JP2005505539A - パーキンソン病の治療のためのcb1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品を含む組成物 - Google Patents
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Abstract
CB1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品との組合せ、それらを含む医薬組成物、およびそれらのパーキンソン病の治療における使用に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品との組合せ、それらを含む医薬組成物、およびそれらのパーキンソン病の治療における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
CB1受容体アンタゴニストは、統合失調症の治療のために(D. Kendall, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000)、その食物取り込みへの効果のために(G. Colomboら, Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. Siamandら, Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998))、およびパーキンソン病、癲癇、偏頭痛およびストレスの治療のために(G. Gerdeman, DM. Lovinger, J. Neurophysiol., 85(1), 468-471, 2001; WO 0046209)、開発されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
パーキンソン病は、慢性および進行性の神経疾患に起因する。これは、ドーパミンの不足と、アセチルコリンの相対的な過剰によるものであり、運動活動の制御に関与するドーパミン作用性ニューロンの破壊と関係している(H. Lullmannら, Atlas de poche de pharmacologie [Pocket atlas of pharmacology], 第2版, Medecine-Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8)。パーキンソン病の治療は主に薬理学的なものであり、脳に存在するドーパミン量を増加させることを目的とする様々な医薬が関与する。
【0004】
ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパデカルボキシラーゼによりドーパミンに変換されるドーパミン前駆体のレボドーパが、1960年代に開発された。レボドーパは、今日においても依然として、パーキンソン病のための選択される第一の治療であり、最初は良好な結果が得られる。しかしながら、数年後に、応答の変動(オン−オフ現象)、疾患の進行としてその有効性の減少(wearing−off現象)、および特に、運動障害(不随意の異常運動)が大多数の患者において観察される。また、精神病の状態も観察され得る。
【0005】
他の医薬、例えばドーパミン作用性アゴニストもまた、単独で、またはレボドーパと組合せて推奨されており、主に、少なくとも後者の望ましくない効果を減少させる目的を有する。数年の間、脳のドーパミンを分解する酵素のモノアミンオキシダーゼMAO−Bの選択的阻害剤、およびレボドーパが血液脳関門を通過するのを防ぐ酵素のカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤が開発され、レボドーパと組合せて処方されてきた。これらの療法でもまた、深刻な副作用が観察されている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
上述の不利益を克服するために、1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する、1種またはそれ以上の製品との組合せが、パーキンソン病の治療に相乗的な効果を示すことが明らかになってきた。これは、この組合せが、ドーパミン作用性の単一療法(レボドーパ、ドーパミン作用性アゴニストおよび酵素阻害剤)の症候的な効果を強化することができ、そして、副作用、特に運動障害を減少させることができるからである。
【0007】
レボドーパ、ドーパミン前駆体に加えて、ドーパミン作用性アゴニストには以下の製品:ブロモクリプチン(Novartis)、カベルゴリン(Pharmacia Corp.)、アドロゴリド((Abbott Laboratories))、BAM−1110(Maruko Seiyaku Co Ltd)、デュオドーパ(R)(Neopharma)、L−ドーパ、ドーパドース(Neopharma)、CHF1512(Chiesi)、PNU−95666(Pharmacia & Upjohn)、ロピニロール(GlaxoSmithKline Beecham)、プラミペキソール(Boehringer, Ingelheim)、ロチゴチン(Discovery Therapeutics, Lohmann Therapy System)、スフェラミン(Titan Pharmaceuticals)、TV1203(Teva Pharmaceutical)またはウリジン(Polifarma)、が挙げられる。
【0008】
MAOB阻害剤には:ラサギリン(Teva Pharmaceutical Ind.)、セレギリン(RPScherer Corp./Elan)またはSL340026(Sanofi-Synthelabo)が挙げられる。
【0009】
COMT阻害剤には:トルカポン(Roche)およびエンタカポン(Orion Pharma)が挙げられる。
【0010】
従って、本発明は、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の、式(I)のCB1アンタゴニストアゼチジン誘導体との組合せに関する。
【0011】
CB1アンタゴニストには、特に、WO00/15609で開示された、式:
【化1】
[式中、
Rは、
【化2】
【0012】
{式中、
R1は、メチルまたはエチル基であり、
R2は、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は、非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−alk、ヒドロキシル、−COOR5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、−N(alk)COOR8、シアノ、−CONHR9、−CO−NR16R17、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−O−alk−NR12R13もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、COOR5、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、シアノ、−CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されていてよい)であり、
【0013】
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっていて、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−alk、シアノ、−COOR5、−CONR10R11、−CO−NH−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−alk−NR6R7もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOR5、−CO−NH−NR6R7、−CONR10R11、−alk−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されていてよい)であり、
【0014】
R5は、場合により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基またはフェニル基であり、
R6およびR7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、またはアルキル、−COOalk、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−alk−O−alk、またはヒドロキシアルキル基であるか、または、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、−CO−alk−NR14R15、オキソ、ヒドロキシアルキル、−alk−O−alkもしくは−CO−NH2基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R8は、アルキル基であり、
R9は、水素原子であるか、または、アルキル型もしくはジアルキルアミノ、フェニル、シクロアルキル(場合により、−COOalkで置換されている)で置換されているアルキル型の基であるか、または、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環であり、
【0015】
R10およびR11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキル基であるか、または、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R12およびR13は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、もしくは−CO−alk−NR14R15基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、または、飽和の、単環もしくは二環式の、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R14およびR15は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはCOOalk基であり、
