CZ20032645A3 - Nové kyanosubstituované dihydropyrimidinové sloučeniny a jejich použití pro léčení nemocí - Google Patents
Nové kyanosubstituované dihydropyrimidinové sloučeniny a jejich použití pro léčení nemocí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032645A3 CZ20032645A3 CZ20032645A CZ20032645A CZ20032645A3 CZ 20032645 A3 CZ20032645 A3 CZ 20032645A3 CZ 20032645 A CZ20032645 A CZ 20032645A CZ 20032645 A CZ20032645 A CZ 20032645A CZ 20032645 A3 CZ20032645 A3 CZ 20032645A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- cyano
- oxo
- dihydro
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových sloučenin, které přerušují mitózu, a tím jsou použitelné pro léčení proliferačních onemocnění, j ako j e rakovina.
Tato patentová přihláška má právo přednosti podle ustanovení 35 U.S.C. Section 119(e) z US provizorní patentové přihlášky č. 60/279 956 podané 29. března 2001.
Dosavadní stav techniky
Buněčná proliferace a programovaný zánik buněk hraje důležitou úlohu při růstu a vývoji organismu. Při proliferačních chorobách, jako je rakovina, jsou pochody buněčné proliferace a/nebo programovaného zániku buněk často narušené. Například rakovinová buňka může vykazovat neregulované děleni buněk v průběhu bud' nadměrné exprese pozitivního regulátoru buněčného cyklu nebo ztráty negativního regulátoru buněčného cyklu, pravděpodobně mutací. Alternativně může nádorová buňka ztrácet svou schopnost podrobit se programovanému zániku buněk následkem nadměrné exprese negativního regulátoru apoptózy. Proto je třeba vyvíjet nové chemoterapeutické léky, které obnoví zbůsoby řízené kontroly a programovaného zániku rakovinových buněk. Jedním ze způsobů léčení lidských karcinomů je zaměření se na protein, který má podstatnou důležitost pro progresi buněčného cyklu. Pro pokračování buněčného cyklu z jedné fáze do další je třeba dokončit určité děje. V rámci buněčného cyklu existuji určitá místa, která vynucují správné pořadí událostí a fází. Jedním
takovým místem je řízená kontrola vřeténka, která nastává v průběhu, stádia metafáze mitózy. Malé molekuly, které se zaměřují na proteiny s esenciálními funkcemi při mitóze, mohou způsobit, že řízená kontrola vřeténka zastaví buňky v mitóze.
Z malých molekul, které zastavují mitózu buněk, ty molekuly, které vykazují protinádorovou aktivitu v klinice, rovněž vyvolávají apoptózu, morfologické změny související s programovaným zánikem buněk. Účinným chemoterapeutickým prostředkem pro léčení rakoviny může být taková látka, která vyvolává řízenou kontrolu a následující programovaný zánik buněk.
Většina sloučenin, o kterých je známo, že způsobují zastavení mitózy a apoptózu, působí jako prostředky vázající tubulin. Tyto sloučeniny pozměňují dynamickou nestabilitu mikrotubulu a nepřímo pozměňují funkci/strukturu mitotického vřeténka, čímž způsobují zastavení mitózy. Jelikož se většina těchto sloučenin zaměřuje na tubulinový protein, složku všech mikrotubulů, mohou též ovlivňovat normální buněčné procesy, při kterých hrají svou úlohu mikrotubuly. Proto existuje potřeba malých molekul, které se specificky zaměřují na proteiny související s proliferujícími buňkami, jako je Eg5.
Eg5 je jedním z motorických proteinů kinesinového typu, které se lokalizují u mitotického vřeténka a jsou potřebné pro tvorbu a/nebo funkci bipolárního mitotického vřeténka. Nedávná publikace popisuje malou molekulu, která narušuje bípolaritu mitotického vřeténka. [T. U. Mayer, a kol., Science 286 (5441) 971-4 (1999)]. Konkrétněji tato malá molekula indukuje tvorbu aberantního mitotického vřeténka, kde monoastrální uspořádání mikrotubulů vychází z centrálního páru centrosomů s chromosomy připojenými k distálním koncům mikrotubulů. Tato malá molekula se též ti * • · · • 9 nazývá monastrol podle tohoto monoastrálního uspořádání. Tento fenotyp monoastrálního uspořádání se popisuje již v dřívějších pracích u mitotických buněk s imunodeplecí Eg5 motorického proteinu. Tento fenotyp zřetelného monoastrálního uspořádání umožňuje identifikaci monastrolu jako potenciálního inhibitoru Eg5. Skutečně se dále ukazuje, že monastrol potlačuje ve studiích in vitro motilitu mikrotubulů řízenou motorickým proteinem Eg5. Dále monastrol nevykazuje žádný zřetelný účinek na příbuzné kinesinové motorické proteiny zajištující pohyb Golgiho aparátu v buňce. Buňky vykazující fenotyp monoastrálního uspořádání, buď imunodeplecí EG5 nebo monastrolovou inhibici Eg5, zastavují buněčný cyklus v M-fázi Avšak naneštěstí je zástava mitózy vyvolaná kterýmkoliv z těchto mechanismů přechodná [Kapoor, J. Cell. Biol. 150 (5)
975-80 (2000)]. Fenotyp monoastrálního uspořádání a zásady mitózy buněčného cyklu vyvolané monastrolem jsou reversibilní Buňky se vrací k normálnímu bipolárnímu mitotickému vřeténku pro ukončení mitózy a pokračování v buněčném cyklu a normální buněčné proliferaci. To ukazuje, že malá molekula inhibující Eg5, která vyvolává přechodnou zástavu mitózy, nemusí být účinná při léčení proliferace nádorových buněk. Nicméně objev monastrolu ukazuje na fascinující vlastnosti mitotické zástavy a je tedy třeba dále studovat a identifikovat sloučeniny, které lze použít pro modulaci motorického proteinu Eg5 způsobem,, který by byl účinný při léčení rakoviny u lidí. Je třeba též zkoumat použití těchto sloučenin v kombinaci s dalšími antineoplastickými prostředky.
Podstata vynálezu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu způsobují přerušení mitózy a jako takové jsou použitelné pro léčení proliferačních onemocnění. Například lze sloučeniny podle tohoto vynálezu použít jako antiproliferační a protinádorové prostředky. Konkrétněji tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I • · · · · · · • · · · · 4 • · fc · · « · • · · · · fc ··· ·· ·· ····
(I) její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, lékové prekurzory a jejich solváty, kde
R-j_ se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina a cykloalkylová skupina.
R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina nebo
R2 a Rg mohou též společně tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh.
R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina CO(R5),CO2R5, C(O)SRg a CONR5Rg,
R5 a Rg se navzájem nezávisle volí z následujích případů:
atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyskupina, thioalkoxyskupina, alkoxyalkýlová skupina, haloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina nebo N-RgRg společeně tvoří heterocykloalkylovou skupinu,
Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina
NRg,
Rg se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina OR-?, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
V jednom preferovaném ztělesnění je R2 heteroarylová skupina, jako je případně substituovaná skupina thiofenu, oxazolu, isoxazolu nebo furanu. Preferované substituenty zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, atom halogenu, haloalkylovou skupinu nebo arylové skupiny.
Podle jednoho ztělesnění je Rg atom vodíku a R2 je případně substituovaná fenylová skupina, ve které se substituenty voli z případů alkylová skupina, alkoxyskupina,
· · • · · · · alkoxyalkylová skupina, kyanoskupina, atom halogenu, haloalkylová skupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina CO2R5, CONRgRg, alkenyloxyskupina, aryloxyskupina, kde Rg a Rg jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina. Preferované substituenty zahrnují například methylovou skupinu, methoxyskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, dimethylaminoskupinu a ethoxymethýlovou skupinu.
Podle jednoho ztělesnění tohoto vynálezu je R-j_ alkylová skupina, R2 se volí z případů arylová skupina a heteroarylová skupina, Rg je atom vodíku, R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rg a CONRgRg, R5 a Rg se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRg, Rg se volí z případů atom vodíku a kyanoskupina.
V jednom preferovaném ztělesnění se R4 volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina C(O)Rg, CO2Rg C(O)SR5 a CONRgRg.
Podle jednoho ztělesnění je R4 skupina CO2Rg, Z je atom kyslíku a Rg j e ethylová skupina.
V dalším ztělesnění je R4 skupina CONRgRg, Z je atom kyslíku, Rg je atom vodíku a Rg je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxyethylová skupina, thiofenová skupina nebo 2-propylenová skupina.
V jednom ztělesnění tohoto vynálezu se R4 volí z případů alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atom
• · • · · • · · · · kyslíku. V dalším ztělesnění je Rj methylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CO2R5, Rg je alkylová skupina a Z je atom kyslíku. V ještě dalším ztělesnění je Rj, methylová skupina R2 je arylová skupina R4 je skupina CONRgRg, Rg je alkylová skupina, Rg je atom vodíku a Z je atom kyslíku. V ještě dalším ztělesnění je R4 methylová skupina, R2 je heteroarylová skupina, R4 je skupina CO2R5 nebo CONR^Rg, Rg je atom vodíku a Rg je ethylová skupina.
Tento vynález též poskytuje způsoby přípravy meziproduktů a sloučenin obecného vzorce I.
Tento vynález též poskytuje způsoby léčení proliferačního onemocnění, jako je rakovina, modulací motorického proteinu Eg5, při které se savci, který potřebuje tuto léčbu, podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, farmaceutické prostředky s obsahem těchto sloučenin a způsoby použití těchto sloučenin.
Níže se definují různé pojmy používané pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice platí pro pojmy používané v celém popisu (pokud se v konkrétních případech nepopisuje jiné omezení) při jejich použití bud' samostatně nebo jako části názvu větší skupiny.
Pojem alkylová skupina, který se zde používá samostatné nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká skupiny odvozené od monovalentního alkanu (uhlovodíku) o 1 až 12 atomech uhlíku, pokud se nedefinuje jinak. Alkylová skupina je případně substituovaná přímá, rozvětvená či cyklická nasycená uhlovodíková skupina. V případě substituce mohou být alkylové skupiny substituované až 4 substituenty R podle definice ve kterémkoliv dostupném místu připojení. Pokud má být alkylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, lze tento popis skupiny navzájem zaměňovat pojmem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, N-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu,, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu apod. Příklady substituentů mohou zahrnovat, avšak bez omezení, jeden či více z následujících případů: arylová skupina, atom halogenu (jako je atom fluoru, chloru, bromu, jodu), haloalkylová skupina (jako je trichlormethylová skupina nebo trifluormethylová skupina) alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupina, karboxylová skupina (-COOH), alkyloxykarbonylová skupina (-C(O)R), alkylkarbonyloxyskupina (-OCOR), aminoskupina (-NH2), karbamoylová skupina (-NHCOOR- nebo -OCONHR-) skupina močoviny (-NHCONHR-) nebo thioskupina (-SH). Definované alkylové skupiny mohou též obsahovat jednu či více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo jednu či více trojných vazeb mezi atomy uhlíku.
Pojem alkenylová skupina, jak se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká skupiny přímého, rozvětveného či cyklického uhlovodíku o 2 až 12 atomech uhlíku s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku.
Pojem alkynylová skupina, jak se zde používá samotný nebo jako část jiné skupiny, se týká skupiny přímého rozvětveného či cyklického uhlovodíku o 2 až 12 atomech uhlíku s alespoň jednou trojnou vazbou mezi atomy uhlíku.
Čísla v indexu u symbolu C definují počet atomů uhlíku, které může obsahovat daná skupina. Například Cý-g alkylová skupina znamená přímý či rozvětvený nasycený uhlíkatý řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku. Příklady zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, sek-butylovou skupinu,isobutylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, n-pentylovou skupinu, sek-pentylovou skupinu, isopentylovou skupinu a n-hexylovou skupinu. V závislosti na kontextu se může Cý_g alyková skupina též vztahovat k Cý_g alkylové skupině, která spojuje dvě skupiny. Příklady zahrnují propan-1,3-diylovou skupinu, butan-1,4-diylovou skupinu, methylbutan-1,4-diylovou skupinu, 2-hexan-1,6-diylovou skupinu atd. C2-4 alkenylová skupina znamená přímý či rozvětvený uhlíkatý řetězec s alespoň jednou dvojnou vazbou mezi atomy uhlíku, který má od 2 do 6 atomů uhlíku. Příklady zahrnují ethenylovou skupinu, propenylovou skupinu, isopropenylovou skupinu, butenylovou skupinu, isobutenylovou skupinu, pentenylovou skupinu a hexenylovou skupinu.
V závislosti na kontextu se může C2_g alkenylová skupina též vztahovat k C2_g alkendiylové skupině, která spojuje dvě skupiny. Příklady zahrnují ethylen-1,2-diylovou skupinu (vinylenovou skupinu), 2-methyl-2-buten-l,4-diylovou skupinu, 2-hexan-1,6-diylovou skupinu atd. C2_g alkynylová skupina znamená přímý či rozvětvený uhlíkatý řetězec mající alespoň jednu trojnou vazbu mezi atomy uhlíku o 2 až 6 atomech uhlíku Příklady zahrnují ehthynylovou skupinu, propynylovou skupinu, • 4 • 4
- 10 • ·· 4 • 4 4 4 4
4» 4 • 44 44 butynylovou skupinu a hexynylovou skupinu.
Pojem cykloalkylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje druh alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez střídavých či rezonujících dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od jednoho do 4 jader. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, adamantylovou skupinu, atd. Příklady substituentů zahrnují jednu či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina a/nebo alkylthioskupina.
Pojmy alkoxyskupina nebo alkylthioskupina, které se zde používají samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, označují alkylovou skupinu, jak se popisuje výše, vázanou prostřednictvím spojení atomem kyslíku (-O-) respektive síry (-S-).
Pojem alkyloxykarbonylová skupina, který se zde používá samotné nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje alkoxyskupinu vázanou prostřednictvím karbonylové skupiny. Alkoxykarbonylové skupina se znázorňuje vzorcem -C(O)OR, kde skupina R je C]__g alkylová skupina s přímým či rozvětveným řeztšzcem.
Pojem alkylkarbonylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká alkylové skupiny vázané prostřednictvím karbonylové skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje alkyl11 karbonylovou skupinu, která se váže prostřednictvím atomu kyslíku.
Pojem arylalkylová skupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, označuje aromatický kruh vázaný na alkylovou skupinu, jak se popisuje výše.
Pojem arylová skupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká monocyklických či bicyklických aromatických kruhů, jako je například fenylová skupina, substituovaná fenylová skupina a podobně, stejně tak jako skupin, které jsou kondenzované, například naftylová skupina, fenanthrenylová skupina a podobně. Arylová skupina tedy obsahuje alespoň jeden kruh o alespoň 6 atomech, kde celkový počet kruhů může být až pět, s počtem atomů až 22, se střídavými rezonujícími dvojnými vazbami mezi přilehlými atomy uhlíku nebo vhodnými heteroatomy. Arylové skupiny mohou být případně substituované jednou či více skupinami včetně, avšak bez omezení, atomu halogenu, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, hydroxylové skupiny, karboxylové skupiny, karbamoylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, nitroskupiny, alkenyloxyskupiny, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny, cykloalkylové skupiny, kyanoskupiny, skupiny alkyl-S(O)m (m = 0,1,2), nebo thioskupiny.
Pojem aminoskupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká skupiny NH2. Aminoskupina může být případně substituovaná jedním či dvěma substituenty, které mohou být totožné či rozdílné, jako je alkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, cykloheteroalkylová
Φ Φ Φ 4 * · skupina, cykloheteroalkylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, haloalkylová skupina, hydroxyalkýlová skupina, aIkoxyalkýlová skupina, thioalkylová skupina, karbonylová skupina nebo karboxylová skupina. Tyto substituenty mohou být dále substituované karboxylovou kyselinou, kterýmkoliv z alkylových či arylových substituentů, které jsou zde vyjmenované. V některých ztělesněních jsou aminoskupiny substituované karboxylovou skupinou nebo karbonylovou skupinou s vytvořením N-acylových nebo N-karbamoylových derivátů.
Pojem karbocyklický kruh, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká stabilních nasycených nebo částečně nenasycených monocyklických kruhových hydrokarbylových skupin o 3 až 7 atomech uhlíku, jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina a cykloheptylová skupina. Karbocyklický kruh může být případně substituovaný, což znamená, že tento karbocyklický kruh může být substituovaný v jedné či více substituovatelných polohách jednou či více skupinami nezávisle zvolenými z případů alkylová skupina (přednostně nižší alkylová skupina), alkoxyskupina (přednostně nižší alkoxyskupina), nitroskupina, monoalkylaminoskupina (přednostně nižší alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (přednostně di[nižší]alkylaminoskupina), kyanoskupina, atom halogenu, haloalkylová skupina (přednostně trifluormethylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (přednostně nižší alkylamidoskupina, alkoxyalkylová skupina (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (přednostně nižší alkoxykarbonylová skupina), alkylkarbonyloxyskupina (přednostně nižší alkyl-
karbonyloxyskupina) a arylová skupina (fenylová skupina), kde tato arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižšími alkylovými skupinami a nižšími alkoxyskupinami.
