KR20090115749A - 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 - Google Patents

우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 Download PDF

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히로시 이노모토
노리코 이시자카
미노루 야마모토
카즈히로 쿠도
마사아키 무라이
타카아키 이나바
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이 염의 합성 연구 및 이 유도체 또는 이의 염의 약리 작용을 발견하는 것, 및, 경구 투여에 있어서, 망막 질환 등에 대한 예방 및/또는 치료 효과가 있는 약제를 발견하는 것을 과제로 한다. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 인터류킨-6 생성 저해 활성 및/또는 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 가지며, 인터류킨-6이 관여하는 질환, 안염증성 질환 및/또는 망막 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112009054201038-PCT00106
상기 식에서 고리 A는 벤젠 고리 등; R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기 등; R2는 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 등: n은 0, 1, 2, 3 등을 나타낸다.

Description

우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체{NOVEL PYRROLE DERIVATIVE HAVING UREIDE GROUP AND AMINOCARBONYL GROUP AS SUBSTITUENTS}
본 발명은 의약으로서 유용한 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다. 이 유도체는 인터류킨-6(이하, 「IL-6」이라고 함) 생성 저해 활성 및/또는 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 가지며, IL-6이 관여하는 질환, 안염증성 질환 및/또는 망막 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
IL-6은 B 세포의 분화 유도 인자로서 발견된 사이토카인이며, 항체 생성계, 간(肝)에서의 급성기 단백의 생합성 유도, 인터류킨-3과의 상승 작용에 기초한 조혈 줄기세포의 증식 촉진 등의 다채로운 생리 활성을 갖는다.
따라서, IL-6의 생성을 제어할 수 있으면, IL-6이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료가 가능해진다.
IL-6이 관여하는 질환으로서는, 예컨대, 폴리클로날 B 세포 이상 질환(심방내 점액종, 캐슬맨 증후군, 관절 류머티즘, 자궁경암, 후천성 면역부전 증후군, 알콜성 간경변 등), 림프계 종양(다발성 골수종, 레네르트 T 림프종 등), 메산지움 증식성 신장염, 신세포암, 건선 등이 알려져 있다(비특허 문헌 1).
또한, 최근에 와서, IL-6와 가령(age-related) 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 안염증성 질환과의 관계도 알려지게 되었다(비특허 문헌 2, 3, 4).
또한, IL-6을 제어하는 약제는 다수 알려져 있고, 예컨대, EP4 아고니스트 작용을 갖는 벤조이미다졸 유도체가 IL-6의 생성을 저해하는 것이 특허 문헌 1에, 또한, 항 IL-6 수용체 항체인 MRA가 비특허 문헌 5에 기재되어 있다.
한편, 우레이드기를 치환기로서 갖는 피롤 유도체가 비특허 문헌 6에 기재되어 있다. 또한, 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 피롤 유도체가 특허 문헌 2에 면역·알레르기 질환의 치료약으로서 기재되어 있다. 그러나, 우레이드기와 아미노카르보닐기의 양방을 치환기로서 겸비하는 피롤 유도체는 완전히 미지의 화합물로서, 당연히 그 용도도 알려져 있지 않다.
비특허 문헌 1 : 별책 의학의 변천 사이토카인-기초에서 임상응용까지-28-35(1992)
비특허 문헌 2 : Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47, E-Abstract 905(2006)
비특허 문헌 3 : Diabetes. Res. Clin. Pract. 61, 93-101(2003)
비특허 문헌 4 : Ophthalmology, 110, 1690-1696(2003)
비특허 문헌 5 : STN Registry files CAS No. 375823-41-9
비특허 문헌 6 : J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 5, 483-497(1978)
특허 문헌 1 : 국제 공개 제2003/086371호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2005/123671호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이 염의 합성 연구 및 이 유도체 또는 이 염의 약리 작용을 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이며, 특히 약제의 경구 투여에 있어서, 망막 질환 등에 대한 예방 및/또는 치료 효과가 있는 약제를 발견하는 것은 매우 흥미로운 과제이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이 염의 합성 연구를 행하여 다수의 신규 화합물을 창제하는 것에 성공하였다.
또한, 이 유도체 또는 이의 염의 약리 작용에 대해서 여러 가지 연구한 결과, 본 발명자들은 이 유도체 또는 이의 염이 IL-6 생성 저해 활성 및/또는 경구 투여에 의한 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염(이하, 「본 발명 화합물」이라고 함) 및 이들을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 그 의약 용도에 있어서의 바람직한 발명은 IL-6 생성 저해제, IL-6이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 안염증성 질환의 예방 및/또는 치료제 및 망막 질환의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다. 또한, 본 의약 조성물의 대상 질환으로서는, IL-6이 관여하는 질환, 안염증성 질환 및/또는 망막 질환을 들 수 있고, 구체적으로는, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 및 당뇨병 황반 부종을 들 수 있다.
특히 바람직한 의약 용도 발명은, 본 발명 화합물을 유효 성분으로 하는 이들 질환의 예방 또는 치료제에 관한 발명이다.
Figure 112009054201038-PCT00001
고리 A는 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
R2는 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알 케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 아실기를 나타내며;
Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1과 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다. 이하, 동일하다.
발명의 효과
본 발명은 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 또는 이의 염을 제공한다. 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성 및/또는 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 가지며, IL-6 생성 저해제, IL-6이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제, 안염증성 질환의 예방 및/또는 치료제 및 망막 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 명세서 안에서 사용되는 용어(원자, 기, 고리 등)의 정의에 대해서 이하에 상세히 설명한다. 또한, 정의가 준용되는 경우, 그 바람직한 범위 등도 준용된다.
「할로겐 원자」란, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수가 1∼6개의 직쇄또는 분가지의 알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐기」란, 탄소 원자수가 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 에틸프로페닐, 메틸부테닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐기」란, 탄소 원자수가 2∼6개인 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬기」란, 탄소 원자수가 3∼8개인 시클로알킬기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「아릴기」란, 탄소 원자수가 6∼14개인 단환식 방향족 탄화수소기 또는 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 방향족 탄화수소에서 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, n-헥실옥시, 이소프로폭시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 이소펜톡시기 등을 들 수 있다.
「저급 알케닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알케닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 비닐옥시, 프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시, 에틸프로페닐옥시, 메틸부테닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알키닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알키닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 에티닐옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 헥시닐옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시, 나프톡시, 안트릴옥시, 페난트릴옥시기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, n-부틸카르보닐, n-펜틸카르보닐, n-헥실카르보닐, 이소프로필카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐, 나프틸카르보닐, 안트릴카르보닐, 페난트릴카르보닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알콕시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 저급 알콕시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소펜 톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 아릴옥시기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐, 안트릴옥시카르보닐, 페난트릴옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「저급 알킬카르보닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 저급 알킬카르보닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, n-프로필카르보닐옥시, n-부틸카르보닐옥시, n-펜틸카르보닐옥시, n-헥실카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시, 이소부틸카르보닐옥시, sec-부틸카르보닐옥시, tert-부틸카르보닐옥시, 이소펜틸카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「아릴카르보닐옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 아릴카르보닐기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐카르보닐옥시, 나프틸카르보닐옥시, 안트릴카르보닐옥시, 페난트릴카르보닐옥시 등을 들 수 있다.
「저급 알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, n-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오, 이소프로필티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 이소펜틸티오기 등을 들 수 있다.
「저급 시클로알킬티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 저급 시클로알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 시클로프로필티오, 시클로부틸티오, 시클로펜틸티오, 시클로헥실티오, 시클로헵틸티오, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
「아릴티오기」란, 머캅토기의 수소 원자가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐티오, 나프틸티오, 안트릴티오, 페난트릴티오기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬술피닐기」란, 술핀산기의 히드록시기가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, n-부틸술피닐, n-펜틸술피닐, n-헥실술피닐, 이소프로필술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 이소펜틸술피닐기 등을 들 수 있다.
「아릴술피닐기」란, 술핀산기의 히드록시기가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐술피닐, 나프틸술피닐, 안트릴술피닐, 페난트릴술피닐기 등을 들 수 있다.
「저급 알킬술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 저급 알킬기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, n-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소프로필술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 이소펜틸술포닐기 등을 들 수 있다.
「아릴술포닐기」란, 술폰산기의 히드록시기가 아릴기로 치환된 기를 나타낸다. 구체예로서, 페닐술포닐, 나프틸술포닐, 안트릴술포닐, 페난트릴술포닐기 등을 들 수 있다.
「아실기」란, 포화 지방족 모노카르복실산, 불포화 지방족 모노카르복실산, 탄소고리계 모노카르복실산 또는 복소환계 모노카르복실산의 카르복시기로부터 수산기를 제거할 수 있는 기를 나타낸다.
포화 지방족 모노카르복실산의 구체예로서는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 이소발레르산, 피발산 등의 탄소 원자수가 1∼7개인 직쇄 또는 분지쇄의 기를 들 수 있다.
불포화 지방족 모노카르복실산의 구체예로서는, 아크릴산, 프로피올산, 메타크릴산, 크로톤산, 이소크로톤산 등의 탄소 원자수가 3∼7개인 직쇄 또는 분지쇄의 기를 들 수 있다.
탄소환계 모노카르복실산의 구체예로서는, 벤조산, 나프토에산, 톨루엔산 등의 탄소 원자수가 7∼12개인 기를 들 수 있다.
복소환계 모노카르복실산의 구체예로서는, 푸란카르복실산, 티오펜카르복실산, 니코틴산, 이소니코틴산 등의 탄소 원자수가 5 또는 6개인 기를 들 수 있다.
「복소환」이란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 또는 복수개의 헤테로 원자를 고리 내에 갖는 포화 또는 불포화 단환식 복소환 또는 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환을 나타낸다.
