TWI228416B - Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases - Google Patents

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TWI228416B
TWI228416B TW091105771A TW91105771A TWI228416B TW I228416 B TWI228416 B TW I228416B TW 091105771 A TW091105771 A TW 091105771A TW 91105771 A TW91105771 A TW 91105771A TW I228416 B TWI228416 B TW I228416B
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Louis J Lombardo
David B Rawlins
Hai-Yun Xiao
Robert Joseph Schmidt
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 a7 ____B7_____五、發明説明（）| 相關的申請案 本申請案聲明于2 0 0 1年3月2 9日提出申請的美 國臨時專利申請案6 〇 / 2 7 9，9 5 6號的3 5 U · S · C · 1 1 9 ( e )節項下的益處。 發明之領域 本發明係關於可使有絲***中斷的新穎化合物類，該 功能使得該化合物可用於增殖性疾病（比如癌）的治療。 發明之背景 細胞增殖和經編序的細胞死亡在生物體的生長和發展 方面扮演重要的角色。在增殖性疾病（比如癌）方面，細 胞增殖和/或經編序的細胞死亡的進行經常被擾亂。舉例 來說，癌細胞會因爲細胞生長週期正調節子的過度表現或 細胞生長週期負調節子的喪失（或許因爲突變）而具有未 調節的細胞***。或者，癌細胞會因爲脫噬作用的負調節 子的過度表現而喪失經歷經編序的細胞死亡的能力。所以 ，需要發展會使癌細胞恢復查核點控制和經編序的細胞死 亡的程序的新穎化學治療藥物。 一種人癌症的治療方法係將細胞生長週期進行所必須 的蛋白質加以標的。爲了使細胞生長週期從一個階段進展 到下一個階段，必須使若干先決的項目完整。在細胞生長 週期中有查核點來實施適宜的事件和階段的次序。該查核 點爲梭形體查核點，彼出現在有絲***的中期。將在有絲 I--------M! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4 - 1228416 A7 B7 五、發明説明（i ***狀態中的有必要的功能的蛋白質加以標的的小分子可 將梭形體查核點加以啓動使在有絲***狀態中的細胞停止 。在可使在有絲***狀態中的細胞停止的小分子中，在臨 床上表現出抗癌活力的小分子也會引起脫噬作用，伴隨經 編序的細胞死亡的形態上的改變。供治療癌症用的有效的 化學療法可以是引起查核點控制和隨後的經編序的細胞死 亡的療法。 大多數被認爲引起有絲***停止和脫噬作用的化合物 擔任微管蛋白結合劑。這些化合物類可改變微管的機能不 穩定性及間接改變有絲***的梭形體的功能/結構以引起 有絲***停止。由於這些化合物中的大多數將微管蛋白（ 所有的微管的一種組成份）加以標的之故，這些化合物也 可影響正常的細胞進行過程（在過程中微管佔有一席之地 )。所以，吾人有對將與增殖性疾病有關的蛋白質（ E g 5 )特別加以標的的小分子的需求。 E g 5係幾種似激動素（kinesin)的運動蛋白質中的 一種，該運動蛋白質被定位於有絲***的梭形體而且被認 爲是兩極的有絲***的梭形體形成和/或功能所需的。近 來，會擾亂有絲***梭形體的兩極的小分子被報告（ Mayer，T.U· et. al. 1999. Science 286(5441) 97 1 -4 ) 〇 更詳 細地說，小分子引起變態的有絲***梭形體形成，其中單 星形的微管陣列從中心體的中央對發散出來，該中心體具 有與微管的末端連接的染色體。在單星形陣列之後的小分 子被稱爲〜單星體〃。該單星形陣列表現型在先前業已在 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1228416 Δ7 Α7 __Β7_ 五、發明説明（& E g 5運動蛋白質免疫耗盡的有絲***細胞內被觀察到。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該特殊的單星形陣列表現型促進作爲E g 5的有效抑 制劑的單星體的判別。誠然，單星體在玻管內的試驗中被 進一步證實其抑制微管的E g 5運動驅動的能動性。此外 .，單星體在相關的激動素運動或在引起細胞內的golgi氏器 移動的運動上沒有明顯的效果。透過E g 5的免疫耗盡或 透過E g 5的單星體抑制表現單星形陣列表現型的細胞在 細胞生長週期的Μ階段中停止。不幸地，由上述的兩種機 制中的任何一種所引起的有絲***停止僅是暫時性的。 (Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 1 50(5) 975- 80 )。單星形陣 列表現型和引起在有絲***狀態中的細胞生長週期停止的 單星體兩者是可逆的。細胞恢復形成正常的兩極的有絲分 裂梭形體，恢復使有絲***完整，以及恢復進行細胞生長 週期和正常的細胞增殖作用。這提示引起暫時性的有絲分 裂停止的E g 5的小分子抑制劑對癌細胞增殖作用的治療 而言不會有效。雖然這樣，單星體引起有絲***停止的發 現仍然是令人好奇的，所以有進一步硏究和判別在人癌症 的治療方面有效的方式中可被用來將E g 5運動蛋白質加 以調節的化合物的需要。也有將上述的化合物連同其他的 抗腫瘤劑使用加以探究需要。 發明之梗槪 本發明之化合物類引起有絲***的中斷，因而可以被 用來治療增殖性疾病。舉例來說，本發明之化合物可被當 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 1228416 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（i 作抗增殖劑和抗癌劑使用。更詳細地說，本發明包含如式 I之化合物
彼之對掌異構物類，非對映異構物類，藥學上可接受的鹽 類，彼之前藥類及溶劑化物類，其中 R1係選自如下的基團之中：氫，烷基和環烷基； R2和R3各獨立選自如下基團之中：氫，烷基，芳基 ，雜芳基，芳烷基，環烷基，雜環烷基，環烷基烷基，雜 環烷基烷基和雜芳烷基；或 R2和R3也可連接在一起形成碳環或雜環； R4係選自如下的基團之中：烷基，芳烷基，環烷基烷 基，雜芳烷基，雜環烷基，胺烷基，雜環烷基烷基，CN ，C(〇）R5，C〇2R5，C(〇）SR5 和 c 0 N R 5 R 6 ； r5和R6各獨立地選自如下的基團之中：氫，烷基， 環烷基，羥烷基，烯基，烷氧基，硫烷氧基，烷氧烷基， 鹵烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，環烷基烷基，雜芳烷基 和雜環烷基烷基或N - R5R6—起形成雜氧烷基； Z係選自如下的基團之中：氧，硫和N R 8 ; R 8係選自如下的基團之中：氫，氰基，磺醯胺基， 〇R?，烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜環基，雜芳基和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228416 A7 B7 五、發明説明（& 雜芳烷基；和 R7係選自如下的基團之中：氫，烷基，芳烷基，環焼 基烷基，雜環烷基烷基和雜芳烷基。 在一合宜的體現中，R 2爲雜芳基，比如任意取代的噻 吩，噁唑，異噁唑，或呋喃。合宜的取代基包括：甲基， 乙基，鹵素，鹵烷基，或芳基。 依照一體現，R 3爲氫及R 2爲任意取代的苯塞，其中 該取代基係選自如下的基團之中：烷基，烷氧基，烷氧烷 基，氰基，鹵素，鹵烷基，硝基，胺基C〇2R5， CONRsR6，儲氧基，芳氧基，其中R5和Re獨立地爲 氫或烷基。合宜的取代基包括：甲基，甲氧基，氟，氯， 三氟甲基，二甲胺基，和乙氧甲基。 依照本發明之一體現，R ^爲烷基；R 2係選自如下的 基團之中：芳基和雜芳基；R3爲氫；R4係選自如下的基 團之中：烷基，芳烷基，C〇2R5，和C〇NR5R6; R5和R6獨立地選自如下的基團之中：氫，院基，胺院基 ，羥烷基，苯胺基和芳烷基；Z係選自如下的基團之中： 氧，硫和N R 8 ; R 8係選自如下的基團之中：氫和氰基。 在合宜的體現中，R4係選自如下的基團之中：烷基， 芳烷基，C(〇）R5C〇2R5， C(〇）SR5和 C 〇 N R 5 R 6 〇 依照一體現，尺4爲（：〇2115 ; Z爲氧；R5爲乙基。 在另一個體現，中，R4爲C〇NR5R6; Z氧；R5 爲氫，Re爲甲基，乙基，丙基，苯基，環丙基，羥乙基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -8- 1228416 A7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（έ 噻吩，或2 -丙鄰撐。 在本發明之一個體現中，R 4係選自如下的基團之中： 烷基和芳烷基，Ζ爲氧。在另一個體現中，111爲甲基； Κ·2爲芳基；1^4爲〇〇2115 ; R5爲院基；Ζ爲氧。在又 一個體現中，1^爲，基；1^2爲芳基；R4爲 C〇NR5R6;R5爲院基；R6爲氬，Z爲氧。在又一個 體現中，Ri爲曱基；R2爲雜芳基；尺4爲（：〇2115或 C〇NR5R6;R6爲氫，R5爲乙基。 本發明也提供中間物和具有式I之化合物的製法。 本發明也提供經由E g 5運動蛋白質的調節將增殖性 疾病（比如癌症）加以治療的方法，該治療方法包含給需 要此類治療的哺乳動物投服有效份量的至少一種的如上述 的如式I之化合物。 發明之描述 本發明提供如上述的如式I之化合物，使用如式I之 化合物的藥學組合物和如式I之化合物的使用方法。 列示於下文的是被用來描述本發明之化合物的各種名 詞的定義。這些定義適用於在本說明書中所使用的單獨的 或作爲較大的基團的一部份的名詞（除非另有指定。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、、 烷基〃代表含1至1 2個碳原子的單價的烷（烴）基團， 除非另有指定。烷基爲任意取代的直鏈的，支鏈的或環狀 的飽和的烴基團。當被取代時，烷基在任何一個可得的連 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P. 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -9- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7___五、發明説明（> 接點上可被至多四個取代基取代（如所述的R)。當烷基 被烷基取代時，該烷基可與 '、支鏈的烷基〃交替使用。示 範的未取代的烷基包括：甲基，乙基，丙基，異丙基，正 丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4 .，4 —二甲基戊基，辛基，2，2，4 —三甲基戊基，壬 基，癸基，十一烷基，十二烷基等。示範的取代基可包括 但不限於如下基團中的一種以上：芳基，鹵素（比如氟， 氯，溴，碘），鹵烷基（比如三氯甲基或三氟甲基），烷 氧基，烷硫基，羥基，羧基（―C〇OH)，烷氧羰基（ 一 C (〇）R)，烷羰氧基（一〇C〇R)，胺基（ —NH2)，胺基甲醯（一NHC〇〇R —或 —〇C〇NHR-)，尿素（一NHCONHR —)或硫 赶（一SH)。所述的烷基也可包含一個以上的碳-碳雙 鍵或一個以上的碳-碳參鍵。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的> 烯基"代表含2至12個碳原子和至少一個的碳-碳雙鍵 的直鏈，支鏈或環狀的烴基團。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的& 炔基〃代表含2至1 2個碳原子和至少一個的碳-碳參鍵 的直鏈，支鏈或環狀的烴基團。 在符號> C 〃之後的註腳的數字定義特殊基團可以含 有的碳原子數目。例如''Ci-6烷基〃表示有1至6個碳 原子的直鏈或支鏈的飽和的碳鏈；實例包括：甲基，乙基 ，正丙基，異丙基，正丁基，另丁基，異丁基，叔丁基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 1228416 A7 B7 五、發明説明（b 正戊基，另戊基，異戊基，和正己基。視內文而定，、、 C 1- 6烷基"也可代表橋接二個基團的C 1-6烷撐；實例 包括：丙烷—1，3 —二基，丁烷—1，4 一二基，2 -甲基一 丁烷一 1，4 一二基等。、、C2-6烯基〃表示有至 少~個的碳-碳雙鍵及有2至6個碳原子的直鏈或支鏈的 碳鏈；實例包括：乙烯基，丙烯基，異丙烯基，丁烯基， 異丁烯基，戊烯基及己烯基。視內文而定，、、C2-6烯基 〃也可代表橋接二個基團的C 2 - 6烯二基；實例包括：乙 Μ— 1，2 —二基（乙烯撐），2 —甲基—2 - 丁烯一 1 ，4一二基，2-己烯一 1，6 —二基等。、、C2-6炔基 "表示有至少一個的碳-碳參鍵及有2至6個碳原子的直 鏈或支鏈的碳鏈；實例包括：乙炔基，丙炔基，丁炔基， 和己炔基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的'' 環烷基〃爲含3至1 5個碳原子的烷基類，彼在碳原子之 間沒有交替的或共振的雙鍵。環烷基可含有1至4個環。 示範的未取代的環烷基包括：環丙基，環丁基，環戊基， 環己基，金剛烷基等。示範的取代基包括如下的基團中的 一種以上：鹵素，烷基，烷氧基，烷羥基，胺基，硝基， 氰基，硫赶和/或烷硫基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的'' 烷氧基〃或、、烷硫基〃表示如上文所述的分別透過氧鍵（ 一〇一）或硫鍵（一 S —）鍵結的烷基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的'^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ρ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（^ 烷氧羰基〃表示透過羰基鍵接的烷氧基。烷氧羰基之示範 式爲一 C (〇）〇R，其中R基團爲直鏈或支鏈的Ci-6 烷基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、、 烷羰基〃表示透過羰基鍵接的烷基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、、 烷羰氧基〃表示透過氧鍵鍵接的烷羰基。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、 芳烷基〃表示與如上述的烷基鍵接的芳香環。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的'' 芳基〃表示單環或二環的芳香環，例如苯基，經取代的苯 基等，以及經稠合的基團，例如萘基，菲基等。所以芳基 可含有至少一個的具有至少6個節原子的環，至多可含有 5個前述的環，環中至多含有2 2個節原子，在相鄰的碳 原子或合宜的雜原子之間有交替的（共振的）雙鍵。芳基 可任意地被一個以上的包括但不限於如下的基團取代：鹵 素，烷基，烷氧基，羥基，羧基，胺基甲醯，烷氧羰基， 硝基，烯氧基，三氟甲基，胺基，環烷基，氰基，烷基 S (0)111(111=0, 1，2)，或硫赶。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的> 胺基〃表示一 N Η 2。★胺基〃可任意的被一或二個取代相 同的或不同的基取代，該取代基比如：烷基，芳基，芳烷 基，烯基，炔基，雜芳基，雜芳烷基，環雜烷基，環雜烷 基烷基，環烷基，環烷基烷基，鹵烷基，羥烷基，烷氧烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .麵 1Τ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - A7 1228416 —__ B7_ 一 五、發明説明（）|〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基，硫烷基，羰基或羧基。上述的取代基可被羧酸進一步 取代，烷基或芳基取代基中的任何一種在本說明書中予以 陳述。在若干的體現中，胺基被羧基或羰基取代形成N -醯基或N -胺基甲醯衍生物。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的v 碳環〃表示由3至7個碳原子組成的穩定的，飽和的或部 份不飽和的單環二價烴基，比如環丙基，環丁基，環戊基 ，環己基和環庚基。碳環可被任意取代表示碳環在一個以 上的可取代的環位置上可被一個以上的獨立地選自如下的 基團之中的基團取代：烷基（偏好低級烷基），烷氧基（ 偏好低級烷氧基），硝基，單烷胺基（偏好低級烷胺基） ，一院肢基（偏好一〔低級〕院胺基），氰基，鹵素，鹵 烷基（偏好三氟甲基），醯基，胺羰基，單烷胺羰基，二 烷胺羰基，烷醯胺基（偏好低級烷醯胺基），烷羰氧基（ 偏好低級焼鑛氧基）和芳基（偏好苯基），前述的芳基被 如下的基團任意取代··鹵素，低級烷基和低級烷氧基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、、 環烷基〃表不由3至9 (偏好3至7)個碳原子組成的完 全飽和的或部份不飽和的經環。另外，環院基可被取代。 經取代的環烷基表示具有一，二或三個取代基的上述的環 ，該取代基偏好選自如下的基團之中的基團：鹵素，院基 ，經取代的烷基，烯基，炔基，硝基，氰基，合氧基（= 〇），經基，院氧基，硫院基，一 C〇2H，一 C ( = 〇) Η, — C〇2 —院基，一C ( = 〇）院基，酮基，二n — i紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一 ' _13_ 1228416 A7 B7 五、發明説明（）|1 〇H， =N—〇一烷基，芳基，雜芳基，雜環基，5至6 節的縮酮（即1，3 -二噁茂烷或1，3 —二噁烷）， -N R " R " , - C ( = 0 ) N R " R ", -C 0 2 N R " R " , - C ( = 0 ) N R ^ R ", -N R " C 0 2 R " , - N R ^ C ( = 0 ) R ", —S〇2NR>R"，和一NR^SC^R"，其中 R〆和 R 〃中的每一個獨立地選自如下的基團之中：氫，烷基， 經取代的烷基，和環烷基，或R /和R 〃 一起形成雜環或 雜芳基環。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的/ 環芳基〃表示經取代的或未取代的芳香性的5或6節的單 環基團，9或10節的二環基團，和11至14節的三環 基團，該基團在至少一個環中具有至少一個雜原子（氧， 硫或氮）。含有雜原子的雜芳基中的每一個環可含有1或 2個氧或硫原子和/或1至4個氮原子，祇要在每個環中 的雜原子總數爲4個以內而且每個環有至少1個碳原子。 有完整的二環和三環基團的稠環可僅含有碳原子而且可爲 飽和的，部份飽和的，或不飽和的稠環。氮和硫原子可任 意地被氧化，氮原子可任意地被季化。二環或三環的雜芳 基必須包括至少一個的完全芳香性的環，但其他的稠環或 環可爲芳香性的或非芳香性的。雜芳基可在任何一個環的 任何一個可得的氮或碳原子位置上被連接。雜芳基環系統 可含有0， 1， 2或3個選自如下基團之中的取代基：_ 素，烷基，經取代的烷基，烯基，炔基，芳基，硝基，氰 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) _
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 - 1228416 A7 _ B7 五、發明説明（)\2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 基，經基，院氧基，硫院基，一 C〇2H，— C ( = 〇）η ，一 C〇2 -院基，一 c ( = 〇）院基，苯基，爷基，苯乙 基，苯氧基，苯硫基，環烷基，經取代的環烷基，雜環基 ，雜芳基，一NR/r，，，— C ( = 〇）NR/R"， 一 C〇2NR/R，， ， __ c ( = 〇 ) N R ^ R "， -N R ^ C 0 2 ^ R - , - NR^C ( = 0) R7/ , 一 S〇2NR/R" ， 一 NR^SOs^R"，其中 R 一和 R 〃中的每一個獨立地選自如下的基團之中：氫，烷基， 經取代的烷基，和環烷基，或R /和R 〃一起形成雜環或 雜芳基環。 示範的單環的雜芳基環包括：吡咯基，吡唑基，吡唑 啉基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，噻二唑基， 異噻唑基，呋喃基，噻嗯基，噁二唑基，吡啶基，吡嗪基 ，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 示範的二環的雜芳基包括：吲哚基，苯並噻唑基，苯 並二噁茂基，苯並噁唑基，苯並噻嗯基，喹咐基，四氫異 口奎啉基，異喹啉基，苯並咪唑基，苯並吡喃基，吲哚滿嗪 基，苯並呋喃基，色酮基，香豆素基，苯並吡喃基，D曽啉 基，喹噁啉基，吲唑基，吡咯並吡啶基，呋喃吡啶基，二 氫異吲哚基，四氫喹啉基等。 示範的三環的雜芳基包括：咔唑基，聯苯哚基（ benzidolyl)，二氮雜菲基，吖啶基，菲啶基，夾氧蒽基等 〇 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的'' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -15- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（h 雜環烷基〃表示環烷基（非芳香性的），其中在環內的碳 原子中的一個被選自氧，硫或氮之中的雜原子替代，而且 其中至多三個的另外的碳原子被前述的雜原子替代。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的' 雜環"表示穩定的，飽和的，或部份不飽和的單環系統， 彼含有5至7個碳節原子和其他的選自氮，硫和/或氧之 中的原子。合宜地，雜環基爲5或6節的單環以及含有一 ，2或3個選自如下的基團之中的雜原子：氮，氧和/或 硫。 雜環可被任意取代之意表示該雜環在一個以上的可取 代的環位置上可被一個以上的獨立選自如下的基團之中的 基團取代··烷基（偏好低級烷基），烷氧基（偏好低級烷 氧基），硝基，單烷胺基（偏好低級烷胺基），二烷胺基 (偏好二〔低級〕烷胺基），氰基，鹵素，鹵烷基（偏好 三氟甲基），醯基，胺羰基，單烷胺羰基，二烷胺羰基， 烷醯胺基（偏好低級烷醯胺基），烷氧烷基（偏好低級烷 氧〔低級〕烷基），烷氧羰基（偏好低級烷氧羰基），烷 羰氧基（偏好烷羰氧基）和芳基（偏好苯基），前述的芳 基被如下的基團任意取代：鹵素，低級烷基和低級烷氧基 。上述的雜環之實例爲··異噁唑基，咪唑啉基，噻唑啉基 ，咪唑烷基，吡咯基，吡咯啉基，吡喃基，吡嗪基，哌啶 基，嗎啉基和***基雜環可透過碳原子或透過雜環基的雜 原子與母結構連接形成穩定的結構。 在本說明書中單獨的或作爲另一個基團的一部份的、、 本^尺度適用中國國家標準( CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -16- 228416 A7 B7 五、發明説明（u 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雜環基〃表示 ，橋連的單環 有碳原子和其 地，雜環基爲 由碳原子組成 之中的雜原子 〃的意思表示 被一個以上的 (偏好低級烷 單烷胺基（偏 〕烷胺基）， 基，胺羰基， 低級烷醯胺基 )，烷氧羰基 羰氧基）和芳 任意取代：鹵 之實例爲：異 吡咯基，吡咯 ***基。雜環 結構連接形成 ”雜原子 到的是：吾人 有氫原子將價 '"鹵素" 穩定的，飽和的，或部份不飽和的，單環的 的，二環的，和螺狀的環系統，該環系統含 他的選自氮，硫和/或氧之中的原子。合宜 5或6節的單環或8—11節的二環，該環 並且含有一，二或三個選自氮，氧和/或硫 。在本說明書中的 > 雜環基〃的 > 任意取代 該雜環基在一個以上的可取代的環位置上可 獨立選自如下的基團之中的基團取代：烷基 基），烷氧基（偏好低級烷氧基），硝基， 好低級烷胺基），二烷胺基（偏好二〔低級 氰基，鹵素，鹵烷基（偏好三氟甲基），醯 單烷胺羰基，二烷胺羰基，烷醯胺基（偏好 )，院氧院基（偏好低級院氧〔低級〕院基 (偏好低級烷氧羰基），烷羰氧基（偏好烷 基（偏好苯基），前述的芳基被如下的基團 素，低級烷基和低級烷氧基。上述的雜環基 噁唑基，咪唑啉基，噻唑啉基，咪唑烷基， 啉基，吡喃基，吡嗪基，哌啶基，嗎啉基和 基可透過碳原子或透過雜環基的雜原子與母 穩定的結構。 〃表示獨立選出的氧，硫或氮。吾人應該提 假設具有未經滿足的價的任何一個雜原子具 加以滿足。 或'v鹵代〃表示獨立選出的氯，溴，氟或碘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 A7 __ B7五、發明説明（ 〇 當官能基被稱爲、、經保護的〃的時候，表示該基團爲 修飾的形式，彼在受保護的位置將不需要的副反應加以排 除。本發明之化合物用的合適的保護基將從考慮到精於此 藝之人士的水平並且參考如下的教科書的本申請案中得到 S忍冋：比如Greene, T. W. et al.，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，N Y. (1991)。 在本說明書中所使用的Λ患者〃包含所有的晡乳動物 具有無機酸或有機酸類的如本發明之化合物類之鹽類 的合適的實例係··鹽酸鹽，氫溴化物，硫酸鹽，甲烷磺酸 鹽，順式丁烯二酸鹽，反式丁烯二酸鹽，和磷酸鹽。不適 合藥學上的用途但可用於自由化合物I或彼之藥學上可接 受的鹽類的單離或提純的鹽類也被包括在內。 本發明之化合物的所有的立體異構物類被包括在內， 不論是以混合物的型式或純物質或實質的純物質的型式。 如本發明之化合物的定義包含所有可能的立體異構物類和 彼之混合物類。彼很特別的包含外消旋型式和具有特異的 活性的經單離的光學異構物類。該外消旋型式可以利用如 下的物理方法予以解析：例如分級晶析，非對映立體異構 物衍生物的分離或晶析或利用對掌性管柱層離法加以分離 。利用如下的傳統的方法從外消旋物得到個別的光學異構 物類：以光學活性的酸使鹽生成，接著加以晶析。 吾人應了解：本發明包括如式I之化合物類的前藥型 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Ρ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ；297公釐） -18- A7 1228416 _______B7_ 五、發明説明（）|6 式。各種型式的前藥係此藝中眾所熟悉的。上述的前藥衍 生物的實例，見： (a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985);和 Methods in Enzymology，Vol· 42，pp. 3 〇9- 3 9 6, edited by K.Widder et al., (Academic Press， 1 985); (b) A Texbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs, " by H. Bundgaard，pp· 113-191 (1991); (C) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8? pp. 1 -3 8 ( 1 992); (d) H. Bundgaard et al. 5 Journal of Pharmaceutical Sciences，77? 285 ( 1 988);和 (e) N. Kay eda et al.，，CHem. Phar. Bull., 32, 692 (1 984). 一般而言，本發明包含如式I之化合物
