CN1046723C - 四环化合物、含有它们的药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的四环化合物，其中A和及其所连接的原子以及任选的双键代表选自式(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的含1个或2个杂原子的杂环，其中R1、R2、R3、R4和X如说明书中所述。该化合物可用于治疗与多巴胺有关的神经病学疾病、心理学疾病和心血管疾病，也可用于治疗物质滥用及其它毒瘾行为障碍、认识缺损和注意力缺陷障碍。

Description

四环化合物、含有它们的药物组合物及其用途
相关申请的交叉参考
本申请是1993年4月6日提交的、审理中的美国专利申请序号08/043,424的部分继续申请。
技术领域
本发明涉及新型四环化合物，即可用于治疗与多巴胺(又名羟酪胺)有关的神经病学、心理学、心血管、认识和行为障碍的选择性多巴胺激动剂。
发明背景
多巴胺是中枢神经***(CNS)中的一种重要神经传递质，它与运动机能、认识、唤醒、激动和情感有关。人们相信，多巴胺失衡在许多与中枢神经***有关的障碍如精神***症、帕金森病、药物滥用、饮食障碍和抑郁症中起着关键作用。多巴胺在末梢神经***中，例如在肾脏供血控制和自主神经节传导方面，也有若干重要作用。
中枢神经***中的多巴胺受体传统上分成两大类，分别称为D-1受体和D-2受体，这是根据这两种受体类型之间的生物化学差异和药理学差异以及最近有关中枢神经***中多巴胺受体的分子生物学研究结果划分的。(关于多巴胺受体亚类型的分类与功能的综述，请参阅C.Kaiser and T.Jain,“Dopamine Receptors:Functions,Subtypes and Emerging Concepts”,Medicinal Research Reviews5:145-229,1985)。最近的进一步证据已经表明多巴胺受体有甚至更大的异质性，通过分子克隆技术确定了另外三种多巴胺受体：属于类D2的D3和D4，以及表现出类似D1受体药理学的D5(D.Sibley and F.Monsma,“Molecular Biology of DopamineReceptors”,in TIPS,vol.13,pp.61-69,1992)。为了解各种多巴胺受体的生理学作用和病理生理学作用而进行的尝试，正在不断揭示处理与多巴胺有关的障碍的新治疗方法的新途径。
一个与多巴胺有关的具体问题涉及基底神经节这个哺乳动物大脑中与运动控制有关的区域内部纹状体多巴胺的损失，这已被确定为帕金森病中的基本缺损，是该疾病状态的病因学的原发性因素。这种缺损是通过多巴胺复位治疗解决的，主要是用L-DOPA(3,4-二羟基苯基丙氨酸),后者在大脑中转化成多巴胺。L-DOPA已经成为帕金森病治疗的基石，用它治疗所取得的成功已导致其它能引起多巴胺的突触后受体作用的化合物的试验。溴稳定这种帕金森病治疗时最广泛使用的直接作用多巴胺激动剂是与L-DOPA一起辅助给药的，以便降低达到预期治疗反应所需要的L-DOPA的剂量。溴稳定已被证明能单独缓解一些患者的帕金森病症状，使得能推迟L-DOPA治疗的开始时间，但对单独使用溴稳定的反应不像使用L-DOPA所观察到的反应那样大。然而，目前对帕金森病的治疗，包括L-DOPA和溴稳定，令人遗憾地与许多严重的副效应和和局限性有关，例如，出现运动障碍、严重的反应波动(开关现象)和治疗期间药效降低。
另一方面，由于Carlsson及其他人在1960年代的开拓性工作的结果，已确定大脑中多巴胺过量是精神***症的病因，这是一种涉及思想过程扰动、幻觉和脱离现实的精神病学疾患。长期滥用***,例如已知可增强大脑中多巴胺能活性的苯异丙胺类，会导致一种在临床上无异于经典类偏执狂精神***症的类偏执狂精神病，进一步支持了这种精神***症的多巴胺理论。
抗精神***症药物被假定是通过封阻多巴胺受体(即起到受体拮抗药的作用)从而防止受体兴奋过度来发挥其效果的(G.P.Reynolds,“Developments in the drug treatment of schizophrenia”,inTIPS,13:116-121,1992)。然而，这些精神抑制药剂往往产生所不希望的副作用，其中最常见的是锥体束外效应，包括希奇古怪的非自主运动和类帕金森病态，以及镇静作用和低血压。由于这些往往很严重的副作用和对多巴胺封阻药物无反应的患者的高发病率，人们不断探索新的和改进的疗法。
多巴胺受体拮抗药的一种这样的补体包括使用低剂量多巴胺拮抗药，例如阿朴***和溴稳定，这些药物已被报道会产生精神抑制效应，可能是由于多巴胺突触前受体饱先活化而导致多巴胺能活性降低的缘故(M.Del Zompo et al.,“Dopamine agonists in the treatmentof schizophrenia”,Progress in Brain Research,65:41-48,1986和H.Y.Meltzer,“Novel Approaches to the Pharmacologyof Schizophrenia”,Drug Development Research,9:23-40,1986)。此外，多巴胺D1选择性激动剂SKF38393当与抗精神病药氟哌丁苯(一种D2拮抗药)配合使用时，已表明能改善氟哌丁苯的不良副作用(M.Davidson,“Effects of the D-l Agonist SKF-38393 Combined With Haloperidol in Schizophrenic Patients”,Arch Gen.Psychiatry,47:190-191,1990)。
越来越多的证据(见R.A.Wise and P.-P.Rompre的综述“Brain Dopamine and Reward”,Annual Review of Psychology,40:191-225,1989)表明，多巴胺在大脑的报答***中也有核心作用。例如，经训练而能自食古柯碱(***)的动物，在用或者D-1或者D-2受体拮抗药处理之后将增加其对这种毒品的消耗量，这可能是为了保持因该毒品引起愉快和增强的性能而提高的多巴胺水平(D.R.Britton et al,“Evidence for Involvement of bothD1 and D2 Receptors in Maintaining Coaine Self-Administration”,Pharmacology Biochemistry & Behayior,39:911-915,1991)。D1激动剂SKF 38393也已被报道会减少大鼠的食物摄入量，可能是由于这种药物直接作用于神经摄食机制。由于多巴胺和报答之间的这种相互关系，多巴胺能药剂将可用于治疗物质滥用及其它毒瘾行为障碍，包括古柯碱毒瘾、尼古丁毒瘾、饮食障碍。
以情绪变化作为主要临床表现为特征的情感障碍是在成年人中最常见的精神病学障碍，它是由于中枢神经***中某些生物源胺神经传递质例如多巴胺、去甲肾上腺素和血清素等的减少而产生的。目前可得的抗抑郁药主要是通过或者抑制其摄取置或者防止其代谢来提高生物源胺神经传递质水平而发挥作用的。然而，迄今为止还没有一种抗抑郁药物能代替电惊厥休克疗法用于治疗严重***性抑郁症。不幸的是，目前可得的情感障碍治疗药物困扰于迟迟才开始作用、药效差、在治疗剂量有抗胆碱能效应、心脏毒性、惊厥、可能用药剂量过度。大量的临床抑郁个体仍然难以用目前可得的疗法治愈。根据在各种动物模型中对若干种多巴胺激动剂观察到的效果，已经提出了一种在抗抑郁疗法中直接起作用的多巴胺激动剂的作用(R.Muscat et al.,“Antidepressant-like effects of dopamine agonists in ananimal model of depression”,Biological Psychiatry,31:937-946,1992)。
也已经确定了多巴胺在认识机制和注意机制中的作用。动物研究支持了多巴胺在与注意力有关的行为中的作用，这类行为包括搜寻与探索活动、注意力分数性、反应速度、辨别能力和注意力转换。通过基于多巴胺的疗法治疗认识力损失和注意力缺陷障碍已有人提出，而且在积极研究之中(F.Levy,“The Dopamine Theory of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder(ADHD)”,in Australian andNew Zealand Journal of Psychiatry,25:277-283,1991)。
此外，多巴胺已被确认在末梢中有许多效应，而且已用于治疗休克、充血性心力衰竭和急性肾衰竭。末梢D-1受体的刺激会引起血管舒张，尤其在这类受体大量存在的肾和肠系膜血管床中更是如此。然而，多巴胺的效用因其在较高浓度时能引起血管收缩(可能是由于其对肾上腺素能受体的次级效应)及其由于末梢D-2刺激引起的催吐效应而受限制。对末梢D-1受体选择性的药剂显然能提供比目前用于这些病症及其它有关病症治疗更好的显著优势。
多巴胺与利尿药组合也已被报道能扭转患者中放射反差介质引起的急性肾衰竭(Talley et al.,Clin.Res.,18:518,1970)；从而表明多巴胺激动剂可能有类似用途。
已有人公开了种类繁多的结构，它们是多巴胺受体配体(H.E.Katerinopoulos and D.I.Schuster,“Structure-ActivityRelationships for Dopamine Analogs:A Review”in Drugs OfThe Future Vol.12,pp.223-253,1987)，并包括噻吩并吡啶，SKF 86926(4-(3′,4′-二羟苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并(2,3-c)吡啶)和SKF 86915(7-(3′,4′-二羟基苯基)-4,5,6,7-四氢噻吩并(3,2-c)吡啶)(P.H.Andersen et al.,European Journal of Pharmacology,137:291-292,1987；1982年公布的L.M.Brenner和J.R.Wardell,Jr．美国专利4,340,600；和1981年公布的L.M.Brenner美国专利4,282,227)。Nichols等人公开了作为多巴胺能配体的某些有取代的反式六氢苯并[a]菲啶化合物(1991年公布的D.E.Nichols美国专利5,047,536；W.K,Brewster et al.,“trans-10,11-dihydroxy-5,6,6a,7,8,12b-hexahydrobenzo[a]phenanthridine:A HighlyPotent Selectiye Dopamine D1 Full Agonist”,in Journal ofMedicinal Chemistry,33:1756-1764,1990)。
虽然有一个稠合四元环***的各种非羟基化化合物已有人公开(参见，例如，Kiguchi et al.,Heterocycles,19:1873-7,1982；CA 98:16897，描述麦角生物碱的各种中间体)，但强调多巴胺能活性的结构要求是恰当的。C.Kaiser和T.Jain(“DopamineReceptors:Functions,Subtypes and Emerging Concepts”,inMedicinal Research Reviews,Vol.5,pp.145-229,1985)已讨论了多巴胺活性的结构要求并强调了备选化合物中羟基的位置对它们的重要影响。
D.E.Nichols(1991年9月10日公布的美国专利No.5,047,536)公开了具有如下结构的二羟基苯并六氢化菲啶(dihydrexidine)有作为多巴胺激动剂的活性，但Wei和Teitel(Heterocycles,8:97,1979)公开了具有如下结构的相关化合物在多巴胺受体上没有活性：
Figure C9419224100141
在稠合苯环上只有一个羟基的、具有如下结构的化合物：已证明(见以下对比例44)没有激动剂性质，而相反地是一种多巴胺拮抗药。
本申请人已经发现，本发明的化合物在其五元环***上有意想不到的可允许取代基的狭窄范围。以下的对比例45-47已被制备，它们表明在这种新环***上的无限制取代就提供多巴胺活性而言是不能允许的，而且表明与本发明的五元环***连接的取代基团的性质显著改变该化合物的性能与功能(见表1)；实例45-47的化合物的D1结合常数(Ki)大于2,500nM,对多巴胺D1或D2受体的亲合力非常低：
发明概述
本发明涉及如下通式的多巴胺激动剂：
Figure C9419224100152
或其药物上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯，式中：
R1是氢或容易断裂的基团；
A及其所连接的原子和虚线任选双键选自：
(1)一种不饱和单杂原子的杂环，选自：
Figure C9419224100153
式中X是硫或氧；
R2是氢，Cl,CF3,C1-C6烷基，C3-C7环烷基，-CH2-C3-C5环烷基，苯基或噻吩；
R3是氢，或当R2是氢、Cl、C1-C6烷基或CF3时，R3还可以是Cl、C1-C5烷基或CF3；和
R4是氢，Cl,C1-C6烷基，或C3-C7环烷基；和
(2)一种不饱和二杂原子的杂环，选自：
Figure C9419224100161
式中X和R2的定义同上，
所述药剂能结合并活化中枢神经***和末梢神经***中的多巴胺受体，可用于治疗与多巴胺有关的神经病学疾病、心理学疾病和心血管疾病，也可用于治疗物质滥用及其它毒瘾行为障碍、认识缺损和注意力缺陷障碍。
本发明的详细说明
本发明涉及通式(Ⅰ)、属于选择性多巴胺激动剂的新型四环化合物：
Figure C9419224100162
(1)或其药物上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯，式中：
R1是氢或一个如以下所定义的、容易断裂的基团；
A及其所连接的原子选自下列一组：
Figure C9419224100171
式中X是硫或氧；
R2是氢，Cl,CF3,C1-C6烷基(如以下所定义)，C3-C7环烷基(如以下所定义)，-CH2-C3-C5环烷基，苯基或噻吩；
R3是氢，或当R2是氢、Cl、C1-C5烷基或CF3时，R3还可以是Cl、C1-C5烷基或CF3；和
R4是氢，Cl,C1-C5烷基，或C3-C7环烷基。
本发明的某些化合物可能具有一个或多个不对称中心，包括在一个取代基团例如烷基基团上的不对称中心，而且可以以光学活性形式存在。纯D异构体和纯L异构体、这些异构体的外消旋混合物以及它们的混合物，都应纳入本发明的范围。如通式(Ⅰ)中所示，饱和6元环的稠合点上的立体化学是反式的，尽管除非另有具体说明，否则绝对立体化学可能是[R]或[S]。本发明的某些化合物的手性形式是预料到的，而且具体地包括在本发明的范围之内。
通式(Ⅰ)的化合物有能力结合和活化中枢与末梢神经***中的多巴胺受体,从而能模仿多巴胺的活性，因而可用于治疗与多巴胺有关的神经病学疾病、心理学疾病和心血管疾病，也可用于治疗物质滥用及其它毒瘾行为障碍、认识缺损和注意力缺陷障碍。
本发明也涉及含有治疗有效置的通式(Ⅰ)化合物和药物上可接受的载体或稀释剂的药物组合物，和与多巴胺有关的疾病的治疗方法。
按照本发明的较好化合物是通式(Ⅰ)的化合物，式中A及其所连接的原子代表如下的环***：
Figure C9419224100181
式中R2的定义同上。
按照本发明的更好化合物是通式(Ⅰ)的化合物，式中A及其所连接的原子代表一个噻吩环***，其中双键以及硫原子和碳原子的配置是
Figure C9419224100182
式中R2的定义同上。
下面是式(Ⅰ)化合物的实例：
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-三酚；
反-2-(2,2-二甲基丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2,3-二甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氮-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
(-)-反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-三氟甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-3,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-1,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-氯-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1-环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-异丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-戊基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-噻吩基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-3-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；和
(-)-反-9,10-二乙酰氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲；
或者这些化合物的药物上可接受的盐、酯或氮基甲酸酯。
下面是更优选的式(Ⅰ)化合物的实例：
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
(-)-反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；和
(-)-反-9,10-二乙酰氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲；
或这些化合物的药物上可接受的盐、酯或氮基甲酸酯。下面是特别优选的式(Ⅰ)化合物的实例：
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚：
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；和
(-)-反-9,10-二乙酰氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲；
或这些化合物的药物上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯。
“C1-C5”或“C1-C6烷基”系指含有如所指出的1～5个或1～6个碳原子的直链或支链烃基，较好包括诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“C3-C7”或“C3-C5环烷基”系指含有3～7个碳原子或3～5个碳原子的环烃环，较好包括诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
这里使用的“容易断裂的基团”系指在活体中，例如，容易通过在血液或组织中水解断裂而生成R1为氢的通式(Ⅰ)化合物的基团。容易断裂的基团包括那些通常称为“药物前体片断”的取代基，请参阅诸如对药物前体既念进行了充分讨论的T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.SymposiumSeries Vol.14,American Chemical Society(1975)。容易断裂的基团的实例包括乙酰，三甲基乙酰，丁酰，甲基琥珀酸，叔丁基琥珀酰，乙氧羰基，甲氧羰基，苯甲酰，3-氨基亚环己基等。
这里使用的多巴胺能药剂或组合物的“给药”这一术语系指以剂量形式单元配方全身用药，例如经口、非经肠、吸入喷雾法、经鼻、经直肠或含剂途径给药，或局部用药，所述配方可按照意愿含有常用无毒药物上可接受的载体、辅药和赋形剂。
这里使用的“非经肠”这一术语包括静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、胸骨内注射、皮下注射、关节内注射，以及输注技术。
所谓“药物上可接受”系指这佯的盐、酯和氨基甲酸酯，它们在合理医疗判断范围内适合用于与人体和低等动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应等，而且有同置的合理效益/风险比，对于其在心理学疾病、神经病学疾病、心血管疾病和毒瘾行为障碍治疗中的预期用途是有效的。药物上可接受的盐在技术上是众所周知的，例如由S.M.Berge等人详细描述药物上可接受的盐时举例说明的，见J.Pharm.Sci.,66:1-19,1977。这些盐可以在通式(Ⅰ)化合物的最终分离和纯化期间就地制备，也可以通过使游离碱官能与适用有机酸反应单独制备。代表性的酸加成盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖酸盐，硫酸月桂酯盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐等。通式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的无毒氮基甲酸酯的实例包括从苯酚基团衍生的氨基甲酸酯(R′NHCO-苯酚)或从有环氮原子的环衍生的氮基甲酸酯(-N-CO-O-R″)，式中R′和R″可以是直链或支链的C1-C5烷基基团，或芳族基团或杂环残基。通式(Ⅰ)化合物的氨基甲酸酯可以按照常用方法制备。