포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 트리아졸리딘, 피페리딘, 헥사히드로피리다진, 헥사히드로피리미딘, 피페라진, 호모피페리딘, 호모피페라진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로푸란, 테트라히드로피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티오모르폴린 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 디히드로인돌, 디히드로인다졸, 디히드로벤조이미다졸, 테트라히드로퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴녹살린, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 크로만, 이소크로만, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 티오크로만, 이소티오크로만, 디히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조이소옥사졸, 디히드로벤조옥사진, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이소티아졸, 디히드로벤조티아진, 크산텐, 4a-카르바졸, 페리미딘 고리 등의 2환식 또는 3환식 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
불포화 단환식 복소환의 구체예로서, 질소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로피롤, 피롤, 디히드로피라졸, 피라졸, 디히드로이미다졸, 이미다졸, 디히드로트리아졸, 트리아졸, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 피리딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피리다진, 피리다진, 테트라히드로피리미딘, 디히드로피리미딘, 피리미딘, 테트라히드로피라진, 디히드로피라진, 피라진, 트리아진 고리 등을 들 수 있고, 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로푸란, 푸란, 디히드로피란, 피란 고리 등을 들 수 있으며, 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티오펜, 티오펜, 디히드로티오피란, 티오피란 고리 등을 들 수 있고, 질소 원자와 산소 원자를 고리 내에 갖는 디히드로옥사졸, 옥사졸, 디히드로이소옥사졸, 이소옥사졸, 디히드로옥사진, 옥사진 고리 등을 들 수 있으며, 질소 원자와 황 원자를 고리 내에 갖는 디히드로티아졸, 티아졸, 디히드로이소티아졸, 이소티아졸, 디히드로티아진, 티아진 고리 등을 들 수 있다.
또한, 이들 불포화 단환식 복소환은 벤젠 고리 등과 축합하여 인돌, 인다졸, 벤조이미다졸, 벤조트리아졸, 디히드로퀴놀린, 퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 이소퀴놀린, 페난트리딘, 디히드로신놀린, 신놀린, 디히드로프탈라진, 프탈라진, 디히드로퀴나졸린, 퀴나졸린, 디히드로퀴녹살린, 퀴녹살린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 이소크로멘, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 티오크로멘, 이소티오크로멘, 벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조옥사진, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조티아진, 페녹산틴, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 고리 등의 2환식 또는 3환식의 축합 다환식 복소환을 형성하여도 좋다.
또한, 상기 복소환 중, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 디히드로인돌, 피롤, 피리딘, 피라진, 푸란, 티오펜, 피란, 이소옥사졸 또는 티아졸 고리가 바람직하고, 특히, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘, 피라진 또는 티오펜 고리가 바람직하다.
「단환식 방향족 복소환」이란, 불포화 단환식 복소환 중, 방향족성을 갖는 것을 나타낸다. 구체예로서, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 푸란, 티오펜, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸 고리 등을 들 수 있다.
「복소환기」란, 복소환에서 수소 1원자를 제거한 잔기를 나타낸다.
「복소환 옥시기」란, 히드록시기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「복소환 카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환기로 치환된 기를 나타낸다.
「복소환 옥시카르보닐기」란, 포르밀기의 수소 원자가 복소환 옥시기로 치환된 기를 나타낸다.
「질소 함유 복소환」이란, 복소환 중, 고리 내에 1 또는 복수개의 질소 원자를 함유하는 고리를 나타낸다. 구체예로서, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페라진, 모르폴린, 피롤, 피리딘 고리 등을 들 수 있다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기」 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술피닐기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기」란, 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기, 시아노 기, -CONRsRt 및 -NRuRv로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 치환기를 가져도 좋은 「저급 알킬기」, 「저급 알케닐기」, 「저급 알키닐기」, 「저급 알콕시기」, 「저급 알케닐옥시기」, 「저급 알키닐옥시기」, 「저급 알킬카르보닐기」, 「저급 알콕시카르보닐기」, 「저급 알킬카르보닐옥시기」, 「저급 알킬티오기」, 「저급 알킬술피닐기」 및/또는 「저급 알킬술포닐기」를 나타낸다.
「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐옥시기」, 「치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴티오기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴술피닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기」, 「치환기를 가져도 좋은 아실기」 및/또는 「치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소환」이란, 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 카르보닐기(옥소기), 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기, 시아노기, -CONRsRt 및 -NRuRv로 이루어진 군으로부 터 선택되는 1 또는 복수의 치환기를 가져도 좋은 「저급 시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환」「저급 시클로알킬옥시기」, 「아릴옥시기」, 「복소환 옥시기」, 「아릴카르보닐기」, 「아릴옥시카르보닐기」, 「아릴카르보닐옥시기」, 「저급 시클로알킬티오기」「아릴티오기」, 「아릴술피닐기」, 「아릴술포닐기」, 「아실기」 및/또는 「질소 함유 복소환」을 나타낸다.
여기서, Rs, Rt, Ru 및 Rv는 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, 또한, Rs와 Rt 또는 Ru와 Rv가 함께 치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋다.
여기서, 「치환기를 가져도 좋은 기」의 치환기가 「치환기를 가져도 좋은 기」인 경우, 그것은 3회까지 준용할 수 있다.
또한, 「기로 치환된 기」란, 1 또는 복수의 기로 치환된 기를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「복수의 기」란, 각각의 기가 동일하여도 좋고 상이하여도 좋으며, 치환 가능한 최대수를 나타내며, 그 개수는 2 및/또는 3개인 경우가 바람직하고, 특히 2개인 경우가 바람직하다.
또한, 「기」의 개념에는, 상기에서 규정한 「원자」, 「기」, 「고리」 등도 포함된다.
본 발명에 있어서 「n」이 2, 3, 4 또는 5를 나타내는 경우, 복수 존재하는 각 R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
또한, 「n」이 0을 나타내는 경우란, 각 R2가 존재하지 않는 경우, 즉, 고리 A는 치환기 R2를 갖지 않는 경우를 나타낸다.
본 발명에서 말하는 「IL-6 생성 저해제」란, IL-6의 생성을 저해함으로써, 의약적 작용을 발현시키는 화합물을 말한다.
본 발명에서 말하는 「안염증 질환」 및/또는 「망막 질환」이란, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종을 들 수 있다.
또한, 상기한 구체적인 질환은, 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면, 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염, 브롬화메틸, 요오드화메틸 등과의 4급 암모늄염, 브롬 이온, 염소 이온, 요오드 이온 등의 할로겐 이온과의 염, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마 그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염, 철, 아연 등과의 금속염, 암모니아와의 염, 트리에틸렌디아민, 2-아미노에탄올, 2,2-이미노비스(에탄올), 1-데옥시-1-메틸아미노-2-D-소르비톨, 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올, 프로카인, N,N-비스(페닐메틸)-1,2-에탄디아민 등의 유기아민과의 염 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하여도 좋다.
본 발명 화합물에 프로톤 호변 이성이 존재하는 경우에는, 이들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 발명 화합물에 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)이 존재하는 경우는, 이들 결정 다형 및/또는 결정 다형군(결정 다형 시스템)도 본 발명에 포함된다. 여기서, 결정 다형군(결정 다형 시스템)이란, 이들 결정의 제조, 정출(晶出), 보존 등의 조건 및/또는 상태(또한, 본 상태에는 제제화한 상태도 포함함)에 의해 결정 형태가 변화하는 경우의 각 단계에 있어서의 개개의 결정 형태 및/또는 그 과정 전체를 의미한다.
(a) 본 발명 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(a1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(a2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며; 및/또는
(a3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rb2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(a4) R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내며; 및/또는
(a5) Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1과 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(a6) n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고; 및/또는
(a7) n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (a1), (a2), (a3), (a4), (a5), (a6) 및/또는 (a7)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b) 본 발명 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(b1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(b2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며; 및/또는
(b3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕 시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(b4) 상기, R1 및/또는 R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알콕시기 또는 이 저급 알킬티오기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 카르보닐기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(b5) R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내고; 및/또는
(b6) Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1과 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고; 및/또는
(b7) Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 히드록시기로 치환된 저급 알킬기 또는 카르보닐기를 치환기로서 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고; 및/또는
(b8) 상기, Rf1 및/또는 Rf2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRg1Rg2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(b9) Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rg1과 Rg2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(b10) n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고; 및/또는
(b11) n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (b1), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6), (b7), (b8), (b9), (b10) 및/또는 (b11)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(c) 본 발명 화합물에서의 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(c1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(c2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며; 및/또는
(c3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드 록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(c4) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(c5) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고; 및/또는
(c6) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 카르보닐기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(c7) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬티오기는, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
(c8) R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내며; 및/또는
(c9) Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상 이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1와 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c10) Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기, 복소환 옥시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 히드록시기로 치환된 저급 알킬기 또는 카르보닐기를 치환기로서 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c11) Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rg1과 Rg2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c12) Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rh1과 Rh2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c13) Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Ri1과 Ri2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c14) Rj1 및 Rj2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rj1과 Rj2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(c15) n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; 및/또는
(c16) n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (c1), (c2), (c3), (c4), (c5), (c6), (c7), (c8), (c9), (c10), (c11), (c12), (c13), (c14), (c15) 및/또는 (c16)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(d) 본 발명 화합물에서의 더욱 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(d1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(d2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며; 및/또는
(d3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(d4) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(d5) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로 알킬옥시기, 아릴옥시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고; 및/또는
(d6) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(d7) R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(d8) Ra1, Ra2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(d9) Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기, 복소환 옥시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(d10) Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(d11) Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(d12) Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(d13) Rj1 및 Rj2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(d14) n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고; 및/또는
(d15) n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (d1), (d2), (d3), (d4), (d5), (d6), (d7), (d8), (d9), (d10), (d11), (d12), (d13), (d14) 및/또는
(d15)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(e) 본 발명 화합물에서의 특히 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(e1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(e2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기 또는 포르밀기를 나타내며; 및/또는
(e3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 포르밀기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(e4) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(e5) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐기는 아릴기, 히드록시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고; 및/또는
(e6) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(e7) R3이 수소 원자를 나타내고; 및/또는
(e8) Ra1 및 Ra2가 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(e9) Re1 및 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(e10) Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내며, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고; 및/또는
(e11) Rg1 및 Rg2가 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(e12) Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(e13) Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기 또는 히드록시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(e14) Rj1 및 Rj2가 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(e15) n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내며; 및/또는
(e16) n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (e1), (e2), (e3), (e4), (e5), (e6), (e7), (e8), (e9), (e10), (e11), (e12), (e13), (e14), (e15) 및/또는 (e16)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이 의 염을 들 수 있다.
