HRP20030875A2 - Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases - Google Patents

Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases Download PDF

Info

Publication number
HRP20030875A2
HRP20030875A2 HR20030875A HRP20030875A HRP20030875A2 HR P20030875 A2 HRP20030875 A2 HR P20030875A2 HR 20030875 A HR20030875 A HR 20030875A HR P20030875 A HRP20030875 A HR P20030875A HR P20030875 A2 HRP20030875 A2 HR P20030875A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
cyano
oxo
dihydro
pyrimidine
Prior art date
Application number
HR20030875A
Other languages
English (en)
Inventor
Spencer David Kimball
Louis J Lombardo
David B Rawlins
Hai-Yun Xiao
Robert Joseph Schmidt
David Kent Williams
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HRP20030875A2 publication Critical patent/HRP20030875A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Srodne prijave
Ova prijava zahtijeva pravo prvenstva sukladno čl. 35, stavak 119(e) iz S.A.D. privremene patentne prijave br. 60/279,956 podnešene 29. ožujka 2001.
Područje tehnike
Predemtni izum se odnosi na nove spojeve koji prekidaju mitozu po čemu su predmetni spojevi korisni za liječenje proliferativnih oboljenja, kao što je karcinom.
Stanje tehnike
Stanična proliferacija i programirana smrt stanica igraju važne uloge u rastu i razvoju organizma. Kod proliferativnih oboljenja kao što je karcinom, procesi stanične proliferacije i/ili programirane smrti stanice često su poremećene. Na primjer, stanica karcinoma može imati neregulirano dijeljenje stanice ili kroz prekomjerno eksprimiranje pozitivnog regulatora staničnog ciklusa ili gubitkom negativnog regulatora staničnog ciklusa, moguće mutacijom. Alternativno, stanica karcinoma je moguće već izgubila sposobnost da prođe kroz programiranu smrt stanice prekomjernim eksprimiranjem negativnog regulatora apoptoze. Prema tome, postoji potreba za razvijanjem novih kemoterapijskih lijekova koji će obnoviti procese kontrole kontrolnih točaka i programirane smrti stanice kod kanceroznih stanica.
Jedan pristup liječenju humanih karcinoma je ciljanje proteina koji je bitan za progresiju staničnog ciklusa. Kako bi se stanični ciklus mogao odvijao iz jedne faze u sljedeću, moraju se ispuniti izvjesni potrebni uvjeti. Unutar staničnog ciklusa postoje kontrolne točke koje uspostavljaju pravilan slijed događaja i faza. Jedna takva kontrolna točka je kontrolna točka vretena koja se javlja tijekom metafaze u procesu mitoze. Male molekule koje ciljaju proteine s osnovnim funkcijama u mitozi mogu inicirati kontrolnu točku vretena kako bi se stanice zaustavile u mitozi. Male molekule, koje ciljaju proteine, imaju bitnu funkciju u mitozi, jer mogu inicirati kontrolnu točku vretena za zaustavljanje stanica u mitozi. Među malim molekulama koje zaustavljaju stanice u mitozi, one koje pokazuju protutumorsko djelovanje u kliničkom liječenju također izazivaju apoptozu, morfološke promjene povezane s programiranom smrti stanice. Učinkovito kemoterapijsko sredstvo za liječenje karcinoma može biti ono koje izaziva kontrolu kontrolne točke i naknadnu programiranu smrt stanica.
Većina spojeva za koje je poznato da uzrokuju zaustavljanje mitoze i apoptozu djeluju kao sredstva za vezanje tubulina. Ovi spojevi mijenjaju dinamičku nestabilnost mikrotubula i neizravno mijenjaju funkciju/strukturu diobenog vretena, čime uzrokuju zaustavljanje mitoze. Zbog toga što većina tih spojeva cilja na protein tubulin, koji je komponenta svih mikrotubula, oni također mogu utjecati na normalne stanične procese u kojima mikrotubule imaju svoju ulogu. Prema tome, postoji potreba za malim molekulama koje specifično ciljaju proteine povezane s proliferirajućim stanicama, kao što je Eg5.
Eg5 je jedan od nekoliko kinezinu-sličnih motornih proteina koji su smješteni na diobenom vretenu i za koje je poznato da su potrebni za tvorbu i/ili funkciju bipolarnog diobenog vretena. Odnedavno postoji izvješće o malom molekulu koji ometa bipolarnost diobenog vretena (Mayer, T.U. et al., 1999. Science 286(5441) 971-4). Konkretnije, taj mali molekul izaziva tvorbu aberantnog diobenog vretena kod kojeg monoastralni niz mikrotubula proizilazi iz središnjeg para centrosoma, sa kromosomima koji su vezani za distalne krajeve mikrotubula. Taj mali molekul nazvan je "monastrol" po monoastralnom nizu. Taj fenotip monoastralnog niza prethodno je uočen u diobenim stanicama koje su bile imunodepletirane od Eg5 motornog proteina.
Prepoznatljiv fenotip monoastralnog niza koristi se za identifikaciju monastrola kao potencijalnog inhibitora Eg5. Doista, pokazano je kako monastrol osim toga inhibira pokretljivost mikrotubula koju potiče Eg5 motorni protein u in vitro testu. Osim toga, monastrol nema očiglednog učinka na srodni kinezin motor ili motore koji su odgovorni za pokretanje Golgijevog aparata unutar stanice. Stanice koje pokazuju fenotip monoastralnog niza, bilo kroz imunodepleciju Eg5 ili inhibiciju Eg5 putem monastrola, zaustavljaju se u M-fazi staničnog ciklusa. Međutim, zaustavljanje mitoze izazvano bilo kojim od ovih mehanizmima je nažalost prolazno. (Kapoor, 2000. J. Cell. Biol. 150(5) 975-80). Zaustavljanje staničnog ciklusa u mitozi potaknuto bilo fenotipom monoastralnog niza, bilo monastrolom, je reverzibilno. Stanice se oporavljaju i tvore normalno bipolarno diobeno vreteno, dovršavaju mitozu i nastavljaju stanični ciklus i normalnu staničnu proliferaciju. To upućuje kako mali molekul inhibitor Eg5, koji izaziva prijelazno zaustavljanje mitoze, možda neće biti učinkovit u liječenju proliferacije stanica karcinoma. Usprkos tome, otkriće kako monastrol uzrokuje zaustavljanje mitoze je intrigantno, stoga postoji potreba za daljanjim proučavanjem i pronalaženjem spojeva koji se mogu koristiti za modulaciju Eg5 motornog proteina na način koji bi bio učinkovit u liječenju karcinoma u ljudi. Također postoji potreba za istraživanjem uporabe ovih spojeva u kombinaciji s drugim antineoplasticima.
Kratak opis izuma
Spojevi prema predmetnom izumu uzrokuju prekidanje mitoze, te se kao takvi mogu koristiti za liječenje proliferativnih oboljenja. Na primjer, spojevi prema predmetnom izumu mogu se koristiti kao antiproliferativna sredstva i sredstva protiv karcinoma. Konkretnije, predmetni izum obuhvaća spoj prema formuli I
[image]
njegove enantiomere, dijastereomere, farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, pri čemu
R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila i cikloalkila;
R2 i R3 su neovisno svaki ponaosob odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, arila, heteroarila, arilalkila, cikloalkila, heterocikloalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkilalkila i heteroarilalkila; ili
R2 i R3 se također mogu uzeti zajedno tako da tvore karbociklički ili heterociklički prsten;
R4je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila, heterocikloalkila, aminoalkila, heterocikloalkilalkila, CN, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 i CONR5R6;
R5 i R6su neovisno svaki ponaosob odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, cikloalkila, hidroksialkila, alkenila, alkoksi, tioalkoksi, alkoksialkila, haloalkila, arila, heteroarila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila i heterocikloalkilalkila ili N-R5R6 zajedno tvore heterocikloalkil
Z je odabran iz skupine koja se sastoji od O, S i NR8;
R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, CN, sulfonamido, OR7, alkila, cikloalkila, arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila i heteroarilalkila; a
R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, alkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkilalkila i heteroarilalkila.
U poželjnom utjelovljenju, R2 je heteroaril, kao što su po izboru supstituirani tiofen, oksazol, izoksazol ili furan. Poželjni supstituenti uključuju metilne, etilne, halo, haloalkilne ili arilne skupine.
Prema jednom utjelovljenju, R3 je H, a R2 je po izboru supstituirani fenil, kod kojih su supstituenti odabrani iz skupine koja se sastoji od alkila, alkoksi, alkoksialkila, cijano, halo, haloalkila, nitro, amino CO2R5, CONR5R6, alkeniloksi, ariloksi, pri čemu su R5 i R6, neovisno, H ili alkil. Poželjni supstituenti uključuju primjerice metil, metoksi, F, Cl, CF3, dimetilamimo i etoksimetil.
Prema jednom utjelovljenju predmetnog izuma, R1 je alkil; R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila; R3 je H; R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, CO2R5 i CONR5R6; R5 i R6 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, aminoalkila, hidroksialkila, fenilamino i arilalkila; Z je odabran iz skupine koja se sastoji od O, S i NR8; R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od H i CN.
U poželjnom utjelovljenju, R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 i CONR5R6.
Prema jednom utjelovljenju, R4 je CO2R5; Z je O; a R5 je etil.
U sljedećem utjelovljenju, R4 je CONR5R6; Z je O; R5 je H, a R6 je metil, etil, propil, fenil, ciklopropil, hidroksietil, tiofen ili 2-propilen.
U jednom utjelovljenju predmetnog izuma, R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila i arilalkila, a Z je O. U sljedećem utjelovljenju, R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CO2R5; R5 je alkil; a Z je O. U sljedećem utjelovljenju, R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CONR5R6; R5 je alkil; R6 je H, a Z je O. U sljedećem utjelovljenju, R1 je CH3; R2 je heteroaril; R4 je CO2R5 ili CONR5R6; R6 je H, a R5 je etil.
Predmetni izum također omogućuje postupke za pripravu međuspojeva i spojeva prema Formuli I.
Predmetni izum također omogućuje postupke za liječenje proliferativnog oboljenja, kao što je karcinom, modulacijom Eg5 motornog proteina i uključuje primjenu na sisavca kojem je takovo liječenje potrebito učinkovite količine najmanje jednog spoja formule I, kako je gore opisano.
Opis izuma
Predmetni izum omogućuje spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, farmaceutske pripravke koji koriste takove spojeve, te postupke za uporabu takovih spojeva.
Dolje su navedene definicije različitih termina koji se rabe za opisivanje spojeva prema predmetnom izumu. Te definicije se odnose na termine kako se rabe u cijeloj specifikaciji (osim ako nisu drugačije ograničeni u konkretnim primjerima), bilo sami bilo kao dio veće skupine.
Termin "alkil" kako se ovdje koristi, sam ili kao dio druge skupine, označava monovalentni iz alkana derivirani (ugljikovodični) radikal koji sadrži od 1 do 12 atoma ugljika osim ako nije definirano drugačije. Alkilna skupina je po izboru supstituirana ravna, razgranana ili ciklička zasićena ugljikovodična skupina. Kada su supstituirane, alkilne skupine mogu biti supstituirane s najviše četiri supstituentske skupine, R kako je definirano, na bilo kojoj dostupnoj točki za vezanje. Kada se kaže kako je alkilna skupina supstituirana s alkilnom skupinom, taj termin ima jednako značenje kao "razgranana alkilna skupina". Takove primjerične nesupstituirane skupine uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil i tomu slično. Primjerični supstituenti mogu uključivati, ali se ne ograničavaju na, jednu ili više od sljedećih skupina: aril, halo (kao što su F, Cl, Br, I), haloalkil (kao što su CCl3 ili CF3), alkoksi, alkiltio, hidroksi, karboksi (-COOH), alkiloksikarbonil (-C(O)R), alkilkarboniloksi (-OCOR), amino (-NH2), karbamoil (-NHCOOR- ili -OCONHR-), urea (-NHCONHR-) ili tiol (-SH). Alkilne skupine na definirani način također mogu uključivati jednu ili više dvostrukih veza ugljik na ugljik ili jednu ili više trostrukih veza ugljik na ugljik.
Termin "alkenil", sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na ugljikovodični radikal, koji je ravan, razgranan ili cikličan, a sadrži od 2 do 12 atoma ugljika i najmanje jednu dvostruku vezu ugljik na ugljik.
Termin "alkinil", sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na ugljikovodični radikal, koji je ravan, razgranan ili cikličan, a sadrži od 2 do 12 atoma ugljika i najmanje jednu trostruku vezu ugljik na ugljik.
Brojevi u indeksu nakon simbola "C" određuju broj atoma ugljika koje može sadržavati određena skupina. Na primjer, "C1-6 alkil" označava ravni ili razgranani zasićeni ugljični lanac koji ima od jednog do šest atoma ugljika; primjeri uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, t-butil, n-pentil, sek-pentil, izopentil i n-heksil. Ovisno o kontekstu, "C1-6 alkil" također se može odnositi na C1-6 alkilen koji premošćuje dvije skupine; primjeri uključuju propan-1,3-diil, butan-1,4-diil, 2-metil-butan-1,4-diil, itd. "C2-6 alkenil" označava ravni ili razgranani ugljični lanac koji ima najmanje jednu dvostruku vezu ugljik-ugljik, te od dva do šest atoma ugljika; primjeri uključuju etenil, propenil, izopropenil, butenil, izobutenil, pentenil i heksenil. Ovisno o kontekstu, "C2-6 alkenil" također se može odnositi na C2-6 alkendiil koji premošćuje dvije skupine; primjeri uključuju etilen-1,2-diil (vinilen), 2-metil-2-buten-1,4-diil, 2-heksen-1,6-diil, itd. "C2-6 alkinil" označava ravni ili razgranani ugljični lanac koji ima najmanje jednu trostruku vezu ugljik-ugljik, te od dva do šest atoma ugljika; primjeri uključuju etinil, propinil, butinil i heksinil.
Termin "cikloalkil”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje označava vrstu alkila koja sadrži od 3 do 15 atoma ugljika, bez alternirajućih ili rezonantnih dvostrukih veza između atoma ugljika. Isti može sadržavati od 1 do 4 prstena. Takove primjerične nesupstituirane skupine uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, adamantil itd. Primjerični supstituenti uključuju jednu ili više od sljedećih skupina: halogen, alkil, alkoksi, alkil hidroksi, amino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio.
Termin "alkoksi" ili "alkiltio", sam ili kao dio druge skupine, ovdje označava alkilnu skupinu kako je gore opisana, koja je vezana putem kisikove veze (-O-), odnosno putem sumporne veze (-S-).
Termin "alkiloksikarbonil", sam ili kao dio druge skupine, ovdje označava alkoksi skupinu koja je vezana putem karbonilne skupine. Alkoksikarbonilni radikal je predstav-ljen formulom: -C(O)OR, pri čemu je skupina R ravna ili razgranana C1-6 alkilna skupina.
Termin "alkilkarbonil", sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na alkilnu skupinu koja je vezana putem karbonilne skupine.
Termin "alkilkarboniloksi", sam ili kao dio druge skupine, ovdje označava alkilkarbonilnu skupinu koja je vezana putem kisikove veze.
Termin "arilalkil", sam ili kao dio druge skupine, ovdje označava aromatski prsten koji je vezan na alkilnu skupinu kako je opisano gore.
Termin "aril”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na monocikličke ili bicikličke aromatske prstene, npr. fenil, supstituirani fenil i tomu slično, kao i na skupine koje su stopljene, npr. naftil, fenantrenil i tomu slično. Arilna skupina tako sadržava najmanje jedan prsten koji ima najmanje 6 atoma, a nazočno je najviše pet takovih prstena, i u njima je sadržano najviše 22 atoma, a alternirajuće (rezonantne) dvostruke veze su između susjednih atoma ugljika ili prikladnih heteroatoma. Arilne skupine mogu po izboru biti supstituirane s jednom ili više skupina koje uključuju, ali bez ograničenja na, halogen, alkil, alkoksi, hidroksi, karboksi, karbamoil, alkiloksikarbonil, nitro, alkeniloksi, trifluorometil, amino, cikloalkil, cijano, alkil S(O)m (m = 0, 1, 2) ili tiol.