Pojem cykloalkylová skupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká plně nasycených a částečně nenasycených uhlovodíkových kruhů o 3 až 9, přednostně o 3 až 7 atomech uhlíku. Dále může být cykloalkylová skupina substituovaná. Substituovaná cykloalkylová skupina se týká takových kruhů, které mají jeden, dva nebo tři substituenty, přednostně jeden zvolený z případů atom halogenu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, oxoskupina (=0), hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioalkylová skupina, skupina -CO2H, -C(=O)H, C02-alkylová skupina, -C(=0)alkylová skupina, ketoskupina, skupina N-OH, =N-0-alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, ketalová skupina o pěti nebo šesti členech (to jest 1,3-dioxolanová nebo 1,3-dioxanová skupina), skupina-NR'R, -C(=0)NR'R, -C02NR'R, NRC02R, -NR'C(=0)R, -S02NR'R a NR'SO2R, kde každý ze substituentů R'a R se volí nezávisle z případů atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina nebo R'a R společně tvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Pojem heteroarylová skupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká substituovaných a nesubstituovaných aromatických 5-členných či 6-členných monocyklických skupin, 9-členných či 10-členných bicyklických skupin a 11-tičlenných až 14členných tricyklických skupin, které mají alespoň v jednom • · · z kruhů alespoň jeden heteroatom (atom kyslíku, síry nebo dusíku). Každý kruh heteroarylové skupiny obsahující některý heteroatom může obsahovat jeden či dva atomy kyslíku či síry a/nebo od jednoho do čtyř atomů dusíku s podmínkou, že celkový počet heteroatomů v každém kruhu je čtyři nebo méně a každý kruh má alespoň jeden atom uhlíku. Kondenzované kruhy vytvářející bicyklické a tricyklické skupiny mohou obsahovat pouze atomy uhlíku a mohou být nasycené, částečně nasycené nebo nenasycené. Atomy dusíku a síry mohou být oxidované a atomy dusíku mohou být případně quarterními atomy. Heteroarylové skupiny, které jsou bicyklické či tricyklické, musí obsahovat alespoň jeden plně aromatický kruh, avšak další kondenzovaný kruh nebo kruhy mohou být aromatické či nearomatické. Heteroarylová skupina se může připojovat na kterýkoliv dostupný atom dusíku či uhlíku v kterémkoliv kruhu. Heterocyklický kruhový systém může být nesubstituovaný nebo může mít jeden, dva nebo tři substituenty zvolené z případů atom halogenu, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, arylová skupina, nitroskupina, kyanoskupina, hydroxylová skupina, alkoxyskupina, thioalkylová skupina, skupina -CO2H, skupina -C(=O)H, -C02-alkylová skupina, -C(O)alkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, fenylethylová skupina, fenyloxyskupina, fenylthioskupina, cykloalkylová skupina, substituovaná cykloalkylová skupina, heterocyklické skupina, heteroarylová skupina, skupina -NR R, -C(O)NR R, -CO2NR'R, -(=O)NR'R, -NR'CO2R, -NR'C(=O)R, -SO2NR'R a -NR'-SO2R, kde každý ze substituentů R'a R se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina a cykloalkylová skupina nebo R'a R společně tvoří heterocyklický nebo heteroarylový kruh.
Příklady monocyklických heteroarylových skupin • · zahrnují pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyrazolinylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, isothiazolylovou skupinu, furanylovou skupinu, thienylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, triazinylovou skupinu a podobně.
Příklady bicyklických heteroarylových skupin zahrnují indolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzodioxolylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothienylovou skupinu, chinolylovou skupinu, tetrahydroisochinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, benzimidazolylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, indolizinylovou skupinu, benzofuranylovou skupinu, chromonylovou skupinu, kumarinylovou skupinu, benzopyranylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, pyrrolopyridylovou skupinu, furopyridilovou skupinu, dihydroisoindolylovou skupinu, tetrahydrochinolylovou skupinu a podobně.
Příklady tricyklických heteroarylových skupin zahrnují karbazolylovou skupinu, benzindolylovou skupinu, fenanthrolli nylovou skupinu, akridinylovou skupinu, fenanthridinylovou skupinu, xanthenylovou skupinu a podobně.
Pojem heterocykloalkylová skupina, který se zde používá samostatně nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká cykloalkylové skupiny (nearomatické), ve které se jeden z atomů uhlíku v kruhu nahradí heteroatomem zvoleným z případů atomu kyslíku, síry či dusíku a kde se mohou tří další atomy uhlíku nahradit těmito heteroatomy.
• · • # • · · · · • · · · ·· ··«·
Pojem heterocyklický kruh, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká stabilního nasyceného či částečně nenasyceného monocyklického kruhového systému s obsahem 5 až 7 atomů uhlíku v kruhu a s dalšími atomy zvolenými z atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku. Přednostně je heterocyklylová skupina 5-tičlenný nebo 6-tičlenný monocyklický kruh a obsahuje jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry. Heterocyklický kruh může být případně substituovaný, což znamená, že tento heterocyklický kruh může býž substituovaný v jedné či více substituovatelných polohách kruhu jednou či více skupinami nezávisle zvolenými z případů alkylová skupina (přednostně nižší alkylová skupina), alkoxyskupina (přednostně nižší alkoxyskupina) nitroskupina, monoalkylaminoskupina (přednostně nižší alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (přednostně di[nižší]alkylaminoskupina), kyanoskupina, atom halogenu, haloalkylová skupina (přednostně trifluormethylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (přednostně nižší alkylamidoskupina), alkoxyalkýlová skupina (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (přednostně nižší alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonyl- oxyskupina (přednostně nižší alkylkarbonyloxyskupina) a arylová skupina (přednostně fenylová skupina), kde tato arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxyskupinou. Příklady těchto heterocyklických kruhů jsou isoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, thiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, peperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Tento heterocyklický kruh se může připojovat k mateřské struktuře prostřednictvím ·· * • · · · · atomu uhlíku nebo prostřednictvím kteréhokoliv heteroatomu či heterocyklylové skupiny tak, aby se vytvořila stabilní struktura.
Pojem heterocyklylová skupina, který se zde používá samotný nebo jako část názvu jiné skupiny, se týká stabilního nasyceného nebo částečně nenasyceného monocyklického, přemostěného monocyklického, bicyklického a spirokruhového systému, který obsahuje atomy uhlíku a další atomy zvolené z atomů dusíku, síry a/nebo kyslíku. Přednostně je heterocyklylovou skupinou 5-členný nebo 6-členný monocyklický kruh nebo 8-členný až 11-členný bicyklický kruh, který obsahuje atomy uhlíku a jeden, dva nebo tři heteroatomy zvolené z atomů dusíku, kyslíku a/nebo síry. Pojem případně substituovaný, pokud se vztahuje k heterocyklylové skupině zde ukazuje, že tato heterocyklylová skupina může být substituovaná v jedné či více substituovatelných polohách kruhu, jednou či více skupinami, které se volí nezávisle z případů alkylová skupina (přednostně nižší alkylová skupina) alkoxyskupina (přednostně nižší alkoxyskupina) nitroskupina, monoalkylaminoskupina (přednostně nižší alkylaminoskupina), dialkylaminoskupina (přednostně di[nižší]alkylaminoskupina) , kyanoskupina, atom halogenu, haloalkylová skupina (přednostně trifluormethylová skupina), alkanoylová skupina, aminokarbonylová skupina, monoalkylaminokarbonylová skupina, dialkylaminokarbonylová skupina, alkylamidoskupina (přednostně nižší alkylamidoskupina), alkoxyalkylová skupina (přednostně nižší alkoxy[nižší]alkylová skupina), alkoxykarbonylová skupina (přednostně nižší alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonyloxyskupina (přednostně nižší alkylkarbonyloxyskupina) a arylová skupina (přednostně fenylová skupina), kde tato arylová skupina je případně substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou a nižší alkoxysku18 pinou. Příklady těchto heterocyklických kruhů jsou isoxazolylová skupina, imidazolinylová skupina, thiazolinylová skupina, imidazolidinylová skupina, pyrrolylová skupina, pyrrolinylová skupina, pyranylová skupina, pyrazinylová skupina, peperidylová skupina, morfolinylová skupina a triazolylová skupina. Tento heterocyklický kruh se může připojovat k mateřské struktuře prostřednictvím atomu uhlíku nebo prostřednictvím kteréhokoliv heteroatomu či heterocyklylové skupiny tak, aby se vytvořila stabilní struktura.
Pojem heteroatom znamená atom kyslíku, síry či dusíku, který se volí nezávisle. Je třeba poznamenat, že se předpokládá, že kterýkoliv heteroatom s nenasycenými vazbami má atom vodíku pro nasycení těchto vazeb.
Pojem halogen nebo halo se týká chloru, bromu, fluoru či jodu, které se volí nezávisle.
Pokud je některá funkční skupina chráněná, znamená to, že se tato skupina modifikuje tak, aby se předešlo nežádoucím vedlejším reakcím na chráněném místě. Vhodné chránící skupiny pro sloučeniny podle tohoto vynálezu vyplývají z této patentové přihlášky a berou v úvahu úroveň znalostí v oboru a odkaz na standardní příručky jako je T. W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Syntheses, Wiley, N. Y. (1991).
Pojem pacient, jak se zde používá, zahrnuje všechny druhy savců.
Vhodné příklady solí sloučenin podle tohoto vynálezu s anorganickými či organickými kyselinami jsou hydrochlorid, hydrobromid, sulfát, methansulfonát, maleát, fumarát a ·· ·· «· • · · · · · ··· ·· ·· · ···>
• j · * · ···» ···« »· fosfát. Soli, které jsou nevhodné pro farmaceutická použití, avšak které se mohou použít pro izolaci či purifikaci volných sloučenin I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, se zde rovněž uvažují.
Uvažují se veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu, bud' ve směsi nebo ve formě, která je v podstatě čistá. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje veškeré možné stereoisomery a jejich směsi. Zvláště zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery o udané aktivitě. Racemické formy lze rozdělit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, separace či krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé optické isomery lze obdržet z racemátů konvenčními způsoby, jako je například tvorba soli s opticky aktivní kyselinou s následující krystalizací.
Je třeba si uvědomit, že tento vynález zahrnuje formy lékových prekurzorů sloučenin obecného vzorce I. Různé prekurzorové formy jsou dobře známy v oboru. Ohledně příkladů takových prekurzorových lékových derivátů viz:
(a) Design of Prodrugs, redakce H. Bundgaard (Elsevier,
1985); a Methods in Enzymology, díl 42 str. 309-396, redakce K. Widder a kol., (Academie Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, redakce Krosgaard-Larsen a H. Bundgaard, kapitola 5, Design and Application of Prodrugs, H. Bundgaard, str. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8., 1-38 (1992) ;
(d) H. Bundgaard a kol., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a (e) N. Kayeka a kol., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984) .
Obecně tento vynález zahrnuje sloučeninu obecného vzorce I
její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, lékové prekurzory a jejich solváty, kde
R1 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina a cykloalkylová skupina.
R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina nebo
R2 a R3 mohou též společně tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh,
R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina CO(Rg),CO2Rg, C(0)SRg a CONRgRg,
Rg a Rg se navzájem nezávisle volí z následujích příkladů: atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina
Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina nr8,
Rg se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina 0R7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina a
R7 se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
Jedním preferovaným ztělesněním tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterém R2 je alkylová skupina, R2 se volí z případů arylových a heteroarylových skupin, Rg je atom vodíku, se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2Rg a skupina CONRgRg, Rg a Rg se nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina NRg a Rg se volí z případů atom vodíku a kyanoskupina.
V dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých se R4 voli z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, skupina CO2R5 a CONR^Rg.
V ještě dalším preferovaném ztělesnění obsahuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R4 je skupina CO2R5 nebo CONRgRg a Z je atom kyslíku.
V ještě dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých se R4 volí z případů alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atom kyslíku.
V ještě dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R^ je methylová skupina, R2 je arylová skupina, je skupina CO2R5,R5 je alkylová skupina a Z je atom kyslíku.
V ještě dalším preferovaném ztělesnění tento vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, jak se definují výše, ve kterých R·^ je methylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CONRg,Rg je alkylová skupina, Rg je atom vodíku a Z je atom kyslíku.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek s obsahem sloučeniny I, jak se definuje výše, a farmaceuticky přijatelný nosič. Tento farmaceutický prostředek může případně dále obsahovat alespoň jeden protinádorový prostředek formulovaný ve formě pevné dávky.
Tento vynález též poskytuje způsob léčení proliferačního onemocnění pozměněním motorického proteinu Eg5 a/nebo vyvoláním apoptózy, při kterém se savci, který potřebuje toto léčení podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny ·· · · ·· a·· • · · a a * aaaa • a aaa a a aa a a a a a a a a a a a aa· aaa aa ·♦ aaaa ♦» · obecného vzorce I, jak se definuje výše. V dalším ztělesnění tento vynález poskytuje způsob léčby proliferačního onemocně ní pozměněním motorického proteinu Eg5, při kterém se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I, jak se definuje výše, v kombinaci (současně nebo postupně) s alespoň jedním dalším protinádorovým prostředkem. V jednom preferovaném ztělesnění je tímto proliferačním onemocněním rakovina.
Určité sloučeniny obecného vzorce I lze obecně připravit podle následujících schémat a na základě znalosti toho, kdo má zkušenost v oboru. Solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I rovněž patří do obsahu tohoto vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru dobře známy. V souladu s tím mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu být ve volné či hydratované formě a lze je obdržet způsoby, jejichž příklady popisují schémata níže.
Schéma I
O O HOAc / piperidin R2COR3+ I X ->
III
• · ·· ·· · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · · c·· · · »· · · · » ♦ ·
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je S, lze připravit v souladu se schématem I. Keton nebo aldehyd (například benzaldehyd, kde R2 je fenylová skupina a Rj je atom vodíku) se kondenzuje s acetoacetamidem III s obdržením Knoevenagelova produktu IV ve formě směsi isomerů. Reakce s paramethoxybenzylthiomočovinou poskytuje chráněný dihydropyrimidinthion V. Primární amidová skupina V se dehydratuje na kyanový substituent v VI s použitím dehydratačního prostředku, jako je Burgessovo činidlo (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamoniumhydroxid, vnitřní sůl. Substituent N3 se zavede reakcí s R4X, kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina, nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát. Chránící skupina se odstraní kyselinou za přítomnosti vody s obdržením sloučenin obecného vzorce I, kde Z je atom síry.
Schéma II
• · «· · · ··· ·· « ··#· • · · · · « · » « ·«··· ··· · · * ·«« ·♦> ·» ·· ·»Μ #· * ?2
R4X/ báae NC V^n'R4 tfa ' H*° = °):
JL NH4OH/NH4OAc(Z = NH);
Ri N 0Me nh2cn/(Z = nhcn)
R2 R3 rAkA, 'N
H
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, amidoskupina nebo skupina NRg, se připraví reakcí Knoevenagelova produktu IV s O-methylisomočovinou s obdržením O-methyldihydropyrimidinů VIII. Primární amid se převede na nitrilovou skupinu s použitím dehydratačního prostředku, jako je Burgessovo činidlo. Substituent Ng se zavede reakcí SR4X, kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát. Methyletherová chránící skupina se odstraní zpracováním s kyselinou za přítomnosti vody s obdržením sloučenin obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku. Alernativně poskytuje zpracování sloučenin obecného vzorce X hydroxidem amonným za přítomnosti octanu amonného nebo kyanamidu v ethanolu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je skupina NH nebo NRg.
Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit Bignelliho reakcí (D. J. Brown v The Pyrimidin.es, Wiley: New York, 1962,440).
• 0 «0 • 0 · ···»
Schéma III
Příprava v tuhé fázi
II
CH3CN/H2O/TFA (Z=0) .-—
CH2CI/TFA (Z=S) NH4OH/NH4OAC (Z=NH) NH2CN (Z=NHCN)
NC·
Pí
H
I
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit na tuhém nosiči, jak ukazuje schéma III. Výchozí sloučenina XI je benzylalkohol vázaný na pryskyřici použitý pro přípravu na tuhém nosiči, který se obdrží z Merrifieldovy pryskyřice označené jako 0 a 2-methoxy-4-hydroxybenzaldehydu s následující redukcí aldehydu redukčními prostředky, jako je natřiumborohydrid. Benzylalkohol se převede na benzylchlorid prostředky, jako je hexachlorethan a trifenylfosfin, v tetrahydrofuranu s obdržením'pryskyřic obecného vzorce XII. Chlorid se vytěsní thiomočovinou s obdržením isothiomočovinové pryskyřice XIII. Výsledná pryskyřice se zpracuje přebytkem ketoamidů, jako je acetoamid (III, R-^ je methylová skupina), za přítomnosti ketonů obecného vzorce R2COR3 nebo alkdehydů obecného vzorce R2CHO s obdržením pyrimidinthionů vázaných na pryskyřici obecného vzorce XIV. Substituent N3
se zavede pomocí R4X, kde X je odstupující skupina a R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina nebo je R4X isokyanát nebo haloformiát za přítomnosti báze s obdržením struktur, obecného vzorce XV. Primární amid lze dehydratovat na kyanoskupinu prostředky, jako je Burgessovo činidlo, s obdržením sloučenin obecného vzorce XVI. Produkty lze odštěpit od pryskyřice za různých podmínek s obdržením sloučenin obecného vzorce I, kde Z určuje použitý způsob odštěpení. Odštěpení za přítomnosti vodné kyseliny poskytne sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z je atom kyslíku, zatímco odštěpení za bezvodých kyselých podmínek vede ke sloučeninám obecného vzorce I, kde Z je atom síry. Alternativně zpracování pryskyřic struktury XVI hydroxidem amonným za přítomnosti octanu amonného poskytne sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina NH, zatímco zpracování kyanamidem poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina NHCN.