(f) 본 발명 화합물에서의 IL-6 저해 활성의 점에서 특히 바람직한 예 로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(f1) 고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고; 및/또는
(f2) R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기 또는 포르밀기를 나타내며; 및/또는
(f3) R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기로 치환된 저급 알키닐기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고; 및/또는
(f4) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기 및 저급 알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(f5) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복 소환기, 히드록시기, 저급 알킬티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고; 및/또는
(f6) R3이 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(f7) Ra1 및 Ra2가 수소 원자를 나타내고; 및/또는
(f8) Re1 및 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며; 및/또는
(f9) Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며; 및/또는
(f10) Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고; 및/또는
(f11) n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내며; 및/또는
(f12) n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (f1), (f2), (f3), (f4), (f5), (f6), (f7), (f8), (f9), (f10), (f11) 및/또는 (f12)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(g) 본 발명 화합물에서의 바람직한 고리 A의 예로서, 화학식 1에 있어서, 고리 A가 벤젠, 피리딘, 피라진 또는 티오펜을 나타내는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 벤젠, 피리딘 또는 티오펜을 나타내는 경우를 들 수 있으며, 특히 바람직하게는 벤젠을 나타내는 경우를 들 수 있다.
또한, 이들 조건과 상기 (a), (b), (c), (d), (e) 및/또는 (f)의 조건을 충족하는 화합물 또는 이의 염이 보다 바람직하다.
(h) 본 발명 화합물에서의 바람직한 R1 및 R3의 예로서, 화학식 1에 있어서, R1이 수소 원자를 나타내는 경우 및 R3이 수소 원자를 나타내는 경우를 들 수 있다.
또한, 이 조건과 상기 (a), (b), (c), (d), (e) 및/또는 (f)의 조건을 충족하는 화합물 또는 이의 염이 보다 바람직하다.
(i) 본 발명 화합물에서의 바람직한 n의 예로서, 화학식 1에 있어서, n이 O, 1 또는 2를 나타내는 경우를, 보다 바람직하게는, n이 1 또는 2를 나타내는 경우를 들 수 있다.
또한, 이들 조건과 상기 (a), (b), (c), (d), (e) 및/또는 (f)의 조건을 충족하는 화합물 또는 이의 염이 보다 바람직하다.
(j) 본 발명 화합물에서의 맥락막 혈관 신생 저해 효과의 점에서 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(j1) 고리 A가 벤젠 고리를 나타내고; 및/또는
(j2) R1이 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(j3) R2가 할로겐 원자, 저급 알키닐기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고; 및/또는
(j4) R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기 또는 이 저급 알킬티오기는 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며; 및/또는
(j5) R3이 수소 원자를 나타내고; 및/또는
(j6) n은 0, 1 또는 2를 나타내며; 및/또는
(j7) n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (i1), (i2), (i3), (i4), (i5), (i6) 및/또는 (i7)로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(k) 본 발명 화합물에서의 맥락막 혈관 신생 저해 효과의 점에서 보다 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(k1) 고리 A가 벤젠 고리를 나타내고; 및/또는
(k2) R1이 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(k3) R2가 할로겐 원자, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기로 치환된 저급 알콕시기, 시아노기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고; 및/또는
(k4) R3이 수소 원자를 나타내며; 및/또는
(k5) n은 0, 1 또는 2를 나타내고; 및/또는
(k6) n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (k1), (k2), (k3), (k4), (k5) 및/또는 (k6)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(l) 본 발명 화합물에서의 맥락막 혈관 신생 저해 효과의 점에서 특히 바람직한 예로서, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 있어서, 각 기가 하기에 나타내는 기인 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(l1) 고리 A가 벤젠 고리를 나타내고;
(l2) R1이 수소 원자를 나타내며;
(l3) R2가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 에티닐기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 히드록시에틸옥시기, 시아노메틸옥시기 또는 시아노기 를 나타내고;
(l4) R3이 수소 원자를 나타내며;
(l5) n이 1 또는 2를 나타내고;
(l6) n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
즉, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 상기 (l1), (l2), (l3), (l4), (l5) 및/또는 (l6)으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 각 조합으로 이루어진 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
(m) 본 발명 화합물에 있어서의 특히 바람직한 구체예로서 하기의 화합물 또는 이의 염을 들 수 있다.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-페닐피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-니트로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-시아노페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)-4-메틸피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디클로로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-에톡시카르보닐페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-시아노페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-클로로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸티오페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-에틸티오페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디메틸티오펜-3-일)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-아미노페닐)피롤-3-카르복사미드
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(피리딘-3-일메틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-시클로프로필메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(3-플루오로프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(3-히드록시프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·5-(2-알릴옥시-5-클로로페닐)-2-(아미노카르보닐아미노)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-(2-프로피닐옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(2-히드록시에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-아세톡시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-프로필아미노카르보닐옥시페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(모르폴린-4-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(4-히드록시에틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(2-메틸티오에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)에틸옥시]-5-플루오로페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비닐페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[4-(푸란-3-일)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[3-(3-히드록시프로피닐)페닐]피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-에티닐페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-히드록시메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸티오메틸페닐)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-포르밀피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-(메틸아미노메틸)피롤-3-카르복사미드.
·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(2-메틸아미노에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드.
본 발명 화합물은 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예의 [제조예] 항에서 상세히 설명한다. 또한, 하기의 합성 경로 내에서 사용되고 있는 Hal은 할로겐 원자를 나타내고, 또 한, (R)i는 R2로 표시되는 임의의 치환기를 의미하며, i는 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다.
본 발명 화합물의 제조 방법은 이하에 나타내는 방법으로 대별할 수 있으며, 치환기의 종류에 따라 적절하게 그 방법을 선택할 수 있다.
본 발명 화합물 (I)은 합성 경로 1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)와 이소시안산트리클로로아세틸을 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 함), N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 함) 등의 유기 용매 중, -80℃∼실온에서 1시간∼3시간 반응시킨 후, 암모니아-메탄올 용액을 더 첨가하여 0℃∼실온에서 1시간∼72시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00002
화합물 (II)-(a)는 합성 경로 2-1에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (III)을 염화메틸렌, THF 등의 유기 용매 중, 페닐트리메틸암모늄트리브롬화물, N-브로모호박산이미드 등의 할로겐화제 존재 하, 0℃∼60℃에서 1시간∼24시간 처리함으로써 화합물 (IV)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (IV)와 말로남아미딘(V)을 에탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 나트륨에톡시드, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼60℃에서 1시간∼48시간 반응시킴으로써 화합물 (II)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00003
화합물 (II)-(b)는 합성 경로 2-2에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)-(c)와 할로겐화알킬(VI)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (II)-(b)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00004
화합물 (II)-(d)는 합성 경로 2-3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (II)-(c)와 브롬화테트라부틸암모늄 및 황산디메틸을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 수산화나트륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (II)-(d)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00005
화합물 (III)-(a)는 합성 경로 3에 따라 제조할 수 있다. 즉, 화합물 (VII)과 머캅토프로피온산에스테르(VIII)(Xa는 저급 알킬기를 나타냄)를 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등의 금속 착체 촉매와 탄산수소나트륨, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼48시간 반응시킴으로써 화합물 (IX)를 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (IX)를 THF, 에탄올 등의 유기 용매 중, 나트륨에톡시드 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 처리함으로써 화합물 (X)을 얻을 수 있다. 얻어지는 화합물 (X)과 할로겐화 화합물 (XI)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼80℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 화합물 (III)-(a)를 얻을 수 있다. 또한, Ya는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기 등을 나타낸다.
Figure 112009054201038-PCT00006
본 발명 화합물 (I)-(a)는 합성 경로 4에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(b)를 메탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 팔라듐탄소 존재 하, 수소 분위기 하에서 실온∼50℃에서 1시간∼24시간 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(a)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00007
본 발명 화합물 (I)-(c) 및 (I)-(d)는 합성 경로 5에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(e)를 염화메틸렌, 클로로포름 등의 유기 용매 중, 삼브롬화붕소 등의 루이스산 존재 하, -80℃∼0℃에서 1시간∼6시간 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(c)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(c)와 할로겐화 화합물 (XI)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(d)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00008
본 발명 화합물 (I)-(f), (I)-(g) 및 (I)-(h)는 합성 경로 6에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(c)와 디할로겐화알킬(XII)을 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재 하, 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(f)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(f)와 아민(XIII) 또는 티올(XIV)을 무용매, 또는 DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(g) 및 (I)-(h)를 얻을 수 있다. 또한, Yb는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타낸다. 또한, 이 합성 경로 내에서 사용되는 j는 2, 3 또는 4를 나타낸다.