I， 彼之對掌異構物類，非對映異構物類，藥學上可接受的鹽 類，彼之前藥類和溶劑化物類。R1爲氫，烷基或環烷基。 r2和R3各獨立爲氫，烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -19- 1228416 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ___ B7_五、發明説明（）|7 院基院基，雜環院基院基或雜芳院基。或者，R2和R3可 連接在一起形成碳環或雜環。R4爲烷基，芳烷基，環烷基 烷基，雜芳烷基，雜環烷基烷基，氰基，C〇R5， C〇2R5或C〇NR5R6。R5和R6各獨立爲氫，烷基 ，芳烷基，環烷基烷基，雜芳烷基或雜環烷基烷基。Z爲 氧，硫和N R 8 ; R 8爲氫，氰基，磺醯胺基，〇R 7，烷 基，環烷基，芳基，芳烷基，雜環基，雜芳基和雜芳烷基 。R?爲氫，烷基，芳烷基，環烷基烷基，雜環烷基烷基或 雜芳院基。 本發明之一個合宜的體現係如上述之式I之化合物類 ，其中尺：爲烷基；R2係選自如下的基團之中：芳基和雜 芳基；R3爲氫；R4係選自如下的基團之中：烷基，芳烷 基，C〇2R5和CONR5R6 ; R5和R6獨立選自如下 的基團之中：氫，烷基和芳烷基；Z係選自如下的基團之 中：氧，硫和N R 8 ; R 8係選自如下的基團之中：氫，氰 基。 在另一個合宜的體現中，本發明包含如上述的式I之 化合物類，其中R 4係選自如下的基團之中：烷基，芳烷基 ，C〇2RddC〇NR5R6。 在又一個合宜的體現中，本發明包含如上述之如式I 之化合物類，其中R4爲C〇2R5或C〇NR5R6且Z爲 氧。 在又一個合宜的體現中，本發明包含如上述之如式I 之化合物類，其中R 4係選自如下的基團之中··烷基和芳烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20- 1228416 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 ______五、發明説明（}8 基，Z爲氧。 在又一個合宜的體現中，本發明包含如上述之如式1 之化合物類，其中R 1爲甲基；R 2爲芳基；R 4爲 C〇2R5 ; R5爲烷基；Z爲氧。 在又一個合宜的體現中，本發明包含如上述之如式1 之化合物類，其中Ri爲甲基；R2爲芳基；R2爲芳基； R4爲C〇NR5R6 ; Rs爲烷基；Re爲氫；Z爲氧。 本發明進一步提供一種藥學組合物，彼包含如上述之 如式I之化合物和藥學上可接受的載體。該藥學組合物可 任意的進一步地包含至少一種的被調製成固定藥劑的其他 的抗癌劑。 本發明也提供一種經由E g 5運動蛋白質之調節和/ 或引起脫噬作用來治療增殖性疾病的方法，該方法包含給 需要這類治療的哺乳類投服有效份量的至少一種的如上述 的如式I之化合物。在另一個體現中，本發明提供一種經 由E g 5運動蛋白質之調節作用來治療增殖性疾病的方法 ，該方法包含給需要這類治療的哺乳類投服有效份量的至 少一種的如上述的式I之化合物連同（同時或依序）至少 一種的其他的抗癌劑。在一個合宜的體現中，該增殖性疾 病爲癌症。 若干如式I之化合物類通常可依照下面的計劃和精於 此藝人士之知識予以製成。如式I之化合物類之溶劑化物 類（例如水合物類）也在本發明之範圍之內。溶劑化作用 之方法通常在技藝中爲人所熟悉。於是，本發明之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21 - 1228416 at B7 五、發明説明（）|9 類可以是自由的或水合物的型式，而且可以利用下面所示 範的計劃予以製得。 計劃1
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如式I之化合物類（其中Z爲硫）可依照計劃I予以 製成。以乙醯乙醯胺m使酮或醛I (例如苯甲醛，其中R 2 爲苯基及R 3爲氫）縮合，得到異構物的混合物的 Knoevenagel產物IV。與S -對甲氧苄基硫脲的反應得到經 保護的二氫嘧啶硫酮V。以脫水劑（比如Burgess氏試劑氫 氧化（甲氧羰基胺磺醯）三乙基銨內鹽）使V中的一級醯 胺基基團脫水成爲在VI的氰基取代基。與r4X (其中R4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -22- T1 228416 A7 B7 五、發明説明（ 爲烷基或醯基，X爲離去基，或其中R4X爲異氰酸酯或鹵 甲酸酯）的反應將N 3取代基***。以酸在水的存在下將保 護基去除，得到如式I之化合物類（其中Z爲硫）。
R3 闩2 計劃Π
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r4x/ 驗 TFA / H20 (Z = 0); N人OMe NH4OH / NH4OAc (Z = NH); NH2CN / (Z = NHCN) R2 R3 NC i 乂“,R4
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如式I之化合物類（其中z爲氧，NH，或NR8)係 來自：使Knoevenagel產物IV與〇—甲基異脲反應，得到〇 —甲基二氫嘧啶類VDI。使用脫水劑（比如Burgess氏試劑） 使一級醯胺轉變成腈基團。利用與R 4 X (其中R 4爲烷基 或醯基，且X爲離去基，或其中R4X爲異氰酸酯或鹵甲酸 酯）的反應將N 3取代基***。以酸在水的存在下將甲醚保 護基去除，得到如式I之化合物類（其中Z爲氧）。或者 ，以氫氧化銨在醋酸銨，或氨腈之乙醇溶液的存在下處理 如式X之化合物類，得到如式I之化合物類（其中Z爲 N Η 或 N R 8 )。 如式I之化合物類也可使用Bignelli氏反應予以製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -23- 1228416 at B7五、發明説明（h (D. J. Brown in The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962. 440 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 計劃m 固相合成法 C2CI6 ''OMe
Cl 'OMe nh2ci sS^NH〇 OMe
XI o o,,ΑΛΝΗ5 -►
XII
NHo XIV (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R2COR3
Burgess 氏試劑 OMe
CN h2n nh；
ch3cn/h2o/tfa (Z=0) CHgCI/TFA (Z=S) ^ NH40H/NH40Ac (Z=NH) NH2CN (Z=NHCN) 如式I之化合物類可以在如計劃IE中所略述的固體支 撐物上予以製得。起始的化合物X I表示與樹脂結合的苯 甲醇（用於固體支撐物合成法），彼係由Merrifield樹脂（ 被表示成）和2-甲氧基-4-羥基苯甲醛，接著以還原 劑（比如四氫化硼鈉）使醛還原予以製得。使用如六氯乙 烷和三苯膦之T H F溶液的藥劑類使苯甲醇轉變爲苄基氯 得到如式X Π之樹脂類。以硫脲將氯化物替代得到異硫脲 樹脂X m。以過量的酮醯胺類（如乙醯醯胺（m，R 1爲甲 基）在如式R2COR3之酮類或如式R2CH〇之醛類的 QTc OMe 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -24 - 228416 A7 B7 五、發明説明（h 存在下處理所得的樹脂，得到與樹脂結合的如式X IV之嘧 啶硫酮類。使用R 4 X (其中X爲離去基，R 4爲烷基或醯 基，或R 4 X爲異氰酸.酯或鹵甲酸酯）在鹼的存在下將N 3 取代基***得到如式X V之結構。使用B urgess氏試劑使一 級醯胺脫水成氰基得到如式X VI之化合物類。使用各式各 樣的條件可以使產物從樹脂分開得到如式I之化合物類（ 其中Z乃利用所使用的***法予以確定）。在含水的酸的 存在下的***法會得到如式I之化合物類（Z爲氧），而 在無水的酸條件下的***法會得到如式I之化合物類（Z 爲硫）。或者，以氫氧化銨在醋酸銨的存在下處理具有結 構X VI的樹脂會得到如式I之化合物類（Z爲N Η )，當 以氨腈處理時，得到如式I之化合物類（Ζ爲N H C Ν )
計劃IV (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
X Η2Ν I XVII CN 1)HCIaq/Et20 R3MgBr
THF 2) CH(OEt)3
CICOOEt/Py -► ch2ci2 H 1 XX CN MeO’ OEt
.CN
Ri
XVIII NH X MeO NH〇
Et3N/EtOH
.CN MeO人N八R XIX 〇 EtO人N〆
.CN
H20/TFA -> MeCN 义
MeO N R， XXI
EtO
CN XXII 如式XVID之化合物類可由3 -胺基- 3 -烷基丙烯腈 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -25- 1228416 A7 B7 五、發明説明（^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X W使用在計劃IV中所舉例的方法予以製得。使如式X ΥΠ 之化合物與含水的酸（比如鹽酸）反應，接著以原甲酸三 乙酯加以處理，得到如式X VI之化合物。以◦一甲基異脲 在驗（如三乙胺）的存在下使如式X VI之化合物反應，得 到如式X IX之嘧啶。以有機金屬化合物（比如格利那試劑 R 3 M g B r )，在醚或四氫呋喃中使如式X κ中之嘧啶類 反應，得到如式X X之嘧啶，彼爲如式]X之化合物（其中 R 2爲氫）。在以計劃Π類推，如式X X之化合物可被轉變 爲如式ΧΧΠ之化合物，彼爲如式I之化合物（其中尺4爲 乙氧鑛基，R·2爲氯）。 或者，如式I之化合物類（其中Ζ =〇）可依照計劃 V予以製得。依照E. H. Hu等人的方法（J. 〇rg. Chem， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 998, 63, 3454- 3457 )，以如式m之醯基乙醯胺在尿素， 氯化亞銅和醚酸三氟化硼的存在下使如式Π之羰基化合物 縮合得到中間物X X m。以三氟醋酸酐之吡啶溶液加以脫 水得到腈XXIV。與R4X (其中R4爲院基或醯基，X爲 離去基，或其中R4X爲異氰酸酯或鹵甲酸酯）之反應將 N 3取代基***得到如式I之化合物類。以鹼（如氫化鈉或 L D A )之對質子呈惰性的溶劑（如二甲基甲醯胺或四氫 呋喃）的溶液加以去質子化。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1228416 五、發明説明（k A7 B7
R2C〇R3 II
III
計劃V
TFAA, Py R2 R3
鹼 /r4-x ->
ncV"n"R4 H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在又一個方法中，如式I之化合物類（其中z = 〇） 可依照計劃VI予以製成。以如式DI之醯基乙醯胺在尿素和 聚磷酸酯的存在下使如式Π之羰基化合物縮合直接得到腈 X X IV。依照在計劃V中所描述的方法將N 3取代基*** 。如式I之化合物類（其中R 4爲胺羰基）也可利用如下的 方式予以得到：首先得到反應中間物（如式X X V之硝基 苯基胺基甲酸酯），接著使該中間物與胺反應。
、1T ^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -27- [228416 五、發明説明（匕5 A7 B7 R2〇〇R3 +〇 計劃VI Ο ο
ο2ν—
〇C(0)CI
R2 R3 NC
R2 R3 NC R1
XXV K^Cr NO〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在上面的所有計劃中，2 -醯基乙腈衍生物（即 RiCOCHsCN)可取代如式m之化合物。 如同在發明之背景一段所討論的，E g 5係似激動素 的運動蛋白質，彼促進在細胞生長週期的有絲***作用期 間的梭形體兩極性。更詳細地說，E g 5蛋白質就在有絲 ***作用期間的有絲***梭形體的種類和微管束而動作。 於是，E g 5透過在細胞生長週期的Μ階段期間的梭形體 查核點參與細胞生長週期調節作用。當不希望被任何一種 理論拘束時，吾人咸信本發明之化合物類可擔任Eg 5抑 制劑類。以上可予以理論化，因爲本發明之化合物類導致 單極的微管星形陣列（單星體表現型）而且吾人業已證實 當E g 5活力沒有時則單星體表現型形成。不論作用的機 制，本發明之化合物類業已被證實造成兩極的梭形體的破 裂，梭形體查核點起始，有絲***作用停止，經編序的細 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -28- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 _ B7五、發明説明（^ 胞死亡和瘤細胞增殖作用抑制。此外，本發明之化合物類 引起在有絲***情形下的細胞生長週期停止，該停止不是 暫時性的而是會進展到經編序的細胞死亡。本發明之化合 物類也展現高的效力，在低的或次的// Μ的濃度下在玻管 內引起人細胞中的有絲***作用停止和脫噬作用。另外， 與微管劑相反，本發明之化合物類不會使微管的機能不安 定性中斷。所以本發明可更專一地將增殖中的細胞的有絲 ***梭形體加以標的（彼可提供與現存的抗癌藥物不同的 毒性簡圖）。 如本發明之化合物類有藥理學上的特性；尤其如式I 之化合物類引起有絲***停止並且被相信是E g 5抑制劑 。所以如式I之新穎化合物可用於如下的各式各樣的增殖 性疾病（包括但不限於與E g 5運動蛋白質有關的疾病） 的治療場合中：癌症，自體免疫病，病毒性疾病，黴菌性 疾病，神經變性病症和心血管疾病。 更詳細地說，如式I之化合物類可用於如下的各式各 樣的癌症的治療場合中：包括但不限於 a )癌瘤，包括膀胱癌，乳癌，結腸癌，腎癌，肝癌 ，肺癌（包括小型細胞肺癌），食道癌，膽囊癌，卵巢癌 ，胰臟癌，胃癌，頸癌，甲狀腺癌，***癌，和皮膚癌 (包括鱗狀細胞癌）； b )淋巴系造血瘤，包括白血病，急性淋巴細胞性白 血病，急性成淋巴細胞白血病，B細胞淋巴瘤，T細胞淋 巴瘤，何杰金氏淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，毛細胞淋巴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .0 訂 -29 - 1228416 A7 __________B7_ 五、發明説明（& 瘤和Burkett氏淋巴瘤； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) c )骨髓系造血瘤，包括急性和慢性的骨髓性白血病 ，脊髓發育不良徵候群和前髓細胞性白血病； d )間質起點瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤； e )中樞和周圍神經系統瘤，包括星形細胞瘤，神經 母細胞瘤，神經膠質瘤和Schwann細胞瘤；及 f )其他的瘤，包括黑色素癌，精原細胞瘤，畸胎癌 ，骨肉瘤，異位性皮膚色素變性，角質棘皮瘤，甲狀腺濾 泡癌和Kaposi氏肉瘤。 由於在一般的細胞增殖作用的調節中運動蛋白質的關 鍵角色之故，抑制劑可以擔任可逆的細胞生長抑制劑，該 抑制劑可用於如下的任何一種的疾病過程的治療場合中： 異常的細胞增殖作用，例如良性***肥大，家族性腺瘤 息肉病，多發性神經纖維病，動脈粥樣硬化，肺纖維化， 關節炎，銀屑病，腎小球性腎炎，血管造形術或血管手術 後的再狹窄，肥大性瘢痕形成，炎症性腸病，移植性排斥 ，內毒素性休克，和黴菌感染。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如式I之化合物可引起脫噬作用。脫噬反應在各式各 樣的人疾病中是變態的。作爲脫噬作用調節劑的如式I之 化合物類可用於如下的病症之治療場合中：癌症（包括但 不限於上面提到的種類），病毒性感染（包括但不限於疱 疼病毒，痕病毒，Epstein-Barr病毒，Sindbis病毒和腺病毒 )，在受Η I V感染的個體體內的A I D S發展的預防， 自體免疫病（包括但不限於全身性狼瘡，紅斑性狼瘡，自 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） -30- 1228416 A7 B7__ 五、發明説明（^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 體免疫媒介的腎小球性腎炎，類風濕性關節炎，銀屑病， 炎症性腸病和自體免疫性糖尿病），神經變性病症（包括 但不限於阿茲海默症，A I D S相關的癡呆，巴金森氏症 ，肌萎縮性脊髓側索硬化，視網膜色素變性，脊髓性肌萎 縮和小腦退化），脊髓發育不良徵候群，再生障礙性貧血 ，與心肌梗塞有關的缺血性損傷，中風和再灌注損傷，心 律不整，動脈粥樣硬化，毒素引起的或酒精相關的肝病， 血液病（包括但不限於慢性貧血和再生障礙性貧血），肌 及骨骼系統變性病（包括但不限於骨質疏鬆和關節炎）， 阿斯匹林感受性鼻竇焱.胰囊性纖維變化，多發性硬化， 腎病和癌疼痛。 如式I之化合物類可調節細胞的R N A和D N A合成 作用的水平。所以如式I之化合物類可用於如下的病毒性 感染的治療場合中：包括但不限於Η I V ,人乳頭狀瘤病 毒，疱疹病毒，痘病毒，Epstein-Barr病毒，Sindbis病毒和 腺病毒）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 如式I之化合物類可用於癌症的化學預防場合中。化 學預防被定義成：利用使起始的致突變事件停止或利用使 惡變前的細胞（業已受損）的進展停止的方式將侵襲性的 癌症的發展加以抑制或將瘤復發加以抑制。 如式I之化合物類也可用於將瘤血管生成和轉移加以 抑制的場合中。 本發明也可抑制其他的運動蛋白質，例如（包括但不 限於）：人運動蛋白質，彼符合Xklp2， MKLP1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -31 - 1228416 A7 ___B7 五、發明説明（^ ，CH〇1，色素激動素，Nod，Cenp — E， MCAK， BimC家族成員，和Kar3家族成員《另 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 外，在本發明之方法中所用的化合物類也可擔任其他的激 動素或似激動素的蛋白質的抑制劑類，所以在與其他的激 動素或似激動素的蛋白質有關的疾病的治療場合中是有效 本發明之化合物類也可用於與已知的抗癌治療（如放 射治療）或與如下的細胞生長抑制劑或細胞毒性劑綜合（ 一起投服或依序投服）的場合中：包括但不限於D N A交 互作用劑（如順氯氨鉑或阿黴素）；Π型局部異構化酶抑 制劑（如鬼臼乙叉甙）；I型局部異構化酶抑制劑（如 C P T — 1 1或topotecan);微管蛋白交互作用劑（如帕 力他舍（paclitaxel)，多西他舍（docetaxel)或伊波司隆 (epothilones ):荷爾蒙劑（如塔莫西芬（tamoxifen )) ;胸苷酸合成酶抑制劑（如5 -氟尿嘧啶）：和抗代謝劑 (如 methoxtrexate) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 假如調製成固定的藥劑的話，上述的綜合產物使用在 下文中被描述的劑量以內的本發明之化合物類和其他的藥 學上活潑的藥劑或在彼之被認可的劑量範圍以內的治療法 。當綜合性調和物不適合時，如式I之化合物類也可與已 知的抗癌劑或細胞毒性劑先後予以投服。本發明不受投服 的次序所限制；如式I之化合物類可在已知的抗癌劑或細 胞毒性劑的投服之前或之後予以投服。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •32- [228416 A7 __B7_ 五、發明説明（ 鑑定 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物的藥理學特性可利用許多藥理學鑑定 的方式予以確認。所依照的示範的藥理學鑑定業已以如本 發明之化合物類和彼之鹽類予以進行。如式I之化合物類 展現抗增殖的活力。合宜的化合物類展現小於或等於1 0 // Μ 的 C 5。値。 細胞培養物 吾人使細胞株保存在R Ρ Μ I — 1 6 4 0與1 0 %胎 牛血淸之中。 7 2小時增殖鑑g 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人視所使用的細胞株而定以3，0 0 0 -6，0 0 0個細胞/井的密度將細胞放置於有9 6個井的 板子中。使培養物生長一整夜。接著將細胞處理3次作成 七種濃度劑量-反應曲線。D M S〇的最大濃度不超過 0 · 5 %。使細胞與化合物接觸達7 2小時。使用來自 Promega的X Τ Τ或Μ T S將增殖作用加以量測。在本鑑定 中所使用的卵巢癌，乳癌，***癌，肺癌，白血病，和 直腸癌細胞株包括但不限於：A 2 7 8 0 S , S K B R 3 ,MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562 6
，HT — 29，WiDr，HCT— 15 和 HCT 。如式I之化合物類在7 2小時增殖試驗中的表現是活潑 的，彼有小於或等於1 〇 // Μ左右的I C 5。，在上面所列 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -33- 1228416 A7 B7 五、發明説明（& 出的細胞株中的一種以上的場合中將細胞增殖作用加以抑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 克隆原 (ClonoRenic ) 生長鑑定 吾人使用標準的克隆原鑑定對A 2 7 8 0卵巢細胞施 以群落生長抑制作用的量測。簡單地說，吾人以2 0 0個 細胞/井的密度將細胞接種在6個井的組織培養板中（ Falcon，Franklin Lakes，NJ)，使兩者接觸 1 8 小時。鑑定 培養基係由RPMI — 1 6 4 0與1 0%胎牛血淸組成。 接著將細胞處理2次作成六種濃度劑量-反應曲線。 D M S〇的最大濃度不超過〇 · 2 5 %。使細胞與化合物 接觸達4，8或2 4小時。接著將化合物去除，以2倍體 積的P B S將細胞加以淸洗。接著將一般的生長培養基換 入。每3天以新鮮的培養基餵養細胞。使用Optimax成像測 點在第1 0 - 1 4天時將群落數目加以計數。利用非線性 回歸分析將抑制5 0 %或9 0 %的群落形成（分別爲 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 C 5 〇或I C 9 〇 )所需的化合物濃度加以量測。變異係數 (標準差/平均値，η = 3 )= 3 0 %。當與細胞接觸 2 4小時時，如式I之化合物類在克隆原鑑定中的表現是 活潑的。 綜合性硏究-克隆原生長鑑定 將如式I之E g 5抑制劑連同其他的抗腫瘤劑的綜合 使用加以測定的綜合性硏究係以與標準的群落生長鑑定實 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- 1228416 A7 B7 五、發明説明（h 質相同的方式予以實施（除所處理的化合物不同以外）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在綜合性硏究中，吾人以如式I之化合物與另一種抗腫瘤 劑兩者來處理細胞。吾人將化合物加以同時投服或依序投 月g ;將先後次序及處理長度（1至2 4小時）加以變化。 數據評估係根據等輻射圖（isobologram)分析和加成性的 包含，使用眾多的線將綜合性治療的殘存部份與單一藥物 治療的殘存的部份作比較。 細朐生長週期分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 受如式I之化合物類處理的細胞的細胞生長週期槪廓 乃利用流動型血球計數法予以監測。簡單地說，吾人以2 X 1 0 5個細胞/井的密度將A 2 7 9 0卵巢癌細胞接種在 標準的6個井的培養板中，使細胞生長1 7小時。接著使 細胞與如式I之化合物類在不同的濃度的情形下接觸2至 2 4小時。在接觸之後，將細胞群加以收集，以propidium iodide加以染色，測量D ΝΑ含量，及以合適的免疫試劑加 以染色以供有絲***作用及脫噬作用的蛋白質生物標標記 之用，例如反磷蘇氨酸脯氨酸，反Μ階段磷蛋白2 ( ΜΜΡ2)，和反p85 PARP。如式I之化合物類 在細胞生長週期槪廓分析鑑定中的表現的活潑的，在細胞 群的有絲***和脫噬部份有顯著的增加。 免疫細胞化學鑑定 吾人以2 0 0至2 0 0 〇個細胞/井的密度將 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -35- 1228416 A7 A7 B7 五、發明説明（k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A 2 7 8 0卵巢癌細胞或P T K 2袋鼠腎上皮細胞接種在 有4個室的玻璃載玻片中，使其附著一整夜。接著以如式 I之化合物類在1 〇 〇 η Μ至5 0 // Μ的濃度下處理細胞 4至3 0小時，加以固定，加以滲透以供接下來的著色。 著色劑包括：propidium iodide, D A Ρ I，若丹明鬼筆鹼 ，反α微管蛋白，反/3微管蛋白，反r微管蛋白，以及適 當的螢光標記的二級抗體。吾人利用螢光和同焦聚的螢光 顯微鏡檢查法使細胞成像。如式I之化合物類展現二極的 梭形體形成及引起單星形的微管陣列。 本發明之進一步的主旨也包括如上述的用來控制癌症 ，炎症和關節炎的藥物，該藥物含有至少一種的如上述的 如式I之化合物或彼之藥學上可接受的酸式加成鹽類中的 一種以上，以及供有抗前述的增殖性疾病（包括癌症，炎 症和/或關節炎）的活性的藥物的製造用的如上述之如式 I之化合物的用途。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 下面的實施例和製劑將製造及使用本發明的方式及方 法加以描述，並且是作爲示範之用而非加以限制之用。吾 人應了解：也許有其他的體現如同在附屬的申請專利範圍 所定義的彼也在本發明之精神及範圍之內。 實施例1 5 -氰基一 3，6 — 一氫一 4 一甲基—6-（3 —硝基苯 基）一 2 —硫代一 1 — ( 2 Η ) -嘧啶羧酸1 —乙酉ΐ A .第1步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36- 1228416 A7 B7 五、發明说明（k 將乙醯乙醯胺（6 · 4 2 g )，3 —硝基苯甲醛（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 . 0 g )，醋酸（0 · 6 1 m 1 )，和哌啶（0 · 2 1 m 1 )之甲苯（3 0 m 1 )溶液的混合物加熱成回流狀態 。以丁司塔克阱（Dean Stark trap )使所產生的水共沸。俟 回流2小時之後，使反應混合物冷卻成室溫，出現一些固 體，以醋酸乙酯（3 0 0 m 1 )和曱醇（2 5 m 1 )的溶 液將該固體加以處理，接著將固體加以過濾出，以醋酸乙 酯（1 5 m 1 )加以沖洗2次，得到所需的產物（3 · 1 g，2 5 % )。 B ·第2步 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在8 5 °C下將如實施例1第1步的化合物（2 0 0 g )，2 -（4 一甲氧苄基）一 2 -硫代假脲鹽酸鹽（ 198mg)，醋酸鈉（84mg)之 DMF (3 · 6 m 1 )溶液的混合物加熱1 5小時，接著使混合物冷卻成 室溫。以製備性Η P L C使用管柱（Y M C S 5 〇D S 2 Ο X 1 0 0 m m )將所得的反應混合物加以提 純，使所需的級份濃縮成乾的。將飽和的碳酸氫鈉溶液（ 5 0 m 1 )加入，以醋酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )加以萃取 ，以鹽溶液（3 0 m 1 )將複合的醋酸乙酯萃提物加以淸 洗，以硫酸鎂加以乾燥，過濾，在真空下加以濃縮，得到 所需的產物（126.1mg，36%)。 C .第3步 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -37- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（&5 在室溫下將如實施例1第2步之化合物（8 6 · 5 m g )和伯格斯（Burgess )試劑（1 5 〇 m g )之無水 T H F ( 7 · 0 m 1 )溶液的混合物加以攪拌1小時，在 真空下加以濃縮，以製備性H p l C使用Y M C S 5 ( 0 D S 2 0 x 1 0 〇 m m )管柱加以提純，得到所需的 產物（80.8mg，87%)。 D .第4步 將氯甲酸乙酯（1 7 // 1 )加至如實施例1第3步之 化合物（6 0 m g )和吡啶（〇 · 1 1T1 1 )之二氯甲烷（ 0 · 6 m 1 )溶液的混合物中，在攪拌2 . 5小時之後， 將氯甲酸乙酯（2 2 // 1 )加入，將反應混合物攪拌2小 時，接著將三氟醋酸（〇 · 3 m 1 )加入，將反應混合物 攪拌1小時，在真空下加以濃縮，以D M F，M e〇Η和 一些二氯甲烷加以稀釋，過濾，接著以製備性Η ρ L C使 用管柱（YMC S 5 〇DS 20xl〇〇mm)加 以提純，得到產物（2 2 . 5 m g，4 2 · 7 % )。 HPLC RT = 2. 85 分鐘（YMC S 5 〇DS 管柱4 · 6x 50mm，花4分鐘以含有〇 · 2%磷酸的 1 0 - 9 Ο %含水的甲醇以4 m 1 /m i η的流量洗提， 在2 2 0 n m的情形下加以監測）。 實施例2 5 —氰基—3，6 —二氫—4 一甲基一 6— (3 -硝基苯 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公慶) — -38- -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