Schéma IV
XN í
H2N R·,
XVII
R3MgBr
-—►THF
1) HCIaq/Et2O
2) CH(OEt)3
OEt
U.CN
O^Ri
XVIII
NH
X
MeO^NH2
CN
E13N/EtOH * rx
MeO N Ri
XIX
X.CN jřjr
ΛθΟ N Ri H
XX
CICOOEVPy
->CH2CI2
O R3 β°ΛλΙ
MeO N R1
XXI
CN h2o/tfa —->
MeCN ?3 A ,-Ά^ον
H ’ XXII
Sloučeniny obecného vzorce XIII lze připravit z 3-amino-3-alkylakrylonitrilu XVII způsoby znázorněnými ve ·· · * * 9 9 9 · * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 schématu IV. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVII s vodnou kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková s následujícím zpracováním triethyl-orthoformiátem poskytuje sloučeninu obecného vzorce XVIII. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVIII s O-methylisomočovinou za přítomnosti báze, jako je trimethylamin, poskytuje pyrimidin obecného vzorce XIX. Pyrimidiny obecného vzorce XIX mohou reagovat s organokovovými sloučeninami, jako je Grignardovou činidlo, R3MgBr, v rozpouštědle, jako je ether nebo tetrahydrofuran, s obdržením pyrimidinu XX, což je sloučena IX, kde R2 je atom vodíku. Analogicky chématu II se může sloučenina XX převést na sluočeninu XXII, což je sloučenina obecného vzorce I, ve které R4 j e ethoxykarbonylová skupina a R2 je atom vodíku.
Alternativně lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku, podle schématu V. Způsobem Ε. H. Hu a kol. [J. Org. Chem, 63, 3454-3457, (1998)] se kondenzuje karbonylová sloučenina II s acetylamidem III z a přítomnosti močoviny, chloridu mědňého a etherátu fluoridu boritého s obdržením meziproduktu XXIII. Dehydratace anhydridu kyseliny trifluoroctové v pyrimidinu poskytuje nitril XXIV.
Substituent N3 se zavede reakcí s R4X/ kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina, nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát s obdržením sloučenin obecného vzorce I. Deprotonace se uskuteční bází, jako je hydrid sodný nebo LDA, v aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran.
Schéma V
R2COR3 li o o ‘AA lil
TFAA, Py
béze/R^-X
->
Při dalším způsobu lze připravit sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je atom kyslíku podle chématu VI. Karbonylové sloučenina obecného vzorce II se kondenzuje s acylacetamidem III za přítomnosti močoviny a polyfosfátovým esterem s přímým obdržením nitrilu XXIV. Zavedení substituentu N3 se provádí způsobem popsaným ve schématu V. Sloučeniny obecného vzorce I, kde R4 je aminokarbonylové skupina, lze též obdrřžet nejprve vytvořením reaktivního meziproduktu, jako je nitrofenylkarbamát XXV, který poté reaguje aminem.
4 4 · 4 4 · · * • · · ♦ 4 · 4 · · • · · 4 4 4 · · 4 « » · · • 44 4 4 4 4 4 4 44 <4 ·
Schéma VI
R2COR3 +
R2 R3 ,THF bá^R<-X.
III
PPE —II l NH2 močovina 1 K
XXIV o2n báze —OC(O)CI
R2 R3
A'NA r,Ana.o
H
-xur
Aa,
H
XXV
Ve všech schématech znázorněných výše lze místo sloučeniny III použít 2-acylacetonitrilový derivát, to jest r1coch2cn.
Jak se diskutuje v úvodní části, umožňuje motorický protein kinesinového typu bipolaritu vřeténka v průběhu mitózy buněčného cyklu. Konkrétněji protein Eg5 působí při výběru a shlukování mikrotubulů mitotického vřeténka v průběhu mitózy. V souladu s tím se Eg5 účastní regulace buněčného cyklu řízenou regulací vřeténka v průběhu M fáze cyklu. Bez závislosti na jakékoliv teorii se lze domnívat, že sloučeniny podle tohoto vynálezu působí jako inhibitory Eg5. Tato úvaha vyplývá z toho, že sloučeniny podle tohoto vynálezu vyvolávají monopolární astrální uspořádání mikrotu··· * · ···*· • » · · · » · >· · «· · · bulů (monoastrální fenotyp) a tento monoastrální fenotyp se tvoří v nepřítomnosti aktivity Eg5. Bez ohledu na mechanismus působení způsobují sloučeniny podle tohoto vynálezu narušení bipolárního vřeténka, zahájení řízené kontroly vřeténka, mitotickou zástavu, programovaný zánik buněk a inhibici proliferace nádorových buněk. Dále sloučeniny podle tohoto vynálezu zastavují buněčný cyklus v mitóze nikoliv přechodně, avšak spíše s pokračováním k programovanému zániku buněk.
Tyto sloučeniny též vykazují vysokou účinnost při vyvoláni mitotické zástavy a apoptózy v lidských buňkách in vitro při koncentracích nižších než μΜ. Navíc oproti mikrotubulárním prostředkům tyto sloučeniny nenarušují dynamickou nestabilitu mikrotubulů. Tento vynález může tedy specificky cílit na mitotické vřeténko proliferujících buněk, což může poskytnout jiné profily toxicity než mají známé protinádorové léky.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti, zejména sloučeniny obecného vzorce I vyvolávají mitotickou zástavu a uvažuje se, že jsou inhibitory Eg5. Sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy použitelné při léčení řady proliferačních onemocnění (včetně avšak bez omezení, chorob souvisejících s motorickým proteinem Eg5), jako je rakovina, autoimunitní onemocnění, virová onemocnění, plísňová onemocnění, neurodegerativní poruchy a kardiovaskulární choroba.
Konkrétněji lze sloučeniny obecného vzorce použít při léčení různých typů rakoviny včetně, avšak bez omezení, následuj ících:
a) karcinomů, včetně karcinomu močového měchýře, prsu, kolonu, ledvin, jater, plic, včetně malobuněčného plicního karcinomu, jícnu, žlučníku, ovarií, pankreasu, žaludku, φ φ « » • · · φ » φ φφφφ • φ φφφ φ * · · φ··· • φφφ·* ΦΦ· φφφ «» · φ φφφφ <· * děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže, včetně skvamózně buněčného karcinomu,
b) hemopoetických tumorů lymfoidní řady včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, akutní lymfoblastické leukémie, B-buněčného lymfomu, T-buněčného lymfomu, Hodgkinova lymfomu, nehodgkinského lymfomu, lymfomu s obrvenými buňkami a Burkettova lymfomu,
c) hemopoetických tumorů myeloidní řady včetně akutní a chronické myelogenní leukémie, myelodysplastického syndromu a promyelocytární leukémie
d) tumoru mesenchymálního původu včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu,
e) tumorů centrální a periferní nervové soustavy včetně astrocytomu, neuroblastomu, gliomu a schwannomu a
f) dalších tumorů včetně melanomů, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, xenoderma pigmentosum, keratoxanthomu, folikulárního karcinomu štítné žlázy a Kaposiho sarkomu.
Vzhledem ke klíčové úloze motorických proteinů při regulaci buněčné proliferace obecně mohou inhibitory působit jako reversibilní cytostatické prostředky použitelné při léčení kteréhokoliv chorobného procesu souvisejícího s abnormální proliferací buněk, například benigní hyperplázie prostaty, familiární adenomatosis polyposis, fibromatózy, aterosklerózy, plicní fibrózy, artritidy, psoriázy, glomerulonefrítidy, restenózy po angioplastice nebo vaskulární operaci, tvorby hypertrofických jizev, zánětlivého střevního onemocněni odmítnutí transplantátu, endotoxického šoku a • · • · · · • · • · · · 9 « • · · · 9 · · • · · 9 · 9
9 · · « · · » · * » * plísňových onemocnění.
Sloučeniny obecného vzorce I vyvolávají apoptózu. Tento účinek apoptózy je různý u různých lidských onemocnění Sloučeniny obecného vzorce I jako prostředky pozměňující apoptózu jsou použitelné při léčení rakoviny (včetně, avšak bez omezení, výše vyjmenovaných typů), virových infekcí (včetně, avšak bez omezení, herpesviru, poxviru, Epsteinova Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru), při prevenci vývoje AIDS u osob infikovaných HIV, při léčení autoimunitních chorob (včetně, avšak bez omezení, systémového lupus, erythematosus, autoimunitně zprostředkované glomerulonefritidy, revmatické artritidy, psoriázy, zánětlivého střevního onemocnění a autoimunitního diabetes mellitus), neurodegenerativních poruch (včetně avšak bez omezení, Alzheimerovy choroby, demence související s AIDS, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, retinitis pigmentosa, míšní svalové atrofie a degenerace mozečku), myelodysplastických syndromů, aplastické anemie, ischemického poškození souvisejícího s infarkty myokardu, mrtvice a reperfuzního poškození arytmie, aterosklerózy, jaterních chorob vyvolaných toxiny a souvisejících s alkoholem, hematologických chorob (včetně, avšak bez omezení, chronické anemie a aplastické anemie), degenerativních chorob svalově kosterního systému (včetně avšak bez omezení osteoporózy a artritidy), rhinosinusitidy citlivé na aspirin, cystické fibrózy, mnohočetné sklerózy, onemocnění ledvin a bolesti při rakovině.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou pozměňovat hladinu syntézy RNA a DNA v buňkách. Tyto prostředky jsou tedy použitelné při léčení virových infekci (včetně, avšak bez omezení HIV, lidského papilomaviru, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při chemoprevenci rakoviny. Chemoprevence se definuje jako inhibice rozvoje invazivního karcinomu bud' blokováním zahajovacího mutagenního děje nebo blokováním progrese premaligních buněk, které již byly napadeny, nebo inhibicí relapsu tumoru.
Sloučenina obecného vzorce I se též může použít při inhibicí angiogeneze tumoru a metastáz.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu též mohou inhibovat další motorické proteiny, jako jsou, avšak bez omezení, ty lidské motorické proteiny, které odpovídají Xkpl2, MKLP1,
CHO1, chromokinesinu, Nod, Cenp-E, MCAK, členům skupiny BimC a členům skupiny Kar3. Navíc sloučeniny používané ve způsobech tohoto vynálezu mohou též působit jako inhibitory dalších kinesinových proteinů a proteinů kinesinového typu a tak mohou být účinné při léčení onemocnění souvisejících s dalšími kinesiny či proteiny kinesinového typu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze též použít v kombinaci (při podávání současně či postupně) se známými protinádorovými způsoby léčby, jako je radiační terapie, nebo s cytostatickými či cytotoxickými prostředky, jako jsou například, avšak bez omezení, prostředky intereagující s DNA, jako je cisplatina nebo doxorubicin, s inhibitory topoisomerasy II, jako je etoposid, inhibitory topoisomerasy I, jako je CPT-11 nebo topotekan, s prostředky reagujícími s tubulinem, jako je paklitaxel, docetaxel nebo epothilonin, s hormonálními prostředky, jako je tamoxifen, s inhibitory thimidilát synthasy, jako je 5-fluoruracil a s antimetabolity, jako je methoxtrexát.
Při formulaci ve formě pevné dávky tyto kombinované přípravky * ·
• · · · t
využívají sloučeniny podle tohoto vynálezu v dávkovém rozmezí popsaném níže a další farmaceuticky účinné prostředky či způsoby léčby v rámci jejich schváleného dávkového rozmezí. Sloučeniny obecného vzorce I se též mohou podávat postupně se známými protinádorovými či cytotoxickými prostředky, pokud je nevhodná kombinovaná formulace. Tento vynález se neomezuje v pořadí podávání, sloučeniny obecného vzorce I se mohou podávat buď před podáním nebo po podání známého protinádorového či cytotoxického prostředku (známých prostředků).
Způsoby provedení rozboru
Farmakologické vlastnosti sloučenin podle tohoto vynálezu lze ověřovat řadou farmakologických rozborů.
Příklady farmakologických rozborů, které následují, se provádějí se sloučeninami podle tohoto vynálezu a s jejich solemi. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují antiproliferační aktivitu. Preferované sloučeniny vykazují hodnoty IC5q nžší než nebo rovné zhruba 10 μΜ.
Buněčná kultura
Buněčné kultury se udržují v RPMI-1640 s 10 % fetálního bovinního séra.
Studie 72-hodinové proliferace
Buňky se nanášejí při hustotě 3 000 až 6 000 buněk/ jamka v závislosti na použité buněčné linii na 96 jamkové destičky. Kultury se pěstují přes noc. Buňky se poté zpracovávají po trojicích s obdržením křivky dávka-odpověď pro sedm koncentrací. Maximální koncentrace DMSO nikdy nepřekračuje 0,5 %. Buňky se vystavují vlivu sloučeniny po dobu 72 h.
·· fc · φ · · · ♦ fc fcfc· V # * · fc ····
Proliferace se měří pomocí XTT nebo MTS od firmy Promega.
V tomto rozboru se používají buněčné linie karcinomu ovarií, prsu, prostaty, plic, leukemie a kolorektálního lidského karcinomu, včetně, avšak bez omezení, například A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562, Ht-29, WiDr, HCT-15 a HCT116. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu v 72 hodinové studii buněčné profilerace s inhibicí buněčné proliferace u jedné či více buněčných linií popisovaných výše při IC^q menším či rovném zhruba 10 μΜ.
Analýza klonogenního růstu
Inhibice růstu kolonii se měří pro buňky karcinomu ovarií A2780 s použitím standardní klonogenní studie. Ve stručnosti se 200 buněk/jamka nanáší na 6-jamkové mističky pro tkáňové kultury (Falcon, Fraklin Lakes, NJ) a umožní se připojení po dobu 18 h. Médium pro tuto studii obsahuje RPMI-1640 s 10 % fetálního bovinniho séra. Buňky se poté zpracovávají po dvojicích s obdržením křivky dávka-odpověď pro šest koncentrací. Maximální koncentrace DMSO nikdy nepřekračuje 0,25 %. Buňky se vystavují vlivu sloučeniny po dobu 4, 8 nebo 24 h. Poté se sloučeniny odstraní a buňky se promyjí dvěma objemy fyziologického roztoku pufrovaného fosfátem. Normální růstové médium se poté vymění. Kolonie dostávají čerstvá média každý třetí den. Počet kolonií se hodnotí ve dnech 10-14 s použitím zobrazovacího zařízení Optimax. Koncentrace sloučeniny potřebná pro inhibicí 50 % nebo 90 % tvorby kolinií (IC5Q respektive ICgQ) se stanoví nelineární regresní analýzou. Koeficient rozptylu (směrodatná odchylka/střední hodnota, n=3) je 30 %. Při expozici buňkám po dobu 24 h sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu při klonogenním rozboru.
• 9 9
Kombinované studie - analýzy klonogenního růstu
Kombinované studie pro výzkum použití inhibitoru Eg5 obecného vzorce I v kombinaci s jinými antineoplastickými prostředky se provádějí v podstatě stejným způsobem jako standardní analýza růstu kolonií s rozdílem v ošetření sloučeninou. V kombinovaných studiích se buňky zpracovávají jak sloučeninou obecného vzorce I, tak dalším neoplastickým prostředkem. Sloučeniny se podávají současně nebo postupně, pořadí a doba ošetření (1 až 24 h) se mění. Vyhodnocení údajů se zakládá na isobologramové analýze a obálce aditivity s použitím čáry multiplicity, která srovnává frakce přežívání kombinovaného ošetření s těmito hodnotami pro ošetření jedním lékem.
Analýza buněčného cyklu
Profil buněčného cyklu buněk ošetřených sloučeninami obecného vzorce I se sleduje proudovou cytometrií. Ve stručnosti se buňky karcinomu ovárií A2780 nanášejí při hustotě 2 x 1O5/jamka na standardní 6-jamkové destičky a ponechají se růst po dobu 17 h. Poté se vystavují vlivu sloučenin obecného vzorce I při různých koncentracích po dobu 2 až 24 h. Po expozici se buněčné populace sbírají, barví propidium-jodidem pro stanovení obsahu DNA a též příslušným imunologickým činidlem pro proteinové biomarkery mitózy a apoptózy včetně například prostředku anti-fosfo-ThreonineProlin, anti-M Phase Phospoprotein 2 (MMP2), a anti-p85 PARP. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují aktivitu v analýze profilu buněčného cyklu s poskytnutím významných vzrůstů mitotických a apoptických frakcí buněčné populace.
Imunocytochemické analýzy • 99 99 ·«
9 9 < 9 99 9
99 9*9 * 9 9 9 9 * ·* 9 9 9 « ··* 99 99 9999 • 9
9« «9 9 9
Buňky karcinomu ovarií A2480 nebo buňky epithelu ledviny vačice PTK2 se nanášejí při hustotě 200 až 2 000 buněk/jamka do 4 komůrkových sklíček a ponechají se přes noc přilnout. Buňky se poté zpracují sloučeninami obecného vzorce I při koncentracích 100 nM až 50 μΜ po dobu 3 až 30 h, fixují a permeabilizuji pro následné barvení. Barviva zahrnují například propidium-jodid, DAPI, rhodamin-falloidin, anti-atubulin, anti-fétúbulin, anti-gamatubulin a příslušné fluorescenčně značené sekundární protilátky. Buňky se zobrazují fluorescenční a konfokální fluorescenční mikroskopií. Sloučeniny obecného vzorce I potlačují tvorbu bipolárniho vřeténka a vyvolávají monoastrální uspořádání mikrotubulů.
Dalším předmětem tohoto vynálezu jsou léčiva pro použití, jak se popisuje výše, včetně potlačování rakoviny, zánětu a artritidy, která obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, jak se definuje výše, nebo alespoň jednu z jejích farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí a použití sloučeniny obecného vzorce I, jak se popisuje výše, pro přípravu léčiva vykazujícího účinek proti proliferačním onemocněním, jak se popisuje výše, včetně proti rakovině, zánětu a/nebo artritidě.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady a způsoby přípravy popisují způsob a postup provádění a používání tohoto vynálezu a jsou spíše ilustrativní než omezující. Je třeba si uvědomit, že mohou být jiná ztělesnění, která patří do myšlenky a do obsahu tohoto vynálezu, jak se definuje v připojených patentových nárocích.
