KR20210143775A - 베타 아드레날린성 작용제 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20210143775A
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안토니 피. 포드
웨이 첸
데이비드 스콧 카터
지아신 유
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큐라센 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 아드레날린성 수용체와 연관된 질환의 치료에서 화학 화합물 및 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 본 방법은 본원에 개시된 경우에 화합물 및 말초적으로 작동하는 P-차단인자 (PABRA)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

베타 아드레날린성 작용제 및 이의 사용 방법
관련 출원에 대한 교차-참조
본원은 2019년 3월 27일 출원된, 미국 가출원 번호 62/824,876 그리고 2019년 11월 12일 출원된 미국 가출원 번호 62/934,482의 이익을 주장하고, 이들의 각각의 내용은 본원에 참고로 편입된다.
분야
본 개시내용은 일반적으로 화학 화합물 그리고, 일부 구현예에서, 베타 아드레날린성 작용제 그리고 아드레날린성 수용체와 연관된 질환의 치료에서 용도에 관한 것이다.
배경
PCT 출원 공개 번호 WO 2017/197324는 "본 화합물의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 아드레날린성 수용체와 연관된 질환 또는 병태에 대하여 대상체의 치료의 ... [아]드레날린성 수용체 조정 화합물 및 방법."을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2013/0096126은 "신경퇴행성 장애로부터 학습 또는 기억 또는 양쪽이 손상된 포유동물에서 양쪽의 학습 또는 기억을 향상시키는 방법으로서, 상기 포유동물의 학습 또는 기억 또는 양쪽을 개선하는데 효과적인 양으로 β1-아드레날린성 수용체 작용제, 부분적 작용제 또는 수용체 리간드인 적어도 하나의 화합물 또는 이의 염을 투여하는 단계를 수반하는 방법."을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2014/0235726은 "상황적 학습 테스트에 의해 측정된 경우에 환자의 인지를 개선하는데 효과적인 빈도로 그리고 양으로 환자에게 하나 이상의 β2 아드레날린성 수용체 작용제를 투여하는 단계를 수반하는, 다운 증후군을 가진 환자에서 인지의 개선 방법."을 개시한다.
미국 특허 출원 공개 번호 2016/0184241은 "상황적 학습 테스트 측정된 경우에 환자의 인지를 개선하는데 효과적인 빈도로 그리고 양으로 환자에게 하나 이상의 β2-ADR 작용제 또는 약학적으로-허용가능한 염의 어느 한쪽 또는 양쪽을 비강내로 투여하는 단계를 수반하는, 다운 증후군을 가진 환자에서 인지의 개선 방법."을 개시한다.
개요
본 개시내용은 아드레날린성 수용체를 조정하는 화합물의 식별 그리고 아드레날린성 수용체와 연관된 질환을 치료하기 위한 이의 사용 방법에 적어도 부분적으로 기반된다. 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 개시된다
Figure pct00001
화학식 (I)
일부 구현예에서, 각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소이다. 일부 구현예에서, 각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,
Figure pct00002
Figure pct00003
및
Figure pct00004
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는　치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고, 각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된　또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고, Z는 O 또는 S이다.
일부 구현예에서, R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, 각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고, R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 또한 개시된다
Figure pct00005
화학식 (II)
일부 구현예에서, 각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소이다. 일부 구현예에서, 각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는　치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,
Figure pct00006
Figure pct00007
및
Figure pct00008
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는　치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고, 각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고, Z는 O 또는 S이다.
일부 구현예에서, R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, 각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고, R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로　순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 추가로 개시된다
Figure pct00009
화학식 (III)
일부 구현예에서, 각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,
Figure pct00010
Figure pct00011
및
Figure pct00012
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는　치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고, Y는 O 또는 S이다.
일부 구현예에서, R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, 각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고, R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I')에 따른 화합물:
Figure pct00013
화학식 (I')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2이고;
각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리,　페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
Figure pct00014
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
이거나;
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족이다.
화학식 (I")에 따른 화합물:
Figure pct00017
화학식 (I")
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -NR'C(O)R', -NR'CO2R', 또는 -CO2R'이고;
각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각 Rx는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이거나;
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족이다.
하기 구조를 가진 화합물:
Figure pct00021
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시된다.
하기 구조를 가진 화합물:
Figure pct00022
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시된다.
하기 구조를 가진 화합물:
Figure pct00023
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시된다.
본원에 개시된 경우에 화합물, 즉, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (I'), 화학식 (I"), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 화학식 (V'), 화학식 (VI'), 화학식 (VII'), 화학식 (VIII'), 화학식 (IX'), 화학식 (X'), 화학식 (XI'), 화학식 (XII'), 화학식 (XIII'), 화학식 (XIV'), 화학식 (XV'), 화학식 (XVI'), 화학식 (XVII'), 화학식 (XVIII'), 화학식 (XIX'), 화학식 (XX'), 화학식 (XXI'), 화학식 (XXII'), 화학식 (XXIII'), 화학식 (XXIV'), 및 화학식 (XXV')의 구조를 가진 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 또한 개시된다.
특정 구현예에서 본원에 개시된 경우에 화합물은 아드레날린성 수용체의 작용제, 부분적 작용제 또는 길항제이고; 일부 구현예에서 화합물은 β1-아드레날린성 수용체 작용제, β2-아드레너틱 수용체 작용제 또는 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 수용체 작용제이고; 일부 구현예에서 화합물은 β1-아드레날린성 수용체 작용제이고; 일부 구현예에서 화합물은 β2-아드레날린성 수용체 작용제이고; 일부 구현예에서 화합물은 화합물은 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 작용제이다.
질환을 가진 대상체의 치료 방법으로서, 본원에 개시된 경우에 화합물, 즉, 화학식 (I), 화학식 (I''), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (I'), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 화학식 (V'), 화학식 (VI'), 화학식 (VII'), 화학식 (VIII'), 화학식 (IX'), 화학식 (X'), 화학식 (XI'), 화학식 (XII'), 화학식 (XIII'), 화학식 (XIV'), 화학식 (XV'), 화학식 (XVI'), 화학식 (XVII'), 화학식 (XVIII'), 화학식 (XIX'), 화학식 (XX'), 화학식 (XXI'), 화학식 (XXII'), 화학식 (XXIII'), 화학식 (XXIV'), 또는 화학식 (XXV')의 구조를 가진 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 추가로 개시된다. 일부 구현예에서, 질환은 아드레날린성 수용체와 연관된 질환이다. 일부 구현예에서, 질환은 신경퇴행성 질환이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 질환은 심근 경색증, 뇌졸중, 허혈, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 (근위축성 측색 경화증), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 노인성 치매, 피질하 치매, 동맥경화성 치매, AIDS-연관된 치매, 기타 치매, 뇌혈관염, 간질, 투렛 증후군, 윌슨병, 피크병, 뇌염, 뇌척수염, 뇌수막염, 프리온 질환, 소뇌 운동실조증, 소뇌 변성, 척수소뇌 변성 증후군, 프리드리히 운동실조증, 모세혈관확장성 운동실조증, 척추 근위축증, 진행성 핵상 마비, 근긴장이상, 근육 경련, 떨림, 색소성 망막염, 선조체 변성, 미토콘드리아 뇌근병증, 및 신경 세로이드 리포푸신증으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구, 경장, 국부, 흡입, 경점막, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 경막외, 양막외, 동맥내, 관절내, 심장내, 음경해면체내, 피내, 병변내, 안내, 골내 주입, 복강내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 경피, 혈관주위, 구강, 질, 설하, 또는 직장 경로를 통해서 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 질환은 MCI (경도 인지 장애), aMCI (건망성 MCI), 혈관성 치매, 혼합형 치매, FTD (전두측두엽 치매; 피크병), HD (헌팅턴병), 레트 증후군, PSP (진행성 핵상 마비), CBD (피질기저 퇴화), SCA (척수소뇌 실조증), MSA (다계통 위축증), SDS (샤이-드래거 증후군), 올리브교소뇌 위축증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 뇌졸중, WKS (베르니케-코르사코프 증후군; 알코올성 치매 & 티아민 결핍증), 정상 뇌압 수두증, 과다수면증/기면증, ASD (자폐 스펙트럼 장애), FXS (취약 X 증후군), TSC (복합 결절성 경화증), 프리온-관련 질환 (CJD 등), 우울 장애, DLB (루이소체 치매), PD (파킨슨병), PDD (PD 치매), ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애), 알츠하이머병 (AD), 초기 AD, 및 다운 증후군 (DS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 신경퇴행성 질환이다. 일부 구현예에서 질환은 MCI, aMCI, 혈관성 치매, 혼합형 치매, FTD (전두측두엽 치매; 피크병), HD (헌팅턴병), 레트 증후군, PSP (진행성 핵상 마비), CBD (피질기저 퇴화), SCA (척수소뇌 실조증), MSA (다계통 위축증), SDS (샤이-드래거 증후군), 올리브교소뇌 위축증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 뇌졸중, WKS (베르니케-코르사코프 증후군; 알코올성 치매 & 티아민 결핍증), 정상 뇌압 수두증, 과다수면증/기면증, ASD (자폐 스펙트럼 장애), FXS (취약 X 증후군), TSC (복합 결절성 경화증), 프리온-관련 질환 (CJD 등), 우울 장애, DLB (루이소체 치매), PD (파킨슨병), PDD (PD 치매), 및 ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 신경퇴행성 질환이다. 일부 구현예에서 대상체는 알츠하이머병 (AD)을 갖지 않는다. 일부 구현예에서 대상체는 다운 증후군을 갖지 않는다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 본 방법은 본원에 개시된 경우에 화합물 및 말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)"는 β 아드레날린성 수용체 길항제 또는 단순히 β1-, β2- 또는 비-선택적 β-차단인자를 의미한다. 특정 구현예에서 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있는 선택적 말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)의 예는 나돌롤, 아테놀롤, 소탈롤 및 라베탈롤을 포함한다. 특정 구현예에서 본원에 방법에서 사용될 수 있는 β-차단인자는 아세부톨롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메타프롤롤 및 네비볼롤로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상이고; 다른 구현예에서 본 방법은 아세부톨롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 셀리프롤롤, 에스몰롤, 메타프롤롤 또는 네비볼롤을 β-차단인자로서 사용하지 않는다.
특정 구현예에서 말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)는 본 개시내용의 화합물의 투여에 앞서 대상체에게 투여되고; 다른 구현예에서 말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)는 본 개시내용의 화합물의 투여와 동반해서 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 조성물 및 방법의 특정 구현예에서, 하나 이상 말초적으로 작동하는 β-차단인자 (PABRA)는 본 개시내용의 화합물에 의한 말초적 β1 및/또는 β2 아드레날린성 수용체의 아고니즘을 억제 또는 배제하기 위해 본 개시내용의 화합물에 앞서 또는 이와 동반해서 투여된다. 다양한 구현예에서 치료 중인 인간에 있어서 임의의 불리한 말초적 심장, 대사 또는 근육 효과를 배제, 또는 적어도 최소화하기 위해 본 개시내용의 조성물 및 방법에 따라 말초적 β1 및/또는 β2 아드레날린성 수용체를 차단하는 것이 바람직하다.