P 0 n —ϋ —— 1228416 A7 __B7_ 五、發明説明（^ 基）一2 —合氧基—1一（2H)—嘧啶羧酸1 一乙酯 A .第1步 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸氫鈉（1 0 . 9 2 g ) —部份一部份地加至如 實施例1第1步之化合物（7 · 8 3 g)和硫酸氫鄰甲基 異脲（7·48g)之DMF(10ml)溶液中，有氣 體放出。將反應混合物攪拌2小時，接著在6 5 °C下加熱 一整夜，使混合物冷卻成室溫，以醋酸乙酯（8 0 0 m 1 )加以稀釋，以水（2 X 1 0 0 m 1 )和鹽溶液（1 X 1 0 0 m 1 )加以淸洗。以硫酸鎂使有機層乾燥，過濾， 在真空下加以濃縮。在醋酸乙酯-二氯甲烷-己烷中將所 得的殘渣加以硏磨，得到固體狀的所需的產物（5 · 4 8 g，5 6 % ) 〇 B .第2步 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將如實施例2第1步之化合物（2 0 9 m g )和伯格 斯試劑（274 · 5mg)之二氯甲烷（5ml)和 T H F ( 1 〇 m 1 )溶液的混合物加以攪拌一整夜。在真 空下使反應混合物濃縮，以醋酸乙酯（1 5 0 m 1 )加以 稀釋，接著以飽和的碳酸氫鈉（2 X 3 0 m 1 )和鹽溶液 (1 X 3 0 m 1 )加以淸洗，以硫酸鎂加以乾燥，在真空 下加以濃縮。以矽膠層離法將所得的殘渣加以提純，得到 所需的產物（1 3 6 m g，6 9 · 4 % )。 C .第3步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -39- 1228416 A7 B7 五、發明説明（ 在0 °C氬氣氛下將吡啶（1 · 2 3 m 1 )加至如實施 例2第2步之化合物（2 · 075g)之二氯甲烷（30 m 1 )溶液中，接著徐徐將氯甲酸乙酯（〇 . 8 7 m 1 ) 加入。將反應混合物加溫成室溫，加以攪拌3小時，以飽 和的碳酸氫鈉溶液（5 0 m 1 )和鹽溶液（5 0 m 1 )的 混合物加以稀釋，以醋酸乙酯萃取3次，以鹽溶液將複合 的層加以淸洗，以硫酸鎂加以乾燥，過濾，在真空下濃縮 ，以矽膠層離法加以提純，得到所需的產物（2 . 5 7 g ，9 8 % ) 〇 D ·第4步 將TFA (2 · 5ml)加至如實施例2第3步之化 合物（1 · 4 4 g )之乙腈（2 5 m 1 )和水（2 . 5 m 1 )溶液中，將反應混合物攪拌2小時，出現一些白色 固體。將固體過濾出，以乙腈（3 X 2 0 m 1 )和己烷（ 2 X 2 0 m 1 )加以淸洗，在空氣中加以乾燥，得到所需 的產物（860mg, 62.2%)。在真空下使濾液濃 縮，使該固體在乙腈中析出，得到產物（3 2 0 m g， 2 3.2%) 0MS(M-H)+=329〇HPLC RT=2 · 53min (YMC S 5 〇DS 管柱 4 . 6x 50mm，花4分鐘以含有0 · 2%磷酸的l〇 一 9 0 %含水的甲醇以4 m 1 /m i η的流量洗提，在 2 2 0 n m的情形下加以監測）。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ρ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -40- 1228416 A7 B7 五、發明説明（^ 實施例3 5 —氰基一 3，6 —二氫一4 —甲基—6 — (3 —硝基苯 基）—2 —合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 一乙醯胺 A .第1步 將氯甲酸4 一硝基苯基酯（8 1 m g ; 〇 · 4 0 mmo 1 )加至如實施例2第2步之化合物（1 0 Omg ;0 · 3 7 m m ο 1 )和吡啶（〇.74mmol;18 // L )之二氯乙烷（4 0 m L )溶液中，在室溫下將所得 的溶液加以攪拌1 . 5小時。以飽和的碳酸氫鈉溶液（ 3 0 m L )使反應混合物稀釋，以醋酸乙酯（3 X 5 0 m L )加以萃取，以硫酸鎂加以乾燥，在真空下加以濃縮 ，得到白色的泡沫體。以層離法（矽膠·· 2 0 % 醋酸乙 酯/己烷）加以提純，得到無色泡沬體狀的所需的化合物 (9 9 m g ; 6 2 % ) 〇 B .第2步 在室溫下將2M乙胺之THF溶液（15//L ; 30 m m ο 1 )加至如實施例3第1步之化合物（1 2 m g ; 27//mo 1)之THF (Ο · lmL)溶液中，將所得 的黃色溶液加以攪拌3 0分鐘。以甲醇（1 · 8 m L )使 反應混合物稀釋，得到黃色的固體，以吸入式過濾法將該 黃色固體加以收集，以製備性Η P L C加以提純，得到白 色固體狀的標題化合物（2 0 m g ; 2 2 % )。 與上面的實施例2的方法相反，在本場合中在單離和 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ29*7公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
327。HPLC R T
[228416 A7 _______B7 五、發明説明（& 提純期間2 -甲氧基基團水解，得到二氫嘧、B定酮環，宜不 需以T F A加以處理（實施例2，第4步）。 實施例4 5 -氰基一 3，6 — 一氫—4 —甲基—6 — (3 -硝基苯 基）一 2 -合氧基一 1— (1 一合氧基丁基）一（2H) 一嘧啶 A ·第1步 將丁醯氯（23 · 7/z 1)加至如實施例2第2步之 化合物（5 2 m g )和吡啶（〇 · 1 5 m 1 )之無水二氯 甲烷（0 · 6 m 1 )溶液中，將反應混合物加以攪拌1小 時，接著將丁醯氯（2 4 // 1 )加入，將反應混合物攪拌 1 · 5小時，以製備性Η P L C使用Y M C S 5 ( 〇D S 2 Ο X 1 0 0 n m )管柱加以提純，得到所需的 產物（3 0 m g )。 B .第2步 將如實施例4第1步之化合物（3 0 g )，水（ 0 · 2 m 1 )和 T F A ( 〇 · 2 m 1 )之乙腈（1 . 2 m 1 )溶液加以攪拌1 . 5小時，將T F A ( 〇 . 1 m 1 )加入，攪拌2 · 5小時。在真空下使反應混合物濃縮， 以製備性HPLC使用YMC S 5 ( 0 D S 2 0 x 1 〇 0 m m )管柱加以提純，得到所需的產物（1 1 · 8 mg) 。M S ( Μ — Η ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-42- 1228416 A7 B7 _ 一 五、發明説明（^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.06分鐘（丫1^〇 S 5 〇DS 管柱 4_6x5〇 m m，花4分鐘以含0 . 2 %磷酸的1 0 - 9 0 %含水的 甲醇以4 m 1 /m i η的流量洗提，在2 2 0 n m的情形 下加以監測）。 實施例5 對掌的5 —氰基一 3，6—二氫—4 —甲基一 6— (3 — 硝基苯基）一2 -合氧基一 1— (2H)—嘧啶羧酸1 一 乙酯（對掌異構物A ) 以無水酒精使如實施例2第4步之化合物（5 3 m g )溶解，以 Chiralcel 〇D — H S5 (4.6x250 m m )管柱行製備性對掌性分離法，得到對掌異構物a ( 20 mg)和對掌異構物 B (27 mg) 。MS (Μ — Η )+ =329。HPLC —對掌性RT=1 〇 · 44 分鐘（ Chiralcel 〇D— H，S 5，管柱 4 · 6x 2 5 0mm， 1 0%甲醇/1 0%乙醇/庚院，1 0ml/mi η,在 2 2 Ο η m的情形下以監測，9 4 · 7 % e e )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 對掌的5 —氰基—3，6 —二氫—4 一甲基一 6 -（3 — 硝基苯基）一 2 -合氧基—1— (2H) -嚼π定竣酸1一 乙酯（對掌異構物B ) MS (Μ— H) +=329。HPLC —對掌性RT 二 1 2 · 9 2 分鐘（Chiralcel 〇D — H，S5，管柱 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 一 -43- 1228416 A7 B7_ 五、發明説明（Vi 4 · 6x25〇mm， 10%甲醇/10%乙醇/庚院， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 . 0 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下以監測， 99-64%ee) 〇 實施例7 5 -氰基—3，6 —二氫一 4 一甲基—6 — (3 —胺基苯 基）—2 —合氧基—1 一（2H) -嘧啶羧酸1—乙酯 以氯化錫（1 0 0 m g )處理如實施例1第4步之化 合物（1 2 m g )之乙醇溶液，在氬氣氛下加熱成回流的 狀態達9 0分鐘。使反應混合物冷卻，以飽和的碳酸氫鈉 溶液使反應鈍化，以醋酸乙酯（3 X 5 0 m 1 )加以萃取 。以水將複合的有機層加以淸洗，以硫酸鎂加以乾燥，在 真空下加以濃縮。將己烷和***和殘渣加以硏磨，得到粗 製的產物（8mg),以製備性HPLC將產物進一步提 純，得到所需的產物三氟醋酸鹽（3 m g ) 。M S ( Μ + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 H)+=301〇HPLC RT=1.685 分鐘（ YMC S 5 〇DS管柱4.6x50mm，花4分鐘 以含0 · 1%TFA的10 — 90%含水的甲醇以4ml /m i η的流量加以洗提，在2 2 0 n m的情形下以監測 )° 實施例8 5 —氰基一3，6 —二氫—4 —甲基一 6 —（3— (N， N -二甲基）胺基苯基）一 2 —合氧基一1 一（2H) - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " -44- [228416 A7 A7 _B7_ 五、發明説明（ 嘧啶羧酸1 -乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將對曱醛（4 0 m g )，氰基氫硼化鈉（3 0 m g ) ，接著將醋酸（2滴）加至如實施例7之化合物（1 2 m g )之乙腈（1 m 1 )溶液中。在室溫下將反應混合物 攪拌2小時，接著以飽和的碳酸氫鈉溶液使反應鈍化，以 醋酸乙酯加以萃取3次。以鹽溶液將複合的有機層加以淸 洗，以硫酸鎂加以乾燥，在真空下加以濃縮。以製備性 Η P L C將所得的殘渣加以提純，得到所需的產物三氟醋 酸鹽（3 · 2mg) 〇MS (Μ + Η)+=329。 HPLC RT=1.76 分鐘（YMC S 5 〇DS 管柱4 · 6x 50mm，花4分鐘以含0 . 1%TFA的 1 0 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在 2 2 0 η m的情形下以監測）。 實施例9至1 5係利用以下的方式予以製成：使用如 實施例2之方法，在第1步中以合適的苯甲醛加以替代。 實施例9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基—3，6 —二氫—4 —甲基一 6 -（3 —三氟甲 基苯基）—2 -合氧基一 1— (2H) -嘧啶羧酸1 一乙 酯 HPLC — HI 100%在 2 . 84 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 · 6x〇mm，花4分鐘以含0 · 1 % T F A的1 〇 — 9 ◦ %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 / m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S : 〔 Μ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -45- [228416 A7 B7 五、發明説明（ + Η ) 3 5 4 。 實施例1 0 5 —氰基一3，6 —二氫一4 一甲基—6 — (2，3 —二 氯苯基）一 2 —合氧基—1— (2Η) —嘧啶羧酸1—乙 酯
HPLC — HI 100%在 3 . 2 分鐘（YMC
S 5 ODS管柱4 · 6x 50mm，花4分鐘以含 0 . 1 % T F A的1 0 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S :〔Μ - Η〕 3 5 2 ° (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實施例1 1 5 —氰基一 3，6 —二氫—4 —甲基一 6 —（3 —甲氧基 苯基）一 2 -合氧基一 1 一（2Η)—嘧啶羧酸1—乙酯 HPLC — HI 100%在 2 · 42 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 · 6x50mm，花4分鐘以含 0 . 1 % T F A的1 0 - 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S :〔Μ + Η〕 3 1 實施例1 2 5 —氰基—3，6 —二氫—4 —甲基—6 — (3，5 —二 氯苯基）一 2 -合氧基一 1- (2Η) -嘧啶羧酸1 一乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Ρ -46- 1228416 A7 B7
五、發明説明（U 酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HPLC — HI 87%在 3 · 26 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 · 6x 5〇mm，花4分鐘以含 0 . 1 % T F A的1 〇 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4
m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S :〔Μ — Η〕-=352。 實施例1 3 5 —氰基一3，6 — 一氨—4 —甲基—6 — (3，4 — —^ 氯苯基）一 2 -合氧基一 1— (2Η) -嘧啶羧酸1 一乙 酯 HPLC — HI 100%在 3 . 197 分鐘時（ YMC S 5 〇DS管柱4.6x50mm，花4分鐘 以含0 . 1 % T F A的1 〇 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提 ，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。 MS: 〔Μ — Η〕一 = 352。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 4 5 —氰基—3，6 —二氫—4 —甲基—6 — (3 -氰基苯 基）—2 -合氧基—1 一（2Η) -嘧啶羧酸1 一乙酯 HPLC — HI 93%在 2 · 32 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 · 6x50mm，花4分鐘以含 0 . 1 % T F A的1 0 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4
m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -47- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 _B7 五、發明説明（ ·· 〔 M + Η〕+ = 3 1 1。 實施例1 5 5 —氰基一3，6 —二氫一4 一甲基一 6 — (4 —甲氧基 苯基）一2 -合氧基一 1 一（2Η) -喃D定竣酸1 一乙酯 HPLC — HI 100%在 2 · 55 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 _ 6x 5 0mm，花4分鐘以含 0 · 1 % T F A的1 〇 - 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。M S :〔Μ+Η〕+=316。 實施例1 6 5 —氰基—3，6 —二氫—4 一甲基一 6— (4 —甲基苯 基）一 2 —合氧基一 1— (2Η) -嘧卩定竣酸1 一乙酯 A .第1步 在0 °C下花3 0分鐘配合劇烈的攪拌將混濁不淸的3 一胺基丁烯腈（41g，0 . 5mo 1)之***（500 m 1 )溶液滴狀地加至1 5 %鹽酸溶液（1 1 5 m 1 )中 ，在0 °C下將反應混合物加以攪拌1 5分鐘。接著使含水 的溶液分開，以***（2 X 1 2 5 m 1 )加以萃取，以硫 酸鈉使複合的有機相乾燥在6 0 °C - 6 5 °C油浴中將在裝 備有附加漏斗和蒸餾組的三頸燒瓶（5 0 0 m 1 )中的原 甲酸三乙酯（8 3 m 1 )加以攪拌，將上面的***溶液滴 狀地加入使得加入的速率與蒸餾的速率相等。當***溶液 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 一 -48 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
1228416 A7 B7 五、發明説明（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 的添加完成一半的時候將原甲酸三乙酯（8 3 m 1 )加入 反應混合物中，使油浴的溫度徐徐上升至1 〇 〇 °C，接著 將反應混合物加以攪拌5小時。在1 5 0 - 1 5 5 t/ 2 m m H g的情形下加以蒸餾，得到所需的紅色固體產物（ 2 6 · 6 g，3 8%)。 B .第2步 將三乙胺（1 1 m 1，8 0 m m ο 1 )加至硫酸〇一 甲基異脲（9 · 9g，8〇mmo 1)，如實施例16第 1步之化合物（7.4g，53mmol)和乙醇（90 m 1 )的混合物中。在室溫下將混合物加以攪拌1 5分鐘 ，接著在6 6 °C下加以攪拌3小時，加以濃縮將乙醇去除 。將醋酸乙酯（8 0 m 1 )和水（8 0 m 1 )加入，將含 水層加以分開，以醋酸乙酯（2 X 8 0 m 1 )加以萃取， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以硫酸鎂使複合的有機層乾燥，加以濃縮，得到棕色的固 體，以醋酸乙酯使該棕色固體溶解，透過矽膠墊加以過濾 ，以醋酸乙酯/庚烷（1 / 1 )加以淸洗使暗色去除，將 複合的濾液加以濃縮。使得到的固體在庚烷/醋酸乙酯中 析出，得到黃色的晶體（5 . 1 8 g，6 5 % )。 C .第3步 在0°C氬氣氛下將溴化對甲苯基鎂之***（1M， 1 m 1，1 m m ο 1 )滴狀地加至如實施例1 6第2步之化 合物（75mg，〇·5γππιο1)之 THF(2ml) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） -49- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（\7 溶液中。在0 °c下將反應混合物攪拌1 . 5小時，在 -7 8 °C下將格利那試劑（3 m 1 )加入，徐徐將反應混 合物加溫至室溫，加以攪拌2分鐘。將飽和的氯化銨（5 m 1 )和水（5 m 1 )加入，以醋酸乙酯（2 X 1 5 m 1 .)將該混合物加以萃取，使複合的有機層乾燥，加以濃縮 ，在矽膠上行層離法，得到所需的產物（4 5 · 6 m g， 9 1%)。 D .第4步 先後將吼卩定（0.2ml，2.5mmol)之無水 二氯甲烷（5ml)溶液，氯甲酸乙酯（〇 · imi， 1 · 05mmo 1)加至如實施例16第3步之化合物（ 1 09mg，〇 · 45mmo 1 )的溶液中，在室溫下將 所得的反應混合物攪拌一整夜。將甲醇加入，將所得的混 合物攪拌1 5分鐘，加以濃縮，在矽膠上行層離法，得到 無色油體狀的所需的產物（1 0 0 m g，7 1 % )。 E .第5步 · 在室溫下將如實施例1 5第4步之化合物（1 〇 〇 m g，〇 · 3 2 m m ο 1 )，水（〇 · 7 m 1 )，乙腈（ 0 . 5 m 1 )和T F A ( 7 m 1 )的混合物加以攪拌2小 時，接著使溶液濃縮使乙腈去除，將飽和的碳酸氫鈉加入 使該混合物呈鹼性，將白色的固體沈澱物過濾出，以水加 以淸洗，加以乾燥，得到所需的產物（6 4 m g )。使粗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ -50- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228416 A7 B7 五、發明説明（i8 製的產物乾燥，在乙醇/水中使晶體析出，得到白色固體 狀的所需的產物（2 0 m g ) 。（ M S ( M + Η ) + = 300°HPLC RT=3.40 分鐘（YMC S 5 〇DS管柱4 · 6x 50mm，花4分鐘以含0 · 2%磷 酸的1 0 - 9 0 %含水的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η ，在2 2 0 η m的情形下加以監測）。 實施例1 7 5 —氯基一 3，Θ — 一^氣一 4 —甲基一Θ —環己基—2 — 合氧基一 1一（2H) -喷啶錢酸1—乙酯 在- 4 4 °C氬氣氛下將氯化環己基鎂（其之***溶液 2 M , 1.0ml, 2 mmol)加至如實施例16第2 步之化合物（30mg，〇 . 2mmo 1)之THF ( 1 . 2 m 1 )溶液中，將反應徐徐加溫至室溫，加以攪拌 1 0分鐘。將飽和的氯化銨加入，以醋酸乙酯將所得的混 合物萃取數次，使複合的有機層乾燥，透過矽膠墊加以過 濾，加以濃縮，得到黃色的油體。以二氯甲烷（2 m 1 ) 使該油體溶解，接著將批卩定（8 0 // 1，〇 · 9 in m ο 1 )和氯甲酸乙酯（5 0 // 1， 0 · 5 m m ο 1 )加入，在 室溫下將混合物攪拌3 0分鐘，又攪拌1 〇分鐘，接著將 水（2 5 // 1 )和醋酸乙酯加入，使該混合物在硫酸鈉上 乾燥，透過矽膠墊加以過濾，加以濃縮，得到黃色的油體 。以乙腈（2 m 1 )使該黃色油體溶解，將水（〇 · 3 m 1 )和T F A ( 〇 . 2 m 1 )加入，在室溫下將該混合 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 參· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7
五、發明説明（U 物攪拌2小時。將飽和的碳酸氫鈉溶液和醋酸乙酯加入， 將含水層分開，以醋酸乙酯加以萃取，使複合的有機層在 硫酸鈉上面乾燥，加以濃縮，在矽膠上行層離法，得到黃 色泡沬體狀的所需的產物（3 5 m g，6 0 % ) 。M S ( M+H)+=392°HPLC RT 二 3 . 60 分鐘（ YMC S 5 〇DS管柱4 . 6x50mm，花4分鐘 以含0 · 2 %磷酸的1 0 — 9 0 %含水的甲醇加以洗提， 4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測）。 實施例1 8 5 -氰基—3，6 —二氨—4 —甲基—6 —苯基—2 -合 氧基一 1 一（ 2 Η ) -嘧啶羧酸1 一乙酯 在- 7 8 °C氬氣氛下將溴化苯基鎂（其之T H F溶液 2Μ，2ml，4mmol)滴狀地加至如實施例16第 2步之化合物（55mg，〇.37mmol)之無水 T H F ( 2 m 1 )溶液中。接著，將反應混合物徐徐加溫 至室溫，加以攪拌大約1 0分鐘，直到起始物質消失。將 飽和的氯化銨溶液和水加入，以醋酸乙酯將該混合物萃取 2次，使複合的有機層在硫酸鈉上乾燥，加以濃縮，在矽 膠上行層離法，得到固體狀的中間物。使該固體溶解於二 氯甲烷（5 m 1 )中，將吡啶（0 . 1 5 m 1， 1.8 m m ο 1 )和氯甲酸乙酯（〇 · 1 m 1， 1 m m ο 1 )加 入，在室溫下將反應混合物攪拌0 · 5小時。以水（5 0 // 1 )使反應鈍化，以醋酸乙酯（5 m 1 )使反應混合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-52- 1228416 A7 B7 五、發明説明（& (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 稀釋，使所得混合物在硫酸鈉上乾燥，透過砂膠管柱加以 過濾，得到油體狀的中間物。以乙腈（5 m 1 )使該油體 溶解，將水（0 . 5 m 1 )和T F A ( 〇 . 4 m 1 )加入 ，將反應混合物攪拌1 · 5小時，在真空中加以濃縮。將 飽和的碳酸氫鈉溶液加入使該混合物中和，接著將該沈澱 物加以過濾，以空氣加以乾燥。在醋酸乙酯/庚烷中使晶 體析出，得到固體產物70mg， 66%) aMS(M+ H)+=286°HPLC RT=1.28分鐘（