• · • · ·· *· »4 • · · · · · · • · · * Λ ··· • · · · · · · « · « 4 •9 · · · · · • Ο · ·· ·· ♦· ··
Příklad 1
1- Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-thioxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
Směs 6,42 g acetoacetamidu, 8,0 g 3-nitrobenzaldehydu, 0,61 ml kyseliny octové a 0,21 ml piperidinu toulenu ve 30 ml toulenu se vaří pod zpětným chladičem. Použije se Deanův-Stárkův lapač pro azeotropické odstranění vody. Po době 2 h varu pod zpětným chladičem se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a objeví se větší množství tuhé látky, zpracuje se roztokem 300 ml ethyl-acetátu a 25 ml methanolu, poté se tuhá látka odfiltruje, promyje 15 ml ethyl-acetátu, dvakrát s obdržením 3,1 g požadovaného produktu o výtěžku 25 %.
B. Krok 2
Směs 200 mg sloučeniny příkladu 1, krok I, 198 mg hydrochloridu 2 -(4-methoxybenzyl)-2-thiopseudomočoviny, 84 mg octanu sodného ve 3,6 ml dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 15 h a poté se ochladí na teplotu místnosti. Výsledná reakční směs se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s použitím sloupce (YMC S5 ODS 20 x 100 mm) a požadovaná frakce se odpaří do sucha. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml), spojené ehtyl-acetátové extrakty se promyjí 30 ml nasyceného chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují ve vakuu s obdržením 126,1 mg požadovaného produktu s výtěžkem 36 %.
4
4«
C. Krok 3
Směs sloučeniny z příkladu 1, krok 2 (86,5 mg) a Burgessova činidla (150 mg) v 7,0 ml bezvodého tetrahydrouranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, odpaří ve vakuu a poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 80,8 mg požadovaného produktu s výtěžkem 87 %.
D. Krok 4
K roztoku sloučeniny příkladu 1, krok 3 (60 mg) a pyridinu (0,1 ml) v 0,6 ml dichlormethanu se přidá 17 μΐ ethyl-chlorformiátu, po míchání po dobu 2,5 h dalších 22 μΐ ethyl-chlorformiátu a reakční směs se míchá po dobu 2 h a poté se přidá 0,3 ml kyseliny trifluoroctové, výsledná směs se míchá po dobu další lha odpaří ve vakuu, zředí, dimethylformamidem, methanolem a malým množstvím dichlormethanu, zfiltruje a poté se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci (YMC S5 ODS 20 x 100 mm) s obdržením 22,5 mg produktu s výtěžkem 42,7 %.
Hmotností spektrometrie: (M-H) + = 345.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,85 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny forforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 2
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)• ·· · · · · · · · • · ··· · · 9 9 · ····
9 9 9 9 9 9 · 9
999 99 99 9999 99 9
-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1
10,92 g hydrogenuhličitanu sodného se přidává po částech k roztoku 7,83 g sloučeniny příkladu 1, krok 1 a 7,48 g hydrogensulfátu o-methylisomočoviny v dimethylformamidu (lOOml), za vyvíjení plynu. Reakční směs se míchá po dobu 2h, poté se zahřívá na teplotu 65 °C přes noc, ochladí se na teplotu místnosti, zředí 800 ml ehtyl-acetátu promyje vodou (2 x 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Výsledná směs se zpracuje směsi ethyl-acetát/dichlormethan/hexan s obdržením 5,48 g požadovaného produktu ve formě tuhé látky (56 %).
B. Krok 2
Směs sloučeniny příkladu 2, krok 1 (209 mg) a Burgessova činidla (274,5 mg) v dichlormethanu (5 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá přes noc.. Reakční směs se odpaří ve vakuu zředí 150 ml ethyl-acetátu, poté se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 30 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 30 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje chromatografií na silikagelu s obdržením 136 mg (69,4 %) požadovaného produktu.
C. Krok 3
1,23 ml pyridinu se přidá k roztoku 2,075 g sloučeniny příkladu 2, krok 2 v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C a poté se přidává pomalu 0,87 ml • · ·* · ethyl-chlorformiátu. Reakční směs se ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu 3 h, zředí se směsí hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceného roztoku chloridu sodného (50 ml), extrahuje se třikrát ethyl-acetátem, spojené vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu a purifikují chromatografii na silikagelu s obdržením 2,57 g (98 %) požadovaného produktu.
D. Krok 4
2,5 ml kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku 1,44 g sloučeniny příkladu 2, krok 3 v acetonitrilu a vodě (2,5 ml), reakční směs se míchá po dobu 2 h a objeví se bílá tuhá látka. Ta se odfiltruje, promyje acetonitrilem (3 x 20 ml) a hexanem (2 x 2 0 ml) , vysuší se na vzduchu s obdržením 8 6,0 mg (62,2 %) požadovaného produktu. Filtrát se odpaří ve vakuu, tuhá látka se překrystaluje z acetonitrilu s obdržením dalších 320 mg (23,2 %) produktu.
Hmotností spektrometrie: (M-H)+ = 329
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,53 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny forforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 3
1-Ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
A. Krok 1 • 9
• · 9 9 9 ♦ · · · 9··· • · 9
K roztoku sloučeniny příkladu 2, krok 2 (100 mg 0,37 mmol) a pyridinu (0,74 mmol 18 μΐ) v dichlorethanu (40 ml) se přidá 4-nitrofenylchlorformiát (81 mg 0,40 mmol) a výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50) ml, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením bílé pěnovíté látky. Purifikace chromatografií (na silikagelu 20% směsí ethyl-acetát/hexan) poskytuje požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvé pěnovíté látky (99 mg 62 %) .
B. Krok 2
K roztoku sloučeniny příkladu 3, krok 1 (12 mg 27 μπιοί) v tetrahydrof uranu (0,1 ml) se přidá 2 M roztok ethylaminu v roztoku tetrahydrofuranu (15 μΐ 30 mmol) najednou při teplotě místnosti a výsledný žlutý roztok se míchá po dobu 30 min. Zředění reakční směsi methanolem (1,8 ml) poskytuje tuhou žlutou látku, která se oddělí filtrací s odsáváním a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky (20 mg 22 %).
Oproti způsobu příkladu 2 výše se 2 methoxyskupina hydrolyzuje v průběhu izolace a purifikace s obdržením dihydropyrimidononového kruhu bez nutnosti zpracování kyselinou trifluoroctovou (příklad 2, krok 4).
Příklad 4
5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(1-oxobutyl)-(2H)-pyrimidin • · • · ♦ • ·· · 4 k roztoku 52 mg pyridinu v 0,6 ml
A. Krok 1
23,7 μΐ. butyrylchloridu se přidá sloučeniny příkladu 2, krok 2 a 0,15 ml bezvodého dichlormethanu, reakční směs se míchá po dobu 1 h, poté se přidá 24 μΐ butyrylchloridu, reakční směs se míchá po dobu 1,5 h, purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 30 mg požadovaného produktu.
b. Krok 2
Roztok 3 0 mg sloučeniny příkladu 4, krok 1, 0,2 ml vody a 0,2 ml kyseliny trifluoroctové v 1,2 ml acetonitrilu se míchá po dobu 1,5 h, přidá se další 0,1 ml kyseliny trifluoroctové a směs se míchá po dobu dalších 2,5 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií na sloupci YMC S5 (ODS 20 x 100 mm) s obdržením 118 mg požadovaného produktu.
Hmotností spektrometrie: (M-H)+ - 327
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,06 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny forforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 5
1-Ethylester enatnio-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (enantiomer A) ♦ · φ • · φ
• · · ·Φ·* • · · ·· * mg sloučeniny příkladu 2, krok 4 se rozpustí v absolutním ethanolu, provede se preparativní chirální separace na sloupci Chiralcel OD-H S5 (4,6 x 250 mm) s obdržením 20 mg enantiomeru A a 27 mg enantiomeru B.
Hmotnostní spektrometrie: (M-H) + = 329
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie:
retenční čas = 10,44 min (sloupec Chiralcel OD-H, S5,
4,6 x 250 mm, směs 10 % methanolu/10 % ethanolu/heptan, průtok 1,0 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, enantiomerní obohacení 94,7 %).
Příklad 6
1-Ethylester enatnio-5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitro fenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny (enantiomer B)
Hmotnostní spektrometrie: (M-H)+ = 329
Chirální vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 12,92 min (sloupec Chiralcel OD-H, S5,
4,6 x 250 mm, směs 10 % methanolu/10 % ethanolu/heptan, průtok 1,0 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm, enamtierní obohacení 99,64 %).
Příklad 7
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Roztok 12 mg sloučeniny příkladu 1, krok 4 v ethanolu «9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 99 99999
99 9 9 99 9 9 99 99 * se zpracuje 100 mg chloridu cínatého a vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu po dobu 90 min, reakční směs se ochladí a přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Směs se trituruje hexanem a etherem s obdržením 8 mg surového produktu, který se dále purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii s obdržením 3 mg požadovaného produktu ve formě trifluoracetátové soli.
Hmotností spektrometrie: (M+H) + = 301
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,685 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90%. vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny forforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 8
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(N,N-dimethyl) amainofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku 12 mg sloučeniny příkladu 7 v acetonnitrilu (1 ml) se přidá paraformaldehyd (40 mg), natriumkyanoborohydrid (30 mg) a poté 2 kapky kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje třikrát ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledný zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 3,2 mg požadovaného produktu ve formě trifluoracetátové soli.
• · · · · · · β· · ··· · ♦ ·· · · · · • ·· · · « «··· • · ··· · · · · · · · · · • · · · · · · · ♦ ··· ·· ·· ···· · · ·
Hmotností spektrometrie: (M+H)+ = 329
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,76 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Sloučeniny příkladů 9 až 15 se připraví způsoby příkladu 2 se záměnou příslušného benzaldehydu v kroku 1.
Příklad 9
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkařboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,84 min. (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H] + = 354.
Příklad 10
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4methyl-6-(2,3-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkařboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 3,2 min. (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při • · · · · · ···· • · « · · · · · · ····· • · · · · · ··· «·· ·· ·· ···· ·· * vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]- = 352.
Příklad 11
1-Ethylester, 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-methoxyfenyl -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,42 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H] + = 316.
Příklad 12
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,5-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 80 % v času 3,26 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]- = 352.
Příklad 13
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v • ·
4,44 · · · · • · · 4 4 4 4 * * · · · 44444 to 4 4 4 · ·
4444 44 4 času 3,197 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]“ = 352.
Přiklad 14
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-kyanofenyl-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 93 % v času 2,32 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledováni při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]+ = 311.
Příklad 15
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methoxyfenyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % v času 2,55 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, směs 10 až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 4 ml/min, sledováni při vlnové délce 220 nm).
Hmotnostní spektrometrie: [M+H]+ = 316.
Příklad 16
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny ·· «9 « » ··· ·· · · · · · 9 · • · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 **· ·· 99 9999 ν» 9
A. Krok 1
Zaklalený roztok 3-aminokrotononitrilu (41 g, 0,5 mol) v diethyletheru (500 ml) se přidává po kapkách k 15% roztoku kyseliny chlorovodíkové (115 ml) při teplotě 0 °C v průběhu 30 min za energického míchání a reakční směs se míchá pri teplotě 0 °C po dobu 15 min. Vodný roztok se poté oddělí, extrahuje diethyletherem (2 x 125 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným. Triethyl-orthoformiát (83 ml·) se v tříhrdlé baňce o obsahu 500 ml vybavené přidávací nálevkou a destilační soupravou míchá při teplotě 60 °C až 65 °C na olejové lázni. Výše popsaný etherový roztok se přidává po kapkách tak, aby rychlost přidávání odpovídala rychlosti destilace. Dalších 83 ml triethyl-orthoformiátu se přidá do reakční směsi, když je přidávání etherového roztoku z poloviny ukončeno, teplota olejové lázně se pomalu zvyšuje na 100 °C a reakční směs se poté míchá po dobu 5 h. Destilace poskytuje 26,6 g (38 %) požadovaného červeného tuhého produktu při teplotě 150 až 155 °C a tlaku 266 Pa.
B. Krok 2
Ke směsi sulfátu O-methylisomočoviny (9,9 g, 80 mmol), sloučeniny příkladu 16 krok 1 (7,4 g, 53 mmol) a ethanolu (90 ml) se přidá triethylamin (11 ml, 80 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 min a poté při teplotě 66 °C po dobu 3 h a odpaří se pro odstranění ethanolu, přidá se ethyl-acetát (80 ml) a voda (80 ml), vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethyl-acetátem (2 x 80 ml), spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří s obdržením hnědé tuhé látky, která se rozpustí v ethyl-acetátu, zfiltruje vrstvou silikagelu, promyje směsí ethyl-acetát/hexan (1 : 1) pro odstranění tmavé barvy a spojený filtrát se odpaří. Takto • » ♦ »
99 « · • 9 • 99 99
9 9 • 9 9
9999 obdržená tuhá látka se překrystaluje ze směsi hexan/ethyl-acetát s obdržením žlutých krystalů, 5,18 g, s výtěžkem 65 %.
C. Krok 3
Roztok p-tolylmagnesium-bromidu v etheru (1M, 1 ml, mmol) se po kapkách přidává k roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (75 mg, 0,5 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou argonu. Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,5 h a přidají se další 3 ml Grignardova činidla. Reakční směs se ponechá zvolna ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 2 min. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného (5 ml) a vody (5 ml), směs se extrahuje ethyl-acetátem (2 x 15 ml) spojená organická vrstva se vysuší, odpaří a podrobí chromatografii na silikagelu s obdržením 45,6 mg požadovaného produktu o výtěžku 91 %.
D. Krok 4
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 3 (109 mg, 0,45 mmol) se přidá pyridin (0,2 ml, 2,5 mmol) v suchém difluormethanu (5 ml), poté ethyl-chlorformiát (0,1 ml, 1,05 mmol) a výsledná reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Přidá se methanol, výsledná směs se míchá po dobu 15 min, odpaří a chromatografuje na sloupci silikagelu s obdržením 100 mg požadovaného produktu ve formě bezbarvé olej ovité kapaliny (71 %).
E. Krok 5
Směs sloučeniny příkladu 15, krok 4 (100 mg, 0,32 mmol), vody (0,7 ml), acetonitrilu (0,5 ml) a kyseliny trifluoroctové (7 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu
h. Roztok se poté odpaří pro odstranění acetonitrilu, přidá i
• · · · · 0 » · · « * · · * · · · · €·· · ··· ·· ·· ···· ·· « se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pro zalkalizován£ směsi, odfiltruje se bílá tuhá sraženina, promyje vodou a vysuší s obdržením požadovaného produktu (64 mg). Surový produkt se vysuší a překrystaluje ze směsi ethanol/voda s obdržením dalších 20 mg požadovaného produktu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotností spektrometrie: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,40 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Přiklad 17
1-Ethylester 5 -kyano-3,6-di hydro-4 -methyl-6-cyklohexy1-2 -oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (30 mg, 0,2 mmol) v tetrahydrofuranu (1,2 ml) se přidá cyklohexylmagnesium-chlorid (2M roztok v etheru, 1,0 ml, 2 mmol) při teplotě 44 °C pod atmosférou argonu, reakční směs se pomalu ohřívá na teplotu místnosti a míchá po dobu 10 min. Přidá se nasycený, roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahuje několikrát ethyl-acetátem, spojené organické vrstvy se vysuší, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v dichlormethanu (2 ml), poté se přidá pyridin (80 μΐ, 0,9 mmol) a ethyl-chlorformiát (50 μΐ, 0,5 mmol), směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min, dále se míchá po dobu dalších 10 min po přidáni vody (25 μΐ) a ethyl-acetátu a směs se vysuší • » « · » » φ · « tt · φ φ «φφφ φ φ φφφ φ φ ♦ * φφφφφ • ΦΦΦΦΦ · · φ φφφ φφ φφ φφφφ ·· φ síranem sodným, zfiltruje vrstvou silikagelu a odpaří s obdržením žluté olejovité kapaliny. Tato olejovitá kapalina se rozpustí v acetonitrilu (2 ml), přidá se voda (0,3 ml) a kyselina trifluoroctová (0,2 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetát, vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethyl-acetátem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří a podrobí chromatografii na silikagelu s obdržením 35 ml požadovaného produktu ve formě žluté pěnovíté látky (60 %).
Hmotností spektrometrie: (M+H) + = 392.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,60 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol, v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny forforečné, průtok 4 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 18
1-Ethylester, 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-fenyl-2-oxo1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny příkladu 16, krok 2 (55 mg, 0,37 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (2 ml) se o kapkách přidává fenylmagnesium-bromid (2 M roztok tetrahydrofuranu, 2 ml, 4 mmol) při teplotě -78 °C pod atmosférou argonu. Poté se reakční směs pomalu ohřívá na teplotu místnosti a míchá se po dobu zhruba 10 min do vymizení výchozí látky. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného a voda a směs se extrahuje ethyl-acetátem 2x a spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, odpaří a chromatografuji na silikagelu s obdržením tuhého meziproduktu. Ten se rozpustní v dichlormethanu (5 ml), pyridinu (0,15 ml, 1,8 mmol) a přidá se ethyl-chlorformiát (0,1 ml, 1 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 h. Přidá se 50 μΐ vody, směs se zředí 5 ml ethyl-acetátu, výsledná směs se vysuší síranem sodným, zfiltruje sloupcem silikagelu a obdrží se meziprodukt ve formě olejovité kapaliny. Ta se rozpustí v acetonitrilu (5 ml), přidá se voda (0,5 ml) a kyselina trifluoroctová (0,4 ml), reakční směs se míchá po dobu 1,5 h a odpaří ve vakuu. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného pro neutralizaci směsi a sraženina se poté odfiltruje a vysuší na vzduchu. Překrystalování ze směsi ethyl-acetát/heptan poskytuje 70 mg tuhého produktu o výtěžku 66 %.
Hmotnostní spektrometrie: (M+H) + = 286.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,28 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min. sledování při vlnové délce 220 nm).
Sloučeniny příkladů 19 až 24 se připraví způsoby přikladu 18 se záměnou příslušného arylmagnesiumhalidu.