Termin "amino”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na -NH2. "Amino" može po izboru biti supstituiran s jednim ili dva supstituenta, koji mogu biti isti ili različiti, kao što su alkil, aril, arilalkil, alkenil, alkinil, heteroaril, heteroarilalkil, cikloheteroalkil, cikloheteroalkilalkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, haloalkil, hidroksialkil, alkoksialkil, tioalkil, karbonil ili karboksil. Ti supstituenti mogu se dalje supstituirati s karboksilnom kiselinom, bilo kojim alkilnim ili arilnim supstituentima koji su ovdje navedeni. U nekim utjelovljenjima, amino skupine su supstituirane s karboksilom ili karbonilom čime tvore derivat N-acila ili N-karbamoila.
Termin "karbociklički prsten”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na stabilne, zasićene ili djelomično nezasićene monocikličke prstenaste hidrokarbile s 3 do 7 atoma ugljika, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Karbociklički prsten može biti po izboru supstituiran, što znači da karbociklički prsten može biti supstituiran na jednom ili više prikladnih prstenskih položaja za susptituciju s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane iz sljedećeg: alkil (poželjno je niži alkil), alkoksi (poželjno je niži alkoksi), nitro, monoalkilamino (poželjno je niži alkilamino), dialkilamino (poželjno je di[niži]alkilamino), cijano, halo, haloalkil (poželjno je trifluorometil), alkanoil, aminokarbonil, monoalkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, alkil amido (poželjno je niži alkil amido), alkoksialkil (poželjno je niži alkoksi[niži]alkil), alkoksikarbonil (poželjno je niži alkoksikarbonil), alkilkarboniloksi (poželjno je niži alkilkarboniloksi) i aril (poželjno je fenil), a rečeni aril je po izboru supstituiran s halo, nižim alkilnim i nižim alkoksi skupinama.
Termin "cikloalkil”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na potpuno zasićene i djelomično nezasićene ugljikovodične prstene s 3 do 9, poželjno je 3 do 7 atoma ugljika. Osim toga, cikloalkil može biti supstituiran. Supstituirani cikloalkil se odnosi na takove prstene koji imaju jedan, dva ili tri supstituenta, poželjno je jedan, koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od halo, alkila, supstituiranog alkila, alkenila, alkinila, nitro, cijano, okso (=O), hidroksi, alkoksi, tioalkila, -CO2H, -C(=O)H, CO2-alkila, -C(=O)alkila, keto, =N-OH, =N-O-alkila, arila, heteroarila, heterociklo, pet- ili šesteročlanog ketala (tj. 1,3-dioksolan ili 1,3-dioksan), -N’R’’, -C(=O)NR’R’’, -CO2NR’R’’, -C(=O)NR’R’’, -NR’CO2’R’’, -NR’C(=O)R’’, -SO2NR’R’’ i –NR’SO2’R’’, pri čemu je svaki od R’ i R’’ neovisno odbaran od vodika, alkila, supstituiranog alkila i cikloalkila, ili R’ i R’’ zajedno tvore heterociklo ili heteroarilni prsten.
Termin "heteroaril”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na supstituirane i nesupstituirane aromatske 5- ili 6-eročlane monocikličke skupine, 9- ili 10-eročlane bicikličke skupine, te 11- do 14-eročlane tricikličke skupine koje imaju najmanje jedan heteroatom (O, S ili N) u najmanje jednom od prstenova. Svaki prsten heteroarilne skupine koji sadrži heteroatom može sadržavati jedan ili dva atoma kisika ili sumpora i/ili od jednog do četiri atoma dušika, uz uvjet da je ukupni broj heteroatoma u svakom prstenu četiri ili manje, te da svaki prsten ima najmanje jedan atom ugljika. Stopljeni prsteni koji dovršavaju bicikličke i tricikličke skupine mogu sadržavati samo atom ugljika i mogu biti zasićeni, djelomično zasićeni ili nezasićeni. Atomi dušika i sumpora mogu po izboru biti oksidirani, a atomi dušika mogu po izboru biti kvarternizirani. Heteroarilne skupine koje su bicikličke ili tricikličke moraju uključivati najmanje jedan potpuno aromatski prsten, ali drugi stopljeni prsten ili prstenovi mogu biti aromatski ili ne-aromatski. Heteroarilna skupina može biti vezana na bilo kojem dostupnom atomu dušika ili ugljika bilo kojeg prstena. Heteroarilni prstenski sustav može sadržavati nijedan, jedan, dva ili tri supstituenta, koji su odabrani iz skupine koja se sastoji od halo, alkila, supstituiranog alkila, alkenila, alkinila, arila, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, tioalkila, -CO2H, -C(=O)H, -CO2-alkila, -C(=O)alkila, fenila, benzila, feniletila, feniloksi, feniltio, cikloalkila, supstituiranog cikloalkila, heterociklo, heteroarila, -NR’R’’, -C(=O)NR’R’’, -CO2NR’R’’, -C(=O)NR’R’’, -NR’CO2’R’’, -NR’C(=O)R’’, -SO2NR’R’’ i -NR’SO2’R’’, pri čemu je svaki od R’ i R’’ neovisno odabran od vodika, alkila, supstituiranog alkila i cikloalkila, ili R’ i R’’ zajedno tvore heterociklo ili heteroarilni prsten.
Primjerične monocikličke heteroarilne skupine uključuju pirolil, pirazolil, pirazolinil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil, furanil, tienil, oksadiazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil i tomu slično.
Primjerične bicikličke heteroarilne skupine uključuju indolil, benzotiazolil, benzodioksolil, benzoksazolil, benzotienil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuranil, kromonil, kumarinil, benzopiranil, cinolinil, kinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil, dihidroizoindolil, tetrahidrokinolinil i tomu slično.
Primjerične tricikličke heteroarilne skupine uključuju karbazolil, benzidolil, fenantrolinil, akridinil, fenantridinil, ksantenil i tomu slično.
Termin "heterocikloalkil”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na cikloalkilnu skupinu (nearomatsku) kod koje je jedan od atoma ugljika u prstenu zamijenjen heteroatomom koji je odabran od O, S ili N, a kod koje ukupno tri dodatna atoma ugljika mogu biti zamijenjena rečenim heteroatomima.
Termin "heterociklički prsten”, sam ili kao dio druge skupine, ovdje se odnosi na stabilni, zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički prstenasti sustav koji sadrži 5 do 7 prstenskih članova od atoma ugljika i drugih atoma, koji su odabrani od dušika, sumpora i/ili kisika. Poželjno, heterociklil je 5-ero ili 6-eročlani monociklički prsten i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma koji su odabrani od dušika, kisika i/ili sumpora. Heterociklički prsten može biti po izboru supstituiran, što znači da heterociklički prsten može biti supstituiran na jednom ili više prstenskih položaja za supstituciju s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane od alkila (poželjno je niži alkil), alkoksi (poželjno je niži alkoksi), nitro, monoalkilamino (poželjno je niži alkilamino), dialkilamino (poželjno je di[niži]alkilamino), cijano, halo, haloalkila (poželjno je trifluorometil), alkanoila, aminokarbonila, monoalkilaminokarbonila, dialkilamino-karbonila, alkil amido (poželjno je niži alkil amido), alkoksialkila (poželjno je niži alkoksi [niži]alkil), alkoksikarbonila (poželjno je niži alkoksikarbonil), alkilkarboniloksi (poželjno je niži alkilkarboniloksi) i arila (poželjno je fenil), a rečeni aril je po izboru supstituiran s halo, nižim alkilnim i nižim alkoksi skupinama. Primjeri takovih heterocikličkih prstena su izoksazolil, imidazolinil, tiazolinil, imidazolidinil, pirolil, pirolinil, piranil, pirazinil, piperidil, morfolinil i triazolil. Heterociklički prsten može biti veza na roditeljsku strukturu preko atoma ugljika ili preko bilo kojeg heteroatoma heterociklila koji dovodi do stabilne strukture.
Termin "heterociklil”, sam ili kao dio druge skupine, kako se ovdje rabi, odnosi se na stabilan, zasićeni ili djelomično nezasićeni, monociklički, premošćeni monociklički, biciklički i spiro prstenasti sustav koji sadrži atom ugljika i druge atome koji su odabrani od dušika, sumpora i/ili kisika. Poželjno, heterociklil je 5- ili 6-eročlani monociklički prsten ili 8 - 11-eročlani biciklički prsten koji se sastoji od atoma ugljika i sadrži jedan, dva ili tri heteroatoma koji su odabrani od dušika, kisika i/ili sumpora. Termin "po izboru supstituirani" kada se odnosi na "heterociklil" ovdje znači da skupina heterociklila može biti supstituirana na jednom ili više prstenskih položaja za susptituciju s jednom ili više skupina koje su neovisno odabrane od alkila (poželjno je niži alkil), alkoksi (poželjno je niži alkoksi), nitro, monoalkilamino (poželjno je niži alkilamino), dialkilamino (poželjno je di[niži]alkilamino), cijano, halo, haloalkila (poželjno je trifluorometil), alkanoila, aminokarbonila, monoalkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonila, alkil amido (poželjno je niži alkil amido), alkoksialkila (poželjno je niži alkoksi[niži]alkil), alkoksikarbonila (poželjno je niži alkoksikarbonil), alkilkarboniloksi (poželjno je niži alkilkarboniloksi) i arila (poželjno je fenil), a rečeni aril je po izboru supstituiran s halo, nižim alkilnim i nižim alkoksi skupinama. Primjeri takovih skupina heterociklila su izoksazolil, imidazolinil, tiazolinil, imidazolidinil, pirolil, pirolinil, piranil, pirazinil, piperidil, morfolinil i triazolil. Skupina heterociklila može biti vezana na roditeljsku strukturu preko atoma ugljika ili preko bilo kojeg heteroatoma iz heterociklila koji dovodi do stabilne strukture.
Termin "heteroatom" označava O, S ili N, koji su odabrani neovisno jedan od drugoga. Napominjemo kako se podrazumijeva da bilo koji heteroatom koji ima nezasićene valencije ima atom vodika za zasićenje valencija.
Termin "halogen" ili "halo" odnosi se na klor, brom, fluor ili jod, koji su odabrani neovisno jedan od drugoga.
Kada se funkcionalna skupina naziva "zaštićenom", to znači kako je ta skupina u preinačenom obliku kako bi se spriječile neželjene propratne reakcije na zaštićenom mjestu. Prikladne zaštitne skupine za spojeve prema predmetnom izumu bit će razumljive iz predmetne prijave uzimajući u obzir razinu stručnosti u predmetnom području, kao i referencije na standardne udžbenike, kao što je Greene, T. W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).
Kako se rabi ovdje, termin "bolesnik" obuhvaća sve vrste sisavaca.
Prikladni primjeri soli spojeva prema predmetnom izumu s neorganskim ili organskim kiselinama su hidroklorid, hidrobromid, sulfat, metansulfonat, maleat, fumarat i fosfat. Soli koje nisu prikladne za farmaceutske namjene, ali koje se mogu koristiti, na primjer, za izdvajanje ili pročišćavanje slobodnih spojeva I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, također su uključene.
Svi stereoizomeri spojeva prema predmetnom izumu su obuhvaćeni, bilo u obliku smjese bilo u čistom obliku ili supstancijalno čistom obliku. Definicija spojeva prema predmetnom izumu obuhvaća sve moguće stereoizomere i njihove smjese. Posebice, definicija spojeva uključuje racemične oblike i izdvojene optičke izomere koji imaju naznačeno djelovanje. Racemični oblici se mogu resolvirati putem fizikalnih postupaka, kao što su, primjerice, frakcijska kristalizacija, razdvajanje ili kristalizacija dijastereomeričkih derivata ili razdvajanjem putem kiralne kromatografije na stupcu. Pojedinačni optički izomeri se mogu dobiti iz racemata putem uobičajenih postupaka, kao što su, primjerice, tvorba soli s optički aktivnom kiselinom, nakon čega slijedi kristalizacija.
Podrazumijeva se kako predmetni izum uljučuje predlijekove spojeva prema formuli I. Različiti oblici predlijekova dobro su poznati u stanju tehnike. Glede primjera takovih predlijekova, vidi:
(a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985); i Methods in Enzymology, Vol. 42, pp. 309-396, ed. K. Widder et al., (Academic Press, 1985);
(b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991);
(c) H. Bundgaard, Advanced Drug Deliver Reviews, 8, pp. 1 - 38 (1992);
(d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); te,
(e) N. Kayeka et al., Chem. Phar. Bull., 32, 692 (1984).
Općenito, predmetni izum obuhvaća spoj prema formuli I
[image]
njegove enantiomere, dijastereomere, farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate istih. R1 je vodik, alkil ili cikloalkil. R2 i R3 su neovisno svaki ponaosob H, alkil, aril, heteroaril, arilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil. Alternativno, R2 i R3 mogu se uzeti zajedno tako da tvore ili karbociklički ili heterociklički prsten. R4 je alkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil, heterocikloalkilalkil, CN, COR5, CO2R5 ili CONR5R6. R5 i R6 su neovisno svaki ponaosob H, alkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heteroarilalkil ili heterocikloalkilalkil. Z je O, S ili NR8; R8 je H, CN, sulfonamido, OR7, alkil, cikloalkil, aril, arilalkil, heterociklil, heteroaril ili heteroarilalkil. R7 je H, alkil, arilalkil, cikloalkilalkil, heterocikloalkilalkil ili heteroarilalkil.
Jedno poželjno utjelovljenje prema predmetnom izumu su spojevi prema formuli I, kako je definirano gore, pri čemu R1 je alkil; R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila; R3 je H; R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, CO2R5 i CONR5R6; R5 i R6 su neovisno odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila i arilalkila; Z je odabran iz skupine koja se sastoji od O, S i NR8; a R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od H i CN.
U sljedećem poželjnom utjelovljenju, predmetni izum obuhvaća spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, kod kojih je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, CO2R5 i CONR5R6.
U sljedećem poželjnom utjelovljenju, predmetni izum obuhvaća spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, kod kojih R4 je CO2R5 ili CONR5R6, a Z je O.
U sljedećem poželjnom utjelovljenju, predmetni izum obuhvaća spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, pri čemu je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od alkila i arilalkila, a Z je O.
U sljedećem poželjnom utjelovljenju, predmetni izum obuhvaća spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, pri čemu R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CO2R5; R5 je alkil; a Z je O.
U sljedećem poželjnom utjelovljenju, predmetni izum obuhvaća spojeve prema formuli I, kako je definirano gore, pri čemu R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CONR5R6; R5 je alkil, R6 je H; a Z je O.
Predmetni izum zatim omogućuje farmaceutski pripravak koji sadrži spoj prema formuli I, kako je definirano gore, i farmaceutski prihvatljiv nosač. Po izboru, farmaceutski pripravak može zatim sadržavati najmanje jedno drugo sredstvo protiv karcinoma koje je formulirano kao fiksna doza.
Predmetni izum također omogućuje postupak za liječenje proliferativnog oboljenja modulacijom Eg5 motornog proteina, i/ili izazivanjem apoptoze, a obuhvaća primjenu na sisavca kojem je takovo liječenje potrebito učinkovite količine najmanje jednog spoja prema formuli I, kako je definirano gore. U sljedećem utjelovljenju, predmetni izum omogućuje postupak za liječenje proliferativnog oboljenja modulacijom Eg5 motornog proteina, a obuhvaća primjenu na sisavca kojem je takovo liječenje potrebito učinkovite količine najmanje jednog spoja prema formuli I, kako je definirano gore, u kombinaciji (istovremeno ili sekvencijski) s najmanje jednim drugim sredstvom protiv karcinoma. U poželjnom utjelovljenju, proliferativno oboljenje je karcinom.