Phenom-Prime S 5 C 1 8 4.6x3〇mm，花 2 分鐘以含0 . 1 % T F A的1 〇 - 9 0 %含水的甲醇加以 洗提，5 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形下加以監測 )0 實施例1 9至2 4係利用以下的方式予以製成：使用 實施例1 8之方式，以合適的芳基鎂鹵化物加以替代。 實施例1 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 3，6 —二氫—4 —甲基—6— (2 —甲基苯 基）一 2 -合氧基一 1— (2H)—嘧啶羧酸1—乙酯 MS (M+H)+-3〇〇〇HPLC RT 二 1 · 4 1 分鐘（Phenom-Prime S 5 C 1 8 4 . 6 x 30mm，花 2 分鐘以含 0 · 1%丁 FA 的 10 — 90% 含水的甲醇加以洗提，5 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的 情形下加以監測）。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） -53- A7 1228416 B7 五、發明説明（& 實施例2 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —氰基一 3，6 — 一氨一 4 一甲基—6 — (3 —氯苯基 )—2 —合氧基—1— (2H) -嘧啶羧酸1—乙酯 MS (M+H)+=320°HPLC RT = 1 . 43 分鐘（Phenom-Prime S 5 Cl 8 4 . 6x 30mm，花 2 分鐘以含 0 . 1%TFA 的 10 — 90% 含水的甲醇加以洗提，5 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的 情形下加以監測）。 實施例2 1 5 —氰基一 3，6 -二氫—4 一甲基一 6 -（3 -氟苯基 )一 2 —合氧基—1— (2H) -嘧啶羧酸1—乙酯 MS(M+H)+=304°HPLC RT = 1 · 2 9 分鐘（Phenom-Prime S 5 C 1 8 4 . 6 x 3〇mm，花2分鐘以含有0 · 1%TFA的10 — 90 %含水的甲醇加以洗提，5 m 1 /m i η，在2 2 0 n m 的情形下加以監測）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例2 2 5 —氰基—3，6 —二氫—4 一甲基—6 — (4 —氯苯基 )—2 —合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 一乙酯 MS(M+H)+=320°HPLC R T = 1 · 4 4 分鐘（Phenom-Prime S 5 C 1 8 4 · 6x 30mm，花2分鐘以含有◦ · 1%TFA的10 — 90 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54 - 1228416 A7 B7 五、發明説明（一 %含水的甲醇加以洗提，5 m 1 /m i η，在2 2 0 n m 的情形下加以監測）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例2 3 .5 -氰基一 3，6 —二氫—4 —甲基—6 — (4 —氟苯基 )一 2 -合氧基一 1 — ( 2 Η )—嘧啶羧酸1 一乙酯 MS(M+H)+=304°HPLC RT = 3.21分鐘（¥1^0 S 5 〇DS 管柱 4.6x50 m m，花4分鐘以含有0 . 2 %磷酸的1 0 — 9 0 %含水 的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形 下加以監測）。 實施例2 4 5 —氨基一 3，6 — —^氨—4 一甲基—6 — (2 —赢苯基 )一 2 —合氧基一 1— (2H)—嘧啶羧酸1—乙酯 MS (M+H)+=304〇HPLC R T = 3.05 分鐘（YMC S 5 〇DS 管柱 4·6χ50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mm,花4分鐘以含有0.2%磷酸的10-90%含水 的甲醇加以洗提，4 m 1 /m i η，在2 2 0 n m的情形 下加以監測）。 實施例2 5 6 -（3，5 —雙—三氟甲基苯基）—5 —氰基—4 —甲 基—2 -合氧基一 3，6 —二氫—2H -嘧啶—1—羧酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -55- 1228416 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（印 乙酯 A .第1步 4 — (3，5 —雙—三氟甲基苯基）—6 —甲基—2 —合氧基一1，2，3，4 —四氫嘧啶—5 -羧酸醯胺。 在65 °C下將3，5 -雙（三氟甲基）苯甲醛（2. 42 g， l〇.〇m mol),乙醯乙醯胺（i.〇ig， 10.0 mmol)，尿素（〇·9 〇g, 15·0 mmo 1 )，氯化銅（〇 · lg，i · 〇mmo 1)，三 氟化硼醚酸鹽（0 · 09mL)，Ac〇H (〇 · 04 m L )和T H F ( 2 0 m L )的混合物加熱1 8小時，接 著冷卻至室溫。利用真空過濾法將所得的沈澱物加以收集 ，以T H F加以淸洗，以空氣加以乾燥，得到非純白色的 固體狀的標題化合物（1 . 3 3 g，3 6 % )。 B .第2步 4 一（3，5 —雙—三氟甲基苯基）—6 -甲基一2 —合氧基一1，2，3，4 一四氫一嘧啶一 5 —腈。在0 t下花1 〇分鐘徐徐將三氟醋酸酐（1 _ 3 m L，9 . 0 mmo 1)加至來自第1步的化合物（1 · i〇g， 3 · 0 m m ο 1 )和吡啶（1 2 m L )的混合物中。反應 混合物變成淸.澄的棕色溶液，加以攪拌1 8小時，接著將 該溶液倒入水中。利用真空過濾法將所得的非純白色的沈 澱物加以收集，以水加以淸洗，以空氣加以乾燥，得到淡 棕色固體狀的標題化合物（1.06g，100%)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' -56 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1228416 Α7 Β7 五、發明説明（印 C ·第3步 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 —（3，5 -雙一三氟甲基苯基）一 5 一氰基—4 —甲基—2 -合氧基—3，6 -二氫一 2H —嘧啶—1一 羧酸乙酯。將 LDA (0 .1 5mL，0 · 30mmo 1 ，其之己烷溶液2.0M)加至被冷卻至一78t的來自 第2步的化合物（60 · 〇mg，0 . 17mmo I)之 T H F ( 2 m L )溶液中。在一 7 8 °C下將所得的混合物 攪拌1 5分鐘，花1 5分鐘加溫至一 2 5 °C，再次冷卻至 —7 8 °C，經由注射器將氯甲酸乙酯（2 0 // L， 0 · 20mmo 1 )加入。在—78°C下將反應混合物攪 拌1 5分鐘，逐漸地加溫至室溫，攪拌1小時，以甲醇使 反應鈍化，在真空中加以濃縮。利用製備性Η P L C (甲 醇/水）將殘渣加以提純；使產物級份複合，在真空中加 以濃縮，得到非純白色固體狀的標題化合物（2 8 . 4 m g，4 0 % ) 〇 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 0 . 6 4 ( s , 1 Η ) , 8 . 1 9 ( s , 1 Η ), 7 . 9 3 ( s , 2 Η ) , 6 . 1 5 ( s , 1 Η ), 4 . 1 7 ( m , 2 Η ) , 2 . 1 0 ( s , 3 Η ), 1 . 1 7 ( t , 3 Η , J - 7 . 0 Η ζ ) · LC/MS (ES + ) 444 (M+Na)+。 實施例2 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29*7公釐） -57- 1228416 A7 ____B7_ 五、發明説明（味 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 — 丁基—5 —氰基—4 —甲基一 2 -合氧基一 3，6 — 二氫一 2 Η -嘧啶—1 一羧酸乙酯 A .第1步 4 —己基一6 —甲基—2 —合氧基—1，2，3，4 一四氫嘧啶一 5 -腈。在氬氣氛下將聚磷酸酯（1 . 1 5 g，3· 89 mmol，〇· 30當量）加至內裝尿素 9l.l7g，19.4mmol)，戊醛（1.38 ml, 12 _ 9mmo 1)和乙醯乙醯胺（1 · 31g， 1 2 . 9 m m ο 1 )之T H F ( 1 5 m L )溶液的密封玻 管中，在7 5 °C下加熱3小時。使反應混合物冷卻至室溫 ，將聚磷酸酯（8 . 80g，29 · 8mmo 1)加入， 在8 5 °C下將反應混合物加熱4小時。使反應混合物冷卻 至室溫，將該混合物倒在冰上。以1 N氫氧化鈉使含水的 溶液中和，以三氯曱烷（3 X 1 0 0 m L )加以萃取。以 硫酸鈉使複合的有機層乾燥，加以過濾，在真空下加以濃 縮，得到標題化合物（0 · 9 4 0 g，9 7 % ): 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 HRMS 192 . 1143 (M-Η)—。本產物在下一 步中不進一步提純即被使用。 B ·第2步 6 — 丁基一5 —氰基—4 —甲基—2 -合氧基一3， 6 -二氫一 2 Η -嘧啶—1 —羧酸乙酯。在—7 8 °C下將 LDA(〇.585mL， 1.17mmol,其之己院 溶液2 · 0 Μ )滴狀地加至來自第1步的化合物（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -58- 1228416 A7 B7 五、發明説明（字
0 . 1 5 0 g , 0 · 777 mmo 1)之 THF (5mL (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )溶液中。在- 7 8 °C下將反應混合物攪拌2 0分鐘，將 氯甲酸乙酯（0.111 mL，1.17mmol) —次 地加入。使反應混合物加溫至室溫，攪拌1 6小時。以飽 和的氯化銨3 5 m 1 )使反應混合物鈍化，以三氯甲烷（ 3 X 1 〇 0 m 1 )將溶液加以萃取。以硫酸鈉使複合的有 機層乾燥，加以過濾，在真空下加以濃縮。利用快速層離 法（以2 / 1醋酸乙酯/己烷加以洗提）將殘渣加以提純 ，得到固體狀的標題化合物（0 · 1 1 0 g，5 3 % )。 xH-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 0.86(1, 3 Η , J = 6 . 7 9 ), 1·21- 1.33(m，7H)， 1 · 5 4 - 1 . 6 5 ( m，2 Η )， 2 · 0 4 ( s，3 Η )， 4.17 — 4.23 (m，2H)， 4 . 6 8 ( t , 1 Η , J - 6 . 4 2 ), 10.33(s，lH)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 264 (Μ— Η) —。 Η R Μ S 266· 1506 (Μ + Η)+。 實施例2 7 5 —氰基—4 —甲基一 6 — (3 -硝基苯基）—2 -合氧 基—3，6 —二氫一卩密啶一 1—竣酸甲醯胺 A ·第1步 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59- 1228416 A7 B7 五、發明説明（穸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —氰基一 4 —甲基一 6— (3〜硝基苯基）一 2 -合氧基—3，6 -二氫—2H —嘧啶〜1 一羧酸4 一硝基 苯基酯。在一 78°C 下將 LDA (1 · 25mL，2 . 5 mmo 1，其之己燒溶液2 _ 0M)加至6 —甲基—4 — (3 —硝基—苯基）—2 -合氧基—1，2，3，4 —四 氫—嘧啶—5 —腈（0 · 43g，1 · 7mmo 1，利用 在實施例2 6第1步中所描述的方法製成，產率7 7%) 之T H F ( 1 5 m L )懸浮液中。在—7 8 °C下將所得的 混合物攪拌1 5分鐘，花1 5分鐘加溫至一 2 5它，再次 冷卻至一 7 8 °C，將氯甲酸4 一硝基苯酯（〇 · 5 〇 g， 2 . 5mmo 1 ) —次加入。在一 7 8°C下將反應混合物 攪拌Γ 5分鐘，逐漸地加溫至室溫，以水使反應鈍化，以 醋酸乙酯加以萃取。以鹽溶液將有機萃提物加以淸洗，以 硫酸鎂加以乾燥，在真空中加以濃縮。利用快速管柱層離 法在矽膠上使用5 0 % - 7 0 %的醋酸乙酯一己烷當作洗 提液將殘渣加以提純，得到淡黃色固體狀的標題化合物（ 0 . 3 8 g , 5 3%)0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B .第2步 5 —氰基一 4 —甲基—6 -（3 —硝基苯基）一 2 — 合氧基—3，6 -二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸甲醯胺。 將甲胺（4 . 1//L，〇 · 033mmo 1，其之乙醇溶 液8 Μ )加至來自第1步的化合物（1 2 · 5 m g， 0 · 03mmo 1)之THF (lmL)溶液中。將反應 -60- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228416 A7 B7 五、發明説明（印 混合物攪拌2小時，在真空中加以濃縮。利用製備性 Η P L C (甲醇/水）將殘渣加以提純。使產物級份複合 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，在真空中加以濃縮，加以冷凍乾燥，得到無色固體狀的 標題化合物（8 · 2 m 2，8 7 % )。 aH-NMR (Me〇H~'d4, 400MHz) ·· δ 8 - 2 2 ( Μ , 1 Η )， 8 . 1 7 ( t , lH，J = 1 - 8 Η ζ ), 7 . 7 6 ( m，1 Η )， 7·65 ( t , lH，J = 7 . 9 Η ζ ), 6 . 3 0 ( s , ]_Η)，2 . 8 2 ( s , 3 Η ), 2 · 1 8 ( s，3 Η )。 LC/MS (ES + ) 338 (M + Na)+。 實施例2 8 5 —氰基—4 一甲基—2 —合氧基一 6 —苯基—3， 6 -二氫一嘧啶- 1 -羧酸甲醯胺。在室溫及氬氣氛下將 無油的氫化鈉（1 7 m g，0 · 7 0 m m ο 1 )加至6 — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲基—2 —合氧基一 4 —苯基—1，2，3，4 —四氫嘧 啶-5 —腈（1 〇 〇 m g，0 · 4 7 m m ο 1，利用在實 施例2 6第1步中所描述的方法製得，產率6 5 % )之四 氫呋喃（4 m L )溶液中。在攪拌1 〇分鐘之後，將異氰 酸乙酯（5 0 m g，〇.7 0 m m ο 1 )加入。以醋酸乙 酯使反應混合物稀釋，以稀檸檬酸，水和飽和的鹽溶液加 以淸洗。在真空中使乾的（無水硫酸鎂）有機萃提物濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228416 A7 _B7__ 五、發明説明（Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，利用快速層離法在矽膠上以醋酸乙酯/己烷（3 : 2 ) 加以洗提將產物加以提純，得到白色固體狀的標題化合物 (lOOmg， 75%)。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 1 ( b r s , 1 H )； 8 . 7 9 ( t , J = 5 . 4 H z , 1 H ); 7.22-7.48(m, 5H)； 6 . 0 9 ( s，1 H )； 3.10 — 3.25(m，2H); 2 . 0 8 ( s , 3 H )； 1.03(t，J = 7.2Hz，3H)。 LC/MS (ES + ) 285 (M + H)+。 實施例2 9 5 —氰基—6 — (3，5 —二氯苯基）一 4 一甲基一2 — 合氧基一 3，6 —二氫—2H —嘧陡—1 一竣酸2 —甲氧 基一乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人使用3，5 -二氯苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法，得到標題化合物（總產率3 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 5 0 0 MHz) :5 10.59 (s, 1H), 7 . 6 6 ( t , 1 H , J = 1 . 6 H z ), 7.31(d,2H,J = 1.6Hz), 5.90(s,lH),4.26(m,2H), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228416 A7 B7 五、發明説明（3，54(m, 2H), 3.25(s, 3H), H )。 + ) 384 (M+H)+〇 2 . 1 1 ( s，3 L C / M S ( e s 實施例3 0 甲基一 2 —合氧基一 6 —（3 —三氟甲基 〜二氫—2H -嘧啶—1 一羧酸乙醯胺 〜Ξ氟甲基苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法的修飾，得到標題化合物（總產率3 % )。 CDci3, 400MHz) 1 Η ) , 7 . 6 0 ( m , 2 Η ), 7.53(m, 2Η), 6-37(s, 1Η), 3 . 3 0 ( m，2 Η )，2 · 0 8 ( s，3 Η )， 1,17(t，3 Η , j=7.0Hz)。 LC/MS (Es + ) 353 (M+H)+, 3 7 5 ( M + N a ) + 〇 苯基）—3， 吾人使用 1 Η - N M R 8 . 6 8 ( s (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 1 5 —氯基一 6〜（3，5 一二氯苯基）一 4 一甲基一 2 一 合氧基一 3, δ —二氫—2H —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺 吾人使用.3，5 —二氯苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法的修飾，得到標題化合物（總產率5 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ H z ) :5 0.56 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x公釐） -63 1228416 Α7 Β7 五、發明説明（Ψ 8 . 7 6 ( t , 1 H , J = 5 . 3 Η ζ ), 7 . 6 3 ( t , 1 Η , J = 1 . 8 Η ζ ), 7.27(d,2H,J-1.8Hz), 6.10(s,lH),3.16(m,2H), 2 . Ο 9 ( s , 3 Η ), 1 . Ο 3 ( t , 3 Η , J = 7 . Ο Η ζ ),。 LC/MS (ES + ) 353 (Μ + Η)+, 3 7 5 ( Μ + Ν a ) +。 實施例3 2 3 — 丁醯一 4 一（3，5_二氯苯基）—6 — 甲基一 2 — 合氧基一 1，2，3，4 —四氫嘧卩定一 5 —臆 吾人使用3，5 —二氯苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法，得到標題化合物（總產率7 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 5 0 0 MHz) :5 l〇.63(s, 1 Η ), 7 . 6 3 ( t , 1 Η , J = 1 . 6 ζ ), 7.26(d,2H,J-1.6Hz), 6 _ ,0 4 ( s , 1 Η ) ,2 . ί )5 ( m , 1 Η ), 2 . .7 4 ( m , 1 Η ) ,1 . ί )4 ( m , 2 Η ), 2 , .1 1 ( s , 3 Η ) ， 0 .8 6 ( t , 3 Η 1=7. .1 Η ζ ) 0 實施例3 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I--------.難！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -64- Α7 Β7 1228416 立、發明説明（Φ 5 一氰基一 4〜甲基—2 -合氧基—6 一（3 一三氟甲基 本基）—3，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1—羧酸（2 —二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲胺基一乙基）一醯胺 吾人使用3 -二氟甲基苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法，得到標題化合物（總產率8 % )。 ^H-NMR(Me〇H_d4> 400MHz) 7·64(γπ，lH), 7.59 (m, 3Η), 6,25 (s> 1H), 3.43(m, 1H), 3 · 3 8 ( m，1 H )， 2.56 (t，1 h , J = 6 . 2 H z ), 2 . 3 2 ( s，6 H )， 2.15(d，3 h , J = 〇 . 9 H z ); LC/MS(es+)396(M+H)+。 實施例3 4 5 —氯基—甲基—2 —合氧基—6 一（3 —三氟甲基 苯基）_3，δ—二氫—-嘧啶—1 一羧硫代酸S — 乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胃A $ 3 一三氟甲基苯甲醛以及依照在實施例2中 戶斤$ _ %力法的修飾，得到標題化合物（總產率3 % )。 Η nmR(CDC13, 400MHz) s，1 Η ) , 7.61 (m，1 Η ) m， 3 Η )， 6 · 2 4 ( s， 1 Η ) 8.21 7.52 2.87 ( m , 2 Η ), 本紙張尺度適财酬家標準（CNS )祕見格⑺Qx297公釐） -65- 1228416 A7 ___B7_ 五、發明説明（竽 2 . 2 6 ( d , 3 H , J - 〇 . 9 Η ζ ), 1.26(t，3H，J = 7.5Hz)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) LC/MS (ES + ) 392 (M + Na)+。 實施例3 5 5 一氰基一 4 一甲基—2 —合氧基一 6 — (3 —三氟甲基 苯基）—3，6 -二氫—2H —嘧啶—1—羧酸（2 —二 甲胺基一乙基）一醯胺 吾人使用3 -三氟甲基苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法的修飾，得到標題化合物（總產率1 5 % ) 〇 'H-NMR (MeOH~d4, 4 0 0 Μ Η z ) 7 . 6 3 ( m，1 Η )，7 · 5 8 ( m，3 Η )， 6 . 2 5 ( s , 1 Η ) , 3 . 5 8 ( m , 2 Η ), 3.35(m，2H)，2.15(s，3H)。 LC/MS (ES + ) 369 (M + H)+〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 6 4 一（3，5 —二氯苯基）—6 —甲基一 2 —合氧基—3 一（噻吩—2 —羰基）—1，2，3，4 —四氫嘧啶一 5 -腈 吾人使用3，5 -二氯苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法，得到標題化合物（總產率5 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 400 M Hz) ： 5 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228416 A7 B7 五、發明説明（中 1 0 . 7 8 ( s , 1 Η ), 7 . 9 6 ( d , 1 Η , J = 4 . 8 ζ ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 7 2 ( d , 1 Η , J = 3 . 1 Η ζ ), 7 . 6 4 ( t , 1 Η , J - 1 . 8 Η ζ ), 7 . 3 6 ( d , 2 Η , J - 1 . 8 Η ζ ), 7 . 1 7 ( m , 1 Η ) , 5 . 9 2 ( s , 1 Η ), 2 . 8 2 ( s , 3 Η ) , 2 . 1 8 ( s , 3 Η ) 〇 LC/MS(ES+)415(M+Na)+。 實施例3 7 5 —氰基一 6 — (3，5 - —氟苯基）一 4 一甲基—合氧 基一 3，6 —二氫—2 Η -嘧啶—1 一羧酸乙醯胺 吾人使用3，5 -二氟苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法得到中間物I X。依照實施例3的方法得到 標題化合物（2 8 %產率）。 'H-NMR (CDsC 1 , 4 0 0 MHz) :5 6.77(m,2H),6.67(m,lH), 6.21(s,lH),3.27(m,2H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 . 1 5 ( s , 3 Η ), 1.12(t，3H，J = l〇.4HZ)。 LC/MS (ES + ) 321 (Μ+Η)+。 實施例3 8 5 —氰基—6 — (3，5 -一氟苯基）—4 —甲基—2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~ -67 - 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（& 合氧基—3，6 —二氫—2H -嘧啶一 1 一羧酸乙酯 吾人使用3，5 -二氯苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法，在最終2個步驟得到標題化合物（3 6 % )° ^-NMR (CDaC 1 , 400MHz) ： ά 8.26(s,lH),6.83(m,2H), 6.73( m, 1 Η ) , 5 . 8 0 ( s , 1 Η ), 4.27(m,2H),2.15(s,3H), 1.26(t，3H，J = 10.4Hz)。 LC/MS (ES + ) 322 (M + H)+。 實施例3 9 4 一（3，5 —三氟苯基）—6 —甲基—2 —合氧基—3 —(哌卩定—1—鑛基）一 1，2，3，4 —四氫嘧卩定一 5 一腈 吾人使用3，5 -二氟苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法得到中間物I X。依照實施例3的方法得到 標題化合物（3 0 % )。 'H-NMR (CDsOD, 4 0 0 Μ Η z ) 7.01(m,3H),5.62(s,lH), 5 . 4 8 ( s , 1 H ) , 3.37( m, 2 H ), 3.24(m, 2H),2.14(s,3H), 1 · 8 4 ( m，4 )，1 · 2 8 ( m，4 H )。 LC/MS (ES + ) 361 (M + H)+。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i.