본원에 제공된 방법의 일부 구현예에서, β1 작용제 및 또는 β2 작용제, 또는 비-선택적 β1 / β2 작용제는 본원에 개시된 경우에 화합물 외에도 환자에게 투여된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "β1 작용제"는 β1-아드레날린성 수용체 작용제 또는 β1-ADR 작용제를 의미하는데 사용된다. 특정 구현예에서 용어 β1 작용제는 주로 β1 작용제인 화합물을 포함하도록 이해되지만, 이는 다른 아드레날린성 수용체, 예컨대 β2-아드레날린성 수용체에 대하여 일부 말초적 아고니즘을 또한 나타낼 수 있다. 본원에서, 용어들 "β1-아드레날린성 수용체 작용제", "β1-ADR 작용제", "β1AR 작용제" 및 "β1 작용제"는 호환적으로 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 β1-ADR 작용제는 양쪽 선택적 및 부분적 작용제, 뿐만 아니라 편향된 및 비-편향된 작용제를 분명히 포함한다. β1 아드레날린성 작용제의 예는, 예를 들어, 자모테롤, 노르아드레날린, 이소프레날린, 도파민, 핀돌롤 및 도부타민 그리고 상기 임의의 약학적으로-허용가능한 염을 포함한다. β1-ADR의 부분적 작용제 및 리간드는 공지된다. 추가로, Kolb 등의 방법론을 사용하여, 그러나 대신 β1-ADR 경우, 당업자는 구조-기반된 발견에 의해 새로운 리간드를 결정할 수 있다. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 6843-648 참고.
본원에 사용된 경우에, 용어 β2 작용제는 β2-아드레날린성 수용체 작용제 또는 β2-ADK 작용제를 의미하는데 사용된다. 특정 구현예에서, 용어 β2 작용제는 주로 β2 작용제인 화합물을 포함하도록 이해되지만, 이는 다른 아드레날린성 수용체, 예컨대 β1-아드레날린성 수용체에 대하여 일부 말초적 아고니즘을 또한 나타낼 수 있다. 본원에서 용어들 "β2-아드레날린성 수용체 작용제", "β2-ADR 작용제", "β2AR 작용제" 및 "β2 작용제"는 호환적으로 사용될 수 있다. 일부 구현예에서 용어 β2-ADR 작용제는 양쪽 선택적 및 부분적 작용제를 분명히 포함한다. 본 개시내용의 다양한 양태 및 구현예에 따라 사용될 수 있는 β2 작용제는 단기-작동, 장기-작동 또는 초장기-작동일 수 있다. 사용될 수 있는 단기-작동 β2 작용제의 예는 살부타몰, 레보살부타몰, 터부탈린, 피르부테롤, 프로카테롤, 메타프로테레놀, 비톨테롤 메실레이트, 오리토드린, 이소프레날린, 살메파몰, 페노테롤, 터부탈린, 알부테롤, 및 이소에타린이다. 사용될 수 있는 장기-작동 β2 작용제의 예는 살메테롤, 밤부테롤, 포르모테롤 및 클렌부테롤이다. 초장기-작동 β2 작용제의 예는 인다카테롤, 빌란테롤 및 올로다테롤을 포함한다.
본 개시내용의 화합물이, 본원에 실시예 섹션에서 증명된 경우에, 의외로 유익한 속성을 나타내는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물이 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 nM (< 10 nM) 부분적 작용제로서 작동하는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 게다가, 본 개시내용의 화합물은 혈액 뇌 장벽을 넘고 뇌 척수액에서 축적하는 의외로 높은 능력을 나타낸다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 탁월한 경구 생체이용률 및 안정성을 나타내면서, 약물-약물 상호작용에 대하여 낮은 독성 및 낮은 잠재력을 동시에 나타낸다.
도면의 간단한 설명
도 1은 대조군으로서 이소프로테레놀을 이용한 β1 발현 CHO 세포에서 화합물 03-3 및 03-5의 농도 의존적 억제를 요약한다.
도 2는 대조군으로서 이소프로테레놀을 이용한 β2 발현 CHO 세포에서 화합물 03-3 및 03-5의 농도 의존적 억제를 요약한다.
도 3은 대조군으로서 이소프로테레놀을 이용한 인간 성상세포종 세포 (1321N1)에서 화합물 03-3 및 03-5의 농도 의존적 억제를 요약한다.
도 4는 경구 (1, 3, 5, 및 10 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 SD 랫트에서 화합물 03-3의 약동학적 속성을 요약한다.
도 5는 경구 (1, 3, 5, 및 10 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 SD 랫트에서 화합물 03-5의 약동학적 속성을 요약한다.
도 6은 경구 (5 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 C57BL/6J 마우스에서 화합물 03-3의 약동학적 속성을 요약한다. 사각형을 포함하는 추세선은 경구 (PO) 투여를 나타낸다.
도 7은 경구 (5 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 C57BL/6J 마우스에서 화합물 03-5의 약동학적 속성을 요약한다. 사각형을 포함하는 추세선은 경구 (PO) 투여를 나타낸다.
도 8은 경구 (1 및 2.5 mg/kg) 및 정맥내 (0.1 및 0.3 mg/kg) 투여 이후 숫컷 비글 개에서 화합물 03-3의 약동학적 속성을 요약한다.
도 9는 경구 (0.3 및 1 mg/kg) 및 정맥내 (0.1 및 0.3 mg/kg) 투여 이후 숫컷 비글 개에서 화합물 03-5의 약동학적 속성을 요약한다.
도 10은 경구 (0.1 및 0.3 mg/kg; "PO_A" 및 "PO_B", 각각) 및 정맥내 (0.1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 사이노몰구스 원숭이에서 화합물 03-3의 약동학적 속성을 요약한다.
도 11은 경구 (0.1 및 0.3 mg/kg; "PO_B" 및 "PO_C", 각각) 및 정맥내 (0.1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 사이노몰구스 원숭이에서 화합물 03-5의 약동학적 속성을 요약한다.
도 12는 경구 (1, 2, 5, 10, 25 및 100 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 SD 랫트에서 화합물 03-115의 약동학적 속성을 요약한다.
도 13은 경구 (0.5 및 1.5 mg/kg) 및 정맥내 (0.1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 비글 개에서 화합물 03-115의 약동학적 속성을 요약한다.
도 14는 경구 (5 mg/kg) 및 정맥내 (1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 C57BL/6J 마우스에서 화합물 03-115의 약동학적 속성을 요약한다. 사각형을 포함하는 추세선은 경구 (PO) 투여를 나타낸다.
도 15는 경구 (0.3 mg/kg) 및 정맥내 (0.1 mg/kg) 투여 이후 숫컷 사이노몰구스 원숭이에서 화합물 03-115의 약동학적 속성을 요약한다.
상세한 설명
본 개시내용의 구현예의 하기 상세한 설명에서, 수많은 구체적 상세한 기술은 개시된 구현예의 철저한 이해를 제공하기 위해 제시된다. 하지만, 본 개시내용의 구현예가 이들 구체적 상세한 기술 없이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 다른 경우에, 널리 공지된 방법, 절차, 구성요소, 및 회로는 본 개시내용의 구현예의 양태를 불필요하게 불명료하지 않도록 상세히 기재되지 않았다.
용어들 및 방법들의 하기 설명은 본 개시내용을 더욱 양호하게 기재하도록 그리고 본 개시내용의 실시에서 당업자들을 안내하도록 제공된다. 단수 용어들 "한", "하나", 및 "상기"는 문맥이 분명하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조물을 포함한다. 유사하게, 단어 "또는"은 문맥이 분명하게 달리 지시하지 않는 한 "및"을 포함하기 위한 것이다. 용어 "포함하다"는 "포괄하다"를 의미한다. 그래서, "A 또는 B를 포함하는"은 추가의 요소 제외 없이 "A, B, 또는 A 및 B를 포괄하는"을 의미한다. 용어 "약"은 당업자에 의해 이해될 것이다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되든 아니든, 본원에 주어진 모든 정량은 실제 주어진 값을 지칭하고, 이는 당업계에서 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론될 상기 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 또한 의미하는 것이다.
핵산 또는 폴리펩타이드에 대하여 주어진, 모든 염기 크기 또는 아미노산 크기, 및 모든 분자량 또는 분자 질량 값이 대략적이고, 설명을 위하여 제공되는 것이 추가로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 또는 테스트하기에서 사용될 수 있어도, 적당한 방법 및 물질은 아래 기재된다.
달리 설명되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시내용이 속하는 당업자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 분자 생물학에서 공통 용어들의 정의는 Benjamin Lewin, Genes V, published by Oxford University Press, 1994 (ISBN 0-19-854287-9); Kendrew 등 (eds.), The Encyclopedia of Molecular Biology, 출판 Blackwell Science Ltd., 1994 (ISBN 0-632-02182-9); 및 Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference, 출판 VCH Publishers, Inc., 1995 (ISBN 1-56081-569-8)에서 찾아질 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 명시적으로 정의되지 않는 치환체의 명명법은 작용기의 말단 부분 이어서 부착 지점 쪽으로 인접한 작용기를 명명함으로써 달성된다. 당업자는 상기 정의들이 허용불가능한 치환 패턴 (예를 들면, 5개 상이한 기로 치환된 메틸, 5가 탄소, 및 기타 등등)을 포함하도록 의도되지 않음을 인식할 것이다. 상기 허용불가능한 치환 패턴은 당업자에 의해 쉽게 인식된다. 본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그들 전체가 참고로 편입된다. 개시된 유전자은행 등록 번호로 제공된 모든 서열은 2011년 8월 11일에 이용가능한 경우 참고로 본원에 편입된다. 상충의 경우, 용어들의 설명을 포함하는, 본 명세서가 지배할 것이다. 이 밖에도, 물질, 방법, 및 예는 단지 예시적이고 제한되기 위한 것은 아니다.
알킬 기는, 1 내지 12개 탄소 원자, 및 전형적으로 1 내지 약 10개 탄소 또는 일부 구현예에서, 1 내지 약 6개 탄소 원자를 가진, 또는 다른 구현예에서 1개, 2개, 3개 또는 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄를 포함하는, 임의의 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 알칸에서 유래된 1가 기를 지칭한다. 직쇄 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실 기를 포함한다. 분지쇄 알킬 기의 예는, 비제한적으로 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 기를 포함한다. 알킬 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 알킬 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 용어 알킬은, 달리 언급되지 않는 한, 양쪽 환식 및 비환식 기를 지칭한다.
용어들 "환식 알킬" 또는 "사이클로알킬"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자의 제거에 의해 사이클로알칸에서 유래된 1가 기를 지칭한다. 사이클로알킬 기는, 3 내지 14개 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서, 3 내지 12개, 또는 3 내지 10개, 또는 3 내지 8개, 또는 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개 탄소 원자를 갖는, 단리된, 융합된, 가교된, 및 스피로 고리 시스템을 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리가 있는 포화된 또는 부분적으로 포화된 비-방향족 구조이다. 사이클로알킬 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 사이클로알킬 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 단환식 사이클로알킬 기의 예는, 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실 기를 포함한다. 다환식 고리 시스템의 예는, 비제한적으로, 비사이클[4.4.0]데칸, 비사이클[2.2.1]헵탄, 스피로[2.2]펜탄, 및 기타 등등을 포함한다. (사이클로알킬)옥시는 -O-사이클로알킬을 지칭한다. (사이클로알킬)티오는 -S-사이클로알킬을 지칭한다. 이러한 용어는 황의 산화된 형태, 예컨대 -S(O)-사이클로알킬, 또는 --S(O)2-사이클로알킬을 또한 포괄한다.
알케닐 기는, 2개 탄소 원자들 사이 하나 이상의 이중 결합이 있는, 상기 정의된 경우에 직쇄 및 분지쇄 그리고 사이클로알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기는 2 내지 약 12개 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서 1 내지 약 10개 탄소 또는 다른 구현예에서, 1 내지 약 6개 탄소 원자, 또는 다른 구현예에서 1개, 2개, 3개 또는 4개 탄소 원자를 가질 수 있다. 알케닐 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 알케닐 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 알케닐 기의 예는, 비제한적으로, 비닐, 알릴, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐을, 그 중에서도 포함한다.