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または二環式の、場合により酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R’は、水素原子または−CO−alk基であり、
alkは、アルキルまたはアルキレン基を表し、
アルキル、アルキレン基および部分、並びにアルコキシ基および部分は、直鎖状であるか、または分子鎖状であり、そして1〜6個の炭素原子を含むものとして理解される}
の鎖である]
のアゼチジン誘導体、その光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびその薬学的に許容される塩が用いられ得る。
【0016】
本発明の主題である好ましいアゼチジン誘導体には、以下の誘導体:
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルフェニル)メチレン]アゼチジン、
【0017】
1−ベンズヒドリル−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メトキシカルボニルフェニル)−(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(ナフタ−1−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
【0018】
(R)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
(S)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0019】
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0020】
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0021】
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[ジ(n−プロピル)アミノメチル]フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0022】
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0023】
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0024】
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルメチル)フェニル]](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0025】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−ピロリジニルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{(メチルスルホニル)[3−(N−ピペリジルカルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
【0026】
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(エチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{{3−[N−(4−メチルピペラジニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3−(2,2−ジメチルカルボヒドラジド)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(p−トリル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
【0027】
1−[(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(2−イソブチルアミノカルボニルチエン−5−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3−メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−4−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
【0028】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−イソブチルベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)安息香酸 N’−メチルヒドラジド、
【0029】
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−メチルブチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−フェニルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−エチルブチル)ベンズアミド、
【0030】
4−{[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、
2−アミノ−1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−(メチルアミノ)エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボチオイック酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 メチルエステル、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−イソブチルピペラジン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−エチルピペラジン、
【0031】
4−アセチル−1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−ジメチルアミノエタノン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、
1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
3−アセトキシ−1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−4−[4−((4−クロロフェニル){3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メタンスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンジル]モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}ブチル)モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}プロピル)モルホリン、
これらの光学異性体、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0032】
更に、特に好ましいアゼチジン誘導体は、:
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、その薬学的に許容される塩である。
【0033】
アゼチジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、以下の塩:
ベンゼンスルホネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、シトレート、エタンスルホネート、フマレート、グルコネート、イオデート、イセチオネート、マレエート、メタンスルホネート、メチレンビス(β−オキシナフトエート)、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ホスフェート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、テオフィリンアセテート、およびp−トルエンスルホネート、が挙げられる。
【0034】
脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上のCB1アンタゴニストとの組合せによる、パーキンソン病の治療における相乗効果は、以下のプロトコールに従う、レセルピンによって誘導されたラットの運動不能症(akinesia)モデルにおいて測定された:
運動不能症を誘導するために、雄のSprague-Dawleyラットに、3mg/kg(1ml/kg)の用量でレセルピンを皮下投与した。この処理の18時間後に、これらの動物の自発運動量を、自動システム(Videotrack、フランス)を使用して測定し、記録した。移動運動は、センチメートルで表され、この期間に移動した距離全体の平均により評価した(1群あたり、n=11〜38匹のラット)。分散分析およびpost−hoc比較により(適当ならば)Mann−WhitneyもしくはDunnett試験を用いて、統計分析を行った。有意な効果がp<0.05で記録された。
【0035】
組合せの相乗効果を、表1および2に示す。