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -68- 1228416 A7 B7 五、發明説明（έ6 實施例4 Ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 — (3，5 —二氟苯基）一 6 —甲基一 2 —合氧基一 3 〜（¾咯院一 1—幾基）—1，2，3，4 一四氫嚼卩定一 •5 -腈 吾人使用3，5 -二氟苯甲醛以及依照在實施例2中 所描述的方法得到中間物I X。依照實施例3的方法得到 標題化合物（1 8 % )。 'H-NMR (CDsOD, 400MHz) ： 5 8 . 2 5 ( s , 1 Η ), 8 . 2 4 ( d , 1 Η , J = 7 . 9 Η z ), 7 . 8 2 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ), 7.67 ( t , 2 H , J = 7 . 9 H z ), 5 . 7 7 ( s , 1 H )， 2.29 — 3.30( m，4H)， 2 . 1 6 ( s , 3 H ) , 1 . 7 7 ( m , 4)。 LC/MS (ES + ) 355 (M + H)+〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例4 1 5 -氰基—4 —甲基—6 —萘—1 —基—2 —合氧基—3 ，6 —二氫一 2 Η -嘧卩定—1 一竣酸乙酯 吾人使用萘- 1 -甲醛以及依照在實施例2 5的方法 ，得到中間物X X IV ( 4 4 % )及得到標題化合物（2 2 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -69- 1228416 B7 五、發明説明（h 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) :5 l〇.57(s, 1Η), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8 . 4 0 ( d , 1 H , j 二 8.4Hz), 7 . 9 8 ( d , 1 H , J = 7 . 9 H z ), 7 . 9 4 ( d , 1 H ,卜 8.4Hz), 7 . 6 1 ( m , 2 H ), 7 . 5 5 ( t , 1 H , J = 7.0Hz)， 7 . 3 9 ( d , 1 H , J = 7 . 0 H z ), 6.73(s，lH)，4.04(m，2H)， 2 .〇 5 ( s，3 H )， 1.00(t，3H，J = 7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 336 (M + H)+。 實施例4 2 5 —氰基—4 —甲基一 6 —萘—1—基—2 —合氧基一 3 ，6 —二氫一 2 Η —嘧啶一 1 —羧酸乙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吾人使用萘- 1 -甲醛及依照在實施例2 5之方法， 得到中間物X X IV ( 4 4 % )。依照在實施例2 8中所描 述的方法得到標題化合物（6 7 % )。 'H-NMRCCDCls, 400MHz) 8.83 (t，1 Η , j 二 5·3Ηζ)， 8.43 (d，1 Η , J 二 8·4ζ)， 7 . 9 6 ( s，1 Η )，7 · 8 4 ( m，2 Η )， 7 . 6 1 ( m , 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -70- 1228416 A7 B7 五、發明説明（έ8 7 . 5 2 ( t , 1 Η , J - 7 . Ο Η ζ ), 7.42 (t，1 Η , J - 7 . 9 Η ζ ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 3 6 ( d , 1 Η , J - 6 . 2 Η ζ ), 7 . 1 4 ( s , 1 Η ) , 3 . 3 Ο ( m , 1 Η ), 3.21(m,lH),1.92(s,3H), l.ll(t，3H，J=7.5Hz)。 LC/MS (ES + ) 335 (Μ + Η)+, 3 5 7 ( Μ + Ν a ) +。 實施例4 3 6 -（3 -溴苯基）一 5 -氰基—4 —甲基—2 —合氧基 —3，6 —二氫—嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用3 -溴苯甲醛及依照實施例2 5的方法，得 到中間物X X IV ( 2 5 % )及得到標題化合物（8 0 % ) 〇 'H-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 7.48(m,2H),7.27(m,2H), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 . 8 7 ( s , 1 Η ) , 4.33( m，2 Η ), 2 · 2 2 ( s，3 Η )， 1.33(t，3H，卜 7.0Ηζ)。 LC/MS (ES + ) 364 (Μ+Η)+。 實施例4 4 6 -（3 —溴苯基）—5 -氰基—4 —甲基—2 —合氧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -71 - 1228416 Α7 Β7 五、發明説明（fc 一 3，Θ —二氫——嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺 吾人使用3 -溴苯甲醛及依照實施例2 5的方法，得 到中間物X X IV ( 2 5 % )。依照在實施例2 8中所描述 的方法得到標題化合物（8 8 % )。 iH-NMRCCDCls，400MHz) :5 8 · 6 5 ( t , 1 Η , J = 5 . 3 Η ζ ), 7.91(s，1 Η ) , 7 . 8 4 ( m , 1 Η ), 7.38(m，lH)，7.19(m，2H)， 6 . 2 4 ( s , 1 Η ) , 3 . 2 4 ( m , 2 Η ), 2 . 1 〇 ( s , 3 Η )， 1 . 1 0 ( t , 3 Η , j = 7.0z)。 LC/MS (ES + ) 363 (Μ+Η)+〇 實施例4 5 5 —氛基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 6 —（2 —二贏甲基 苯基）—3，6 —二氫一 2Η -嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用2 -三氟甲基苯甲醛及依照實施例2 5的方 法，得到中間物X X IV ( 4 3 % )及得到標題化合物（ 3 0%)。 'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) :5 1 0 . 5 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 7 7 ( m , 2 Η ), 7 . 5 8 ( t , 1 Η , j 二 7.5Ηζ)， 7.51 ( d , 1 Η , j = 8.4Hz)， 6 . 0 6 ( d , 1 Η , J = 0 . 9 Η ζ ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ---------·! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 參 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -72- 1228416 A7 B7 五、發明説明（）〇 4 . 0 6 ( m，2 Η )， 2 . Ο 5 ( d , 3 Η , J - 〇 . 9 Η ζ ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.05(t，3H，J = 7.〇Hz)。 LC/MS (ES + ) 354 (Μ + Η)+，3 7 6 ( Μ + Ν a ) +。 實施例4 6 5 -氛基一 4 —曱基一 2 -合氧基一 6 — (2 —二氟^甲基 苯基）一 3，6 -二氫一 2Η -嘧啶—1 一羧酸乙醯胺 吾人使用2 -三氟甲基苯甲醛及依照實施例2 5之方 法，得到中間物X X IV ( 4 3 % )。依照在實施例2 8中 所描述的方法得到標題化合物（2 6 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 400MHz) ： 5 9 . 0 7 ( s , 1 Η ), 7 . 6 9 ( d , 1 Η , J = 7 . 9 Η ζ ), 7 . 6 4 ( d , 1 Η , J = 7 . 9 Η ζ ), 7 . 5 4 ( d , 1 Η , j = 7.9Hz)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 . 4 9 ( t , 1 Η , j = 7.9Hz)， 6.48(s,lH),3.17(m,2H), 2 . 1 1 ( s , 3 Η ), 1 . 0 6 ( t , 3 Η , J 二 7·0Ηζ) 〇 LC/MS (ES + ) 353 (Μ + Η)+, 3 7 5 ( Μ + Ν a ) +。 本纸張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73- 1228416 A7 -〜 —一__B7 _ 五、發明説明（ 實施例4 7 氰基一 6 —（3 -曱氧羰基苯基）一 4一曱基一 2_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) η氧基一 3，6 — 一氫一 2Η —卩密卩定一 1—竣酸乙酯 吾人使用3〜甲醯苯甲酸甲酯及依照實施例2 5之方 法，得到中間物X X IV ( 3 0 % )及得到標題化合物（ 5 〇 % )。 Η 〜NMR(Me〇H— d4，400MHz) ： 5 8 ' 〇 2 ( m , 2 Η ) , 7 . 6 0 ( m , 1 Η ), 7 · 5 2 ( m , 1H)，5 . 9 3 ( s , 1 H ), 4 · 2 8 ( m , 2 H ) , 3 . 9 2 ( s , 3 H ), 2 . 1 8 ( s , 3 H ), 1 · 2 9 ( t , 3 H , J = 7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 344 (M + H)+, 3 6 6 ( M + N a ) +。 實施例4 8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 —（5 —氰基〜3 —乙基胺基甲醯一 6 —甲基一 2 —合 氧基—1，2，3，4 —四氫嘧啶一 4 一基）一苯甲酸甲 酯 吾人使用3〜甲醯苯甲酸甲酯及依照實施例2 5之方 法，得到中間物X X IV ( 3 〇 % )。依照在實施例2 8中 所描述的方法得到標題化合物（4 〇 % )。 'H-NMR (Me〇H-d4, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 8 · 9 4 ( s , 1 Η ) , 7 . 8 9 ( m , 2 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公董） -74- 1228416 A7 B7 五、發明説明（ 7 • 4 8 ( d， 1 H ， J 7 • 9 H z ) 7 .4 〇 ( t , 1 H ， J = 7 • 9 H z ) y 6 .1 5 ( s ， 1 H ) 3 • 8 3 ( s ， 3 H )， 3 .1 7 ( m , 2 H ) j 2 • 0 7 ( s > 3 H )， 1 • 0 5 ( t， 3 H y 1 二 7 • 〇 H z ) 〇 L C / Μ S (E S + ) 3 4 3 ( M + H ) + ， 3 6 N a ) +。 實施例4 9 BMS — 51 1 181 6 — 丁基—5 —氰基一 4 —甲基 —2 —合氧基一 3，6 —二氫—2H —卩密D定一 1—羧酸乙 醯胺 吾人使用1 — 丁醛（l-buteraldehyde)及依照實施例 2 6之方法，得到中間物X X IV ( 9 7 % )。依照在實施 例2 8中所描述的方法得到中間物（5 5 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 400ΜΗζ) ： ά 0 . 8 5 ( t , 3 Η , J - 6 . 7 ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cd 3 2 6 3 3 1 1 til s 3 t t ίν _ I Γν _ /(V r\ 7 3 4 5 7 4 0 0 2 4 0 1 0 7 IX IX IX CXI oo LO 00
Jmm m
J J ) ο 5 Η . . 2 6 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75- 1228416 A7 ____B7 五、發明説明（>3 1 Ο · 3 〇（s，1 Η ) 〇 MS 263 (Μ— Η)-。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例5 0 .6 — (3，5 —雙一三氟甲基苯基）—5 —氰基—4 一甲 基—2 —合氧基一 3，6 -二氫一 2H —嘧啶—1—羧酸 乙醯胺 吾人使用3， 5-雙-三氟甲基苯甲醛及依照實施例 2 6之方法，得到中間物X X IV ( 1 0 〇 % )。依照在實 施例2 8中所描述的方法得到標題化合物（5 0 % )。 'H-NMRCCDCla, 400MHz) 8 . 6 8 ( t , 1 Η , J = 5 . 3 Η ζ ), 7 . 8 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 7 7 ( s , 2 Η ), 7 . 4 8 ( s , 1 Η ) , 6 . 4 6 ( s , 1 Η ), 3.31(m,2H),2.24(s,3H), 1.17(t，3H，J = 7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 421 (Μ + Η)+〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 1 6-(2, 5 -雙—三氟甲基苯基）一 5 —氰基一 4 —甲 基一 2 —合氧基—3，6 —二氫一 2H -嘧啶一 1 一羧酸 乙醯胺 吾人使用2， 5-雙-三氟曱基苯甲醛及依照實施例 2 5之方法，得到中間物X X IV ( 2 5 % )。依照在實施 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -76- 1228416 A7 B7 五、發明説明（h 例2 8中所描述的方法得到標題化合物（3 8 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 4 Ο Ο Μ Η z ) ： 5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 . 9 4 ( d , 1 Η , j = 8.4Hz)， 7 . 8 4 ( d , 1 Η , J - 8 . 4 Η ζ ), 7 . 7 5 ( s , 1 Η ) , 6 . 5 Ο ( s , 1 Η ), 3 . 1 7 ( m , 2 Η ), = 2.12(d，3Η，J 二 〇.9Ηζ)， 1.05(t，3H，J = 7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 421 (M + H)+，4 4 3 ( M + N a ) + 〇 實施例5 2 6 —（2，5 —雙一三氟甲基苯基）一 5 —氰基—4 —甲 基一 2 -合氧基一 3，6 —二氫一 2H -嘧啶一 1—羧酸 乙酯 吾人使用2， 5-雙-三氟甲基苯甲醛及依照實施例 2 5之方法，得到中間物（2 5 % )及得到標題化合物（ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 5%)。 'H-NMRCCDCls, 400MHz) :5
8 _ 4 3 ( s ， 1 Η ) y 7 .ί ^ 8 ( m y 1 H ), 7 _ ,7 6 ( m , 2 Η ) ， 6 參CL 2 5 ( s y 1 H )， 4 _ ,2 3 ( Q， 2 Η y J - 7 . H z ) ， 2 _ ,2 2 ( s， 3 Η ) ’ 1 • 1 9 ( t ， 3 Η ， J = 7 _ ,0 H z ) O 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -77- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 ___B7_ 五、發明説明（>5 LC/MS (ES + ) 422 (M + H)、 實施例5 3 5 —氰基一 6 —（3 —乙基胺基甲醯苯基）一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3，6 —二氫—2H —卩密卩定—1 一竣酸乙醯 胺 以實施例4 8之產物作爲起始物，利用酯水解（氫氧 化鋰之含水的甲醇溶液）及使乙胺與所得的羧酸偶合（水 溶性碳化二亞胺及羥基苯並***之乙腈溶液）得到標題化 合物（5 7 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 4 Ο Ο Μ Η z ) : 5 8 . 9 7 ( s , 1 Η ), 7 . 6 8 ( d , 1 Η , J = 1 . 8 Η ζ ), 7.65(m,lH),7.38(m,2H), 6 . 1 Ο ( s , 1 Η ) , 3 . 3 Ο ( m , 2 Η ), 3 . 1 3 ( m , 2 Η ) , 2 . Ο 5 ( s , 3 Η ), 1 . 1 2 ( t , 3 Η , J - 7 . Ο Η ζ ), 1.01(t，3H，J=7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 356 (Μ + Η)+。 實施例5 4 5 -氰基一 6 -（3 —氰基一 4 一氟苯基）一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3，6 -二氫一 2Η —嘧啶一 1 一翔酸乙酯 胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ ρ. -78- 1228416 A7 ____B7五、發明説明（>6 吾人使用 3 一氰 基 — 4 — 氟 苯 甲 醛及依 照 實施例2 5 之 方 法，得 到 中 間物 X X IV ( 6 2 % )〇 依 照 在實施例 2 8 中所描 述 的 方法 得 到 標 題 化合 物 (5 1 % )° 1 Η -Ν Μ R ( CD c 1 ； 3， 5 0 0 Μ ：Η ζ ) ： δ 8 6 6 ( S 1 Η ) y 7 • 7 4 ( s , 1 Η )， 7 6 5 ( m ， 1 Η ) > 7 • 5 7 ( m , 1 Η )， 7 2 2 ( t y 1 Η y J = 8 • 2 Η ζ ) ， 6 3 2 ( s y 1 Η ) y 3 • 2 9 ( m , 2 Η )， 2 2 2 ( s y 3 Η ) ， 1 1 6 ( t 3 Η 9 J = 7 • 2 Η ζ ) ο L C /MS ( E S + ) 3 2 8 ( Μ + Η ) 十 ， ,3 5 0 ( Μ + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N a ) + 〇 實施例5 5 5 —氯基一 6 — (3 —氯基—4 一氣本基）一 4 一甲基— 2 —合氧基一 3，6 -二氫—2H -嘧啶一1 一羧酸乙酯 吾人使用3 -氰基- 4 -氟苯甲醛及依照實施例2 5 之方法，得到中間物X X IV ( 6 2 % )及得到標題化合物 (30%)。 'H-NMR (MeOH-d4, 4 〇 〇 M H z ):占 7 . 7 1 ( m , 2 Η ), 7 . 3 8 ( t , 1 H , J = 8 . 3 H z ), 5 . 9 3 ( s , 1 H ) , 4.32(m，2 H ), 2 . 2 0 ( d , 3 H , j - 〇 . 9 H z ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-79- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（h 1 . 3 2 ( t , 3 Η , J - 7 . Ο Η ζ )。 LC/MS (ES + ) 329 (Μ + Η)+。 實施例5 6 .5 —氰基一6 — (2，2 —二甲基丙基）一4 —甲基—2 一合氧基—3，6-二氫一 2Η —嘧卩定—1—竣酸乙酯胺 吾人使用2，2 -二甲基丙醛及依照實施例2 6之方 法，得到中間物X X IV ( 5 7 % )。依照在實施例2 8中 所描述的方法得到標題化合物（5 4 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 MHz) :5 0 . 9 2 ( s , 9 Η )， 1 . 0 6 ( t , 3 Η , J = 7 . 1 5 Η z ), 1·43 — 1·47(ηι，2Η)， 2 . 0 5 ( s , 3 Η ) , 3 . 2 1 ( m , 2 Η ), 5 . 2 0 ( m , 1 Η ) , 8 . 6 0 ( m , 1 Η ), 1 0 . 4 2 ( s , 1H) 〇 MS 277 (M—H)-。 實施例5 7 5 —氰基—6 —環丙基—4 —甲基一 2 —合氧基一 3，6 一二氫一 2 Η —嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用環丙烷甲醛及依照實施例2 6之方法，得到 中間物X X IV ( 8 3 % )及得到標題化合物（3 6 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 〇 Μ Η z ) : 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-80- A7 1228416 B7 五、發明説明（h 0·35 — 0·65(πί，4 Η ), 1 · 1 Ο — 1 · 2 1 ( m，1 Η )， 1.23 (t，3 Η , J = 7 . Ο 9 Η ζ ), 2 . Ο 5 ( s，3 Η )， 4.18 — 4.21 (m，2H)， 4 . 3 3 ( d , 1 Η , J - 8 . 1 3 Η ζ ), l〇.36(s, 1 Η )。 MS 248 (Μ- Η) -。 實施例5 8 5 —氰基一 6 —環丙基—4 —甲基一 2 -合氧基一 3，6 一二氫一2 Η -嘧啶一 1 —羧酸乙酯胺 吾人使用環丙烷甲醛及依照實施例2 6之方法，得到 中間物X X IV ( 8 3 % )。依照在實施例2 8中所描述的 方法得到標題化合物（1 5 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 0. 36 — 0.51( m，4H)， 1. 05-1. 09( m,4H), 2.06 ( s , 3 H )， 3. 20-3. 23( m, 2H), 4.66 ( d , 1 H , J - 8 . 3 0 H z ), 8.74( m, 1 H ) , 1 0 . 3 6 ( s , 1 H )。 M S 2 4 7 ( Μ — H ) 一。 HRMS 247.1195 (M — H)—。 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -81 - 1228416 A7 B7 五、發明説明（>9 實施例5 9 5 — 氰基 —6 — ( 2 — 氟 代 — 5 — 二 氟 甲 基 苯 基）- 4 - 甲 基 :-2 _合 氧 基 — 3 6 — 二 氫 — 2 Η — 嘧 卩定—1 -羧 酸 乙 :酯胺 吾人使用 2 — 氟 代 — 5 — 二 氟 甲 基 苯 甲 醛 及依照 實施 例 2 5之 方法 得 到 中 間 物 X X IV ( 4 1 % ) 。依照 在實 施 例 I 2 8 中所 描 述 之 方法 得 到 標 題 化合 物 ( 7 5 % ) 〇 1 ] Η -N M R ( C ί D丨 C 1 ： 3 ， 4 0 0 丨Μ [Η ζ ) ： 8 • 6 8 (t y 1 Η y J 4 • 8 Η ζ ) ， 7 • 6 0 (m ， 2 Η ) y 7 • 3 7 ( S > 1 Η )， 7 • 2 2 (t ， 1 Η y J = 9 • 2 Η ζ ) ， 6 • 4 1 (s ’ 1 Η ) 5 3 • 3 0 ( m ， 1 Η )， 3 • 2 4 (m 1 Η ) 5 2 • 18 (d 3 Η ， J 二 0 • 9 Η ζ ) y 1 • 14 (t ， 3 Η ， J — 7 • 0 Η ζ ) Ο L C / Μ s ( E S + ) 3 7 1 ( Μ + Η ) + y 3 9 3 (Μ - N a ) +。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例6 0 5 -氰基一 6 — (2 -氟代—5 —二氟甲基苯基）一 4 一 甲基一 2 —合氧基一 3，6 — 一氫—2H —嘧π定一 1—竣 酸乙酯 吾人使用2 -氟代- 5 -三氟甲基苯甲醛及依照實施 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -82- 1228416 A7 B7 五、發明説明（ 例 2 5 之 方 法 y 得 到 中 丨間 物 X X IV ( 4 1 % ) 及得到標題 化合物 ( 3 8 96 ) 0 1 ] Η -： Ν Μ R ( C D C 1 ； 3 , 4 〇 0 Μ [Η ζ ) δ 8 .2 7 ( S 1 H ) 7 • 6 5 ( m ， 1 Η )， 7 .5 8 ( m 1 H ) 7 .2 5 ( t 1 H y J 二 9 • 2 Η ζ ) y 6 • 0 3 ( s ， 1 H ) ， 4 • 2 8 ( m ’ 2 Η )， 2 .2 〇 ( d y 3 H J = 0 • 9 Η ζ ) ， 1 • 2 9 ( t y 3 H y J = 7 • 0 Η ζ ) ο L C / Μ S ( E S + ) 3 7 2 ( Μ + Η ) + y 3 9 4 ( Μ + (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N a ) + 〇 實施例6 1 5 —氰基一 6 —異丙基—4 一甲基一 2 —合氧基—3，6 -二氫一 2 Η -嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用環丙烷甲醛及依照實施例2 6之方法，得到 中間物X X IV ( 7 6 % )及得到標題化合物（2 3 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 40 〇 MHz) ： 5 0.88 — 0.92(m，6H)， 1 . 2 3 ( t , 3 H , J = 7 . 1 0 H z ), 1.90 — 1.95 (m，lH)， 2 . 0 7 ( s , 3 H )， 4.16 — 4.22( m，2H)， 4.51 ( d , 1 H , J = 6 . 8 2 H z ), 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -83- 1228416 A7 _B7 五、發明説明（bi 10.37(3, 1 Η )。 MS : 250 (m — Η) -。 實施例6 2 .5 —氰基一 4 —甲基—6 —萘—2 —合氧基一 3，6 —二 氫一 2 Η -嘧啶—1 —羧酸乙酯 吾人使用萘-2 -甲醒及依照實施例2 5之方法，得 到中間物X X IV ( 6 4 % )及得到標題化合物（3 9 % ) 〇 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 4 ( s , 1 Η ) , 7 . 9 6 ( m , 3 Η ), 7 . 7 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 5 6 ( m , 2 Η ), 7.44 (d, 1Η, J=8.3Hz), 5.98 (s, 1Η), 4 . 18 ( Q » 2 H , J = 7 . 0 H z ), 2 . 12 ( s , 3 H ), 1 . 2 0 ( t , 3 Η , J = 7 . 0 H z )。 LC/MS (ES + ) 336 (M + H)+。 實施例6 3 5 -氰基一 6 —〔3 -（2 —羥乙基胺基甲醯）一苯基〕 —4 —甲基一2 —合氧基—3，6 —二氫—2H —嘧啶一 1 -羧酸乙醯胺 以實施例4 8之產物作爲起始物，利用酯水解（氫氧 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -84- 1228416 Α7 Β7 五、發明説明（ 化鋰之含水甲醇溶液）及使2 -胺基乙醇與所得的羧酸偶 合（水溶性碳化二亞胺及羥基苯並***之乙腈溶液）得到 標題化合物（6 0 % )。 'H^-NMR (CDC Is, 4 0 0 MHz) 8 . 7 3 ( t , 1 Η , J - 5 . 3 Η z ), 8 . 〇 3 ( s , 1 H )， 7.75 (t, 1H, J-1.8Hz), 7 . 6 8 ( m , 1 H ), 7.51 ( d , 1 H , J = 7 . 5 H z ), 7 . 3 9 ( t , 1 H , J - 7 . 5 H z ), 7 . 0 〇 ( t , 1 H , J = 4 . 8 H z ), 6 . 2 9 ( s , 1 H ), 3.80(1, 2 H , J = 4 . 8 H z ), 3 . 5 9 ( q , 2 H , J = 4 . 8 H z ), 3.31(m,lH),3.22(m,lH), 2 · 1 8 ( s，3 H )， 1.13(t，3H，J = 7.〇Hz)。 LC/MS (ES + ) 372 (M + H)+，3 9 4 ( M + N a ) + 〇 實施例6 4 5 -氰基一 6 —（2 —甲氧苯基）一4 一甲基一2 —合氧 基—3，6 -二氫一 2 Η -嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用2 -甲氧基苯甲醛及依照實施例2 6之方法 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -85 - 1228416 A7 B7 五、發明説明（>3 ，得到中間物X X IV ( 1 7 % )及得到標題化合物（2 8 % )。 'H-NMR (400MHz, C D C Is) : δ 1 . 2 7 ( t , J - 7 . 0 H z , 3 H ), 2 . 1 2 ( d , j=〇.6Hz, 3 H ), 3.86(s,3H),4.25(m,2H), 6 . 0 4 ( s , 1 H ) , 6 . 9 3 ( m , 2 H ), 7.06(s,lH),7.2(m,lH), 7 · 3 3 ( m，1 H )。 MS 316 (M+H)+。 