这里使用的“药物上可接受的载体”这一术语系指任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、胶囊材料或配方助剂。可以用作药物上可接受的载体的材料的一些实例是糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉末西黄蓍胶；麦芽明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水：生理食盐水；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及用于药物配方的其它无毒可兼容物质。按照配制者的判断，该组合物中也可以存在湿润剂、乳化剂和润滑剂，例如硫酸月桂酯钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、涂布剂、增甜剂、矫味矫臭剂、芳香剂、防腐剂和抗氧剂。药物上可接受的抗氧剂实例包括水溶性抗氧剂，例如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，例如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属整合剂，例如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
所谓“治疗有效量”的多巴胺能药剂系指该化合物的数量足以以适用于任何医学治疗的合理效益/风险比治疗与多巴胺有关的障碍。然而，要理解的是，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由护理医生在合理的医疗判断范围内决定。对任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种各样的因素，包括正在治疗的病症和该病症的严重性；所采用的具本化合物的活性：所采用的具体组合物：患者的年龄、体重、一股健康状况、性别和食谱；给药时间、给药途径和所采用具体化合物的排出速度；治疗时间长短；与所采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医疗技术上众所周知的其它因素。
这里使用的“情感性障碍”这一术语系指其特征是以情绪变化为主要临床表现(例如抑郁)的疾病。
这里使用的“精神抑制药剂”这一术语系指广泛用于根据症状管理一切形式的精神***症、器质性精神病、躁狂抑郁症的躁狂阶段及其它急性特发疾病，偶尔也用于抑郁症或严重焦虑症。
“注意力缺陷障碍”这一术语系指最近分类的儿科神经精神病学疾病，其特征是不注意、冲动、注意力分散、有时表现为活动过强，这些取代了活动过强综合征、运动机能亢进综合征、小脑机能障碍和特定学习能力丧失等不太正规的诊断。这种障碍常见于***前儿童中，反映在不良的学校表现与社会行为，而且已在受损感性、认识和运动功能的实验报告中做了描述。
“认识缺损”这一术语系指感受、思维和记忆等各项认识(信息处理)功能中任何一方面的缺陷。
这里使用的“与多巴胺有关的心血管疾病”这一术语系指可以通过多巴胺或多巴胺能药剂单独给药或与其它种类的心血管药剂组合治疗加以逆转或改善的病症。多巴胺能药剂在心血管疾病中、例如在休克和充血性心力衰竭治疗中的可用性，是基于多巴胺在心血管***中已知但不完全理解的作用，尤其是多巴胺对心脏的影响和多巴胺产生血管收缩同时保持血液流经肾和肠系膜血管床的能力。也包括多巴胺能药剂的其它有关潜在用途，例如，包括用于肾衰竭治疗。
这里使用的“与多巴胺有关的神经病学和心理学疾病”这一术语系指在药理学上和/或临床上与中枢神经***中不足或过高的功能性多巴胺能活性相联系的行为障碍，例如情神病和毒患行为障碍；情感性情神病，例如严重抑郁；和运动障碍，例如帕金森病、亨廷顿舞蹈病和图雷特综合征。也包括已经发现在临床上可以使用多巴胺能药剂的其它各种病症。这类病症的实例包括以呕吐为特征的疾病，例如***、胃肠炎、癌病、放射病和各种药物引起的呕吐；难治的打呃和酒精性幻觉症。
“正常多巴胺水平”是那些在对照对象的大脑中发现的多巴胺水平，往往表示为多巴胺代谢产物高香草酸(3-甲氧基-4-羟基苯乙酸)和3,4-二羟基苯乙酸的水平。异常多巴胺水平是那些不在对照对象的大脑中发现的多巴胺水平范围内的水平。
这里使用的“物质滥用”这一术语系指在没有医嘱的情况下定期或经常自我服用对精神起显著作用的物质，尽管不断使用这种物质会引起或可能加剧服药人知道的、持久或重复出现社会问题、职业问题、心理学问题或体格问题的存在。
本发明的化合物对一位患者以单一剂量或以分剂量给药的总日剂量可以是诸如0.01～50mg/Kg体重或以上、通常是0.1～30mg/Kg体重这样的数量。单一剂量组合物可以含有构成这种日剂量的这样一些数量或其分数。一般来说，按照本发明的治疗方案包括每天以多剂量或单一剂量给需要这种治疗的患者施用约10mg～约1000mg本发明化合物。
本发明的化合物可以单独给药；也可以与对多巴胺能***有作用的其它药剂如L-多巴胺、金刚烷胺、阿朴***或溴稳定组合给药或同时治疗：还可以与胆碱能剂如苯托品、安克痉、爱普马嗪、普环啶、三己芬迪等组合给药或同时治疗。本发明的化合物也可以与会阻止其在中枢神经***以外的代谢转变的药剂如酶抑制剂共同给药。
本发明也提供单元剂量形式的药物组合物，其中包含与常用药物载体组合的、治疗有效量的一种(或多种)本发明化合物。
可注射制剂，例如无菌可注射含水或油脂性悬浮液，可以按照已知技术用适当分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。这种无菌可注射制剂也可以是在一种无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如，配制成1,3-丁二醇的一种溶液。可以采用的可接受载体和溶剂包括水、生理食盐水、美国药典规定的溶剂和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用来作为一种溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何一种淡固定油，包括合成的甘油-或二酸酯。此外，油酸等脂肪酸也用于可注射制剂的制备。
这种可注射配方可以这样灭菌：例如，通过一种能截留细菌的过滤器过滤，或加入灭菌剂而制成无菌固体组合物形式，后者可在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长一种药物的效果，理想的往往是减慢皮下或肌内注射药物的吸收。做到这一点的最常用办法是注射该药物在一种水溶性差的结晶或无定形材料中的悬浮液。该药物的吸收速度便依赖于该药物的溶解速度，后者又依赖于该药物的物理状态，例如，该药物的晶体尺寸及其结晶形式。延迟药物吸收的另一种方法是该药物以油溶液或悬浮液形式给药。也可以通过诸如用聚交酯-聚乙交酯形成药物和可生物降解聚合物的微胶囊基体，形成可注射沉积形式。因药物与聚合物之比和该聚合物的组成而异，药物释放速度可以用这种方法控制。其它可生物降解聚合物的实例包括聚原酸酯和聚酐。这种沉积可注射物也可以通过把药物截留在可与体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备。
该药物经直肠给药用的栓剂可通过使该药物与一种适用无刺激性赋形剂如可可脂和聚乙二醇混合来制备，两者在常温下均为固体，但在直肠温度下为液体，因而能在直肠中熔融而释放出该药物。
经口给药用的固体剂量形式可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂小球剂和颗粒剂。在这样的固体剂量形式中，活性化合物可以掺合至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉，这样的剂量形式也可以像正常实践那样包含除惰性稀释剂外的另一些物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，这些剂量形式也可以包含缓冲剂。片剂和丸剂还可以制备成带有肠溶包衣及其它释放控制包衣。
一种类似类型的固体组合物也可以用来作为使用乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软胶囊和硬胶囊中的填料。
经口给药用的液体剂量形式可以包括药物上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有技术常用的惰性稀释剂如水，这样的组合物也可以包含辅药，例如湿润剂：乳化剂和悬浮剂：增甜剂、矫味矫臭剂和香味剂。
如果希望，本发明的化合物可以掺合到缓释***或针对性输送***例如聚合物基体、脂质体和微球中。
这些活性化合物也可以用如上所述的一种或多种赋形剂制成微胶囊形式。片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂量形式可以制成带有包衣和外壳，例如肠溶包衣及药物配方技术上众所周知的其它包衣。它们可以任选地含有不透明剂，也可以具有一种使之只在或较好在肠道的某一部分任选地以缓释方式释放活性组分的组成。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本发明化合物局部或经皮给药用的剂量形式进一步包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或经皮贴剂。活性成分是在无菌条件下与药物上可接受的载体和所要求的任何必要防腐剂或缓冲剂掺合的。眼科配方、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也属于本发明的范围。上述剂量形式中的一种或多种经舌下给药，也属于本发明化合物的适用给药方式。
软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂除含有本发明的活性化合物外还可以含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡烃、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或它们的混合物。
粉剂和喷雾剂除含有本发明的化合物外还可以含有赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂还可以再含有常用推进剂，例如氯氟烃，或环境上和药物上可接受的代用品。
经皮贴剂的处加优点是向身体提供一种化合物的受控输送。这类剂量形式可以通过把该化合物溶解或分散在适当介质中来制作。也可以使用吸收增强剂来增加该化合物透过皮肤的通量。吸收速度既可以通过提供一种速度控制膜也可以通过把该化合物分散在一种聚合物基体或凝胶中来控制。
合成方法
一般来说，本发明的化合物是通过以下说明的反应方案1至10合成的。应当理解的是，这里使用的R2～R4对应于通式(1)确认的R基团。儿茶酚基团的氧可以用技术上已知的“保护团基”(Q)衍生·而且可以用普通方法制备。这些衍生基团可以选自苯酚衍生物和适用于儿茶酚的衍生物，因为这两个羟基官能团彼此邻近。常用的苯酚衍生物是醚类，例如烷基醚、链烯基醚和环烷基醚(如甲基醚、异丙基醚、叔丁基醚、环丙基甲基醚、环己基醚、烯丙基醚等)：烷氧烷基醚，例如甲氧甲基醚或甲氧乙氧甲基醚等；烷硫烷基醚，例如甲硫甲基醚；四氢吡喃醚、芳基烷基醚(如苄基醚、邻硝基苄基醚、9-蒽基甲基醚、4-吡啶甲基醚等)；三烷基甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基醚、三乙基甲硅烷基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚等；烷基酯，例如乙酸酯、丙酸酯、正丁酸酯；异丁酸酯、三甲基乙酸酯、苯甲酸酯等：有取代的烷基酯，例如3-(甲氧羰基)丙酸酯、3-氨基丙酸酯、3-(叔丁氧羰基)丙酸酯等；碳酸酯，例如甲酯、乙酯、2,2,2-三氯乙酯、乙烯酯、苄酯等；氨基甲酸酯，例如甲酯、权丁酯、苯酯、苄酯、二甲酯等；和磺酸酯，例如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。常用的儿茶酚衍生物包括环状缩醛和缩酮，例如甲缩醛、丙酮衍生物、亚环己缩酮、二苯基亚甲缩酮等；环状酯，例如硼酸酯、环碳酸酯等。其它羟基保护基团(P)可以由熟悉本门技术的人员选择，使之适合于保护非苯酚羟基基团。
按照方案1，通式1的二保护6,7-二羟基-1-四氢萘酮衍生物在一种适用溶剂中用一种适用药剂如硼氢化钠、氢化锂铝、各种其它氢化物还原剂等还原，由此生成的中间体醇不分离，而是在一种酸催化剂如对甲苯磺酸等存在下脱水，给出通式2的受保护二氢萘衍生物。通式2的化合物在一种适用有机溶剂如丙酮等中，在一种碱如吡啶存在下，与一种硝化剂如四硝基甲烷反应，给出通式3的受保护3-硝基二氢萘衍生物。
                      方案1
Figure C9419224100321
按照方案2，通式5的化合物的制备是通过让化合物4在一种惰性气氛如氮气或氩气下在约0℃～-78℃的温度与一种强碱如丁基锂反应1～3小时，先制备通式4的5-取代-3-甲醛化合物的缩醛保护衍生物的阴离子，其中X和R2的定义同上。然后，这种金属有机盐在一种适用有机溶剂中，在一种情性气氛如氮气或氩气下，在约0℃～-78℃的温度，与通式3的3-硝基二氢萘衍生物缩合1～4小时，随后用NH4Cl水溶液使反应终止，然后在一种溶剂如乙腈中使该反应产物与催化量的碱如三乙胺平衡，给出化合物5的反式异构体。化合物5被一些反应条件转化成化合物6a，这些条件同时使该硝基还原成氨基，使醛基从其保护的缩醛释放出来，从而促进氨基和醛基的内缩合以及随后通过在常温至约80℃的温度在稀酸例如乙酸水溶液中与锌粉反应0.1～2小时进行的还原。化合物6a的保护基团是通过让该化合物像技术上众所周知的那佯在一种惰性溶剂如二氯甲烷中与一种适用于脱除苯酚保护基团的试剂如BBr3或BCl3反应来脱除的，随后分离通式7a的1-硫杂-或1-氧杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲化合物。
                      方案2
Figure C9419224100341
作为通式7化合物的另一种制备方法，按照方案3，通式8的一或二取代噻吩或呋喃(式中X是O或S且R2和R3的定义同上)在大约常温至-78℃的温度在惰性气氛如氮气或氩气下与一种强碱如丁基锂反应1～4小时。然后，化合物8的金属有机衍生物在以上方案2所述条件下与通式3的3-硝基二氢萘衍生物缩合，生成化合物9。化合物9在常温下在强酸如6N HCl中与锌粉反应0.5～2小时，分离出氨基化合物10。在一个缩合反应中，在碱如碳酸钾醇溶液存在下，化合物10与多聚甲醛在常温反应8～24小时，除去溶剂。残留物在一种强酸如三氟乙酸中在常温搅拌1～4小时，分离出产物6。化合物6按以上方案2所述步聚转化成比合物7 。
                      方案3
按照方案4，通式11(式中X是O或S且R2的定义同上)的噻吩-或呋喃-2-羧酸的N-叔丁基酰胺如以上方案2中所述那样与一种强碱如正丁基锂反应，并在以上方案2所述条件下与通式3的3-硝基二氢萘衍生物缩合，生成化合物12。化合物12如以上所述在HCl中用锌粉还原，给出对应的氨基化合物13，然后与一种酸如10％硫酸或甲苯磺酸在回流甲苯中加热，给出化合物14a和14b的混合物。然后，在一种适用溶剂如THF或醚中，用一种适用还原剂如BH3或氢化锂铝使化合物14a还原，给出化合物15。化合物14b在一种有机溶剂如乙醇或甲醇中，在酸如20％HCl存在下，在常温至回流的温度，与多聚甲醛反应1～4小时进行内环闭合(Pictet-Spengler环化)，给出化合物15。按以上方案2中对化合物6转化成化合物7所述的步骤，使化合物15转化成化合物16。
                      方案4
Figure C9419224100361
按照方案5，通式17(式中X是S或O)的噻吩-或呋喃-3-羧酸的N,N-二乙基酰胺在一种适用溶剂如环己烷、THF或醚中在氮气下于-78℃与N,N,N′,N′-四甲基二氨基甲烷(TMEDA)和2-丁基锂反应1～2小时，然后添加氯三甲基甲硅烷并搅拌1～2小时，给出通式18的二取代噻吩。化合物18如以上方案2中所述在一种添加剂如TMEDA存在下与一种强碱如2-丁基锂反应，并在以上方案2所述条件下与通式3的3-硝基二氢萘衍生物缩合，生成化合物19。化合物19如以前方案中所述那样还原成对应的胺，并在一种路易斯酸如三甲基铝存在下环化，然后在酸性条件下完全脱除三甲基甲硅烷基基团，给出化合物20。化合物20用类似于以上方案4中化合物14a还原的方法还原，并按照以上方案2中化合物6转化成化合物7的步骤去保护(即脱除保护基)。
                      方案5
Figure C9419224100371
按照方案6，并作为一个类似于方案5制备三甲基甲硅烷基(TMS)化合物的一个替代步骤，化合物22(式中X是S或R4的定义同上)是通过让一种适用有机卤化合物如甲基碘乙基溴等或一种适用氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺与如上所述制备的化合物17的阴离子反应来制备的。应当理解的是，化合物17的N,N-二乙基酰胺基团可以由具有同等体积的其它取代的酰胺基团如其它烷基基团或环酰胺基团代替，这对熟悉本门技术的人员是十分显而易见的。然后，化合物22按以上所述方法与化合物3反应，化合物23像方案5中所讨论的那样还原成对应的胺并在质子酸或路易斯酸存在下环化给出化合物24，化合物24通过类似于以上方案4中所述那种反应推进到最终化合物25。
                     方案6
按照可以用来作为方案6的一种替代步骤的方案7，化合物26与一种碱如二异丙胺锂和一种适用有机卤化物如甲基碘、丙基碘等反应，给出化合物27。然后，化合物27用一种金属如Li或一种碱如正丁基锂或叔丁基锂处理，得到对应的有机锂(化学)种，随后与甲醛反应(或在一个2步法步骤中先与二甲基甲酰胺反应，然后与一种还原剂如NaBH4反应)，给出一种3-噻吩甲醇化合物，后者可以保护诸如成为一种甲氧甲基醚或庞大的甲硅烷基醚，给出化合物28，式中P是保护基团。然后化合物28按照方案10的步骤进行反应，先进行卤素-金属交换，然后加到化合物3中，给出化合物29。化合物29在一种强酸如6NHCl等中用Zn还原，分离出氮基化合物30。然后用一种适用试剂如HCl水溶液脱除O保护基团，游离醇用诸如PBr3、SOCl2、HCl、NsCl/LiCl等转化成卤化物，在醇溶液中在诸如碱性条件下用K2CO3环化，并使儿茶酚羟基基团去保护，给出化合物31。此外，化合物30的氨基基团还可以加以保护，例如，使之成为氨基甲酸叔丁酯，此后使该醇去保护，用一种适当氧化剂如SO2·吡啶或MnO2氧化成醛。然后使该胺去保护，导致氨基和醛基缩合，给出对应的亚胺，后者在乙酸中用适当试剂如NaCNBH3还原。剩余的儿茶酚保护基团如方案2中所述那样脱除，给出化合物31。
                      方案7
Figure C9419224100401
                      方案8
Figure C9419224100411
按照方案8，通式32(式中X是O或S,R5和R6这一对是氢和叔丁基、乙基和乙基或氢和甲基，R2的定义同上)的有取代噁唑或噻唑化合物像以上方案2中所述那样与一种强碱如丁基锂反应，在以上方案2所述条件下与通式3的3-硝基二氢萘衍生物缩合，生成化合物33。化合物33如以上所述那样在HCl中用锌粉还原，给出对应的氨基化合物34，然后用一种质子酸如甲苯中的甲苯磺酸、硫酸或一种路易斯酸如三甲基铝进行环化，给出化合物35。然后，化合物35在一种适用溶剂如THF或醚中用一种适用还原剂如BN3或氢化锂铝还原，给出化合物36。此外，应当理解的是，酰胺化合物34可以通过对酸水解和随后用硼烷还原而转化成对应的醇，后者可以按照以上方案7中对化合物30描述的步骤转化成化合物36。化合物36按照以上方案2中对化合物6转化成化合物7所描述的步骤转化成化合物37。
按照方案9，一种适用的受保护或未受保护2-烷基-4-噻唑甲醇化合物38(如实例27中所述那样从L-半胱氨酸乙酯制备)与一种碱如二异丙基酰胺化锂反应，然后把这种中间体添加到化合物3中，给出化合物39。然后，化合物39按照对化合物29所述的步骤进行处理，此后依次按以上方案7中的步骤处理，给出预期化合物40。
                      方案9
Figure C9419224100421
按照方案10，适当保护的2-烷基-5-溴-4～噁唑甲醇化合物41用一种金属如Li或用一种强碱如正丁基锂或叔丁基锂进行卤素-金属交换，然后与化合物3缩合，给出受保护中间体化合物42。然后，化合物42按照对化合物29所述步骤处理，此后依次按以上方案7中的步骤处理，给出预期化合物43。
                      方案10
Figure C9419224100431
通过参照以下实例可以更好地理解上述内容，这些实例是用来说明而不是限制本发明。
                      实例1
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚
步骤1a．1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘
在5.01g(24.3mmol)6,7-二甲氧基-1-四氢萘酮(Aldrich化学公司)的100ml乙醇溶液中加入0.932g(24.6mmol)NaBH4，混合物在室温下搅拌14小时。蒸发除去大部分溶剂，残留物中加入150ml二氯甲烷和50ml水。将水层分离，用二氯甲烷再次萃取，将有机萃取物合并，用盐水冼涤，用MgSO4干燥，经浓缩后留下橙色油状残留物。将该粗中间产物溶解于100ml回流着的甲苯中，向其中加入48mg对甲苯磺酸，将该溶液在回流下加热30分钟。让反应混合物冷却至室温后加入50ml水。水层用乙酸乙酯萃取，将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩后留下橙色油状物。将其溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经干燥、浓缩后得到4.34g标题产物(产率49％)。NMR(CDCl3)δ:6.67(s,1H),6.60(s,1H),6.38(d,1H,J=10HZ),5.94(dt,1H,J=4Hz,J=10Hz),3.88(s,3H),3.86(s,3H),2.73(t,2H,J=8Hz),2.32-2.24(m,2H).