Příklad 19
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4methyl-6-(2-methylfenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ = 300.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,41 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při
4.44 4 4 ·· 4 4 4 • ·· · » · · · · ·
4 444 4 4 44 44444 ••4 444 · 4 4 *4· 44 · 4 «444 «· 4 vlnové délce 220 nm).
Příklad 20
1-Ethylester, 5-kyano-3,6-dihydro-4methyl-6-(3-chlor) -2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ = 320.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,43 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min sledování při vlnové délce 220 nm).
Příklad 21
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6 -(3-fluorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 1,29 min (sloupec Phenom-Prime S5 Cl8 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220nm)
Příklad 22
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-chlorofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ =
320.
• *· ·· · · «· · • · 9 9 · · 9 9 · · 9
99 9 9 9 9 9 · 9 • · 9 9 9 9 9 -» 9 · · · · · • · 9 9 9 9 9 99 9 9 9 · 9
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas - 1,44 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Příklad 23
1-Ethylester, 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-fluorofenyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H) + = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,21 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min sledování při vlnové délce 220 nm).
Příklad 24
1-Ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2-fluorofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny
Hmotnostní spektrometrie: (M+H)+ = 304.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,05 min (sloupec Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 % až 90 % methanolu ve vodě v průběhu 2 min za přítomnosti 0,1 % kyseliny trifluoroctové, průtok 5 ml/min, sledování při vlnové délce 220 nm).
Příklad 25 • » • · • 4 4 4 4 » 4 4 # *4
44 »4 4 4*44
4< 4 4 4 · » 4 4 · · 4 4 · ♦ 4 4 4 4 4 · ·
444 44 44 «444 · * *
Ethylester 6-(3,5-bistrifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
A. Krok 1
Amid 4-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hydropyrimidin-5-karboxylové kyseliny.
Směs 3,5-bis(trifluormethyl)benzaldehydu (2,42 g,
10,0 mmol), acetoacetamidu (1,01 g, 10,0 mmol), močoviny (0,90 g, 15,0 mmol), chloridu měďného (0,1 g, 1,0 mmol), etherátu fluoridu boritého (0,09 ml), kyseliny octové (0,04 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml) se zahřívá na teplotu 65 °C po dobu 18 h a ochladí na teplotu místnosti. Výsledná sraženina se oddělí na vakuovou filtrací, promyje tetrahydrofuranem a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky. (1,33 g, 36 %) .
B Krok 2
-(3,5-bis-Trifluormethylfenyl)- 6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Ke směsi sloučeniny kroku 1 (1,10 g 3,0 mmol) a pyridinu (12 ml) se při teplotě 0 °C přidává pomalu v průběhu 10 min anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,2 ml, 9,0 mmol). Reakční směs směs se změní na čirý hnědý roztok a míchá se po dobu 18 h a poté se vylije do vody. Výsledná bělavá sraženina se oddělí vakuovou filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle hnědé tuhé látky (1,06 g 100 %) .
C. Krok 3 • ·· ·· ·» ··* • · ♦ 9 « » * · « · <
• · · · · · · · * · • * · · · · · 9 9 ·····
999 99 99 9999 9» »
Ethylester 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z kroku 2 (60,0 mg, 0,17 mmol) v tetrahydrofuranu (2 ml) vychlazenému na teplotu -78 °C se přidá LDA (0,15 ml, 0,30 mmol, 2,0 M roztok v hexanu). Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, ohřeje se na teplotu -25 °C v průběhu 15 min, ohřívá se na teplotu -25 °C po dobu 15 min, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a postupně se z injekční stříkačky přidává ethyl-chlorformiát (20 ml, 0,20 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -75 °C po dobu 15 min, postupně se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 h, smísí se s methanolem a odpaří se vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (směsí methanol/voda), frakce produktu se spojí a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bělavé tuhé látky (28,4 mg, 40 %).
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg , 400 MHz): δ 10,64 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,93 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 4,17 (m,2H), 2,10 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, J = 7,0 Hz.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 444 (M+Na)+.
Příklad 26
Ethylester 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-,3,6-dihydro-2Hpyrimidin-1-karboxylové kyseliny
9
9 *
• 9 9 • 9 9 9
9*999 ·*9
A. Krok 1
4-Hexyl-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Polyfosfátovy ester (1,15 g, 3,89 mmol, 0,30 ekvivalentu) se přidá do zatavené trubice obsahující roztok močoví ny (1,17 g, 19,4 mmol), valeraldehyd (1,38 ml, 12,9 mmol) a acetoacetamid (1,31 g, 12,9 mmol),v tetrahydrofuranu (15 ml) pod atmosférou argonu a zahřívá se na teplotu 75 °C po dobu 3h. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se polyfosfátový ester(8,80 g, 29,8 mmol) a reakční směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 4 h. Ochladí se na teplotu místnosti a vylije na led. Vodný roztok se neutralizuje 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,940 g, 97 %) .
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením: 192,1143 (M-H)'.
Tento produkt se použije v dalším kroku bez další purifikace.
B. Krok 2
Ethylester 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
LDA (0,585 ml, 1,17 mmol, 2,0 M roztok v hexanu) se přidává po kapkách k roztoku sloučeniny z kroku 1 (0,150 g, 0,777 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) při teplotě -78 °C.
Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 20 min a najednou se přidá ethyl-chlorformiát (0,111 ml, 1,17 mmol) reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 16 h. Smísí se s nasyceným roztokem chloridu amonného (35 ml) a roztok se extrahuje chloroformem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií (elucí směsí ethyl-acetát/hexan 2 : 1) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (0,110 g, 53 %) ve formě tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance: ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,86 (t, 3H, J = 6.79), 1,21-1,33 (m, 7H), 1,541,65 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 4,17-4,23 (m, 2H), 4,68 (t, 1H, J = 6,42), 10,33 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením:
266,1506 (M+H)+.
Příklad 27
Methylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyrimi din-1-karboxylové kyseliny
A. Krok 1
4-Nitrofenylester 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
K suspenzi 6-methyl-4-(3-nitrofeny)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrilu (0,43 g, 1,7 mmol, připraveného způsobem popsaným v příkladu 26, krok 1 s výtěžkem 77 %) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při teplotě -78 °C přidá LDA (1,25 ml, 2,5 mmol, 2,0 M roztok v hexanu).
·« 9 9 * · > · · » · ♦ *
9 9 · 9 9 « · ·· 99 99 9 9
Výsledná směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, ohřívá se na teplotu -25 °C po dobu 15 min, znovu se ochladí na teplotu -78 °C a najednou se přidá 4-nitrofenyl-chlorformiát (0,50 g, 2,5 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 min, postupně se ohřeje na teplotu místnosti, smísí se s vodou a extrahuje ethyl-acetátem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu 50% až 70% směsí ethyl-acetát/hexan s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě světle žluté tuhé látky (0,38 g,
%) .
B. Krok 2
Methylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-l-karboxylové kyseliny
K roztoku sloučeniny z kroku 1 (12,5 mg, 0,03 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá methylamin (4,1 μΐ, 0,033 mmol, 8 M roztok v ethanolu). Reakční směs se míchá po dobu dvou h a odpaří ve vakuu. Zbytek se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (směsí methanol/ voda). Frakce produktu se spojí, odpaří ve vakuu a lyofilizují s obdržením sloučeniny podle nadpisu ve formě bezbarvé tuhé látky (8,2 mg, 8 7 %) .
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (m,1H), 7,65 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,30 (s, 1H) , 2,82 (s, 3H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 338 (M+Na)+.
· 4 *· Μ 4 4 4
444 4 4 44 4 4 44
44 4 4 4 4 4 4 4
4 444 4 4 · 4 4444 4
444 4 4 · 44 4
44 44 44 444 4 44 4
Příklad 28
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H-py r imi din-1-karboxylové kys e 1 iny
K roztoku 6-methyl-2-oxo-4-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitrilu (100 mg, 0,47 mmol, obdrženého s výtěžkem 65 % způsobem popsaným v příkladu 26, krok 1) ve 4 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu se při teplotě místnosti přidá hydrid sodný prostý oleje (17 mg, 0,70 mmol). Po míchání po dobu 10 min se přidá ethylisokyanát (50 mg,
0,70 mmol). Reakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje zředěnou kyselinou citrónovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Vysušený (bezvodým síranem hořečnatým) organický extrakt se odpaří ve vakuu a produkt se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí ethyl-acetát/hexan (3 : 2) s obdržením 100 mg (75 %) sloučeniny podle nadpisu ve formě bílé tuhé látky.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) δ 10,51 široký s, 1 Η), 8,79 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22-7,48 (m, 5H), 6,09 (s, 1H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,08 (s, 3 Η) , 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ): 285 (M+H)+.
Příklad 29
2-methoxyethylester 5-kyano-6-(3,5-dichorfenyl)-4-methyl-2-ΟΧΟ-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5 dichlorbenzaldehydu se způsobem
9 9 · 9 9 19
99999 9 9 9 9 9999
999 99 99 9999 99 9 popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická rezonance 11H-HMR (DMSO-dg, 500 MHz): δ 10,59 (s, IH), 7,66 (t, IH, J = 1,6 Hz, 7,31 (d, 2 H, J = 1,6 Hz), 5,90 (s, IH), 4,26 (m, 2H), 3,25 (s, 3H),
2,11 (s, 3 H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 384 (M+H)+.
Příklad 30
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluorbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDClg, 400 MHz): δ 8,68 (s, IH), 7,60 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 6,37 (s, IH), 3,30 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,17 (t, 3H, j = 7,0 Hz.
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 353 (M+H)+, 375 (M+Na) + .
Příklad 31
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dichlorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dyhydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1o vé kyseliny
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se modifikací způsobu popsaného v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 5 %.
• ··
9999
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 8,76 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,63 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,27 (d, 2H, J = 1,8 Hz), 6,10 (s, 1 H), 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H),l,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 353 (M+H)+, 357 (M+Na) + .
Příklad 32
3-Butyryl-4 -(3,5-dichlorfenyl)-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 7 %.
Nukleární magnetická rezonance •'•H-NMR (DMSO-dg, 500 MHz): δ 10,63 (s, 1H), 7,63 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 1,6 Hz), 6,04 (s, 1H), 2,95 (m, 1 H), 2,74 (m, 1H),
1,54 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,86 (t, 3 H, J = 7,1 Hz).
Příklad 33 (2-Dimethylaminoethyl)amid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethyl se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 8 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): 7,64 (m, 1H), 7,59 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,43 (m, 1 H), 3,38 (m, 1H), 2,56 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 2,32 (s, 6H),
2,15 (d, 3 H, J = O,9 Hz),
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 396 (M+H)+.
Příklad 34
S-Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl) -3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethylbenzaldehu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 3 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDL^^OO MHz): δ 8,21 (s, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 6,24 (s, 1 H) 2,87 (m, 2 H), 2,26 (d, 3 H, J = 0,9 Hz), 1,26 (t, 3 H, J = 7,5 Hz).
Příklad 35 (z-Hydroxyethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-kadboxylové kyseliny
S použitím 3-trifluormethyl benzaldehydu se modifikovaným způsobem příkladu 2 připraví sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 15 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4), 400 MHz): δ 7,63 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 6,25 (s, 1H), 3,58 (m,
2H), 2,15 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 369 (M+H)+.
99 99 99 «9 9
99 9999 999
99 99 9 99*9
999 9 999 9 9999
999 999 99 9
999 99 99 9999 99 9
Příklad 36
4-(3,5-Dichlorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(thiofen-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
S použitím 3,5-dichlorbenzaldehu se způsobem popsaným v příkladu 2 obdrží sloučenina podle nadpisu s celkovým výtěžkem 5 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,78 (s, 1H), 7,96 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,72 (d, 1
H, J = 3,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,36 (d, 2H, J I, 8 Hz), 7,17 (m, 1H), 5,92 (s, 1 H), 2,82 (s, 3 H), 2,18 (s, 3 H) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 415 (M+Na)+.
Příklad 37
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-di hydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
Meziprodukt IX se obdrží s použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 28 % způsobem příkladu 3.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CD^Cl, 400 MHz): δ 6,77 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,27 (m,
2H), 2,15 (s, 3H), 1,12 (t, 3H, J = 10,4 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 321 (M+H)+.
• fc * • fcfc ·· ·· ·· · · · · » · fcfcfc • · · · · · · · » * • ••fcfcfc fcfcfc· ···· fcfcfc fcfcfc · · · • fc* fcfc ·· fcfcfc· ·· · příklad 38
Ethylester 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny.
S použitím 3,5-difluorbenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 2 připraví sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 36 % pro dva konečné kroky.
Nukleární magnetická rezonance -^H-NMR (CD^Cl, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 10,4 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 322 (M+H)+.
Příklad 39
4-(3,5-Difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(piperidin-1-karbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Meziprodukt IX se obdrží s použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 % způsobem v příkladu 3.
Nukleární magnetická resonance 1H-NMR (CD^OD, 400 MHz) δ 7,01 (m, 3H), 5,62 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,37 (m, 2H),
3,24 (m, 2 Η), 2,14 (s, 3 Η), 1,84 (m, 4H), 1,28 (m, 4 H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 361 (m+H)+.
·· ···· ·· * • · · • · · · • · · ·«« • · * ·· ·
Příklad 40
4-(3,5-Difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(pyrrolidin-1-karbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Meziprodukt IX se obdrží s použitím 3,5-difluorbenzaldehydu způsobem popsaným v příkladu 2. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 18 % způsobem příkladu 3
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8,25 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,82 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 5,77 (s, 1H), 2,29-3,30 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,77 (m, 4H).
Kapalinová chromatografie hmotnostní spektrometrie (ES+): 355 (M+H)+.
Příklad 41
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-l-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím naftalen-1-karboxaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 22 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,57 (s, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,98 (d,
1H, J = 7,9 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,55 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,73 (S, 1H) , 4,04 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H) , 1,00 (t, 3H, J =
7,0 Hz.
• ·· ·· ·· ·· * ···· · · · · ···
- ~ ··· ·· ·····
- ······ · · · · ···· • · · · · · ··· ··· ·· ·· ···· ·· 9
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 336 (M+H) + .
Příklad 42
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-l-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím naftalen-1-karboxaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 67 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDClg, 400
| MHz) | : δ | 8,83 | (t, IH | , J | =5,3 Hz), | 8,43 (d | , IH, | J = | 8,4 | Hz) , |
| 7,96 | (s, | IH) , | 7,84 | (m, | 2H), 7,61 | (m, IH) , | 7,52 | (t, | IH, | J = |
| 7,0 | Hz) , | 7,42 | (t, 1 | H, | J = 7,9 Hz | ) , 7,36 | (d, IH | , J | = s, | ,2 Hz) |
| 7,14 | (s, | IH) , | 3,30 | (m, | IH), 3,21 | (m, IH) , | 1,92 | (s, | 3H) , | , 1,11 |
| (t, | 3H, | J = 7 | , 5 Hz) |
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 335 (M+H)+, 357 (M+Na) + .
Příklad 43
Ethylester 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1ové kyseliny
S použitím 3-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 80 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDCI3, 400
Φ Φ · · · φ · * · φ φφφ φ φ φφ φφφφ
MHz) : δ 7,48 (m, 2Η) , 7,27 (m, 2Η), 5,87 (s, 1Η), 4,33 (π, 2Η), 2,2 (s, 3Η) , 1,33 (t, 3Η, J = 7,0 Hz
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 364 (M+H)+.
Přiklad 44
Etylamid 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxy1ové kyseliny
S použitím 3-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 88 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,65 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,91 (s, 1H) , 7,84 (to, 1H) , 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,10 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 363 (M+H)+.
Příklad 45
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-trifluomethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 43 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400
| MHz): δ 10,58 | (s, 1H), 7,77 (m, | 2H), 7,58 | (t, | 1H, | J = 7,5 |
| Hz), 7,51 (d, | 1H, J = 8,4 Hz), | 6,06 (d, 1H | , J | = 0 | ,9 Hz), |
| 4,06 (m, 2H), Hz) . | 2,05 (d, 3H, J = | 0,9 Hz) , 1, | 05 | (t, | 3H, J = 7,0 |
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 354 (M+H)+, 376 (M+Na) + .
Příklad 46
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-trifluomethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 43 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 26 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance -^H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9,07 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,48 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,06 (t, 3H,
J = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Příklad 47
Ethylester 5-kyano-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím methyl-3-formylbenzonátu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 30 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 50 %.
- 72 Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,02 (m, 2H), 7,60 (m, IH), 7,52 (m, IH), 5,93 (s,
IH), 4,28 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Příklad 48
Methylester 3-(5-kyano-3-ethylcarbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzoové kyseliny
S použitím methyl-3-formylbenzonátu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 30 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 40 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,94 (s, IH), 7,89 (m, 2H), 7,48 (d, IH, J = 7,9 Hz), 7,40 (t, IH, J = 7,9 Hz), 6,15 (s, IH), 3,83 (s, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 343 (M+H)+, 365 (M+Na) + .
Příklad 49
Ethylamid 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxy1ové kyseliny
S použitím 1-butyraldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 97 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 55 % způsobem popsaným v • · · · * · příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 4 00 MHz): δ 0,85 (t, 3H, J = 6,7), 1,07 (t, 3H, J = 7,2), 1,231,29 (m, 4 H), 1,44-1,60 (m, 2 H), 2,,05 (s, 3 H), 3,173,32 (m, 2 H), 5,04 (t, 1 H, J = 6,0), 8,7 (t, 3 H, J = 5,5), 10,30 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 263 (M-H)-.
Příklad 50
Ethylamid 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 100 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 50 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance H-NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8,68 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 7,77 (s, 2H),
7,48 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,17 (t, 3 H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 421 (M+H) +.