Izvjesni spojevi prema formuli I općenito se mogu pripraviti prema sljedećim shemama i znanjima kojima raspolaže stručna osoba iz predmetnog područja. Solvati (npr. hidrati) spojeva prema formuli I također su unutar opsega predmetnog izuma. Postupci za solvaciju su općenito poznati u stanju tehnike. Sukladno tome, spojevi prema predmetnom izumu mogu biti u slobodnom obliku ili u obliku hidrata, a mogu se dobiti putem postupaka koje prikazuju sljedeće sheme dolje.
[image]
Spojevi prema formuli I kod kojih Z je S, mogu se pripraviti u skladu sa Shemom I. Keton ili aldehid I (npr. benzaldehid, kod kojeg R2 je fenil, a R3 je H) se kondenzira s acetoacetamidom III, čime se dobiva Knoevenagelov produkt IV u obliku smjese izomera. Reakcija sa S-parametoksibenzil tioureom daje zaštićeni dihidropirimidin tion V. Primarna amido skupina iz V se dehidrira do cijano supstituenta u VI uporabom sredstva za dehidrataciju, kao što je Burgessov reagens (metoksikarbonilsulfamoil)trietilamonij hidroksid, unutarnja sol. N3 supstituent se uvodi reakcijom sa R4X, pri čemu R4 je alkil ili acil, a X je odlazeća skupina, ili kada je R4X izocijanat ili haloformat. Zaštitna skupina se uklanja tretiranjem s kiselinom u nazočnosti vode, čime se dobivaju spojevi prema formuli I kod kojih Z je S.
[image]
Spojevi prema formuli I kod kojih Z je O, NH, ili NR8 se pripravljaju iz reakcije Knoevenagelovih produkata IV s O-metil izoureom, što daje O-metil dihidropirimidine VIII. Primarni amid se pretvara u nitrilnu skupinu uporabom sredstva za dehidrataciju kao što je Burgessov reagens. N3 supstituent se uvodi reakcijom s R4X, pri čemu R4 je alkil ili acil, a X je odlazeća skupina, ili kada je R4X izocijanat ili haloformat. Metil eter zaštitna skupina se uklanja tretiranjem s kiselinom u nazočnosti vode, čime se dobivaju spojevi prema formuli I kod kojih Z je O. Alternativno, tretiranjem spojeva prema formuli X s amonij hidroksidom u nazočnosti amonij acetata, ili cijanamida u etanolu, dobivaju se spojevi prema formuli I kod kojih Z je NH ili NR8.
Spojevi prema formuli I također se mogu pripraviti uporabom Bignellijeve reakcije (D. J. Brown, u The Pyrimidines, Wiley: New York, 1962, 440).
Shema III
SINTEZA ČVRSTE FAZE
[image]
Spojevi prema formuli I mogu se pripraviti na krutoj potpori, kako je prikazano na Shemi III. Početni spoj XI označava benzil alkohol vezan na smolu koji se koristi za sintezu s krutom potporom, koja se pripravlja iz Merrifieldove smole označene kao •, te 2-metoksi-4-hidroksibenzaldehida, nakon čega slijedi redukcija aldehida sa sredstvima za redukciju, kao što je NaBH4. Benzil alkohol se pretvara u benzil klorid uporabom sredstava kao što su heksaklor etan i trifenilfosfin u THF-u, čime se tvore smole prema formuli XII. Klorid se istiskuje s tioureom, čime se dobiva smola izotiouree XIII. Dobivena smola se tretira s prekomjernim ketoamidima, poput acetoamida (III, R1 je CH3), u nazočnosti ketona prema formuli R2COR3 ili aldehida prema formuli R2CHO, čime se tvore pirimidintioni vezani na smolu prema formuli XIV. N3 supstituent se uvodi uporabom R4X, pri čemu je X odlazeća skupina, a R4 je alkil ili acil, ili je R4X izocijanat ili haloformat, u nazočnosti lužine, čime se tvore strukture prema formuli XV. Primarni amid može se dehidratirati u cijano skupinu uporabom reagensa kao što je Burgessov reagens, čime se dobivaju spojevi prema formuli XVI. Produkti se mogu otcijepiti od smole uporabom niza uvjeta kako bi se dobili spojevi prema formuli I, pri čemu je Z određen postupkom cijepanja koji se rabi. Cijepanje u nazočnosti vodene kiseline tvorit će spojeve prema formuli I, gdje je Z O, dočim će cijepanje pod uvjetima bezvodne kiseline tvoriti spojeve prema formuli I, pri čemu Z je S. Alternativno, tretiranjem smola koje imaju strukturu XVI s amonijevim hidroksidom u nazočnosti amonijevog acetata dobit će se spojevi prema formuli I, pri čemu Z je NH, a tretiranje s cijanamidom daje spojeve prema formuli I, pri čemu Z je NHCN.
SHEMA IV
[image]
Spojevi prema formuli XVIII mogu se pripraviti iz 3-amino-3-alkil akrilonitrila XVII uporabom postupaka koji su prikazani u Shemi IV. Reakcija spoja prema formuli XVII s vodenom kiselinom, kao što je klorovodična kiselina, a potom tretiranjem s trietil ortoformatom, omogućuje spoj prema formuli XVIII. Reakcija spoja prema formuli XVIII s O-metil izoureom u nazočnosti lužine kao što je trietilamin, daje pirimidin prema formuli XIX. Pirimidini prema formuli XIX mogu reagirati s organometalnim vrstama, kao što je Grignardov reagens, R3MgBr, u otapalima kao što su eter ili tetrahidrofuran, čime se dobiva pirimidin prema formuli XX, koji je spoj prema formuli IX, kod kojeg R2 je H. Po analogiji sa Shemom II, spoj prema formuli XX može se pretvarati u spoj prema formuli XXII, koji je spoj prema formuli I kod kojeg R4 je etoksikarbonil, a R2 je H.
Alternativno, spojevi prema formuli I, kod kojih Z = O, mogu se pripraviti u skladu sa Shemom V. Slijedom procedure iz E.H. Hu et al. (J. Org. Chem, 1998, 63, 3454-3457), karbonilni spoj prema formuli II se kondenzira s acilacetamidom prema formuli III u nazočnosti uree, bakarnog klorida i bor triflourid eterata, čime se dobiva međuspoj XXIII. Dehidratacijom s trifluoroctenim anhidridom u piridinu dobiva se nitril XXIV. N3 supstituent se uvodi reakcijom s R4X, kod kojeg R4 je alkil ili acil, a X je odlazeća skupina, ili je R4X izocijanat ili haloformat, čime se dobivaju spojevi prema formuli I. Deprotonacija se vrši sa lužinom, poput primjerice natrijeva hidrida ili LDA u aprotonskim otapalima kao što su dimetilformamid ili terahidrofuran.
[image]
Po sljedećoj proceduri, spojevi prema formuli I, kod kojih Z = O, mogu se pripraviti u skladu sa Shemom VI. Karbonilni spoj prema formuli II se kondenzira s acilacetamidom prema formuli III u nazočnosti uree i polifosfat estera, čime se izravno dobiva nitril XXIV. Uvođenje N3 supstituenta slijedi proceduru kako je prikazano u Shemi V. Spojevi prema formuli I, kod kojih R4 je aminokarbonil, mogu se također dobiti prvo tvorbom reaktivnog međuspoja, kao što je nitrofenilkarbamat prema formuli XXV, koji zatim reagira s aminom.
Shema VI
[image]
U čitavoj gornjoj shemi, 2-acil acetonitril derivat, tj., R1COCH2CN, može supstituirati spoj prema formuli III.
Kako je razloženo u dijelu o stanju tehnike, Eg5 je kinezinu-sličan motorni protein koji olakšava bipolarnost vretena tijekom mitoze staničnog ciklusa. Konkretnije, Eg5 protein djeluje tako što razvrstava i prikuplja mikrotubule diobenog vretena tijekom mitoze. Sukladno tome, Eg5 sudjeluje u regulaciji staničnog ciklusa preko kontrolne točke vretena tijekom M faze ciklusa. Iako ne želimo biti vezani niti na jednu teoriju, smatramo kako spojevi prema predmetnom izumu djeluju kao Eg5 inhibitori. To se temelji na činjenici da spojevi prema predmetnom izumu izazivaju monopolarni astralni niz mikrotubula (monoastralni fenotip), a pokazano je da kada nema Eg5 djelovanja, nastaje monoastralni fenotip. Bez obzira na mehanizam djelovanja, spojevi prema predmetnom izumu pokazali su da uzrokuju disrupciju bipolarnog vretena, iniciranje kontrolne točke vretena, zaustavljanje mitoze, programiranu smrt stanice i sprječavanje inhibicije stanica tumora. Štoviše, spojevi prema predmetnom izumu izazivaju zaustavljanje staničnog ciklusa u mitozi koje nije prolazno, već napreduje u smjeru programirane smrti stanice. Predmetni spojevi također pokazuju visoku potentnost i potiču zaustavljanje mitoze i apoptozu u ljudskim stanicama in vitro pri koncentracijama u niskom ili sub μM rasponu. Osim toga, za razliku od sredstava koja djeluju na mikrotubule, predmetni spojevi ne ometaju dinamičku nestabilnost mikrotubula. Predmetni izum bi prema tome mogao specifičnije ciljati diobeno vreteno proliferirajućih stanica, što bi moglo priskrbiti drugačije profile toksičnosti od onih u postojećih lijekova protiv karcinoma.
Spojevi prema predmetnom izumu imaju farmakološka svojstva; posebice, spojevi prema formuli I izazivaju zaustavljanje mitoze i smatraju se inhibitorima Eg5. Novi spojevi prema formuli I su prema tome korisni u terapiji različitih proliferativnih oboljenja (uključujući, ali bez ograničenja na, oboljenja koja su povezana s Eg5 motornim proteinom) kao što su karcinom, autoimuna oboljenja, virusna oboljenja, gljivična oboljenja, neurodegenerativni poremećaji i srčanožilna oboljenja.
Konkretnije, spojevi prema formuli I su korisni u liječenju različitih karcinoma, uključujući, ali bez ograničenja na, sljedeća oboljenja:
a) karcinome, uključujući karcinom mjehura, dojke, kolona, bubrega, jetre, pluća, uključujući karcinom pluća malih stanica, jednjaka, žučnog mjehura, jajnika, gušterače, želuca, grla maternice, štitnjače, prostate i kože, uključujući karcinom skvamoznih stanica;
b) hematopoezne tumore limfoidnog tkiva, uključujući leukemiju, akutnu leukemiju limfocita, akutnu leukemiju limfoblasta, limfom B-stanica, limfom T-stanica, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom, limfom vlasastih stanica i Burkettov limfom;
c) hematopoezne tumore mijeloidnog tkiva, uključujući akutne i kronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i leukemiju promijelocita;
d) tumore mezenhimskog podrijetla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom;
e) tumore središnjeg i perifernog živčanog sustava, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanom; te
d) druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, xenoderoma pigmentosum, keratoacanthoma, karcinom folikula štitne žlijezde i Kaposijev sarkom.
Zbog ključne uloge motornog proteina u regulaciji proliferacije stanica općenito, inhibitori bi mogli djelovati kao reverzibilna citostatička sredstava koja mogu biti korisna u liječenju bilo kojeg procesa bolesti kojeg odlikuje abnormalna proliferacija stanca, npr. benigna hiperplazija prostate, obiteljska adenomatozna polipoza, neuro-fibromatoza, ateroskleroza, plućna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza nakon angioplastije ili kirurškog zahvata ožilja, hipertrofična tvorba ožiljaka, upalna bolest crijeva, odbacivanje presadaka, endotoksični šok i gljivične infekcije.
Spojevi prema formuli I potiču apoptozu. Apoptotski odgovor je aberantan kod različitih humanih oboljenja. Spojevi prema formuli I, kao modulatori apoptoze, biti će korisni u liječenju karcinoma (uključujući, ali bez ograničenja na, one tipove karcinoma koji su spomenuti gore), virusne infekcije (uključujući, ali bez ograničenja na, virus herpesa, virus boginja, Epstein-Barrov virus, Sindbis virus i adenovirus), sprječavanju razvoja AIDS-a kod osoba zaraženih HIV-om, autoimunosih bolesti (uključujući, ali bez ograničenja na, sustavni lupus eritematozus, autoimuni glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, upalnu bolest crijeva i autoimuni dijabetes mellitus), neurodegenerativnih poremećaja (uključujući, ali bez ograničenja na, Alzheimerovu bolest, demenciju povezanu s AIDS-om, Parkinsonovu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentosa, atrofiju mišića kralježnice i degeneraciju malog mozga), mijelodisplastični sindrom, aplastične anemije, ishemične ozljede povezane s infarktima miokarda, udarom i reperfuzijskom ozljedom, aritmije, ateroskleroze, oboljenja jetre izazvanih toksinima ili alkoholom, hematoloških oboljenja (uključujući, ali bez ograničenja na, kroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativnih oboljenja mišićnoskeletnog sustava (uključujući, ali bez ograničenja na, osteoporozu i artritis), rinosinuzitisa osjetljivog na aspirin, cistične fibroze, multipla skleroze, oboljenja bubrega i boli povezane s karcinomom.
Spojevi prema formuli I mogu modulirati razinu sinteze stanične RNA i DNA. Ta sredstva bi prema tome bila korisna u liječenju virusnih infekcija (uključujući, ali bez ograničenja na, HIV, humani papilloma virus, herpes virus, virus boginja, Epstein-Barrov virus, Sindbis virus i adenovirus).
Spojevi prema formuli I korisni su u kemoprevenciji karcinoma. Kemoprevencija se definira kao sprječavanje razvoja invazivnog karcinoma bilo zaustavljanjem početnog mutagenog događaja ili zaustavljanjem progresije pre-malignih stanica koje su već pretrpjele inzult ili za sprječavanje povrata tumora.
Spojevi prema formuli I također mogu biti korisni za sprječavanje angiogeneze i metastaze tumora.
Predmetni izum također može inhibirati druge motorne proteine, primjerice, uključujući, ali bez ograničenja na: one humane motorne proteine koji korespondiraju sa Xklp2, MKLP1, CHO1, kromokinezinima, Nod, Cenp-E, MCAK, članovima obitelji BimC i članovima obitelji Kar3. Osim toga, spojevi koji se rabe u postupcima prema predmetnom izumu također mogu djelovati kao inhibitori drugih kinezin ili kinezin-sličnih proteina, pa prema tome mogu biti učinkoviti u liječenju oboljenja povezanih s drugim kinezin ili kinezin-sličnim proteinima.
Spojevi prema predmetnom izumu također mogu biti korisni u kombinaciji (primijenjeni zajedno ili sekvencijski) s poznatim tretmanima protiv karcinoma, kao što su terapija zračenjem ili s citostatičkim ili citotoksičnim sredstvima, kao što su, primjerice, ali bez ograničenja na, sredstava koja djeluju interaktivno s DNA, poput cisplatina ili doksorubicina; inhibitori topoizomeraze II, kao što je etopozid; inhibitori topoizomeraze I, kao što su CPT-11 ili topotekan; sredstva za interakciju s tubulinom, kao što su paklitaksel, docetaksel ili epotiloni; hormonska sredstava, kao što su tamoksifen; inhibitori sintaze timidilata, kao što je 5-fluorouracil; te antimetaboliti, kao što je metotreksat.
Ako se formuliraju kao fiksna doza, takovi kombinirani produkti koriste spojeve prema predmetnom izumu unutar raspona doziranja koji je opisan dolje i druga farmaceutski djelatna sredstva ili tretmane unutar njihovih odobrenih raspona doziranja. Spojevi prema formuli I također se mogu primjenjivati sekvencijski s poznatim sredstvima protiv karcinoma ili citotoksičnim sredstvima kada je kombinirana formulacija neprikladna. Predmetni izum nije ograničen slijedom primjene; spojevi prema formuli I mogu se primjenjivati bilo prije bilo nakon primjene poznatih sredstava protiv karcinoma ili citotoksičnog sredstva (sredstava).
TESTOVI
Farmakološka svojstva spojeva prema predmetnom izumu mogu se potvrditi nizom farmakoloških testova. Primjerični farmakološki testovi koji slijede izvođeni su sa spojevima prema predmetnom izumu i njihovim solima. Spojevi prema formuli I pokazali su antiproliferativno djelovanje. Poželjni spojevi imaju IC50 vrijednosti koje su manje od ili otprilike jednake 10 μM.