步骤1b．1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘
在冷却到0℃的9.6g(50.5mmol)上面步骤1a的1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘和4.90ml(60.6mmol)吡啶的丙酮(80ml)溶液中加入10g(51mmol)四硝基甲烷(Aldrich化学公司)，在搅拌下反应5分钟。然后用80ml 1 M KOH水溶液抑制反应，并在室温下搅拌20分钟。滤出所生成的黄色沉淀物，经水洗后干燥。滤液用乙酸乙酯萃取，萃取液用1 N HCl酸化后用水洗涤，用MgSO4干燥、经浓缩后进行闪色谱提纯，用8∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱。除去溶剂后将固体物与前面的沉淀物合并，得到总重为9.7g的黄色固体状标题产物。mp 90.5-91.0℃。
NMR(CDCl3)δ:7.82(s,1H),6.82(s,1H),6.75(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),2.98(m,4H).
步骤1c．1,2-二氢-6,7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-硝基萘
将2-甲基噻吩(Aldrjch化学公司，0.97ml,10mmol)在10ml无水THF的溶液冷却到-78℃,加入4ml正丁基锂(在己烷中的2.5M溶液，10mmol)，将该溶液在-78℃搅拌10分钟，在0℃搅拌2.5小时。然后再将其冷却至-78℃，通过加料套管滴加2.30g 1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘(10mmol，由上面步骤1b得到)的THF溶液。让溶液温热至室温，同时继续进行搅拌，然后加入100ml饱和NH4Cl溶液使反应终止。混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用Na2SO4干燥后在真空下浓缩，得到3.04g粗产物。将该粗产物溶于30ml乙腈中，加入0.75ml三乙胺，然后在室温下搅拌16小时。将该溶液在真空下浓缩，残留物在硅胶上进行闪色谱提纯，用含14％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1.72g(产率52％)反式异构体和0.65g(产率20％)的顺式异构体。NMR(CDCl3)(反式异构体)
δ:6.74(d,1H,J=3HZ),6.58(s,1H),6.56(dd,1H,J=1,J=3Hz),6.52(s,1H),4,95-4.84(m,2H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),3.0-2.85(m,2H),2.5-2.4(m,2H),2.42(s,3H).
步骤1d．反-1,2-二氢-6,7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-萘胺
在1.52g上面步骤1c的反-1,2-二氢-6,7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-硝基萘(4.5mmol)在40ml95％乙醇和12ml 6N HCl中的悬浮液中加入2.97g锌粉(45mmol),分4份加入。混合物在室温搅拌30分钟后过滤，将滤液浓缩到原体积的-半，加入碳酸氢钠水溶液后用二氯甲烷萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥和浓缩后得到1.35g标题产物。
    MS(M+H)+:304.NMR(CDCl3)δ:6.70(d,1H,J=3Hz),6.60(bs,2H),6.46(s,1H),3.88(d,1H,J=8Hz),3.85(s,3H),3.69(s,3H),3.18(m,1H),2.92-2.78(m,2H),2.43(s,3H),2.12-2.04(m,1H),1.78-1.64(m,1H).
步骤1e．反-9,10-二甲氧基-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲
在1.34g上面步骤1d的反-1,2-二氢-6,7-二甲氧基-4-(5-甲基-2-噻吩基)-3-萘胺(44mmol)的甲醇(45ml)溶液中加入2.8g(20.2mmol)K2CO3。将混合物搅拌15分钟，然后加入396mg(13.2mmol)多聚甲醛，在室温下将该悬浮液搅拌18小时。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩。将残留物溶于100g三氟乙酸(TFA)中，并搅拌3小时，然后浓缩至约10ml，用碳酸氢钠水溶液调节至碱性pH。该混合物用二氯甲烷萃取2次，萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4燥，并进行浓缩。残留物进行闪色谱提纯，用含4％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到0.35g(产率25％)标题产物。MS 316(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.40(s,3H),6.64(s,1H),6.48(s,1H),4.12-4.05(m,3H),3.93(s,3H),3.86(s,3H),3.1-2.88(m,3H),2.47(s,3H),2.28(m,1H),1.90(m,1H).步骤1f．反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
在冷却到-78℃的搅拌着的260mg(0.83mmol)上面步骤1c的9,10-二甲氧基-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲的5ml二氯二甲溶液中滴入3.3ml1M BBr3的二氯甲烷溶液(3.3mmol)，在2小时内让反应混合物温热至0℃，然后在此温度下搅拌2小时。然后再将混合物冷却到-78℃，慢慢加入5ml甲醇使反应受到抑制。然后将该溶液在室温下搅拌20分钟，在回流下搅拌30分钟，然后在真空下浓缩。用二氯甲烷研制、过滤、干燥，收集产物得到274mg标题产物(90％产率)。mp.195-8℃。MS 288(M+H)+1.H NMR(CD3QD)δ:1.9(m,1H),2.30(m,1H),2.49(s,3H),2.90(m,2H),3.42(m,1H),4.28(d,1H,J=11Hz),4.35(s,2H),6.62(s,1H),6.68(s,1H),7.30(s,1H).分析，计算：C16H18BrNO2S·0.3HBr:C,48.96；H,4.70；N,3.57；实测：C.49.34；H,4.65:N,3.49.
                      实例2
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
步骤2a．3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺
在5.0g(39mmol)3-噻吩羧酸(Aldrich化学公司)的CHCl3(20ml)溶液中加入10ml(134mmol)SOCl2，然后在搅拌下加热回流3小时。冷却至室温后将该溶液在真空下浓缩。残留物溶于15ml二氯甲烷中，溶液置于冰浴中冷却。往该溶液中滴加13ml(126mmol)二乙胺，然后在室温下搅拌1小时。加水后，混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用NaHCO3水溶液、水及盐水洗涤，经浓缩后得到9.3g粗产物。将其在硅胶上进行闪色谱提纯，用6∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，除去溶剂后得到6.34g标题产物。NMR(CDCl3)δ:7.48(dd,1H,J=1,J=3Hz),7.32(dd,1H,J=3,J=6Hz),7.20(dd,1H·J=1,J=6Hz),3.60-3.30(bs,4H),1.20(bm,6H).
步骤2b．2-三甲基甲硅烷基-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺
在搅拌下及氮气保护F在冷却到-78℃的3g(16.4mmol)上面步骤2a的3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺的THF(20ml)溶液中加入1.68g(2,1ml,16.4mmol)四亚甲基二胺(TMEDA)，接着再加入12.6ml 1.3M的2-丁基锂环己烷(16.4mmol)溶液，该反应混合物搅拌1小时。然后加入-氯三甲基硅烷(1.78g,2.1ml,16.4mmol)，搅拌45分钟后倒入到100ml水中。混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取物用盐水洗涤、用MgSO4干燥、经浓缩后进行闪色谱提纯，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.4g(产率38％)油状标题产物。
MS256(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.51(d,1H,J=5Hz),7.10(d,1H,J=5Hz)·3.60-3.50(bm,2H),3.3-3.10(bm,2H),1.30-1.20(bm,3H),1.15-1.05(bm,3H),0.34(s,9H).
2c．反-3-(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-三甲基甲硅烷基-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺
在冷却到-78℃的1.4g(5.49mmol)上面步骤2b的2-三甲基甲硅烷基-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺的THF(15ml)溶液中加入0.7ml(561mg,5.49mmol)TMEDA，接着再加入4.2ml 1.3M的2-丁基锂环己烷(5.49mmol)溶液，该反应混合物搅拌40分钟。在该溶液中加入1.30g上面步骤1b的1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘(5.49mmol)在20ml THF中的溶液，反应混合物在-78℃搅拌1小时，在-20℃搅拌1.5小时，然后加入饱和NH4Cl使反应中止。混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取。溶液层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并进行浓缩。残留物溶解于50ml乙腈中，加入1ml三乙胺，反应混合物搅拌16小时。蒸发除去溶剂和胺，残留物在硅胶上进行闪色谱提纯，得到5.54mg标题产物。
2d．反-3-(3-氮基-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-4-基)-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺
在554mg上面步骤2c的反-3-(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-三甲基甲硅烷基-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺在8ml乙醇和3ml 6NHCl中的溶液中加入700mg锌粉，将混合物搅拌15分钟。该混合物用20ml二氯甲烷稀释，然后过滤。分离滤液中的有机层。水层调节至pH10后用二氯甲烷萃取。萃取物用Na2SO4干燥，过滤并进行浓缩。残留物溶于7ml甲醇中，加入3ml 6NHCl，将该溶液搅拌4小时。蒸发掉甲醇后，将残留物溶于6ml水中，然后用***萃取。水层调节至pH10后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂后得到256mg标题产物。MS389(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.24(d,1H,J=6Hz),6.93(d,1H,J=6Hz),6.58(s,1H),6.43(s,1H),4.23(d,1H,J=10Hz),3.85(s,3H),3.67(s,3H),3.64(m,1H),3.50-3.30(m,4H),3.0-2.76(m,2H),2.32-2.22(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.26-1.12(m,6H).
2e．反-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-4-氧代-2-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲
在240mg反-3-(3-氨基-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-4-基)-3-噻吩羧酸N,N-二乙基酰胺(由上面步骤2d得到)的甲苯(10ml)溶液中加入2ml三甲基铝，溶液在回流下加热2小时。该溶液冷却至室温后加入Na2SO4·10H2O使反应终止，接着加入K2CO3并搅拌20分钟。将混合物过滤，滤液蒸发。残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和Na2CO3和盐水洗涤。除去溶剂后，残留物在硅胶上进行闪色谱提纯，用100∶5∶0.5的二氯甲烷/乙醇/氢氧化铝洗脱，除去溶剂后得到170mg标题产物。
                       MS316(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.53(d,1H,J=6Hz),7.36(s,1H),7.17(d,1H,J=6Hz),6.65(s,1H),5.75(bs,1H),4.49(d,1H,J=12Hz),3.98(s,3H),3.88(s,3H),3.80(dd,1H,J=4,J=12Hz),3.15-2.80(m,2H),2.10-1.95(m,2H).
2f．反-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂5-氮杂环戊二烯并[c]菲
在170mg 9,10二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-4-氧代-2-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲(由上面步骤2e得到)样品中加入10ml 1MBH3的THF溶液，该溶液在回流下加热8小时。让反应混合物冷却到室温，然后加入到4ml 15％NaOH和饱和NaHCO3中。该混合物用乙酸乙酯萃取，萃取物用Na2SO4干燥、过滤，并进行浓缩。在残留物中加入1.3N HCl在甲醇中的溶液，该溶液在回流下加热2小时。蒸发除去甲醇HCl溶液，残留物在乙酸乙酯和0.5N NaOH之间分配。除去乙酸乙酯后得到的粗产物在硅胶上进行闪色谱提纯，用含有5％甲醇的二氯甲烷洗脱。除去溶剂后得到74mg标题产物(反式异构体)。
    MS302(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.48(s,1H),7.20(d,1H,J=6Hz),6.84(d,1H,J=6Hz),6.67(s,1H),4.14(s,2H),3.98(d,1H,J=9Hz),3.95(s,3H),3.88(s,3H),3.0-2.8(m,3H),2.22-2.14(m,1H),1.9-1.78(m,1H).
2g．反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10二酚氢溴酸盐
在冷却到-78℃的74mg(0.24mmol)9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲(由上面步骤2f得到)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入2ml BBr3(1M二氯甲烷溶液)，将该溶液搅拌1.5小时，然后用2ml甲醇处理。该溶液在0℃搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，再回流30分钟，然后经真空浓缩、干燥后得到81mg 4/1的反/顺混合标题产物。
                                          MS274(M+H)+.NMR(反)(CD3OD)δ:7.38(d,1H,J=6Hz),6.92(d,1H,J=6Hz),6.90(s,1H),6.58(s,1H),4.45-4.20(m,3H),4.10(m,1H),3.0-2.8(m,2H),2.2-1.95(m,2H).分析，计算：C15H16BrNO2S·0.30HBr:C,47.59；H,4.34；N,3.70；实测：C,47.87；H,4.30；N,3.40.