알키닐 기는, 2개 탄소 원자들 사이 하나 이상의 삼중 결합이 있는, 상기 정의된 경우에 직쇄 및 분지쇄 그리고 사이클로알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기는 2 내지 약 12개 탄소 원자, 또는 일부 구현예에서 1 내지 약 10개 탄소 또는 다른 구현예에서, 1 내지 약 6개 탄소 원자, 또는 다른 구현예에서 1개, 2개, 3개 또는 4개 탄소 원자를 가질 수 있다. 알키닐 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 알키닐 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 예시적 알키닐 기는, 비제한적으로, 에티닐, 프로파르길, 및 -C≡C(CH3)을, 그 중에서도 포함한다.
아릴 기는 별도 및/또는 융합된 아릴 기를 함유하는 다중 고리 화합물을 포함하는, 단일 및 다중 고리 화합물을 포함하는 환식 방향족 탄화수소이다. 아릴 기는 6 내지 약 18개 고리 탄소, 또는 일부 구현예에서 6 내지 14개 고리 탄소 또는 다른 구현예에서 심지어 6 내지 10개 고리 탄소를 함유할 수 있다. 아릴 기는, 5개 이상 고리 구성원을 함유하는 방향족 고리 화합물인, 헤테로아릴 기를 또한 포함하고, 이의 하나 이상의 고리 탄소 원자는 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, 및 S로 대체된다. 아릴 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 아릴 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 아릴 기는, 비제한적으로, 페닐, 비페닐레닐, 트리페닐레닐, 나프틸, 안트릴, 및 피레닐 기를 포함한다. 아릴옥시는 -O-아릴을 지칭한다. 아릴티오는 -S-아릴을 지칭하고, 식중 아릴은 본원에 정의된 바와 같다. 이러한 용어는 황의 산화된 형태, 예컨대 ―S(O)-아릴, 또는 -S(O)2-아릴을 또한 포괄한다. 헤테로아릴옥시는 -O-헤테로아릴을 지칭한다. 헤테로아릴티오는 -S-헤테로아릴을 지칭한다. 이러한 용어는 황의 산화된 형태, 예컨대 -S(O)-헤테로아릴, 또는 -S(O)2-헤테오아릴을 또한 포괄한다.
적당한 헤테로사이클릴 기는 이의 고리의 구성원으로서 적어도 2개 상이한 요소의 원자들이 있는 환식 기를 포함하고, 이들 중 하나 이상은 헤테로원자 예컨대, 비제한적으로, N, O, 또는 S이다. 헤테로사이클릴 기는 3 내지 약 20개 고리 구성원, 또는 일부 구현예에서 3 내지 18개, 또는 약 3 내지 15개, 3 내지 12개, 3 내지 10개, 또는 3 내지 6개 고리 구성원을 포함할 수 있다. 헤테로사이클릴 기내 고리 시스템은 불포화, 부분적으로 포화, 및/또는 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 헤테로사이클릴 기는 1-치환될 수 있거나 1회 초과 치환, 예컨대, 비제한적으로, 1-, 2-, 또는 3-치환될 수 있다. 예시적 헤테로사이클릴 기는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 디하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아졸리닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 및 벤조티아졸릴 기를 포함한다. 헤테로사이클릴옥시는 -O-헤테로사이실을 지칭한다. 헤테로사이클릴티오는 -S-헤테로사이실을 지칭한다. 이러한 용어는 황의 산화된 형태, 예컨대 -S(O)-헤테로사이클릴, 또는 -S(O)2-헤테로사이클릴을 또한 포괄한다.
다환식 또는 폴리사이클릴 기는 2개 이상 탄소가 2개 인접하는 고리에 공통인 2개 이상 고리를 지칭하고, 여기서 고리는 "융합된 고리"이고; 고리가 1개 공통 탄소 원자에 의해 결합되면, 이들은 "스피로" 고리 시스템이다. 비-인접한 원자를 통해서 결합되는 고리는 "가교된" 고리이다. 다환식 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 다환식 기는 1회 이상 치환될 수 있다.
할로겐 기는 F, Cl, Br, 및 I를 포함하고; 니트로 기는 -NO2를 지칭하고; 시아노 기는 -CN을 지칭하고; 이소시아노 기는 -N≡C를 지칭하고; 에폭시 기는 산소 원자가 탄소 쇄 또는 고리 시스템의 2개 인접한 또는 비-인접한 탄소 원자에 직접적으로 부착되는 구조를 포괄하고, 이는 본질적으로 환식 에테르 구조이다. 에폭시드는 3-원자 고리가 있는 환식 에테르이다.
알콕시 기는, 산소에 단일 결합된, 상기 정의된 경우에, 치환된 또는 미치환된 알킬 기이다. 알콕시 기는 치환될 수 있거나 미치환될 수 있다. 대표적 치환된 알콕시 기는 1회 이상 치환될 수 있다. 예시적 알콕시 기는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시, 이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 및 사이클로헥실옥시 기를 포함한다.
본원에 기재된 경우에, 본 개시내용의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"에 의해 선행되든 아니든, 설계된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환체로 대체되는 것을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 상기 기의 각각의 치환가능한 위치에 적당한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 1개 초과 위치가 특정된 기로부터 선택된 1개 초과 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에 어느 한쪽 동일하거나 상이한 것일 수 있다. 본 개시내용에 의해 계획된 치환체들의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것들이다. 용어 "안정한"은, 본원에 사용된 경우에, 그들의 생산, 검출, 및, 특정 구현예에서, 그들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적들의 하나 이상을 위한 용도를 허용하는 조건으로 처리된 경우 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자 상에서 적당한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4Ro; -(CH2)0-4ORo; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)ORo: -(CH2)0-4CH(ORo)2; -(CH2)0-4SRo; Ro로 치환될 수 있는, -(CH2)0-4Ph; Ro로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; Ro로 치환될 수 있는, -CH=CHPh; Ro로 치환될 수 있는, -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(Ro)2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)C(S)Ro; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)C(S)NRo 2; -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo; -N(Ro)N(Ro)C(O)Ro; -N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2; -N(Ro)N(Ro)C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)Ro; -C(S)Ro; -(CH2)0-4C(O)ORo; -(CH2)0-4C(O)SRo; -(CH2)0-4C(O)OSiRo 3; -(CH2)0-4OC(O)Ro; -OC(O)(CH2)0-4SRo; SC(S)SRo; -(CH2)0-4SC(O)Ro; -(CH2)0-4C(O)NRo 2; -C(S)NRo 2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo; -(CH2)0-4OC(O)NRo 2; -C(O)N(ORo)Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -C(NORo)Ro; -(CH2)0-4SSRo; -(CH2)0-4S(O)2Ro; -(CH2)0-4S(O)2ORo; -(CH2)0-4OS(O)2Ro; -S(O)2NRo 2; -S(O)(NRo)Ro; -S(O)2N=C(NRo 2)2; -(CH2)0-4S(O)Ro; -N(Ro)S(O)2NRo 2; -N(Ro)S(O)2Ro; -N(ORo)Ro; -C(NH)NRo 2; -P(O)2Ro; -P(O)Ro 2; -OP(O)Ro 2; -OP(O)(ORo)2; -SiRo 3; -(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(Ro)2; 또는 -(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(Ro)2이고, 식중 각 Ro은 아래 정의된 대로 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C1-6　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고 Ro의 2개 독립적 발생은, 그들의 개입 원자(들)과 함께, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
Ro　(또는 그들의 개입 원자와 함께 Ro의 2개 독립적 발생과 함께 함으로써 형성된 고리) 상에서 적당한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R
Figure pct00024
; -(할로R
Figure pct00025
); -(CH2)0-2OH; -(CH2)0-2OR
Figure pct00026
; -(CH2)0-2CH(OR
Figure pct00027
)2; -O(할로R
Figure pct00028
); -CN; -N3; -(CH2)0-2C(O)R
Figure pct00029
; -(CH2)0-2C(O)OH; -(CH2)0-2C(O)OR
Figure pct00030
; -(CH2)0-2SR
Figure pct00031
; -(CH2)0-2SH; -(CH2)0-2NH2; -(CH2)0-2NHR
Figure pct00032
; -(CH2)0-2NR
Figure pct00033
2; -NO2, -SiR
Figure pct00034
3; -OSiR
Figure pct00035
3: -C(O)SR
Figure pct00036
; -(C1-4　직선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR
Figure pct00037
; 또는 -SSR
Figure pct00038
이고 식중 각 R
Figure pct00039
는 미치환되거나 "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. Ro의 포화된 탄소 원자 상에서 적당한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상에서 적당한 2가 치환체는 하기: =O; =S; =NNR* 2; =NNHC(O)R*; =NNHC(O)OR*; =NNHS(O)2R*; =NR*; =NOR*; -O(C(R* 2))2-3O-: 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고; 식중 R*의 각각의 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "임의로 치환된" 기의 근처 치환가능한 탄소에 결합되는 적당한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 식중 R*의 각각의 독립적 발생은 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*의 지방족 기 상에서 적당한 치환체는 할로겐, -R
Figure pct00040
; -(할로R
Figure pct00041
); -OH, -OR
Figure pct00042
; -O(할로R
Figure pct00043
); -CN; -C(O)OH; -C(O)OR
Figure pct00044
; -NH2; -NHR
Figure pct00045
; -NR
Figure pct00046
2; 또는 -NO2를 포함하고; 식중 각 R
Figure pct00047
은 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph; -O(CH2)0-1Ph; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된; 부분적으로 불포화된; 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상에서 적당한 치환체는 -R†; -NR† 2; -C(O)R†; -C(O)OR†; -C(O)C(O)R†; - C(O)CH2C(O)R†; -S(O)2R†; -S(O)2NR† 2; -C(S)NR† 2; -C(NH)NR† 2; 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 식중 각 R†는 독립적으로 수소, 아래 정의된 대로 치환될 수 있는 C1-6　지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R†의 2개 독립적 발생은, 그들의 개입 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 미치환된 3-12-원 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 단환식 또는 이환식 고리를 형성한다.
R†의 지방족 기 상에서 적당한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R
Figure pct00048
; -(할로R
Figure pct00049
); -OH; -OR
Figure pct00050
; -O(할로R
Figure pct00051
); -CN; -C(O)OH; -C(O)OR
Figure pct00052
; -NH2; -NHR
Figure pct00053
; -NR
Figure pct00054
2; 또는 -NO2이고; 식중 각 R
Figure pct00055
는 미치환되거나 "할로"에 의해 선행된 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4　지방족, -CH2Ph; -O(CH2)0-1Ph; 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화된; 부분적으로 불포화된; 또는 아릴 고리이다.