Figure 112009054201038-PCT00009
본 발명 화합물 (I)-(i) 및 (I)-(j)는 합성 경로 7에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(c)와 염화카르보닐(XV) 또는 이소시안산에스테르(XVI)를 THF, DMF 등의 유기 용매 중, 탄산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(i) 및 (I)-(j)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00010
본 발명 화합물 (I)-(k)는 합성 경로 8에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(l)과 붕소산(XVII)을 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 금속 착체 촉매와 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(k)를 얻을 수 있다. 또한, Yc는 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타낸다.
Figure 112009054201038-PCT00011
본 발명 화합물 (I)-(m), (I)-(n) 및 (I)-(o)는 합성 경로 9에 따라 제조할 수 있다.
즉, 본 발명 화합물 (I)-(l)과 1-알킨(XVIII)을 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 금속 착체 촉매와, 요오드화제1구리, 브롬화제1구리 등의 구리염 및 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(m)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I)-(l)과 붕소산에스테르(XIX)를 1,4-디옥산, DMF 등의 유기 용매와 물과의 혼합 용매 중, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 등의 금속 착체 촉매와 탄산수소나트륨, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하, 실온∼150℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(n)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I)-(m) 또는 (I)-(n)을 메탄올, DMF 등의 유기 용매 중, 팔라듐 탄소 존재 하, 수소 분위기 하에서 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(o)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00012
본 발명 화합물 (I)-(p), (I)-(q), (I)-(r) 및 (I)-(s)는 합성 경로 10에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(t)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제 존재 하, -80℃∼실온에서 30분∼6시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(p)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(p)를 염화메틸렌, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매 중, 2-요오독시벤조산 등의 산화제 존재 하, -80℃∼실온에서 30분∼6시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(q)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(q)와 아민(XX)을 메탄올, THF 등의 유기 용매 중, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킨 후, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 더 첨가하여 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(r)을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I)-(q)와 티올(XIV)을 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 트리플루오로아세트산 존재 하, 0℃∼실온에서 5분∼1시간 동안 반응시킨 후, 피리딘-보란 착체를 더 첨가하여 0℃∼실온에서 5분∼1시간 동안 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(s)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00013
본 발명 화합물 (I)-(u), (I)-(v), (I)-(w) 및 (I)-(x)는 합성 경로 11에 따라 제조할 수 있다. 즉, 본 발명 화합물 (I)-(y)와 디클로로메틸메틸에테르를 염화메틸렌 등의 유기 용매 중, 4염화티탄 등의 루이스산 존재 하, -80℃∼실온에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(u)를 얻을 수 있다. 얻어지는 본 발명 화합물 (I)-(u)를 디에틸에테르, THF 등의 유기 용매 중, 수소화붕소나트륨 등의 환원제 존재 하, -80℃∼실온에서 30분∼6시간 동안 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(v)를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I)-(u)와 아민(XXI)을 메탄올, THF 등의 유기 용매 중, 실온∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킨 후, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 환원제를 더 첨가하여 0℃∼100℃에서 1시간∼24시간 반응시킴으로써 본 발명 화합물 (I)-(w)를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명 화합물 (I)-(y)를 염화메틸렌, DMF 등의 유기 용매 중, N-클로로호박산이미드, N-브로모호박산이미드 등의 할로겐화제 존재 하, 실온∼80℃에 서 1시간∼24시간 처리함으로써 본 발명 화합물 (I)-(x)를 얻을 수 있다.
Figure 112009054201038-PCT00014
상기한 합성 경로에 의해 제조한 본 발명 화합물은, 범용되고 있는 기술을 사용하여 전술한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태로 할 수도 있다.
또한, 상세한 내용에 대해서는 후술한 실시예의 「약리 시험」 항에서 설명하지만, 우선, 인간 정상 피부 선유아 세포 유래 CCD-1059Sk 세포를 사용하여 본 발명 화합물의 TNFα 유발 IL-6 생성에 대한 저해 효과를 검토한 결과, 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 나타내었다.
전술한 바와 같이 IL-6은 여러 가지 질환의 발현에 관여하고 있고, 우수한 IL-6 저해 활성을 갖는 본 발명 화합물은 IL-6이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
또한, 크립톤 레이저 조사에 의해 유발되는 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 사용하여 본 발명 화합물의 경구 투여에 의한 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 검토한 결과, 본 발명 화합물은 경구 투여로 맥락막 혈관 신생에 대하여 우수한 저해 효과를 나타내었다. 또한, 이 모델은 가령 황반 변성 등으로 대표되는 안염증성 질 환 모델 및/또는 망막 질환 모델이라고 생각되고 있고, 이것으로부터 본 발명 화합물은 안염증성 질환 및/또는 망막 질환, 특히, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 경구로도, 비경구로도 투여할 수 있다. 투여 형태로서는 경구 투여, 안국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등을 들 수 있고, 필요에 따라 의약으로서 허용되는 첨가제를 적절하게 선택하여 사용하여, 투여 형태에 알맞은 제형으로 제제화할 수 있다.
투여 제형으로서는, 경구제의 경우, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 비경구제로서는, 주사제, 점안제, 안연고, 삽입제 등을 들 수 있다.
예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경우, 젖당, 포도당, D-만니톨, 무수 인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 α화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 전분, 부분 α화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수 이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파르템, 아스코르빈산, 멘톨 등의 교미제 등을 필요에 따라 적절하게 선택 해 사용하여 제제화할 수 있다.
주사제는 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등, 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용하여 제제화할 수 있다.
점안제는 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레이트, 스테아르산폴리옥실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등을 필요에 따라 적절하게 선택하여 사용하여 제제화할 수 있고, 그 pH는 안과용 제제에 허용되는 범위 내라면 특별히 문제는 없으며, 바람직하게는 pH 4∼8의 범위가 바람직하다. 안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 사용하여 제제화할 수 있다.
삽입제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 사용하여 제제화할 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
안(眼)내 임플란트용 제제는 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 사용하여 제제화할 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제 등을 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
본 발명 화합물의 투여량은 제형, 환자의 증상, 연령, 체중 등에 따라 적절 하게 선택할 수 있다. 예컨대, 경구 투여의 경우, 0.01∼5000 ㎎, 바람직하게는 0.1∼2500 ㎎, 특히 바람직하게는 0.5∼1000 ㎎인 것을 1일 당 1∼수회에 나누어 투여할 수 있다. 주사제의 경우, 0.00001∼2000 ㎎, 바람직하게는 0.0001∼1500 ㎎, 특히 바람직하게는 0.001∼500 ㎎인 것을 1일 당 1∼수회에 나누어 투여할 수 있다. 점안제의 경우, 0.00001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.0001∼5%(w/v), 특히 바람직하게는 0.001∼1%인 것을 1일 1∼수회 점안할 수 있다. 안연고제의 경우, 0.0001∼2000 ㎎을 함유하는 것을 도포할 수 있다. 삽입제 또는 안내 임플란트용 제제의 경우, 0.0001∼2000 ㎎을 함유하는 것을 삽입 또는 임플란트할 수 있다.
이하에 본 발명 화합물의 제조예, 제제예 및 약리 시험의 결과를 나타낸다. 또한, 이들의 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[제조예]
참고예 1-1
2-아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-1)
빙냉 하, 말로남아미딘 염산염(4.1 g, 30 mmol)의 탈수 에탄올(50 ㎖) 현탁액에 나트륨에톡시드(2.1 g, 30 mmol)를 첨가하여 20분간 교반하였다. 2,4'-디브로모아세토페논(4.2 g, 15 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(0.37 g)을 흑색 고체로서 얻었다(수율 9%).
Figure 112009054201038-PCT00015
참고예 1-2
2-아미노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-2)
4'-플루오로-2'-메톡시아세토페논(2.5 g, 15 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 페닐트리메틸암모늄트리브로마이드(5.8 g, 15 mmol)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 여과액을 감압 농축시킴으로써, 2-브로모-4'-플루오로-2'-메톡시아세토페논을 함유하는 혼합물을 얻었다. 이 혼합물의 탈수 에탄올(20 ㎖) 용액을 빙냉 하에서 말로남아미딘 염산염(4.1 g, 30 mmol)과 나트륨에톡시드(2.1 g, 30 mmol)의 탈수 에탄올(80 ㎖) 현탁액에 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(0.84 g)을 흑색 비정질로서 얻었다(수율 22%).
Figure 112009054201038-PCT00016
이하, 시판 화합물 또는 참고 화합물 5-1∼4, 6-1 및 7-1로부터 선택되는 화합물을 사용하여 참고 화합물 1-1 또는 1-2의 제조 방법에 따라 참고 화합물 1-3∼62를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00017
Figure 112009054201038-PCT00018
Figure 112009054201038-PCT00019
Figure 112009054201038-PCT00020
Figure 112009054201038-PCT00021
Figure 112009054201038-PCT00022
Figure 112009054201038-PCT00023
Figure 112009054201038-PCT00024
Figure 112009054201038-PCT00025
Figure 112009054201038-PCT00026
Figure 112009054201038-PCT00027
Figure 112009054201038-PCT00028
참고예 2
2-아미노-5-(4-브로모페닐)-4-메틸피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 2-1)
빙냉 하, 말로남아미딘 염산염(2.8 g, 20 mmol)의 탈수 에탄올(80 ㎖) 현탁액에 나트륨에톡시드(1.4 g, 20 mmol)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 2,4'-디브로모프로피오페논(2.9 g, 10 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기참고 화합물(0.12 g)을 백색 고체로서 얻었다(수율 4%).