實施例6 5 5 —氰基一 6 —（2 -甲氧基苯基）—4 一甲基—2 —合 氧基—3，6 —二氫—2H —嘧啶—1—羧酸乙酯胺 吾人使用2 -甲氧基苯甲醛及依照實施例2 6之方法 ，得到中間物X X IV ( 1 7 % )。使用實施例2 7之方法 ，得到標題化合物（8 % )。 XH-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) :5 1 . 1 3 ( t , J = 7 . 0 H z , 3 H ), 2 . 1 ( s , 3 H ) , 3 . 2 5 ( m , 1 H ), 3 . 3 3 ( m , 1 H ) , 3 . 8 6 ( s , 3 H ), 6 . 4 7 ( s , 1 H ) , 6 . 6 2 ( s , 1 H ), 6 . 9 ( m , 2 H ), 7 . 2 ( d d , J1 二 1.5Hz， J 2 = 7 . 6 H z , 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -86- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（b4 1 Η )， 7 . 3 ( d t , J 1 - 1 . 7 Η z , J 2 - 7 . 2 Η z , 1 H )， 8 · 7 ( b s，1 H )。 MS 315 (M + H)+。 實施例6 6 6 -（2 —烯丙氧基苯基）—5 -氰基—4 一甲基一 2 -合氧基一 3，6 -一氫—2 H —嘧D定一 1 一竣酸乙酯 吾人使用2 -烯丙氧基苯甲醛及依照實施例2 6之方 法，得到中間物X X IV ( 3 3 % )及得到標題化合物（ 4 3%)。 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) :5 1 . 2 6 ( t , J = 7 . 0 H z , 3 H ), 2.1(s,3H),4.25(m,2H), 4 . 6 ( m , 2 H ), 5 . 3 0 ( d , J = 1 〇 . 4 H z , 1 H ), 5.36 (d，J = 1 6 . 0 H z ), 6 . 0 ( s , 1 H ) , 6.1( m，1 H ), 6.9(m，3H)，7.25( m，2H)。 MS 342 (M + H)+。 實施例6 7 6 -（2 -烯丙氧基苯基）—5 -氰基一 4 一甲基一 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-87- 1228416 A7 B7 五、發明説明（k 合氧基一 3，6 —二氫一 2H -嘧啶一 1—羧酸乙酯胺 吾人使用2 -烯丙氧基苯甲醛及依照實施例2 6之方 法，得到中間物X X IV ( 3 3 % )。使用實施例2 7之方 法，得到標題化合物（2 3 % )。 'H^NMR (400MHz, C D C 1 3 ) ： 5 1 . 1 2 ( t , J = 7 . 0 H z , 3 H ), 2.1(s,3H),3.2(m,lH), 3.3(m,lH),4.6(m,2H), 5.35(m,2H),6.1(m,lH), 6 . 3 8 ( s , 1 H ) , 6 . 5 0 ( s , 1 H ), 6.9(m,2H),7.25(m,2H), 8 . 7 ( b s , 1 H )。 MS 341 (M + H)+〇 實施例6 8 6 — (2 —溴苯基）—5 —氰基一 4 —甲基-2 -合氧基 —3，6 —二氫一 2H —卩密卩定—1—竣酸乙酯 吾人使用2 -溴苯甲醛及依照實施例2 5之方法，得 到中間物X X IV ( 5 0 % )及得到標題化合物（3 1 % ) 〇 'H-NMR (400MHz, C D C 1 3 ) ： 5 1 . 2 4 ( t , J = 7 . 2 H z , 3 Η ), 2 . 1 6 ( s , 3 Η ), 4 . 2 4 ( q , J - 7 . 1 Η ζ , 2 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -88- 1228416 A7 A7 _______B7 五、發明説明（ 6 · 3 3 ( s , 1H)，7 . 2 0 ( m , 1 H ), 7 · 3 3 ( m，3 H )， 7.6(d，J = 8 . Ο Η z , 1H)。 MS 364 (M + h) +。 實施例6 9 6 -（2 —溴苯基）〜5 一氰基—4 一甲基—2_合氧基 —3，6 —二氫一 2 H —嘧啶一丄—羧酸乙醯胺 吾人使用2 一溴苯甲醛及依照實施例2 5之方法，得 到中間物X X IV ( 5 〇 % )。依照在實施例2 8中所描述 之方法得到標題化合物（4 6 % )。 XH-NMR (Me〇H~d4, 5 Ο Ο Μ Η z ) ： δ 7 . 5 5 ( m , 1 Η ) , 7 . 3 Ο ( m , 2 Η ), 7.15( m，1 Η ) , 6 . 4 6 ( s , 1 Η ), 3.14(m,2H),2.〇4(s,3H), 1 · 〇 4 ( t , 3 Η , J = 7.1Hz)。 LC/MS (ES + ) 364 (Μ + Η)+。 實施例7 Ο 5 —氰基一6〜（3 -甲氧苯基）一4 —甲基—2 —合氧 基一 3，Θ —二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙醯胺 吾人使用3 -甲氧基苯甲醛及依照實施例2 5之方法 ，得到中間物X X !V ( 6 6 % )。依照在實施例2 8中所 描述之方法得到標題化合物（6 2 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -89- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（、Ί 'H-NMR (DMSO-de, 5 0 0 Μ Η z ) ·· δ 1 0 . 4 9 ( s , 1 Η ), 8 . 7 9 ( t , 1 Η , J = 5 . 5 Η ζ ), 7 . 3 2 ( t , 1 Η , J - 7 . 7 Η ζ ), 6 . 9 2 ( m , 1 Η )， 6.81 (d，1 Η , J - 7 . 7 Η ζ ), 6.75(s，lH)，6.06(s，lH)， 3.74(s，3H)，3.17(m，2H)， 2 . 0 7 ( s , 3 Η )， 1.04(t，3H，J = 7.1Hz)。 LC/MS (ES + ) 315 (Μ + Η + )。 實施例7 1 6 -（2 —苄氧基苯基）—5 —氰基—4 一甲基一 2 -合 氧基一 3，6 —二氫一 2H -嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用2 -苄氧基苯甲醛及依照實施例2 6之方法 ，得到中間物X X IV ( 4 7 % )及得到標題化合物（5 4 % )。 'H-NMRCCDCls, 400MHz) ： 5 1 . 2 5 ( t , J - 7 . 0 Η ζ , 3 Η ), 1 . 8 2 ( d , J - 0 . 9 Η ζ , 3 Η ), 4 . 2 1 ( m，2 Η )， 5 . 0 4 ( d d , J 1 - 1 0 . 5 Η ζ , J 2 = 31.2 Η ζ， 2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-90- 1228416 A7 A7 B7 五、發明説明（ 5.71 (s，1 Η ) , 5 . 8 4 ( s , 1 Η ), 6.96(m，2H)，7.30(m，2H)， 7 . 4 5 ( m，5 Η )。 MS 392 (Μ + Η)+。 實施例7 2 6 -苄氧基甲基-5 -氰基-4 —甲基—2 —合氧基-3 ，6 -二氫—2 Η —嘧啶一 1 —羧酸乙醯 吾人使用2 -苄氧基乙醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 4 5 % )。依照在實施例2 8中所描 述之方法得到標題化合物（3 0 % )。 'H-NMR (DMSO-de) ： 5 1.10(t, 3H, J-7.33Hz), 2 . 0 7 ( s , 3 Η ), 3·22 — 3.26( m，2H)， 3.49- 3.52( m，2H)， 4.51(s,2H),5.29(m,lH), 7·27 — 7.34( m，5H), 7 . 9 0 ( b r m，lH)， 8 . 7 5 ( b r m，1 H )。 MS:327 (M-H)-。 H R M S 327. 1450 (M—H)-。 實施例7 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -91 - 1228416 A7 _B7_ 五、發明説明（b9 6 —苄氧甲基—5 -氰基—4 —甲基一 2 —合氧基一3， 6 —二氫一 2 H —嘧啶一 1 一羧酸乙酯 吾人使用2 -苄氧基乙醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 4 5 % )及得到標題化合物（8 0 % )〇 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) 1.28(t, 3H, j = 7.13)y 2 . 〇 5 ( s , 3 H ), 3.58 - 3.70(m，2H)， 4.29 - 4.35(m，2H)， 4 . 5 3 ( s , 3 H )， 4.97 — 4.99(m，lH)， 7.25 — 7.35( m，5H)。 MS : 328 (M-Η)-。 328 · 1297HRMS (M-H)-。 實施例7 4 6 —（3 —溴代—4 —氟苯基）—5 —氰基一 4 —甲基— 2 -合氧基—3，6 —二氫—2H -嘧啶—1—羧酸乙醯 胺 吾人使用3 -溴代- 4 -氟苯甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 9 9 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（6 9 % )。 iH — NMR (DMS〇一d6， 4 〇 〇 Μ Η z ) ： δ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -92- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（bo 1 0 . 5 5 ( s , 1 Η ), 8.75 (t，1 Η , J - 5 . 3 Η ζ ), 7 . 5 5 ( m，1 Η ), 7 . 4 2 ( t , 1 Η , J = 8 . 8 Η ζ ), 7 · 3 3 ( m，1 Η )，6 . 1 0 ( s，1 Η ), 3 . 1 6 ( m , 2 Η ) , 2 . 0 9 ( s , 3 Η ), 1.03(t，3H，J = 7.0Hz)。 LC/MS (ES + ) 381 (Μ+Η)+。 實施例7 5 6 —（3 —溴代一 4 —氟苯基）一 5 —氰基一 4 一甲基— 2 —合氧基—3，6 -二氫—2Η -嘧啶一 1—羧酸環丙 醯胺 吾人使用3 -溴代一 4 -氟苯甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 9 9 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（5 4 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 5 0 0 MHz) :5 7 . 4 6 ( m , 1 Η ) , 7 . 2 5 ( m , 1 Η ), 7 . 1 4 ( t , 1 Η , J = 8 . 8 Η ζ ), 6 . 0 4 ( s , 1 Η ) , 2.54( m，1 Η ), 2 . 0 5 ( s , 3 Η ) , 0 . 6 3 ( m , 2 Η ), 0.42(m，lH)，0.37(m，lH)。 LC/MS (ES + ) 393 (Μ+Η + )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-93- 1228416 A7 __B7 五、發明説明（bi 實施例7 6 6 — (5 —溴代一 2 —氟苯基）一5 —氰基一 4 —甲基— 2 —合氧基一 3，6 —二氫一 2H—嘧啶一 1 一羧酸乙醯 胺 吾人使用5 -溴代- 4 -氟苯甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X iv ( 7 1 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（7 0 % )。 ΧΗ-ΝΜΚ (MeOH-d4, 5〇〇MHz) ： δ 7 . 5 0 ( in , 1Η)，7.43 (m，1H)， 7 . 1 0 ( m , 1 H ) , 6 . 2 2 ( s , 1H)， 3 . 2 2 ( m , 2 H )， 2 . 1 1 ( d , 3 H , J = 2 . 2 H z ), l.ll(m，3H)〇 實施例7 7 6 — (5 —溴代—2 —氟苯基）一 5 —氰基一 4 —甲基一 2 -合氧基一 3，6 —二氫一 2H -喃d定一 1 一翔酸環丙 醯胺 吾人使用5 -溴代- 2 -氟苯甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 7 1 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（7 0 % )。 XH-NMR (MeOH-d4, 5 0 0 Μ Η z ) : δ 7 . 5 1 ( m , 1 Η )，7 . 4 4 ( m，1 Η )， 7.11(m,lH),6.21(s,lH), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）" " -94- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 B7 五、發明説明（^ 2 . 6 0 ( m，1 Η )， 2.l〇（d，3 Η , J = 1 . 6 Η ζ ), 〇.7〇(m，2H)，〇.51(m，lH)， Ο . 4 4 ( m，1 Η )。 實施例7 8 5 —氰基一 θ —（3，5 —二溴苯基）一 4 一甲基一2 — 合氧基—3，6 -二氫一 2Η -嘧啶—1 一羧酸乙醯胺 吾人使用3，5 -二溴苯甲醛及依照實施例2 6之方 法，得到中間物X X IV ( 4 6 % )。依照在實施例2 8中 所描述之方法得到標題化合物（8 3 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 40 0 MHz) :5 1 0 . 6 0 ( b r s , 1 H ); 8 • 7 7 ( t， J = 5 . 4 H z J 1 H )； 7 • 8 5 ( t， J = 1 · 6 H z y 1 H )； 7 • 4 2 ( d， J = 1 · 7 H z j 2 H )； 6 • 0 8 ( s , 1 H )； 3 .1 8 — 3 · 2 6 (m j 2 H ) j 2 • 0 8 ( s , 3 H )， 1 • 0 3 ( t , J = 7 · 1 H z 3 H )0 L C / Μ S (E S + )4 4 1 ( M + H )+ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例7 9 5 -氰基一 4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）—2 —合氧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -95- 1228416 Α7 Α7 Β7 五、發明説明（>3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基一 3，6 —二氫一 2H -嘧啶一 1 一羧酸環丙基甲醯胺 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 9 2 % )。依照在實施例2 8中所描 述之方法得到標題化合物（5 3 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 5 0 0 MHz) :5 9.15(s,lH),8.21(m,lH), 8 . 1 7 ( d , 1 H , J = 1 . 6 H z ), 7 . 7 6 ( d , 1 H , J 二 7.7Hz), 7 . 6 6 ( t , 1 H , J = 7 . 7 H z ), 6 . 2 9 ( s , 1 H ), 3 . 6 8 ( d , 1 H , J = 7 . 1 H z ), 3.〇9(m,2H),2.17(s,3H), 〇.98(m,lH),〇.48(m,2H), 0 . 2 0 ( m，2 H )。 LC/MS (ES + ) 356 (M + H + ) 〇 實施例8 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 4 一甲基一 2 -合氧基一 6 —苯乙氧基甲基一 3，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1—羧酸乙酯 吾人使用2 -苯乙氧基乙酸及依照實施例2 6之方法 ，得到中間物X X IV ( 3 8 % )及得到標題化合物（1 8 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： δ 1 . 2 3 ( t , 3 Η , J = 7 . 1 Η ζ ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） -96- A7 1228416 B7 五、發明説明（>4 2 . 0 0 ( s , 3 Η )， 2 . 7 5 ( t , 2 Η , J = 6 . 7 Η ζ ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3.59 — 3.85 ( m，4H)， 4.18 — 4.20(m，2H)， 4.81 ( b r m，1 H )， 7.19- 7.27(m,5H), 10.26(s，lH)〇 MS 342 (M-H)-。 HRMS 342. 1458 (M-H) —。 實施例8 1 5 -氰基—4 —甲基一 2 —合氧基一 6 -苯乙基一3，6 —二氫一 2 Η -嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺 吾人使用3 -苯丙醛及依照實施例2 6之方法，得到 中間物X X IV ( 5 8 % )。依照在實施例2 8中所描述之 方法得到標題化合物（4 2 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 . 0 7 ( t , 3 Η , J = 7 . 1 Η ζ ), 1.80-2.03 (m,2H), 2 . 0 6 ( s , 3 Η ), 2.51- 2.75 (m，2H), 3.19- 3.22( m，2H)， 5 . 1 2 ( b r m，1 Η )， 7. 18-7.30 (m，5H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -97- 1228416 A7 A7 B7 五、發明説明（ 8 . 7 Ο ( b r m , 1 H ), 1 0 · 3 6 ( s，1 H )。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) MS 311 (M-H) —。 HRMS 311. 1493 (M—H)-。 實施例8 2 5 —氰基—4 —甲基—2—合氧基-6-噻吩—3 — 3, 6 -二氫—2H —嘧啶—1 一羧酸乙酯 吾人使用噻吩- 3 -甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 5 0 % )及得到標題化合物（3 0 % )° XH-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1.23(t,J = 7.1Hz,3H), 2.10(s,3H),4.21(m,2H), 5 . 8 7 ( s , 1 H ) , 7 . 0 3 ( m , 1 H ), 7 . 4 4 ( s , 1 H ) , 7 . 6 0 ( m , 1 H ), 1 0 . 4 8 ( s , 1 H )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS 292 (ES + ) :292 (M+H)+。 實施例8 3 5 —氰基一 4 一甲基—6 -（5 —甲基異噁唑一 3 —基） —2-合氧基—3，6 —二氫—2H —嘧啶—1 一羧酸乙 酯 吾人使用5 -甲基異噁唑- 3 -甲醛及依照實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -98- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（>6 2 6之方法，得到中間物X X IV ( 2 7 % )及得到標題化 合物（6 7 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) :5 1 0 . 5 2 ( s , 1 Η ) , 6 . 2 0 ( s , 1 Η ), 5 . 9 5 ( s，1 Η )， 4.21 ( q , 2 Η , J = 7 . 0 Η ζ ), 2 . 4 0 ( s , 3 Η ) , 2 . 0 5 ( s , 3 Η ), 1.22(t，3H，J = 7.0Hz)。 13C-NMR (DMSO-de, 400MHz) ： ά 170.87，1 6 1.6 3, 151.86， 150.57，1 4 7.0 9, 1 1 6.4 4, 99.35，8 1.2 9, 6 3.0 8, 49.55， 1 6.8 5, 1 3.6 8, 11.56° MS(ESI)，291(M+H)+。 實施例8 4 5 -氰基—6 —（3，5 —二甲基異噁唑—4 —基）—4 —甲基—2 —合氧基—3，6 —二氫—2H -嘧啶一 1 一 羧酸乙酯 吾人使用3，5 -二甲基異噁唑一 4 一甲醛及依照實 施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 7 4 % )及得到標 題化合物（4 7 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 6 ( s , 1 Η ) , 5 . 8 2 ( s , 1 Η ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •麵 、1Τ 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -99- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（b7 4.15(q,2H,J-7.〇Hz), 2 . 3 8 ( s , 3 Η ) , 2 . 1 4 ( s , 1 Η ), 2 . Ο 7 ( s , 3 Η ), 1.17(t，3H，J = 7.〇Hz)。 13C-NMR (DMSO-de, 400MHz) ： 5 1 6 7.0 3, 1 5 7.4 5, 152.17， 147.60，146.95，116.44， 113.45，81.58，62.96，48.5 8, 1 6.7 7, 1 3.6 4, 1 0.5 0, 9.57。 MS (ESI)，305 (M+H)+。 實施例8 5 5 —氰基—4 一甲基—2 -合氧基一 6 —嚷吩—2 —基— 3，6 -二氫—2H -嘧啶一 1 一羧酸乙酯 吾人使用噻吩- 2 -甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 4 1 % )及得到標題化合物（5 8 % )° 2H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 . 2 5 ( t , J = 7 . 1 Η z , 3 Η ), 2.12(s,3H),4.24(m,2H), 6 . 0 8 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 2 ( m , 1 Η ), 7 . 0 7 ( d , J - 3 . 4 Η ζ , 1 Η ), 7 . 5 6 ( m , 1 Η ) , 1 0 . 5 8 ( s , 1 Η )。 MS (ESI) 290 (Μ — Η) —。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-100- 1228416 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（）98 HRMS(ESI) 290.0598 (M-H)-。 實施例8 6 5 —氰基一4 —甲基—6 -（3 —曱基噻吩一2 —基）一 2 -合氧基一 3，6 —二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙醯 胺 吾人使用3 -甲基噻吩一 2 一甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X W ( 3 3 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（1 7 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) :5 1 . 0 3 ( t , J - 7 . 2 Η z , 3 Η ), 2.05(s，3H)，3.15(m，2H)， 3.33(s，3H)，6.41(s，1H)， 6 . 8 2 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H ), 7 . 3 5 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H ), 8 . 7 3 ( t , J = 5 . 6 H z , 1 H ), 1 0 . 6 2 ( s , 1H) 〇 MS (ESI) 303 (Μ — H) -。HRMS (ESI) 303 · 0927 (M-Η)-。 實施例8 7 5 —氰基一4 —甲基一6 -（3 —甲基噻吩一2 —基）一 2 —合氧基—3, 6 —二氫一 2H —嘧啶—1—羧酸乙酯 吾人使用3 -甲基噻吩-2 -甲醛及依照實施例2 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T ρ. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -101 - 1228416 A7 B7 五、發明説明（如 之方法，得到中間物X X IV ( 3 3 % )及得到標題化合物 (14%)。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ H z ) ·· δ 1.20(t,J = 7.1Hz,3H), 2 . 0 5 ( s , 3 H ) , 3 . 3 3 ( s , 3 H ), 4.17(q,J-7.1Hz,2H), 6 · 1 4 ( s，1 H )， 6 . 8 4 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H ), 7 . 3 8 ( d , J = 5 . 1 H z , 1 H ), 10.61(s，lH)° MS (ESI) 304 (M-H)。 HRMS (ESI) 304· 0746 (Μ — H) 一。 實施例8 8 5 —氰基一 4 一甲基一 6 - (2 —甲基噻吩一4 一基）— 2 -合氧基—3，6 -二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙酯 吾人使用2 -甲基噻吩- 4 -甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 2 6 % )及得到標題化合物 (16%)。 'H-NMRCCDCls, 400MHz) 7 . 9 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 1 1 ( s , 1 Η ), 5.93(s，lH)，4.31(m，2H)， 2 . 6 7 ( s , 3Η), 2.16(s, 3 Η), 1 . 3 2 ( t , 3 Η , J = 6 . 9 Η ζ )； 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -102- 1228416 A7 B7 五、發明説明（）100 13C-NMR (CDC 13, 400MHz) :5 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 168.13，152.34，151.77， 149.06，147.71，116.31, 1 1 5.8 8, 85.39，64.24，3 5.8 7, 19.17，17.81, 14.09。 MS (ESI) 307 (M + H)+。 實施例8 9 6 -（4 —溴噻吩一 2 —基）—5 —氰基—4 —甲基一 2 —合氧基一 3，6 -二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙醯胺 吾人使用4 一甲基噻吩- 2 -甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 6 8 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（4 9 % )。 XH-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 . 0 7 ( t , J - 7 . 1 Η z , 3 Η ), 2 . 1 5 ( s , 3 Η ) , 3 . 2 2 ( m , 2 Η ), 6 . 3 6 ( s , 1 Η ) , 7 . 0 6 ( s , 1 Η ), 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 · 6 7 ( s，1 Η )， 8 . 6 8 ( t , J = 5 . 6 Η ζ , 1 Η ), 1 0 . 6 4 ( s , 1 Η )。 MS (ES + ) 369 (Μ+Η)+。 Η R Μ S (ESI) :366.9876 (Μ — Η) —。 實施例9 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -103- 1228416五、發明説明（ί〇1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 - ( 4 — 溴 噻 吩 — 2 — 基 ) — 5 — 氰 基 — 4 — 甲 丨基一 2 一合 氧 基 — 3 y 6 一一 二 氫 — 2 Η — 嘧 啶 — 1 — 羧 酸 !乙酯 吾 人使 用 4 — 溴 噻 吩 — 2 — 甲 醛 及依 照 實 施 例 ί 2 6 之 方法 得 到 中 間 物 X X IV ( 6 8 % ) 及 得 到 標 題 化合物 ( 4 5 % ) 〇 1 Η - -Ν Μ : R ( DM S 〇- — d 6 4 C 10 Μ ：Η ζ ) : δ 1 . 2 5 ( t y J = 7 • 1 Η ζ y 3 Η ) > 2 . 1 4 ( S > 3 Η ) ， 4 • 2 4 ( m y 2 Η ) ， 6 . 0 9 ( S 1 Η ) > 7 • 1 0 ( s ) 1 Η ) y 7 . 7 1 ( S j 1 Η ) 1 0 • 6 3 ( s y 1 Η ) 0 MS ( Ε S I ) 3 6 8 ( Μ 一 Η ] 一 ο HR Μ S ( E S I ) 3 6 7 • 9 6 9 7 ( Μ — Η ) 〇 實施 例 9 1 5 - 氰 基 — 4 — 甲 基 一 2 — 合 氧 基 一 6 — C 2 一 ( 4 - 二 氟甲 苯 基 ) — 噻 唑 — 4 — 基 ) — 3 > 6 — 二 氫 — 2 Η - 嘧 D定一 1 — 羧 酸 乙 酯 吾 人使用 2 — ( 4 — 二 氟 甲 苯 基 ) 噻 吩 一 4 — 甲醛 及 依照 實 施 例 2 6 之 方法 ， 得到 中 間 物 X X IV ( 1 7 % ) 及 得到 標 題 化合 物 ( 3 1 % ) 〇 1 Η Ν Μ R ( DM S 〇- — 1 d 6 4 0 〇 Μ Η ζ ) ； 5 10 • 5 3 ( s ， 1 Η ) 8 · 0 8 ( d ， 2 Η y J 8 • 2 Η ζ ) ， 7 · 8 9 ( d 2 Η ， J 8 1 Η ζ ) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