티올은 -SH를 지칭한다. 티오카보닐은 (=S)를 지칭한다. 술포닐은 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-사이클로알킬, -SO2-치환된 사이클로알킬, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로사이클릴, 및 -SO2-치환된 헤테로사이클릴을 지칭한다. 술포닐아미노는 -NRaSO2알킬, -NRaSO2-치환된 알킬, -NRaSO2사이클로알킬, -NRaSO2-치환된 사이클로알킬, -NRaSO2아릴, -NRaSO2치환된 아릴, -NRaSO2헤테로아릴, -NRaSO2　치환된 헤테로아릴, -NRaSO2헤테로사이클릴, -NRaSO2　치환된 헤테로사이클릴을 지칭하고, 식중 각 Ra는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
카복실은 -COOH 또는 이의 염을 지칭한다. 카복시에스테르는 -C(O)O-알킬, -C(O)O- 치환된 알킬, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환된 아릴, -C(O)β-사이클로알킬, -C(O)O-치환된 사이클로알킬, -C(O)O-헤테로아릴, -C(O)O-치환된 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로사이클릴, 및 -C(O)O-치환된 헤테로사이클릴을 지칭한다. (카복시에스테르)아미노는 -NRa-C(O)O-알킬, -NRa-C(O)O-치환된 알킬, -NRa-C(O)O-아릴, -NRa-C(O)O-치환된 아릴, -NRa-C(O)β-사이클로알킬, --NRa-C(O)O-치환된 사이클로알킬, -NRa-C(O)O-헤테로아릴, --NRa-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -NRa-C(O)O-헤테로사이클릴, 및 -NRa-C(O)O-치환된 헤테로사이클릴을 지칭하고, 식중 Ra는 본원에 열거된 바와 같다. (카복시에스테르)옥시는 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O- 치환된 알킬, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된 아릴, -O-C(O)β-사이클로알킬, -O-C(O)O-치환된 사이클로알킬, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로사이클릴, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로사이클릴을 지칭한다. 옥소는 (=O)를 지칭한다.
용어들 "아민" 및 "아미노"는 암모니아의 유도체를 지칭하고, 여기서 더 많은 수소 원자들 중 하나는, 비제한적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클릴 기를 포함하는 치환체에 의해 대체되었다. 일부 구현예에서, 치환된 아미노는 -NH-CO-R을 포함할 수 있다. 카바메이트 기는 -O(C=O)NR1R2를 지칭하고, 식중 R1　및 R2는 독립적으로 수소, 지방족 기, 아릴 기, 또는 헤테로사이클릴 기이다.
아미노카보닐은 -C(O)N(Rb)2를 지칭하고, 식중 각 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 또한, 각 Rb는 거기에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있고, 다만 양쪽 Rb는 모두 수소가 아니다. 아미노카보닐알킬은 -알킬C(O)N(Rb)2를 지칭하고, 식중 각 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다. 또한, 각 Rb는 거기에 결합된 질소와 함께 임의로 결합되어 헤테로사이클릴 또는 치환된 헤테로사이클릴 기를 형성할 수 있고, 다만 양쪽 Rb는 모두 수소가 아니다. 아미노카보닐아미노는 -NRaC(O)N(Rb)2를 지칭하고, 식중 Ra　및 각 Rb는 본원에 정의된 바와 같다. 아미노디카보닐아미노는 -NRaC(O)C(O)N(Rb)2이고, Ra　및 각 Rb는 본원에 정의된 바와 같다. 아미노카보닐옥시는 -O-C(O)N(Rb)2를 지칭하고, 식중 각 Rb는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다. 아미노술포닐은 -SO2N(Rb)2를 지칭하고, 식중 각 Rb는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같다.
이미노는 -N=Rc를 지칭하고 식중 Rc는 수소, 아미노카보닐알킬옥시, 치환된 아미노카보닐알킬옥시, 아미노카보닐알킬아미노, 및 치환된 아미노카보닐알킬아미노로부터 선택될 수 있다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 또한 포함하는 의미이다. 예를 들어, 수소의 중수소 (예를 들면, D 또는 H2) 또는 삼중수소 (예를 들면, T 또는 H3)로의 대체, 또는 탄소의 13C- 또는　14C-풍부한 탄소로의 대체를 포함하는 본 구조를 갖는 화합물은 포함되고 본 발명의 범위 내이다. 상기 화합물은, 예를 들어, 분석 도구로서, 생물학적 검정에서의 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료적 제제로서 유용하다
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면, 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터 화합물의 종래 비독성 염 또는 사차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 상기 종래 비독성 염은 무기 산 예컨대 염화수소, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 및 기타 등등으로부터 유래된 것들; 그리고 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산, 및 기타 등등으로부터 제조된 염을 포함한다. 다른 경우에, 기재된 화합물은 하나 이상의 산성 관능 기를 함유할 수 있고, 그래서, 약학적으로 허용가능한 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이들 염은 마찬가지로 투여 비히클 또는 투약 형태 제조 과정에서 현장에서, 또는 정제된 화합물을 이의 유리 산 형태로 적당한 염기, 예컨대 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과, 암모니아와, 또는 약학적으로 허용가능한 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 별도로 반응함으로써 제조될 수 있다. 대표적 알칼리 또는 알칼리토 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 및 기타 등등을 포함한다. 염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 및 기타 등등을 포함한다.
"전구약물"은 활성 제제를 방출하기 위해 신체 내에서 변형을 요구하는 활성 제제의 유도체를 지칭한다. 특정 구현예에서, 변형은 효소적 변형이다. 전구약물은 활성 제제로 전환되는 때까지 빈번하게, 반드시는 아니어도, 약학적으로 불활성이다. "프로모이어티"는, 활성 제제 내에서 관능 기를 마스킹하는데 사용된 경우, 활성 제제를 전구약물로 전환시키는 보호 기의 한 형태를 지칭한다. 일부 경우에, 프로모이어티는 생체내 효소적 또는 비-효소적 수단에 의해 절단되는 결합(들)을 통해 약물에 부착될 것이다. 본 화합물의 임의의 편리한 전구약물 형태는, 예를 들면, Rautio 등 ("Prodrugs: design and clinical applications", Nature Reviews Drug Discovery 7, 255-270 (February 2008))에 의해 기재된 전략 및 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 개시된다
Figure pct00056
화학식 (I)
각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소일 수 있다. 각 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. m은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있다.
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00057
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
일 수 있거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다.
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커일 수 있고, 각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소일 수 있고, Z는 O 또는 S일 수 있다.
R5　및 R6은 독립적으로 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬일 수 있거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고, 각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있고, R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴일 수 있고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 또는 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (II)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 또한 개시된다
Figure pct00060
화학식 (II)
각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소일 수 있다. 각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. m은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있다.
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00061
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
일 수 있거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다.
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커일 수 있고, 각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소일 수 있고, Z는 O 또는 S일 수 있다.
R5　및 R6은 독립적으로 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬일 수 있거나, R5　및 R6은 환식으로 결합될 수 있고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있고, R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴일 수 있고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 또는 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (III)에 따른 화합물 또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물이 본원에 추가로 개시된다
Figure pct00064
화학식 (III)
각 R1은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다. m은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있다.
R2, R3, 및 R4는 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00065
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
일 수 있거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커일 수 있고, 각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소일 수 있고, Y는 O 또는 S일 수 있다.
R5　및 R6은 독립적으로 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬일 수 있거나, R5　및 R6은 환식으로 결합될 수 있고 Y2와 함께 임의로 치환된　사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 각 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 또는 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴일 수 있다.
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수일 수 있고, R8는 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴일 수 있고, R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 또는 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (I')에 따른 화합물:
Figure pct00068
화학식 (I')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2,이고;
각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
Figure pct00069
Figure pct00070
또는
Figure pct00071
이거나;
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로　불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족이다.
화학식 (I")에 따른 화합물:
Figure pct00072
화학식 (I")
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2, -NR'C(O)R', -NR'CO2R', 또는 -CO2R'이고;
각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
Figure pct00073
Figure pct00074
또는　
Figure pct00075
이거나;
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
Z'는 O 또는 S이고;
R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로　불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 경우에, A'는 질소 또는 탄소이다. 일부 구현예에서 A'는 질소이다. 일부 구현예에서 A'는 탄소이다.
일부 구현예에서 A'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 경우에, B'는 질소 또는 탄소이다. 일부 구현예에서 B'는 질소이다. 일부 구현예에서 B'는 탄소이다.
일부 구현예에서 B'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 경우에, X'는 질소 또는 탄소이다. 일부 구현예에서 X'는 질소이다. 일부 구현예에서 X'는 탄소이다.
일부 구현예에서 X'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, 각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2,　-NR'C(O)R', -NR'CO2R', 또는 -CO2R'이다.
일부 구현예에서, R1'는 수소이다. 일부 구현예에서, R1'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R1'는 -R'이다. 일부 구현예에서, R1'는 시아노이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -SF5이다. 일부 구현예에서, R1'는 -ORx이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NRx 2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHRx이다. 일부 구현예에서, R1'는 -SO2R'이다. 일부 구현예에서, R1'는 -C(O)R'이다. 일부 구현예에서, R1'는 -C(O)NR'2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NR'C(O)R'이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NR'CO2R'이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CO2R'이다.
일부 구현예에서, R1'는 -Br이다. 일부 구현예에서, R1'는 -Cl이다. 일부 구현예에서, R1'는 -F이다.
일부 구현예에서, R1'는 -CH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CH(CH3)2이다.
일부 구현예에서, R1'는 -CF3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CF2H이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CFH2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CF2CH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CH2CF3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -C≡CCH이다. 일부 구현예에서, R1'는 비닐이다. 일부 구현예에서, R1'는 -C≡CCF3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -CO2H이다.
일부 구현예에서, R1'는 -CN이다.
일부 구현예에서, R1'는 -OCH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -OCH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -OCH(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -OCF3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHCH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHCD3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -N(CD3)CO2tBu이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHCH2CH3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHCH2(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHCH2CF3이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHPh이다. 일부 구현예에서, R1'는 -NHAc이다. 일부 구현예에서, R1'는 -N(CH3)2이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00076
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00077
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00078
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00079
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00080
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00081
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00082
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00083
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00084
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00085
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00086
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00087
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00088
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00089
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00090
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00091
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00092
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00093
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00094
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00095
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00096
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00097
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00098
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00099
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00100
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00101
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00102
이다. 일부 구현예에서, R1'는　
Figure pct00103
이다.
일부 구현예에서, R1'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, 각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, R'는 수소이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, R'는 -CF3, -CF2H, 또는 -CFH2이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 3-8 원 포화된 단환식 탄소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 3-8 원 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 페닐이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 탄소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 임의로 치환된 8-10 원 이환식 방향족 탄소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-8 원 포화된 단환식 복소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-8 원 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10 원 이환식 헤테로방향족 고리이다.
일부 구현예에서, R'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, 각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이다.
일부 구현예에서, Rx는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Rx는 -CF3, -CF2H, 또는 -CFH2이다. 일부 구현예에서, Rx는 C1-6　알킬이다.
상기 정의된 경우에, m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, m'는 0이다. 일부 구현예에서, m'는 1이다. 일부 구현예에서, m'는 2이다. 일부 구현예에서, m'는 3이다. 일부 구현예에서, m'는 4이다.
상기 정의된 경우에, R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, - OH, -OR', -NR'2, -NHR', -NH2,
Figure pct00104
Figure pct00105
또는　
Figure pct00106
이거나, R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된　3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성한다;
일부 구현예에서, R2'는 수소이다. 일부 구현예에서, R2'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R2'는 -R'이다. 일부 구현예에서, R2'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R2'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R2'는 -OH이다. 일부 구현예에서, R2'는 -OR'이다. 일부 구현예에서, R2'는 -NR'2이다. 일부 구현예에서, R2'는 -NHR'이다. 일부 구현예에서, R2'는 -NH2이다.
일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00107
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00108
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00109
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00110
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00111
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00112
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00113
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00114
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00115
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00116
이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00117
이다.
일부 구현예에서, R2'는 수소이다. 일부 구현예에서, R2'는 중수소이다. 일부 구현예에서, R2'는 -CH3이다. 일부 구현예에서, R2'는 -CD3이다. 일부 구현예에서, R2'는
Figure pct00118
이다.