表1は、CB1アンタゴニストのip投与に関し、表2はCB1アンタゴニストのpo投与に関する。
【0036】
CB1アンタゴニストのip投与の結果(表1)を、キンピロールの活性についての増加百分率として、そして非常に強い効果を与える投与量のレボドーパの活性についての減少百分率として表した。
【0037】
CB1受容体アンタゴニストと、D2ドーパミン作用性アゴニスト(キンピロール)との組合せを、以下のようにして作成した:
CB1アンタゴニスト製品(1.5mg/kg i.p.、2ml/kg)、およびキンピロール(62.5μg/kg i.p.、1ml/kg)を、レセルピン注射の18時間後に共投与した。自発運動量の記録を、製品の共投与の5分後に開始し、1時間続けた。
【0038】
CB1受容体アンタゴニストと、強い効果を与える投与量のレボドーパとの組合せ(運動障害モデル)を、以下のようにして作成した:
CB1アンタゴニスト製品(3mg/kg i.p.、2ml/kg)とレボドーパ(120mg/kg+ベンセラジド、50mg/kg i.p.、5ml/kg)を共投与した。ベンセラジドは、レボドーパがドーパミンに変わる前に血液脳関門を通過することを可能にする、末梢ドーパ−デカルボキシラーゼ阻害剤である。自発運動量の記録を、共投与の5分後に開始し、2.5時間続けた。
【0039】
【表1】
【0040】
実施例1:1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
SR141716A: N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
ANOVA + Mann-Whitney: *p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
本発明のこれらの結果は、CB1受容体アンタゴニストが:
‐D2ドーパミン作用性アゴニストの効果を、有意に強化すること(パーキンソン病の徴候の減少)、
‐および、非常に強い効果を与える投与量のレボドーパにより誘導される活動過多を減少すること(抗運動障害活性)
を示している。
【0041】
経口経路での研究を、疎水性の処方溶剤Labrafil/Labrasol(40/60%、w/w)において行った。ドーパミン作用性アゴニストの1時間前に、これらの製品を(1ml/kgの容量で)投与した。自発運動量の記録を、ドーパミン作用性アゴニストの腹腔内投与の5分後に開始し、1時間続けた。D1ドーパミン作用性アゴニストは、0.3mg/kg C1−APBであった。D2ドーパミン作用性アゴニストは、0.1mg/kg キンピロールであった。
【0042】
異なる3つの用量(1、3および10mg/kg/po)で、CB1アンタゴニストのpo投与の結果を得、これらの結果(表2)を、キンピロールの活性についての増加百分率として、および、強い効果を与える投与量のC1−APB(SKF 82958)の活性についての減少百分率として表した。
【0043】
【表2】
【0044】
実施例1:1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
SR141716A: N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
ANOVA + Dunnett: *p<0.05、**p<0.01。
本発明のこれらの結果は、CB1受容体アンタゴニストが:
‐D2ドーパミン作用性アゴニストの効果を、有意に強化すること(パーキンソン病の徴候の減少)、
‐および、強い効果を与える投与量のD1型により誘導される活動過多を減少すること(抗運動障害活性)、
を示している。
【0045】
該組合せの化合物は、経口で、非経口で、経皮的にまたは経腸的に、同時にまたは別々に、または時間をかけて用いることができる。
【0046】
本発明はまた、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の上述のCB1受容体アンタゴニストとの組合せを、薬学的に許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【0047】
該組成物は、経口投与用の固形組成物として、錠剤、丸剤、散剤(ハードゼラチンカプセル剤、カシェ剤)または顆粒剤で使用され得る。これらの組成物において、有効成分を、1種またはそれ以上の不活性な希釈剤、例えばスターチ、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと、アルゴン気流中で混合する。
これらの組成物はまた、希釈剤の他の物質、例えば1種またはそれ以上の、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング(ドラジェ)またはグレーズを含んでもよい。
【0048】
該組成物は、経口投与用の液状組成物として、例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油または流動パラフィンのような、不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤で使用され得る。これらの組成物は、希釈剤の他の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、矯味矯臭剤または安定剤製品を含んでよい。
【0049】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水溶性または非水溶性形態の液剤、懸濁剤、または乳剤であってよい。該組成物は、溶剤またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル(例えばエチルオレエート)または他の適当な有機溶剤を用いてよい。これらの組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含んでよい。滅菌は、幾つかの方法で、例えば滅菌ろ過により、組成物中に滅菌剤を加えることにより、放射線照射により、または加熱により、行うことができる。これらはまた、使用時に、滅菌水または他の注射可能な滅菌溶剤中に溶解できる、滅菌固形組成物の形態で製造することができる。
【0050】
経腸投与用の組成物は、活性製品に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含む、坐剤または腸溶カプセルである。
【0051】
上述の組合せを含む医薬組成物は、一般に、CB1アンタゴニスト 0.1〜500mgを含む。本発明は、上述の組合せ、または該組合せを含む医薬組成物を、同時に、または別々に、または時間をかけて、患者に投与することから成る、パーキンソン病の治療方法に関する。
【0052】
投与量は、所望の効果、治療の期間、そして用いられる投与経路の如何によるが;これらは一般に、成人において、経口経路で、1日あたりCB1アンタゴニスト 0.1〜500mgである。
【0053】
一般に、医者が、処置される個々の被験者の、年齢、体重および他の任意の因子に従い、適当な投与量を決定するであろう。
【0001】
本発明は1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品との組合せ、それらを含む医薬組成物、およびそれらのパーキンソン病の治療における使用に関する。
【背景技術】
【0002】
CB1受容体アンタゴニストは、統合失調症の治療のために(D. Kendall, Curr. Opin. Cent. Peripher. Nerv. Syst. Invest. Drugs, 2(1), 112-122, 2000)、その食物取り込みへの効果のために(G. Colomboら, Life Sciences, 63 (8), 113-117 (1998); J. Siamandら, Behavioural Pharmacol., 9, 179-181 (1998))、およびパーキンソン病、癲癇、偏頭痛およびストレスの治療のために(G. Gerdeman, DM. Lovinger, J. Neurophysiol., 85(1), 468-471, 2001; WO 0046209)、開発されてきた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0003】
パーキンソン病は、慢性および進行性の神経疾患に起因する。これは、ドーパミンの不足と、アセチルコリンの相対的な過剰によるものであり、運動活動の制御に関与するドーパミン作用性ニューロンの破壊と関係している(H. Lullmannら, Atlas de poche de pharmacologie [Pocket atlas of pharmacology], 第2版, Medecine-Sciences, Flammarion, ISBN2-257-12119-8)。パーキンソン病の治療は主に薬理学的なものであり、脳に存在するドーパミン量を増加させることを目的とする様々な医薬が関与する。
【0004】
ドーパミンは血液脳関門を通過しないため、ドーパデカルボキシラーゼによりドーパミンに変換されるドーパミン前駆体のレボドーパが、1960年代に開発された。レボドーパは、今日においても依然として、パーキンソン病のための選択される第一の治療であり、最初は良好な結果が得られる。しかしながら、数年後に、応答の変動(オン−オフ現象)、疾患の進行としてその有効性の減少(wearing−off現象)、および特に、運動障害(不随意の異常運動)が大多数の患者において観察される。また、精神病の状態も観察され得る。
【0005】
他の医薬、例えばドーパミン作用性アゴニストもまた、単独で、またはレボドーパと組合せて推奨されており、主に、少なくとも後者の望ましくない効果を減少させる目的を有する。数年の間、脳のドーパミンを分解する酵素のモノアミンオキシダーゼMAO−Bの選択的阻害剤、およびレボドーパが血液脳関門を通過するのを防ぐ酵素のカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)の阻害剤が開発され、レボドーパと組合せて処方されてきた。これらの療法でもまた、深刻な副作用が観察されている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