Figure 112009054201038-PCT00029
참고예 3
2-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 3-1)
2-아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-21, 500 ㎎, 1.9 mmol), 브롬화테트라부틸암모늄(61 ㎎, 0.19 mmol), 황산디메틸(210 ㎕, 2.2 mmol) 및 수산화나트륨(90 ㎎, 2.3 mmol)의 테트라히드로푸란(13 ㎖) 현탁액을 60℃에서 교반하였다. 3시간 후에 브롬화테트라부틸암모늄(30 ㎎, 0.093 mmol), 황산디메틸(80 ㎕, 0.85 mmol) 및 수산화나트륨(90 ㎎, 2.3 mmol)을 첨가하여 60℃에서 4시간 더 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖) 및 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(28 ㎎)을 갈색 비정질로서 얻었다(수율 5%).
Figure 112009054201038-PCT00030
참고예 4
3'-머캅토아세토페논(참고 화합물 4-1)
3'-브로모아세토페논(10 g, 50 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(18 ㎖, 0.10 mo1), 3-머캅토프로피온산2-에틸헥실(11 ㎖, 48 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(0.29 g, 0.50 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.46 g, 0.50 mmol)의 1,4-디옥산(250 ㎖) 용액을 100℃에서 2일간 교반하였다. 셀라이트를 이용하여 반응액을 여과한 후, 여과액이 약 1/3이 될 때까지 감압 농축시켰다. 이 농축시킨 여과액에 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(200 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 3-(3-아세틸페닐)티오프로피온산2-에틸헥실을 함유하는 혼합물(19 g)을 얻었다. 이 혼합물(17 g)을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 나트륨에톡시드(7.0 g, 0.10 mo1)의 에탄올(40 ㎖) 용액을 첨가하여 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(200 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(200 ㎖)로 세정하였다. 수층에 1 N 염산(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(100 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(6.2 g)을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 81%).
Figure 112009054201038-PCT00031
이하, 시판 화합물을 사용하여 참고 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 4-2를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00032
참고예 5
3'-(메틸티오)아세토페논(참고 화합물 5-1)
3'-머캅토아세토페논(참고 화합물 4-1, 1.5 g, 9.9 mmol), 탄산칼륨(1.6 g, 12 mmol) 및 요오드화메틸(740 ㎕, 12 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖) 현탁액을 50℃에서 75분간 교반하였다. 반응액에 물(50 ㎖)을 첨가하고, 헥산-아세트산에틸(3:1) 혼합 용매(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(1.3 g)을 갈색 유상물로서 얻었다(수율 77%).
Figure 112009054201038-PCT00033
이하, 시판 화합물 및 참고 화합물 4-1 및 4-2를 사용하여 참고 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 참고 화합물 5-2∼4를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00034
참고예 6
3'-(4-니트로페닐티오)아세토페논(참고 화합물 6-1)
3'-머캅토아세토페논(참고 화합물 4-1, 0.50 g, 3.3 mmol), 탄산칼륨(0.55 g, 4.0 mmol) 및 4-플루오로니트로벤젠(0.42 ㎖, 4.0 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 현탁액을 실온에서 8시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖)을 첨가하고, 헥산-아세트산에틸(3:1) 혼합 용매(30 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 표기 참고 화합물(1.2 g)을 황색 고체로서 정량적으로 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00035
참고예 7
2'-비닐아세토페논(참고 화합물 7-1)
2'-브로모아세토페논(1.6 ㎖, 12 mmol), 탄산수소나트륨(2.5 g, 30 mmol), 비닐붕소산피나콜에스테르(3.0 ㎖, 18 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.69 g, 0.60 mmol)의 물-1,4-디옥산(1:4) 혼합 용액(50 ㎖)을 95℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물(100 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 참고 화합물(1.2 g)을 주황색 유상물로서 얻었다(수율 69%).
Figure 112009054201038-PCT00036
실시예 1
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-1)
2-아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(참고 화합물 1-1, 0.17 g, 0.60 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(3.0 ㎖) 용액에 -40℃에서 이소시안산트리클로로아세틸(60 ㎕, 0.50 mmol)을 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 2.0 M 암모니아-메탄올 용액(3.0 ㎖, 6.0 mmol)을 더 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 물(20 ㎖)을 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(0.070 g)을 갈색 고체로서 얻었다(수율 36%).
Figure 112009054201038-PCT00037
이하, 참고 화합물 1-2∼62, 2-1, 3-1, 5-1∼4, 6-1 및 7-1로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 1-1의 제조 방법에 따라 화합물 1-2∼64를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00038
Figure 112009054201038-PCT00039
Figure 112009054201038-PCT00040
Figure 112009054201038-PCT00041
Figure 112009054201038-PCT00042
Figure 112009054201038-PCT00043
Figure 112009054201038-PCT00044
Figure 112009054201038-PCT00045
Figure 112009054201038-PCT00046
Figure 112009054201038-PCT00047
Figure 112009054201038-PCT00048
Figure 112009054201038-PCT00049
Figure 112009054201038-PCT00050
Figure 112009054201038-PCT00051
실시예 2
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-아미노페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 2-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-니트로페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-6, 0.15 g, 0.52 mmol)의 메탄올(10 ㎖) 용액에 5% 팔라듐탄소(30 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하 실온에서 6시간 30분간 교반하였다. 불용물을 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 클로로포름-메탄올(5:1) 혼합 용매(6 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(0.072 g)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 53%).
Figure 112009054201038-PCT00052
이하, 화합물 1-7을 사용하여 화합물 2-1의 제조 방법에 따라 화합물 2-2를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00053
실시예 3
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-9, 0.40 g, 1.5 mmol)의 무수 디클로로메탄(8 ㎖) 현탁액에 -78℃에서 삼브롬화붕소-디클로로메탄 용액(17%, 5.8 ㎖, 5.8 mmol)을 7분간에 걸쳐 적하하여 30분간 교반하였다. 빙냉 하에서 5시간 더 교반한 후, 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 고체를 클로로포름으로 여과하여 취하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(0.39 g)을 회색 고체로서 정량적으로 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00054
이하, 화합물 1-12, 1-19, 1-22 및 1-37로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 3-1의 제조 방법에 따라 화합물 3-2∼5를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00055
실시예 4
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 4-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-1, 52 ㎎, 0.20 mmol), 탄산칼륨(43 ㎎, 0.31 mmol), 브로모아세토니트릴(15 ㎕, 0.22 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 현탁액을 60℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 방냉 후, 물(10 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(32 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 54%).
Figure 112009054201038-PCT00056
이하, 시판 화합물 및 화합물 3-1∼4로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 4-1의 제조 방법에 따라 화합물 4-2∼55를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00057
Figure 112009054201038-PCT00058
Figure 112009054201038-PCT00059
Figure 112009054201038-PCT00060
Figure 112009054201038-PCT00061
Figure 112009054201038-PCT00062
Figure 112009054201038-PCT00063
Figure 112009054201038-PCT00064
Figure 112009054201038-PCT00065
Figure 112009054201038-PCT00066
Figure 112009054201038-PCT00067
Figure 112009054201038-PCT00068
Figure 112009054201038-PCT00069
실시예 5
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-아세톡시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 5-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-1, 100 ㎎, 0.39 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 트리에틸아민(80 ㎕, 0.57 mmol) 및 염화아세틸(33 ㎕, 0.46 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(41 ㎎)을 녹갈색 고체로서 얻었다(수율 35%).
Figure 112009054201038-PCT00070
이하, 화합물 3-3 및 3-4로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 5-1의 제조 방법에 따라 화합물 5-2 및 5-3을 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00071
실시예 6
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-프로필아미노카르보닐옥시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 6-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-1, 40 ㎎, 0.15 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 트리에틸아민(43 ㎕, 0.31 mmol) 및 이소시안산프로필(17 ㎕, 0.18 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(29 ㎎)을 담청색 고체로서 얻었다(수율 54%).
Figure 112009054201038-PCT00072
실시예 7
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)-4-클로로피롤-3-카르복사미드(화합물 7-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-1, 97 ㎎, 0.30 mmol)의 무수 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액에 N-클로로호박산이미드(48 ㎎, 0.36 mmol)를 첨가하여 50℃에서 밤새 교반하였다. 방냉 후, 물(4 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(5 ㎖)로 세정하였다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(54 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 51%).
Figure 112009054201038-PCT00073
이하, 화합물 1-8, 1-9 및 1-25로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 7-1의 제조 방법에 따라 화합물 7-2∼4를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00074
실시예 8
2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드(화합물 8-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(3-클로로프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드(화합물 4-29, 30 ㎎, 0.090 mmol)에 피롤리딘(0.5 ㎖)을 첨가하여 밀폐하여 120℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(14 ㎎)을 갈색 비정질로서 얻었다(수율 42%).
Figure 112009054201038-PCT00075
이하, 시판 화합물 및 화합물 4-18, 4-29, 4-33, 4-39 및 4-44로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 8-1의 제조 방법에 따라 화합물 8-2∼23을 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00076
Figure 112009054201038-PCT00077
Figure 112009054201038-PCT00078
Figure 112009054201038-PCT00079
Figure 112009054201038-PCT00080
Figure 112009054201038-PCT00081
Figure 112009054201038-PCT00082
실시예 9
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비닐페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 9-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-1, 80 ㎎, 0.25 mmol), 탄산수소나트륨(52 ㎎, 0.62 mmol), 비닐붕소산피나콜에스테르(63 ㎕, 0.37 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(14 ㎎, 0.012 mmol)의 물-1,4-디옥산(1:3) 혼합 용액(4 ㎖)을 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(10 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(10 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르(2 ㎖)로 세정하며, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다(수율 33%).
Figure 112009054201038-PCT00083
이하, 시판 화합물 및 화합물 1-1 및 1-31로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 9-1의 제조 방법에 따라 화합물 9-2∼6을 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00084
실시예 10
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-페닐에티닐페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 10-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-1, 100 ㎎, 0.31 mmol), 탄산나트륨(69 ㎎, 0.65 mmol), 요오드화구리(I)(12 ㎎, 0.063 mmol), 페닐아세틸렌(68 ㎕, 0.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(38 ㎎, 0.033 mmol)의 물-1,4-디옥산(1:3) 혼합 용액(8 ㎖)을 95℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(5 ㎖)를 첨가하여 아세트산에틸(10 ㎖)로 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸(2 ㎖)로 세정하며, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(61 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 57%).