일부 구현예에서, R3'는 수소이다. 일부 구현예에서, R3'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R3'는 -R'이다. 일부 구현예에서, R3'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R3'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R3'는 -OH이다. 일부 구현예에서, R3'는 -OR'이다. 일부 구현예에서, R3'는 -NR'2이다. 일부 구현예에서, R3'는 -NHR'이다. 일부 구현예에서, R3'는 -NH2이다.
일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00119
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00120
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00121
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00122
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00123
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00124
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00125
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00126
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00127
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00128
이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00129
이다.
일부 구현예에서, R3'는 수소이다. 일부 구현예에서, R3'는 중수소이다. 일부 구현예에서, R3'는 -CH3이다. 일부 구현예에서, R3'는 -CD3이다. 일부 구현예에서, R3'는　
Figure pct00130
이다.
일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께
Figure pct00131
을 형성한다. 일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께
Figure pct00132
을 형성한다. 일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께
Figure pct00133
을 형성한다. 일부 구현예에서, R2'　및 R3'는 탄소와 함께
Figure pct00134
을 형성한다.
일부 구현예에서, R4'는 수소이다. 일부 구현예에서, R4'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R4'는 -R'이다. 일부 구현예에서, R4'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R4'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R4'는 -OH이다. 일부 구현예에서, R4'는 -OR'이다. 일부 구현예에서, R4'는 -NR'2이다. 일부 구현예에서, R4'는 -NHR'이다. 일부 구현예에서, R4'는 -NH2이다. 일부 구현예에서, R4'는 -CF3이다.
일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00135
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00136
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00137
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00138
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00139
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00140
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00141
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00142
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00143
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00144
이다. 일부 구현예에서, R4'는
Figure pct00145
이다.
일부 구현예에서, R4'는 수소이다. 일부 구현예에서, R4'는 중수소이다. 일부 구현예에서, R4'는 -CH3이다. 일부 구현예에서, R4'는 -CD3이다. 일부 구현예, R4'는
Figure pct00146
이다.
일부 구현예에서, R2', R3', 및 R4'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 각각 선택된다.
상기 정의된 경우에, L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이다.
일부 구현예에서, L'는 -CH2-이다.
일부 구현예에서, L'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소; 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이다.
일부 구현예에서, Y1'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y1'는 탄소이다. 일부 구현예에서, Y1'는 산소이다. 일부 구현예에서, Y1'는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이다.
일부 구현예에서, Y2'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y2'는 탄소이다. 일부 구현예에서, Y2'는 산소이다. 일부 구현예에서, Y2'는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이다.
일부 구현예에서, Y3'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y3'는 탄소이다. 일부 구현예에서, Y3'는 산소이다. 일부 구현예에서, Y3'는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이다.
일부 구현예에서, Y3'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y3'는 탄소이다.
일부 구현예에서, Y4'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y4'는 탄소이다. 일부 구현예에서, Y4'는 산소이다. 일부 구현예에서, Y4'는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이다.
일부 구현예에서, Y4'는 공유 결합이다. 일부 구현예에서, Y4'는 탄소이다.
일부 구현예에서, Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 각각 선택된다.
상기 정의된 경우에, Z'는 O 또는 S이다.
일부 구현예에서, Z'는 O이다. 일부 구현예에서, Z'는 S이다.
일부 구현예에서, Z'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나, R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R5'는 수소이다. 일부 구현예에서, R5'는 임의로 치환된 C1-6　알킬이다.
일부 구현예에서, R6'는 수소이다. 일부 구현예에서, R6'는 임의로 치환된 C1-6　알킬이다.
일부 구현예에서, R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고 Y2'와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고 Y2'와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고 Y2'와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고 Y2'와 함께 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성한다.
일부 구현예에서, R5'　및 R6'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 각각 선택된다.
상기 정의된 경우에, 각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -OH, -NR'2, -NHR', -NH2, 또는 -OR'이다.
일부 구현예에서, R7'는 수소이다. 일부 구현예에서, R7'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R7'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R7'는 -NO2이다. 일부 구현예에서, R7'는 -OH이다. 일부 구현예에서, R7'는 -NR'2이다. 일부 구현예에서, R7'는 -NHR'이다. 일부 구현예에서, R7'는 -NH2이다. 일부 구현예에서, R7'는 -OR'이다.
일부 구현예에서, 각 R7'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 독립적으로 선택된다.
상기 정의된 경우에, n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이다.
일부 구현예에서, n'는 0이다. 일부 구현예에서, n'는 1이다. 일부 구현예에서, n'는 2이다. 일부 구현예에서, n'는 3이다. 일부 구현예에서, n'는 4이다.
상기 정의된 경우에, R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이다.
일부 구현예에서, R8'는 수소이다. 일부 구현예에서, R8'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R8'는 임의로 치환된 C1-6　알킬이다. 일부 구현예에서, R8'는 임의로 치환된 아릴 고리이다.
일부 구현예에서, R8'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, 각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이다.
일부 구현예에서, R9'는 수소이다. 일부 구현예에서, R9'는 할로겐이다. 일부 구현예에서, R9'는 -CN이다. 일부 구현예에서, R9'는 -ORx이다. 일부 구현예에서, R9'는 -NR'2이다. 일부 구현예에서, R9'는 -NHR'이다. 일부 구현예에서, R9'는 -NH2이다. 일부 구현예에서, R9'는 임의로 치환된 C1-6　알킬이다.
일부 구현예에서, R9'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
상기 정의된 경우에, R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족이다. 일부 구현예에서, R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
일부 구현예에서, R10'는 수소이다. 일부 구현예에서, R10'는 임의로 치환된 C1　지방족이다. 일부 구현예에서, R10'는 메틸이다. 일부 구현예에서, R10'는 임의로 치환된 C2　지방족이다. 일부 구현예에서, R10'는 에틸이다.
일부 구현예에서, R10'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R11'는 수소이다. 일부 구현예에서, R11'는 임의로 치환된 C1　지방족이다. 일부 구현예에서, R11'는 메틸이다. 일부 구현예에서, R11'는 임의로 치환된 C2　지방족이다. 일부 구현예에서, R11'는 에틸이다.
일부 구현예에서, R11'는 아래, 표 1에서 묘사된 것들로부터 선택된다.
화학식 (II')에 따른 화합물:
Figure pct00147
화학식 (II')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 A', B', X', R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (III')에 따른 화합물:
Figure pct00148
화학식 (III')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (IV')에 따른 화합물:
Figure pct00149
화학식 (IV')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1', R2', R3', 및 R4'　중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CF3이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CF2H이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -OCF3이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CN이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -C(O)NR'2이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 사이클로프로필 기이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 테트라졸이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 페닐이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -Br이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CH3이다.
화학식 (V')에 따른 화합물:
Figure pct00150
화학식 (V')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R' 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (VI')에 따른 화합물:
Figure pct00151
화학식 (VI')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1'는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (VII')에 따른 화합물:
Figure pct00152
화학식 (VII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (VIII')에 따른 화합물:
Figure pct00153
화학식 (VIII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (IX')에 따른 화합물:
Figure pct00154
화학식 (IX')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (X')에 따른 화합물:
Figure pct00155
화학식 (X')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중
R1'는 할로겐, -Rx, -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -SO2R', 또는 -C(O)R'이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R' 및 Rx는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CF3이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CF2H이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -OCF3이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CN이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -C(O)NR'2이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 사이클로프로필 기이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 테트라졸이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 페닐이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -Br이다. 일부 상기 구현예에서, R1'는 -CH3이다.
화학식 (XI')에 따른 화합물:
Figure pct00156
화학식 (XI')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -SO2R', 또는 -C(O)R'이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R' 및 Rx는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XII')에 따른 화합물:
Figure pct00157
화학식 (XII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -SO2R', 또는 -C(O)R'이고;
R' 및 Rx는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XIII')에 따른 화합물:
Figure pct00158
화학식 (XIII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -SO2R', 또는 -C(O)R'이고;
R' 및 Rx는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XIV')에 따른 화합물:
Figure pct00159
화학식 (XIV')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R'는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XV')에 따른 화합물:
Figure pct00160
화학식 (XV')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
R'는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XVI')에 따른 화합물:
Figure pct00161
화학식 (XVI')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R'는 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
화학식 (XVII')에 따른 화합물:
Figure pct00162
화학식 (XVII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
화학식 (XVIII')에 따른 화합물:
Figure pct00163
화학식 (XVIII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
화학식 (XIX')에 따른 화합물:
Figure pct00164
화학식 (XIX')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다.
화학식 (XX')에 따른 화합물:
Figure pct00165
화학식 (XX')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다.
화학식 (XXI')에 따른 화합물:
Figure pct00166
화학식 (XXI')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
화학식 (XXII')에 따른 화합물:
Figure pct00167
화학식 (XXII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원　사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성한다.
화학식 (XXIII')에 따른 화합물:
Figure pct00168
화학식 (XXIII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다.
화학식 (XXIV')에 따른 화합물:
Figure pct00169
화학식 (XXIV')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이다.
화학식 (XXV')에 따른 화합물:
Figure pct00170
화학식 (XXV')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 본원에 추가로 개시되고,
식중 A', B', X', R1', R2', R3', R4', 및 m' 중 각각은 상기 정의된 바와 같고, 양쪽 단독으로 및 조합으로 본원에 제공된 구현예에서 기재된 바와 같다.
용어 "치료"는 용어 "치료적 방법"과 본원에 호환적으로 사용되고 양쪽 1) 진단된 병리학적 병태, 질환 또는 장애의 증상을 치유, 둔화, 경감하고/거나, 이의 진행을 중단하는 치료적 처치 또는 조치, 그리고 2) 및 예방성/ 예방적 조치를 지칭한다. 치료가 필요한 이들은 특정한 의료적 질환 또는 장애를 이미 갖는 개체들 뿐만 아니라 장애를 궁극적으로 획득할 수 있는 이들 (즉, 위험에 처하거나 예방적 조치가 필요한 이들)을 포함할 수 있다.
용어 "대상체"는 본원에 사용된 경우에 본 방법이 수행되는 개체 또는 환자를 지칭한다. 일반적으로, 당업자들에 의해 인식될 바와 같이, 대상체가 동물일 수 있어도, 대상체는 인간이다.
용어들 "치료적으로 유효량", "유효 용량", "치료적으로 유효 용량", "유효량," 또는 기타 등등은 상기 화합물을 투여함으로써 구해지는 조직, 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의료적 반응을 유인할 본 화합물의 양을 지칭한다. 일반적으로, 반응은 환자에서 증상의 호전 또는 원하는 생물학적 성과 어느 한쪽이다. 일부 구현예에서, 상기 양은 아드레날린성 수용체를 조정하는데 충분해야 한다.
일부 구현예에서, 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량은 약 50 ng/ml 내지 50 pg/ml (예를 들면, 약 50 ng/ml 내지 40 pg/ml, 약 30 ng/ml 내지 20 pg/ml, 약 50 ng/ml 내지 10 μg/ml, 약 50 ng/ml 내지 1 μg/ml, 약 50 ng/ml 내지 800 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 700 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 600 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 500 ng/ml, 약 50 ng/ml 내지 400 ng/ml, 약 60 ng/ml 내지 400 ng/ml, 약 70 ng/ml 내지 300 ng/ml, 약 60 ng/ml 내지 100 ng/ml, 약 65 ng/ml 내지 85 ng/ml, 약 70 ng/ml 내지 90 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 900 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 800 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 700 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 600 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 500 ng/ml, 약 200 ng/ml 내지 400 ng/ml, 또는 약 200 ng/ml 내지 약 ng/ml) 범위인 양이다.