Příklad 51
Ethylamid 6-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidiη-1-ka rboxy1ové kyse1iny
S použitím 2,5-bis-trifluormethylbenzaldehydu se způ74
sobem příkladu 25 se obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 38 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (MeOH-d^, 400 MHz): δ 7,94 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,75 (S, 1H) , 6,50 (s, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,12 (d, 3H,
J = 0,9 Hz), 1,05 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+.
Příklad 52
Ethylester 6-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2,5-bis-trifluometylbenzaldehydu se způsobem přikladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 25 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 55 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDClg, 400 MHz): δ 8,43 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (g, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (s, 3H), 1,19 (t, 3H, J = 7, 0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) 422 (M+H) + .
Příklad 53
Etylamid 5-kyano-6-(3-ethylkarbamoylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím produktu příkladu 48 jako výchozí látky se připraví sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 57 % obdrženým hydrolýzou esteru (hydroxidem lithným ve vodném methanolu) a spojením výsledné karboxylové kyseliny s ethylaminem (karbodiimid rozpustný ve vodě a hydroxybenzotriazol v acetonitrilu).
Nukleární magnetická rezonance -*-H-NMR (MeOH-d4, • · · ·· · · *· · • · · · · ·· 0 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 · 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 «
| 400 | MHz) : | δ 8,97 (s, | 1H), 7,68 | (d, 1H, | J = 1,8 Hz) | , 7, | 65 | |
| (m, | 1 Η) , | 7,38 (m, 2 | Η) , 6,10 | (s, 1H) | , 3,30 (m, | 2H) , | 3, | 13 |
| (τη, | 2 Η) , | 2,05 (s, 3 | Η) , 1,12 | (t, 3 H, | J = 7,0 Hz) | , i, | 01 | (t, |
| 3 H, | J = | 7,0 Hz) . |
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 356 (M+H)+.
Příklad 54
Ethylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 51 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H),
7,22 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 6,32 (s, 1H), 3,22 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+.
tt ·· «· ♦ · · ·· ·· * · · · · • · · · · 9 · 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 · · ·
Příklad 55
Ethylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-kyano-4-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7,71 (m, 2H), 7,38 (t, 1H, J = 8,3 Hz), 5,93 (s, 1H), 4,32 (m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 329 (M+H)+.
Příklad 56
Ethylamid 5-kyano-6-(2,2-dimethylpropyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2,2-dimethylpropionaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 57 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 % způsobem příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,92 (s, 9H), 1,06 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 1,43-1,47 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,20 (m, 1H), 8,60 (m,
1H), 10,42 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 277 (M-H) • « · * · · · · · * «·· · · 4 · » · 4· •44 «4 44444 • « 9 9 9 4 4 «4 4444 · 4 9 9 9 9 9 9
444 44 44 444» ·4 4
Příklad 57
Ethylester 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 83 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 36 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,35-0,65 (m, 4H), 1,10-1,21 (m, 1H), 1,23 (t, 3H, J = 7,09 Hz), 2,05 (s, 3H), 4,18-4,21 (m, 2H), 4,33 (d, 1H, J = 8,13 Hz), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie 248 (M-H)”.
Příklad 58
Ethylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 83 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 15 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 0,36-0,51 (m, 4H), 1,05-1,09 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 3,20-3,23 (m, 2H), 4,66 (d, 1H, J = 8,30 Hz), 8,74 (m, 1
H), 10,36 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením 247,1195 (M-H).
9 99 99 99«
9999 99«
99 · «999
999 9 9 99 99···
9 999 999 » ·· 9· ···· <-· *
Příklad 59
Ethylamid 5-kyano-6- (2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 75 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDCl3,400 MHz): δ 8,68 (t, IH, J = 4,8 Hz), 7,60 (m, 2H), 7,37 (s, IH),
7,22 (t, IH, J = 9,2 Hz), 6,41 (s, IH), 3,30 (m, IH), 3,24 (m, IH), 2,18 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,14 (t, 3H, J = 7,0 Hz) .
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+.
Příklad 60
Ethylester 5-kyano-6-(2 - fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-fluor-5-trifluormethylbenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 38 %.
Nukleární magnetická resonance ^H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,27 (s, IH), 7,65 (m, IH), 7,58 (m, IH), 7,25 (t,
IH, J = 9,2 Hz), 6,03 (s, IH), 4,28 <m, 2H), 2,20 (d, 3H, J = 0,9 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
• · · · · ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 372 (M+H)+, 394 M+Na)+.
Příklad 61
Ethylester 5-kyano-6-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím cyklopropankarboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 76 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz) : δ 0,88-0,92 (m, 6H), 1,23 (t, 3H, J = 7,10 Hz), 1,90-1,95 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 4,16-4,22 (m, 2H), 4,51 (d, 1H, J =
6,82 Hz, 10,37 (s, 1 H).
Hmotnostní spektrometrie 250 (m-H)~.
Příklad 62
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím naftalen-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 64 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 39 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H), 7,96 (m, 3H), 7,78 (s, 1H), 7,56 (m,
H), 7,44 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,98 (s, 1H), 4,18 (g, 2H, J = 7,0 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,20 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
tt 9 9 · · · · · « ·· «» 9 9 9 9 9 ♦·· · ♦ 99 9999 ··· 9 9 9 9 9 9
999 *· 9» 9999 99 »
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) 336 (M+H)+.
Příklad 63
Ethylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyethylkarbamoyl)fenyl]-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím produktu příkladu 48 jako výchozí látky se obdrží sloučenina podle nadpisu s výtěžkem 60 % hydrolýzou esteru (hydroxid lithný ve vodném methanolu) a spojením výsledné karboxylové kyseliny s 2-aminoethanolem (karbodiimid rozpustný ve vodě a hydroxybenzotriazol v acetonitrilu).
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDClg, 400 MHz): δ 8,73 (t, IH, J = 5,3 Hz), 8,03 (s, IH) , 7,75 (t, IH,
J = 1,8 Hz), 7,68 (m, IH), 7,51 (d, IH, J = 7,5 Hz), 7,39 (t, IH, J = 7,5 Hz), 7,00 (t, IH, J = 4,8 Hz), 6,29 (s, IH), 3,80 (t, 2H, J = 4,8 Hz), 3,59 (q, 2H, J = 4,8 Hz), 3,31 (m, IH), 3,22 (m, IH), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Příklad 64
Ethylester 5-kyano-6-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-methoxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 28 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (400 MHz,
CDC13): δ 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,12 (d, 1 = 0,6 Hz,
3H), 3,86 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,93 (m, 2H),
7,06 (s, 1H) , 7,2 (m, 1H), 7,33 (m, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie: 316 (M+H)+.
• · ·· · · · · ♦ • < * · · · 9 9 9 · · · *
9 99 9» 9 9
Příklad 65
Ethylamid 5-kyano-6-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-methoxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 8 % způsobem příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (400 MHz,
CDC13) : δ 1,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , 2,1 (s, 3H) , 3,25 (m,
1H), 3,33 (m, 1H) , 3,86 (s, 3H), 6,47 (s, 1H), 6,62 (s,
1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (dd, JI = 1,5 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H) , 7,3 (dt, JI = 1,7 Hz, J2 = 7,2 Hz, 1H), 8,7 široký s, 1 H).
Hmotnostní spektrometrie 315 (M+H)+.
Příklad 66
Ethylester 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-allyloxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 43 %.
Nukleární magnetická rezonance -Lh-NMR (400 MHz, • · · »· 4 · · · · • · · 4 4 · · 4 4 44
44 44 · 4444
4 444 4 4 4 4 4444
444 44 44 «444 44 4
| CDClg): δ | 1,26 (t, | J = | 7,0 | Hz, | 3H) , 2,1 | (s, | 3H), 4,25 | (m, |
| 2H) , 4,6 | (m, 2H), | 5,30 | (d, | J = | 10,4 Hz, | 1 H) | , 5,36 (d, | J |
| 16,0 Hz), | 6,0 (s, | 1H) , | 6,1 | (m, | 1H) , 6,9 | (m, | 3H), 7,25 | (m, |
2H) .
Hmotnostní spektrometrie: 342 (M+H)+
Příklad 67
Ethylamid 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidinkarboxylové kyseliny
S použitím 2-allyloxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 % způsobem příkladu 27.
Nukleární magnetická resonance 1H-NMR (400 MHz,z
| CDClg): δ 1,12 | (t, J | = 7,0 Hz, | 3H) | , 2,1 | (s, | 3H) , | 3,2 (m, 1H), |
| 3,3 (m, 1H), 4, | 6 (m, | 2H), 5,35 | (m, | 2H) , | 6,1 | (m, | 1H) , 6,38 (s, |
| 1 Η), 6,50 (s, | 1 Η) , | 6,9 (m, 2 | Η) , | 7,25 | (m, | 2 H) | , 8,7 (široký |
S, 1 H).
Hmotnostní spektrometrie: 341 (M+H)+.
Přiklad 68
Ethylester 6-(2-bromofenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 31 %
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (400 MHz,
9 ·9 99 99 99 • 99 9 9 99 9 9
99 99 9 9999
9 999 9 9 99 9*999 • 9» 999 999
999 99 9· 9999 99 9
CDC13): δ 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 3H) ,
7,6 (d, J = 8,,0 Hz, 1 H) .
Hmotnostní spektrometrie (M+H)+
Příklad 69
Ethylamid 6-(2-bromofenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-di hydro-2 H-pyr imidin-1-karboxy1ové kyse1iny
S použitím 2-brombenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 46 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,55 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,46 (s,
1H), 3,14 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 364 (M+H+).
Příklad 70
Ethylamid 5-kyano-6-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methoxybenzaldehydu se způsobem příkladu 25 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 66 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 62 % způsobem popsaným v příkladu 28.
η
Nukleární magnetická rezonance ±H-NMR (DMSO-dg,
500 »9 9 • · · · · 9 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 9999 99 9
MHz): δ 10,49 (s, 1H), 8,79 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 7,32 (t, 1H,
J = 7,7 Hz), 6,92 (m, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,75 (s, 1H) , 6,06 (s, 1H) , 3,74 (s, 3H) , 3,17 (m, 2H) , 2,07 (s, 3H) , 1,04 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 315 (M+H+).
Příklad 71
Ethylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro~2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 47 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDCl-j, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,82 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 4,21 (m, 2H), 5,04 (dd, JI = 10,5 Hz, J2 = 31,2 Hz, 2H), 5,71 (s,
1H), 5,84 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,30, (m, 2H), 7,45 (m,
5H) .
Hmotnostní spektrometrie: 392 (M+H)+.
Příklad 72
Ethylamid 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-di hydro-2 H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 45 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 30 % způsobem popsaným v příkladu 28.
• ·« 99 99 99 9
9 9 9 9 · · 9 9 9« *9 99 9 999 9
999 9 999 9 9999
O r- 999999 999 ~ OO - 999 99 99 9<99 99 ·
Nukleární megnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg): δ 1,10 (t, 3H, J = 7,33 Hz), 2,07 (s, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H) , 3,49-3,52 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 5H), 7,90 široký 1H), 8,75 (široký, 1H).
Hmotnostní spektrometrie: 327 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením: 327,1450 (M-H).
Příklad 73
Ethylester 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-benzyloxybenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 45 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 80 %.
Nukleární megnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg): δ 1,28 (t, 3H, J = 7,13), 2,05 (s, 3H), 3,58-3,70 (m, 2H) , 4,29-4,35 (m, 2H), 4,53 (s, 3H), 4,97-4,99 (m, 1H),
7,25-7,35 (m, 5H).
Hmotnostní spektrometrie: 328 (M-H).
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením:
328,1297 (M-H)-.
Příklad 74
Ethylamid 6-(3-bromo-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny • φφ φφ φφ φφ * φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ φ φφφφ φφ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφφφ φφ φ
S použitím 3-brom-4-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 99 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 69 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg 400 MHz): δ 10, 55 (s, 1H), 8,75 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 7,55 (m,
1H) , 7,42 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,33 (m, 1H) , 6,10 (s, 1H) , 3,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,03 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 381 (M+H+).
Příklad 75
Cyklopropylamid 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseiny
S použitím 3-brom-4-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 99 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 54 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,46 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,14 (t, 1H, J = 8,8 Hz),
6,04 (s, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 0,63 (m, 2H), 0,42 (m, 1H), 0,37 (m, 1H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 393 (M+H+).
Příklad 76 • ·· fcfc fcfc ·♦ * • fcfcfc · · · · fcfcfc fc·· fcfc fc ···· ·· fcfcfc · fcfcfc ····· • fcfc fc fcfc fcfcfc • fcfc fcfc fcfc «fcfcfc fcfc «
Ethylamid 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-brom-2-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 71 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 70 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární megnetická resonance 1H-NMR (MeOH-d^, 500 MHz): δ 7,50 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,11 (d, 3H, J = 2,2 Hz), 1,11 (m,
3H) .
Příklad 77
Cyklopropylamid 6-(5-brom-2-fluorfeny)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-brom-2-fluorbenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 71 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 71 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7,51 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,11 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,10 (d, 3H, J = 1,6 Hz), 0,70 (m,
2H), 0,51 (m, 1H), 0,44 (m, 1H).
Příklad 78
Ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dibromfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
AA A
A A
A A
A A
S použitím 3,5-dibrombenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 46 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 83 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 5 10,60 (široký s, 1H), 8,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,08 (s, 1H), 3,18-3,26 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ): 441 (M+H)+.
Příklad 79
Cyklopropylmethylamid 2-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 53 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (Me0H-d4, 500 MHz): δ 9,15 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,76 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,66 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,29 (s, 1H) , 3,68 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 3,09 (m, 2H) , 2,17 (s, 3H) , 0,98 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 356 (M+H)+.
Příklad 80
00 • · ·
0 0 0 0 0 0
0000 000
0 0 0 0 0
0000 00 0 ·
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenyloxymethyl-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-fenethyloxyacetaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 38 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 18 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 1,23 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,00 (s, 3H), 2,75 (t, 2H,
J = 6,7Hz), 3,59-3,85 (m, 4H), 4,18-4,50 (m, 2H), 4,81 (širokým, IH), 7,19-7,27 (m, 5H), 10,26 (s, IH).
Hmotnostní spektrometrie: 342 (M-H)“.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením: 342,1458 (M-H).
Příklad 81
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenethyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-fenylpropionaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 58 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 42 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): 1,07 (t, 3 H, J = 7,1 Hz), 1,80-2,03 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,51-2,75 (m, 2H), 3,19-3,22 (m, 2H), 5,12 (široký, 1 Η) , 7,18-7,30 (m, 5H) , 8,70 (širokým, IH) , 10,36 (s, IH) .
Hmotnostní spektrometrie 311 (M-H)“.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením:
• 9
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 ♦ · ····
311,1493 (M-H).
Příklad 82
Ethylester 5-kyano-4-methy-2-oxo-6-thiofen-3-yl-3,6-dihydro2H-pyimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím thiofen-3-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 50 %. Slouče-
| nina | podle nadpisu se obdrží | s výtěžkem 30 | %. | ||
| Nukleární magnetická | rezonance | !H | -NMR | (DMSO-dg, 400 | |
| MHz) | : δ 1,23 (t, J = 7,1 Hz, | 3H), 2,10 ( | s, | 3H) , | 4,21 (m, 2H) , |
| 5,87 | (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7 | ,44 (s, 1H) | f | 7,60 | (m, 1H), 10,48 |
| (s, | 1H) . |
Hmotnostní spektrometrie (ES + ): 292 (M+H)+.
Příklad 83
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(5-methylisoxazol-3yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-methylisoxazol-3-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 27 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 67 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,52 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,95, (s, 1H), 4,21 (q,
2H, J = 7,0 Hz), 2,40 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 170,87, 161,63, 151,86, 150,57, 147,09, 116,44,
99,35, 81,29, 63,08, 49,55, 16,85, 13,68, 11,56.
·« ·« · · · · · « ··· « ·« · · · « · · · ··»··· · · · · ··· ··· ··· · · · ··· ·· ·· ···· ·· ·
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 291 (M+H)+.
Příklad 84
Ethylester 5-kyano-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3,5-dimethylisoxazol-4-karboxaldehydu se způsobem přikladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 74 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 47 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,56 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,15 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,38 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,17 (t, 3H,
J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 167,03, 157,45, 152,17, 147,60, 146,95, 116,44, 113,45, 81,58, 62,96, 48,58, 16,77, 13,64, 10,50, 9,57.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 305 (M+H)+.
Příklad 85
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-thiofen-2-yl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím thiofen-2-karboxaldehydu se způsobem podle příkladu 26 se obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 41 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 58 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-MNR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 4,24 (m, 2H, • · • · « · • · · • ···· ··· ·· • · ··
···· * ·
6,08 (s, 1H), 7,02 (m, 1H) , 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H),
7,56 (m, 1H), 10,58 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 290 (M-H) ~.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 290,0598 (M-H).
Příklad 86
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 17 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 6,41 (s, 1H), 6,82 (d, J = 5,1 Hz,
1H), 7,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,73 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,62 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 303 (M-H).
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 303,0927 (M-H)~.
Příklad 87
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-methylthiofen-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 33 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 14 %.
Nukleární magnetická resonance: ''H-NMR (DMSO-dg/ 4 00 MHz): δ 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,33 (s, 3H) 4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 6,14 (s, 1H) , 6,84 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 10,61 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie (ESI) : 304 (M-H) .
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 304,0746 (M-H).
Příklad 88
Ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(2-methylthiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-methylthíazol-4-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 26 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 16 %.
Nukleární magnetická rezonance: 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,31 (m,
2H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,96 (s, 1H) , 7,11 (s, 1H), 5,93 (s, 1H) , 4,31 (m,
2H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (t, 3H, J = 6,9
Hz) .
Nukleární magnetická ersonance •’-^C-NMR (CDCL3, 400
MHz): δ 168,13, 152,34, 151,77, 149,06, 147,71, 116,31, 111,88, 85,39, 62,24, 35,87, 19,17, 17,81, 14,09.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 307 (M+H)+.