Kultura stanica
Linije stanica se održavaju u RPMI-1640 plus 10%-tnom fetalnom goveđem serumu.
72-satni test proliferacije
Stanice se posiju u gustoći od 3,000 - 6,000 stanica/jamici, ovisno o liniji stanica koja se rabi, u pločicu s 96 jamica. Kulture se uzgajaju preko noći. Stanice se potom tretiraju u triplikatu sa sedmerostrukom koncentracijom krivulje doza-odgovor (seven concentration dose-response curve). Maksimalna koncentracija DMSO nikad nije prešla 0,5 %. Stanice se izlože djelovanju spoja tijekom 72 sata. Proliferacija se mjeri uporabom XTT ili MTS od Promega-e. Linije stanica karcinoma jajnika, dojke, prostate, pluća, leukemije i humanog kolorektalnog karcinoma koje se rabe u ovom pokusu uključuju, ali se ne ograničavaju na, primjerice, A2780S, SKBR3, MDA-MB-231, PC3, LX-1, K562, HT-29, WiDr, HCT-15 i HCT116. Spojevi prema formuli I pokazali su djelovanje u 72-satnom testu proliferacije, i pri tom su inhibirali proliferaciju stanica kod jedne ili više gore navedenih linija stanica uz vrijednost IC50 manje od ili jednako oko 10 μM.
Test klonogenskog rasta
Inhibicija rasta kolonije mjeri se kod stanica A2780 karcinoma jajnika uporabom standardnog klonogenskog testa. Ukratko, posije se 200 stanica/jamici u pločice sa 6 jamica kulture tkiva (Falcon, Franklin Lakes, NJ) i ostavi se primiti tijekom 18 sati. Testna hranjiva podloga se sastojala od RPMI-1640 plus 10 %-tnog fetalnog goveđeg seruma. Stanice se zatim tretiraju u duplikatu sa šesterostrukom koncentracijom krivulje doza-odgovor. Maksimalna koncentracija DMSO nikada nije prešla 0,25%. Stanice se izlože djelovanju spoja tijekom 4, 8 ili 24 sata. Spoj se zatim ukloni, a stanice se isperu s 2 zapremine PBS-a. Potom se zamijeni hranjiva podloga za normalni rast. Kolonije se hrane svježom hranljivom podlogom svaki treći dan. Brojnost kolonije se mjeri na dan 10 - 14 uporabom Optimax stanice za oslikavanje. Koncentracija spoja koja je potrebna za 50 %-tnu ili 90 %-tnu inhibiciju tvorbe kolonija (IC50, odnosno IC90) određena je nelinearnom regresijom. Koeficijent varijacije (SD/prosjek, n=3) = 30 %. Kada su izloženi stanicama 24 sata, spojevi prema formuli I pokazali su se djelatnim u testu klonogenosti.
Kombinacijske studije - Test kolonogenskog rasta
Kombinacijske studije radi ispitivanja uporabe inhibitora Eg5 prema formuli I u kombinaciji s drugim antineoplasticima izvođene su na istom principu kao i za standardni test rasta kolonije uz izuzetak tretiranja spoja. U kombinacijskim studijama, stanice su bile tretirane i sa spojem prema formuli I i s drugim antineoplasticima. Spojevi su davani istovremeno ili sekvencijski; redoslijed razmaka kao i duljina tretmana (1 do 24 sata) je varirala. Ocjenjivanje podataka temeljila se na analizi izobolograma i rasponu aditivnosti, korištenjem crte višestrukosti koja uspoređuje preživjele frakcije kombinacijskog tretmana s tretmanom sa jednim lijekom.
Analiza staničnog ciklusa
Profil staničnog ciklusa stanica tretiranih sa spojevima prema formuli I praćen je tekućom citometrijom. Ukratko, stanice karcinoma jajnika A2780 posijane su pri gustoći od 2 x 105 po jamici u pločice sa 6 jamica kulture i ostave se rasti 17 sati. Stanice se potom izlažu spojevima prema formuli I pri različitim koncentracijama tijekom 2 do 24 sata. Nakon izlaganja, populacije stanica se prikupe, bojaju s propidij jodidom kako bi se odredio sastav DNA, a zatim bojaju s prikladnim imunološkim reagensom za proteinske biomarkere mitoze i apoptoze, uključujući, na primjer, anti-Phospho-TreonineProline, anti-M Phase Phosphoprotein 2 (MMP2) i anti-p85 PARP. Spojevi prema formuli I pokazali su se djelatnima u testu analize profila staničnog ciklusa stanice, proizvodeći značajna povećanja diobenih i apoptotičkih frakcija populacije stanica.
Imunocitokemijski testovi
A2780 stanice karcinoma jajnika ili PTK2 stanica bubrežnog epitela skočimiša (engl. kangaroo rat, Dipodomys ordii) stavljene su u pločice pri gustoći od 200 do 2000 stanica po jamici u staklenim slajdovima s 4 komore (4 chamber glass slides) i ostave se primiti preko noći. Stanice su zatim tretirane sa spojevima prema formuli I pri koncentracijama od 100 nM do 50 μM tijekom 4 do 30 sati, fiksirane i permeabilizirane za sljedeće bojanje. Reagensi za bojanje uključuju, na primjer, propidij jodid, DAPI, rhodamin phalloidin, anti-αtubulin, anti-βtubulin, anti-γtubulin i prikladna fluorescentno obilježena sekundarna protutijela. Stanice su oslikavane fluorescencijskom i konfokalnom fluorescencijskom mikroskopijom. Spojevi prema formuli I spriječili su tvorbu bipolarnog vretena i izazvali monoastralni niz mikrotubula.
Daljnji predmet zaštite ovog izuma također uljučuje farmaceutska sredstva za uporabu kako je gore opisano, uključujući nadzor karcinoma, upalu i artritis, koja sadrže najmanje jedan spoj formule I kako je definirano gore ili najmanje jednu od farmakološki prihvatljivih adicijskih soli s kiselinama, te uporabu spoja formule I kako je definirano gore za pripravu farmaceutskog sredstva koje ima djelovanje protiv proliferativnih oboljenja kako je prethodno opisano, uključujući djelovanje protiv karcinoma, upale i/ili artritisa.
Sljedeći primjeri i priprave opisuju način i proces pripravljanja i uporabe predmetnog izuma, koji su prvenstveno ilustrativni, a ne ograničavajući. Podrazumijeva se kako mogu postojati i druga utjelovljenja koja spadaju unutar duha i opsega predmetnog izuma koji su definirani patentim zahtjevima koji slijede u nastavku.
Primjer 1
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-tiokso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
A. Korak 1
Smjesa 6,42 g acetoacetamida, 8,0 g 3-nitrobenzaldehida, 0,61 ml octene kiseline i 0,21 ml piperidina u 30 ml toluena se zagrije do refluksa. Dean Starkov separator se rabi za azeotropizaciju nastale vode. Nakon refluksiranja tijekom 2 h, reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, nastane veća količina krute tvari, zatim tretira s otopinom od 300 ml EtOAc i 25 ml MeOH, kruta tvar se zatim isfiltrira, ispere dvaput s 15 ml EtOAc, čime se dobiva 3,1 g traženog produkta u 25 %-tnom prinosu.
B. Korak 2
Smjesa 200 mg spoja iz Primjera 1, Korak 1, 198 mg 2-(4-metoksibenzil)-2-tiopseudourea HCl soli, 84 mg natrijevog acetata u 3,6 ml DMF-a se tijekom 15 sati grije na 85°C i zatim ohladi do sobne temperature. Dobivena reakcijska smjesa se pročisti preparativnom HPLC uporabom stupca (YMC S5 ODS 20 x 100 mm), a tražena frakcija se koncentrira do suhoće. Doda se zasićena NaHCO3 (50 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 x 50 ml), pomiješani EtOAc ekstrakti se isperu s 30 ml slane otopine, osuše sa MgSO4, filtriraju i koncentriraju pod vakuumom, čime se dobiva 126,1 mg traženog produkta u 36 %-tnom prinosu.
C. Korak 3
Smjesa spoja iz Primjera 1, Korak 2 ( 86,5 mg) i Burgessovog reagensa (150 mg) u 7,0 ml bezvodnog THF-a se miješa 1 sat na sobnoj temperaturi, koncentrira pod vakuumom, zatim pročisti preparativnom HPLC uporabom stupca YMC S5 ( ODS 20 x 100 mm), čime se dobiva 80,8 mg traženog produkta u 87 %-tnom prinosu.
D. Korak 4
U otopinu spoja iz Primjera 1, Korak 3 ( 60 mg ) i piridina ( 0,1 ml) u 0,6 ml CH2Cl2, doda se 17 μl etilkloroformata, nakon miješanja od 2,5 h doda se sljedećih 22 μl etilkloroformata, reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 h, zatim se doda 0,3 ml trifluoroctene kiseline, dobivena smjesa se miješa još sljedećih 1 h i koncentrira pod vakuumom, razrijedi s DMF-om, MeOH i malo CH2Cl2, filtrira, zatim pročisti preparativnom HPLC uporabom stupca (YMC S5 ODS 20 x 100 mm), čime se dobiva 22,5 mg produkta u 42,7 %-tnom prinosu. MS (M-H)+ = 345. HPLC RT = 2,85 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 2
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiselne
A. Korak 1
10,92 g NaHCO3 se dodaje u obrocima u otopinu 7,83 g spoja iz Primjera 1, Korak 1 i 7,48 g o-metilizourea hidrogen sulfata u DMF-u (100 ml), dolazi do pojave plina. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 2 h, zatim preko noći grije na 65°C, ohladi do sobne temperature, razrijedi s 800 ml EtOAc, ispere s vodom (2 x 100 ml) i slanom otopinom (1 x 100 ml). Organski sloj se osuši s MgSO4, filtrira i koncentrira pod vakuumom. Dobiveni ostatak se triturira u EtOAc-CH2Cl2-heksanu, čime se dobiva 5,48 g traženog produkta u obliku krutine (56 %).
B. Korak 2
Smjesa spoja iz Primjera 2, Korak 1 (209 mg) i Burgessovog reagensa (274,5 mg) u CH2Cl2 (5 ml) i THF (10 ml) se miješa preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom, razrijedi sa 150 ml EtOAc, zatim ispere sa zasićenim NaHCO3 (2 x 30 ml) i slanom otopinom (1 x 30 ml), osuši sa MgSO4 i koncentrira pod vakuumom. Dobiveni ostatak se pročisti silika gel kromatografijom, čime se dobiva 136 mg (69,4 %) traženog produkta.
C. Korak 3
1,23 ml piridina se doda u otopinu 2,075 g spoja iz Primjera 2, Korak 2 u CH2Cl2 (30 ml) pod argonom na 0°C, zatim se polagano dodaje 0,87 ml etil kloroformata. Reakcijska smjesa se zagrije do sobne temperature i miješa sljedeća 3 h, razrijedi sa smjesom zasićenog NaHCO3 (50 ml) i slane otopine (50 ml), ekstrahira s EtOAc tri puta, pomiješani slojevi se isperu sa slanom otopinom i osuše s MgSO4, filtriraju i koncentriraju pod vakuumom i pročiste silika gel kromatografijom, čime se dobiva 2,57 g (98 %) traženog produkta.
D. Korak 4
2,5 ml TFA se doda u otopinu 1,44 g spoja iz Primjera 2, Korak 3 u CH3CN (25 ml) i H2O (2,5 ml), reakcijska smjesa se miješa 2 h, pojavljuje se velika količina bijele krute tvari. Kruta tvar se isfiltrira, ispere s CH3CN (3 x 20 ml) i heksanom (2 x 20 ml) i osuši na zraku, čime se dobiva 860 mg (62,2 %) traženog produkta. Filtrat se koncentrira pod vakuumom, kruta tvar se rekristalizira u CH3CN, čime se dobiva sljedećih 320 mg (23,2%) produkta. MS (M-H)+ = 329. HPLC RT = 2,53 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 – 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm)
Primjer 3
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil amid pirimidinkarboksilne kiselne.
A. Korak 1
U otopinu spoja iz Primjera 2, Korak 2 (100 mg; 0,37 mmol) i piridina (0,74 mmol; 18 μL) u dikloretanu (40 mL) se doda 4-nitrofenil kloroformat (81 mg; 0,40 mmol), a dobivena otopina se miješa 1,5 sat na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se razrijedi sa zasićenim NaHCO3 (30 mL), ekstrahira s etil acetatom (3 x 50 mL), osuši (MgSO4) i koncentrira in vacuo, čime se dobiva bijela pjena. Pročišćavanje kromatografijom (SiO2: 20% EtOAc/heksan) daje traženi spoj u obliku bezbojne pjene (99 mg; 62 %)
B. Korak 2
U otopinu spoja iz Primjera 3, Korak 1 (12 mg; 27 μmol) u THF-u (0,1 mL) se doda 2M etilamina u otopini THF-a (15 μL; 30 mmol) u jednom obroku na sobnoj temperaturi, a dobivena žuta otopina se miješa 30 minuta. Razrjeđivanjem reakcijske smjese s metanolom (1,8 mL) dobiva se žuta kruta tvar koja se prikupi usisnom filtracijom i pročisti preparativnom HPLC, čime se dobiva naslovni spoj u obliku bijele krutine (20 mg; 22 %).
Za razliku od postupka iz Primjera 2 gore, u ovom slučaju se 2-metoksi skupina hidrolizira tijekom izolacije i pročišćavanja, čime se dobiva dihidropirimidinonski prsten bez potrebe za obradom s TFA (Primjer 2, Korak 4).
Primjer 4
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(1-oksobutil)-(2H)-pirimidin
A. Korak 1
23,7 μl butiril klorida se doda u otopinu od 52 mg spoja iz Primjera 2, Korak 2 i 0,15 ml piridina u 0,6 ml bezvodnog CH2Cl2, reakcijska smjesa se miješa 1 sat, zatim se doda 24 μl butiril klorida, reakcija se miješa 1,5 h, pročisti preparativnom HPLC uporabom stupca YMC S5 (ODS 20 x 100 mm ), čime se dobiva 30 mg traženog produkta.
B. Korak 2
Otopina 30 mg spoja iz Primjera 4, Korak 1, 0,2 ml H2O i 0,2 ml TFA u 1,2 ml CH3CN se miješa tijekom 1,5 h, u tu smjesu se doda sljedećih 0,1 ml TFA i miješa sljedećih 2,5 h. Reakcijska smjesa se koncentrira pod vakuumom i pročisti preparativnom HPLC uporabom stupca YMC S5 (ODS 20 x 100 mm), čime se dobiva 11,8 mg traženog produkta. MS (M-H)+ = 327. HPLC RT = 3,06 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 – 90%-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm )
Primjer 5
enantio 5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline (enantiomer A)
53 mg spoja iz Primjera 2, Korak 4 se otopi u apsolutnom EtOH, preparativna kiralna separacija se izvodi uporabom Chiralcel OD-H S5 stupca (4,6 x 250 mm), a dobiva se 20 mg enantiomera A i 27 mg enantiomera B. MS (M-H)+ = 329. HPLC-Chiral RT = 10,44 min (Chiralcel OD-H, S5, stupac 4,6 x 250 mm, 10 % MeOH / 10 % EtOH/Heptan, 1,0 ml/min, nadzor na 220 nm, 94,7 % ee)
Primjer 6
enantio 5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline (enantiomer B)
MS (M-H)+ = 329. HPLC-Chiral RT = 12,92 min (Chiralcel OD-H, S5, stupac 4,6 x 250 mm, 10 % MeOH / 10 % EtOH /Heptan, 1,0 ml /min, nadzor na 220 nm, 99,64 % ee)
Primjer 7
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-aminofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
Otopina 12 mg spoja iz Primjera 1, Korak 4 u etanolu se tretira sa 100 mg kositar (II) klorida i zatim grije do refluksa pod argonom tijekom 90 min., reakcija se ohladi i poguši sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s EtOAc (3 x 50 ml). Pomiješani organski sloj se ispere s H2O, osuši sa Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom. Zatim se triturira sa heksanom i eterom, čime se dobiva 8 mg sirovog produkta, koji se dodatno pročisti preparativnom HPLC, čime se dobiva 3 mg traženog produkta u obliku TFA soli. MS (M+H)+ = 301. HPLC RT = 1,685 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm)
Primjer 8
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-(N,N-dimetil)aminofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
U otopinu 12 mg spoja iz Primjera 7 u CH3CN (1 ml) se doda paraformaldehid (40 mg ), natrijev cijanoborhidrid (30 mg), a zatim 2 kapi octene kiseline. Reakcijska smjesa se 2 sata miješa na sobnoj temperaturi, zatim poguši sa zasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira s EtOAc tri puta. Pomiješani organski sloj se ispere sa slanom otopinom, osuši s Na2SO4 i koncentrira pod vakuumom. Dobiveni ostatak se pročisti preparativnom HPLC, čime se dobiva 3,2 mg traženog produkta u obliku TFA soli. MS (M+H)+ = 329. HPLC RT = 1,76 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm)
Primjeri 9 do 15 su pripravljeni uporabom postupka iz Primjera 2 uz supstituciju prikladnog benzaldehida u Koraku 1.