일부 구현예에서, 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량은 약 10 pg 내지 100 mg, 예를 들면, 약 10 pg 내지 50 pg, 약 50 pg 내지 150 pg, 약 150 pg 내지 250 pg, 약 250 pg 내지 500 pg, 약 500 pg 내지 750 pg, 약 750 pg 내지 1 ng, 약 1 ng 내지 10 ng, 약 10 ng 내지 50 ng, 약 50 ng 내지 150 ng, 약 150 ng 내지 250 ng, 약 250 ng 내지 500 ng, 약 500 ng 내지 750 ng, 약 750 ng 내지 1 mg, 약 1 pg 내지 10 pg, 약 10 pg 내지 50 pg, 약 50 pg 내지 150 pg, 약 150 pg 내지 250 pg, 약 250 pg 내지 500 pg, 약 500 pg 내지 750 pg, 약 750 pg 내지 1 mg, 약 1 mg 내지 50 mg, 약 1 mg 내지 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 100 mg 범위인 양이다. 양은 단일 용량 양일 수 있거나 총 일일 양일 수 있다. 총 일일 양은 약 10 pg 내지 100 mg 범위일 수 있거나, 약 100 mg 내지 500 mg 범위일 수 있거나, 약 500 mg 내지 1000 mg 범위일 수 있다.
본원에 개시된 경우에 예를 들면, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (I'), 화학식 (I"), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 화학식 (V'), 화학식 (VI'),　화학식 (VII'), 화학식 (VIII'), 화학식 (IX'), 화학식 (X'), 화학식 (XI'), 화학식 (XII'), 화학식 (XIII'), 화학식 (XIV'), 화학식 (XV'), 화학식 (XVI'), 화학식 (XVII'), 화학식 (XVIII'), 화학식 (XIX'), 화학식 (XX'), 화학식 (XXI'), 화학식 (XXII'), 화학식 (XXIII'), 화학식 (XXIV'), 및 화학식 (XXV')의 구조를 가진, 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 또한 개시된다. 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는, 본 개시내용의 화합물과 함께, 환자에게 투여될 수 있는, 그리고 이의 약리학적 활동성을 파괴하지 않는 비-독성 담체를 지칭한다. 이들 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 비제한적으로, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충액 서브스턴스 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방 산의 부분적 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 서브스턴스, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함한다.
활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물만을 포함하는 약학적 조성물에서, 이들 조성물을 투여하는 방법은 대상체에게 추가의 제제 또는 요법 투여하기의 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 요법은, 비제한적으로, 빈혈 요법, 당뇨병 요법, 고혈압 요법, 콜레스테롤 요법, 신경약리학적 약물, 심혈관 기능을 조정하는 약물, 염증, 면역 기능, 혈액 세포의 생산을 조정하는 약물; 위장 기능에 영향을 미치는 호르몬 및 길항제, 약물, 미생물 질환의 화학치료제, 및/또는 신생물 질환의 화학치료제를 포함한다. 다른 약리학적 요법은 임의의 약물 부류에서 발견된 임의의 기타 약물 또는 생물제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 다른 약물 부류는 알레르기/감기/ENT 요법, 진통제, 마취제, 항-염증제, 항균제, 항바이러스제, 천식/폐 요법, 심혈관 요법, 피부학 요법, 내분비/대사 요법, 위장 요법, 암 요법, 면역학 요법, 신경학적 요법, 안과 요법, 정신과 요법 또는 류마티스적 요법을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물과 투여될 수 있는 제제 또는 요법의 다른 예는 매트릭스 메탈로프로테아제 억제제, 리폭시게나제 억제제, 사이토카인 길항제, 면역억제제, 사이토카인, 성장 인자, 면역조정제, 프로스타글란딘 또는 항-혈관성 과증식 화합물을 포함한다.
용어 "치료적으로 유효량"은 본원에 사용된 경우에, 하기: (1) 질환을 예방하기; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 질환의 병리 또는 증후를 아직 경험 또는 표시하지 않는 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 예방하기, (2) 질환을 억제하기; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험 또는 표시중인 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 억제하기 (즉, 병리 및/또는 증후의 추가 발달을 정지시키기), 및 (3) 질환을 호전시키기; 예를 들어, 질환, 병태 또는 장애의 병리 또는 증후를 경험 또는 표시중인 개체에서 질환, 병태 또는 장애를 호전시키기 (즉, 병리 및/또는 증후를 반전시키기) 중 하나 이상을 포함하는, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 구해지고 있는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 생물학적 또는 약제적 반응을 유인하는 활성 화합물 또는 약학적 제제의 양을 지칭한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 경우에 화합물은 아드레날린성 수용체 조정 화합물 (예를 들면, 아드레날린성 수용체의 작용제, 부분적 작용제 또는 길항제)일 수 있다. 본 개시내용의 아드레날린성 수용체 조정 화합물은 일부 구현예에서 시험관내 또는 생체내 표적 아드레날린성 수용체의 활동성을 조정하기에서 그 용도를 찾을 수 있다. 본 방법의 양태는 샘플을 (예를 들면, 본원에 기재된 경우에) 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량과 접촉시켜 원하는 활동성이 실재하는지를 결정하는 단계를 포함한다.
아드레날린성 수용체 (ADR)는 신체 전반에 걸쳐서 널리 발현되고 인지, 스트레스-관련 행동, 염증, 및 평활근 수축/확장, 심장 근육 수축, 기도 반응성 및 인지를 포함하는 다중 생리학적 과정 조절에서 중요한 역할을 하는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. 아드레날린성 수용체는 노르아드레날린 (NA) 및 아드레날린의 중추적 및 말초적 효과를 매개한다. α-아드레날린성 수용체 및 β-아드레날린성 수용체를 포함하는, ADR의 다중 아형이 실재한다. 각각의 아형은 뚜렷한 패턴으로 발현되고 상이한 생리학적 과정에 관여된다. 그러므로, 1개 아형을 선택적으로 표적하는 리간드는 상이한 ADR 아형의 역할을 식별하기 위한 조사 도구로서 그리고 NA 및 아드레날린 시스템의 기능장애에 관련된 다중 질환을 위한 치료적 제제로서 둘 모두 귀중하다.
β-아드레날린성 수용체는 3개 아형: β1-아드레날린성 수용체 (β1-ADR), β2-아드레날린성 수용체 (β2-ADR), 및 β3-아드레날린성 수용체 (β3-ADR)를 추가로 포함한다. 이들 아형이 뚜렷한 패턴으로 발현되고 상이한 생리학적 과정에 관여되기 때문에, 1개 아형을 선택적으로 표적할 수 있는 리간드는 다중 질환을 위한 치료적 잠재력을 갖는다. 하지만, 아형-선택적 리간드의 발견은 이들 아형에 의해 공유된 높은 수준의 서열 상동성으로 인해 도전받고 있다. β-아드레날린성 수용체를 위한 많은 실재하는 작용제는 열악한 혈액-뇌-장벽 (BBB) 침투를 또한 나타내고, 이는 중추 신경계 (CNS) 적응증에 대하여 약물 발견을 위한 노력이 요구된다.
G-단백질 커플링된 수용체의 한 부류로서, 아드레날린성 수용체는 G 단백질-및 β-아레스틴-의존적 경로를 신호전달한다. G 단백질- 또는 β -아레스틴 신호전달은 상이한 생리학적 반응을 매개할 수 있다. 최근, 작용제가 신호전달 경로의 편향된 활성화를 보여줄 수 있다는 것이 명확해졌다. 경로-의존적 방식으로 반응을 가져오고 수용체를 활성화시키는 리간드의 능력은 일명 "신호전달 편향" 또는 "기능적 선택성"으로 명명되었다. G 단백질 및 β-아레스틴이 뚜렷한 생리학적 과정을 매개함에 따라, 편향된 작용제는 부작용이 감소된 개선된 치료적 선택성을 제공할 수 있다. 그래서, 본 개시내용은 혈액-뇌-장벽 (BBB) 침투가 개선된 β-아드레날린성 수용체 아형-선택적 작용제에 관한 것이다.
아드레날린성 수용체 조정 화합물은 표적 아드레날린성 수용체의 작용제일 수 있다. 일부 경우에, 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량은 대조군, 예를 들면, 수용체의 공지된 활동성 수준을 나타내는 대조군 세포에 비해 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 100% 이상, 심지어 200% 이상만큼 세포에서 아드레날린성 수용체에 관련된 활동성을 활성화시키는데 충분한 양이다.
아드레날린성 수용체 조정 화합물은 표적 아드레날린성 수용체의 부분적 작용제일 수 있다. 일부 경우에, 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량은 대조군, 예를 들면, 완전히 활성화되는 수용체에 비해, 예를 들면, 본 화합물이 수용체의 10% 활성화 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상을 달성하는 경우 세포에서 아드레날린성 수용체의 부분적으로 아고니즘을 달성하는데 충분한 양이다. 부분적 아고니즘은, 수용체의 상대 최대 활성화가 전체 작용제에 비해 측정될 수 있는 경우, 임의의 편리한 방법, 예컨대 100% 활성화 대조군으로서 공지된 전체 작용제를 사용하는 세포 기반 검정을 사용하여 평가될 수 있다.
아드레날린성 수용체 조정 화합물은 표적 아드레날린성 수용체의 길항제일 수 있다. 일부 경우에, 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 유효량은 대조군, 예를 들면, 관심의 화합물과 접촉되지 않는 샘플에 비해 10% 이상, 예컨대 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상, 또는 더 많은 만큼 샘플에서 표적 아드레날린성 수용체의 활동성을 억제 또는 감소시키는데 충분한 양이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 nM 부분적 작용제로서 작동한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 1 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 15 nM 미만, 약 20 nM 미만, 25 nM 미만, 30 nM 미만, 35 nM 미만, 40 nM 미만, 45 nM 미만, 50 nM 미만, 55 nM 미만, 60 nM 미만, 65 nM 미만, 70 nM 미만, 75 nM 미만, 80 nM 미만, 85 nM 미만, 90 nM 미만, 95 nM 미만, 또는 100 nM 미만의 EC50을 갖는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 nM 부분적 작용제로서 작동하고 약 0.001 nM 내지 약 200 nM, 0.001 nM 내지 약 150 nM, 약 0.001 nM 내지 약 100 nM, 0.01 nM 내지 약 100 nM, 0.1 nM 내지 약 100 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 80 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 60 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 40 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 30 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 20 nM, 또는 약 0.1 nM 내지 약 10 nM의 EC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 μM 부분적 작용제로서 작동한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.1 μM 미만, 약 0.5 μM 미만, 약 1.0 μM 미만, 약 1.5 μM 미만, 약 2.0 μM 미만, 약 2.5 μM 미만, 약 3.0 μM 미만, 약 3.5 μM 미만, 약 4.0 μM 미만, 약 4.5 μM 미만, 약 5.0 μM 미만, 약 5.5 μM 미만, 약 6.0 μM 미만, 약 6.5 μM 미만, 약 7.0 μM 미만, 약 7.5 μM 미만, 약 8.0 μM 미만, 약 8.5 μM 미만, 약 9.0 μM 미만, 약 9.5 μM 미만, 또는 약 10.0 μM 미만의 EC50을 갖는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 μM 부분적 작용제로서 작동하고 약 0.01 μM 내지 약 10 μM, 약 0.01 μM 내지 약 9.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 8.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 7.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 6.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 5.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 4.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 3.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 2.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 1.0 μM, 약 0.01 μM 내지 약 9.0 μM, 약 0.1 μM 내지 약 1.0 μM의 EC50을 갖는다.