Figure 112009054201038-PCT00085
이하, 시판 화합물 및 화합물 1-1 및 1-31로부터 선택되는 화합물을 사용하여 화합물 10-1의 제조 방법에 따라 화합물 10-2∼4를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00086
실시예 11
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-에티닐페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 11-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-31, 200 ㎎, 0.62 mmol), 탄산수소나트륨(133 ㎎, 1.6 mmol), 요오드화구리(I)(16 ㎎, 0.084 mmol), (트리이소프로필실릴)아세틸렌(0.28 ㎖, 1.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(38 ㎎, 0.033 mmol)의 물-1,4-디옥산(1:5) 혼합 용액(12 ㎖)을 95℃에서 4시간 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(10 ㎖)와 물(5 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(15 ㎖)로 추출한 후 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 셀라이트를 이용하여 여과하고, 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 디에틸에테르(2 ㎖)로 세정함으로써, 합성 중간체인 2-아미노카르보닐아미노-5-(3-트리이소프로필실릴에티닐페닐)피롤-3-카르복사미드를 황색 고체로서 얻었다. 이 합성 중간체의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 1.0 M 불화테트라부틸암모늄-테트라히드로푸란 용액(0.48 ㎖, 0.48 mmol)을 더 첨가하여 75℃에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(47 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 29%).
Figure 112009054201038-PCT00087
실시예 12
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-에틸페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 12-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비닐페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 9-1, 16 ㎎, 0.059 mmol)의 메탄올(2 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(6 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 4시간 30분간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 고체를 디에틸에테르(2 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(10 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 62%).
Figure 112009054201038-PCT00088
이하, 화합물 1-59 및 9-3을 사용하여 화합물 12-1의 제조 방법에 따라 화합물 12-2 및 12-3을 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00089
실시예 13
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-히드록시메틸페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 13-1)
빙냉 하, 2-아미노카르보닐아미노-5-(4-에톡시카르보닐페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-30, 0.28 g, 0.89 mmol)의 무수 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액에 1.0 M 수소화디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액(3.2 ㎖, 3.2 mmol)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 1.0 M 수소화디이소부틸알루미늄-톨루엔 용액(3.2 ㎖, 3.2 mmol)을 더 첨가하여 2시간 동안 교반한 후, 물(2 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖)을 첨가하였다. 셀라이트를 이용하여 1,4-디옥산(10 ㎖)과 함께 여과하고, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 고체를 디에틸에테르(2 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(0.16 g)을 담황색 고체로서 얻었다(수율 66%).
Figure 112009054201038-PCT00090
이하, 화합물 1-35를 사용하여 화합물 13-1의 제조 방법에 따라 화합물 13-2를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00091
실시예 14
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-포르밀페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 14-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-히드록시메틸페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 13-1, 130 ㎎, 0.47 mmol)의 디메틸술폭시드(5 ㎖) 용액에 2-요오독시벤조산(150 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물(15 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 0.25 N 수산화나트륨 수용액(2 ㎖) 및 물(2 ㎖)로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(86 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다(수율 67%).
Figure 112009054201038-PCT00092
이하, 화합물 13-2를 사용하여 화합물 14-1의 제조 방법에 따라 화합물 14-2를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00093
실시예 15
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸티오메틸페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 15-1)
빙냉 하, 나트륨메탄티올레이트(14 ㎎, 0.20 mmol)의 염화메틸렌(2 ㎖) 용액에 2-아미노카르보닐아미노-5-(3-포르밀페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 14-2, 50 ㎎, 0.18 mmol)의 트리플루오로아세트산(4 ㎖) 용액을 첨가하여 10분간 교반하였다. 보란-피리딘 착체(41 ㎕, 0.41 mmol)를 첨가하여 10분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(3 ㎖) 및 물(2 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(22 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 39%).
Figure 112009054201038-PCT00094
이하, 시판 화합물 및 화합물 14-2를 사용하여 화합물 15-1의 제조 방법에 따라 화합물 15-2를 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00095
실시예 16
2-아미노카르보닐아미노-5-[4-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아미노메틸]페닐]피롤-3-카르복사미드(화합물 16-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(4-포르밀페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 14-1, 50 ㎎, 0.18 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 아세트산(30 ㎕), N-벤질에탄올아민(79 ㎕, 0.55 mmol) 및 시아노붕소화나트륨(35 ㎎, 0.55 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(26 ㎎)을 무색 고체로서 얻었다(수율 36%)
Figure 112009054201038-PCT00096
실시예 17
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-포르밀피롤-3-카르복사미드(화합물 17-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 1-25, 140 ㎎, 0.50 mmol)의 염화메틸렌(3 ㎖) 현탁액에 -30℃에서 1.0 M 사염화티탄-염화메틸렌 용액(2 ㎖, 2.0 mmol)을 첨가하여 40분간 교반하였다. 디클로로메틸메틸에테르(0.27 ㎖, 3.0 mmol)를 더 첨가하여 4℃에서 밤새 교반하였다. 빙냉 하, 1 N 염산(4 ㎖)을 첨가하여 1시간 동안 교반한 후, 물(10 ㎖)을 더 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 클로로포름(10 ㎖) 및 물(10 ㎖)로 세정하며, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(120 ㎎)을 갈색 고체로서 얻었다(수율 77%)
Figure 112009054201038-PCT00097
실시예 18
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4(히드록시메틸)피롤-3-카르복사미드(화합물 18-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-포르밀피롤-3-카르복사미드(화합물 17-1, 50 ㎎, 0.16 mmol)의 테트라히드로푸란-메탄올(2:1) 혼합 용액(1.5 ㎖)에 수소화붕소나트륨(18 ㎎, 0.48 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 클로로포름(15 ㎖)으로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(19 ㎎)을 주황색 고체로서 얻었다(수율 37%).
Figure 112009054201038-PCT00098
실시예 19
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-(메틸아미노메틸)피롤-3-카르복사미드(화합물 19-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-포르밀피롤-3-카르복사미드(화합물 17-1, 45 ㎎, 0.15 mmol)의 테트라히드로푸란(1 ㎖) 현탁액에 메틸아민-40% 메탄올 용액(1 ㎖, 9.8 mmol)을 첨가하여 봉관(封管)해서 40℃로 3시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(25 ㎎, 0.66 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세톤(5 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축시켰다. 얻어진 잔류물에 물(10 ㎖)을 첨가하여 석출된 고체를 여과하여 취하고, 물(10 ㎖) 및 클로로포름-에탄올(10:1) 혼합 용매(5.5 ㎖)로 세정하며, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(17 ㎎)을 주황색 고체로서 얻었다(수율 36%).
Figure 112009054201038-PCT00099
실시예 20
2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(2-메틸아미노에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드염산염(화합물 20-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)에틸옥시]-5-클로로페닐]피롤-3-카르복사미드(화합물 8-21, 26 ㎎, 0.059 mmol)의 메탄올-N,N-디메틸포름아미드(10:1) 혼합 용액(2.2 ㎖)에 팔라듐탄소(10 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하의 실온에서 2시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압 농축시켰다. 얻어진 고체를 클로로포름-디에틸에테르(1:1) 혼합 용액(6 ㎖)으로 세정하고, 감압 하에서 건조시킴으로써, 표기 화합물(23 ㎎)을 무색 고체로서 정량적으로 얻었다.
Figure 112009054201038-PCT00100
실시예 21
2-아미노카르보닐아미노-5-[3-(4-니트로페닐옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드(화합물 21-1)
빙냉 하, 60% 수소화나트륨(23 ㎎, 0.58 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 현탁액에 2-아미노카르보닐아미노-5-(3-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 3-2, 100 ㎎, 0.38 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액을 첨가하여 35분간 교반하였다. 4-플루오로니트로벤젠(61 ㎕, 0.57 mmol)을 첨가하여 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(3 ㎖) 및 물(3 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표기 화합물(12 ㎎)을 황색 고체로서 얻었다(수율 8%).
Figure 112009054201038-PCT00101
실시예 22
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸아미노메틸페닐)피롤-3-카르복사미드염산염(화합물 22-1)
2-아미노카르보닐아미노-5-(3-포르밀페닐)피롤-3-카르복사미드(화합물 14-2, 100 ㎎, 0.37 mmol)의 무수 메탄올(5 ㎖) 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액(0.4 ㎖, 3.9 mmol)을 첨가하여 60℃에서 6시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 후, 잔류물의 무수 메탄올(5 ㎖) 용액에 수소화붕소나트륨(30 ㎎, 0.79 mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물(1 ㎖)을 첨가하여 감압 농축시킨 후, 잔류물에 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 아세트산에틸(20 ㎖)로 추출하고, 유기층을 물(10 ㎖) 및 포화 식염수(10 ㎖)로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에서 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 2 N 염산(10 ㎖)을 첨가하였다. 아세트산에틸(10 ㎖×2회)로 세정한 후, 수층에 4 N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 아세트산에틸(20 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(10 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 감압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 에탄올(5 ㎖) 및 2 N 염산(2 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축시킴으로써, 표기 화합물(7.7 ㎎)을 담갈색 비정질로서 얻었다(수율 7%).
Figure 112009054201038-PCT00102
또한, 시판 화합물은 시그마 앨드리치사, 와코쥰야쿠고교 가부시키가이샤, 간토카가꾸 가부시키가이샤, 도쿄카세이고교 가부시키가이샤, 나카라이테스크 가부시키가이샤 등의 2006년∼2008년도 카탈로그에 실려 있는 화합물이다.