                     实例3
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
3a．5-乙基-2-噻吩羧酸
在令却到0℃的20g(0.18mol)2-乙基噻吩(Aldrich化学公司)的150ml THF溶液中加入73ml(0.18mol)2.5M正丁基锂己烷溶液，该溶液在0℃搅拌40分钟，然后冷却到-15℃，将气体CO2鼓泡进入到该混合物中。40分钟后，将该溶液倒入到水中，加入20％NaOH将pH调节至14。溶液用***洗涤，放掉醚相，水层用6NHCl调节至pH1。该溶液用乙酸乙酯萃取3次，萃取物用MgSO4干燥，经浓缩后得到28.3g(产率99％)标题产物。
      MS174(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.73(d,1H,J=3Hz),6.84(d,1H,J=3Hz),2.90(q,2H,J=7Hz),1.35(d,3H,J=7Hz).
3b,5-乙基-2噻吩羧酸N-叔丁基酰胺
在28g(0.18mol)5-乙基-2-噻吩羧酸(由上面步骤3a得到)的130ml二氯甲烷溶液中加入大量过量(130ml,10mol)的亚硫酰氯，该溶液在回流下加热2小时。蒸发除去溶剂和过量的试剂，残留物溶于130ml氯仿中，并冷却到0℃。往该溶液中滴入94ml(0.9mol)叔丁胺，该溶液在回流下搅拌2小时。反应混合物冷却后倒入到水中，该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤，经干燥后进行浓缩。残留物溶于乙酸乙酯中，加入己烷使粗产物沉淀出来。过滤收集粗产物，将其在硅胶上进行闪色谱提纯，用1∶6的乙酸乙酯/己烷洗脱，干燥后得到13.3g(产率80％)标题产物。MS212(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.25(d,1H,J=3Hz),6.72(d,1H,J=3Hz),5.70(bs,1H),2.84(q,2H,J=7Hz),1.45(s,9H),1.31(t,3H,J=7Hz).
3c．反-3-(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺
在冷却到-78℃的5.4g(25.5mmol)上面步骤3b的5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺的THF(80ml)溶液中加入20.4ml(51.1mmol)2.5M正丁基锂己烷溶液。该溶液在0℃搅拌40分钟后再冷却至-78℃，通过套管加入冷却到-78℃的6.0g由前面实例1b得到的1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘在100ml THF中的溶液。该溶液在-78℃搅拌1小时，再在0℃搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl处理、用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤后干燥，并进行浓缩。残留物溶于30ml乙腈中，加入1ml三乙胺，将反应混合物搅拌16小时。蒸发掉溶剂后残留物用闪色谱提纯，用6∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5.7g标题产物。
MS447(M+H)+,464(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:6.48(s,1H),6.37(s,1H),6.30(s,1H),5.70(bs,1H,5.47(d,1H,J=8Hz),5.05(m,1H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),3.2-2.88(m,2H),2.72(q,2H,J=7Hz),2.5-2.35(m,2H),1.42(s,3H),1.23(t,3H,J=7Hz).
3d．反-3-(3-氨基-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺
在5.7g(127.8mmol)上面步骤3c的3-(1,2-二氢-6，7-二甲氧基-3-硝基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺的乙醇(80ml)溶液中加入40ml 6N HCl和8.4g(127.8mmol)锌粉，将该悬浮液搅拌10分钟。过滤除去锌，将溶液浓缩至一半，用水稀释，用20％NaOH和饱和NaHCO3调节至pH9。混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥，经浓缩后得到5.2g标题产物。MS417(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.59(s,1H),6.28(s,1H),6.18(s,1H),4.67(d,1H,J=10Hz),3.85(s,3H),3.65(s,3H),3.48(m,1H),3.02-2.80(m,2H),2.72(q,2H,J=7Hz),2.60(m,1H),2.10(m,1H),1.44(s,9H),1.22(t,2H,J=7Hz).
3e．反-2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-4-氧代-5-氮杂环戊二烯并[c]菲和4-(5-乙基噻吩-3-基)-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-·3-胺
在5.2g(12.5mmol)上面步骤3d的3-(3-氨基-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-4-基)-5-乙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺的甲醇(6ml)溶液中加入100ml 10％H2SO4。该溶液在回流下加热25小时，然后冷却至室温。过滤收集沉淀的粗产物，用20％NaOH将滤液调节至pH9并用二氯甲烷萃取，得到第二次产物。除去溶剂后进行色谱提纯，得到两种产物。环戊二烯并菲标题产物的总产量为1.43g(产率33％)。
MS344(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.15(s,2H),6.66(s,1H),5.73(bs,1H),4.15(d,1H,J=13Hz),3.94(s,3H),3.89(s,3H),3.76(dt,1H,J=4,J=13Hz),2.90(q,2H,J=7Hz),2.9-2.8(m.2H),2.05-1.90(m,2H),1.33(t,3H,J=7Hz).萘胺产量为2.02g，产率为51％。MS 318(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.85(d,1H,J=1Hz),6.60(s,1H),6.49(d,1H,J=1Hz),6.33(s,1H),3.88(s,3H),3.77(d,1H,J=8Hz),3.66(s,3H),3.2(bt,1H,J=8Hz),2.92-2.82(m,2H),2.79(q,2H,J=7Hz),2.3-2.0(bm,3H),1.75(m,1H),1.26(t,3H,J=7Hz).
3f．反-2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲
在2.0g(6.3mmol)上面步骤3e的4-(5-乙基噻吩-3-基)-1,2-二氢-6,7-二甲氧基萘-3-胺的乙醇(30ml)溶液中加入5ml 37％多聚甲醛，将该反应混合物搅拌15分钟。往该溶液中加入2ml 6N HCl，在回流下加热3小时，然后冷却至室温。该溶液用水稀释、用饱和NaHCO3调节至碱性pH后用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤、用Na2SO4干燥，并进行浓缩。残留物经色谱提纯后得到1.41g标题产物。
        MS330(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.02(s,1H),6.92(s,1H),6.74(s,1H),4.06(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.58(d,1H,J=10Hz),3.0-2.8(m,4H),2.75-2.65(m,1H),2.3-2.16(m,1H),1.75-1.60(m,1H),1.33(t,3H,J=8Hz).
3g．反-2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲的另一种制备方法
在1.4g(4.08mmol)2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-4-氧代-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲(从上面步骤3e或3f得到)的THF(10ml)溶液中加入20.4mlBH3/THF(在THF中1.0M溶液)。该溶液在回流下搅拌15小时后冷却到0℃，加入10ml 1.3M HCl的甲醇溶液以抑制反应。然后将该溶液在回流下加热4小时，用水稀释，调节至pH9后用二氯甲烷萃取。萃取液用盐水洗涤、用Na2SO4干燥，并进行浓缩，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用2.5∶97.5的甲醇/二氯甲烷洗脱。除去溶剂后得到910mg标题产物(产率68％)。
3h．反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
在冷却到-78℃的130mg(1.03mmol)2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-4-氧代-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲(从上面步骤3f得到)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入0.15ml BBr3(1.0M，在CH2Cl2中)，该溶液在-78℃搅拌2小时后在0℃搅拌2小时。然后再冷却至-78℃，加入甲醇以抑制反应。该溶液在室温下搅拌20分钟，在回流下加热30分钟，然后浓缩成固体残留物，经真空干燥得到156mg标题产物。mp.235-236℃。MS 302(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.20(s,1H),6,90(s,1H),6.67(s,1H),4.46(s,2H),4.02(d,1H,J=11Hz),3.2(m,1H),3.0-2.8(m,4H),2.40-2.28(m,1H),2.20-1.86(m,1H),1.36(1,3H,J=7Hz).分析，计算：C17H20BrNO2S·0.10HBr:C,52.30；H,5.19；N,3.59；实测：C,52.30；H,5.13；N,3.54
                   实例4
(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
4a．(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚
用手性HPLC在ChiracelTM OD柱上将上面步骤3f或3g的样品2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲拆开成两种产物。分离出具有特定旋光度[α](23℃,c=0.68在甲醇中)=-321°的级分，并用于下一步骤。
4b．(-)-反-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
在冷却到-78℃的340mg(1.03mmol)手性2-乙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲(从上面步骤3f或3g得到)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入8ml BBr3(在二氯甲烷中的1M溶液)，该溶液在-78℃搅拌2小时后在0℃搅拌2小时。然后再冷却至-78℃，加入4ml甲醇以抑制反应，在室温下搅拌30分钟后在回流下加热30分钟。蒸发除去挥发物，将残留物溶于水中，然后用***萃取。水层蒸干后得到363mg(产率92％)标题产物。mp.174-5℃。[α](23℃,c=1.01 in methanol)=-192.2°.MS302(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.20(s,1H),6.90(s,1H),6.67(s,1H),4.46(s,2H),4.02(d,1H,J=11Hz),3.2(m,1H),3.0-2.8(m,4H),2.40-2.28(m,1H),2.20-1.86(m,1H),1.36(t,3H,J=7Hz).计算值C17H20BrNO2S·0.60H2O:C,51.94；H,5.43；N,3.56；实测值：C,51.74；H,5.22；N,3.53.
                      实例5
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
5a．5-丙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺
在0℃在氮气保护下在溶解于60ml THF 的5.7g(46.3mmol)2-丙基噻吩(按Bull.Chem.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制备)样品中加入18.5ml(46.3mmol)正丁基锂(在己烷中的2.5M)溶液。该溶液在0℃搅拌50分钟后冷却到-78℃，然后加入4.8g(48.6mmol)异氰酸叔丁酯。该溶液在-78℃搅拌40分钟后在0℃搅拌1小时。加入泡和氯化铵溶液使反应终止，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和盐水洗涤、用MgSO4干燥，经浓缩后得到6.27g固体状标题产物。
                                  MS226(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H,J=8Hz),1.45(s,9H),1.7(sextet,2H,J=8Hz),2.78(t,2H,J=8Hz),5.7(bs,1H),6.71(d,1H,J=4Hz),7.25(d,1H,J=4Hz).
5b．2-丙基-9,10-二甲氧基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲
按照实例3c-3f的程序，用6.27g上面步骤5a的5-丙基-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺代替步骤3c中的5-乙基-2-乙基噻吩羧酸N-叔丁基酰胺，制得标题化合物。
              MS344(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:1.0(t,3H,J=7Hz),1.72(tq,2H,J=5,J=7Hz),1.85-1.95(m,1H),2.38-2.40(m,1H),2.81(t,2H,J=5Hz),2.8-3.05(m,3H),3.68(d,1H,J=10Hz),3.81(s,3H),3.88(s,3H),4.12(s,2H),6.73(s,1H),6.90(s,1H),7.01(s,1H).
5c．反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照前面步骤3h的方法，使上面步骤5b的化合物与BBr3(在CH2Cl2中的1.0M溶液)反应，制得标题化合物。mp133-4℃.MS:316(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.03(t,3H,J=8Hz),1.75(sx,2H,J=8Hz),1.9-2.0(m,1H),2.28-2.41(m,1H),2.87(t,2H,J=8Hz),2.88-3.05(m,2H),3.15-3.27(m,1H),4.02(d,1H,J=11Hz),4.46(s,2H),6.67(s,1H),6.90(s,1H),7.02(s,1H).分析，计算：C18H22BrNO2S·0.3H2O:C,53.81；H,5.67；N,3.49；实测：C,53.67；H,5.64；N,3.28
                    实例6
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
6a．5-(1,1-二甲基乙基)-2-噻吩羧酸
往在0℃搅拌着的5,0g(39.02mmol)噻吩-2-羧酸(Aldrich化学公司)的100ml二氯甲烷溶液中加入11g(82.5mmol)AlCl3和5.8g(43.0mmol)叔丁基溴。该溶液在室温下搅拌18小时，然后倒入到100ml冰水中，混合物用***萃取。萃取物用盐水洗涤后用MgSO4干燥，经浓缩后得到3.33g标题产物。MS(M+H)+:202.NMR(CDCl3)δ:1.42(s,9H),6.89(d,1H,J=4Hz),7.72(d,1H,J=4Hz).
6b．反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3b-3f和3h的操作程序，用5-(1,1-二甲基乙基)-2-噻吩羧酸(由上面步骤6a得到)代替步骤3b中的2-乙基噻吩羧酸，制得标题化合物。mp197-8℃.MS:330(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.46(s,9H),1.86-2.02(m,1H),2.29-2.43(m,1H),2.78-3.04(m,2H),3.16-3.28(m,1H),4.02(d,1H,J=11Hz),4.46(s,2H),6.68(s,1H),6.88(s,1H),7.03(s,1H).分析，计算：C19H24BrNO2S·0.6H2O:C,54.18；H,6.03；N,3.33；实测：C,54.11；H,5.79；N,3.19.
                    实例7
反-2-(2-丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例6的程序，用2-丙基溴代替步骤6a中的叔丁基溴，制得标题化合物。mp 186-7℃。MS:316.NMR(CD3OD)δ:1.39(d,6H,J=7Hz),1.87-2.02(m,1H),2.28-2.43(m,1H),2.8-3.28(m,4H),4.03(d,1H,J=11Hz),4.47(s,2H),6.68(s,1H),6.89(s,1H),7.03(s,1H).分析，计算：C18H22BrNO2S·0.4H2O:C,53.57；H,5.69；N3.47；实测：C,53.35；H,5.48；N,3.38.
                    实例8
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例5的程序，用2-丁基噻吩(按照Bull.Chem.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制备)代替实例5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。
mp152-3℃.MS:330(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:0.98(t,3H,J=7HZ),1.35-1.5(m,2H),1.6-1.8(m,2H),1.85-2.0(m,1H),2.26-2.4(m,1H),2.76-3.05(m,4H),3.16-3.26(m,1H),4.01(d,1H,J=11Hz),4.46(s,2H),6.67(s,1H),6.89(s,1H),7.02(s,1H).分析，计算：C19H24BrNO2S·0.6H2O:C,54.18；H,6.03；N,3.33；实测：C,54.18；H,5.83；N,3.17.
                    实例9
反-2-(2-丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例5的程序，用2-(2-丁基)噻吩(按照Bull.Chem.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制备)代替实例5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。
mp164-165℃.MS:330(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:0.98(d,3H,J=7Hz),1.01(d,3H,J=7Hz),1.85-2.0(m,2H),2.27-2.4(m,1H),2.75(d,2H,J=7Hz),2.8-3.05(m,2H),3.15-3.28(m,1H),4.02(d,1H,J=11Hz),4.48(s,2H),6.67(s,1H),6.89(s,1H),7.00(s,1H).分析，计算：C19H24BrNO2S·0.1HBr:C,54.53；H,5.81；N,3.35；实测：C,54.60；H,5.82；N,3.28.
                     实例10
反-2-(2,2-二甲基丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
10a．2-(2,2-二甲基丙基)噻吩
在45ml二甘醇中加入5.04g(90mmol)KOH,将混合物搅拌直到完全溶解形成溶液。在该溶液中加入5.05g(30mmol)2,2-二甲基-1-硫苯基-1-丙酮(Lancaster化学公司)和3.75g联氨-水合物，反应混合物在回流下搅拌48小时。溶液冷却后用100ml 1NHCl和100ml水稀释,然后用戊烷萃取。萃取物经MgSO4干燥、过滤和浓缩后得到4.31g标题产物。NMR(CDCl3)δ:0.95(s,9H),2.70(s,2H),6.75(dd,1H,J=1,J=4Hz),6.98(dd,1H,J=4,J=6HZ),7.12(dd,1H,J=1,J=6Hz).
10b．2-(2,2-二甲基丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例5的程序，用上面步骤10a制得2-(2,2-二甲基丙基)噻吩代替步骤5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。
                            MS:344(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.02(s,9H),1.85-2.0(m,1H),2.28-2.42(m,1H),2.7-3.05(m,4H),3.15-3.3(m,1H),4.03(d,1H,J=11HZ),4.48(s,2H),6.67(s,1H),6.89(s,1H),6.99(s,1H).分析，计算：C20H26BrNO2S·0.1HBr·0.1propanol:C,56.03；H,6.90；N,2.88；实预：C,56.03；H,6.88；N,2.84.
                     实例11
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
11a．2-环己基噻吩
在20ml 0.5M三环己基甲硼烷(10mmol，按Syn,Comm.12:43(1982)制备)溶液中加入10ml 1.0M 2-锂噻吩(10mmol,Aldrich化学公司)的THF溶液。所得悬浮液在回流下搅拌2小时,最后固体物溶解。让溶液冷却至-78℃后用碘(2.54g,10mmol)的无水***(15ml)溶液处理，在2.5小时内将反应混合物温热至室温，同时进行搅拌，然后在室温搅拌45分钟。小心地同时滴加3N NaOH(10ml)和30％H2O2(10ml)使反应减慢，然后在室温下搅拌2小时。混合物用***稀释，用K2CO3水溶液、水和盐水洗涤，经干燥后进行真空蒸发。粗产品在硅胶上用闪色谱法提纯，用己烷洗脱，脱除溶剂后得到1.42g标题产品。NMR(CDCl3)δ:1.2-1.5(m,6H),1.6-2.1(m,4H),2.75-2.87(m,1H),6.80(dd,1H,J=1,J=3Hz),6.92(dd,1H,J=3,J=5Hz),7.12(dd,1H,J=1,J=5Hz).