>104- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 B7 五、發明説明（）ι〇2 7.78(s, 1 Η ) , 5 . 9 6 ( s , 1 Η ), 4 . 2 Ο ( m , 2 Η ) , 2 . Ο 7 ( s , 3 Η ), 1 . 2 2 ( t , 3 Η , J = 7 . 1 Η ζ )； 13C-NMR (DMSO-De, 400MHz) : δ 166.18，154.51，152.00， 1 4 9.6 0, 1 4 2.4 8, 135.79， 130.05，1 2 9.7 8, 1 2 6-4 5, 1 2 5.9 6, 1 2 4.7 1, 122.30， 117.75，1 1 6.8 4, 8 2.6 9, 62.83 ,5 2.8 2, 1 6.8 7, 13.66。 MS (ESI) , 437 (Μ+Η)+。 實施例9 2 6 -〔5 —（4 —氯苯基）一噁唑一 4 一基〕—5 —氰基 —4 —甲基一2 —合氧基—3，6 —二氫一 2 Η -嘧B定— 1 一羧酸乙酯 吾人使用5 —（ 4 -氯苯基）噁唑一 4 一甲醛及依照 實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 2 2 % )及得到 標題化合物（1 6 % )。 XH-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) :5 1 0 . 4 8 ( s , 1 Η ) , 8 . 4 7 ( m , 1 Η ), 7.79 ( d , 2 Η , J = 8 . 6 Η ζ ), 7.64 ( d , 2 Η , J = 8 . 6 Η ζ ), 6 . 1 4 ( s , 1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-105- 1228416 A7 B7 五、發明説明（）|03 4.01(q,2H,J-7.1Hz), 2 . 0 5 ( s , 3 Η ), Ο . 9 6 ( t , 3 Η , J - 7 . 1 Η ζ )； 13C-NMR (DMSO-De, 4 0 0 Μ Η ζ ) 1 52.07，151.98，149.50， 1 4 7.6 0, 1 4 3.2 0, 133.40， 1 3 3.2 0, 129.0 1, 127.58, 1 2 5.3 3, 116.82，81.25，62.71 ，4 9.8 0, 1 6.8 0, 13.20。 MS (ESI), 387 (Μ+Η)+。 實施例9 3 6 —（2 —溴噻唑—5 —基）—5 -氰基一 4 —甲基一 2 —合氧基一 3，6 -二氫—2H—嘧啶一 1—羧酸乙酯 吾人使用2 -溴噻唑-5 -甲醛及依照實施例2 6之 方法，得到中間物X X IV ( 4 4 % )及得到標題化合物（ 4 1%)。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η ζ ) ： δ 10.67(s，lH)，7.72(s，lH)， 6.15(s，lH)，4.26(m，2H)， 2 · 1 5 ( s，3 Η )， 1.27(t，3H，J=7.1Hz); 13C — NMR (DMS〇一D6， 400MHz) : 5 152.49，151.78，147.11， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -106- 1228416 A7 B7五、發明説明（）|〇4 141.99，140. 14，137.93， 116.70，82.49，63.91，50.06， 17.52，14.18。 MS (ESI) ，371.0(M+H)+。 實施例9 4 5 -氰基—4 一甲基一 2 —合氧基一 6— (4 —苯基噻唑 一 2 —基）一 3，6 —二氫一 2H —嘧啶—1—羧酸乙醯 胺 吾人使用4 -溴噻吩- 2 -甲醛及依照實施例2 6之 方法，得到中間物X X IV ( 6 8 % )。利用Suzuki反應使4 -溴噻嗯基中間物轉變成4 -苯基噻嗯基中間物（產率 9 1 % )。依照在實施例2 8中所描述之方法得到標題化 合物（3 3 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 . 0 7 ( t , J = 7 . 1 Η z , 3 Η ), 2.17(s，3H)，3.23(m，2H)， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ， m m ί ·) )5 ( ( ) 5 Η Η - 3 8 Η - 1 1± _^ 44 CO IX TJ ， ， 5 _ . ， ， S s t τ 7 s t /V ( ( _ - ((1 2 0 1 6 3 1 6 4 3 4 6 8 7 . ··_···( I〕 6 7 7 7 7 8 1 ζ Η Η Η 3 2 Η ζ Η 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -107- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）|〇5 MS (ESI) 365 (M-H)-。 HRMS (ESI) 365 · 1064 實施例9 5 6 —〔5 —（4 一氯苯基）—呋喃—2 —基〕—5 —氰基 一 4 —甲基一 2 —合氧基—3，6 —二氫一 2H —嘧啶— 1 -羧酸乙醯胺 吾人使用5 -（ 4 一氯苯基）呋喃一 2 -甲醛及依照 實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 1 6 % )。依照 在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（4 3 % ) 〇 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) :5 1 . 0 7 ( t , J - 7 . 1 Η z , 3 Η ), 2 . 1 2 ( s , 3 Η ) , 3.22( m, 2 Η ), 6 . 2 7 ( s , 1 Η )， 6 . 4 6 ( d , J = 3 . 4 Η ζ , 1 Η ), 6 . 9 7 ( d , J = 3 . 4 Η ζ , 1 Η ), 7.51(m,2H),7.63(m,2H), 8 . 7 0 ( t , J = 5 . 5 Η ζ , 1 Η ), 1 0 . 6 2 ( s , 1 Η )。 MS (ESI) 383 (Μ-Η) —。 HRMS (ESI) 393 . 0913 (Μ — Η) 一。 實施例9 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-108- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）!〇6 5 —氰基一 4 一甲基一2 —合氧基—6 — (4 -三氟甲基 噻唑—5 —基）一 3，6 —二氫—2H -嘧啶—1 一羧酸 乙酯 吾人使用4 -三氟甲基噻唑- 5 -甲醛及依照實施例 2 6之方法，得到中間物X X IV ( 6 3 % )及得到標題化 合物（5 2 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 8 4 ( s , 1 Η ) , 9 . 2 2 ( s , 1 Η ), 6 . 4 5 ( s , 1 Η ), 4 . 1 5 ( q , 2 Η , J = 5 . 7 Η ζ ), 2 . 0 6 ( s , 3 Η )， 1.16(t，3H，J = 5.7Hz)。 13C-NMR (DMSO-De, 4 0 0 Μ Η ζ ) : δ 165.51，1 5 1.9 0, 1 4 9.8 8, 146.79，1 4 2.7 0, 1 3 8.7 0, 1 1 6.1 0, 8 3.6 8, 6 3.7 8, 50.42， 17.44，13.94; MS (ESI) 361 (Μ+Η)+。 實施例9 7 5 —氰基—4 —甲基一 2 -合氧基—6 — (4 —三氟甲基 噻唑一 5 -基）—3，6 —二氫一 2 Η -嘧啶—1 —羧酸 乙醯胺 吾人使用4 -三氟甲基噻唑- 4 -甲醛及依照實施例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-109- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（）!〇7 2 6之方法，得到中間物X X IV ( 6 3 % )。依照在實施 例2 8中所描述之方法得到標題化合物（5 9 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 8 4 ( s , 1 Η ) , 9 . 1 9 ( s , 1 Η ), 8 . 6 9 ( m , 1 Η )，6 . 6 8 ( s，1 Η )， 3.15( m，1 Η ) , 2 . 0 6 ( s , 3 Η ), 1 . 0 1 ( t , 3 Η , J - 7 . 0 Η ζ )； 13C-NMR (DMSO-de, 400MHz) ： 5 155.54，1 5 1.4 6, 1 5 0.2 5, 1 4 9.3 8, 143.23，138.70， 1 1 5.6 3, 8 2.5 5, 47.93，3 4.8 3, 1 6.8 7, 14.34。 MS (ESI) 36〇（Μ+Η)+。 實施例9 8 5 —氰基—6 —〔5 — (4 -甲烷磺醯苯基）—噁唑—4 —基〕—4 —甲基一2 -合氧基—3，6 -二氫一 2H — 嘧啶- 1 -羧酸乙醯胺 吾人使用5 —（4 一甲烷磺醯苯基）噁唑一 4 —甲醛 及依照實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 2 2 % ) 。依照在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（ 6 3%)。 'H-NMR (DMF-d7, 4 0 0 Μ Η z ) ·· δ 1 0 . 6 0 ( s , 1 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-110- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）|08 8.96 (t，J = 4 . 8 Η z , 1 Η ), 8 . 6 2 ( s，1 Η )， 8 . 2 5 ( d , J = 8 . 3 Η ζ , 2 Η ), 8 . 1 8 ( d , J = 8 . 3 Η ζ , 2 Η ), 6 . 6 7 ( s , 1 Η ) , 3 . 3 7 ( s , 3 Η ), 3.25 (m，2H)，2.21 (s，3H)， 1.07(t，J = 7.4Hz，3H)。 MS (ESI) 430 (Μ+Η) +。 實施例9 9 6 -〔5 —（4 —氯苯基）一噁唑一 4 —基〕—5 -氰基 —4 —甲基一2 —合氧基一 3，6 —二氫—2H —嘧啶— 1 一羧酸乙醯胺 吾人使用5 -（ 4 -氯苯基）噁唑一 4 一甲醛及依照 實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 4 0 % )。依照 在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（5 8 % ) 〇 XH-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： ά 10.51(s,lH),8.78(m,lH), 8 . 4 3 ( s , 1 Η ), 7 . 8 5 ( d , 2 Η , J - 8 . 5 Η ζ ), 7 . 6 2 ( d , 2 Η , J - 8 . 5 Η ζ ), 6 . 3 8 ( s , 1 Η ) , 3 . 1 1 ( m , 2 Η ), 2 . 0 2 ( s , 3 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-111 - A7 1228416 B7 五、發明説明（）ι〇9 0.99(t，3H，J=7.2Hz)。 13C~NMR (DMSO-De, 400MHz) :5 1 5 2.9 9, 1 5 2.5 1, 1 5 2.1 1, 1 4 9.3 0, 1 4 3.7 0, 1 3 4.1 7, 1 29.52，1 2 8.1 3, 1 2 6.4 0, 117.20，8 1.8 0, 4 8.0 9, 3 5.1 7, 1 7.2 8, 14.95° MS (ESI) , 386 (M+H)+。 實施例1 0 0 5 —氰基_4 —甲基一2 -合氧基—6 -〔5 — (4 —二 氟甲基苯基）一噁唑—4 —基〕—3，6 —二氫—2H — 嘧啶—1 一羧酸乙醯胺 吾人使用5 —（4 一三氟甲基苯基）噁唑一 4 一甲醛 及依照實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 3 1 % ) 。依照在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（ 5 2%)。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 4 ( s , 1 Η ) , 8 . 7 8 ( m , 1 Η ), 8 . 5 0 ( s，1 Η ), 8.06 (d，2 Η , J - 8 . 1 Η ζ ), 7.91(d，2H，J = 8.1Hz)， 6.4 6(s，lH)，3.1〇(m，2H)， 2 . 0 3 ( s , 3 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -112- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ιο 0 . 9 9 ( t , 3 Η , J - 7 . 2 Η ζ )； 13C-NMR (DMSO-de, 400MHz) ： 5 1 5 2.5 3, 152.31，151.52， 1 4 9.0 3, 1 4 2.7 0, 1 3 4.9 6, 1 3 0.6 9, 1 2 6.4 1, 125.88， 1 1 6.6 2, 8 1.0 3, 47.69，3 4.6 5, 16.75, 14.41； MS(ESI)，420.13(M+H)+。 實施例101 5 —氰基一 4 一甲基一 2 -合氧基一 6 — (5 —苯基噁唑 —4 一基）—3，6 —二氫—2H —嘧啶—1—羧酸乙醯 胺 如實施例9 9之產物的觸媒催化反應（1 0 %鈀/碳 觸媒，甲酸銨之回流的乙腈溶液）得到標題化合物（4 5 % )。 'H-NMRCCDCls, 400MHz) ：5 8.69(m,lH),7.87(m,3H), 7.50(m,2H),7.41(m,lH), 7 . 0 0 ( s , 1 Η ) , 6 . 6 3 ( s , 1 Η ), 3.30(m,2H),2.18(s,3H), 1.13(t，3H，J=7.2Hz)。 13CNMR(CDC1s, 400MHz) ·· δ 1 5 2.4 0, 1 5 2.1 3, 1 5 0.2 5, 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-113- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ 1 4 6.9 0, 1 3 2.6 0, 1 2 9.5 0, 1 2 9.1 2, 1 2 6.7 9, 116.57， 8 0.9 3, 48.25，35.70，17.87， 14.72; MS(ESI)，352·16(Μ+Η)+。 實施例1 0 2 5 —氰基一 4 一甲基一 6 -〔5 -（4 —硝基苯基）—噁 唑—4 一基〕一 2 —合氧基一 3，6 —二氫一 2Η —嘧啶 一 1 一羧酸乙醯胺 吾人使用5 -（ 4 一硝基苯基）噁唑一 4 一甲醛及依 照實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 3 6 % )。依 照在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（7 0 % )° 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 6 ( s , 1 Η ) , 8 . 7 9 ( m , 1 Η ), 8 . 5 6 ( s , 1 Η ) , 8.38( m，2 Η ), 8 . 1 3 ( m , 2 Η ) , 6 . 5 0 ( s , 1 Η ), 3 . 1 2 ( m , 2 Η ) , 2 . 0 3 ( s , 3 Η ), 0.99(t，3H，J=7.2Hz)。 13C-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η ζ ) ： 5 1 5 3.0 4, 1 5 2.3 7, 151.51， 14 9.13，1 4 6.9 7, 136.1 6， 132.85， 1 2 6.7 2, 124.19， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-114- A7 1228416 I— 五、發明説明（）|12 116.57，80.93，47.87，3 4-7 0, 16.81, 14.45。 MS (ESI) 397 (M + H)+。 實施例1 0 3 5 — (4 —氯苯基）—2 — (5 —氰基—3 —乙基胺基甲 醯一6 —甲基一2 —合氧基—1，2，3，4 一四氫嘧陡 一 4 一基）一呋喃一 3 -羧酸乙酯 吾人使用3 —乙氧羰基一 5— (4 -氯苯基）呋喃一 2 —甲醛及依照實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 5 9 % )。依照在實施例2 8中所描述之方法得到標題化 合物（4 2 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 400MHz) ： 5 1 · 0 2 ( t , J = 7 . 2 Η z , 3 H ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 7 0 4 5 7 7 3 0 3 3 6 6 . 1 2 4 7 7 8 1 s m s m 6 s T Niy \)/ 5H II Η Η HHII 1 J 3 2 1 2 J ， H m s m 3((( ， 6 5 3 z 1 8 5 H · · · 13 6 7 H 1± z H 5 Η Η H 2 1—12
s E c- s M H - M rv 5 5 4
5 5 4 VN—y I—_ s E /l\ s M R H 4 r-H 1±
M
H 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -115- 1228416 A7 B7 五、發明説明（^ 實施例1 0 4 5 —氰基一4 —甲基一 2 —合氧基一6— (5 —吼D定一3 一基噁唑—4 —基）一 3，6 —二氫一 2H -嘧啶—1 — 羧酸乙醯胺 吾人使用5 — ( 3 —吡啶基）噁唑—4 —甲醛及依照 實施例2 6之方法，得到中間物X X IV ( 6 2 % )。依照 在實施例2 8中所描述之方法得到標題化合物（4 1 % ) 〇 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ Η z ) ： 5 1 0 . 5 3 ( s , 1 Η ) , 9.04( m，1 Η ), 8.77(m，lH)，8.67(m，lH)， 8 . 5 0 ( s , 1 Η ) , 8 . 2 2 ( m , 1 Η ), 7.60( m，1 Η ) , 6 . 4 0 ( s , 2 Η ), 3.12(m,2H),2.04(s,3H), 1 . 0 0 ( t , 3 Η , J - 7 . 2 Η ζ )。 13C-NMR (DMS0-d6, 4 0 0 MHz) ： 5 1 5 2.7 6, 1 5 2.5 2, 1 5 1-7 5, 149.97，149.19，146.73， 1 3 4.7 3, 1 3 3.6 0, 1 2 4.0 6, 1 2 3.4 5, 116.94，81.41，47.81 ，34.88，16.99，14.63； MS (ESI)，353.18 (M + H)+。 實施例1 0 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -116- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）|14 5 -氰基一 4 —甲基一 2 —合氧基—6 — (4 —苯基噻唑 —5—基）一 3，6 —二氫一 2H — B密b定—1—錢酸乙醯 胺 吾人使用4 一苯基噻唑一 5 -甲醛及依照實施例2 6 之方法，得到中間物X X IV ( 7 0 % )。依照在實施例 2 8中所描述之方法得到標題化合物（2 7 % )。 'H-NMR (DMSO-de, 4 0 0 Μ H z ) ： 5 1 0 . 7 0 ( s , 1 H ) , 9 - 〇 8 ( s , 1H)， 8.71(m,lH),7.73(2H,m), 7.47(m, 3H),6.63(s,lH), 3.12(m，2H)，1.99(s，3H), 1 . 0 0 ( t , 3 H , J = 7 - 2 H z ); 13C-NMR (DMSO-de, 400MHz) :5 152.79，151.97，151.74， 150.61，148.43，1 3 3.8 7, 116.12，83.68，34.77，16.69, 14.39° MS (ESI) 368 (M + H)+。 實施例1 0 6 〔5 —氰基一 4 —甲基一 6 — (3-硝基苯基）—2 -合 氧基—3，6 -二氫—2 Η —嘧啶一 1 一基〕一醋酸叔丁 酯 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-117- 1228416 Α7 Β7 五、發明説明（）|15 得到中間物X X !V ( 9 2 % )及得到標題化合物（5 2 % )° XH-NMR (MeOH-d4, 4 〇 〇 Μ Η z ) ： 5 8 . 2 8 ( m , 1 Η ), 8 . 2 2 ( t , 1 Η , J = 1 . 8 Η ζ ), 7 . 7 6 ( m，1 Η )， 7.69 (t, 1Η, J-7.9HZ), 7.62(s,1H),5.31(s,1H), 4 . 2 3 ( d , 1 Η , J - 1 7 . 6 Η ζ ), 3.44 ( d , 1 Η , J = 1 7 . 6 Η ζ ), 2 . 1 6 ( s , 3 Η ) , 1 . 4 2 ( s , 9 Η )。 LC/MS (ES + ) 395 (M + Na)+。 實施例1 Ο 7 5 -氰基一 4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）—2 —合氧 基一 3，6 —二氫—2H —嘧啶—1 一羧酸異丙醯胺 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 9 2 % )。依照在實施例2 7中所描 述之方法得到標題化合物（2 9 % )。 1H-NMR(MeOH-d4, 400 Μ Hz) ： 5 8 . 9 2 ( s , 1 Η )， 8 . 2 2 ( d , 1 Η , J - 8 . 3 Η ζ ), 8 . 1 7 ( t , 1 Η , J = 1 . 8 Η ζ ), 7 . 7 4 ( d , 1 Η , J - 6 . 6 Η ζ ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 麵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118- 1228416 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（）|16 7 . 6 5 ( m , 2 Η ) , 6 . 3 1 ( s , 1 Η ), 3 . 8 9 ( m , 1 Η ) , 2 . 1 9 ( s , 3 Η ), 1 . 2 Ο ( d , 3 Η , J - 6 . 6 Η ζ ), 1.16(d，3H，J = 6.6Hz)。 LC/MS (ES + ) 344 (Μ+Η)+，366 (Μ + Ν a ) +。 實施例1 Ο 8 5 一氰 基 — 4 — 甲 基 — 6 — ( 3 — 硝 基 苯 基 )一 2 一合氧 基 -3 y 6 — 二 氫 — 2 Η — 嘧 B定 — 1 — 羧 酸 丙醯 胺 吾 人使用 3 — 硝 基 苯 甲 醛 及依 照 實 施 例 2 6 之 方法， 得到中 間 物 X X IV ( 9 2 % ) ο 依 照 在 實 施 例2 7 中所描 述 之方 法 得 到 標 題 化合 物 ( 2 2 % ) 0 1 ' Η -] Μ Μ ： R (Μ e ( 3 Η — d l. 4 0 丨0 Μ 丨Η ζ ) ： 9 • 0 9 ( t y 1 Η y J 5 • 3 Η ζ ) j 8 • 2 2 ( m y 1 Η ) y 8 .1 7 ( t ， 1 Η ， J 1 • 8 Η ζ ) ， 7 _ 7 5 ( d ， 1 Η y J = 7 • 9 Η ζ ) ， 7 • 6 5 ( t ， 1 Η y J = 7 • 9 Η ζ ) j 6 .3 0 ( s 1 Η ) y 3 • 3 3 ( m 2 Η ) > 2 • 1 8 ( s 3 Η ) ， 1 • 5 4 ( m y 2 Η ) j 0 .9 1 ( t ， 3 Η ， J - 7 • 5 Η ζ ) 0 L C / Μ S ( E S + ) 3 4 4 ( Μ + Η ) + 3 6 e i ( Μ + Ν a ) +。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-119- 1228416 五、發明説明（）]17 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 0 9 5 - 氰 基 — 4 一 甲 基 — 6 — ( 3 — 硝 基 苯 基） — 2 -合氧 基一 3 y 6 — 二 氫 — 2 Η — 嘧 口定 — 1 — 羧 酸苯 醯 胺 吾 人使用 3 — 硝 基 苯 甲 醛 及依 照 實 施 例2 6 之方法， 得到 中 間 物 X X IV ( 9 2 % ) 〇 依 照 在 實 施例 2 7中所描 述之 方法 得 到 標 題 化合 物 ( 1 0 % ) 〇 1 Η - ^ Μ R (Μ e D Η — d ^ 4 ：0 0 MHz ) ·· 5 11 • 1 8 ( s y 1 Η ) ， 8 • 2 3 ( m ，2 Η )， 7 · 8 1 ( d y 1 Η y J = 7 • 9 Η Z ) ， 7 . 6 5 ( m y 1 Η ) ， 7 • 4 4 ( m ， 2 Η ) ， 7 . 3 1 ( t j 2 Η J = 8 • 3 Η Z ) 7 · 1 1 ( t ， 1 Η J 二 8 • 3 Η Z ) y 6 . 4 0 ( s 1 Η ) j 2 • 2 3 ( S y 3 Η ) 〇 L C / Μ S ( E s + ) 3 7 8 ( Μ + Η ) + , ^ 4 ! 0 0 ( Μ + N a ) + 〇 實施 例 1 1 〇 5 - 氨 基 — 4 — 甲 基 — 6 — ( 3 — 硝 基 苯 基） — 2 -合氧 基一 3 ， 6 — 二 氫 — 2 H — 嘧 啶 — 1 — 羧 酸噻 唑 一 2 —基 醯胺 吾 人使用 3 — 硝 基 苯 甲 醛 及依 照 實 施 例2 6 之方法， 得到中 間 物 X X IV ( 9 2 % ) 0 依 照 在 實 施例 2 7中所描 述之方法得到標題化合物（3 3 % )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %
、1T 替· -120- [228416 A7 B7 五、發明説明（\18 'H-NMR (Me OH-d4, 4 Ο Ο Μ Η z ) ： 5 8 . 2 3 ( m , 2 Η ), 7 . 8 Ο ( d , 1 Η , J = 7 . 5 Η ζ ), 7 . 6 4 ( t , 1 Η , J - 7 . 5 Η ζ ), 7 . 4 2 ( d , 1 Η , J - 4 . Ο Η ζ ), 7 . Ο 3 ( d , 1 Η , J - 4 . Ο Η ζ ), 6 . 3 6 ( s , 1 Η ), 2 . 2 4 ( d , 3 Η , J - Ο . 9 Η ζ )。 LC/MS (ES + ) 385 (Μ+Η)+，407 (Μ Ν a ) +。 實施例1 1 1 5 —氰基—4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）一 2 —合氧 基—3，6 — 一 氫一 2H — 密 D定—1—竣酸（2，2，2 -三氟乙基）-醯胺 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
P. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到 中間 物 X X IV ( 9 2 % ) ο 依 照 在 實施 例 2 7 述之 方法 得 到 標題 化合 物 (2 5 % ) 0 1 Η -Ν ： Μ R (DM S 〇 -d 6 5 0 0 Μ Η Z ): 10 .7 7 ( s ， 1 Η ) > 9 . 2 3 ( t ，1 Η y J =6 • 0 Η Z )， 8 . 2 1 ( m ，1 Η ) ， 8 · 0 9 ( S ，1 Η )， 7 . 7 5 ( m ，2 Η ) 6 · 2 6 ( S ，1 Η )， 4 . 0 1 ( m ，2 Η ) ， 2 · 1 0 ( S ，3 Η )0 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -121 - [228416 五、發明説明（>19 8 · 2 1 ( m， 8 · 0 7 ( d， 7 . 7 3 ( m , 2 . 6 2 ( m , 0 . 6 4 ( m , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 實施例1 1 2 5 —氰基一 4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）—2 -合氧 基一 3，6 -二氫一 2H -嚼D定一 1 一竣酸環丙醯胺 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 9 2 % )。依照在實施例2 7中所描 述之方法得到標題化合物（1 9 % )。 iH-NMR (DMSO-de, 5 0 0 MHz) ： (5 1 〇 . 6 2 ( S , 1 Η ) , 8 . 5 8 ( S , 1 Η ), 1 H )， 1 H , J = 1 . 6 H z ), 2 H ) , 6 . 2 2 ( s , 1 H ), 1 H ) , 2 . 0 9 ( s , 3 H ), 2H)，〇.46(m，2H)〇 實施例113 5 -氰基一 4 一甲基一 6— (3 -硝基苯基）—2 —合氧 基一 3，6 -二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸（2 —羥基一 乙基）一醯胺 吾人使用3 -硝基苯甲醛及依照實施例2 6之方法， 得到中間物X X IV ( 9 2 % )。依照在實施例2 7中所描 述之方法得到標題化合物（2 3 % )。 'H-NMRCCDCls, 500MHz) 8 · 9 3 ( s， 1 Η ), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-122- A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 B7 五、發明説明（）!2〇 8 . .1 5 ( d , 1 Η ， J 二 7 . .9 Η ζ ), 8 _ .0 7 ( s , 1 Η ) ， 7 _ ,6 8 ( d , 1 Η > J 二 7 _ ,9 Η ζ ), 7 _ .5 1 ( t , 1 Η y J =7 ,9 Η ζ ), 6 _ .8 6 ( s , 1 Η ) y 6 . · 5 0 ( S ,1 3.67(m，2H)，3.43(m，lH)， 3.36(m，lH)，2.18(s，3H)。 LC/MS (ES + ) 346 (M + H)+。 實施例1 1 4 3— (4，5 —二氫噁唑—2 —基）—6 —甲基一 4—( 3 -硝基苯基）—2 —合氧基—1，2，3，4 —四氫嘧 口定—5 -臆 由如實施例1 1 3之產物（Burgess試劑之回流的四氫 呋喃溶液）製得（產率7 1 % )。 'H-NMR (MeOH-d4, 400MHz) ： 5 8 . 1 Ο ( m , 2 Η ), 7.66 ( d , 1 Η , J - 7 . 9 Η ζ ), 7 . 5 6 ( t , 1 Η , J - 7 . 9 Η ζ ), 6.19(s，lH)，4.04( m，2H)， 3.50(m，lH)，3.39(m，lH)， 2 · Ο 6 ( s，3 Η )。 LC/MS (ES+) 328 (Μ+Η)+。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-123- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A7 B7 五、發明説明（）|21 實施例115 5 — 氰基 — 4 — 甲 基 一 6 — ( 3 — 硝 基 苯 基 ) -2 一合氧 基 — 3， 6 — 二 氫 — 2 Η — 嘧 啶 — 1 — 羧 酸 烯 丙醯 胺 吾人使用 3 — 硝 基 苯 甲 醛 及依 照 實 施 例 2 6之 方法， 得 到 中間 物 X X IV ( 9 2 % ) 0 依 照 在 實 施 例 2 7 中所描 述 之 方法 得 到 標 題 化合 物 ( 3 6 % ) 〇 1 Η - -Ν Μ R ( DM ' S 〇 — d 6 5 0 0 Μ ：Η Ζ )·· 5 1 0 .6 5 ( s ， 1 Η ) 8 • 9 2 ( t ， 1 Η ， J = 5 • 5 Η Ζ ) ， 8 • 2 1 ( m ， 1 Η ) ， 8 • 0 8 ( S 1 Η )， 7 • 7 4 ( m j 2 Η ) 6 參 2 4 ( S 1 Η )， 5 • 8 1 ( m 1 Η ) > 5 • 0 7 ( m 2 Η )， 3 • 7 8 ( m y 2 Η ) ， 2 • 1 0 ( S 3 Η )。 L C /Μ S ( E S + ) 3 4 2 ( Μ + Η ) + ， 3 6 4 ( Μ + N a ) + 〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 P. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -124-

Claims (1)

  1. 月 年 0 S 一正元一修補 ABCD 六、申請專利範圍 附件2A : 第9 1 1 0577 1號專利由請案 中文申請專利範圍替換本 民國93年11月5日修正 1 · 一種如式I之化合物
    彼之對映異構物類，非對映異構物類，藥學上可接受的鹽 類，前藥類及溶劑化物類，其中 R1係選自〇:至（：6烷基； R 2爲隨意地經取代之萘基，噻唑基，異哼唑基，鸣唑 ，噻吩，呋喃基，0】至（：6烷基，0:至（：6環烷基，或隨 意地經取代的苯基； R 3爲Η ;或 R 2和R 3也可連接在一起形成5至7員之碳環或雜環 R4 係選自 C (〇）r5，c〇2r5，c (〇）sr5 和 C 〇 N R 5 R 6 ; R 5和R 6各獨立地選自H，C !至C 6烷基，C 3至 C 8環烷基，烷氧基乙基，胺基甲基，胺基乙基，噻吩，暖 啶，吡咯啶，羥基烷基，苯基，噻唑，及鸣唑；及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 Z爲〇。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 2爲隨意 地經取代之苯基，其中該取代基係選自C i至C 6烷基， C i至C 6烷氧基，硝基，胺基，二甲基胺基，三氟甲基， 鹵基，氰基，〇1至〇6烷氧基羰基，0^至（：6胺基甲醯基 ，羥基甲基，胺基甲醯基，烯丙氧基，苄氧基，苄氧基甲 基，苯氧基甲基，苯基乙基，苯基，吡啶基，吡略，噚二 唑，及苯硫基。 3 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中R 3爲Η以 及R 2爲任意經取代的噻吩，π惡哇，異u惡n坐，或咲喃。 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中該苯基被 甲基，甲氧基，F，C 1 ，CF3，二甲胺基，或乙氧基甲 基所取代。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4係選自 C (〇）R 5 C 0 2 R 5 ^ C (〇）SR5 和 C〇NR5R6 〇 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲 C 0 2 R 5 ^ Ζ爲〇；和R5爲乙基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4爲 CONRsRe ; Z爲〇；R5爲Η以及R6爲甲基，乙基， 丙基，苯基，環丙基，羥乙基，噻吩，或2-丙鄰撐。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R :爲 CH3 ; R2爲苯基；R4爲C〇2R5 ; R5爲〇!至（：6烷 基；以及Z爲〇。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1爲 CH3 ; R2爲苯基；R4爲C〇NR5R6 ; R5爲〇!至 Ce烷基；R6爲Η以及Z爲〇。 1〇·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 5 —氰基一3 ，6 —二氫一 4 —甲基—6 — （3 —硝 基苯基）—2 -硫代—1 一（ 2 Η )—嘧啶羧酸1 —乙酯 5 —氰基一3 ，6—二氫一 4 —甲基—6— (3 —硝 基苯基）—2 -合氧基—1 一（ 2 Η ) -嘧啶羧酸1 一乙 酯； 5 —氰基一3 ，6 —二氫一 4 —甲基一6 — （3 —硝 基苯基）一 2 -合氧基一 1— (2Η) -嘧啶羧酸1 一乙 醯胺； 5 —氰基一3 ，6 —二氫一 4 —甲基—6— (3 —硝 基苯基）一 2 -合氧基一 1 一（1 一合氧基丁基）—（ 2 Η )—嘧啶； 5 —氰基一3 ，6 —二氫一 4 —甲基一 6— (3 —胺 苯基）一 2 —合氧基一 1— (2Η) -嘧啶羧酸1 一乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 3 ，6 —二氫—4 —甲基—6— (3 —胺 苯基）—2 —合氧基—1 一（2Η) -喷卩定殘酸1 一乙醋 5 —氰基一3 ，6 —二氫—4 —甲基一 6— (3—( Ν，Ν —二甲基）胺苯基）一 2 -合氧基一 1— (2Η) 本ϋ尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐1 〇 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 4 一嘧啶羧酸1 一乙酯； 5 —氰基—3 ，6 —二氫—4 —甲基—6 — （3 —三 氟甲基苯基）一 2 -合氧基一 1— (2H) -嘧啶羧酸1 —乙酯； 5 —氰基—3 ，6 —二氫—4 —甲基一 6— (2 ，3 一二氯苯基）一 2 —合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 —乙酯； 5 —氰基一 3 ，6 —二氫一4 —甲基一6 — （3 —甲 氧苯基）—2 -合氧基一 1—(2H) —嘧啶羧酸1 一乙 酯； 5 —氰基一3 ，6 —二氯一4 —甲基一6 — (3 ，5 一二氯苯基）—2 -合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 一乙酯； 5 —氰基—3 ，6 —二氫—4 —甲基—6 — （3 ，4 一二氯苯基）—2 -合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 一乙酯； 5 —氰基—3，6—二氨一4 —甲基—6 —（3 —氰 苯基）一 2 —合氧基一 1 一 （2H) -嘧啶羧酸1 一乙酯 ， 5 —氰基一 3 ，6 — 一氯一4 —甲基一 6 — (4 —甲 氧苯基）一 2 —合氧基—1 一（2H) —嘧啶羧酸1 一乙 酯； 5 —氰基一3 ，6 — 一氨一 4 —甲基一6 — (4 —甲 苯基）一 2 —合氧基一 1 — ( 2 Η )—嘧啶羧酸1 一乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） / (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 IP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 5 —氰基一 3 ，6 —二氫一 4 一甲基一6 —環己基一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 —合氧基—1— (2H)—嘧啶羧酸1—乙酯； 5 —氰基一 3 ，6 —二氫—4 一甲基一 6 —苯基—2 一合氧基一 1 一（2H) —喃卩定殘酸1 一乙醋； 5 —氰基一3 ，6 —二氫一4-甲基一6 — （2 —甲 苯基）一 2 —合氧基一 1 一（2H)—嘧啶羧酸1 一乙酯 ， 5 —氰基一 3 ，6 —二氫一4 一甲基一 6 — (3 —氯 苯基）—2 -合氧基—1— (2H)-嘧啶羧酸1—乙酯 j 5 —氰基一3 ，6 —二氫一 4 —甲基一6 — (3 —氟 苯基）—2 —合氧基一 1 一（2H) -嘧啶羧酸1 一乙酯 5 —氰基一 3 ，6 —二氫—4 一甲基—6 — （4 —氯 苯基）一 2 -合氧基—1 一（2H)—嘧啶羧酸1 一乙酯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 —氨基一 3 ，6 -二氨—4 一甲基一6 — （4 一氟/ 苯基）一 2 -合氧基—1 一（2Η) -嘧啶羧酸1 一乙酯 j 5 —氰基一3 ，6 —二氫—4 —甲基—6 — (2 —氟 苯基）一 2 —合氧基一 1 一（ 2 Η ) -嘧啶羧酸1 一乙酯 2 — (3 ，5 —雙一三氟甲基苯基）一 5 —氰基一 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 6 ΊΧ22 ABCD 六、申請專利範圍 ° —甲基一2 —合氧基—3 ，6 —二氫一 2H —嚼π定一 1 — 羧酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 — 丁基一 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ， 6 —二氫一 2 Η -嘧啶一1 —羧酸乙酯； 5 —氰基一 4 —甲基—6 —（3 —硝基苯基）一 2 — 合氧基一 3，6 —二氫一 2Η —嘧啶一 1 一羧酸甲醯胺； 5 —氰基—4 —甲基—2 —合氧基一6 —苯基一 3 ， 6 —二氫一 2 Η —嘧啶—1 —羧酸乙醯胺； 5 —氰基—6— (3 ，5-二氯苯基）—4 —甲基― 2 —合氧基—6 —苯基一 3，6 —二返―2Η —嚼卩定—1 一羧酸2 —甲氧基一乙酯； 5 —氰基一 4 一甲基—2 —合氧基一 6 — (3 —三氟 甲基苯基）—3 ，6 —二氫—2Η —嘧啶—1—羧酸乙醯 胺； 5 —氰基一 6 - （3 ，5 —二氯苯基）一 4 一甲基一 2 —合氧基—3 ，6 —二氫一 2Η —嘧啶一 1 一羧酸乙醯 胺·’ 3 — 丁醯一4 — (3 ，5 —二氯苯基）—6 —甲基一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —合氧基—1 ，2，3，4 —四氫嘧啶一 5 —腈； 5 —氰基—4 —甲基—2 —合氧基—6 - （3 —三氟 甲基苯基）一 3 ，6 —二氫一 2Η —嘧啶一 1 一羧酸（2 —二甲胺基一乙基）一醯胺； 5 —氰基一 4 一甲基—2 —合氧基一 6 — (3 —三氟 甲基苯基）一 3 ，6 —二氫一 2Η -嘧啶一 1 一羧酸代酸 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210Χ297公釐） 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 S —乙酯； 5 -氰基一 4 一甲基—2 —合氧基一 6 - （3 -三氟 甲基苯基）一 3 ，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1—羧酸（2 一羥基一乙基）一醯胺； 4 一 （3 ，5 —二氯苯基）一 6 —甲基一 2 —合氧基 一 3—(噻吩一2 —羯基）—1 ，2 ，3 ，4 一四氫嚼D定 一 5 -腈； 5 -氰基一6 — （3 ，5 —二氟苯基）一 4 —甲基一 2 —合氧基一3 ，6 —二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙醯 胺； 5 —氨基一6 — （3 ，5 —二氟苯基）一4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 —二氫—2H —嘧啶—1—羧酸乙酯 4 一（3 ，5 —二氟苯基）一 6 —甲基一 2 —合氧基 —3 —（哌啶一1 一羰基）—1 ，2，3 ，4 —四氫嘧啶 —5 —腈； 4 一（3 ，5 —二氟苯基）—6 —甲基—2 —合氧基 —3 —（吡咯烷一 1 —羰基）—1 ，2 ，3 ，4 一四氫嘧 口定—5 —腈； 5 —氰基一 4 一甲基一 6 —萘一1 一基—2 —合氧基 一 3 ，6 —二氫—2H -嘧啶一 1—羧酸乙酯； 5 —氰基—4 —甲基一 6 —萘—1 —基—2 —合氧基 一 3 ，6 —二氫—2H —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 6 —（3 —溴苯基）一 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 8 氧基一 3，6 —二氫—2H —嘧啶一 1 一羧酸乙酯； 6 -（3 -溴苯基）一 5 —氰基一 4 —甲基—2 —合 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧基一 3，6 —二氫一 2H — ^密D定—1—羧酸乙_胺； 5 -気基一 4 —甲基一 2 —合氧基一 6— (2 -二氟 甲基苯基）一 3 ，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸乙酯 5 -氰基—4 —甲基—2 —合氧基一 6— (2 -三氟 甲基苯基）一3 ，6 —二氫一 2H—嘧啶一 1 一羧酸乙醯 胺； 5 —氰基一 6 — （3 —甲氧羰基苯基）一4 —甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 -二氫—2H —嘧啶一 1 一羧酸乙酯 3 — (5 —氰基一 3 —乙基胺基甲醯一6 —甲基一 2 —合氧基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫嘧啶一4 一基）—苯甲 酸甲酯； 6 — 丁基一 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ， 6 —二氫—2 Η -嘧啶一 1 —羧酸乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6—（3 ， 5—雙一三氟甲基苯基）一5—氰基一4 —甲基一 2 —合氧基—3 ，6 —二氫—2Η —嚼D定—1 — 羧酸乙醯胺； 6 — （2 ，5 —雙一三氟甲基苯基）—5 —氰基一 4 —甲基—2 -合氧基—3，6 —二氫—2Η —喃卩定—1 — 羧酸乙醯胺； 6—(2 ， 5—雙一三氟甲基苯基）一5—氰基一4 -8- 本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1228416 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 9 一甲基—2 —合氧基—3 ，6 —二氯—2H —嚼π定—1一 羧酸乙酯； 5 —氰基一 6 — (3 -乙基胺基甲醯苯基）一4 —甲 基一 2 -合氧基一 3 ，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1—羧酸 乙醯胺； 5 —氰基一 6— (3 -氰基一 4 —氟苯基）一4 一甲 基一 2 —合氧基—3 ，6 —二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸 乙醯胺； 5 —氰基一 6 — （3 —氰基一4 一氟苯基）一 4 一甲 基—2 -合氧基—3 ，6 -二氫—2H —嘧啶—1 一羧酸 乙酯； 5 —氰基一6— (2 ，2 —二甲基丙基）一4 —甲基 —2 —合氧基一3，6 —二氫—2H —嘧啶—1—羧酸乙 醯胺； 5 —氰基一 6 —環丙基一4 一甲基—2 -合氧基—3 5 6 —二氫一 2 Η -嘧啶一 1 一羧酸乙酯； 5 —氰基一6 —環丙基一4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 —二氫—2Η —嘧啶—1—羧酸乙醯胺； 5 —氰基一6 —（2 —氟代一 5 —三氟甲基苯基）一 4 —甲基—2 —合氧基—3 ，6 —二氫一2Η —嘧啶—1 一羧酸乙醯胺； 5 —氰基一 6 - （2 -氟代一 5 —三氟甲基苯基）一 4 一甲基—2 —合氧基—3 ，6 —二氫—2Η —嘧啶一 1 一羧酸乙酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ％ 5 —氰基一 6 -異丙基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 -二氫一2H —嘧啶—1 一羧酸乙酯； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —氰基一 4 —甲基—6 —萘一 2 —基—2 —合氧基 一 3，6 —二氫一2H -嘧啶一1—羧酸乙酯； 5 —氰基一 6 — 〔3— (2 —羥乙基胺基甲醯）一苯 基〕一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 —二氫—2H —喃 啶一 1 一羧酸乙醯胺； 5 —氰基一 6 — (2 —甲氧苯基）一4 —甲基一2 — 合氧基一 3，6 —二氣一 2H —喃卩定—1—殘酸乙酯； 5 —氯基一6 — （2 —甲氧苯基）一 4 —甲基—2 — 合氧基—3，6 —二氫—2H —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 6 - （2 —烯丙氧苯基）一 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一3 ，6 —二氫一 2H —嘧啶—1—羧酸乙酯； 6 — （2 —烯丙氧苯基）一 5 -氰基—4 —甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 -二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺 6— (2 —溴苯基）—5 —氰基一4 一甲基一2 -合 氧基一 3，6 —二氫一 2 H —喃d定一 1 一殘酸乙醋； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 — (2 —溴苯基）—5 —氰基—4 —甲基一2 —合 氧基一 3，6 —二氫—2H —喃D定—1—羧酸乙醯胺； 5 —氰基一 6 — (3 —甲氧苯基）一 4 一甲基一 2 — 合氧基一 3 ，6 —二氫一 2 Η —嚼D定一 1 —殘酸乙醯胺； 6 — （2 —干氧本基）—5 —氨基一 4 一甲基一 2 — 合氧基一 3 ，6 —二氫—2 Η —嘧啶一 1 一羧酸乙酯； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 11 6 —苄氧甲基—5 —氰基一 4 一甲基一 2 -合氧基一 3 ，6 —二氫一 2 Η —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 6 —苄氧甲基一 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 —二氫一 2Η —嘧啶一 1—羧酸乙酯； 6 — （3 —溴代—4 一氟苯基）一 5 —氰基一 4 一甲 基一 2 —合氧基—3 ，6 —二氫—2Η -嘧啶一 1 一羧酸 乙醯胺； 6 — （3 —溴代一4 一氟苯基）一5 —氰基一4 一甲 基一 2 —合氧基—3 ，6 -二氫—2Η —嘧啶一 1—羧酸 環丙醯胺； 6 — （5 —溴代一 2 —氟苯基）一5 —氰基一 4 —甲 基—2 —合氧基一 3 ，6 -二氫—2Η -嘧啶一 1—羧酸 乙醯胺； 6 — （5 —溴代一 2 —氟苯基）一 5 —氰基一 4 —甲 基一 2 —合氧基—3 ，6 —二氯一 2Η -嚼d定—1 一竣酸 環丙醯胺； 5 —氰基一6 — (3 ，5 —二溴苯基）—4 —甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 — —•氯—2Η —喃卩定—1 一殘酸乙釀 胺； 5 —氰基一 4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）一2 — 合氧基一 3 ，6 -二氫一 2Η -嘧啶一 1 一羧酸環丙基甲 醯胺； 5 —氰基一 4 —甲基一2 —合氧基一 6 —苯乙氧基甲 基一3 ，6 —二氫一 2 Η —嘧啶一 1 —羧酸乙酯； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 12 5 —氰基一 4 —甲基一 2 —合氧基—6 —苯乙基—3 ，6 -二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 6 —噻吩一 3 — 基—3，6 —二氫一2H —嘧啶一1—羧酸乙酯； 5 —氰基一 4 一甲基一 6 — （5 —甲基異噁唑一 3 — 基）一 2 -合氧基一 3 ，6 —二氫一 2H -嚼D定—1 一殘 酸乙酯； 5 —氰基一 6 — （3 ，5 —二甲基異噁唑一 4 —基） 一 4 —甲基—2 —合氧基一3 ，6 —二氫—2H —喃D定一 1 一羧酸乙酯； 5 -氰基一 4 —甲基一2 —合氧基—6 —噻吩—2 — 基一3，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸乙酯； 5 —氣基一 4 一甲基一 6 — （3 —甲基噻吩一 2 —基 )一 2 —合氧基—3，6 —二氫一 2H —嘧啶一 1 一羧酸 乙醯胺； 5 —氰基一 4 —甲基一 6 — （3 —甲基噻吩一2 —基 )一2 -合氧基一 3，6—二氫一 2H -嘧啶—1 一羧酸 乙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 4 —甲基一6 — （2 —甲基噻吩一4 一基 )一 2 —合氧基一 3，6 -二氫—2H -嘧啶一 1—羧酸 乙酯； 6— (4 —溴噻吩一 2 —基）一 5 —氰基—4 一甲基 一 2 -合氧基一 3 ，6 -二氫一 2H -嘧啶一 1—羧酸乙 醯胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -12 - 6 ΊΧ22 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 1 6 — （4 一溴噻吩—2 —基）一 5 —氰基一 4 一甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 2 —合氧基—3 ，6 -二氫—2H —嘧啶一 1—羧酸乙 酯； 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 6 —〔2— (4 —二氟甲基苯基）一噻π坐一 4 一基〕—3 ，6 -二氫— 2 Η —嘧啶一 1 一羧酸乙酯； 6 -〔5 -（4 —氯苯基）一噁唑一 4 —基〕一 5 — 氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 3 ，6 —二氫—2Η-嘧 啶一 1 一羧酸乙酯； 6 —（2 —溴噻吩一 5 —基）—5 —氰基一 4 一甲基 一 2 —合氧基—3 ，6 — 一氯—2Η —喷u定—1—殘酸乙 酯； 5 —氰基一 4 —甲基一 2 —合氧基一6 —（4 一苯基 噻吩—2 —基）—3 ，6 -二氫—2 Η —喃啶—1 一羧酸 乙醯胺； 6 —〔 5— (4 —氯苯基）—咲喃一 2 -基〕—5 — 氰基一4 —甲基—2 —合氧基一 3 ，6 —二氫一 2Η —嘧 啶一 1 一羧酸乙醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一 6 -（4 —三氟 甲基嚷口坐一5 —基）一3 ，6 - 一氨—2Η —喃n定一1一 羧酸乙酯； 5 —氰基—4 —甲基—2 —合氧基—6 — (4 —三氟 甲基唾卩坐一.5 -基）一 3 ，6 — 一氯—2Η —喃d定一1一 羧酸乙醯胺； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ABCD 1228416 六、申請專利範圍 θ 5 —氰基一 6 — 〔 5 —（ 4 —甲烷磺醯苯基）—噁口坐 —4 —基〕一4 —甲基一2 —合氧基—3 ，6 —二氫一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 2 Η -嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 6 —〔 5 - （4 一氯苯基）一噁唑一 4 一基〕—5 -氰基一 4 一甲基一2 —合氧基—3 ，6 —二氫一 2Η —嘧 啶一 1 一羧酸乙醯胺； 5 —氛基一4 —甲基一2 —合氧基一6 —〔5 — (4 一二氯甲基苯基）一D惡d坐一 4 —基〕—3 ，6 -二氯— 2 Η -嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 5 —氰基一 4 一甲基一 2 —合氧基一6 — (5 —苯基 噁唑—4 —基）一 3 ，6 —二氫一 2 Η —嘧啶—1 —羧酸 乙醯胺； 5 —氰基—4 —甲基一 6 —〔5 — (4 —硝基苯基） —噁唑一 4 —基〕一2 —合氧基一3 ，6 —二氫一 2Η- 嘧啶一 1 一羧酸乙醯胺； 5 — (4 —氯苯基）—2 -（5 —氰基—3 —乙基胺 基甲醯一6 —甲基一2 —合氧基一1 ，2 ，3 ，4 —四氫 嘧啶一 4 一基）一呋喃一 3 -羧酸乙酯； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 4 —甲基—2 —合氧基一6 —（5 —吡啶 —3 —基噁唑一 4 一基）一 3，6 —二氫一嘧啶—1 一羧 酸乙醯胺； 5 —氰基—4 —甲基—2 —合氧基一 6 - （4 —苯基 噻唑一 5 -基）—3 ，6 —二氫一 2Η —嘧啶—1—羧酸 乙醯胺； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔5 —氰基一 4 一甲基一 6 — (3 —硝基苯基）一 2 一合氧基—3 ，6 —二氫—2H —嘧啶一 1 一 2〕—醋酸 叔丁酯； 5 —氰基一 4 一甲基一 6— (3 -硝基苯基）—2 — 合氧基—3 ，6 -二氫—2H —嚼π定一 1 一殘酸異丙醯胺 5—氰基一4一甲基一6—(3—硝基苯基）一2— 合氧基一 3，6 —二氫一 2H —嘧啶—1 一羧酸丙醯胺； 5 —氰基一 4 一甲基一6 —（3 —硝基苯基）一 2 — 合氧基一 3，6 -二氣一 2 Η -嘧π定—1 一殘酸苯醯胺； 5 —氰基一 4 —甲基—6 -（3 -硝基苯基）—2 — 合氧基一 3 ’ 6 - 一氯一 2 Η —喃d定—1—殘酸嚷π坐—2 一基醯胺； 5 —氰基—4 —甲基—6 — ( 3 —硝基苯基）-2 — 合氧基—3 ，6 - 一氯一 2Η —嚼D定—1 一殘酸（2，2 ，2 —三氟乙基）一醯胺； 5 —氰基一 4 —甲基一 6— (3 —硝基苯基）一 2 — 合氧基一 3，6 - 一氫一 2 Η -嚼D定一 1一殘酸環丙酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 —氰基一 4 一甲基—6 - （3 -硝基苯基）—2 — 合氧基一 3 ，6 - 一氫一 2Η —喃π定一 1—殘酸（2 -經 2 —乙基）—醯胺； 3 — （4 ，5 —二氫噁唑—2 —基）一 6 —甲基—4 一 （3 —硝基苯基）—2 -合氧基—1 ，2 ，3 ，4 一四 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -15- 1228416 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 16 氫嘧啶一 5 -腈； 5 —氰基一4 —甲基—6— (3 —硝基苯基）一 2 — 合氧基一3 ，6 —二氫一 2H -嘧啶—1—羧酸烯丙醯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) IP-· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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