Příklad 89
Ethylamid 6-(4-bromthiofen-2-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkemm 49 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 3,22 (m, 2H) , 6,36 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 10,64 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie (ES+): 369 (M+H)+.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 366,9876 (M-H).
Příklad 90
Ethylester 6-(4-bromthiofen-2-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-bromthiazol-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 45 %.
* · • 0 c ·
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,14 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 6,09 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 10,63 (s, 1H) .
Hmotnostní spektrometrie (ESI)·' 368 [M-H] “
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 367,9697 (M-H).
Příklad 91
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karhoxylové kyseliny
S použitím 2-(4-trifluormethylfenyl)thiazol-4-karboxaldehydu se způsobem podle příkladu 26 se obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 17 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 31 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,53 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,78 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz.
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 166,18, 154,51, 152,00, 149,60, 142,48, 135,79,
130,05, 129,78, 126,45, 126,96, 124,71, 122,30, 117,75,
116,84, 82,69, 62,83, 52,82, 16,87, 13,66.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 437 (M+H)+.
Příklad 92 • · · · «· ♦ » 9 ·· 9 « · 9 9 9 9 • · · 9 9 · ·· 9 9 9 9 9
Ethylester 6-[5-(4-chlorofenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se způsobem podle příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 22 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem
%.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,48 (s,lH), 8,47 (m, IH), 7,79 (d, 2H, J = 8,6
Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,14 (s, 1 Η), 4,01 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,05 (s, 3 Η), 0,96 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Nukleární magnetická resonance 1;3C-NMR (DMSO-dg,
400 MHz): δ 152,07, 151,98, 149,50, 147,60, 143,20,133,40,
133,20, 129,01, 127,58, 125,33, 116,82, 81,25, 62,71, 49,80, 16,80, 13,20.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 387 (M+H)+.
Příklad 93
Ethylester 6-(2-bromthiazol-5yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 2-bromthiazol-5-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 44 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 41 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,67 (s, IH), 7,72 (s, IH), 6,15 (s, IH), 4,26 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,27 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
• · · ·
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,49, 151,78, 147,11, 141,99, 140,14, 137,93, 116,70, 82,49, 63,91, 50,06, 17,52, 14,18.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 371,0 (M+H)+.
Příklad 94
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiofen-2-yl)3,6,dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 4-bromthiofen-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 68 %. 4-brom thienylový meziprodukt se převede na 4-fenylthienylový meziprodukt Suzukiho reakcí s výtěžkem 91 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 33 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická resonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,07 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 3,23 (m, 2H), 6,42 (s, 1H) , 7,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41-7,43 (m, 3H) , 7,66-7,68 (m, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,71 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 10,61 (s, 1H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 365 (M-H)-.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 365,1064 (M-H)'
Příklad 95
Ethylamid 6- [5-(4-chlorfenyl)furan-2-yl]-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
9 ·· * · 9 • 9 · » · · · · 9 99 99999
9 9 9 9 9 «9 9999 9· »
S použitím 5-(4-chlorfenyl)furan-2-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 16 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 43 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 1,07 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,22 (m, 2
H), 6,27 (s, IH), 6,46 (d, J = 3,4 Hz, IH), 6,97 (d, J =
3,4 Hz, IH), 7,51 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 8,70 (t, J = 5,5 Hz, IH), 10,62 (s, IH).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 383 (M-H)“.
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 383,0913 (M-H).
Příklad 96
Ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny.
S použitím 4-trifluormethylthiazol-5-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 63 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,84 (s, IH), 9,22 (s, IH), 6,45 (s, IH), 4,15 (q, 2H, J = 5,7 Hz), 2,06 (s, 3H), 1,16 (t, 3H, J = 5,7 Hz) .
Nukleární magnetická resonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 HHz): δ 165,51, 151,90, 149,88, 146,79, 142,70, 138,70,
116,10, 83,68, 63,78, 50,42, 17,44, 13,94.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 361 (M+H)+.
Příklad 97
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 4-trifluormethylthiazol-5-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 63 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 59 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,84 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 6,68 (s,
1H), 3,15 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,01 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 HHz): δ 155,54, 151,46, 150,25, 149,38, 143,23, 138,70,
115,63, 82,55, 47,93, 34,83, 16,87, 14,34.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 360 (M+H)+.
Příklad 98
Ethylamid 5-kyano-6-[5-(4-methansulfonylfenyl)oxazol-4-yl]-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrímidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-methansulfonylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu sé způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 22 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 63 % popsaným v příkladu 28.
• » • ·
- 100 φφ
I k
• * • · · * «φφφφ φ φ · · « φφφφ φ φ >
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMF-dy, 400 MHz): δ 10,60 (s, 1H), 8,96 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 430 (M+H)+.
Příklad 99
Ethylamid 6-[5-(4-chlorfenyl)oxazol-4yl]-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 40 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 58 % popsaným v příkladu 28.
S použitím 5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 40 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 58 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleárním magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,51 (s, 1H), 8,78 (m, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,85 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,38 (s, 1H), 3,11 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 0,99 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická rezonance -^C-NMR (DMSO-dg, 4 00 MHz): δ 152,99, 152,51, 152,11, 149,30, 143,70, 134,17,
129,52, 128,13, 126,40, 117,20, 81,80, 48,09, 35,17, 17,28, 14,95.
• · <*·
101 • · · * · · » · • ·» 9)9 ««·« ·»
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 386 (M+H) + .
Příklad 100
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se způsobem příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 31 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,54 (s, 1H) , 8,78 (m, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,06 (d, 2H, J = 7,2 hz).
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,53, 152,31, 151,52, 149,03, 142,70, 134,96, 130,69, 126,41, 125,88, 116,62, 81,03, 47,69, 34,65, 16,75, 14,41.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 420,13 (M+H)+.
Příklad 101
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
Katalytická redukce (10% palladium na uhlíku, formiát amonný v refluxujícím acetonitrilu) produktu příkladu 99 poskytuje sloučeninu podle nadpisu s výtěžkem 45 %.
· • · · ·
- 102 <·· «9 ·-*
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8,69 (m, 1H), 7,87 (m, 3H) , 7,50 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,13 (t, 3H), J = 7,2 Hz).
Nukleárním magnetická rezonance 13CNMR (CDC13, 400 MHz): δ 152,40, 152,13, 150,25, 146,90, 132,60, 129,50, 129,12, 126,79, 116,57, 80,93, 48,25, 35,70, 17,87, 14,72.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 352,16 (M+H)+.
Příklad 102
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-[5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-karboxaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 36 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 70 % způsobem popsaným v příkladu 28.
MHz) (m, (s,
Nukleární : δ 10,56 (s, 2H), 8,13 (m, 3H), 0,99 (t,
| magnetická | rezonance | 'LH-NMR | |
| 1H), 8,79 | (m, 1H), | 8,56 | (s, |
| 2H), 6,50 | (s, 1H), | 3,12 | (m, |
| 3H, J = 7, | 2 Hz) . |
(DMSO-dg, 400
1H), 8,38 2H), 2,03
Nukleární magnetická rezonance 1 MHz): δ 153,04, 152,37, 151,51, 149,13, 136,16, 132,85, 126,72, 124,19, 116,57,
C-NMR 146,97 80,93, (DMSO-dg, 400 /
47,87, 34,70,
16,81, 14,45.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 397 (M+H)+.
• ·
103 ·
• · · * ·' ·' ·« ««··
Příklad 103
Ethylester 5-(4-chlorfenyl)-2-(5-kyano-3-ethylkarbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4 -tetrahydropyrimidin-4-yl)furan-3 -karboxylové kyseliny
S použitím 3-ethoxykarbonyl-5-(4-chlorofenyl)furan-2-karboxaldehydu se způsobem popsaným v příkadu 26 obdrřží meziprodukt XXIV s výtěžkem 59 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 42 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H NMR (DMSO-dg, 400
| MHz): δ 1,02 (t, J | = 7,2 Hz, 3H) | , 1, | 34 (t, | J = | 7,1 | Hz, | 3H) , |
| 2,07 (s, 3H), 3,16 | (m, 2H), 4,30 | (m, | 2H) , | 6,85 | (s, | IH) | f |
| 7,34 (s, IH), 7,53 | (m, 2H), 7,65 | (m, | 2H) , | 8,67 | (t, | J = | 5,5 |
| Hz, IH), 10,76 (s, | IH) . | ||||||
| Hmotnostní | spektrometrie | (ESI | ) : 455 | (M-: | H) ”. |
Hmotnostní spektrometrie s vysokým rozlišením (ESI): 455,1114 (M-H)“.
Příklad 104
Etylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-pyrid-3-yloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 5-(3-pyridyl)oxazo-4-karboxaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 62 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 41 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (DMSO-dg, 400
Λ
104 ·* * »
| MHz) | : δ 10, | 53 | (s, | 1H), 9, | 04 | (m, | 1H) , | 8,77 | (m, 1H), 8,67 |
| (m, | 1H), 8, | 50 | (s, | 1H), 8, | 22 | (τη, | 1H) , | 7,60 | (m, 1H) , 6,40 |
| (s, | 2H), 3, | 12 | (m, | 2H), 2, | 04 | (s, | 3H) , | 1,00 | (t, 3H, J = 7,2 |
Hz) .
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,76, 152,52, 151,75, 149,97, 149,19, 146,73, 134,73, 133,60, 124,06, 123,45, 116,94, 81,41, 47,81, 34,88, 16,99, 14,63.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 353,18 (M+H)+.
Příklad 105
Ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 4-fenylthiazol-5-karboxaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 70 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 27 % způsobem popsaným v příkladu 28.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 10,70 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,71 (m, 1H), 7,73 (2
H, m), 7,47 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 1,99 (s,
3H), 1,00 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Nukleární magnetická rezonance 13C-NMR (DMSO-dg, 400 MHz): δ 152,79, 151,17, 151,74, 150,61, 148,43, 133,87,
116,12, 83,68, 34,77, 16,69, 14,39.
Hmotnostní spektrometrie (ESI): 368 (M+H)+
Příklad 106 • · · · · ♦
105 ·· · ♦ · ♦ · * · · • · · · ·· ·» • · * · • · < * · * « » · « 9 · terc-Butylester kyseliny [5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-yl]octové
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 52 %.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,28 (m, 1H) , 8,22 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,76 (τη, 1H) ,
7,69 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,62 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,23 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 17,6 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 395 (M+Na)+.
Příkad 107
Isopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 připraví meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se připraví s výtěžkem 29 % způsobem příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,92 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,17 (t, 1H,
J = 1,8 Hz), 7,74 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,65 (m, 2H),
6,31 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,20 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 1,16 (d, 3H, J = 6,6 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+): 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+ • · • « · « » » ·
- 106
Příklad 108
Propylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2 H-pyr imidin-1-karboxy1ové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 22 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400
MHz) δ 9,09 (t, 1H, J = 5,3 Hz), 8,22 (m, 1H), 8,17 (t, 1H,
J = 1,8 Hz), 7,75 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,65 (t, 1H, J =
7,9 Hz), 6,30 (s, 1H) , 3,33 (m, 2H) , 2,18 (s, 3H) , 1,54 (m, 2H), 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 344 (M+H)+, 366 (M+Na) + .
Příklad 109
Fenylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2 H-pyrimidin-1-karboxy1ové kys e1iny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 10 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (MeOH-d4,
400 MHz): δ 11,18 (s, 1H), 8,23 (m, 2H), 7,81 (d, 1H, J =
7,9 Hz), 7,65 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 7,11 (t, 1H) , J = 8,3 Hz), 6,40 (s, 1H) , 2,23 (s, 3H) .
44 ·· 44 ·· ·
4 4 4 ♦ 4 4 444 «44 ♦· 4 4444 · 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · 4 · ·4· 44 4 «44 ~ ··· «4 44 ···» 4« »
107
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 378 (M+H)+, 400 (M+Na) + .
Příklad 110
Thiazol-2-ylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 33 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8,23 (m, 2H), 7,80 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,36 (s, 1H), 2,24 (d, 3H, J = 0,9 Hz).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES + ) : 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+.
Příklad 111 (2,2,2-trifluorethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 25 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (DMSO-dg, 500 MHz), δ 10,77 (s, 1H), 9,23 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 8,21 (m,
4
4 4 · · · >
4
- 108 • 4
44
1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,75 (τη, 2H) , 6,26 (s, 1Η) , 4,01 (m, 2H) ,
2,10 (s, 3H).
Příklad 112
Cyklopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimídin-1-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 19 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance -^H-NMR (DMSO-dg, 500 MHz): δ 10,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,73 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 2,62 (m,
1H), 2,09 (s, 3H), 0,64 (m, 2H), 0,46 (m, 2H).
Příklad 113 (2-Hydroxyethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo -3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %. Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 23 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance ^H-NMR (CDClg, 500 MHz): δ 8,93 (s, 1H), 8,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,07 (s, 1H) 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,51 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 6,86 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,43 (m, 1H) , 3,36 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
• · ♦
0··· • ·
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 346 (M+H)+.
Příklad 114
- 109
3-(4,5-Dihydrooxazol-2yl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril
Připraví se z produktu příkladu 113 (Burgessovo činidlo refluxujícím tetrahydrofuranu) s výtěžkem 71 %.
Nukleární magnetická rezonance 1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): 5 8,10 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,56 (t,
1H, J = 7,9 Hz), 6,19 (s, 1H), 4,04 (m, 2H), 3,50 (m, 1H),
3,39 (m, 1H), 2,06 (s, 3H).
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie (ES+) : 328 (M+H)+.
Příklad 115
Allylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny
S použitím 3-nitrobenzaldehydu se způsobem popsaným v příkladu 26 obdrží meziprodukt XXIV s výtěžkem 92 %.
Sloučenina podle nadpisu se obdrží s výtěžkem 36 % způsobem popsaným v příkladu 27.
Nukleární magnetická rezonance -^H-NMR (DMSO-dg, 500 MHz): (s, 1H), 8,92 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 8,21 (m, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,74 (m, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,81 (m, 1H),
5,07 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
- 110 ♦ ·· 99 ·♦ ·· ·
9 9 9 ♦ * ♦ 9··
99 99 9 9999
9*9 · * ·« 99999
999 999 99 #
999 99 99 9999 99 9
Kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie ES + ) : 342 364 (M+Na) + .
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.Sloučenina obecného vzorce INCRí R2 ,R3Ač >AzH (I) její enantiomery, diastereomery, farmaceuticky přijatelné soli, lékové prekurzory a jejich solváty, kdeR^ se volí z případů atom vodíku, alkylová skupina a cykloalkylová skupina,R2 a R3 se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina neboR2 a R2 mohou též společně tvořit karbocyklický nebo heterocyklický kruh.R4 se volí z případů alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aminoalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina, kyanoskupina, skupina C(0)Rg,CO2Rg, C(O)SRg a CONRgRg,Rg a Rg se navzájem nezávisle volí z následujích příkladů:atom vodíku, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxyalkyová skupina, alkenylová skupina, alkoxy• · • fc ·· ·· • · fc · fc ♦ fcfcfc fcfc ·· · · · · fc • fc fc · · fc ·· · fcfc · · fcfc fcfcfc fcfcfc skupina, thioalkoxyskupina, alkoxyalkylová skupina, haloalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heteroarylalkylová skupina a heterocykloalkylalkylová skupina nebo N-R^Rg společeně tvoří heterocykloalkylovou skupinu,Z se volí z případů atom kyslíku, atom síry a skupina nr8,Rg se volí z případů atom vodíku, kyanoskupina, sulfonamidoskupina, skupina 0R7, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heterocyklylová skupina, heteroarylová skupina a heteroarylalkylová skupina aR.? se volí z případů atom vodíku alkylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R2 je heteroaryl ová s kup i na.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, ve které R3 je atom vodíku a R2 je případně substituovaná skupina thiofenu, oxazolu, isoxazolu nebo furanu.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které je heteroarylová skupina substituovaná methylovou skupinou, ethylovou skupinou, atomem halogenu, haloalkylovou skupinou nebo arylovou skupinou.
- 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které Rg je atom- 1139 9 » · · » · · · ·« · · · 9 · · · • 9 9 · · · 9 · 9 99999 9 9 9 9 9 9 99 9 9 99 9999 9 9 9 vodíku a R2 je substituovaná fenylová skupina.
- 6. Sloučenina podle nároku 5, ve které je fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkoxyalkylovou skupinou, kyanoskupinou, atomem halogenu, haloalkylovou skupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou CO2R5, skupinou CONRgRg, alkenyloxyskupinou, aryloxyskupinou, kde Rg a Rg jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které je fenylová skupina substituovaná methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, dimethylaminoskupinou nebo ethoxymethýlovou skupinou.
- 8. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ je alkylová skupina, R2 se volí z případů arylové skupiny a heteroarylové skupiny, R3 je atom vodíku, R4 se volí z případů alkylové skupiny, arylalkylové skupiny, skupiny CO2Rg a skupiny CONRgRg, Rg a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku,alkylová skupina, aminoalkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, fenylaminoskupina a arylalkylová skupina, Z se volí z případů atomu kyslíku, atomu síry a skupiny NRg, Rg se voli z případů atomu vodíku a kyanoskupiny.
- 9. Sloučenina podle nároku 1, ve které se R4 volí z případů alkylové skupiny, arylalkylové skupiny, skupin C(O)R5, CO2R5 , C(O)SR5 a CONRgRg.
- 10. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je skupina CO2Rg, Z je atom kyslíku a Rg je ethylová skupina.
- 11. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je skupina • · · • ••fcfc114 ·· fcCONR5R6, Z je atom kyslíku, R5 je atom vodíku a Rg je methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, fenylová skupina, cyklopropylová skupina, hydroxyethýlova skupina, skupina thiofenu nebo 2-propylenová skupina.
- 12. Sloučenina podle nároku 1, ve které se R4 volí z případů alkylová skupina a arylalkylová skupina a Z je atom kyslíku.