11b．反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3a-3f和3h的程序，用上面步骤11a的2-环己基噻吩代替实例3a中的2-乙基噻吩，制得标题产物。mp191-2℃。MS:356(M+H)+NMR(CD3OD)δ:1.2-1.5(m,6H),1.7-2.2(m,5H),2.28-2.4(m,1H),2.8-3.04(m,2H),3.15-3.3(m,1H),4.02(d,1H,J=11Hz),4.46(s,2H),6.67(s,1H),6.89(s,1H),7.02(s,1H).分析，计算：C21H26BrNO2S·0.1H2O·0.2HBr:C,55.51；H,5.86；N,3.08；实测：C,55.35；H,5.84；N,2.98.
                    实例12
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例5的程序，用2-苯基噻吩(按Bull.Chem.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制得)代替实例5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。mp 204-5℃。MS:350.NMR(CD3OD)δ:1.9-2.05(m,1H),2.32-2.44(m,1H),2.8-3.06(m,2H),3.2-3.3(m,1H),4.12(d,1H,J=11Hz),4.52(d,1H,J=15Hz),4.60(d,1H,J=15Hz),6.68(s,1H),6.97(s,1H),7.3-7.5(m,3H),7.58(s,1H),7.66-7.75(m,2H).分析，计算：C21H20BrNO2S·0.2HBr:C,56.49；H,4.56；N,3.14；实测：C,56.59；H,4.65；N,3.12.
                     实例13
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
13a．5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛
在冷却到0℃的3.63g(32.4mmol)3-噻吩甲醛(Aldrich化学公司)的60ml二氯甲烷溶液中加入9.17g(80.9mmol)AlCl3和2-甲基-2-溴丙烷。在室温下在N2气保护下将该溶液搅拌16小时，然后在回流下搅拌4小时。然后使溶液冷却到室温，将该溶液倒入水中使反应终止。加入NaHCO3水溶液使该混合物呈碱性，然后用***萃取。醚萃取物用水洗涤、用MgSO4干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用15∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，除去溶剂后得到2.23g油状标题产物。NMR(CD3OD)δ:1.41(s,9H),7.26(d,1H,J=1Hz),8.2(d,1H,J=1Hz),9.78(s,1H).
13b．5-(1,1二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛
在由上面步骤13a制得的2.23g 5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛的50ml环己烷溶液中加入1.65g(26.5mmol乙二醇和25mg对甲苯磺酸。在回流下加热反应12小时，将反应生成的水收集在迪安-斯达克榻分水器中。将反应混合物冷却到室温，并加入饱和NaHCO3溶液使之呈碱性，然后用***萃取、醚层用水冼涤、用MgSO4干燥，然后浓缩得到2.31g(82％产率)油状标题化合物。MS213(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:1.37(s,9H),4.86(s,4H),5.72(s,1H),6.87(d,1H,J=1Hz),7.23(d,1H,J=1Hz).
13c．2(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基-4-萘基-5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛
在冷却到-78℃并在N2保护下搅拌着的由上面13b制得1.49g(7.0mmol)5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛的10ml THF溶液中加入2.8ml正丁基锂(2.5M，在己烷中，7.0mmol)，反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌50分钟。该溶液再冷却到-78℃，加入1.50g(6.4mmol)1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘(由前面步骤1b制得)的15ml THF溶液。该溶液在-78℃搅拌2小时，然后在-20℃搅拌1小时。加入饱和NH4Cl溶液使反应终止，用二氯甲烷和水稀释后用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水洗涤、用MgSO4干燥，并加以浓缩。粗产品溶于乙腈中，用催化量的三乙胺处理，搅拌16小时后浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯得到369mg(14％产率)标题产物。
       MS448(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:1.30(s,9H),2.4-2.5(m,2H),2.8-3.0(m,2H),3.73(s,3H),3.87(s,3H),3.95-4.05(s,2H),4.1-4.2(m,2H),5.05-5.1(m,1H),5.35(d,1H,J=6Hz),5.72(s,1H),6.54(s,1H),6.57(s,1H),6.79(s,1H).
13d．反-9,10-二甲氧基-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲
在由上面步骤13c制得的390mg(87mmol)2-(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基-4-萘基)-5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛在10ml 3∶1的乙酸∶水混合物中的溶液中加入570mg Zn粉，所得悬浮液在60℃搅拌15分钟。混合物用二氯甲烷和水稀释，加入饱和NaHCO3溶液使之呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机萃取物用盐水洗涤、用MgSO4干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用85∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱，脱除溶剂后得到63mg(209产率)标题产物。
      MS358(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.39(s,9H),1.78-1.9(m,1H),2.16-2.26(m,1H),2.85-3.02(m,3H),3.85(s,3H),3.94(s,3H),3.97(d,1H,J=11Hz),4.06(s,2H),6.54(s,1H).6.64(s,1H),7.47(s,1H).
13e．反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
在冷却到-78℃并在N2保护下搅拌着的由上面步骤13d制得的60mg(0.168mmol)9,10-二甲氧基-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲的溶液中加入168mg(0.67mmol)BBr3(CH2Cl2中1.0M)，反应混合物搅拌2小时，再在0℃搅拌2小时。反应混合物再冷却到-78℃，然后加入2ml甲醇。溶液在0℃搅拌2小时后浓缩，残留物在60℃进行真空干燥后得到67mg(97％产率)标题产物。mp202-4℃(分解)。MS(M+H)+:330.NMR(CD3OD)δ:1.41(s,9H),1.9-2.0(m,1H),2.26,2.4(m,1H),2.85-2.95(m,2H),3.35-3.48(m,1H),4.28(d,1H,J=11Hz),4.35(s,2H),6.62(s,1H),6.76(s,1H),7.35(s,1H).分析，计算：C19H24BrNO2S·0.1HBr·0.1H2O:C,54.30；H,5.83；N,3.33；实测：C,54.05；H,5.43；N,3.17
                     实例14
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用2-乙基噻吩(Aldrich化学公司)代替实例1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。
                      mp154-5℃.MS:302.NMR(CD3OD)δ:1.32(t,3H,J=7Hz),1.88-2.02(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.75-3.0(m,4H),3.42(dt,1H,J=5,J=11Hz),44.29(d,1H,J=11Hz),4.37(s,2H),6.63(s,1H),6.71(s,1H),7.32(s,1H).分析，计算：C17H20BrNO2S:C,C,1.24；H,5.11；N,3.51；实测：C,51.62；H,5.02；N,3.45.
                     实例15
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用2-丙基噻吩(按Bull.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制备)代替实例1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。
      mp183-6℃.MS:316(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.0(t,3H,J=7Hz),1.72(sx,2H,J=7Hz),1.88-2.02(m,1H),2.26-2.4(m,1H),2.82(t,2H,J=7Hz),2.92(t,2H,J=6Hz),3.36-3.5(m,1H),4.30(d,1H,J=11Hz),4.36(s,2H),6.62(s,1H),6.71(s,1H),7.32(s,1H).高分辨率MS分析，计算：316.1371；实测：316.1384.
                   实例16
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用2-丁基噻吩(按Bull.Soc.Japan,52,1865(1979)所述方法制备)代替实例1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。
   mp111-2℃.MS:330(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:0.96(t,3H,J=7Hz),1.35-1.45(m,2H),1.58-1.76(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.05-2.2(m,1H),2.7-3.0(m,4H),3.41(dt,1H,J=6Hz),4.28(d,1H,J=11Hz),4.38(s,2H),6.62(s,1H),6.70(s,1H),7.33(s,1H).分析，计算：C19H24BrNO2S·0.2H2O:C,55.13；H,5.94；N,3.38；实测：C,54.97；H,5.88；N,3.20.
                  实例17
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用2-环己基噻吩(按上面实例12所述方法制备)代替实例1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。mp195-6℃。MS:356.高分辨率MS分析，计算：C21H26NO2S:356.1693；实测：356.1684.NMR(CD3OD)δ:1.35-1.50(m,6H),1.7-2.1(m,5H),2.26-2.4(m,1H),2.91(1,2H,J=6Hz),3.4(dt,1H,J=4,J=11Hz),4.38(d,1H,J=11HZ),4.46(s,2H),6.61(s,1H),6.71(s,1H),7.34(s,1H).
                   实例18
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例13的程序，用3-噻吩甲醛代替实例13b中的5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛，制得标题化合物。MS:274(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.9-2.05(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.88-2.97(m,2H),3.4-3.5(m,1H),4.36(d,1H,J=10Hz),4.46(s,2H),6.62(s,1H),7.02(d,1H,J-6Hz),7.34(s,1H),7.49(d,1H,J=6Hz).分析，计算：C15H16BrNO2S·0.2H2O:C,50.34；H,4.68；N,3.87；实测：C,50.09；H,4.77；N,4.13.
                     实例19
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
19a．5-溴-3-噻吩甲醛
在冷却到0℃的6g(53.45mmol)3-噻吩甲醛的100ml二氯甲烷溶液中加入11.8g AlCl3，然后加入2.9ml(56.2mmol)Br2。该溶液在回流下加热4小时，然后冷却到室温，倒入到150ml水中使反应终止。混合物用饱和NaHCO3溶液调节至碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机萃取物用水洗涤、用MgSO4干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用10∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到橙色油状标题产物。NMR(CDCl3)δ:7.51(d,1H,J=1Hz),8.0(d,1H,J=1Hz),9.77(s,1H).
19b．5-溴-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛
在由上面步骤19a制得的8.5g 5-溴-3-噻吩甲醛的150ml甲苯溶液中加入5ml乙二醇和85mg对甲苯磺酸。该溶液在回流下加热4小时，反应生成的水捕集在迪安-斯达克榻分水器中。反应混合物冷却到室温，用水稀释、用饱和NaHCO3溶液调节成碱性，混合物用***萃取。醚萃取物用水和盐水洗涤后用MgSO4干燥。除去溶剂后得到10.12g(96％产率)油状标题产物。
                   NMR(CDCl3)δ:3.98-4.1(m,4H),5.81(s,1H),7.11(d,1H,J=1Hz),7.30(d,1H,J=1Hz).
19c．5-苯基-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛
在295mg(0.26mmol)四(三苯膦)钯(O)(Aldrich化学公司)在乙二醇二甲醚(DME)中的悬浮液中加入3g 5-溴-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛(由上面步骤19b制得)的10ml DME溶液。反应混合物搅拌15分钟，加入2.32g(19.2mmol)苯基硼酸(Aldrich化学公司)的乙醇/NaCO3溶液。反应混合物在回流下加热20小时，然后用***和水稀释，用***萃取。萃取物用水洗涤后用MgSO4干燥。除去溶剂，将残留物进行色谱提纯得到2.46g(83％产率)标题产物。NMR(CDCl3)δ:4.2-4.4(m,4H),5.89(s,1H),7.2-7.4(m,5H),7.56-7.63(m,2H).
19d．反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照13c-13e的程序，用5-苯基-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛代替步骤13c中的5-(1,1-二甲基乙基)-3-噻吩甲醛乙二醇缩醛，制得标题化合物。
mp236℃.MS(M+H)+350.NMR(CD3OD)δ:1.95-2.05(m,1H),2.3-2.4(m,1H),2.85-3.0(m,2H),3.49(dt,1H,J=3,J=7Hz),4.39(d,1H,J=7Hz),4.45(s,2H),6.64(s,1H),7.29(s,1H),7.3-7.42(m,4H),7.6-7.7(m,2H).分析，计算：C21H20BrNO2S+0.3HBr:C,55.48；H,4.50,N,3.08；Found:C,55.16；H,4.28；N,3.00.
                    实例20
(-)反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例4的程序，用实例5b制得的化合物代替步骤4a的原料，制得标题化合物。mp155-162℃(分解)。
                  MS:316(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:1.03(t,3H,J=8Hz),1.75(sx,2H,J=8Hz),1.9-2.0(m,1H),2.28-2.41(m,1H),2.87(t,2H,J=8Hz),2.88-3.05(m,2H),3.15-3.27(m,1H),4.02(d,1H,J=11Hz),4.46(s,2H),6.67(s,1H),6.90(s,1H),7.02(s,1H).分析，计算：C18H22BrNO2S·0.7H2O:C,52.87；H,5.77；N,3.43；实测：C,52.87；H,5.45；N,3.34.[α]D=-167°(c=1.03,甲醇).
                    实例21
反-2,3-二甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用2,3-二甲基噻吩(按照Synthesis，10:545,(1972)制备)代替步骤1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。mp.204-5℃。MS302(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.32(s,1H),6.61(s,1H),4.3-4.2(m,3H),3.4(m,1H),2.95-2.7(m,2H),2.38(s,3H),2.15-1.9(m,2H),2.05(s,3H).分析，计算：C18H20BrNO2S·0.25HBr:C,50.73；H,5.07；N,3.48；实测：C,50.74；H,5.20；N,3.38.
                   实例22
反-2-甲基4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3的程序，用5-甲基-2-噻吩羧酸(Aldrich)代替步骤3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，制得标题化合物。mp 223-5℃。MS 288(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.0(s,1H),6.89(s,1H),6.68(s,1H),4.4(s,2H),4.01(d,1H,J=11Hz),3.20(m,1H),3.02-2.80(m,2H),2.35(s,3H),2.45-2.20(m,1H),2.0-1.85(m,1H).分析，计算：C16H18BrNO2S·0.2HBr:C,49.99；H,4.77；N,3.64：实测：C,50.03,H,4.81；N,3.59.
                    实例23
(-)-反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
这个手性异构体是从按实例4程序由实例22制得的化合物的混合物制得的。[α]D=-162°,(c=1.03，在甲醇中)。mp 201-2℃.分析，计算：C16H18BrNO2S·0.2HBr:C,49.47；H,4.73；N,3.61；实测：C,49.45；H,4.72；N,3.46.
                    实例24
(-)-反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
这个手性异构体是从按实例4的程序由实例6制得的化合物的混合物制得的。[α]D=-193°(c=1.04,在甲醇中)。mp167-8℃.分析，计算C19H24BrNO2S·0.2HBr·0.2H2O:C,53.05；H,5.76；N,3.26；found:C,53.14；H,5.67；N,2.86.
                      实例25
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3的程序，用2-噻吩羧酸(Aldrich)代替步骤3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，制得标题化合物。
                  mp.185℃.MS 274(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.59(d,1H,J=3Hz),7.32(d,1H,J=3Hz),6.88(s,1H),4.58(d,1H,J=8Hz),4.52(d,1H,J=8Hz),4.10(d,1H,J=6Hz),3.25(m,1H),2,98(m,1H),2.84(m,1H),2.37(m,1H),1.96(m,1H).分析，计算：C15H16BrNO2S·0.2HBr:C,48.17；H,4.47；N,3.74；实测：C,47.92；H,4.51；N,3.62.
                  实例26
反-2-三氟甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3的程序，用5-三氟甲基-2-噻吩羧酸(按J.Fluorine Chem.,46,445(1990)所述方法制备)代替步骤3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，制得标题化合物。
                实例27
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-3，5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
27a．N-丙酰-L-半胱氨酸乙酯
盐酸L-半胱氨酸乙酯(10g,53.9mmol)在120ml二氯甲烷中的悬浮液用吡啶(9.2ml,113.4mmol)处理，在室温下搅拌15分钟。加入20ml DMF，将混合物加热使固体物溶解。溶液在冰浴中冷却并用丁酰氯(5.7ml,53.9mmol)处理，在0℃搅拌1小时，然后在室温下搅拌0.5小时。将反应溶液倒入水中，混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩后得到11.1g油状物。核磁共振分析表明是标题产物和N,S-二丙酰类似物的3:1混合物。该混合物无需进一步提纯就可直接用于下一步。标题化合物的NMR(CDCl3)
                    δ:6.4-6.3(bs,1H),4.92-4.85(m,1H),4.32-4.2(m,2H),3.04(dd,J=4.5,9Hz,2H),2.25(t,J=7Hz,2H),1.7(q,J=7Hz,2H),1.32(t,J=7Hz,3H),0.98(t,J=7Hz,3H).