上述の不利益を克服するために、1種またはそれ以上のCB1受容体アンタゴニストと、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する、1種またはそれ以上の製品との組合せが、パーキンソン病の治療に相乗的な効果を示すことが明らかになってきた。これは、この組合せが、ドーパミン作用性の単一療法(レボドーパ、ドーパミン作用性アゴニストおよび酵素阻害剤)の症候的な効果を強化することができ、そして、副作用、特に運動障害を減少させることができるからである。
【0007】
レボドーパ、ドーパミン前駆体に加えて、ドーパミン作用性アゴニストには以下の製品:ブロモクリプチン(Novartis)、カベルゴリン(Pharmacia Corp.)、アドロゴリド((Abbott Laboratories))、BAM−1110(Maruko Seiyaku Co Ltd)、デュオドーパ(R)(Neopharma)、L−ドーパ、ドーパドース(Neopharma)、CHF1512(Chiesi)、PNU−95666(Pharmacia & Upjohn)、ロピニロール(GlaxoSmithKline Beecham)、プラミペキソール(Boehringer, Ingelheim)、ロチゴチン(Discovery Therapeutics, Lohmann Therapy System)、スフェラミン(Titan Pharmaceuticals)、TV1203(Teva Pharmaceutical)またはウリジン(Polifarma)、が挙げられる。
【0008】
MAOB阻害剤には:ラサギリン(Teva Pharmaceutical Ind.)、セレギリン(RPScherer Corp./Elan)またはSL340026(Sanofi-Synthelabo)が挙げられる。
【0009】
COMT阻害剤には:トルカポン(Roche)およびエンタカポン(Orion Pharma)が挙げられる。
【0010】
従って、本発明は、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の、式(I)のCB1アンタゴニストアゼチジン誘導体との組合せに関する。
【0011】
CB1アンタゴニストには、特に、WO00/15609で開示された、式:
【化1】
[式中、
Rは、
【化2】
【0012】
{式中、
R1は、メチルまたはエチル基であり、
R2は、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は、非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−alk、ヒドロキシル、−COOR5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、−N(alk)COOR8、シアノ、−CONHR9、−CO−NR16R17、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−O−alk−NR12R13もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、COOR5、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、シアノ、−CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されていてよい)であり、
【0013】
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっていて、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−alk、シアノ、−COOR5、−CONR10R11、−CO−NH−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−alk−NR6R7もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOR5、−CO−NH−NR6R7、−CONR10R11、−alk−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されていてよい)であり、
【0014】
R5は、場合により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基またはフェニル基であり、
R6およびR7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、またはアルキル、−COOalk、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−alk−O−alk、またはヒドロキシアルキル基であるか、または、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、−CO−alk−NR14R15、オキソ、ヒドロキシアルキル、−alk−O−alkもしくは−CO−NH2基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R8は、アルキル基であり、
R9は、水素原子であるか、または、アルキル型もしくはジアルキルアミノ、フェニル、シクロアルキル(場合により、−COOalkで置換されている)で置換されているアルキル型の基であるか、または、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環であり、
【0015】
R10およびR11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキル基であるか、または、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R12およびR13は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、もしくは−CO−alk−NR14R15基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、または、飽和の、単環もしくは二環式の、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R14およびR15は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはCOOalk基であり、
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または二環式の、場合により酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R’は、水素原子または−CO−alk基であり、
alkは、アルキルまたはアルキレン基を表し、
アルキル、アルキレン基および部分、並びにアルコキシ基および部分は、直鎖状であるか、または分子鎖状であり、そして1〜6個の炭素原子を含むものとして理解される}
の鎖である]
のアゼチジン誘導体、その光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびその薬学的に許容される塩が用いられ得る。
【0016】
本発明の主題である好ましいアゼチジン誘導体には、以下の誘導体:
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルフェニル)メチレン]アゼチジン、
【0017】
1−ベンズヒドリル−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メトキシカルボニルフェニル)−(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(ナフタ−1−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
【0018】
(R)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
(S)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0019】
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0020】
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0021】
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[ジ(n−プロピル)アミノメチル]フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0022】
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0023】
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0024】
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルメチル)フェニル]](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
【0025】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−ピロリジニルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{(メチルスルホニル)[3−(N−ピペリジルカルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