Primjer 9
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-trifluorometilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 100 % na 2,84 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm). MS: [M+H]+ = 354.
Primjer 10
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2,3-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 100 % na 3,2 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 – 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M-H]- = 352.
Primjer 11
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-metoksifenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 100 % na 2,42 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 – 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M+H]+ = 316.
Primjer 12
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3,5-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 87 % na 3,26 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M-H]- = 352.
Primjer 13
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3,4-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 100 % na 3,197 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M-H]- = 352.
Primjer 14
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-cijanofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 93 % na 2,32 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M+H]+ = 311.
Primjer 15
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-metoksifenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
HPLC-HI 100 % na 2,55 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,1% TFA, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
MS: [M+H]+ = 316.
Primjer 16
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-metilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
A. Korak 1
Dimna otopina 3-aminokrotononitrila (41 g, 0,5 mol) u Et2O (500 ml ) se tijekom 30 minuta dodaje u kapljicama u 15 %-tnu otopinu HCl-a (115 ml) na 0°C uz snažno miješanje, a reakcijska smjesa se miješa 15 minuta na 0°C. Vodena otopina se zatim razdvoji, ekstrahira s Et2O (2 x 125 ml), pomiješane organske faze se osuše s Na2SO4. Trietil ortoformat (83 ml) u tikvici s trostrukim vratom, kapaciteta 500 ml, koja je opremljena s dodatnim lijevkom i setom za destilaciju, miješa se u uljnoj kupki na 60°C - 65°C, gornja otopina etera se dodaje u kapljicama tako da je brzina dodavanja jednaka brzini destilacije. U reakciju se doda sljedećih 83 ml trietil ortoformata, kada je dodavanje otopine etera dopola dovršeno, temperatura uljne kupke se polagano podigne do 100°C, a reakcijska smjesa se zatim miješa sljedećih 5 h. Destilacijom se dobiva 26,6 g (38 %) traženog crvenog krutog produkta pri 150 - 155 °C/ 2mm Hg.
B. Korak 2
U smjesu O-metilizourea sulfata (9,9 g, 80 mmol), spoja iz Primjera 16, Korak 1 (7,4 g, 53 mmol) i etanola (90 ml) se doda Et3N (11 ml, 80 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi sljedećih 15 min, zatim na 66°C sljedeća 3 h, i koncentrira kako bi se uklonio EtOH. Dodaju se EtOAc (80 ml) i H2O (80 ml), vodeni sloj se razdvoji i ekstrahira s EtOAc (2 x 80 ml), pomiješani organski sloj se osuši s Na2SO4 i koncentrira, čime se dobiva smeđa kruta tvar, koja se otopi u EtOAc, filtrira kroz filtar od silika gela, ispere s EtOAc/heptanom (1/1) kako bi se uklonila tamna boja i pomiješani filtrat se koncentrira. Tako dobivena kruta tvar se rekristalizira u heptanu/EtOAc, čime se dobiva 5,18 g žute kristalne tvari u 65 %-tnom prinosu.
C. Korak 3
Otopina p-tolilmagnezij bromida u eteru (1M, 1 ml, 1 mmol) dodaje se u kapljicama u otopinu spoja iz Primjera 16, Korak 2 (75 mg, 0,5 mmol) u THF-u (2 ml ) pri 0 °C pod argonom. Reakcijska smjesa se miješa na toj temperaturi sljedećih 1,5 h, doda se sljedećih 3 ml Grignardovog reagensa na -78°C, reakcija se polagano zagrije do sobne temperature i miješa sljedeća 2 min. Dodaju se zasićena NH4Cl (5 ml) i H2O (5 ml), smjesa se ekstrahira s EtOAc (2 x 15 ml), pomiješani organski sloj se osuši, koncentrira i kromatografira na silika gelu, čime se dobiva 45,6 mg traženog produkta u 91 %-tnom prinosu.
D. Korak 4
U otopinu spoja iz Primjera 16, Korak 3 (109 mg, 0,45 mmol) doda se piridin (0,2 ml, 2,5 mmol) u suhom CH2Cl2 (5 ml), nakon toga se dodaje etil kloroformat (0,1 ml, 1,05 mmol), a dobivena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se MeOH, dobivena smjesa se miješa sljedećih 15 min, koncentrira kromatografijom na stupcu silika gela, čime se dobiva 100 mg traženog produkta u obliku bezbojnog ulja (71 % ).
E. Korak 5
Smjesa spoja iz Primjera 15, Korak 4 (100 mg, 0,32 mmol), H2O (0,7 ml), CH3CN (0,5 ml) i TFA (7 ml) se miješa na sobnoj temperaturi sljedeća 2 h. Otopina se zatim koncentrira kako bi se uklonio CH3CN, doda se zasićena NaHCO3 kako bi se smjesa učinila lužnatom, talog u obliku bijele krutine se isfiltrira, ispere s H2O i osuši, čime se dobiva traženi produkt (64 mg). Sirovi produkt se osuši i rekristalizira iz EtOH/H2O, čime se dobiva sljedećih 20 mg traženog produkta u obliku bijele krute tvari.
MS (M+H)+ = 300. HPLC RT = 3,40 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 17
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-cikloheksil-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
U otopinu spoja iz Primjera 16, Korak 2 (30 mg, 0,2 mmol) u THF-u (1,2 ml) dodaje se cikloheksilmagnezij klorid (2 M u eteru, 1,0 ml, 2 mmol) na -44°C pod argonom, reakcija se polagano zagrije do sobne temperature i miješa sljedećih 10 min. Doda se zasićena NH4Cl, dobivena smjesa se ekstrahira nekoliko puta s EtOAc, pomiješani organski sloj se osuši, filtrira kroz filtar od silika gela i koncentrira, čime se dobiva žuto ulje. To ulje se otopi u CH2Cl2 (2 ml), zatim se dodaju piridin (80 μl, 0,9 mmol) i etil kloroformat (50 μl, 0,5 mmol), smjesa se miješa na sobnoj temperaturi sljedećih 30 min, miješa dodatnih 10 minuta nakon čega se dodaju H2O (25 μl) i EtOAc, smjesa se osuši preko Na2SO4, filtrira kroz filtar od silika gela i koncentrira, čime se dobiva žuto ulje. To ulje se otopi u CH3CN (2 ml), dodaju se H2O (0,3 ml) i TFA (0,2 ml), a smjesa se miješa na sobnoj temperaturi sljedeća 2 h. Dodaje se zasićena otopina NaHCO3 i EtOAc, vodeni sloj se razdvoji i ekstrahira s EtOAc, a pomiješani organski sloj se osuši preko Na2SO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu, čime se dobiva 35 mg traženog produkta u obliku žute pjene (60 %). MS (M+H)+ = 392. HPLC RT = 3,60 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2% fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 18
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-fenil-2-okso-1(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
U otopinu spoja iz Primjera 16, Korak 2 (55 mg, 0,37 mmol) u suhom THF-u (2 ml), na –78 °C u kapljicama se dodaje fenilmagnezij bromid (2 M u THF-u, 2 ml, 4 mmol) pod argonom. Nakon dodavanja, reakcija se polagano zagrijava do sobne temperature i miješa oko 10 min, sve dok početna tvar ne nestane. Dodaju se zasićena otopina NH4Cl i H2O, smjesa se ekstrahira s EtOAc dvaput, a pomiješani organski sloj se osuši preko Na2SO4, koncentrira i kromatografira na silika gelu, čime se dobiva kruti međuspoj. Kruta tvar se otopi u CH2Cl2 (5 ml), dodaju se piridin (0,15 ml, 1,8 mmol) i etil kloroformat (0,1 ml, 1 mmol), a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi sljedećih 0,5 h. Reakcija se poguši s 50 μl H2O, razrijedi s 5 ml EtOAc, a dobivena smjesa se osuši preko Na2SO4, filtrira kroz stupac silika gela, čime se dobiva međuspoj u obliku ulja. To ulje se otopi u CH3CN (5 ml), dodaju se H2O (0,5 ml) i TFA (0,4 ml), reakcijska smjesa se miješa sljedećih 1,5 h i koncentrira in vacuo. Doda se zasićena otopina NaHCO3 kako bi se neutralizirala smjesa, a precipitat se zatim filtrira i osuši na zraku. Rekristalizacija u EtOAc/heptanu, čime se dobiva 70 mg krutog produkta u 66 %-tnom prinosu. MS (M+H)+ = 286. HPLC RT = 1,28 min. (Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10- 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 2 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 5 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjeri 19 do 24 su pripravljeni korištenjem postupka iz Primjera 18 uz supstituciju prikladnog arilmagnezij halida.
Primjer 19
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 300. HPLC RT = 1,41 min. (Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 2 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 5 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 20
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-klorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 320. HPLC RT = 1,43 min. (Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 2 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 5 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 21
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 304. HPLC RT = 1,29 min. (Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 2 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 5 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 22
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-klorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 320. HPLC RT = 1,44 min. (Phenom-Prime S5 C18 4,6 x 30 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 2 minute, koji sadrži 0,1 % TFA, 5 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 23
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 304. HPLC RT = 3,21 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 24
5-Cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil ester pirimidinkarboksilne kiseline
MS (M+H)+ = 304. HPLC RT = 3,05 min (YMC S5 ODS stupac 4,6 x 50 mm, 10 - 90 %-tni vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0,2 % fosforne kiseline, 4 ml/min, nadzor na 220 nm).
Primjer 25
6-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
A. Korak 1
4-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-amid karboksilne kiseline.
Smjesa 3,5-bis(trifluorometil)benzaldehida (2,42 g, 10,0 mmol), acetoacetamida (1,01 g, 10,0 mmol), uree (0,90 g, 15,0 mmol), bakarnog klorida (0,1 g, 1,0 mmol), bor trifluorid eterata (0,09 mL), AcOH (0,04 mL) i THF-a (20 mL) se tijekom 18 h zagrijava na 65 °C i potom ohladi do sobne temperature. Dobiveni talozi se prikupe vakuumskom filtracijom, isperu s THF-om i osuše na zraku, čime se dobiva naslovni spoj u obliku bjelkaste krute tvari (1,33 g, 36 %).
B. Korak 2
4-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril.
U smjesu spoja iz Koraka 1 (1,10 g, 3,0 mmol) i piridina (12 mL) na 0°C polagano se dodaje trifluorocteni anhidrid (1,3 mL, 9,0 mmol) tijekom 10 min. Reakcijska smjesa postaje prozirna smeđa otopina, koja se miješa sljedećih 18 h, zatim izlije u vodu. Dobiveni bjelkasti talozi se prikupe vakuumskom filtracijom, isperu s vodom i osuše na zraku, čime se dobiva naslovni spoj u obliku svijetlo smeđe krutine (1,06 g, 100 %).
C. Korak 3
6-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline.
U otopinu spoja iz Koraka 2 (60,0 mg, 0,17 mmol) u THF-u (2 mL) ohlađenu na -78°C, dodaje se LDA (0,15 mL, 0,30 mmol, 2,0 M u heksanima). Dobivena smjesa se miješa na -78 °C sljedećih 15 min, zagrijava do -25°C sljedećih 15 min, ponovno ohladi do -78°C i štrcaljkom se doda etil kloroformat (20 μL, 0,20 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na -78°C sljedećih 15 min, postupno zagrijava do sobne temperature i miješa sljedećih 1 h, poguši s MeOH i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (metanol/voda); frakcije produkata se pomiješaju i koncentriraju in vacuo, čime se dobiva naslovni spoj u obliku bjelkaste krutine (28,4 mg, 40%).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.93 (s, 2 H), 6.15 (s, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 444 (M+Na)+.
Primjer 26
6-Butil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
A. Korak 1
4-Heksil-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril.
Polifosfat ester (1,15 g, 3,89 mmol, 0,30 ekv.) se doda u hermetički zatvorenu epruvetu koja sadrži otopinu uree (1,17 g, 19,4 mmol), valeraldehida (1,38 ml, 12,9 mmol) i acetoacetamida (1,31 g, 12,9 mmol) u THF-u (15 mL) pod argonom i grije na 75°C tijekom tri sata. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature, doda se polifosfat ester (8,80 g, 29,8 mmol), a reakcijska smjesa se grije na 85°C tijekom četiri sata. Reakcijska smjesa se ohladi do sobne temperature i izlije na led. Vodena otopina se neutralizira s 1N NaOH i ekstrahira s kloroformom (3 x 100 mL). Pomiješani organski slojevi se osuše (Na2SO4), filtriraju i koncentriraju pod vakuumom, čime se dobiva naslovni spoj (0,940 g, 97 %): HRMS 192.1143 (M-H)-. Produkt se rabi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.
B. Korak 2
6-Butil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline.
LDA (0,585 mL, 1,17 mmol, 2,0 M u heksanu) se dodaje u kapljicama u otopinu spoja iz Koraka 1 (0,150 g, 0,777 mmol) u THF-u (5mL) na -78°C. Reakcijska smjesa se miješa na -78°C tijekom dvadeset minuta i u jednom obroku se doda etil kloroformat (0,111 mL, 1,17 mmol). Reakcijska smjesa se ostavi zagrijati do sobne temperature i miješa sljedećih šesnaest sati. Reakcijska smjesa se poguši sa zasićenim amonij kloridom (35 ml) i otopina se ekstrahira s kloroformom (3 x 100 ml). Pomiješani organski slojevi se osuše (Na2SO4), filtriraju i koncentriraju pod vakuumom. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (eluiranje 2/1 etil acetat/heksani), čime se dobiva naslovni spoj (0,110 g, 53 %) u obliku krute tvari.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.86 (t, 3 H, J = 6.79), 1.21 - 1.33 (m, 7H), 1.54 - 1.65 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 4.17 - 4.23 (m, 2H), 4.68 (t, 1H, J = 6.42), 10.33 (s, 1H). MS 264 (M-H)-. HRMS 266.1506 (M+H)+.
Primjer 27
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-metialmid karboksilne kiseline
A. Korak 1
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-4-nitrofenil ester karboksilne kiseline.
U suspenziju 6-metil-4-(3-nitro-fenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitrila (0,43 g, 1,7 mmol, koji se pripravi postupkom koji je opisan u Primjeru 26, Korak 1, u 77 %-tnom prinosu) u THF-u (15 mL) na -78°C doda se LDA (1,25 mL, 2,5 mmol, 2,0 M u heksanima). Dobivena smjesa se miješa na -78 °C tijekom 15 min, zagrijava do -25°C sljedećih 15 min, ponovno ohladi do -78 °C, te se u jednom obroku doda 4-nitrofenil kloroformat (0,50 g, 2,5 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na -78°C tijekom 15 min, postupno zagrijava do sobne temperature, poguši s vodom i ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakt se ispere sa slanom otopinom, osuši (MgSO4) i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu silika gela uporabom 50 % do 70% etil acetat-heksana kao eluenta, čime se dobiva naslovni spoj u obliku svijetlo-žute krutine (0,38 g, 53 %).