27b．2-丙酰-4-噻唑啉羧酸乙酯
把由上面步骤27a制得的粗混合物溶于60ml二氯甲烷中，加入25ml POCl3(270mmol)，反应混合物在回流下搅拌3小时，冷却至室温后真空脱除溶剂。残留物溶于100ml THF中，冷却至-40℃后用NaH(95％,2.8g,101mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌2小时，加入饱和NH4Cl使反应终止，用水稀释，用***萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。粗产物在硅胶上用柱色谱法提纯，用6∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，除去溶剂后得到5.9g(55％产率)标题化合物。MS:202(M+H)+.HMR(CDCl3)δ:5.1-5.0(m,1H),4.26(dq,J=1,8Hz,2H),3.6-3.45(m,2H),2.55(td,J=1,9Hz,2H),1.68(sx,J=9Hz,2H),1.32(t,J=8Hz,3H),0.98(t,J=9Hz,3H).
27c．2-丙基-4-噻唑羧酸乙酯
步骤27b的化合物(7.1g,35.3mmol)和活化MnO2(31g,353mmol)在80ml二氯甲烷中的混合物在回流下搅拌6小时。将悬浮液过滤，滤液用二氯甲烷和甲醇洗涤。滤液合并后进行真空浓缩。残留物溶于500ml***中，用水和盐水洗涤后用MgSO4干燥。除去溶剂后得到5.95g(85％产率)标题化合物。
                      MS:200(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:8.06(s,1H),4.43(q,J=8Hz,2H),3.04(t,J=8Hz,2H),1.9-1.7B(m,2H),1.41(t,J=8Hz,3H),1.03(t,J=8Hz,3H).
27d．2-丙基-4-噻唑甲醇
步骤27c的化合物(1.2g,6mmol)和NaBH4(490mg,13mmol)在15ml乙醇中的混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却，加水终止反应。混合物用***萃取，醚萃取物用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。真空脱除溶剂后得到0.72g(76％产率)标题化合物。MS:156(M+H)+,173(M+NH4)+NMR(CDCl3)δ:7.04(t,J=0.5Hz,1H),4.74(dd,J=0.5,6Hz,2H),2.96(t,J=8Hz,2H),2.70(t,J=6Hz,1H),1.82(sx,J=8Hz,2H),1.03(t,J=8Hz,3H).
27e．5-(1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基-2-萘基)-2-丙基-4-噻唑甲醇
将步骤27d的化合物(0.76g,4.8mmol)在15ml THF中的溶液冷却到-78℃，用LDA(Aldrich,6.8ml,1.5M，在己烷中，1.01mmol)处理，在-78℃搅拌1小时，然后再用预冷至-78℃的6,7-二甲氧基-2-硝基萘(由实例1b制得，1.2g,4.8mmol)的15mlTHF溶液，形成的乳状悬浮液用10ml THF稀释，在-78℃搅拌20分钟，在0℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液终止反应，用水稀释，混合物用二氯甲烷萃取。萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后真空浓缩。将残留物溶于乙腈中，用三乙胺(0.1ml)处理，在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩。粗产物在硅胶上用色谱法提纯，用6∶1-4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到470mg(25％产率)标题化合物。
      MS:393(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.6(s,1H),6.41(s,1H),5.12(d,J=9Hz,1H),4.89(dt,J=6.9Hz,1H),4.70(d,J=6Hz,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H),3.1-2.95(m,2H),2.89(t,J=8Hz,2H),2.53-2.45(m,2H),2.36(t,J=6Hz,1H),1.76(sx,J=8Hz,2H),0.98(t,J=8Hz,3H).
27f．5-(3-氨基-1,2-二氢-6,7-二甲氧基-2-萘基)-2-丙基-4-噻唑甲醇
按照实例1d的程序，用上面步骤27e的化合物(0.34g)代替1d中的硝基化合物，制得0.34g标题化合物样品。
                         MS:363(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.58 (s,1H),6.36(s,1H),4.76(s,2H),4.16(d,J=9Hz,1H),3.87(s,3H),3.67(s,3H),3.05-2.80(m,5H),2.2-2.1(m,1H),1.9-1.7(m,3H),0.99(t,J=8Hz,3H).
27g．反-9,10-二甲氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-3,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲
用PBr3(0.3ml,2.7mmol)处理27f的化合物(0.33g,0.9mmol)在12ml二氯甲烷中的-78℃溶液。撤除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用20％NaOH水溶液终止反应。混合物在室温搅拌20分钟后倒入到水中，用二氯甲烷萃取。萃取物经浓缩后残留物在硅胶上用色谱法提纯，用含5％甲醇的二氯甲烷洗脱。脱除溶剂并经干燥后得到75mg(24％产率)标题化合物。MS:345(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.2(s,1H),6.66(s,1H),4.24(s,2H),4.05(d,J=10Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.1-2.85(m,5H),2.3-2.2(m,1H),2.0-1.86(m,1H),1.83(sx,J=8Hz,2H),1.03(t,J=8Hz,3H).
27h．反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-3,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚二氢溴酸盐
按照实例1f的程序,将75mg上面步骤27g的化合物样品转化成标题化合物(85mg,80％产率)。mp.172-174℃.MS:317(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.12(s,1H),6.62(s,1H),4.54(m,1H),4.45(d,J=12Hz,1H),3.59(ddd,J=5,12,12Hz,1H),3.07(t,J=8Hz,2H),3.05-2.9(m,2H),2.44-2.33(m,1H),2.1-1.95(m,1H),1.87(sx,J=8Hz,2H),1.05(t,J=8Hz,3H).分析，计算：C17H22Br2N2O2S:C,42.69；H,4.64；N,5.86；实测：C,42.56；H,4.30；N,5.75.
                   实例28
反2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-1,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
28a．2-丙基-3-噻唑羧酸N叔丁基酰胺
按照实例5的程序，用2-丙基噻唑(Oxford Chemicals)代替步骤5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。
28b．反2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-1,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3c-3h的程序，用上面步骤28a的2-丙基-3-噻唑羧酸N-叔丁基酰胺代替步骤3c中的5-乙基-2-噻吩羧酸，制得标题化合物。
                    实例29
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
29a．5溴-2-丙基-4-噁唑羧酸甲酯
该标题化合物是按照Das等人的Tetrahedron Lett.,33:7835,1992方法制备的。MS:248(M+H)+,250(M+H)+,265(M+NH4)+,267(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:3.53(s,3H),2.78(t,J=8Hz,2H),1:82(sx,J=8Hz,2H),1.00(t,J=8Hz,3H).
29b．5-溴-2-丙基-4-噁唑甲醇
将4.245g(17.12mmol)上面步骤29a的化合物佯品溶解于80ml二氯甲烷中并冷却到0℃。通过注射器加入DIBAL-H(在己烷中1.0M,37.0mmo1)。所得溶液搅拌15分钟。慢慢加入2ml甲醇，80ml饱和酒石酸钾钠，然后将混合物搅拌1小时。分离有机层，水层用2×50ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用NgSO4干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上用柱色谱法提纯，用含有20-60％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到3.490g(93％产率)标题产物。
          MS:220(M+H)+,222(M+H)+,237(M+NH4)+,239(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:4.50(s,2H),2.72(t,J=8Hz,2H),2.0(brs,1H),1.79(sx,J=8Hz,2H),1.00(t,J=8Hz,3H).
29c．5-溴-2-丙基-4-(((2-四氢吡喃基)氧)甲基)噁唑
在室温下在1.96g(8.91mmol)步骤29b的化合物的55ml二氯甲烷溶液中连续加入7ml 3,4-二氢-2H-吡喃(76,7mmol)和1g(3.98mmol)PPTS。反应混合物在室温下搅拌20分钟，加入30ml饱和NaHCO3，再搅拌5分钟。分离有机层，水层用2×50ml二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，然后浓缩。残留物在硅胶上用闪色谱法提纯，用含有10-30％乙酸乙酯的己烷洗脱，脱除溶剂并经干燥之后得到2.70g(100％产率)无色油状标题化合物。
                        NMR(CDCl3)δ:4.75(t,J=3Hz,1H),4.57和4.33(ABq,J=12Hz,2H),3.93(m,1H),3.56(m,1H),2.72(t,J=8Hz,2H),1.90-1.48(m,8H),1.00(t,J=8Hz,3H).
29d．5-(6,7-二氢-2-硝基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-2-丙基-4-(((2-四氢吡喃基)氧)甲基)噁唑
将正丁基锂(2.5M，在己烷中，10mmol)加入到步骤29c的化合物(2.70g,8.88mmol)的40ml冷却到-78℃的THF溶液中。所得到的黄色溶液在-78℃搅拌30分钟，然后通过套管加入预先冷却到-78℃的实例1b的6,7-二甲氧基-3,4-二羟基-2-硝基萘(2.227g,9.48mmol)的溶液。该反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入10ml饱和NH4Cl使反应终止。温热至室温后将有机层分离，水层用2×50ml二氯甲烷萃取。将有机层合并，用MgSO4干燥，然后浓缩。粗产品溶于45ml甲醇中，用8ml三乙胺处理。该溶液在室温搅拌15小时。在减压下除去溶剂，残留物在硅胶上进行色谱提纯，用含有30-60％乙酸乙酯的己烷洗脱，除去溶剂并经干燥后得到3.64g(89％产率)油状标题化合物。MS:461(M+H)+。NMR分析证明是非对映体的混合物。
29e．反-5-(2-氨基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-2-丙基-4-噁唑甲醇
在步骤29d的化合物(1.16g,2.52mmol)的40ml乙醇溶液中加入10ml 6N HCl。混合物在室温下搅拌30分钟，分份加入锌粉直至黄色溶液转为无色为止。加入饱和NaHCO3溶液直到混合物的pH=8-9为止。过滤除去固体物后用二氯甲烷洗涤。将滤液与洗涤液合并，用MgSO4干燥，经浓缩后残留物在硅胶上用色谱法提纯，用含5-40％甲醇(含有5％NH4OH)的二氯甲烷洗脱，得到742mg(85％产率)标题产物，为1∶6.5的顺∶反异构体的混合物。用1∶1的己烷∶乙酸乙酯进行重结晶得到固体状纯反式异构体。MS:347(M+H)+NMR(CDCl3)δ:6.62(s,1H),6.29(s,1H),4.62and 4.52(abq,J=13Hz,2H),4.02(d,J=10Hz,1H),3.87(s,3H),3.68(s,3H),3.17(m,1H),3.03-2.79(m,2H),2.65(t,J=8Hz,2H),2.18(m,1H),1.81(m,1H),1.72(sx,J=8Hz,2H),0.92(t,J=8Hz,3H).
29f．反-9,10-二甲氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5二氮杂环戊二烯并[c]菲
将PBr3(0.9ml)加入到上面29e的化合物(320mg,0.92mmol)在25ml冷却到-78℃的二氯甲烷溶液中，将混合物搅拌15分钟。撤去冷却浴，将反应混合物搅拌15小时。溶液冷却到0℃，然后加入饱和NaHCO3直到pH达到8-9。使反应终止。将水层分离，并用3×20ml二氯甲烷萃取。将有机物合并，用10ml HCl(***中1.0M)处理，经干燥和浓缩后留下固体残留物。将其溶于70ml叔丁醇中，加入1g K2CO3，混合物在回流下加热1.5小时。然后加入NaI(1g)，混合物再在回流下搅拌2.5小时。将混合物冷却、过滤，真空下除去溶剂。粗产物溶于二氯甲烷中，再经过滤、洗涤和浓缩。残留物用制备性薄层色谱提纯，用含有5％NH4Cl的25∶1的二氯甲烷∶甲醇洗脱，得到151mg固体状标题化合物。
                   MS:329(M+H)+,346(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7.45(s,1H),6.64(s,1H),3.95(m,3H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),2.99(m,3H),2.81(t,J=8Hz,2H),2.14(m,1H),1.90(m,2H),1.85(sx,J=8Hz,2H),1.03(t,J=8Hz,3H).
29g．反-2-丙基4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5-二氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚二氢溴酸盐
按照实例1f的程序，用BBr3和甲醇处理120mg(0.366mmol)上面29f的化合物样品，分离出170mg标题产物。mp.225℃(分解)。MS:301(M+H)+,318(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7,31(s,1H),6.61(s,1H),4.44-4.22(m,3H),3.63(m,1H),3.00(m,2H),2.88(t,J=8Hz,2H),2.37(m,1H),2.08(m,1H),1.88(t,J=8Hz,2H),1.04(t,J=8Hz,3H).分析，计算：C17H20N2O3·2.3HBr·1.0H2O:C,40.48；H,4.86；N,5.55；实测：C,40.56:H,5.08；N,5.42.
                    实例30
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
30a．2-(3-甲基丁基)噻吩
将异戊基溴(Aldrich,8g,53mmol)加入到53ml冰冷却的锂噻吩(lithiothiophene)溶液(在THF中1.0M,53mmol)中。反应混合物在0℃搅拌2小时，在室温下搅拌16小时，然后倒入到水中，该混合物用己烷萃取。有机层干燥后浓缩，残留物在硅胶上用柱色谱法提纯，用己烷洗脱，得到7.2g(88％产率)无色油状标题化合物。
      NMR(CDCl3)6:7.10(dd,J=1,6Hz,1H),6.90(dd,J=4,6Hz,1H),6.78(dd,J=1,4Hz,1H),2.84(t,J=8Hz,2H),1.7-1.5(m,3H),0.94(d,J=6HZ,6H).
30b．反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用上面步骤30a的2-异戊基噻吩代替实例1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。
                      mp.215-219℃.MS:344(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.32(s,1H),6.71(s,1H),6.62(s,1H),4.35(bs,2H),4.29(d,J=11Hz,1H),3.35-3.38(m,1H),2.95-2.80(m,4H),2.4-2.28(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.7-1.55(m,3H),0.95(d,J=6Hz,6H).分析，计算：C20H26BrNO2S·0.3CH2Cl2:C,54.19；H,5.96；N,3.11；实测：C,54.00；H,5.76；N,3.20.
                      实例31
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例30的程序，用正己基碘代替步骤30a中的异戊基溴，制得标题化合物。mp.165-170℃。MS:358(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.32(s,1H),6.7(s,1H),6.61(s,1H),4.37(s,2H),4.31(d,J=11Hz,1H),3.42(ddd,J=6,11,11Hz,1H),3.0-2.9(m,2H),2.82(t,J=7Hz,2H),2.4-2.3(m,1H),2.05-1.9(m,1H),1.72-1.6(m,2H),1.4-1.2(m,6H),0.94(m,3H).
                      实例32
反-2-氯-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1c-1f的程序，在步骤1c中用2-氯噻吩代替2-甲基噻吩，用二异丙基酰胺锂代替正丁基锂，制得标题化合物。mp.261-263℃。MS:308(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.18(s,1H),6.95(s,1H),6.52(s,1H),4.39(s,2H),4.33(d,J=11Hz,1H),3.46(ddd,J=5,11,11Hz,1H),2.95-2.88(m,2H),2.4-2.27(m,1H),2.05-1.85(m,1H).分析，计算：C15H15BrClNO2S·0.1H2O:C,46.14；H,3.92；N,3.59；实测：C,46.02；H,3.91；N,3.56.
                     实例33
反-2-(1-环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
33a．2-噻吩基,环戊基酮
把由100mmol环戊烷羧酸和120mmol亚硫酰氯制得的环戊烷羧酸酰氯溶解于100ml二氯甲烷中，将该溶液置于冰浴中冷却。加入噻吩(13.4ml,100mmol)和SnCl4(25ml在二氯甲烷中的1M溶液。反应混合物温热至室温并搅拌72小时。用1N HCl终止反应，混合物用3份二氯甲烷萃取。有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥，并通过硅胶填料过滤。用旋转蒸发器除去溶剂后得到12.28g粗产物，无需进一步纯化就可使用。
33b．2-环戊基甲基噻吩
将上面步骤33a的物料(12.28g)溶于100ml二甘醇中。加入KOH(11.20g,200mmol)，并使之溶解。加入肼水合物(8.25ml，170mmol)，将反应混合物加热，使之慢慢回流18小时。冷却后，反应混合物用水稀释、用66ml 3N HCl中和，然后用3×100ml己烷萃取。萃取物用MgSO4干燥，通过硅胶填料过滤，在旋转蒸发器中蒸发后得到6.58g标题产物。NMR(CDCl3)δ:1.21(m,2H),1.61(m.4H),1.81(m,2H),2.14(septet,1H),2.81(d,2H),6.79(dd,J=1,4Hz,1H),6.91(dd,J=4,5Hz,1H),7.11(dd,J=1,5Hz,1H).
33c．反2-(1-环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例1的程序，用上面步骤33a制得的2-环戊基甲基噻吩代替步骤1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。mp.180-185℃。MS:356(M+H)+.NMR(CD3OD)δ：7.34(s,1H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),4.38(s,2H),4.29(d,J=11Hz,1H),3.42(ddd,J=6,11,11Hz,1H),3.0-2.8(m,2H),2.83(d,J=8Hz,2H),2.4-2.26(m,1H),2.22-2.1(m,1H),2.0-1.55(m,7H),1.35-1.2(m,2H).分析，计算：C22H26BrClNO2S·0.15HBr·0.15EOH:C,56.19；H,5.95；N,3.08；实测：C,56.37；H,5.84；N,2.87.