【0026】
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(エチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{{3−[N−(4−メチルピペラジニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3−(2,2−ジメチルカルボヒドラジド)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(p−トリル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
【0027】
1−[(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(2−イソブチルアミノカルボニルチエン−5−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3−メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−4−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
【0028】
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−イソブチルベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)安息香酸 N’−メチルヒドラジド、
【0029】
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−メチルブチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−フェニルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−エチルブチル)ベンズアミド、
【0030】
4−{[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、
2−アミノ−1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−(メチルアミノ)エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボチオイック酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 メチルエステル、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−イソブチルピペラジン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−エチルピペラジン、
【0031】
4−アセチル−1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−ジメチルアミノエタノン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、
1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
3−アセトキシ−1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−4−[4−((4−クロロフェニル){3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メタンスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンジル]モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}ブチル)モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}プロピル)モルホリン、
これらの光学異性体、およびこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【0032】
更に、特に好ましいアゼチジン誘導体は、:
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、その薬学的に許容される塩である。
【0033】
アゼチジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、以下の塩:
ベンゼンスルホネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、シトレート、エタンスルホネート、フマレート、グルコネート、イオデート、イセチオネート、マレエート、メタンスルホネート、メチレンビス(β−オキシナフトエート)、ナイトレート、オキサレート、パモエート、ホスフェート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タートレート、テオフィリンアセテート、およびp−トルエンスルホネート、が挙げられる。
【0034】
脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上のCB1アンタゴニストとの組合せによる、パーキンソン病の治療における相乗効果は、以下のプロトコールに従う、レセルピンによって誘導されたラットの運動不能症(akinesia)モデルにおいて測定された:
運動不能症を誘導するために、雄のSprague-Dawleyラットに、3mg/kg(1ml/kg)の用量でレセルピンを皮下投与した。この処理の18時間後に、これらの動物の自発運動量を、自動システム(Videotrack、フランス)を使用して測定し、記録した。移動運動は、センチメートルで表され、この期間に移動した距離全体の平均により評価した(1群あたり、n=11〜38匹のラット)。分散分析およびpost−hoc比較により(適当ならば)Mann−WhitneyもしくはDunnett試験を用いて、統計分析を行った。有意な効果がp<0.05で記録された。
【0035】
組合せの相乗効果を、表1および2に示す。
表1は、CB1アンタゴニストのip投与に関し、表2はCB1アンタゴニストのpo投与に関する。
【0036】
CB1アンタゴニストのip投与の結果(表1)を、キンピロールの活性についての増加百分率として、そして非常に強い効果を与える投与量のレボドーパの活性についての減少百分率として表した。
【0037】
CB1受容体アンタゴニストと、D2ドーパミン作用性アゴニスト(キンピロール)との組合せを、以下のようにして作成した:
CB1アンタゴニスト製品(1.5mg/kg i.p.、2ml/kg)、およびキンピロール(62.5μg/kg i.p.、1ml/kg)を、レセルピン注射の18時間後に共投与した。自発運動量の記録を、製品の共投与の5分後に開始し、1時間続けた。
【0038】
CB1受容体アンタゴニストと、強い効果を与える投与量のレボドーパとの組合せ(運動障害モデル)を、以下のようにして作成した:
CB1アンタゴニスト製品(3mg/kg i.p.、2ml/kg)とレボドーパ(120mg/kg+ベンセラジド、50mg/kg i.p.、5ml/kg)を共投与した。ベンセラジドは、レボドーパがドーパミンに変わる前に血液脳関門を通過することを可能にする、末梢ドーパ−デカルボキシラーゼ阻害剤である。自発運動量の記録を、共投与の5分後に開始し、2.5時間続けた。
【0039】
【表1】
【0040】
実施例1:1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
SR141716A: N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
ANOVA + Mann-Whitney: *p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。
本発明のこれらの結果は、CB1受容体アンタゴニストが:
‐D2ドーパミン作用性アゴニストの効果を、有意に強化すること(パーキンソン病の徴候の減少)、
‐および、非常に強い効果を与える投与量のレボドーパにより誘導される活動過多を減少すること(抗運動障害活性)
を示している。
【0041】
経口経路での研究を、疎水性の処方溶剤Labrafil/Labrasol(40/60%、w/w)において行った。ドーパミン作用性アゴニストの1時間前に、これらの製品を(1ml/kgの容量で)投与した。自発運動量の記録を、ドーパミン作用性アゴニストの腹腔内投与の5分後に開始し、1時間続けた。D1ドーパミン作用性アゴニストは、0.3mg/kg C1−APBであった。D2ドーパミン作用性アゴニストは、0.1mg/kg キンピロールであった。
【0042】
異なる3つの用量(1、3および10mg/kg/po)で、CB1アンタゴニストのpo投与の結果を得、これらの結果(表2)を、キンピロールの活性についての増加百分率として、および、強い効果を与える投与量のC1−APB(SKF 82958)の活性についての減少百分率として表した。
【0043】
【表2】
【0044】
実施例1:1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン
SR141716A: N−(ピペリジン−1−イル)−5−(4−クロロフェニル)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド塩酸塩
ANOVA + Dunnett: *p<0.05、**p<0.01。
本発明のこれらの結果は、CB1受容体アンタゴニストが:
‐D2ドーパミン作用性アゴニストの効果を、有意に強化すること(パーキンソン病の徴候の減少)、