본 방법의 일부 구현예에서, 표적 아드레날린성 수용체는 β1-아드레날린성 수용체이다. 본 방법의 일부 구현예에서, 표적 아드레날린성 수용체는 β2-아드레날린성 수용체이다. 본 방법의 일부 구현예에서, 표적 아드레날린성 수용체는 β3-아드레날린성 수용체이다. 일부 구현예에서, 화합물은 양쪽 β1-아드레날린성 수용체 및 β2-아드레날린성 수용체에 대한 작용제이다. 특정 경우에, 화합물은 β1-아드레날린성 수용체보다 β2-아드레날린성 수용체에 대하여 선택적이다.
표적 아드레날린성 수용체는 세포에서 세포내 신호전달 또는 경로 매개하기를 담당하는 것일 수 있다. 일부 구현예에서, 샘플은 세포를 포함하고 아드레날린성 수용체 조정하기는 세포에서 생리학적 과정을 조정한다. 임의의 편리한 생리학적 과정은 본 방법을 사용하여 세포에서 조정을 위하여 표적화될 수 있다. 일부 구현예에서, 생리학적 과정은 심장 기능에 연루되는 것이고, 특정 경우에, 생리학적 과정은 인지적 기능에 연루되는 것이다. 특정 경우에, 생리학적 과정은 염증성 경로 또는 병태에 연루되는 것이다. 본 방법은 세포에서 신호전달 분자, 예컨대 cAMP의 세포내 농도의 매개를 제공할 수 있다. 본 방법은 샘플에서 cAMP의 조정 (예를 들면, 활성화)을 초래하기 위해 표적 아드레날린성 수용체의 부분적 또는 전체 차단을 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 방법은 세포의 β-아레스틴 경로를 조정하지 않는다. 일부 경우에, 세포는 염증성 세포이고 세포의 기능은 조절된다. 본 방법은 세포에서 염증성 경로의 억제를 제공할 수 있다. 일부 경우에, TNF-알파는 세포에서 억제되고, 예를 들면, TNF-알파의 농축 또는 생산은 본 방법을 실시함으로써 감소된다. 본 방법의 특정 구현예에서, 세포는 뉴런이다. 일부 구현예에서, 아드레날린성 수용체 조정하기는 신경발생을 향상시킨다.
본 개시내용의 화합물은, 비제한적으로, 심근 경색증, 뇌졸중, 허혈, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 (근위축성 측색 경화증), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 노인성 치매, 피질하 치매, 동맥경화성 치매, AIDS-연관된 치매, 기타 치매, 뇌혈관염, 간질, 투렛 증후군, 윌슨병, 피크병, 뇌염, 뇌척수염, 뇌수막염, 프리온 질환, 소뇌 운동실조증, 소뇌 변성, 척수소뇌 변성 증후군, 프리드리히 운동실조증, 모세혈관확장성 운동실조증, 척추 근위축증, 진행성 핵상 마비, 근긴장이상, 근육 경련, 떨림, 색소성 망막염, 선조체 변성, 미토콘드리아 뇌근병증, 및 신경 세로이드 리포푸신증, 피질하 경색이 있는 대뇌 상염색체 우성 동맥병증 (CADASIL) 및 당뇨병성 망막병증을 포함하는, 본원에 기재된 질환을 제어, 예방, 치료하기 위하여 종래 방식으로 이용될 수 있다. 상기 치료 방법, 그들의 투약 수준 및 요건은 이용가능한 방법 및 기법으로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어들 "조합", "조합된", 및 관련된 용어들은 본 개시내용에 따른 치료적 제제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 기재된 화합물은 별도 단위 투약 형태로 동시에 또는 순차적으로 또는 단일 단위 투약 형태로 함께 또 다른 치료적 제제와 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 기재된 화합물, 추가의 치료적 제제, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투약 형태를 제공한다. 2개 이상 제제는 환자 또는 개체가 양쪽 제제에 동시에 노출되는 경우 "조합으로" 투여되는 것으로 전형적으로 간주된다. 많은 구현예에서, 2개 이상 제제는 환자 또는 개체가 특정한 표적 조직 또는 샘플에서 (예를 들면, 뇌에서, 혈청, 등에서) 제제의 치료적으로 관련한 수준을 동시에 보여주는 경우 "조합으로" 투여되는 것으로 간주된다.
본 개시내용의 화합물이 다른 제제와 조합 요법으로 투여되는 경우, 이들은 순차적으로 또는 동반해서 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용에 따른 약학적 또는 예방성 조성물은 이버멕틴, 또는 본원에 기재된 임의의 다른 화합물, 및 또 다른 치료적 또는 예방성 제제의 조합을 포함한다. 특정한 질환 또는 병태를 치료하기 위해 정상적으로 투여되는 추가의 치료적 제제는 "치료중인 질환, 또는 병태에 적절한 제제"로서 지칭될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 방법은 하나 이상 추가의 활성 제제의 치료적으로 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 조합 요법은 아드레날린성 수용체 조정 화합물이 또 다른 치료적 제제와 조합으로 사용되어 단일 질환 또는 병태를 치료할 수 있다는 것을 의미한다. 특정한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 조성물의 성분으로서 또는 상이한 조성물의 성분으로서 투여될 수 있는, 또 다른 치료적 제제의 투여와 동반해서 투여된다.
본 화합물은 다양한 치료적 적용에서 다른 치료적 제제와 조합으로 투여될 수 있다. 조합 요법을 위한 관심의 치료적 적용은 표적 아드레날린성 수용체의 활동성이 질환 진행에서 원인이거나 복합 요인인 그들 적용을 포함한다. 따라서, 본 화합물은 대상체에서 표적 아드레날린성 수용체의 억제가 원해지는 조합 요법에서 용도를 찾는다. 본 화합물을 포함하는 조합 요법에 의해 치료될 수 있는 질환 병태의 예는, 비제한적으로, 심장 병태 또는 질환, 신경퇴행성 또는 신경발달성 질환, 호흡기 장애, 천식, 기억 손상, 우울증, 염증성 질환, 뇌졸중, 허혈성 뇌 또는 조직 손상 및 암을 포함한다. 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물과 함께 사용될 수 있는 관심의 제제는, 비제한적으로, 항우울제, 항정신병제, 베타-차단인자, 혈관수축제, 항고혈압제, 소염제, 화학요법 제제, 알츠하이머병에서 사용된 제제, 및 항-염증성 제제를 포함한다.
본 아드레날린성 수용체 조정 화합물은 심장 병태, 예컨대 심인성 쇼크, 고혈압, 울혈성 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 부정맥, 심근 경색증 또는 허혈성 심장 질환의 치료에서 유용한 임의의 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물과 함께 사용될 수 있는 관심의 제제는, 비제한적으로, 데노파민, 도부타민, 자모테롤, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 핀돌롤, 에스몰롤, 메토프롤롤, 네비볼롤, 보르티옥세틴, 카르베딜롤, 라베탈롤, 펜톨라민, 프라조신, 시라졸린, 메톡사민, 시네프린, 에틸레프린, 메타라미놀, 미도드린, 및 쿠마린을 포함한다.
본 아드레날린성 수용체 조정 화합물은 신경퇴행성 또는 신경발달성 질환, 예컨대 예컨대 알츠하이머병, 기억 손상, 인지 손상, 우울증, 뇌졸중 및 허혈성 뇌 또는 조직 부상, 다운 증후군 또는 자폐증의 치료에서 유용한 임의의 제제와 함께 사용될 수 있다. 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물과 함께 사용될 수 있는 관심의 제제는, 비제한적으로, 아세프로마진을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물은, 콜린에스테라제 억제제 또는 NMDA 수용체 조정제와 조합으로, 질환, 예컨대 신경퇴행성 또는 신경발달성 질환의 치료에서 사용될 수 있다. 관심의 제제는, 비제한적으로, 도네페질, 아리셉트, 갈란타민, 라자다인, 메만틴, 나멘다, 리바스티그민, 엑셀론, 타크린 및 코그넥스를 포함한다. 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물과 함께 사용될 수 있는 관심의 다른 제제는, 비제한적으로, 4-NEMD, 7-Me-마르사니딘, 아그마틴, 아프라클로니딘, 브리모니딘, 칸나비게롤, 클로니딘, 데토미딘, 덱스메데토미딘, 파돌미딘, 구아나벤즈, 구안파신, 로펙시딘, 마르사니딘, 메데토미딘, 메탐페타민, 미바제롤, 릴메니딘, 로미피딘, 탈리펙솔, 티아메니딘, 티자니딘, 톨로니딘, 자일라진, 자일로메타졸린, 아리피프라졸, 아세나핀, 아티파메졸, 시라졸린, 클로자핀, 에파록산, 이다족산, 루라시돈, 멜페론, 미안세린, 미르타자핀, 나피탄, 올란자핀, 팔리페리돈, 페녹시벤자민, 펜톨라민, 피리베딜, 라우월스신, 리스페리돈, 로티고틴, 퀘티아핀, 노르퀘티아핀, 세티프틸린, 톨라졸린, 요힘빈, 지프라시돈 및 조테핀을 포함한다. 본 아드레날린성 수용체 조정 화합물과 함께 사용될 수 있는 관심의 다른 제제는, 비제한적으로, 비톨테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이소프레날린 또는 이소프로테레놀, 레보살부타몰 또는 레발부테롤, 오르시프레날린 또는 메타프로테레놀, 피르부테롤, 프로카테롤, 살부타몰 또는 알부테롤, 테르부탈린, 밤부테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 살메테롤, 카모테롤, 인다카테롤, 밀베테롤, 올로다테롤, 빌란테롤, 페노테롤, 헥소프레날린, 이속수프린, 리토드린, 살부타몰 또는 알부테롤, 테르부탈린, 질파테롤, ICI-118,551 및 부톡사민을 포함한다.
본 개시내용의 조성물 및 방법에서 활용된 화합물은 선택적 생물학적 속성을 향상시키기 위해 적합한 관능기를 첨부함으로써 또한 변형될 수 있다. 상기 변형은 당업계에서 공지되고, 주어진 생물학적 시스템 (예를 들면, 혈액, 림프계, 또는 중추 신경계)에 생물학적 침투를 증가시키는, 경구 이용성을 증가시키는, 주사에 의한 투여를 허용하는 용해성을 증가시키는, 대사를 변경시키는 및/또는 배설의 속도를 증가시키는 것들을 포함한다.
바람직한 구현예에 따르면, 본 개시내용의 조성물은 대상체 또는 환자, 예를 들면, 포유동물, 바람직하게는 인간에게 약학적 투여를 위하여 제형화된다. 상기 약학적 조성물은 대상체에서 본원에 기재된 질환들 중 어느 하나를 호전, 치료, 또는 예방하는데 사용된다.