B. Korak 2
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-metilamid karboksilne kiseline.
U otopinu spoja iz Koraka 1 (12,5 mg, 0,03 mmol) u THF-u (1 mL) doda se metilamin (4,1 μL, 0,033 mmol, 8 M u EtOH). Reakcijska smjesa se miješa sljedeća 2 h i koncentrira in vacuo. Ostatak se pročisti preparativnom HPLC (metanol/voda). Frakcije produkata se pomiješaju, koncentriraju in vacuo i liofiliziraju, čime se dobiva naslovni spoj u obliku bezbojne krute tvari (8,2 mg, 87 %).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.22 (m, 1 H), 8.17 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1 H), 7.65 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 338 (M+Na)+.
Primjer 28
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline.
U otopinu 6-metil-2-okso-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitrila (100 mg, 0,47 mmola, dobiveno u 65 %-tnom prinosu postupkom koji je opisan u Primjeru 26, Korak 1) u 4 mL tetrahidrofurana pod argonom na sobnoj temperaturi doda se bez-uljni natrijev hidrid (17 mg, 0,70 mmol). Nakon miješanja od deset minuta, dodaje se etil izocijanat (50 mg, 0,70 mmol). Reakcijska smjesa se razrijedi s etil acetatom i ispere s razrjeđenom limunskom kiselinom, vodom i zasićenom slanom otopinom. Osušeni (bezvodni magnezij sulfat) organski ekstrakt se koncentrira in vacuo i produkt se pročisti flash kromatografijom na silika gelu, eluira s etil acetatom/heksanima (3:2), čime se dobiva 100 mg (75 %) naslovnog spoja u obliku bijele krutine. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (br s, 1 H); 8.79 (t, J = 5.4 Hz, 1 H); 7.22 - 7.48 (m, 5 H); 6.09 (s, 1 H); 3.10 - 3.25 (m, 2 H); 2.08 (s, 3 H); 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LC/MS (ES+) 285 (M+H)+.
Primjer 29
5-Cijano-6-(3,5-diklorfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1- 2-metoksi-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-diklorbenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2, dobiva se naslovni spoj u 3 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.59 (s, 1 H), 7.66 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.31 (d, 2 H, J = 1.6 Hz), 5.90 (s, 1 H), 4.26 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 384 (M+H)+.
Primjer 30
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-trifluorometilbenzaldehida i slijedom modifikacije procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 3 %-tnom sveukupnom prinosu. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (s, 1 H), 7.60 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Primjer 31
5-Cijano-6-(3,5-diklorfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-diklorbenzaldehida i slijedom modifikacije procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 5 %-tnom sveukupnom prinosu. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1 H), 8.76 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.27 (d, 2 H, J = 1.8 Hz ), 6.10 (s, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Primjer 32
3-Butiril-4-(3,5-diklorfenil)-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril
Uporabom 3,5-diklorbenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 7 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.63 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.26 (d, 2 H, J = 1.6 Hz ), 6.04 (s, 1 H), 2.95 (m, 1 H), 2.74 (m, 1 H), 1.54 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 0.86 (t, 3 H, J = 7.1 Hz).
Primjer 33
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-dimetilamino-etil)-amid karboksilne kiseline
Uporabom 3-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 8 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.64 (m, 1 H), 7.59 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 3.43 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.56 (t, 1 H, J = 6.2 Hz), 2.32 (s, 6 H), 2.15 (d, 3 H, J = 0.9 Hz); LC/MS (ES+) 396 (M+H)+.
Primjer 34
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-S-etil ester karbotionske kiseline
Uporabom 3-trifluorometilbenzaldehida i slijedom modifikacije procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 3 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.21 (s, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.52 (m, 3 H), 6.24 (s, 1 H), 2.87 (m, 2 H), 2.26 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.26 (t, 3 H, J = 7.5 Hz). LC/MS (ES+) 392 (M+Na)+.
Primjer 35
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-hidroksi-etil)-amid karboksilne kiseline
Uporabom 3-trifluorometilbenzaldehida i slijedom modifikacije procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 15 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.63 (m, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 3.58 (m, 2 H), 3.35 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 369 (M+H)+.
Primjer 36
4-(3,5-Diklorfenil)-6-metil-2-okso-3-(tiofen-2-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril
Uporabom 3,5-diklorbenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 5 %-tnom sveukupnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.78 (s, 1 H), 7.96 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 3.1 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.36 (d, 2 H, J = 1.8 Hz), 7.17 (m, 1 H), 5.92 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 415 (M+Na)+.
Primjer 37
5-Cijano-6-(3,5-difluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Međuspoj IX dobiven je uporabom 3,5-difluorobenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2. Naslovni spoj se dobiva u 28 %-tnom prinosu slijedom procedure iz Primjera 3.
1H-NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 6.77 (m, 2 H), 6.67 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 3.27 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.12 (t, 3H, J = 10.4 Hz). LC/MS (ES+) 321 (M+H)+.
Primjer 38
5-Cijano-6-(3,5-difluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-difluorobenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2, naslovni spoj se dobiva u 36 %-tnom prinosu za dva konačna koraka.
1H-NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 8.26 (s, 1 H), 6.83 (m, 2 H), 6.73 (m, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.26 (t, 3H, J = 10.4 Hz). LC/MS (ES+) 322 (M+H)+.
Primjer 39
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-2-okso-3-(piperidin-1-karbonil)-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril
Međuspoj IX dobiven je uporabom 3,5-difluorobenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2. Naslovni spoj se dobiva u 30 %-tnom prinosu slijedom procedure iz Primjera 3.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.01 (m, 3 H), 5.62 (s, 1 H), 5.48 (s, 1 H), 3.37 (m, 2 H), 3.24 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.84 (m, 4), 1.28 (m, 4H). LC/MS (ES+) 361 (M+H)+.
Primjer 40
4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-2-okso-3-(pirolidin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril
Međuspoj IX dobiven je uporabom 3,5-difluorobenzaldehida i slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 2. Naslovni spoj se dobiva u 18 %-tnom prinosu slijedom procedure iz Primjera 3.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1 H), 8.24 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.82 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.67 (t, 2 H, J = 7.9 Hz), 5.77 (s, 1H), 2.29 - 3.30 (m, 4 H), 2.16 (s, 3 H), 1.77 (m, 4). LC/MS (ES+) 355 (M+H)+.
Primjer 41
5-Cijano-4-metil-6-naftalen-1-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom naftalen-1-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 44 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 22 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.57 (s, 1 H), 8.40 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.98 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.61 (m, 2 H), 7.55 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 6.73 (s, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.00 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 336 (M+H)+.
Primjer 42
5-Cijano-4-metil-6-naphthalen-1-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom naftalen-1-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 44 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 67 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.83 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.96 (s, 1 H), 7.84 (m, 2 H), 7.61 (m, 1 H), 7.52 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.42 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 6.2 Hz), 7.14 (s, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.21 (m, 1 H), 1.92 (s, 3 H), 1.11 (t, 3 H, J = 7.5 Hz). LC/MS (ES+) 335 (M+H)+, 357 (M+Na)+.
Primjer 43
6-(3-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3-bromobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiva se međuspoj XXIV u 25 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 80 %-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (m, 2 H), 7.27 (m, 2 H), 5.87 (s, 1 H), 4.33 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 364 (M+H)+.
Primjer 44
6-(3-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-bromobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 25 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 88 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.91 (s, 1 H), 7.84 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 3.24 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 363 (M+H)+.
Primjer 45
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 43 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 30 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.58 (s, 1 H), 7.77 (m, 2 H), 7.58 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.06 (d, 1 H, J = 0.9 Hz), 4.06 (m, 2 H), 2.05 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 354 (M+H)+, 376 (M+Na)+.
Primjer 46
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1- etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 43 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 26 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 9.07 (s, 1 H), 7.69 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.64 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.54 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.48 (s, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.06 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 353 (M+H)+, 375 (M+Na)+.
Primjer 47
5-Cijano-6-(3-metoksikarbonilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom metil 3-formilbenzoata i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 30 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 50 %-tnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.02 (m, 2 H), 7.60 (m, 1 H), 7.52 (m, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.29 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Primjer 48
3-(5-Cijano-3-etilkarbamoil-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il)-metil ester benzojeve kiseline
Uporabom metil 3-formilbenzoata i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 30 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 40 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.94 (s, 1 H), 7.89 (m, 2 H), 7.48 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.40 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.15 (s, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.05 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 343 (M+H)+, 365 (M+Na)+.
Primjer 49
BMS-511181 6-Butil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 1-buteraldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 97 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 55 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.85 (t, 3 H, J = 6.7), 1.07 (t, 3H, J = 7.2), 1.23 - 1.29 (m, 4H), 1.44 - 1.60 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.17 - 3.32 (m, 2H), 5.04 (t, 1H, J = 6.0), 8.70 (t, 1H, J = 5.5), 10.30 (s, 1H). MS 263 (M-H)-.
Primjer 50
6-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-bis-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 100 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 50 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.17 (t, 3 H, J = 7.0 Hz).
LC/MS (ES+) 421 (M+H)+.
Primjer 51
6-(2,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2,5-bis-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 25 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 38 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.94 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.75 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.17 (m, 2 H), 2.12 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.05 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 421 (M+H)+, 443 (M+Na)+.
Primjer 52
6-(2,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2,5-bis-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 25 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 55 %-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.76 (m, 2 H), 6.25 (s, 1 H), 4.23 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.22 (s, 3 H), 1.19 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 422 (M+H)+.
Primjer 53
5-Cijano-6-(3-etilkarbamoilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Počevši od produkta iz Primjera 48, naslovni spoj se dobiva u 57 %-tnom prinosu putem hidrolize estera (litij hidroksid u vodenom metanolu) i sprezanjem dobivene karboksilne kiseline s etilaminom (u vodi topljivi karbodiimid i hidroksibenzotriazol u acetonitrilu).
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.97 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.65 (m, 1 H), 7.38 (m, 2 H), 6.10 (s, 1 H), 3.30 (m, 2 H), 3.13 (m, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 1.12 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.01 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 356 (M+H)+.
Primjer 54
5-Cijano-6-(3-cijano-4-fluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-cijano-4-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 62 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 51 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.66 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.22 (t, 1 H, J = 8.2 Hz), 6.32 (s, 1 H), 3.29 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.16 (t, 3 H, J = 7.2 Hz). LC/MS (ES+) 328 (M+H)+, 350 (M+Na)+.
Primjer 55
5-Cijano-6-(3-cijano-4-fluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3-cijano-4-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 62 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 30 %-tnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 7.71 (m, 2 H), 7.38 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.93 (s, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 2.20 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.32 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 329 (M+H)+.
Primjer 56
5-Cijano-6-(2,2-dimetilpropil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1- etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2,2-dimetilpropionaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 57 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 54 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92 (s, 9H), 1.06 (t, 3H, J = 7.15 Hz), 1.43 - 1.47 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 10.42 (s, 1H). MS 277
(M-H)-.
Primjer 57
5-Cijano-6-ciklopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom ciklopropankarboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 83 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 36 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.35 - 0.65 (m, 4H), 1.10 - 1.21 (m, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.09 Hz), 2.05 (s, 3H), 4.18 - 4.21 (m, 2 H), 4.33 (d, 1H, J = 8.13 Hz), 10.36 (s, 1H). MS 248 (M-H)-.
Primjer 58
5-Cijano-6-ciklopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom ciklopropankarboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 83 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 15 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.36 - 0.51 (m, 4H), 1.05 - 1.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 3.20 - 3.23 (m, 2 H), 4.66 (d, 1H, J = 8.30 Hz), 8.74 (m, 1H), 10.36 (s, 1H). MS 247 (M-H)-. HRMS 247.1195 (M-H)-.
Primjer 59
5-Cijano-6-(2-fluoro-54rifluorometilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 41 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 75 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.68 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.60 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.22 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.41 (s, 1 H), 3.30 (m, 1 H), 3.24 (m, 1 H), 2.18 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.14 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 371 (M+H)+, 393 (M+Na)+.
Primjer 60
5-Cijano-6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-fluoro-5-trifluorometilbenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 41 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 38 %-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.27 (s, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.25 (t, 1 H, J = 9.2 Hz), 6.03 (s, 1 H), 4.28 (m, 2 H), 2.20 (d, 3 H, J = 0.9 Hz), 1.29 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Primjer 61
5-Cijano-6-izopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom ciklopropankarboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 76 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 23 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.88 - 0.92 (m, 6H), 1.23 (t, 3H, J = 7.10 Hz), 1.90 - 1.95 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 4.16 - 4.22 (m, 2H), 4.51 (d, 1H, J = 6.82 Hz), 10.37 (s, 1H).
MS: 250 (M-H)-.
Primjer 62
5-Cijano-4-metil-6-naftalen-2-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom naftalen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 64 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 39 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1 H), 7.96 (m, 3 H), 7.78 (s, 1 H), 7.56 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 5.98 (s, 1H), 4.18 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 2.12 (s, 3 H), 1.20 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 336 (M+H)+.
Primjer 63
5-Cijano-6-[3-(2-hidroksietilkarbamoil)-fenil]-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Počevši s produktom iz Primjera 48, naslovni spoj se dobiva u 60 %-tnom prinosu hidrolizom estera (litij hidroksid u vodenom metanolu) i sprezanjem dobivene karboksilne kiseline s 2-aminoetanolom (u vodi topljivi karbodiimid i hidroksibenzotriazol u aceto-nitrilu).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.73 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.03 (s, 1 H), 7.75 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.68 (m, 1 H), 7.51 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.00 (t, 1 H, J = 4.8 Hz), 6.29 (s, 1 H), 3.80 (t, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.59 (q, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.31 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.13 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+.
Primjer 64
5-Cijano-6-(2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-metoksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 17 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 28 %-tnom prinosu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 0.6Hz, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (m, 1H). MS 316 (M+H)+.
Primjer 65
5-Cijano-6-(2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-metoksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 17 %-tnom prinosu. Uporabom procedure iz Primjera 27, naslovni spoj se dobiva u 8 %-tnom prinosu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.2 (dd, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1H), 7.3 (dt, J1 = 1.7 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1H), 8.7 (bs, 1H). MS 315 (M+H)+.
Primjer 66
6-(2-Aliloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-aliloksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 33%-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 43 %-tnom prinosu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 4.25 (m, 2H), 4.6 (m, 2H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 16.0 Hz), 6.0 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 6.9 (m, 3H), 7.25 (m, 2H). MS 342 (M+H)+.
Primjer 67
6-(2-Aliloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-aliloksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 33 %-tnom prinosu. Uporabom procedure iz Primjera 27, naslovni spoj se dobiva u 23 %-tnom prinosu.
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.1 (s, 3H), 3.2 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 4.6 (m, 2H), 5.35 (m, 2H), 6.1 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.9 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H). MS 341 (M+H)+.
Primjer 68
6-(2-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-bromobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 50 %-tnom prinosu, a naslovni spoj je dobiven u 31 %-tnom prinosu.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS 364 (M+H)+.
Primjer 69
6-(2-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-bromobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 50 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 46 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.55 (m, 1 H), 7.30 (m, 2 H), 7.15 (m, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). LC/MS (ES+) 364 (M+H+).
Primjer 70
5-Cijano-6-(3-metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-metoksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 25, dobiven je međuspoj XXIV u 66 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 62 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.49 (s, 1 H), 8.79 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.32 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.92 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.75 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 1.04 (t, 3 H, J = 7.1 Hz). LC/MS (ES+) 315 (M+H+).
Primjer 71
6-(2-Benziloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-benziloksibenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 47 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 54 %-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.82 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.04 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 31.2 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.45 (m, 5H). MS 392 (M+H)+.
Primjer 72
6-Benziloksimetil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 2-benziloksiacetaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 45 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 30 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, 3H, J = 7.33 Hz), 2.07 (s, 3H), 3.22 - 3.26 (m, 2H), 3.49 - 3.52 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 5H), 7.90 (br m, 1H), 8.75 (br m, 1H). MS: 327 (M-H)-. HRMS 327.1450 (M-H)-.