‐および、強い効果を与える投与量のD1型により誘導される活動過多を減少すること(抗運動障害活性)、
を示している。
【0045】
該組合せの化合物は、経口で、非経口で、経皮的にまたは経腸的に、同時にまたは別々に、または時間をかけて用いることができる。
【0046】
本発明はまた、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の上述のCB1受容体アンタゴニストとの組合せを、薬学的に許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物に関する。
【0047】
該組成物は、経口投与用の固形組成物として、錠剤、丸剤、散剤(ハードゼラチンカプセル剤、カシェ剤)または顆粒剤で使用され得る。これらの組成物において、有効成分を、1種またはそれ以上の不活性な希釈剤、例えばスターチ、セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと、アルゴン気流中で混合する。
これらの組成物はまた、希釈剤の他の物質、例えば1種またはそれ以上の、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのような滑沢剤、着色剤、コーティング(ドラジェ)またはグレーズを含んでもよい。
【0048】
該組成物は、経口投与用の液状組成物として、例えば水、エタノール、グリセロール、植物性油または流動パラフィンのような、不活性な希釈剤を含む、薬学的に許容される液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤で使用され得る。これらの組成物は、希釈剤の他の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、矯味矯臭剤または安定剤製品を含んでよい。
【0049】
非経口投与のための滅菌組成物は、好ましくは、水溶性または非水溶性形態の液剤、懸濁剤、または乳剤であってよい。該組成物は、溶剤またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル(例えばエチルオレエート)または他の適当な有機溶剤を用いてよい。これらの組成物はまた、補助剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤および安定剤を含んでよい。滅菌は、幾つかの方法で、例えば滅菌ろ過により、組成物中に滅菌剤を加えることにより、放射線照射により、または加熱により、行うことができる。これらはまた、使用時に、滅菌水または他の注射可能な滅菌溶剤中に溶解できる、滅菌固形組成物の形態で製造することができる。
【0050】
経腸投与用の組成物は、活性製品に加えて、カカオ脂、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含む、坐剤または腸溶カプセルである。
【0051】
上述の組合せを含む医薬組成物は、一般に、CB1アンタゴニスト 0.1〜500mgを含む。本発明は、上述の組合せ、または該組合せを含む医薬組成物を、同時に、または別々に、または時間をかけて、患者に投与することから成る、パーキンソン病の治療方法に関する。
【0052】
投与量は、所望の効果、治療の期間、そして用いられる投与経路の如何によるが;これらは一般に、成人において、経口経路で、1日あたりCB1アンタゴニスト 0.1〜500mgである。
【0053】
一般に、医者が、処置される個々の被験者の、年齢、体重および他の任意の因子に従い、適当な投与量を決定するであろう。
Claims (23)
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の、式(I):
Rは、
R1は、メチルまたはエチル基であり、
R2は、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は、非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、−CO−alk、ヒドロキシル、−COOR5、ホルミル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、−N(alk)COOR8、シアノ、−CONHR9、−CO−NR16R17、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−O−alk−NR12R13もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピリジル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、COOR5、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、−NR6R7、−CO−NH−NR6R7、シアノ、−CONHR9、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されることができる)であり、
R3およびR4は、同一であるかまたは異なっていて、フェニル、ナフチルもしくはインデニルから選択される芳香族基(これらの芳香族基は非置換であるか、または、1もしくはそれ以上のハロゲン、アルキル、アルコキシ、ホルミル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO−alk、シアノ、−COOR5、−CONR10R11、−CO−NH−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキル、−alk−NR6R7もしくはアルキルチオアルキルで置換されている)であるか、または、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾチエニル、フリル、イソクロマニル、イソキノリル、ピロリル、キノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、チアゾリルおよびチエニル環から選択される複素環式芳香族基(これらの複素環式芳香族基は、非置換であるか、またはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−COOR5、−CO−NH−NR6R7、−CONR10R11、−alk−NR6R7、アルキルスルファニル、ヒドロキシアルキルもしくはアルキルチオアルキルで置換されることができる)であり、
R5は、場合により1またはそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基またはフェニル基であり、
R6およびR7は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子、またはアルキル、−COOalk、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−alk−O−alk、またはヒドロキシアルキル基であるか、または、R6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、−CO−alk−NR14R15、オキソ、ヒドロキシアルキル、−alk−O−alkもしくは−CO−NH2基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R8は、アルキル基であり、
R9は、水素原子であるか、または、アルキル型もしくはジアルキルアミノ、フェニル、シクロアルキル(場合により、−COOalkで置換されている)で置換されているアルキル型の基であるか、または、飽和もしくは不飽和の、そして単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される1もしくはそれ以上のヘテロ原子を含む、そして場合により1もしくはそれ以上のアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環であり、
R10およびR11は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキル基であるか、または、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、
R12およびR13は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはシクロアルキル基であるか、または、R12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環もしくは二環式の、場合により酸素、硫黄および窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、そして場合によりアルキル、−COalk、−COOalk、−CO−NHalk、−CS−NHalk、もしくは−CO−alk−NR14R15基で置換されている、3〜10員の複素環を形成し、または、飽和の、単環もしくは二環式の、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R14およびR15は、同一であるかまたは異なっていて、水素原子またはアルキルもしくはCOOalk基であり、
R16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和の、単環または二環式の、場合により酸素、硫黄または窒素から選択される他のヘテロ原子を含む、3〜10員の複素環を形成し、
R’は、水素原子または−CO−alk基であり、
alkは、アルキルまたはアルキレン基を表し、
アルキル、アルキレン基および部分、並びにアルコキシ基および部分は、直鎖状であるか、または分子鎖状であり、そして1〜6個の炭素原子を含むものとして理解される}
の鎖である]