                  实例34
反-2-异丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9),10-二酚三氟乙酸盐
34a．2-异丙基-4-噻吩甲醛
将AlCl3(4g,35.6mmol)和2-氯丙烷(Aldrich,1.3g,17mmol)连续地加入到冰冷却的3-噻吩甲醛(Aldrich化学公司)的溶液中，所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物倒入到冰中，所得混合物的pH用20％NaOH调节至12，用二氯甲烷萃取(4×)。有机萃取物用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥后进行浓缩。在硅胶上进行柱色谱，用15∶1的环己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到310mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ:9.82(s,1H),7.92(s,1H),7.24(s,1H),3.2-3.1(m,1H),1.34(d,J=8Hz,6H)
34b．2-异丙基-4-噻吩羧酸
将AgNO3(1.01g,5.92mmol)在10ml水中的溶液和15ml KOH(1.63g,40.8mmol)溶液连续地加入到上面步骤34a的760mg(4.9mmol)2-异丙基-4-噻吩甲醛在25ml乙醇中的溶液中。所形成的黑色混合物在室温下搅拌2小时后过滤。滤液用***洗涤，用6NHCl酸化，然后用***萃取。萃取液用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，经浓缩后得到680mg(81％)标题化合物，呈黄色固体。mp.64-67℃。
34c．反-2异丙基4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚三氟乙酸盐
按照实例2a-g的程序，用2-异丙基-4-噻吩羧酸代替步骤2a中的3-噻吩羧酸，制得标题化合物。该化合物在反相HPLC柱上进一步提纯，用50∶50的甲醇∶0.1％TFA洗脱。mp.192-195℃。MS:316(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.34(s,1H),6.72(s,1H),6.62(s,1H),4.34(s,2H),4.26(d,J=11Hz,1H),3.45-3.35(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.4-2.28(m,1H),2.0-1.88(m,1H),0.85(d,J=6Hz,6H).分析，计算：C20H22F3NO4S:C,54.18；H,4.95；N,3.10；实测：C,54.22；H,5.02；N,3.27.
                     实例35
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
35a．5-(3-甲基丁基)-2-噻吩羧-N叔丁基酰胺
按照实例5a的程序，用实例30a制备的2-(3-甲基丁基)噻吩代替步骤5a中的2-丙基噻吩，制得标题化合物。
         MS:254(M+H)+,271(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7.24(d,J=4Hz,1H),6.72(d,J=4Hz,1H),5.7(bs,1H),2.82(t,J=8Hz,2H),1.7-1.5(m,3H),1.44(s,9H),0.93(d,J=6Hz,6H).
35b．3-(2-氮基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-2-萘基)-5-(3-甲基丁基)-2-噻吩羧酸N-叔丁基酰胺
按照实例3c-d的程序，将步骤35a的化合物转变为标题产物。MS:459(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.60(s,1H),6.30(s,1H),6.20(s,1H),4.51(d,J=10Hz,1H),3.86(s,3H),3.64(s,3H),3.36-3.25(m,1H),3.1-2.8(rn,2H),2.70(t,J=9Hz,2H),2.3-2.2(m,1H),2.0-1.85(m,1H),1.7-1.5(m,3H),1.42(s,9H),0.89(d,J=6Hz,3H),0.88(d,J=6Hz,3H).
35c．反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-4-氧代-5-氮杂-9,10-二甲氧基-环戊二烯并[c]菲
在1.87g(4.1mmol)上面步骤35b的化合物的100ml甲苯溶液中加入甲苯磺酸-水合物(1.55g,8.2mmol)，反应混合物在回流下搅拌48小时，然后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。粗产物从乙醇中结晶得到0.91g(60％产率)白色固体标题化合物。
                                       MS:386(M+H)+,403(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7.14(s,1H),7.13(s,1H),6.67(s,1H),5.95(s,1H),4.14(d,J=12Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),3.75(ddd,J=3,12,12Hz,1H),3.0-2.76(m,4H),2.1-1.9(m,2H),1.7-1.55(m,3H),0.95(d,J=6Hz,6H).
35d．反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-9,10-二甲氧基-环戊二烯并[c]菲
按照实例3g的程序，用步骤35c的化合物代替其起始材料，将步骤35c的化合物转化成标题化合物。
                            mp.110-112℃.MS:372(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.0(s,1H),6.89(s,1H),6.72(s,1H),4.05(s,2H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),3.56(d,J=11Hz,1H),3.0-2.6(m,5H),2.3-2.15(m,1H),1.8-1.5(m,4H),0.95(d,J=6Hz,6H).分析，计算：C22H29NO2S；C,71.12；H,7.87；N,3.77；实测：C,70.72；H,7.76；N,3.75.
35e．反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例3h的程序，用步骤35d的化合物代替其起始材料，制备标题化合物。mp.73-75℃.MS:344(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.01(s,1H),6.98(s,1H),6.67(s,1H),4.45(s,2H),4.0(d,J=11Hz,1H),3.28-3.15(m,1H),3.0-2.8(m,4H),2.4-2.25(m,1H),2.0-1.8(m,2H),1.7-1.58(n,2H),0.98(d,J=6Hz,6H).分析，计算：for C20H26BrNO2S·0.5H2O:C,55.43；H,6.28；N,3.23；实测：C,55.43；H,6.29；N,3.27.
                     实例36
反-2-戊基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例35的程序，用2-戊基噻吩(以戊基碘为原料代替异戊基溴按照实例30a的方法制备)代替2-(3-甲基丁基)噻吩，制得标题化合物。mp.78-80℃.MS:344(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.01(s,1H),6.89(s,1H),6.66(s,1H),4.46(bs,2H),4.02(d,J=11Hz,1H),3.3-3.15(m,1H),3.05-2.8(m,4H),2.4-2.3(m,1H),2.0-1.9(m,1H),1.8-1.65(m,2H),1.5-1.3(m,4H),0.94(t,J=6Hz,3H).分析，计算：C20H26BrNO2S·0.8H2O·0.1HBr:C,53.75；H,6.25；N,3.13；实测：C,53.69；H,6.12；N,3.06
                      实例37
反-2-(2-噻吩基)4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例35的程序，用2,2′-联噻吩(Aldrich)代替2-(3-甲基丁基)噻吩，制得标题化合物。mp.227-229℃.MS:356(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.42 (dd,J=1,6Hz,1H),7.32(dd,J=1,4Hz,1H),7.08(dd,J=4,6Hz,1H),6.93(s,1H),6.68(s,1H),4.58(d,J=15Hz,1H),4.48(d,J=15Hz,1H),4.1(d,J=11Hz,1H),3.3-3.2(m,1H),3.05-2.9(m,1H),2.9-2.8(m,1H),2.42-2.3(m,1H),2.05-1.9(m,1H).分析，计算：C19H18BrNO2S2·0.7H2O:C,50.83；H,4.35；N,3.12；实测：C,50.80；H,4.40；N,3.13.
                    实例38
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚三氟乙酸(TFA)盐
按照实例35的程序，用2-己基噻吩代替2-(3-甲基丁基)噻吩，制得标题化合物。该化合物在半制备柱上用反相HPLC法进一步提纯，用1∶1的甲醇∶0.1％ TFA混合物洗脱。mp.90-97℃(分解)。MS:358(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.01(s,1H),6.88(s,1H),6.66(s,1H),4.45(s,2H),4.0(d,J=11HZ,1H),3.28-3.18(m,1H),2.95-2.85(m,4H),2.4-2.3(m,1H),2.0-1.85(m,1H),1.8-1.65(m,2H),1.5-1.3(m,6H),0.95-0.88(m,3H).
                     实例39
反-2-(环戊基甲基)4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照实例35的程序，用实例33b的2-(环戊基甲基)噻吩代替2-(3-甲基丁基)噻吩，制得标题化合物。mp.198-205℃(分解)。MS:356(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.02(s,1H),6.89(s,1H),6.68(s,1H),4.45(s,2H),4.02(d,J=11Hz,1H),3.3-3.15(m,1H),3.05-2.8(m,2H),2.88(d,J=7Hz,2H),2.4-2.28(m,1H),2.24-2.15(m,1H),2.0-1.4(m,7H),1.35-1.2(m,2H).分析，计算：C21H26BrNO2S·0.2HBr·0.2EtOH:C,55.66；H,5.98；N,3.03；实测：C,55.80；H,5.92；N,2.92.
                     实例40
反-2-乙基4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚盐酸盐
40a．1,2-二氢-6,7-亚甲二氧基-3-硝基萘
按照实例1a-b的程序，用6,7-亚甲二氧基-1-四氢萘酮(按Zjawiony和Peterson:Organic Preparations andProcedures Int.,23:163-172,1991所述方法制备)代替步骤1a中的6,7-二甲氧基-1-四氢萘酮，制得标题化合物。
                                       MS:220(M+H)+,237(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7.78(s,1H),6.80(s,1H),6.72(s,1H),6.01(s,2H),2.46(bs,4H).
40b．反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-4-氧代-5-氮杂-9,10-9,10-亚甲二氧基-环戊二烯并[c]菲
按照实例35a-c的程序，用2-乙基呋喃(Aldrich)代替步骤35a中的2-(3-甲基丁基)噻吩，并用上面步骤40a的化合物代替步骤35b中的1,2-二氢-6,7-二甲氧基-3-硝基萘起始材料，制得标题化合物。MS:312(M+H)+,329(M+NH4)+.NMR(CDCl3)δ:7.09(s,1H),6.64(s,1H),6.47(s,1H),5.97(m,2H),5.44(bs,1H),4.03(d,J=12Hz,1H),3.77-3.66(m,1H), 3.0-2.84(m,2H),2.77(q,J=8Hz,2H),2.08-1.88(m,2H),1.31(t,J=8Hz,3H).
40c．反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-9,10-亚甲二氧基-环戊二烯并[c]菲
将40b(218mg,0.7mmol)在20ml THF中的溶液加入到LAH(34mg,0.9mmol)在20ml THF中的悬浮液中，反应混合物在回流下搅拌2小时。混合物冷却到室温，用固体Na2SO4·10H2O终止反应，过滤和浓缩。残留物在硅胶上用柱色谱法提纯，用70∶30的乙酸乙酯∶己烷洗脱，除去溶剂并经干燥后得到80mg(38％产率)标题化合物。NMR(CDCl3)δ:7.02(s,1H),6.66(s,1H),6.23(s,1H),5.9(m,2H),3.92(m,2H),3.51(d,J=11Hz,1H),2.86(q,J=7Hz,2H),2.7-2.6(m,3H),2.2-2.1(m,1H),1.7-1.5(m,1H),1.20(t,J=7Hz,3H).
40d．反-2-乙基4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚盐酸盐
将步骤40c的化合物(80mg,0.26mmol)溶于5ml二氯甲烷中，溶液置于冰浴中冷却。加入BCl3(2.6ml在二氯甲烷中的1M溶液)。反应混合物在0℃搅拌2小时后用5ml甲醇处理。让处理后的反应混合物温热至室温，然后搅拌16小时。用旋转蒸器除去溶剂，残留物在高真空下干燥。干燥后的残留物用***研制，过滤收集产物，经高真空干燥后得到74mg标题化合物样品。mp.252-255℃。
                        MS:286(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.03(s,1H),6.64(s,1H),6.49(s,1H),4.38-4.30(m,2H),3.96(d,J=11Hz,1H),3.3-3.2(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.72(q,J=8Hz,2H),2.4-2.25(m,1H),2.05-1.88(m,1H),1.3(t,J=8Hz,3H).分析，计算：C17H20ClNO3·0.4HCl:C,60.70；H,6.11；N,4.16；实测：C,60.61；H,5.97；N,4.06.
                     实例41
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚盐酸盐
按照实例40的程序，用2-丙基呋喃(K & K)代替步骤40b的2-乙基呋喃，制得标题化合物。mp.176-181℃。
MS:300(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.03(s,1H),6.83(s,1H),6.50(s,1H),4.38-4.32(m,2H),3.97(d,J=11Hz,1H),3.3-3.2(m,1H),3.0-2.88(m,2H),2.68(t,J=7Hz,2H),2.4-2.35(m,1H),2.05-1.9(m,1H),1.72(sx,J=7Hz,2H),1.0(t,J=7Hz,3H).分析，计算：C18H22ClNO3·0.7H2O:C,62.05；H,6.77；N,4.02；实测：C,62.04；H,6.65；N,3.95.
                  实例42
反-2-苯基4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚盐酸盐
按照实例40的程序，用2-苯基呋喃(按Pelter等人：Synthesis,1987:51方法制备)代替步骤40b中的2-乙基呋喃，制得标题化合物。mp.210-215℃(分解)。MS:334(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.76(dd,1,6HZ,2H),7.5-5.4(m,3H),7.22(s,1H),7.12(s,1H),6.66(s,1H),4.5(bs,2H),4.05(d,J=11HZ,1H),3.4-3.3(m,1H),3.0-2.9(m,2H),2.42-2.3(m,1H),2.1-1.95(m,1H).分析，计算：C21H20ClNO3·0.3HCl·0.5H2O:C,64.71；H,5.51；N,3.59；实测：C,64.69；H,5.51；N,3.59.
                     实例43
反-3-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂环戊二烯并[c]-9,10-二酚TFA盐
43a．4-溴-2-丙基-3-噻吩甲醛
在冷却到-78℃的二异丙胺(2.7ml,19.4mmol)的50ml THF溶液中加入7.8ml(在己烷中2.5M,19.4mmol)正丁基锂，反应混合物搅拌0.5小时。在该溶液中先加入4.7g(19.4mmol)3,4-二溴噻吩(Mldrich)，反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后加入碘丙烷(2.8ml,29.1mmol)，反应混合物在-78℃搅拌10分钟，撤除冷却浴，在室温下搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液使反应终止，用***萃取，用水和盐水洗涤，经浓缩后得到5.27克粗3,4二溴-2-丙基噻吩。将该化合物(5.25g,18.5mmol)溶于80ml***中，冷却至-78℃。通过注射器滴加正丁基锂(7.4ml,18.5mmol)，所形成的混合物在-78℃搅拌20分钟。加入DMF(1.86ml,24.03mmol)，反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后倒入到水中，用***萃取。萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，并进行真空浓缩。经硅胶柱色谱提纯得到0.63g标题化合物。
               NMR(CDCl3)δ:10.07(5,1H),7.09(s,1H),3.20(t,J=7Hz.2H),1.74(m,2H),1.02(t,J=7HZ,3H).
43b．4-溴-2-丙基-3-噻吩甲醇
将850mg(3.6mmol)由步骤43a得到的化合物样品溶解于20ml乙醇中，然后用206mg(5.4mmol)硼氢化钠处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后加水终止反应，用***萃取。萃取物用水洗涤，用MgSO4干燥，经真空浓缩后得到950mg油状物，无需进一步提纯可用于下-步骤。NMR(CDCl3)δ:7.09(s,1H).4.60(s,2H),2.85(t,J=7Hz,2H),1.68(m,2H),0.99(t,J=7Hz,3H).
43c．4-溴-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩
在上面步骤43b化合物(3.6mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入1.4ml(8.1mmol)和0.46ml(6mmol)氯甲基·甲基醚。反应混合物在室温下搅拌16小时，用醚稀释，用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，并进行浓缩。残留物在硅胶上用色谱法提纯，用20∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱，得到754mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ:7.09(s,1H),4.69(s,2H),4.52(s,2H),3.44(s,3H),2.88-2.82(m,2H),1.75-1.62(m,2H),0.99(t,J=7Hz,3H).
43d．4-(6,7-二甲氧基-2-硝基-1,2,3,4-四氢萘基)-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩
按照实例29d的程序，用上面步骤43c的化合物代替实例29d的原料，制得标题化合物。
MS:453(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.59(s,1H),6.56(s,1H),6.39(s,1H),5.2-5.15(m,1H),4.91(d,J=6Hz,1H),4.63(d,J=6Hz,1H),4.58(d,J=6Hz,1H),4.48(d,J=11Hz,1H),4.35(d,J=11Hz,1H),3.86(s,3H),3.68(s,3H),3.37(s,3H),2.95-2.85(m,2H),2.81(t,J=7Hz,2H).2.5-2.3(m,2H),1.68(sx,J=7Hz,2H),0.97(t,J=7Hz,3H).
43e．4-(2-氨基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢萘基)-3-((甲氧基)甲氧基甲基)-2-丙基噻吩
按照实例3d的程序，用上面步骤43d的化合物(380mg,0.9mmol)代替其中的原料，制得标题化合物。
               MS:406(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:6.67(s,1H),6.59(s,1H),6.28(s,1H),4.58(s,2H),4.41(d,J=11Hz,1H),4.31(d,J=11Hz,1H),3.9-3.8(m,4H),3.63(s,3H),3.38(s,3H),3.34-3.25(m,1H),2.92-2.8(m,4H),2.15-2.0(m,1H),1.8-1.6(m,3H),0.99(t,J=7Hz,3H).