Primjer 73
6-Benziloksimetil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-benziloksiacetaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 45 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 80 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.28 (t, 3H, J = 7.13), 2.05 (s, 3H), 3.58 - 3.70 (m, 2H), 4.29 - 4.35 (m, 2H), 4.53 (s, 3H), 4.97 - 4.99 (m, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 5H). MS: 328 (M-H)-. 328.1297 HRMS (M-H)-.
Primjer 74
6-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-bromo-4-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 99 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 69 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.55 (s, 1 H), 8.75 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.55 (m, 1 H), 7.42 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.33 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 3.16 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.03 (t, 3 H, J = 7.0 Hz). LC/MS (ES+) 381 (M+H+).
Primjer 75
6-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-bromo-4-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 99 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 54 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.46 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.14 (t, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.04 (s, 1 H), 2.54 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 0.63 (m, 2 H), 0.42 (m, 1 H), 0.37 (m, 1 H). LC/MS (ES+) 393 (M+H+).
Primjer 76
6-(5-Bromo-2-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-bromo-2-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 71 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 70 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.50 (m, 1 H), 7.43 (m, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.22 (m, 2 H), 2.11 (d, 3 H, J = 2.2 Hz), 1.11 (m, 3 H).
Primjer 77
6-(5-Bromo-2-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-bromo-2-fluorobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 71 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 70 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 7.51 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 2.60 (m, 1 H), 2.10 (d, 3 H, J = 1.6 Hz), 0.70 (m, 2 H), 0.51 (m, 1 H), 0.44 (m, 1 H).
Primjer 78
5-Cijano-6-(3,5-dibromofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-dibromobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 46 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 83 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10 60 (br s, 1 H); 8.77 (t, J = 5.4 Hz, 1 H); 7.85 (t, J = 1.6 Hz, 1 H); 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 2 H); 6.08 (s, 1 H); 3.18 - 3.26 (m, 2 H); 2.08 (s, 3 H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LC/MS (ES+) 441 (M+H)+.
Primjer 79
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilmetil-amid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 53 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz): δ 9.15 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.17 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 7.66 (t, 1 H, J = 7.7 Hz), 6.29 (s, 1 H), 3.68 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 3.09 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 0.98 (m, 1 H), 0.48 (m, 2 H), 0.20 (m, 2 H). LC/MS (ES+) 356 (M+H+).
Primjer 80
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenetiloksimetil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-fenetiloksiacetaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 38 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 18 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.23 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.00 (s, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.59 - 3.85 (m,4H), 4.18 - 4.20 (m, 2H), 4.81 (br m, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 5H), 10.26 (s, 1H). MS 342 (M-H)-. HRMS 342.1458 (M-H)-.
Primjer 81
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenetil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-fenilpropionaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 58 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 42 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.80 - 2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.51 - 2.75 (m, 2H), 3.19 - 3.22 (m, 2H), 5.12 (br m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 5H), 8.70 (br m, 1H), 10.36 (s, 1H). MS 311 (M-H)-. HRMS 311.1493 (M-H)-.
Primjer 82
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom tiofen-3-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 50 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 30 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 4.21 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 10.48 (s, 1H). MS 292 (ES+): 292 (M+H)+.
Primjer 83
5-Cijano-4-metil-6-(5-metilizoksazol-3-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 5-metilizoksazol-3-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 27 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 67%-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.52 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.21 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.40 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 170.87, 161.63, 151.86, 150.57, 147.09, 116.44, 99.35, 81.29, 63.08, 49.55, 16.85, 13.68, 11.56. MS (ESI), 291 (M+H)+.
Primjer 84
5-Cijano-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3,5-dimetilizoksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 74 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 47 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 167.03, 157.45, 152.17, 147.60, 146.95, 116.44, 113.45, 81.58, 62.96, 48.58, 16.77, 13.64, 10.50, 9.57. MS (ESI), 305 (M+H)+.
Primjer 85
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-tiofen-2-il-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom tiofen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 41 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 58 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 10.58 (s, 1H). MS (ESI) 290 (M-H)-.
HRMS (ESI) 290.0598 (M-H)-.
Primjer 86
5-Cijano-4-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-metiltiofen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 33 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 17 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 6.41 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H).
MS (ESI) 303 (M-H)-. HRMS (ESI) 303.0927 (M-H)-.
Primjer 87
5-Cijano-4-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3-metiltiofen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 33 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 14 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.84 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS (ESI) 304 (M-H). HRMS (ESI) 304.0746 (M-H)-.
Primjer 88
5-Cijano-4-metil-6-(2-metiltiazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-metiltiazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 26 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 16 %-tnom prinosu.
1H-NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.96 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.31 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.32 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 13C-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 168.13, 152.34, 151.77, 149.06, 147.71, 116.31, 115.88, 85.39, 64.24, 35.87, 19.17, 17.81, 14.09. MS (ESI) 307 (M+H)+.
Primjer 89
6-(4-Bromotiofen-2-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 4-bromotiofen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiva se međuspoj XXIV u 68 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 49 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.68 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.64 (s, 1H). MS (ES+) 369 (M+H)+. HRMS (ESI): 366.9876 (M-H)- .
Primjer 90
6-(4-Bromotiofen-2-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 4-bromotiazol-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 68 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 45 %-tnom prinosu. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). MS (ESI) 368 [M-H]-.
HRMS (ESI) 367.9697 (M-H)-.
Primjer 91
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 17 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 31 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 8.08 (d, 2H, J= 8.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.78 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.22 (t, 3H, J = 7.1 Hz);
l3C-NMR (DMSO-D6, 400MHz): δ 166.18, 154.51, 152.00, 149.60, 142.48, 135.79, 130.05, 129.78, 126.45, 125.96, 124.71, 122.30, 117.75, 116.84, 82.69, 62.83, 52.82, 16.87, 13.66. MS (ESI), 437 (M+H)+.
Primjer 92
6-[5-(4-Klorofenil)-oksazol-4-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-Klorofenil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 22 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 16 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.48 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.79 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.64 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.14 (s, 1H), 4.01 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 2.05 (s, 3H), 0.96 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.07, 151.98, 149.50, 147.60, 143.20, 133.40, 133.20, 129.01, 127.58, 125.33, 116.82, 81.25, 62.71, 49.80, 16.80, 13.20. MS (ESI), 387 (M+H)+.
Primjer 93
6-(2-Bromotiazol-5-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 2-Bromotiazol-5-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 44 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 41 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.67 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.49, 151.78, 147.11, 141.99, 140.14, 137.93, 116.70, 82.49, 63.91, 50.06, 17.52, 14.18.
MS (ESI), 371.0 (M+H)+.
Primjer 94
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-feniltiofen-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 4-bromotiofen-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 68 %-tnom prinosu. Međuspoj 4-bromotienila može se pretvoriti u međuspoj 4-feniltienila Suzuki reakcijom u 91 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 33 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 7.30 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.43 (m, 3H), 7.66 - 7.68 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H). MS (ESI) 365 (M-H)-.
HRMS (ESI) 365.1064 (M-H)-.
Primjer 95
6-[5-(4-Klorofenil)-furan-2-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-Klorofenil)furan-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 16 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 43 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.63 (m, 2H), 8.70 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H). MS (ESI) 383 (M-H)-.
HRMS (ESI) 383.0913 (M-H)-.
Primjer 96
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-trifluorometiltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 4-trifluorometiltiazol-5-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 63 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 52 %-tnom prinosu.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.15 (q, 2H, J = 5.7 Hz), 2.06 (s, 3H), 1.16 (t, 3H, J = 5.7 Hz). 13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 165.51, 151.90, 149.88, 146.79, 142.70, 138.70, 116.10, 83.68, 63.78, 50.42, 17.44, 13.94; MS (ESI) 361 (M+H)+.
Primjer 97
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-trifluorometiltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 4-trifluorometiltiazol-5-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 63 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 59 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.84 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.69 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.01 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 155.54, 151.46, 150.25, 149.38, 143.23, 138.70, 115.63, 82.55, 47.93, 34.83, 16.87, 14.34. MS (ESI) 360 (M+H)+.
Primjer 98
5-Cijano-6-[5-(4-metansulfonilfenil)-oksazol-4-il]-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-metansulfonilfenil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 22 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 63 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMF-d7, 400 MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.96 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) 430 (M+H)+.
Primjer 99
6-[5-(4-Klorofenil)-oksazol-4-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-klorofenil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 40 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 58 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.51 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.38 (s, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 13C-NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ 152.99, 152.51, 152.11, 149.30, 143.70, 134.17, 129.52, 128.13, 126.40, 117.20, 81.80, 48.09, 35.17, 17.28, 14.95. MS (ESI), 386 (M+H)+.
Primjer 100
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-[5-(4-trifluorometilfenil)-oksazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-trifluorometilfenil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 31 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 52 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.54 (s, 1H), 8.78 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.91 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 6.46 (s, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.53, 152.31, 151.52, 149.03, 142.70, 134.96, 130.69, 126.41, 125.88, 116.62, 81.03, 47.69, 34.65, 16.75, 14.41; MS (ESI), 420.13 (M+H)+.
Primjer 101
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(5-feniloksazol-4-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Katalitička redukcija (10 % Pd/C, amonij format u refluksnom acetonitrilu) produkta iz Primjera 99 daje naslovni spoj u 45 %-tnom prinosu.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.69 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.50 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 13CNMR (CDCl3, 400MHz): δ 152.40, 152.13, 150.25, 146.90, 132.60, 129.50, 129.12, 126.79, 116.57, 80.93, 48.25, 35.70, 17.87, 14.72; MS (ESI), 352.16 (M+H)+.
Primjer 102
5-Cijano-4-metil-6-[5-(4-nitrofenil)-oksazol-4-il]-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(4-nitrofenil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 36 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 70 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.56 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.99 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 153.04, 152.37, 151.51, 149.13, 146.97, 136.16, 132.85, 126.72, 124.19, 116.57, 80.93, 47.87, 34.70, 16.81, 14.45. MS (ESI) 397 (M+H)+.
Primjer 103
5-(4-Klorofenil)-2-(5-cijano-3-etilkarbamoil-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-4-il)-furan-3-etil ester karboksilne kiseline
Uporabom 3-etoksikarbonil-5-(4-klorofenil)furan-2-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 59 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 42 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 8.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 10.76 (s, 1H). MS (ESI) 455 (M-H)-.
HRMS (ESI) 455.1114 (M-H)-.
Primjer 104
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(5-piridin-3-iloksazol-4-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 5-(3-piridinil)oksazol-4-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 62 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 41 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.53 (s, 1H), 9.04 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 6.40 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.76, 152.52, 151.75, 149.97, 149.19, 146.73, 134.73, 133.60, 124.06, 123.45, 116.94, 81.41, 47.81, 34.88, 16.99, 14.63; MS (ESI), 353.18 (M+H)+.
Primjer 105
5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-feniltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline
Uporabom 4-feniltiazol-5-karboksaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 70 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 27 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 28.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.70 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.71 (m, 1H), 7.73 (2H, m), 7.47 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 152.79, 151.97, 151.74, 150.61, 148.43, 133.87, 116.12, 83.68, 34.77, 16.69, 14.39. MS (ESI) 368 (M+H)+.
Primjer 106
[5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-terc-butil ester octene kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu, a naslovni spoj se dobiva u 52 %-tnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.28 (m, 1 H), 8.22 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.76 (m, 1 H), 7.69 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.62 (s, 1 H), 5.31 (s, 1 H), 4.23 (d, 1 H, J = 17.6 Hz), 3.44 (d, 1 H, J = 17.6 Hz), 2.16 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H). LC/MS (ES+) 395 (M+Na)+.
Primjer 107
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-izopropilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 29 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.92 (s, 1 H), 8.22 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 8.17 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 6.6 Hz), 7.65 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 3.89 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.20 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.16 (d, 3 H, J = 6.6 Hz). LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Primjer 108
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-propilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 22 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.09 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 8.22 (m, 1 H), 8.17 (t, 1 H, J = 1.8 Hz), 7.75 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.65 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.30 (s, 1 H), 3.33 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 (m, 2 H), 0.91 (t, 3 H, J = 7.5 Hz). LC/MS (ES+) 344 (M+H)+, 366 (M+Na)+.
Primjer 109
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-fenilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 10 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 11.18 (s, 1 H), 8.23 (m, 2 H), 7.81 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.65 (m, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 7.31 (t, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.11 (t, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.40 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 378 (M+H)+, 400 (M+Na)+.
Primjer 110
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-tiazol-2-ilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 33 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.23 (m, 2 H), 7.80 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.64 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 4.0 Hz), 6.36 (s, 1 H), 2.24 (d, 3 H, J = 0.9 Hz). LC/MS (ES+) 385 (M+H)+, 407 (M+Na)+.
Primjer 111
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-amid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 25 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.77 (s, 1 H), 9.23 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 8.21 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 6.26 (s, 1 H), 4.01 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H).
Primjer 112
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 19 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.62 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 8.21 (m, 1 H), 8.07 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.73 (m, 2 H), 6.22 (s, 1 H), 2.62 (m, l H), 2.09 (s, 3 H), 0.64 (m, 2 H), 0.46 (m, 2 H).
Primjer 113
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-hidroksi-etil)-amid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 23 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 8.93 (s, 1 H), S.15 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 8.07 (s, 1 H), 7.68 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.51 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.86 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.43 (m, 1 H), 3.36 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 346 (M+H)+.
Primjer 114
3-(4,5-Dihidrooksazol-2-il)-6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-okso-l,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitril
Pripravljen iz produkta prema Primjeru 113 (Burgessov reagens u refluksnom tetrahidrofuranu) u 71 %-tnom prinosu.
1H-NMR (MeOH-d4, 400 MHz): δ 8.10 (m, 2 H), 7.66 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 7.56 (t, 1 H, J = 7.9 Hz), 6.19 (s, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.50 (m, 1 H), 3.39 (m, 1 H), 2.06 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 328 (M+H)+.
Primjer 115
5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-alilamid karboksilne kiseline
Uporabom 3-nitrobenzaldehida i slijedom procedure iz Primjera 26, dobiven je međuspoj XXIV u 92 %-tnom prinosu. Naslovni spoj se dobiva u 36 %-tnom prinosu slijedom procedure koja je opisana u Primjeru 27.
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): δ 10.65 (s, 1 H), 8.92 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.21 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.74 (m, 2 H), 6.24 (s, 1 H), 5.81 (m, 1 H), 5.07 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H). LC/MS (ES+) 342 (M+H)+, 364 (M+Na)+.

Claims (26)

1. Spoj prema formuli I [image] njegovi enantiomeri, dijastereomeri, farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati istog, naznačen time, da R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila i cikloalkila; R2 i R3 su neovisno svaki ponaosob odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, arila, heteroarila, arilalkila, cikloalkila, heterocikloalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkil-alkila i heteroarilalkila; ili R2 i R3 mogu također biti uzeti zajedno tako da tvore karbociklički ili heterociklički prsten; R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila, heterocikloalkila, aminoalkila, heterocikloalkilalkila, CN, C(O)R5, CO2R5, C(O)SR5 i CONR5R6; R5 i R6 su neovisno svaki ponaosob odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, cikloalkila, hidroksialkila, alkenila, alkoksi, tioalkoksi, alkoksialkila, haloalkila, arila, heteroarila, arilalkila, cikloalkilalkila, heteroarilalkila i heterocikloalkilalkila ili N-R5R6 zajedno tvore heterocikloalkil Z je odabran iz skupine koja se sastoji od O, S i NR8; R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, CN, sulfonamido, OR7, alkila, cikloalkila, arila, arilalkila, heterociklila, heteroarila i heteroarilalkila; a R7 je odabran iz skupine koja se sastoji od H, alkila, arilalkila, cikloalkilalkila, heterocikloalkilalkila i heteroarilalkila.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R2 heteroaril.
3. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da R3 je H, a R2 je po izboru supstituirani tiofen, okasazol, izoksazol, ili furan.