のCB1アンタゴニストアゼチジン誘導体、その光学異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、およびその薬学的に許容される塩との組合せ。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物が、下記の化合物:
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−クロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(2,3−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−フルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−ヨードフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメトキシフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3,5−ジブロモフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メトキシカルボニルフェニル)−(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(メチルスルホニル)(ナフタ−1−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−メチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
(R)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
(S)−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]−1−[(4−メトキシフェニル)(フェニル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメトキシフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−トリフルオロメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(ピロリジルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(チオモルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−エチル−N−シクロヘキシルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[(4−エトキシカルボニルピペラジニル)メチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(N−シクロプロピル−N−プロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジイソプロピルアミノメチル)−フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(RS)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(R)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{{(S)−(4−クロロフェニル){4−[ビス(2−メトキシエチル)−アミノメチル]フェニル}メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−[ジ(n−プロピル)アミノメチル]フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジ(n−プロピル)アミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(4−メチルピペラジン−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ジエチルアミノメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(ピペラジン−2−オン−4−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(RS)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(R)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−{(S)−(4−クロロフェニル)[4−(イミダゾール−1−イルメチル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−{(4−クロロフェニル)[4−(N−エチルカルバモイル)フェニル]メチル}−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−カルバモイルフェニル)(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジクロロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(3−メチルスルファニルメチル)フェニル]](メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−シアノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−カルバモイルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メトキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−ピロリジニルフェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−ヒドロキシメチルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{(メチルスルホニル)[3−(N−ピペリジルカルバモイル)フェニル]メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(3−トリフルオロメチルスルファニルフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(2−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(3−フルオロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−ベンズヒドリル−3−[(エチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{{3−[N−(4−メチルピペラジニル)カルバモイル]フェニル}(メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−{[3−(2,2−ジメチルカルボヒドラジド)フェニル](メチルスルホニル)メチレン}アゼチジン、
1−[ビス(チエン−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(p−トリル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(フェニル)メチレン]アゼチジン、
1−[(4−クロロフェニル)(4−ヒドロキシメチルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3−メチルアミノフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(R)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
(S)−1−[(4−クロロフェニル)(チアゾール−2−イル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチレン]アゼチジン、
(RS)−1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−ヒドロキシ−3−[(メチルスルホニル)(2−メトキシカルボニルチエン−5−イル)メチル]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(2−イソブチルアミノカルボニルチエン−5−イル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3−メトキシカルボニルフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−4−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(RS)−(メチルスルホニル)(ピリジン−3−イル)メチル]アゼチジン−3−オール、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(モルホリン−4−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノ−1−メチルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(ピペラジン−1−イル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−イソブチルベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−ジメチルアミノエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)安息香酸 N’−メチルヒドラジド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(1−エチルピロリジン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジメチルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(シクロプロピルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−メチルブチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−フェニルプロピル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2,2−ジフェニルエチル)ベンズアミド、