43f．9,10-二甲氧基-3-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲
将上面步骤43e的化合物(0.9mmol)溶解于10ml THF中，然后加入0.5ml 12N HCl，混合物在回流下搅拌1.5小时。除去溶剂后，得到中间产物含氯化合物，立即将其溶解于叔丁醇中，用Na2CO3(1.0g,7.1mmol)处理，在回流下搅拌30分钟。让混合物冷却到室温后倒入水中，然后用二氯甲烷萃取。通过蒸发干燥除去溶剂。残留物在硅胶上进行色谱提纯，用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脱，得到184mg标题化合物。
                           MS:344(M+H)+.NMR(CDCl3)δ:7.23(s,1H),7.10(d,J=1Hz,1H),6.80(s,1H),4.13(d,J=15Hz,1H),3.95(d,J=15Hz,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.71(d,J=11Hz,1H),3.60-3.52(m,1H),2.88(t,J=7Hz,2H),2.75-2.65(m,2H),2.22-2.10(m,1H),1.9-1.6(m,3H),1.0(t,J=7Hz,3H).
43g．3-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚三氟乙酸盐
按照实例1f的程序，用上面步骤43f的化合物代替其中的原料，制得标题化合物，呈顺/反异构体混合物的形式。该混合物用反相HPLC法提纯，用1∶1的甲醇∶0.1TFA洗脱，得到反式异构体。mp.114-116℃.MS:316(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.27(d,J=1Hz,1H),7.11(s,1H),6.64(s,1H),4.43(d,J=14Hz,1H),4.34(d,J=14Hz,1H),4.10(d,J=11Hz,1H),3.14(td,J=11,6Hz,1H),2.9-2.75(m,4H),2.35-2.24(),1H),2.01-1.85(m,1H),1.71(sx,J=7Hz,2H),1.02(t,J=7Hz,3H).
                    对比实例44
2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-10-酚氢溴酸盐
按照前面实例中所述程序，用7-甲氧基-1-四氢萘酮代替其中步骤1a中的6,7-二甲氧基-1-四氢萘酮，并用2-乙基噻吩代替其中步骤1c中的2-甲基噻吩，制得标题化合物。mp.234-236℃。MS:286(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.33(d,1H,J=3Hz),7.04(d,1H,J=9Hz),6.73(s,1H),6.68(dd,1H,J=3,9Hz),4.4-4.3(m,3H),3.5-3.35(m,1H),2.96(t,2H,J=7Hz),2.88(q,2H,J=8Hz),2.4-2.3(m,1H),2.05-1.9(m,1H),1.33(t,3H,J=8Hz).分析，计算：C17H20BrNO2S·0.3H2O:C,54.93；H,5.58；N,3.77；实测：C,54.66；H,5.22；N,3.85；
                   对比实例45
2-(3-甲基苯基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
将正丁基锂(15ml，己烷中2.5M,37.4mmol)滴加到冷却至-78℃的3-溴甲苯(5.8g,34.0mmol)的50ml THF溶液中。所得悬浮液在-78℃搅拌30分钟，用硼酸二甲酯(10.6g,102.2mmol)处理，在-78℃搅拌10分钟，令其温热至室温。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在冰浴中冷却，用2NHCl酸化至pH6。混合物用二氯甲烷萃取，有机萃取物用盐水洗涤用Na2SO4干燥，经浓缩后得到4.24g 3-甲基苯基硼酸。
使5-溴-2-噻吩甲醛(5.09g,26.2mmol)加入到907mg(0.78mmol)四(三苯膦)钯(0)在50ml DME中的悬浮液中，所得混合物在室温下搅拌l5分钟。在该混合物中加入3-甲基苯基硼酸(由上面制备的)的10ml乙醇溶液和26ml 2M Na2CO3水溶液。反应混合物在回流下搅拌24小时，然后冷却至室温，用***稀释、萃取。有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并进行浓缩。残留物在硅胶上用闪色谱法提纯，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到4.75g(90％产率)5-(3-甲基苯基)-2-噻吩甲醛。MS:203(M+H)+220(M+NH4)+.NMR(CDCl3)d:9.89(s,1H),7.74(d,1H,J=5Hz),7.55-7.20(m,5H),2.42(s,3H).
将5-(3-甲基苯基)-2-噻吩甲醛(上面刚制备的，4.7g,23.3mmol)的溶液溶解在100ml乙醇中，随后用硝酸银(7.9g,116.5mmol)水(15ml)溶液处理。该悬浮液在室温下搅拌1小时，然后过滤，滤饼用水和***洗涤。将滤液分离，水层用浓HCl酸化至pH4。该溶液用***萃取2次。萃取物用MgSO4干燥，经浓缩后得到4.6g(96％产率)5-(3-甲基苯基)-2-噻吩羧酸。MS:236(M+NH4)+.NMR(CDCl3)d:7.86(d,1H,J=5Hz),7.5-7.4(m,2H),7.35-7.10(m,3H),\2.4(s,3H).
按照前面实例3，步骤b-f和h的程序，用5-(3-甲基苯基)-2-噻吩羧酸(上面刚制备的)代替步骤3b中的5-乙基-2-噻吩羧酸，制得标题化合物。mp.214-215℃.MS:364(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.6-7.4(m,2H),7.32(t,1H,J=7Hz),7.16(d,1H,J=7Hz),6.97(s,1H),6.68(s,1H),4.56(m,2H),4.10(d,1H,J=11Hz),3.3-3.2(m,1H),3.1-2.8(m,2H),2.40(s,3H),2.4-2.2(m,1H),2.05-1.9(m,1H).分析，计算：C22H22BrNO2S·0.2HBr:C,57.37；H,4.86；N,3.04；.实测：C,57.16；H,4.89；N,3.05；
                  对比实例46
2-(4-甲基苯基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照上面实例45所述程序，用4-溴甲苯代替其中的3-溴甲苯，制得标题化合物。mp225-226℃.MS:364(M+H)+.NMR(CD3OD)δ:7.58(d,2H,J=8Hz),7.52(s,1H),7.25(d,2H,J=8Hz),6.97(s,1H),6.68(s,1H),4.55(m,2H),4.10(d,1H,J=11Hz),3.25-3.20(m,1H),3.1-2.8(m,2H),2.38(s,3H),2.4-2.2(m,1H),2.03-1.9(m,1H),分析，计算：C22H22BrNO2S·0.3HBr:C,56.38；H,4.80；N,2.99；实测：C,56.60；H,4.77；N.2.98；
                    对比实例47
2-(金刚烷基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐
按照前面实例6所述程序，用1-氯金刚烷代替其中步骤6a的叔丁基溴，制得标题化合物。
mp237-238℃.MS:408(M+H)+NMR(CD3OD)δ:6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.68(s,1H),4.46(s,2H),4.05(d,1H,J=11HZ),3.28-3.15(m,1H),3.05-2.8(m,2H),2.42-2.30(m,1H),2.2-1.75(m,16H).分析，计算：C25H30BrNO2S·0.3HBr:C,58.88；H,5.94；N.2.69；实测：C,58.56；H,5.95；N,2.73；
                     实例48
(-)-反-9,10-二乙酰氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲盐酸盐
用乙酰氯(16.2ml,228mmol)处理(-)-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚氢溴酸盐(实例20的化合物)(50.6mmol)在TFA(170ml)中的悬浮液，形成透明溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。让粗产物在氯仿(700ml)和饱和NaHCO3水溶液(300ml)之间分配。有机层用NaHCO3水溶液(250ml)、盐水(250ml)洗涤，用硫酸钠干燥，经浓缩后得到28.1g棕黄色泡沫状固体(理论产量20.2g)。然后用***盐酸配合物处理该化合物，所生成的白色沉淀物用真空过滤法收集。mp.234-237℃。MS:400(M+H)+。NMR(DMSO-D6)δ:7.19(s,2H),6.99(s,1H),4.47(d,J=15Hz.1H),4.35(d,J=15Hz.1H),4.16(d,J=11Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),3.0-2.90(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.28(s,3H),2.26(s,3H),2.40-2.25(m,1H),2.05-1.90(m,1H),1.65(t,J=8Hz,2H),0.95(t,J=8Hz,3H).分析，计算：C22H26ClNO4S:C,60.61；H,6.01；N,3.21；实测：C,60.55；H,6.04；N,3.18.[a]D=-228°(c=1.25,甲醇)
                 竞争结合
D-1和D-2受体结合的测定
按照A.Sidhu等人在European J Pharmacology,113；437(985)及European J Pharmacology,128:213(1986)中所述方法，在[125I]SCH-23982(一种选定的多巴胺D-1受体拮抗药)和本发明化合物的存在下对均化鼠尾进行培育。化合物与放射性同位素示踪配体竞争受体的占有率，定量测定各化合物的摩尔值。化合物对该受体的亲合力(Ki)按Y.C.Cheng和W.H.Prusoff在Biochemical Pharmacology,22:3099(1973)中所述方法由下面关系式计算：
  Ki=IC50(1+[L]/KD)式中IC50是能对放射性同位素配体L的特定结合产生50％抑制作用的试验化合物的浓度，[L]是放射性同位素配体的浓度；KD是放射性同位素配体对受体的亲合力。
多巴胺D-2受体结合测定的方法类似于D-1受体测定中所用的方法。均化鼠尾是D-2受体源。组织均化物是在[3H]-螺橄榄醇(spiroperidol，一种选定的多巴胺D-2受体拮抗药)和被测化合物的存在下，按照T.Agui,N.Amlaiky,M.G.Caron and J.W.Kebabion在Molecular Pharmacology,33:163(1988)中所述方法培育的。化合物对受体结合点的亲合力按D-1受体测定所用的相同方法计算，其中假定了化合物与放射性同位素示踪配体之间的竞争相互作用。
由D-1和D-2受体结合测定得到的竞争结合数据(Ki值)列于表1。Ki值与化合物对受体的亲合力成反比。
                    表1
          对D-1和D-2受体的竞争结合
实例号
          D-1Ki(μM)       D-2Ki(μM)
多巴胺      8.0              6.3
 1          0.018            0.15
 2          0.045            0.83
 3          0.006            0.64
 4          0.002            0.34
 5          0.018            1.4
 6          0.051            3.3
 7          0.02             1.7
 8          0.094            3.0
 9          0.051            2.3
10          0.56             4.6
11          0.15             3.1
12          1.0              10
13          0.077            0.91
14          0.008            0.14
15          0.013            0.15
16          0.022            0.45
17          0.16             1.5
18          0.060            0.52
19          0.36             0.75
20          0.008            0.29
21          0.015            0.066
22          0.012            0.66
23          0.006            0.29
24          0.006            1.27
25          0.073            1.31
27          0.011            0.21
29          0.006            0.29
30          0.062            0.56
31          0.687            0.54
32          0.004            0.13
33          0.282            0.56
34          0.004            0.42
35          0.440            1.76
36          0.517            2.08
37          0.710            3.19
38          1.43             2.58
39          0.45             1.62
40          0.015            0.48
41          0.021            0.60
42          0.453            0.64
43          0.028            0.12
44          0.025            0.38
45          ＞2.5            ＞5.0
46          ＞5.0            ＞5.0
47          ＞10.0           ＞5.0
                    固有活性
多巴胺或多巴胺D-1受体激动剂与D-1受体的相互作用造成了三磷酸腺苷(ATP)在腺苷酸环化酶催化下转化成环状腺苷一磷酸(cAMP)过程中剂量依赖的增加。本发明化合物的功能活性是通过在活体外测定其刺激酶腺苷酸环化酶以产生更多的cAMP的能力(激动剂活性)，或其对抗因多巴胺引起的cANP水平的增加的能力来确定的。腺苷环化酶的测定方法可参见K.J.Watling和J.E.Dowling的文章：J Neurochemistry,36:559(1981)及J.W.Kebabian等人的文章：Proc Natl Acad Sci,USA,69:2145(1972)。为了测定激动剂活性，可将无细胞组织均化物置于含有ATP和待测化合物的一种离子缓冲溶液中进行培育。这种组织是从金鱼视网膜中或大鼠纹状体中得到的。
表2列出了腺苷酸环化酶测定中的固有活性，表明本发明的化合物对D-1受体来说是多巴胺激动剂。
                  表2
      腺苷酸环化酶测定中的激动剂活性
实例号             EC50(μM)        固有活性
(％)
多巴胺               2.5             100
 1                   0.047           85
 2                   0.26            81
 3                   0.027           100
 4                   0.021           104
 5                   0.057           104
 6                   0.074           99
 7                   0.028           87
 8                   0.077           78
 9                   0.088           84
10                   0.216           50
11                   0.094           71
12                   0.074           91
13                   0.028           75
14                   0.050           103
15                   0.032           107
16                   0.043           79
17                   0.078           87
18                   0.039           117
19                   0.025           79
20                   0.013           86
21                   0.182           95
22                   0.106           79
23                   0.027           97
24                   0.027           93
25                   0.047           98
27                   0.120           93
29                   0.028           81
30                   0.105           70
31                   0.141           76
32                   0.043           96
33                   0.132           63
34                   0.016           80
35                   0.473           67
36                   0.170           80
37                   0.332           65
38                   0.285           58
39                   0.110           93
40                   0.037           70
41                   0.046           87
42                   0.078           59
43                   0.035           72
                    旋转特性
该特性所采用的测定方法是基于大鼠的旋转模型。在颅内注射一种专门破坏儿茶酚胺能神经元的神经毒素-6-羟基多巴胺时纹状体的多巴胺就会损耗。可采用标准的趋实体技术(U.Ungerstedt和G.W.Arbuthnott,Brain Reseach,24:485,1970,和U.Ungerstedt,Acta Physiol.Scand.Suppl.367,69:1973)对被麻醉的动物进行这种颅内注射。这种含多巴胺神经元的单侧损害会使后突触的多巴胺受体在该特性测定中对多巴胺能的刺激变成超敏感的。当这些纹状体的多巴胺受体受到试验化合物的刺激时，由于这些受体的超敏感性大鼠就会沿着其身体中接受到较大多巴胺激活量的一侧旋转或机械地转动。激动剂的活性是通过试验化合物引起旋转的能力来测定的。
表3列出了本发明选定化合物的旋转特性。
                表3
             旋转特件
实例号    EC50(μmol/kg)sc
多巴胺
 3              0.077
 4              0.04
 5              0.15
 6              0.12
 7              0.17
 8              0.55
12              ＞3.0
13              0.07
14              0.22
15              0.18
16              1.01
18              1.5
20              0.11
22              0.2
23              0.05
24              0.04
25              0.06
27              ＞1.0
29              0.41
30              ＞1.0
32              0.06
34              0.04
40              0.12
41              0.07
43              0.25
48              0.04

Claims (7)

1．下式所示的化合物或其药物上可接受的盐、酯或氨基甲酸酯：式中：
R1是氢或易于断裂的基团；
A及其所连接的原子是选自下列的基团：
其中：
X是硫或氧；
R2是氢、Cl、CF3、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、-CH2-C3-C5-环烷基、苯基或噻吩；
R3是氢，或当R2是C1-C6-烷基时，R3还可以是C1-C6-烷基，
R4为氢、Cl、C1-C6烷基，或C3-C7环烷基
2．按照权利要求1的化合物，其中A及其所连接的原子选自下列环系：
Figure C9419224100023
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义。
3．按照权利要求1的化合物，其中A及其所连接的原子选自下列环系：
Figure C9419224100031
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义。
4．按照权利要求3的化合物，其中A及其所连接的原子是：
Figure C9419224100032
其中R2、R3、R4和X如权利要求1中所定义。
5．按照权利要求1的化合物，该化合物是：
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9，10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2,2-二甲基丙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丁基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-环己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9，10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2,3-二甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
(-)-反-2-(1,1-二甲基乙基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9，10-二酚；
反-2-三氟甲基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-3,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-1,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-氧杂-3,5-二氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-氯-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(1-环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-异丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-1-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(3-甲基丁基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-戊基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(2-噻吩基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-己基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-(环戊基甲基)-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-乙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-2-苯基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-氧杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；
反-3-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-2-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲-9,10-二酚；或
(-)-反-9,10-二乙酰氧基-2-丙基-4,5,5a,6,7,11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂-环戊二烯并[c]菲。
6．一种用于选择结合和激活多巴胺能受体的药物组合物，它含有一种药物上可接受的载体和一种治疗有效量的按照权利要求1-5中任一项的化合物。
7．权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗与多巴胺有关的神经病学疾病、心理学疾病、心血管疾病、认识或注意力障碍，或者物质滥用或毒瘾行为障碍，或这些疾病的综合症的药物方面的用途。
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