- 13. Sloučenina podle nároku 1, ve které R4 je methylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CO2Rg, Rg je alkylová skupina a Z je atom kyslíku.
- 14. Sloučenina podle nároku 1, ve které R-^ je methylová skupina, R2 je arylová skupina, R4 je skupina CONRgRg,Rg je alkylová skupina, Rg je atom vodíku a Z je atom kyslíku.
- 15. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ je methylová skupina, R2 je heteroarylová skupina, R4 je skupina CO2Rg nebo CONRgRg, Rg je atom vodíku a Rg je ethylová skupina.
- 16. Sloučenina zvolená z následujícího seznamu sloučenin:1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-thioxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylamid 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2- 115 • « ·· 4-οχο-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-l-oxobutyl-(2H)-pyrimidin1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-aminofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-(N,N-dimethyl) aminofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-trifluormethylfenyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2,3-dichlorfenyl) -2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-ethylester5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-methoxyfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,5-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3,4-dichlorfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-kyanofenyl)-2-oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methoxyfenyl)• · *9 · • 991169 9 9 99 9 9999 *9 9 • · ·9 9 999 9-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-methylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-cyklohexyl-2-oxo -1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-fenyl-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2-methylfenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-chlorofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(3-fluorfenyl)-2 -oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-chlorofenyl)-2-oxo-l-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, l-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(4-fluorfenyl)-2 -oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny,1-ethylester 5-kyano-3,6-dihydro-4-methyl-6-(2-fluorfenyl)-2 -oxo-1-(2H)-pyrimidinkarboxylové kyseliny, ethylester 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 6-butyl- 5-kyano-4-methyl-2-oxo-3 ,6-dihydro-2H117 ·· ·· ·· · • · « · · · ·9 9 9 · · · · • · · · · · · 99999 9 9 9 9 999 9999 99 9-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, methylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyri midin-1-karboxylové kyseliny,2- methoxyethylester 5-kyano-6-(3,5-dichorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dichlorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny,3- butyryl-4- (3,5-dichlorfenyl)- 6-methyl-2-oxo-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-5-karbonitril (2-dimethylaminoethyl)amid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny,S-ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karbothiové kyseliny, (2-hydroxyethyl)amid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(3-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny4- (3,5-dichlorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(thiofen-2-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril, • ·- 118 ··· ·· ethylamid 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny ethylester 5-kyano-6-(3,5-difluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny,4-(3,5-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(piperidin-l-karbonyl) -1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril,4-(3,5-difluorfenyl)-6-methyl-2-oxo-3-(pyrrolidin-l-karbonyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril, ethylester 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-1-yl-2-oxo-3,6-dihydro -2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny,6-(3-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(2-trifluormethylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-(3-methoxykarbonylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, • ·- 119 methylester 3-(5-kyano-3-ethylkarbamoyl-6-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl)benzoové kyseliny, ethylamid 6-butyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylovš kyse1iny, ethylamid 6-(3,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(2,5-bis-trifluormethylfenyl)-5-kyano-4-methyl -2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(3-ethylkarbamoylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-(3-kyano-4-fluorfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(2,2-dimethylpropyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro -2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-cyklopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimi diη-1-karboxylové kyseliny, • · • ·- 120 ethylamid 5-kyano-6-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl -2-OXO-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-(2-fluor-5-trifluormethylfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-isopropyl-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H -pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethyleser 5-kyano-4-methyl-6-naftalen-2-yl-2-oxo-3,6-dihydro -2H~pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-[3-(2-hydroxyethylkarbamoyl)fenyl]-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(2-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-(2-allyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny ethylamid 6-(2-bromfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6- 121 --dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny ethylamid 5-kyano-6-(3-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(2-benzyloxyfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-benzyloxymethyl-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylové kyseliny, cyklopropylamid 6-(3-brom-4-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, cyklopropylamid 6-(5-brom-2-fluorfenyl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidín-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-(3,5-dibromfenyl)-4-methyl-2-oxo-3,6-di hydro-2H-pyrimidin-l-karboxy1ové kyseliny, cyklopropylethylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenethyloxymethyl-3,6• · • · • ·-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-fenethyl-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-thiofen-3-yl-3,6-dihydro -2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-6-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-thiofen-2-yl-3,6-dihydro -2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(3-methylthiofen-2-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-6-(2-methylthiazol-4-yl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-(4-bromthiofen-2-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(4-bromthiofen-2-yl)- 5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[2-(4-trifluofmethyl--fenyl)thiazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-[5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 6-(2-bromthiazol-5-yl)-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiofen-2-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrímidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-[5-(4-chlorfenyl)furan-2-yl]-5-kyano-4-methyl-2 -oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-trifluormethylthiazol-5-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-6-[5-(4-methansulfonylfenyl)oxazol-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 6-[5-(4-chlorfenyl)oxazol-4-yl]-5-kyano-4-methyl-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-[5-(4-trifluormethylfenyl) oxazol-4-yl]-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové- 124 kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-fenyloxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-6-[5-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]-2 -oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylester 5-(4-chlorofenyl)-2-(5-kyano-3-ethylkarbamoyl-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydroyrimidin-4-yl)furan-3-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(5-pyrid-3-yl-oxazol-4-yl)-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, ethylamid 5-kyano-4-methyl-2-oxo-6-(4-fenylthiazol-5-yl)-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, terc-butylester [5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyrimidin-l-yl]octové kyseliny, isopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimdin-1-karboxylové kyseliny, propylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, fenylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny, thiazol-2-ylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6 -dihydro-2H-pyrimídin-1-karboxylové kyseliny,125 (2,2,2-trifluorethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, cyklopropylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-l-karboxylové kyseliny, (2-hydroxyethyl)amid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo -3,6-dihydro~2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny,3-(4,5-díhydrooxazol-2-yl)-6-methyl-4-(3-nitrofenyl)-2-oxo1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-karbonitril a allylamid 5-kyano-4-methyl-6-(3-nitrofenyl)-2-oxo-3,6-dihydro-2H-pyrimidin-1-karboxylové kyseliny,
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc£ se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 18. Farmaceutický prostředek, podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje alespoň jeden protinádorový prostředek formulovaný ve formě pevné dávky.
- 19. Způsob léčení proliferační nemoci modulací motorického proteinu Eg5, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množsti alespoň jedné sloučeniny podle nároku 1.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ic i se t í ra , že se tomuto savci dále podává alespoň jeden další protinádorový prostředek.- 126
- 21. Způsob podle nároku 19, vyznačuj í c £ se t £ m, že touto proliferačni nemocí je rakovina.
- 22. Způsob léčení proliferačni nemoci vyvoláním apoptózy, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc i se t £ m, že se tomuto savci podává alespoň jeden další protinádorový prostředek.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačuj íc £ se t £ m, že touto proliferačni nemocí je rakovina.
- 25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (XXIV) ve kterém se voli z případů atom vodíku, alkylová skupina a cykloalkylová skupinaR2 a Rg se navzájem nezávisle volí z případů atom vodíku, alkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, arylalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, heterocykloalkylalkylová skupina a heteroarylalkylová skupina neboR2 a R3 mohou též společně tvořit karbocyklický nebo • ····- 127 heterocyklický kruh, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce RgCORg ponechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce R-^COCHgN nebo se sloučeninou obecného vzorce o o za přítomnosti polyfosfátového esteru a močoviny s obdržením (XXIV)
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačuj i c i se t i m, že se sloučenina XXIV ponechá dále reagovat s R4-X za přítomnosti báze, kde R4 je alkylová skupina nebo acylová skupina a X je odstupující skupina nebo kde R4X je isokyanát nebo haloformiát, s obdržením sloučeniny obecného vzorce I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27995601P | 2001-03-29 | 2001-03-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032645A3 true CZ20032645A3 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=23071059
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032645A CZ20032645A3 (cs) | 2001-03-29 | 2002-03-26 | Nové kyanosubstituované dihydropyrimidinové sloučeniny a jejich použití pro léčení nemocí |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6809102B2 (cs) |
| EP (1) | EP1373221A4 (cs) |
| JP (1) | JP2005504725A (cs) |
| KR (1) | KR20030086327A (cs) |
| CN (1) | CN1507435A (cs) |
| AR (1) | AR034585A1 (cs) |
| BG (1) | BG108180A (cs) |
| BR (1) | BR0208405A (cs) |
| CA (1) | CA2442482A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032645A3 (cs) |
| EE (1) | EE200300474A (cs) |
| HR (1) | HRP20030875A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0400350A3 (cs) |
| IL (1) | IL157441A0 (cs) |
| IS (1) | IS6967A (cs) |
| MX (1) | MXPA03008634A (cs) |
| NO (1) | NO20034300L (cs) |
| PE (1) | PE20021013A1 (cs) |
| PL (1) | PL373759A1 (cs) |
| RU (1) | RU2003130961A (cs) |
| SK (1) | SK11062003A3 (cs) |
| TW (1) | TWI228416B (cs) |
| UY (1) | UY27232A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002079149A2 (cs) |
| YU (1) | YU75803A (cs) |
| ZA (2) | ZA200306648B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6900214B2 (en) * | 2001-03-29 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases |
| EP1454903B9 (en) * | 2001-12-11 | 2011-10-05 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Thiadiazoline derivatives for treating cancer |
| AR050920A1 (es) * | 2003-03-07 | 2006-12-06 | Astrazeneca Ab | Enantiomeros de heterociclos fusionados seleccionados y usos de los mismos |
| MXPA05009577A (es) * | 2003-03-07 | 2005-12-12 | Astrazeneca Ab | Heterociclos fundidos novedosos y sus usos. |
| ES2377498T3 (es) * | 2003-04-18 | 2012-03-28 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Inhibidor de quinesina en etapa M |
| KR20060014071A (ko) * | 2003-06-10 | 2006-02-14 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 티아디아졸린 유도체 |
| WO2005007124A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
| US7166603B2 (en) | 2003-07-23 | 2007-01-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function |
| WO2005037799A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-28 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| KR20070044458A (ko) * | 2004-07-22 | 2007-04-27 | 아스트라제네카 아베 | 암의 예방 및 치료에 유용한 융합 피리미돈 |
| US20060041128A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Astrazeneca Ab | Selected fused heterocyclics and uses thereof |
| CA2575188A1 (en) * | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Astrazeneca Ab | Enantiomers of selected fused pyrimidones and uses in the treatment and preventi on of cancer |
| US20100093767A1 (en) * | 2004-12-03 | 2010-04-15 | Takeda San Diego, Inc. | Mitotic Kinase Inhibitors |
| EP1870404A4 (en) * | 2005-03-22 | 2010-07-14 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | MEANS FOR THE TREATMENT OF A HEMATOPOIETIC TUMOR |
| KR20070113300A (ko) * | 2005-03-22 | 2007-11-28 | 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 | 고형종양 치료제 |
| EP1908755A4 (en) * | 2005-06-24 | 2009-06-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | THERAPEUTIC AGENT AGAINST RESTENOSIS |
| DE102006002065B4 (de) * | 2006-01-16 | 2007-11-29 | Infineon Technologies Austria Ag | Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand |
| CN110464722B (zh) * | 2019-06-06 | 2023-05-23 | 暨南大学 | 一类小分子化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的应用 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6211198B1 (en) | 1993-04-05 | 2001-04-03 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyridines and new uses thereof |
| EE9700209A (et) | 1994-11-16 | 1998-04-15 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihüdropürimidiinid ja nende kasutamine |
| WO1997017969A1 (en) | 1995-11-16 | 1997-05-22 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| US6172066B1 (en) | 1996-05-16 | 2001-01-09 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Dihydropyrimidines and uses thereof |
| JP2000506904A (ja) | 1996-05-16 | 2000-06-06 | シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション | ジヒドロピリミジン類およびその使用 |
| US6080760A (en) | 1997-06-18 | 2000-06-27 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1A adrenergic receptor antagonists |
| CA2294349A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Michael A. Patane | Alpha 1aadrenergic receptor antagonists |
| WO1999025345A1 (en) | 1997-11-14 | 1999-05-27 | Merck & Co., Inc. | Alpha-1a adrenergic receptor antagonists |
| WO1999050440A2 (en) | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Yale University | Method to identify modulators of survivin - tubulin interaction |
| US6300084B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-10-09 | The Regents Of The University Of California | Anti-mitotic agent screening process |
| AUPQ171999A0 (en) | 1999-07-20 | 1999-08-12 | University Of Sydney, The | Neurotropic virus transport |
| DE19935303A1 (de) | 1999-07-28 | 2001-02-08 | Aventis Pharma Gmbh | Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5 |
| US6617115B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-09-09 | Cytokinetics, Inc. | Methods of screening for modulators of cell proliferation |
| ES2263501T3 (es) | 1999-10-27 | 2006-12-16 | Cytokinetics, Inc. | Procedimiento y composiciones que utilizan quinazolinonas. |
| US6284480B1 (en) | 2000-04-03 | 2001-09-04 | Cytokinetics, Inc. | Antifungal assay |
| US6900214B2 (en) | 2001-03-29 | 2005-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases |
-
2002
- 2002-03-22 US US10/104,257 patent/US6809102B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-25 PE PE2002000232A patent/PE20021013A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-03-25 TW TW091105771A patent/TWI228416B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-03-26 PL PL02373759A patent/PL373759A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 BR BR0208405-8A patent/BR0208405A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-03-26 RU RU2003130961/04A patent/RU2003130961A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 WO PCT/US2002/009497 patent/WO2002079149A2/en active Search and Examination
- 2002-03-26 HU HU0400350A patent/HUP0400350A3/hu unknown
- 2002-03-26 KR KR10-2003-7012604A patent/KR20030086327A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-03-26 IL IL15744102A patent/IL157441A0/xx unknown
- 2002-03-26 EE EEP200300474A patent/EE200300474A/xx unknown
- 2002-03-26 JP JP2002577776A patent/JP2005504725A/ja not_active Withdrawn
- 2002-03-26 YU YU75803A patent/YU75803A/sh unknown
- 2002-03-26 CN CNA028074556A patent/CN1507435A/zh active Pending
- 2002-03-26 EP EP02728592A patent/EP1373221A4/en not_active Withdrawn
- 2002-03-26 CA CA002442482A patent/CA2442482A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-26 SK SK1106-2003A patent/SK11062003A3/sk unknown
- 2002-03-26 CZ CZ20032645A patent/CZ20032645A3/cs unknown
- 2002-03-26 MX MXPA03008634A patent/MXPA03008634A/es unknown
- 2002-03-27 AR ARP020101168A patent/AR034585A1/es unknown
- 2002-03-27 UY UY27232A patent/UY27232A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-08-26 ZA ZA200306648A patent/ZA200306648B/en unknown
- 2003-09-17 BG BG108180A patent/BG108180A/xx unknown
- 2003-09-18 ZA ZA200307320A patent/ZA200307320B/en unknown
- 2003-09-24 IS IS6967A patent/IS6967A/is unknown
- 2003-09-26 NO NO20034300A patent/NO20034300L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-10-28 HR HR20030875A patent/HRP20030875A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2442482A1 (en) | 2002-10-10 |
| HUP0400350A3 (en) | 2005-06-28 |
| EP1373221A4 (en) | 2004-09-29 |
| HRP20030875A2 (en) | 2004-08-31 |
| MXPA03008634A (es) | 2003-12-08 |
| KR20030086327A (ko) | 2003-11-07 |
| IS6967A (is) | 2003-09-24 |
| EP1373221A2 (en) | 2004-01-02 |
| ZA200307320B (en) | 2004-12-20 |
| YU75803A (sh) | 2006-05-25 |
| BG108180A (en) | 2004-09-30 |
| US20030008888A1 (en) | 2003-01-09 |
| UY27232A1 (es) | 2002-11-29 |
| HUP0400350A2 (hu) | 2005-01-28 |
| SK11062003A3 (sk) | 2004-08-03 |
| IL157441A0 (en) | 2004-03-28 |
| CN1507435A (zh) | 2004-06-23 |
| NO20034300L (no) | 2003-11-07 |
| BR0208405A (pt) | 2004-03-30 |
| TWI228416B (en) | 2005-03-01 |
| PE20021013A1 (es) | 2002-11-10 |
| AR034585A1 (es) | 2004-03-03 |
| EE200300474A (et) | 2003-12-15 |
| US6809102B2 (en) | 2004-10-26 |
| JP2005504725A (ja) | 2005-02-17 |
| ZA200306648B (en) | 2004-11-26 |
| NO20034300D0 (no) | 2003-09-26 |
| WO2002079149A3 (en) | 2003-02-27 |
| WO2002079149A2 (en) | 2002-10-10 |
| RU2003130961A (ru) | 2005-04-10 |
| PL373759A1 (en) | 2005-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6900214B2 (en) | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases | |
| US6809102B2 (en) | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases | |
| JP4294960B2 (ja) | 抗癌剤としてのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 | |
| WO2013175281A1 (en) | Use of substituted 2-phenyl-3h-quinazolin-4-ones and analogs for inhibiting bromodomain and extra terminal domain (bet) proteins | |
| US20020165240A1 (en) | Method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors | |
| ZA200106584B (en) | Triazole compounds with dopamine-D3-receptor affinity. | |
| JP2005510476A (ja) | 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物 | |
| KR20090115749A (ko) | 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 | |
| AU2002249389A1 (en) | Inhibitors of cyclin dependent kinases as anti-cancer agent | |
| KR20190027383A (ko) | 아폽토시스 억제제 | |
| KR102537615B1 (ko) | 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| AU2002258636A1 (en) | Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases | |
| AU2002303169A1 (en) | Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases | |
| CN111630048A (zh) | 脒类和胍类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US4343801A (en) | 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use | |
| WO2016141220A1 (en) | 3-hydroxypyrimidine-2,4-dione-5-carboxamides as potent inhibitors of hiv | |
| AU2002248724A1 (en) | A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors |