JP2002524508A - 新規組成物 - Google Patents

新規組成物

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JP2002524508A JP2000569802A JP2000569802A JP2002524508A JP 2002524508 A JP2002524508 A JP 2002524508A JP 2000569802 A JP2000569802 A JP 2000569802A JP 2000569802 A JP2000569802 A JP 2000569802A JP 2002524508 A JP2002524508 A JP 2002524508A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド１水和物である第１の成分（ａ）および遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態のパロキセチンである第２の成分（ｂ）を含有する組成物、その調製方法、その組成物を含む医薬組成物、その組成物の使用およびこれを用いた気分障害および不安障害のような感情障害の治療方法並びにその組成物を含むキットに関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】
本発明は（２Ｒ,３Ｒ）−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ
−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサ
ミド１水和物である第１の成分（ａ）およびパロキセチンまたは製薬上許容しう
るその塩および／または溶媒和物である第２の成分（ｂ）を含有する組成物に関
する。本発明はまた、本発明の組成物の調製方法、その組成物を含む医薬組成物
、鬱病、不安、強迫障害（ＯＣＤ）等のような感情障害の治療の改良法としての
同時投与または個別投与の何れかによる上記組成物の使用に関する。
【０００２】
【発明の背景】
近年一般的には抗欝剤が完全な臨床作用を発揮するためには２〜４週間を要す
ると考えられている。一方、副作用は即座に生じる。即ち、抗欝剤の作用の発現
が遅いため、患者には副作用は経験するが薬剤の治療作用は経験できない過酷な
期間が与えられる。この期間に治療を継続するように患者を説得することは担当
医に重い負担を与える。更にまた、自殺の恐れの有る患者においては、作用の発
現が緩徐であるため、症状の完全な退行を経験することなく決断力が回復し、自
殺の危険性が残り、入院の必要性が頻発する。作用が急速に発現する抗欝剤はよ
り急速な症状の低減により有益であるのみならず、患者および医師がより許容し
やすいものであり、入院の必要性および期間を低減する。同じように長い完全臨
床作用に至るまでの時間は不安およびOCDのような他の感情障害の治療において
も認められている。
【０００３】
【従来の技術】
ＷＯ96／33710号において、５−ＨＴ受容体に対して高い親和性を有し、５−
ＨＴ1A媒介応答を拮抗する化合物(Ｒ)−５−カルバモイル−８−フルオロ−３−
Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピランがセ
ロトニン再取り込み抑制剤を投与した鬱病患者の急速な改善をもたらすことが開
示されている。
【０００４】
【発明の開示】
本発明は特異的５−ＨＴ1A拮抗剤(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−
ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−５−カルボキサミド１水和物である第１の成分（ａ）および遊離の塩基ま
たは製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒和物の形態のパロキセチンであ
る第２の成分（ｂ）を含有する新しい組成物に関する。この組成物はより急速な
作用の発現を示し、その結果、感情障害、特に鬱病に罹患した患者のより効果的
な治療を可能にする。
【０００５】 動物実験において、選択的５−ＨＴ再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）の急性の投
与は縫線核における側副５−ＨＴアクソン放出５−ＨＴにより恐らくは媒介され
る負方向のフィードバック反応を介した５−ＨＴニューロンにおける電気インパ
ルス伝播を低減させることがわかっている。縫線核における体樹状突起（somato
dendritic）５−ＨＴ1A自己受容体を抑制することにより、選択的拮抗剤は５−
ＨＴ再取り込み抑制剤により生じた伝播の低下に対抗して作用する。このことは
、体樹状突起自己受容体の選択的遮断、即ち、５−ＨＴ1A拮抗剤は５−ＨＴ再取
り込み抑制剤(SSRI)の作用を改善する臨床的可能性を有し、感情障害の治療にお
ける作用、例えば抗欝作用の急速な発現のための新しい基盤を与えることを示し
ている。
【０００６】 本明細書に開示する化合物（２Ｒ,３Ｒ）−酒石酸水素（Ｒ）−３−Ｎ,Ｎ−ジ
シクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−５−カルボキサミド１水和物（ＮＡＤ ２９９）は選択的５−ＨＴ1A受容体
拮抗剤として J. Pharmacol. Exp. Ther., 283, 216-225(1997) に記載されてい
る。
【０００７】 (２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フル
オロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド１水和
物はCNSにおける５−ＨＴ1A受容体の特定のサブグループに対して高い親和性を
有しており、その５−ＨＴ1A受容体に対して拮抗剤として作用し、また、経口投
与後に良好な生体利用性を示す。
【０００８】 パロキセチンは市販されている５−ＨＴ再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）である
。塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩等のようなパロキセ
チンの製薬上許容しうる塩も本発明組成物に包含される。塩の水和物および半水
和物のような水和物形態も包含される。
【０００９】 本発明の組成物は成分（ａ）および成分（ｂ）を含有する１種の医薬組成物中
に存在するか、または、１つが成分（ａ）を、もう１つが成分（ｂ）を含有する
２種の医薬組成物中に存在してもよい。医薬組成物は、錠剤またはカプセル、散
剤、混合物、溶液または他の適当な医薬品の剤形、例えばパッチ剤または鼻用製
剤の形態であってよい。
【００１０】 本発明の組成物は、例えば従来の方法で混合することにより成分（ｂ）と同じ
医薬組成物中に成分（ａ）を配合して調製することができる。 本発明はまた(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミ
ノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキ
サミド１水和物およびパロキセチンを含有する組成物を同時投与することにより
治療作用の発現を改善する方法も包含する。
【００１１】 本発明の別の実施態様は、場合により取り扱い説明書と共に(２Ｒ,３Ｒ)−酒
石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド１水和物の投与単位および
パロキセチンの投与単位を含むキットである。
【００１２】 医薬組成物 本発明によれば組成物中の化合物は通常は製薬上許容しうる剤形中に活性成分
を含有する医薬組成物の形態で、経口、直腸内、経皮、経鼻または注射により投
与される。剤形は固体、半固体または液体の製剤であってよい。通常は活性物質
は製剤の０.１〜９９重量％を構成し、特に、注射用製剤では０.５〜２０重量％
、経口投与用製剤では０.２〜５０重量％を構成する。 医薬組成物は、場合により補助剤、賦形剤、例えば、希釈剤および／または不
活性担体と組合せて活性成分を含有する。
【００１３】 経口投与用の投与単位形態の本発明の組成物の医薬組成物を調製するためには
、選択された化合物を固体の賦形剤、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール
、マンニトール、澱粉、例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペ
クチン、セルロース誘導体、バインダー、例えばゼラチンまたはポリビニルピロ
リドン、錠剤崩壊剤、例えばグリコール酸澱粉ナトリウム、交差結合PVPおよび
クロスカラメロースナトリウムおよび潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等
、および、抗付着剤、例えばタルクまたはコロイド状二酸化ケイ素と混合し、次
に圧縮成形して錠剤とする。コーティングされた錠剤が必要である場合は、上記
したとおり調製したコア部を当業者の知る重合体、例えば、ＨＰＭＣ、ＨＣまた
は他のセルロース誘導体またはＰＶＰでコーティングしてよく、その際、重合体
は水または容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物に溶解する。或いは
、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタン等を含有してよい濃
厚糖溶液で錠剤をコーティングすることができる。これらのコーティングには、
例えば異なる活性物質または異なる量の活性化合物を含有する錠剤間の識別を容
易にするために染料を添加してよい。
【００１４】 ソフトゼラチンカプセルの調製のためには、活性物質を例えば植物油またはポ
リエチレングリコールと混合してよい。ハードゼラチンカプセルは前述した錠剤
用の賦形剤の何れか、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール
、澱粉（例えばバレイショ澱粉、コーンスターチまたはアミロペクチン）、セル
ロース誘導体、可塑剤、ポリエチレングリコール、ワックス、脂質またはゼラチ
ンを用いて活性物質の顆粒を含有させてよい。液体または半固体の薬剤をハード
ゼラチンカプセルに充填することもできる。
【００１５】 直腸投与用の投与単位は溶液または懸濁液であることができ、または、中性脂
肪の基剤との混合物として活性物質を含有する坐薬または植物油またはパラフィ
ン油との混合物として活性物質を含有するゼラチン直腸カプセルの形態で調製す
ることができる。経口用液体製剤は溶液、シロップまたは懸濁液、例えば上記し
た活性物質約０.２〜約２０重量％および残余分として糖類およびエタノール、
水、グリセロールおよびポリエチレングリコールの混合物を含有する溶液の形態
であることができる。場合によりこのような液体製剤は着色料、フレーバー剤、
サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボキシメチルセルロース、または、当業
者の知る他の賦形剤を含有してよい。
【００１６】 注射による非経腸投与用の溶液は好ましくは約０.５〜約１０重量％の濃度の
活性物質の水溶性の製薬上許容しうる塩の水溶液として調製することができる。
これらの溶液はまた安定化剤および／または緩衝剤を含有してよく、そして、種
々の投与単位アンプル中に好都合に供してよい。
【００１７】 ヒトの治療における本発明の組成物中の活性化合物の適当な一日当たり用量は
経口投与で約０.０１〜１００mg／kg体重、非経腸投与で０.００１〜１００mg／
kg体重である。活性成分(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブ
チルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−
カルボキサミド１水和物の一日当たり用量は活性成分パロキセチンの一日当たり
用量とは大きな差があってもよいが、用量は活性成分双方で同じであることもで
きる。
【００１８】 医薬用途 別の特徴において本発明は、感情障害のような5-ヒドロキシトリプタミン媒介
障害の治療における(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カル
ボキサミド１水和物である第１の成分（ａ）およびパロキセチンである第２の成
分（ｂ）を含有する組成物の使用を提供する。感情障害の例は気分障害（鬱病、
主要鬱症状、気分変調、季節性感情障害、双極性障害における鬱期）、不安障害
（強迫性障害、広場恐怖症を伴うかまたは伴わないパニック障害、社会嫌悪症、
特異的嫌悪症、全般的不安障害、外傷後ストレス障害）、人格障害（抑制障害、
トリコチロマニー）および睡眠障害のようなＣＮＳにおける障害である。ＣＮＳ
におけるその他の障害、例えば摂食障害（肥満、食欲不振、過食症）、月経前症
候群、性障害、アルコール症、喫煙過多、自閉症、注意力欠如、活動亢進症、偏
頭痛、記憶障害（加齢性記憶障害、前老人性および老人性痴呆症、例えばアルツ
ハイマー病）、病的攻撃性、***病、内分泌障害（例えば過プロラクチン血症)
、卒中、運動障害、パーキンソン病、体温調節障害、疼痛および高血圧症もまた
本明細書に記載の組み合わせにより治療してよい。他のヒドロキシトリプタミン
媒介障害の例は、尿失禁、血管痙攣および腫瘍（例えば肺癌）の生育制御であり
、これらもまた本明細書に記載の組み合わせにより治療することができる場合が
ある。
【００１９】 薬理 パロキセチンで誘発される後方縫線ファイアリング（dorsal raphe firing）抑
制の(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フ
ルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド１水
和物（ＮＡＤ ２９９）による拮抗作用 材料および方法 成熟雄性 Sprague Dawley ラット（B & K Universal, Sollentuna, Sweden）
を制御された気象条件下に飼育した。標準的操作法に従って電子生理学的記録が
行なえるように動物の準備を行なった。即ち、抱水クロラールでラットを深く麻
酔し、定位フレームに置いた。細胞外記録電極を定位縦軸に沿って後方縫線内に
下ろし、標的ニューロンをこの核内のセロトニンニューロンのファイアリング特
性により検出した。動物は実験中を通じて麻酔し、薬剤は尾静脈カテーテルを介
して静脈内投与した。パロキセチン（０.１mg kg-1iv）はＮＡＤ ２９９（５０n
mol kg-1iv）の投与前3分に投与した。
【００２０】 結果 ＮＡＤ ２９９はパロキセチンにより誘発されたラットセロトニン作動性後方
縫線ニューロンにおけるファイアリングの抑制を拮抗することができた（図１）
。図１は群当たり５匹より得た記録値に基づいた中央値±半四分位数間の範囲を
示している。Mann-Whitney μ−検定により行なった投与群と対照との間の差の
統計学的評価もまた図１に示す。更に、パロキセチン誘発抑制はＮＡＤ ２９９
投与により統計学的に有意に拮抗された（ｐ＜０.０５）。
【００２１】 考察および結論 パロキセチンのような選択的セロトニン再取り込み抑制剤（ＳＳＲＩ）はその
抗欝作用を中脳縫線核からのセロトニン作動性突出部の前頭部標的領域における
セロトニンのシナプス利用性を増強させるその能力に依っている。しかしながら
、影響を受けた５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）輸送蛋白質が体樹状突
起部と末端領域の双方に存在し、最初は前者の領域のセロトニンの利用性の増大
により、抑制性５−ＨＴ1A自己受容体の活性化を介してニューロンの活性並びに
前頭部の５−ＨＴの合成と放出が抑制される。これらの受容体が経時的に感受性
低下を起こすに従い、動物実験で観察された通り前頭部のセロトニンの放出が徐
々に増大し、そして、この現象の経時的挙動は恐らくは抗欝剤の作用が遅延して
発現することを臨床的に説明していると考えられる。
【００２２】 抑制性５−ＨＴ1A自己受容体の遮断によるＳＳＲＩの自己抑制作用の脱抑制が
より急速な作用の発現をもたらし、そしてまた、これらの薬剤の効果を一般に増
大させるという仮説が存在する。 データによれば、(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
アミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カル
ボキサミド１水和物(NAD299)はラットにおけるパロキセチンの急性投与により誘
発されたセロトニン作動性ニューロンにおけるファイアリングの抑制を効果的に
拮抗する。 以下の非限定的な実施例により本発明を説明する。
【００２３】 実施例 単回投与剤形中に第１の成分（ａ）成分および第２の成分（ｂ）を含有する適
当な医薬組成物は以下の成分を含む。 組成物 mg／錠 活性薬剤成分（ａ） ５ 活性薬剤成分（ｂ） ２０ 微結晶セルロース １００ コーンスターチ ４０ ポビドン ４ 水 ５０ グリコール酸澱粉ナトリウム ８ ステアリン酸マグネシウム １
【図面の簡単な説明】
【図１】 群当たり５匹より得た記録値に基づいた中央値±半四分位数間の範囲を示す。
また Mann-Whitney μ−検定により行なった投与群と対照との間の差の統計的評
価も示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 // Ｃ０７Ｄ 311/04 Ｃ０７Ｄ 311/04 405/12 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 セト−ウーロフ・トールベルイ スウェーデン国エス−151 85セーデルテ イエ．アストラゼネカ．アール・アンド・ ディー・セーデルテイエ Ｆターム(参考） 4C062 EE99 4C063 AA01 BB08 CC81 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 BA08 BC21 GA02 GA07 GA15 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 ZA05 ZA18 ZA84 ZC42 ZC75

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチル
    アミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カル
    ボキサミド１水和物である第１の成分（ａ）および遊離の塩基または製薬上許容
    しうる塩および／またはその溶媒和物の形態のパロキセチンである第２の成分（
    ｂ）を含有する組成物。
  2. 【請求項２】 ５−ＨＴ媒介性障害の治療用薬剤の製造のための請求項１記
    載の組成物の使用。
  3. 【請求項３】 感情障害の治療用薬剤の製造のための請求項２記載の組成物
    の使用。
  4. 【請求項４】 気分障害の治療用薬剤の製造のための請求項３記載の使用。
  5. 【請求項５】 鬱病の治療用薬剤の製造のための請求項４記載の使用。
  6. 【請求項６】 尿失禁の予防または治療における薬剤の製造のための請求項
    ２記載の使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の組成物を５−ＨＴ媒介性障害に罹患した患
    者に投与することによるその障害の治療方法。
  8. 【請求項８】 感情障害の治療のための請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 気分障害の治療のための請求項７記載の方法。
  10. 【請求項１０】 鬱病の治療のための請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 尿失禁の予防または治療のための請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の組成物の併用投与による治療作用の発現の
    改善方法。
  13. 【請求項１３】 活性成分が、場合により補助剤、賦形剤および／または不
    活性担体と組み合わされた請求項１記載の組成物中の物質である医薬製剤。
  14. 【請求項１４】 第１の成分（ａ）が第２の成分（ｂ）と同時に投与される
    請求項１３記載の医薬製剤。
  15. 【請求項１５】 ５−ＨＴ媒介性障害の治療において使用するための請求項
    １３または１４に記載の医薬製剤。
  16. 【請求項１６】 感情障害の治療において使用するための請求項１３または
    １４に記載の医薬製剤。
  17. 【請求項１７】 気分障害の治療において使用するための請求項１３または
    １４に記載の医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 鬱病の治療において使用するための請求項１３または１４
    に記載の医薬製剤。
  19. 【請求項１９】 尿失禁の治療において使用するための請求項１３または１
    ４に記載の医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 第１の成分（ａ）を第２の成分（ｂ）と同じ医薬製剤に配
    合する請求項１記載の組成物の調製方法。
  21. 【請求項２１】 第１の成分（ａ）が一方の医薬製剤中に有り、そして、別
    の医薬製剤中に有る第２の成分（ｂ）と組み合わされる請求項１記載の組成物の
    調製方法。
  22. 【請求項２２】 場合により取り扱い説明書と共に、(２Ｒ,３Ｒ)−酒石酸
    水素(Ｒ)−３−Ｎ,Ｎ−ジシクロブチルアミノ−８−フルオロ−３,４−ジヒドロ
    −２Ｈ−１−ベンゾピラン−５−カルボキサミド１水和物である第１の成分(ａ)
    の投与単位および遊離の塩基または製薬上許容しうる塩および／またはその溶媒
    和物の形態のパロキセチンである第２の成分(ｂ)の投与単位を含むキット。
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