[제제예]
본 발명 화합물의 대표적인 제제예를 이하에 나타낸다.
1) 정제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 1 ㎎
젖당 100 ㎎
옥수수 전분 40 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 0.5 ㎎
상기 처방의 정제에 코팅제(예컨대, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 마크로골, 실리콘수지 등의 통상의 코팅제) 3 ㎎을 이용하여 코팅을 행하여 목적으로 하는 정제를 얻을 수 있다. 또한, 본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 정제를 얻을 수도 있다.
2) 캡슐제(150 ㎎ 중)
본 발명 화합물 5 ㎎
젖당 135 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 4.5 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 4 ㎎
스테아르산마그네슘 1.5 ㎎
본 발명 화합물 및 첨가제의 종류 및 또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 캡슐제를 얻을 수 있다.
3) 점안제(100 ㎖ 중)
본 발명 화합물 100 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 500 ㎎
수산화나트륨 적량
염산 적량
멸균 정제수 적량
본 발명 화합물 및 첨가물의 종류 및/또는 양을 적절하게 변경함으로써, 원하는 점안제를 얻을 수 있다.
[약리 시험]
1. IL-6 생성 저해 활성 측정 시험
인간 정상 피부 선유아 세포 유래 CCD-1059Sk 세포(ATCC 번호 CRL-2072)로부터의 TNFα 유발 IL-6 생성에 대한 저해 효과를 평가하였다. IL-6량은 HTRFTMHuman IL-6 키트(시스바이오·인터내셔날사 제조, 카탈로그 번호 62IL6PEB)를 사용하여 동종 시간 분해 형광법에 의해 측정하였다. 이하에 그 구체적인 시험 방법을 기재한다.
(피험 화합물 용액의 조제)
피험(被驗) 화합물을 디메틸술폭시드에 용해한 후, 0.1% 비활성화 소태아 혈청, 0.1 mM MEM 비필수 아미노산 용액, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 함유하는 D-MEM 배지(이하, 「배지」라고 함)에서 희석하여 40 μM 피험 화합물 용액을 조제하였다.
(시험 방법 및 측정 방법)
1) 3×105 cells/㎖로 조제한 CCD-1059Sk 세포를 384 웰 플레이트에 10 ㎕씩 파종하여 3×103 cells/well로 하였다.
2) 37℃에서 수시간, CO2 인큐베이터 안에서 배양한 후, 피험 화합물을 각 웰에 5 ㎕씩 첨가하였다.
3) 37℃에서 1시간, CO2 인큐베이터 안에서 배양한 후, 40 ng/㎖ TNFα 용액을 각 웰에 5 ㎕씩 첨가하였다.
4) 37℃에서 16시간, CO2 인큐베이터 안에서 배양한 후, 불화칼륨을 함유하는 항 IL-6-크립테이트 표지 항체 및 항 IL-6-XL665 표지 항체를 각 웰에 10 ㎕씩 첨가하였다.
5) 실온에서 수시간 인큐베이션한 후, 멀티모드 플레이트 리더 AnalystTMHT(몰레큘러디바이스사 제조) 및 Criterion Host 소프트웨어 v2.00(몰레큘러디바이스사 제조)을 사용하여 각 웰의 형광 강도비(665 ㎚/620 ㎚)를 측정한 후, IL-6량을 산출하였다.
6) 피험 화합물 대신에 0.4% 디메틸술폭시드를 첨가하고, 다른 것은 상기 1 내지 5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 컨트롤로 하였다.
7) 피험 화합물 및 TNFα 용액 대신에 각각 0.4% 디메틸술폭시드 및 배지를 첨가하고, 다른 것은 상기 1 내지 5)와 동일한 조작을 실시하여 그 결과를 백그라운드로 하였다.
(IL-6 생성 저해율의 계산식)
IL-6 생성 저해율(%)은 이하의 식에 의해 산출하였다.
IL-6 생성 저해율(%)=100×{1-(피험 화합물의 IL-6량-백그라운드의 IL-6량)/(컨트롤의 IL-6량-백그라운드의 IL-6량)}
(평가 결과)
평가 결과의 일례로서, 피험 화합물(화합물 1-1, 1-2, 1-4, 1-5, 1-6, 1-8, 1-9, 1-11, 1-13, 1-15, 1-16, 1-17, 1-19, 1-21, 1-22, 1-24, 1-25, 1-27, 1-28, 1-29, 1-30, 1-36, 1-37, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-48, 1-51, 1-52, 1-53, 2-2, 3-1, 3-3, 3-4, 4-1, 4-4, 4-9, 4-11, 4-15, 4-23, 4-24, 4-27, 4-30, 4-31, 4-32, 4-34, 4-35, 4-37, 4-43, 4-47, 4-48, 4-49, 4-50, 4-54, 5-1, 6-1, 7-3, 8-1, 8-2, 8-3, 8-4, 8-10, 8-11, 8-12, 8-13, 8-14, 8-15, 8-16, 8-17, 8-18, 8-22, 9-1, 9-2, 10-3, 11-1, 13-2, 15-1, 17-1, 18-1, 19-1 및 20-1)의 10 μM에 있어서의 IL-6 생성 저해율(%)을 표 I에 나타낸다.
[표 I]
Figure 112009054201038-PCT00103
또한, 100% 이상의 저해율에 대해서는 100%로 표시하였다.
표 I에 나타낸 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 IL-6 생성 저해제로서 사용할 수 있고, IL-6이 관여하는 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
2. 맥락막 혈관 신생 저해 효과 평가 시험
맥락막 혈관 신생 저해 효과의 평가에 범용되는 방법의 하나로서, 크립톤 레이저 조사에 의해 유발되는 래트 맥락막 혈관 신생 모델이 Graefe's Arch. Cli. Exp. Ophthalmol., 235, 313-319(1997)에 보고되어 있다. 본 문헌에 기재한 방법에 따라 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용하여 기제 투여군의 혈관 신생 발현율에 대한 본 발명 화합물 투여군의 혈관 신생 발현율의 비율을 산출하여 그것을 지표로 본 발명 화합물의 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 평가하였다. 이하에 그 구체적인 시험 방법을 기재한다.
(피험 화합물 투여액의 조제)
피험 화합물을 1% 메틸셀룰로오스 수용액으로 현탁시켜 6 ㎎/㎖의 피험 화합물 현탁액을 조제하였다.
(래트 크립톤 레이저 유발 맥락막 혈관 신생 모델의 제작)
1) Brown Norway 래트(수컷, 7-8주령)에게 5% 염산케타민 주사액과 2% 염산자일라진 주사액의 7:1 혼합액(1 ㎖/㎏)을 근육내 투여하여 전신 마취시켰다.
2) 0.5% 트로피카미드·0.5% 염산페닐레프린 점안액을 점안하여 산동(散瞳; mydriasis)시킨 후, 크립톤 레이저광 응고 장치(MC-7000, 니덱사 제조)를 사용하여 광응고시켰다. 크립톤 레이저 조사는 안저(眼底) 후국부의 굵은 망막 혈관을 피하고 그 초점을 망막 심층에 맞추어 한쪽 눈에 대해 8 지점에 산재형으로 실시하였다. 광응고의 조건은 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mW, 응고 시간 0.1초로 하였다.
3) 광응고 후, 안저 촬영(PROIII, 코와사 제조)을 행하고, 광응고(크립톤 레이저 조사) 부위를 확인하였다.
(피험 화합물의 투여 방법)
1) 크립톤 레이저 조사일(0일째)로부터 6일째까지, 피험 화합물 현탁액(30 ㎎/㎏/1일)을 1일 1회 7일간 연일 경구 투여하였다.
2) 피험 화합물 현탁액 대신에 1% 메틸셀룰로오스 수용액을 1)과 동일한 방법으로 투여하고, 그 결과를 기제 투여군으로 하였다.
(평가 방법)
1) 광응고 7일째에, 10% 플루오로세인 수용액 0.1 ㎖를 미(尾)정맥으로부터 주입하여 형광 안저(眼底) 조영(PROIII, 코와사 제조)을 실시하였다.
2) 형광 안저 조영으로 형광의 누출이 확인되지 않은 스폿을 음성, 형광 누출이 확인된 스폿을 양성으로 하고, 약간의 형광 누출이 확인되는 광응고 부위는 그것이 2 지점 존재했을 때에 양성으로 판단하였다.
(혈관 신생 발현율의 계산식)
각 투여군의 혈관 신생 발현율(%) 및 기제 투여군에 대한 피험 화합물 투여군의 혈관 신생 발현율의 비율은 이하의 식에 의해 산출하였다.
각 투여군의 혈관 신생 발현율(%)=(양성 광응고 부위수/전체 광응고 부위수)×100
기제 투여군에 대한 피험 화합물 투여군의 혈관 신생 발현율의 비율(%)=(피험 화합물 투여군의 혈관 신생 발현율/기제 투여군의 혈관 신생 발현율)×100
(평가 결과)
평가 결과의 일례로서, 피험 화합물(화합물 1-8, 1-9, 1-25, 4-4, 4-34, 4-37, 4-43 및 4-54)의 기제 투여군에 대한 피험 화합물 투여군의 혈관 신생 발현율의 비율(% of control)을 표 II에 나타낸다.