4. Spoj iz zahtjeva 2, naznačen time, da je rečeni heteroaril supstituiran s metilom, etilom, halo, haloalkilom ili arilom.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R3 je H, a R2 je supstituirani fenil.
6. Spoj iz zahtjeva 5, naznačen time, da je rečeni fenil supstituiran s alkilom, alkoksi, alkoksialkilom, cijano, halo, haloalkilom, nitro, amino, CO2R5, CONR5R6, alkeniloksi, ariloksi, pri čemu R5 i R6 su neovisno H ili alkil.
7. Spoj iz zahtjeva 6, naznačen time, da je rečeni fenil supstituiran s metilom, metoksi, F, Cl, CF3, dimetilaminom ili etoksimetilom.
8. Spoj iz zahtjeva 1, nazačen time, da R1 je alkil; R2 je odabran iz skupine koja se sastoji od arila i heteroarila; R3 je H; R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, CO2R5 i CONR5R6; R5 i R6 su neovisno odabrani iz skupine koje se sastoji od H, alkila, aminoalkila, hidroksialkila, fenilamino i arilalkila; Z je odabran iz skupine koja se sastoji od O, S i NR8; R8 je odabran iz skupine koja se sastoji od H i CN.
9. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R4 je odabran iz skupine koja se sastoji od alkila, arilalkila, C(O)R5 CO2R5, C(O)SR5 i CONR5R6.
10. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R4 je CO2R5; Z je O; a R5 je etil.
11. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R4 je CONR5R6; Z je O; R5 je H, a R6 je metil, etil, propil, fenil, ciklopropil, hidroksietil, tiofen, ili 2-propilen.
12. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R4 odabran iz skupine koja se sastoji od alkila i arilalkila, a Z je O.
13. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CO2R5; R5 je alkil; a Z je O.
14. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R1 je CH3; R2 je aril; R4 je CONR5R6; R5 je alkil; R6 je H, a Z je O.
15. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da R1 je CH3; R2 je heteroaril; R4 je CO2R5 ili CONR5R6 ; R6 je H, a R5 je etil.
16. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koja se sastoji od: 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-tiokso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil amida pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-1-(1-oksobutil)-(2H)-pirimidina; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-aminofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-aminofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-(N,N-dimetil)aminofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-trifluorometilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2,3-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-metoksifenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3,5-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3,4-diklorfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-cijanofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-metoksifenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-metilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-cikloheksil-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-fenil-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2-metilfenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-klorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(3-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-klorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(4-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; i 5-cijano-3,6-dihidro-4-metil-6-(2-fluorofenil)-2-okso-1-(2H)-1-etil estera pirimidinkarboksilne kiseline; 6-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-Butil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-metialmida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3,5-diklorfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-2-metoksi-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3,5-diklorfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 3-Butiril-4-(3,5-diklorfenil)-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitrila; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-dimetilamino-etil)-amida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-S-etil estera karbotionske kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(3-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-hidroksi-etil)-amida karboksilne kiseline; 4-(3,5-Diklorfenil)-6-metil-2-okso-3-(tiofen-2-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitrila; 5-Cijano-6-(3,5-difluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamid karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3,5-difluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-2-okso-3-(piperidin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitrila; 4-(3,5-Difluorofenil)-6-metil-2-okso-3-(pirolidin-1-karbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirirnidin-5-karbonitrila; 5-Cijano-4-metil-6-naftalen-1-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-naftalen-1-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(3-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(3-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(2-trifluorometilfenil)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3-metoksikarbonilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 3-(5-Cijano-3-etilkarbamoil-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il)-metil estera karboksilne kiseline; 6-Butil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(3,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(2,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1- etilamida karboksilne kiseline; 6-(2,5-Bis-trifluorometilfenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3-etilkarbamoilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3-cijano-4-fluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3-cijano-4-fluorofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(2,2-dimetilpropil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-ciklopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-ciklopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-izopropil-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-naftalen-2-il-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-[3-(2-hidroksietilkarbamoil)-fenil]-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(2-metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(2-Aliloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(2-Aliloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(2-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(2-Bromofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3 -metoksifenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(2-Benziloksifenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-Benziloksimetil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-Benziloksimetil-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(3-Bromo-4-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamida karboksilne kiseline; 6-(5-Bromo-2-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(5-Bromo-2-fluorofenil)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3,5-dibromofenil)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilmetialmida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenetiloksimetil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-fenetil-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-tiofen-3-il-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(5-metilizoksazol-3-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-(3,5-dimetilizoksazol-4-il)-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-tiofen-2-il-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-metiltiofen-2-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(2-metiltiazol-4-il)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(4-Bromotiofen-2-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-(4-Bromotiofen-2-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-[5-(4-klorofenil)-oksazol-4-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 6-(2-Bromotiazol-5-il)-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-feniltiofen-2-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-[5-(4-Klorofenil)-furan-2-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1- etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-trifluorometiltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-trifluorometiltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-6-[5-(4-metansulfonilfenil)-oksazol-4-il]-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 6-[5-(4-Klorofenil)-oksazol-4-il]-5-cijano-4-metil-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-[5-(4-trifluorometilfenil)-oksazol-4-il]-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(5-feniloksazol-4-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-[5-(4-nitrofenil)-oksazol-4-il]-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-(4-Klorofenil)-2-(5-cijano-3-etilkarbamoil-6-metil-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-4-il)-furan-3-etil estera karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(5-piridin-3-iloksazol-4-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-2-okso-6-(4-feniltiazol-5-il)-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-etilamida karboksilne kiseline; [5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-il]-terc-butil estera octene kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3 -nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-izopropilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-propilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-fenilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-tiazol-2-ilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-amida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ciklopropilamida karboksilne kiseline; 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-(2-hidroksi-etil)-amida karboksilne kiseline; 3-(4,5-Dihidrooksazol-2-il)-6-metil-4-(3-nitrofenil)-2-okso-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karbonitrila; i 5-Cijano-4-metil-6-(3-nitrofenil)-2-okso-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-alilamida karboksilne kiseline.
17. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
18. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 17, naznačen time, da dodatno sadrži najmanje jedno drugo sredstvo protiv karcinoma formulirano kao fiksirana doza.
19. Postupak za liječenje proliferativnog oboljenja modulacijom Eg5 motornog proteina, naznačen time, da sadrži primjenu na sisavce kojima je takovo liječenje potrebito učinkovite količine najmanje jednog spoja prema zahtjevu 1.
20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time, da dodatno sadrži primjenu na rečenu vrstu sisavaca najmanje jednog drugog sredstva protiv karcinoma.
21. Postupak prema zahtjevu 19, nazačen time, da je proliferativno oboljenje karcinom.
22. Postupak za liječenje proliferativnog oboljenja izazivanjem apoptoze, naznačen time, da sadrži primjenu na sisavca učinkovite količine spoja prema zahtjevu 1.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da dodatno sadrži primjenu na rečenog sisavca najmanje još jednog sredstva protiv karcinoma.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, da je proliferativno oboljenje karcinom.
25. Postupak priprave spoja formule: [image] pri čemu R1 je odabran iz skupine koja se sastoji od vodika, alkila i cikloalkila; R2 i R3 su neovisno svaki ponaosob odabrani iz skupine koja se sastoji od H, alkila, arila, heteroarila, arilalkila, cikloalkila, heterocikloalkila, cikloalkilalkila, hetero-cikloalkilalkila i heteroarilalkila; ili R2 i R3 mogu također biti uzeti zajedno tako da tvore karbociklički ili heterociklički prsten; [image] naznačen time, da se sastoji od dovođenja u dodir spoja koji ima formulu R2COR3 sa spojem koji ima formulu R1COCH2CN ili spojem koji ima formulu [image] u nazočnosti polifosfatnog estera i uree kako bi se dobio (spoj formule): [image]
26. Postupak prema zahtjevu 25, naznačen time, da se dodatno uključuje dovođenje u dodir spoja XXIV sa R4-X u nazočnosti lužine, pri čemu je R4 alkil ili acil, a X je odlazeća skupina, ili pri čemu je R4X izocijanat ili haloformat, kako bi se dobio spoj koji ima formulu I. [image]
HR20030875A 2001-03-29 2003-10-28 Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases HRP20030875A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US27995601P 2001-03-29 2001-03-29
PCT/US2002/009497 WO2002079149A2 (en) 2001-03-29 2002-03-26 Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030875A2 true HRP20030875A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=23071059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030875A HRP20030875A2 (en) 2001-03-29 2003-10-28 Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6809102B2 (hr)
EP (1) EP1373221A4 (hr)
JP (1) JP2005504725A (hr)
KR (1) KR20030086327A (hr)
CN (1) CN1507435A (hr)
AR (1) AR034585A1 (hr)
BG (1) BG108180A (hr)
BR (1) BR0208405A (hr)
CA (1) CA2442482A1 (hr)
CZ (1) CZ20032645A3 (hr)
EE (1) EE200300474A (hr)
HR (1) HRP20030875A2 (hr)
HU (1) HUP0400350A3 (hr)
IL (1) IL157441A0 (hr)
IS (1) IS6967A (hr)
MX (1) MXPA03008634A (hr)
NO (1) NO20034300L (hr)
PE (1) PE20021013A1 (hr)
PL (1) PL373759A1 (hr)
RU (1) RU2003130961A (hr)
SK (1) SK11062003A3 (hr)
TW (1) TWI228416B (hr)
UY (1) UY27232A1 (hr)
WO (1) WO2002079149A2 (hr)
YU (1) YU75803A (hr)
ZA (2) ZA200306648B (hr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900214B2 (en) * 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
DK1454903T3 (da) * 2001-12-11 2010-11-22 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Thiadiazolinderivater til behandling af cancer
AR050920A1 (es) * 2003-03-07 2006-12-06 Astrazeneca Ab Enantiomeros de heterociclos fusionados seleccionados y usos de los mismos
EP1601673B1 (en) * 2003-03-07 2009-06-10 AstraZeneca AB Fused heterocycles and uses thereof
ES2394850T3 (es) 2003-04-18 2013-02-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Inhibidor de cinesina mitótica
CA2528433A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiadiazoline derivative
US7157461B2 (en) 2003-07-23 2007-01-02 Bristol-Myers Squibb Co. Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
US20050282838A1 (en) * 2003-10-16 2005-12-22 Shyamlal Ramchandani Compounds, compositions, and methods
AU2005263969A1 (en) * 2004-07-22 2006-01-26 Astrazeneca Ab Fused pyrimidones useful in the treatment and the prevention of cancer
KR20070046176A (ko) * 2004-08-18 2007-05-02 아스트라제네카 아베 특정 융합 피리미돈의 거울상이성질체 및 이의 암 치료 및예방에 있어서의 용도
US20060041128A1 (en) * 2004-08-18 2006-02-23 Astrazeneca Ab Selected fused heterocyclics and uses thereof
WO2006060737A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CA2602559A1 (en) * 2005-03-22 2006-09-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent for treatment of hematopoietic tumor
TW200714593A (en) * 2005-03-22 2007-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Kk Agent for treatment of solid tumor
US7910611B2 (en) * 2005-06-24 2011-03-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Therapeutic agent for restenosis
DE102006002065B4 (de) * 2006-01-16 2007-11-29 Infineon Technologies Austria Ag Kompensationsbauelement mit reduziertem und einstellbarem Einschaltwiderstand
CN110464722B (zh) * 2019-06-06 2023-05-23 暨南大学 一类小分子化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6211198B1 (en) 1993-04-05 2001-04-03 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and new uses thereof
WO1996014846A1 (en) 1994-11-16 1996-05-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
WO1997017969A1 (en) 1995-11-16 1997-05-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
JP2000506904A (ja) 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用
US6172066B1 (en) 1996-05-16 2001-01-09 Synaptic Pharmaceutical Corporation Dihydropyrimidines and uses thereof
US6080760A (en) 1997-06-18 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Alpha 1A adrenergic receptor antagonists
WO1998057639A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. ALPHA 1aADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
AU1403099A (en) 1997-11-14 1999-06-07 Merck & Co., Inc. Alpha-1a adrenergic receptor antagonists
US6346389B1 (en) 1998-04-01 2002-02-12 Yale University Method for selectively modulating the interactions between survivin and tubulin
US6300084B1 (en) 1998-10-08 2001-10-09 The Regents Of The University Of California Anti-mitotic agent screening process
AUPQ171999A0 (en) 1999-07-20 1999-08-12 University Of Sydney, The Neurotropic virus transport
DE19935303A1 (de) 1999-07-28 2001-02-08 Aventis Pharma Gmbh Oligonukleotide zur Inhibierung der Expression von humanem eg5
NZ518480A (en) 1999-10-27 2004-02-27 Cytokinetics Inc Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6617115B1 (en) 1999-10-27 2003-09-09 Cytokinetics, Inc. Methods of screening for modulators of cell proliferation
US6284480B1 (en) 2000-04-03 2001-09-04 Cytokinetics, Inc. Antifungal assay
US6900214B2 (en) 2001-03-29 2005-05-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EE200300474A (et) 2003-12-15
CN1507435A (zh) 2004-06-23
CA2442482A1 (en) 2002-10-10
WO2002079149A2 (en) 2002-10-10
NO20034300L (no) 2003-11-07
PE20021013A1 (es) 2002-11-10
YU75803A (sh) 2006-05-25
NO20034300D0 (no) 2003-09-26
BR0208405A (pt) 2004-03-30
US20030008888A1 (en) 2003-01-09
US6809102B2 (en) 2004-10-26
IS6967A (is) 2003-09-24
KR20030086327A (ko) 2003-11-07
CZ20032645A3 (cs) 2004-06-16
WO2002079149A3 (en) 2003-02-27
ZA200307320B (en) 2004-12-20
JP2005504725A (ja) 2005-02-17
TWI228416B (en) 2005-03-01
UY27232A1 (es) 2002-11-29
HUP0400350A3 (en) 2005-06-28
ZA200306648B (en) 2004-11-26
SK11062003A3 (sk) 2004-08-03
EP1373221A2 (en) 2004-01-02
HUP0400350A2 (hu) 2005-01-28
EP1373221A4 (en) 2004-09-29
IL157441A0 (en) 2004-03-28
AR034585A1 (es) 2004-03-03
RU2003130961A (ru) 2005-04-10
BG108180A (en) 2004-09-30
MXPA03008634A (es) 2003-12-08
PL373759A1 (en) 2005-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6900214B2 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
HRP20030875A2 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
JP5701758B2 (ja) Ｈｄｍ２配位子としてのピロリジン−２−オン
JP4394442B2 (ja) 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物
EP2432776B1 (en) Methyl sulfanyl pyrimidines useful as antiinflammatories, analgesics, and antiepileptics
DE60209381T2 (de) N-substituierte hydroxypyrimidinoncarboxamid-hemmer der hiv-integrase
CA2442455A1 (en) A method of treating proliferative diseases using eg5 inhibitors
CA2701150C (fr) Derives de quinazolinedione, leur preparation et leurs applications therapeutiques
CA2547080A1 (en) Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
JP2004256550A (ja) 化合物
KR20190027383A (ko) 아폽토시스 억제제
JP2017512796A (ja) 置換含窒素複素環誘導体、それを含む医薬組成物及びその抗腫瘍性の適用
JP2019515932A (ja) チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
CN112313207B (zh) 一种氰基取代吡啶及氰基取代嘧啶类化合物、制备方法及其应用
AU2002258636A1 (en) Novel cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002303169A1 (en) Cyano-substituted dihydropyrimidine compounds and their use to treat diseases
AU2002248724A1 (en) A method of treating proliferative diseases using Eg5 inhibitors
Mohareb et al. Heterocyclic synthesis with ethyl α‐(3‐carbamoyl‐4, 5, 6, 7‐tetrahydrobenzo [b] thiophen‐2‐ylhydrazono) acetates: An expeditious synthetic approach to polyfunctionally substituted pyran, pyridine, and pyridazine derivatives
MX2011002676A (es) Pirrolidin-2-onas como ligandos hdm2.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050209

Year of fee payment: 4

OBST Application withdrawn