3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)−N−(2−エチルブチル)ベンズアミド、
4−{[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)ベンゾイルアミノ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸 メチルエステル、
2−アミノ−1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−(メチルアミノ)エタノン、
(2−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−オキソエチル)−N−メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボチオ酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 N−メチルアミド、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 メチルエステル、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−イソブチルピペラジン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]−4−エチルピペラジン、
4−アセチル−1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
1−{4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−イル}−2−ジメチルアミノエタノン、
1−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン、
4−[3−({1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]アゼチジン−3−イリデン}(メタンスルホニル)メチル)フェニル]ピペラジン−1−カルボン酸 tert−ブチル、
1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
3−アセトキシ−1−[ビス(4−メトキシカルボニルフェニル)メチル]−3−[(RS)−(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチル]アゼチジン、
(RS)−4−[4−((4−クロロフェニル){3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メタンスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−イル}メチル)ベンジル]モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}ブチル)モルホリン、
4−(4−{3−[(1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−イリデン)(メタンスルホニル)メチル]フェノキシ}プロピル)モルホリン、
これらの光学異性体、およびこれらの薬学的に許容される塩から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。 - 請求項1に記載の式(I)の化合物が、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、その薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品が、下記の化合物:
ブロモクリプチン、カベルゴリン、アドロゴリド、BAM−1110、デュオドーパ、レボドーパ、ドーパドース、CHF1512、PNU−95666、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、TV1203、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、SL340026、トルカポンおよびエンタカポン、
から選択されることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。 - 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がレボドーパであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がロピニロールであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がブロモクリプチンであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がプラミペキソールであり、そして、CB1アンタゴニストが1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、
請求項1に記載の組合せ。 - 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がラサギリンであり、そして、CB1アンタゴニストが1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がエンタカポンであり、そして、CB1アンタゴニストが1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項1に記載の組合せ。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組合せ。
- パーキンソン病の治療における医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組合せ。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する1種またはそれ以上の製品と、1種またはそれ以上の請求項1に記載の式(I)のCB1アンタゴニストとを、薬学的に許容されるビヒクルと共に含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物が、下記の化合物:
1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン、
その薬学的に許容される塩、
から選択されることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。 - 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品が、下記の化合物:
ブロモクリプチン、カベルゴリン、タリペキソール、アドロゴリド、BAM−1110、デュオドーパ、レボドーパ、ドーパドース、CHF1512、PNU−95666、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、スフェラミン、TV1203、ウリジン、ラサギリン、セレギリン、SL340026、トルカポンおよびエンタカポン、
から選択されることを特徴とする請求項13に記載の医薬組成物。 - 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がレボドーパであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジン)であることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がロピニロールであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がブロモクリプチンであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がプラミペキソールであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がラサギリンであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品がエンタカポンであり、そして、CB1アンタゴニストが、1−[ビス(4−クロロフェニル)メチル]−3−[(3,5−ジフルオロフェニル)(メチルスルホニル)メチレン]アゼチジンであることを特徴とする、請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)のCB1アンタゴニストを0.1〜500mg含む、請求項14〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- パーキンソン病の治療において、請求項1に記載の式(I)のCB1アンタゴニストアゼチジン誘導体と組合せて使用される医薬の製造のための、脳のドーパミン作用性神経伝達を活性化する製品の使用。
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