[표 II]
Figure 112009054201038-PCT00104
(또한, 수치는 3-4 개체, 5-8 눈의 평균값)
표 II에 나타낸 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명 화합물은 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 안염증성 질환 및/또는 망막 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명 화합물은 우수한 IL-6 생성 저해 활성 및/또는 맥락막 혈관 신생 저해 효과를 가지며, IL-6 생성 저해제, IL-6이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료 제, 안염증성 질환의 예방 및/또는 치료제 및 망막 질환의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
보다 구체적으로는, 가령 황반 변성, 미숙아 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 망막 정맥 폐색증, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염, 포도막염 등의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 염:
    화학식 1
    Figure 112009054201038-PCT00105
    고리 A는 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1은 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
    R2는 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기, 치환기를 가져도 좋은 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알케닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 치환기를 가져도 좋은 복소환 옥시기, 포르밀기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐기, 카르복시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시카르보닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬카 르보닐옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술피닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬술포닐기, 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R3은 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 아릴기 또는 치환기를 가져도 좋은 아실기를 나타내며;
    Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴기를 나타내고, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1과 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 치환기를 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
    n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 치환기를 가져도 좋은 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 치환기를 가져도 좋은 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRalRa2, -CONRblRb2, -SONRclRc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내고;
    Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1과 Rc2, Rd1과 Rd2, 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내며;
    n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    상기, R1 및/또는 R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기, 이 저급 알키닐기, 이 저급 알콕시기 또는 이 저급 알킬티오기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 카르보닐기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내고;
    Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1 과 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고;
    Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내며, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 히드록시기로 치환된 저급 알킬기 또는 카르보닐기를 치환기로서 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고;
    상기, Rf1 및/또는 Rf2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기 및 -NRg1Rg2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rg1과 Rg2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    n이 0, 1, 2, 3, 4 또는 5를 나타내고;
    n이 2, 3, 4 또는 5인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 저급 시클로알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 저급 알킬술피닐기, 아릴술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 아릴술포닐기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2, -CONRb1Rb2, -SONRc1Rc2, -SO2NRd1Rd2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 카르보닐기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알콕시카르보닐기로 치환된 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬티오기는, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
    R3이 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기 또는 아실기를 나타내며;
    Ra1, Ra2, Rb1, Rb2, Rc1, Rc2, Rd1, Rd2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 또한, Ra1과 Ra2, Rb1과 Rb2, Rc1와 Rc2, Rd1과 Rd2 또는 Re1과 Re2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기, 복소환 옥시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기 또는 아릴기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 히드록시기로 치환된 저급 알킬기 또는 카르보닐기를 치환기로서 가져도 좋은 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rg1과 Rg2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rh1과 Rh2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Ri1과 Ri2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rj1 및 Rj2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, 또한, Rj1과 Rj2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬 기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 또는 저급 알킬카르보닐기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 아릴카르보닐옥시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐기는 저급 시클로알킬기, 아릴기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥 시기, 아릴옥시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 저급 알콕시기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 시클로알킬옥시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 포르밀기, 저급 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 복소환 옥시카르보닐기, 머캅토기, 저급 알킬티오기, 아릴티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R3이 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Ra1, Ra2, Re1 또는 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클 로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기, 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기, 복소환 옥시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rg1 및 Rg2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알킬기, 저급 시클로알킬옥시기로 치환된 저급 알킬기 또는 아릴옥시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내고;
    Rj1 및 Rj2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
    n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기 또는 포르밀기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 니트로기로 치환된 아릴옥시기, 포르밀기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬티오기, 시아노기로 치환된 저급 알킬티오기, 니트로기로 치환된 아릴티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알킬티오기 및 -NRi1Ri2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알키닐기를 나타내는 경우, 이 저급 알키닐 기는 아릴기, 히드록시기 및 -NRj1Rj2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아릴기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알콕시기로 치환된 저급 알콕시기, 아릴옥시기, 복소환 옥시기, 할로겐 원자로 치환된 아릴카르보닐기, 복소환 카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R3이 수소 원자를 나타내고;
    Ra1 및 Ra2가 수소 원자를 나타내며;
    Re1 및 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 복소환기로 치환된 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRg1Rg2로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내며, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋고;
    Rg1 및 Rg2가 저급 알킬기를 나타내며;
    Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    Ri1 및 Ri2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 아릴기로 치환된 저급 알킬기 또는 히드록시기로 치환된 저급 알킬기를 나타내며;
    Rj1 및 Rj2가 저급 알킬기를 나타내고;
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리 또는 단환식 방향족 복소환을 나타내고;
    R1이 할로겐 원자, 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기로 치환된 저급 알킬기, -NRh1Rh2로 치환된 저급 알킬기 또는 포르밀기를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 히드록시기로 치환된 저급 알키닐기, 아릴기, 복소환기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 저급 알케닐옥시기, 저급 알키닐옥시기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬티오기, 시아노기, 니트로기, -NRa1Ra2 또는 -OCONRe1Re2를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬기를 나타내는 경우, 이 저급 알킬기는 할로겐 원자, 히드록시기 및 저급 알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기는 할로겐 원자, 저급 시클로알킬기, 복소환기, 저급 알킬기로 치환된 복소환기, 히드록시기, 저급 알킬티오기, 시아노기 및 -NRf1Rf2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    Ra1 및 Ra2가 수소 원자를 나타내고;
    Re1 및 Re2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내며;
    Rf1 및 Rf2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자, 저급 알킬기, 히드록시기 로 치환된 저급 알킬기 또는 저급 시클로알킬기를 나타내고, 또한, Rf1과 Rf2가 함께 질소 함유 복소환을 형성하여도 좋으며;
    Rh1 및 Rh2가 동일하거나 또는 상이하여 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고;
    n이 0, 1, 2 또는 3을 나타내며;
    n이 2 또는 3인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠, 피리딘, 피라진 또는 티오펜을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠, 피리딘 또는 티오펜을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠을 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    n이 0, 1 또는 2를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 1에서,
    n이 1 또는 2를 나타내는 화합물 또는 이의 염.
  14. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리를 나타내고;
    R1이 수소 원자를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 저급 알키닐기, 히드록시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기, 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고;
    R2가 치환기를 가져도 좋은 저급 알콕시기 또는 치환기를 가져도 좋은 저급 알킬티오기를 나타내는 경우, 이 저급 알콕시기 또는 이 저급 알킬티오기는 히드록시기, 저급 알콕시기, 머캅토기, 저급 알킬티오기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 복수의 기로 치환되어 있어도 좋은 기를 나타내며;
    R3이 수소 원자를 나타내고;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내며;
    n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  15. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리를 나타내고;
    R1이 수소 원자를 나타내며;
    R2가 할로겐 원자, 저급 알키닐기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 히드록시기로 치환된 저급 알콕시기, 시아노기로 치환된 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기 또는 시아노기를 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    n은 0, 1 또는 2를 나타내고;
    n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  16. 제1항에 있어서, 화학식 1에서,
    고리 A가 벤젠 고리를 나타내고;
    R1이 수소 원자를 나타내며;
    R2가 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 에티닐기, 히드록시기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 히드록시에틸옥시기, 시아노메틸옥시기 또는 시아노기를 나타내고;
    R3이 수소 원자를 나타내며;
    n이 1 또는 2를 나타내고;
    n이 2인 경우, R2는 동일하거나 또는 상이하여도 좋은 화합물 또는 이의 염.
  17. ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(피리딘-2-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-페닐피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-니트로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-트리플루오로메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-시아노페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-브로모페닐)-4-메틸피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시-4-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디클로로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-메틸피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-에톡시카르보닐페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-시아노페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-클로로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-메틸티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸티오페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-에틸티오페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로티오펜-2-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디메틸티오펜-3-일)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,4,5-트리플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2,5-디플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-아미노페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-히드록시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(피리딘-3-일메틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-시클로프로필메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(3-플루오로프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(3-디메틸아미노프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(3-히드록시프로필옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-프로폭시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-시아노메틸옥시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-플루오로-2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(5-클로로-2-에톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·5-(2-알릴옥시-5-클로로페닐)-2-(아미노카르보닐아미노)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-(2-프로피닐옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(2-히드록시에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-아세톡시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(2-프로필아미노카르보닐옥시페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-4-클로로-5-(4-플루오로페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[3-(피롤리딘-1-일)프로필옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(모르폴린-4-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-(피롤리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-클로로-2-[2-(4-히드록시에틸피페리딘-1-일)에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-[2-[N-(2-히드록시에틸)-N-메틸아미노]에틸옥시]페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[5-플루오로-2-(2-메틸티오에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-[2-(N-시클로헥실-N-메틸아미노)에틸옥시]-5-플루오로페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(4-비닐페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[4-(푸란-3-일)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[3-(3-히드록시프로피닐)페닐]피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-에티닐페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-히드록시메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-메틸티오메틸페닐)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-포르밀피롤-3-카르복사미드.
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-(히드록시메틸)피롤-3-카르복사미드,
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-(3-클로로페닐)-4-(메틸아미노메틸)피롤-3-카르복사미드, 및
    ·2-아미노카르보닐아미노-5-[2-(2-메틸아미노에틸옥시)페닐]피롤-3-카르복사미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 IL-6 생성 저해제.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 IL-6이 관여하는 질환의 예방 또는 치료제.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 안염증성 질환의 예방 또는 치료제.
  22. 제21항에 있어서, 안염증성 질환이 가령(age-related) 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료제.
  23. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로 하는 망막 질환의 예방 또는 치료제.
  24. 제23항에 있어서, 망막 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종인 예방 또는 치료제.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 IL-6이 관여하는 질환의 예방 또는 치료 방법.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 안염증성 질환의 예방 또는 치료 방법.
  27. 제26항에 있어서, 안염증성 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 각막염, 결막염 또는 포도막염인 예방 또는 치료 방법.
  28. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 이의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는 망막 질환의 예방 또는 치료 방법.
  29. 제28항에 있어서, 망막 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종인 예방 또는 치료 방법.
KR1020097018402A 2007-02-26 2008-02-26 우레이드기와 아미노카르보닐기를 치환기로서 갖는 신규 피롤 유도체 KR20090115749A (ko)

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