본 개시내용의 제제는 활성 치료적 제제, 즉, 및 다양한 다른 약학적으로 허용가능한 성분을 포함하는 약학적 조성물로서 종종 투여된다. Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1980) 참고. 바람직한 형태는 의도된 투여의 모드 및 치료적 적용에 의존한다. 조성물은, 원하는 제형에 따라, 약학적으로 허용가능한, 비-독성 담체 또는 희석제를 또한 포함할 수 있고, 이들은 동물 또는 인간 투여를 위하여 약학적 조성물을 제형화하는데 흔히 사용된 비히클로서 정의된다. 희석제는 조합의 생물학적 활동성에 영향을 미치지 않기 위해 선택된다. 상기 희석제의 예는 증류수, 생리학적 인산염-완충된 식염수, 링거액, 덱스트로스 용액, 및 항크 용액이다. 이 밖에도, 약학적 조성물 또는 제형은 기타 담체, 아쥬반트, 또는 비독성, 비치료적, 비면역원성 안정화제 및 기타 등등을 또한 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은, 비제한적으로 뇌졸중, 허혈, 알츠하이머병, 강직성 척추염, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 천식 동맥경화증, 크론병, 대장염, 피부염 게실염, 섬유근육통, 간염, 과민성 대장 증후군, 전신 홍반 루푸스, 신염, 궤양성 대장염 및 파킨슨병을 포함하는, 본원에 기재된 질환 치료에서 사용을 위하여 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 (첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화된, 기재된 화합물의 하나 이상의 치료적으로 유효량을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 기재된 화합물이 단독 투여되는 것이 가능한 반면, 본원에 기재된 경우에 약학적 제형 (조성물)으로서 기재된 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 기재된 화합물은, 다른 의약품과의 유추에 의해, 인간 또는 수의학 약제에서 사용을 위한 임의의 편리한 방식으로 투여를 위하여 제형화될 수 있다.
상세히 기재된 경우에, 본 개시내용의 약학적 조성물은, 하기: 경구 투여, 예를 들어, 드렌치 (수성 또는 비-수성 용액　또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 구강, 설하, 및 전신 흡수를 위하여 표적화된 것들, 볼루스, 분말제, 과립제, 혀에 적용을 위한 페이스트; 예를 들어, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지연된-방출 제형으로서 예를 들어, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한, 비경구 투여; 피부, 폐, 또는 구강에 적용된 예를 들어, 크림, 연고, 또는 제어된-방출 패치 또는 스프레이로서, 국소 적용; 예를 들어, 페서리, 크림 또는 발포제로서, 질내로 또는 직장내로; 눈으로; 경피로; 또는 비강으로, 폐로 그리고 다른 점막성 표면에 적응된 것들을 포함하는, 고체 또는 액체 형태로 투여를 위하여 특별히 제형화될 수 있다
습식화 제제, 유탁화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 스테아르산마그네슘, 뿐만 아니라 착색 제제, 방출 제제, 코팅 제제, 감미, 풍미 및 방향 제제, 방부제 및 항산화제는 조성물에서 또한 존재할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 항산화제의 예는 수용성 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨 및 기타 등등; 유용성 항산화제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤, 및 기타 등등; 및 금속 킬레이트화 제제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산, 및 기타 등등을 포함한다.
본 개시내용에 따른 사용을 위한 제형은 경구, 비강, 국부 (구강 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적당한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제시될 수 있고 약학의 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생산하기 위한, 담체 물질과 조합될 수 있는, 활성 구성성분의 양은 치료중인 숙주, 및 특정한 투여의 모드에 따라 다양할 것이다. 단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 구성성분의 양은 일반적으로, 치료적 효과를 가져오는, 화합물의 그 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 활성 구성성분의 약 1% 내지 약 99% 범위일 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 양은 약 5% 내지 약 70%, 약 10% 내지 약 50%, 또는 약 20% 내지 약 40% 범위일 것이다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 경우에 제형은 사이클로덱스트린, 리포솜, 미셀 형성 제제, 예를 들면, 담즙 산, 및 중합체성 담체, 예를 들면, 폴리에스테르 및 폴리무수물로 이루어진 군으로부터 선택된 부형제; 및 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기언급된 제형은 본 개시내용의 기재된 화합물을 경구로 생체이용가능하게 만든다.
기재된 화합물을 포함하는 제형 또는 조성물의 제조 방법은 본 개시내용의 화합물을 담체 및, 임의로, 하나 이상의 부속 구성성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 개시내용의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 양쪽과 균일하고 긴밀하게 회합하고, 그 다음, 필요하면 제품을 형성함으로써 제조될 수 있다.
약학적 조성물은, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 지방성 현탁액으로서, 멸균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적당한 분산화 또는 습식화 제제 (예컨대, 예를 들어, Tween 80) 및 현탁화 제제를 사용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는, 예를 들어, 1,3-부탄디올내 용액으로서 비독성 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 또한 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이 밖에도, 멸균, 고정된 오일은 용매 또는 현탁화 매체로서 관례적으로 이용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 고정된 오일은 이용될 수 있다. 지방 산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 버젼에서 그렇듯이, 주사가능물의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 장-쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 Pharmacopeia Helvetica에서 기재된 것들, 또는 유사한 알코올을 또한 함유할 수 있다. 다른 흔히 사용된 계면활성제, 예컨대 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에서 흔히 사용되는 Tweens, Spans 및 다른 유탁화 제제 또는 생체이용률 향상제는 제형화의 목적으로 또한 사용될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수의 속도는 그 다음 이의 용해의 속도에 의존하고, 차례로, 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지체된 흡수는 오일 비히클에서 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드에서 기재된 화합물의 미소캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비, 그리고 이용된 특정한 중합체의 성질에 의존하여, 약물 방출의 속도는 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은, 신체 조직과 호환성인, 리포솜 또는 미세유탁액에서 약물을 봉입함으로써 또한 제조된다.
본 개시내용의 약학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용가능한 투약 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에서, 흔히 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활화 제제, 예컨대 스테아르산마그네슘은 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수전분을 포함한다. 수성 현탁액 및 용액 그리고 프로필렌 글리콜이 경구로 투여되는 경우, 활성 구성성분은 유탁화 및 현탁화 제제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미 및/또는 풍미 및/또는 착색 제제는 첨가될 수 있다.
경구 투여에 적당한 본원에 기재된 제형은 캡슐, 카셰, 환제, 정제, (풍미 기초, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸쓰를 사용하는) 로젠지, 분말제, 과립제의 형태, 또는 수성 또는 비-수성 액체에서의 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유탁액으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 (불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아를 사용하는) 향정으로서 및/또는 구강 세정제 및 기타 등등으로서 존재할 수 있고, 각각은 활성 구성성분으로서 본 개시내용의 화합물의 소정량을 함유한다. 본원에 기재된 화합물은 볼루스, 지약 또는 페이스트로서 또한 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태 (캡슐, 정제, 환제, 드라제, 분말제, 과립제 및 기타 등등)에서, 활성 구성성분은 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 임의의 하기: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀루로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해 제제, 예컨대 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; 용액 지연화 제제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물; 습식화 제제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 비-이온성 계면활성제; 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물; 및 착색 제제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 약학적 조성물은 완충 제제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당, 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 등등으로서 상기 부형제를 사용하는 연질 및 경질-껍질 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 또한 이용될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 부속 구성성분과, 압축 또는 성형에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 붕해제 (예를 들어, 전분 글리콜산나트륨 또는 가교된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산화 제제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화된 화합물의 혼합물이 불활성 액체 희석제로 보습화되는 적당한 기계에서 만들어질 수 있다. 고체 담체가 사용되면, 제제는 정제 형태일 수 있거나, 분말 또는 펠렛 형태내 경질 젤라틴 캡슐에 배치되거나, 구내정 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은, 예를 들면, 약 25 내지 800 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 400 mg으로 다양할 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우, 제제는, 예를 들면, 시럽, 유탁액, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사가능한 액체 예컨대 엠풀 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 수 있다. 조성물이 캡슐의 형태인 경우, 임의의 일상적 캡슐화는, 예를 들어, 상기언급된 담체를 경질 젤라틴 캡슐 껍질에서 사용하여 적당하다.
정제 및 다른 고체 투약 형태, 예컨대 드라제, 캡슐, 환제 및 과립제는 코팅물 및 껍질, 예컨대 약학적-제형화 기술분야에서 널리 공지된 장용 코팅물 및 다른 코팅물로 임의로 스코어링 또는 제조될 수 있다. 이들은 대안적으로 또는 추가적으로, 예를 들어, 원하는 방출 프로파일, 다른 중합체 매트릭스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하기 위해 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 다양한 분율로 사용하여 그안에 활성 구성성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위하여 제형화, 예를 들면, 냉동- 건조될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통해서 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 매체에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균화 제제를 편입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 불투명화 제제를 또한 임의로 함유할 수 있고 이들이 활성 구성성분(들)만을, 또는 선호적으로, 위장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 서브스턴스 및 왁스를 포함한다. 활성 구성성분은 또한, 적합한 경우, 상기-기재된 부형제의 하나 이상을 가진 미세-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 구성성분 외에도, 액체 투약 형태는 당업계에서 흔히 사용된 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화 제제 및 유탁화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 그리고 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 아쥬반트 예컨대 습식화 제제, 유탁화 및 현탁화 제제, 감미, 풍미, 착색, 방향 및 방부 제제를 또한 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 외에도, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸쓰, 및 이들의 혼합물로서 현탁화 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 또한 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고 그러므로 활성 성분을 방출시키기 위해 직장에서 용융할, 적당한 비-자극 부형제와 본 개시내용의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기 물질은, 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 개시내용의 약학적 조성물의 국부 투여는 원하는 치료가 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 관여시키는 경우 특히 유용하다. 피부에 국부적으로 적용을 위하여, 약학적 조성물은 담체에서 현탁된 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적당한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국부 투여를 위한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유탁화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 약학적 조성물은 담체에서 현탁된 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 직장 좌약 제형에 의해 또는 적당한 관장 제형으로 하부 장관에 또한 국부적으로 적용될 수 있다. 국부적으로-투여된 경피 패치는 본 개시내용에 또한 포함된다.
본 개시내용의 약학적 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학적 제형의 기술분야에서 널리-공지된 기법에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 프로모터, 플루오로카본, 및/또는 당업계에서 공지된 다른 가용화 또는 분산화 제제를 사용하여, 식염수내 용액으로서 제조될 수 있다.
안과 사용을 위하여, 약학적 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 식염수내 미분된 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장성, pH 조정된 멸균 식염수내 용액으로서, 어느 한쪽 방부제 예컨대 벤질알코늄 클로라이드 있거나 없이 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 사용을 위하여, 약학적 조성물은 연고 예컨대 바셀린으로 제형화될 수 있다.
경피 패치는 신체에 본 개시내용의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 적절한 매체에서 화합물을 용해 또는 분산시키는 단계는 상기 투약 형태를 만들 수 있다. 흡수 향상제는 피부를 가로질러 화합물의 유동을 증가시키는데 또한 사용될 수 있다. 중합체 매트릭스 또는 젤에서 화합물을 분산시키는 단계 또는 속도 제어 막을 제공하는 단계 어느 한쪽은 상기 유동의 속도를 제어할 수 있다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 이용될 수 있는, 적당한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 기타 등등), 및 이들의 적당한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구된 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
상기 조성물은 아쥬반트 예컨대 방부제, 습식화 제제, 유탁화 제제 및 분산화 제제를 또한 함유할 수 있다. 하나 이상의 항박테리아 및/또는 항진균 제제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 기타 등등의 포함은 특정 구현예에서 바람직할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로 등장성 제제, 예컨대 당류, 염화나트륨, 및 기타 등등을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 이 밖에도, 주사가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는, 흡수를 지체시키는, 제제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 발생될 수 있다.
특정 구현예에서, 기재된 화합물 또는 약학적 제제는 경구로 투여된다. 다른 구현예에서, 기재된 화합물 또는 약학적 제제는 정맥내로 투여된다. 투여의 대안적 경로는 설하, 근육내, 및 경피 투여를 포함한다.
본원에 기재된 화합물이 의약품으로서 인간 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 조합으로 활성 구성성분의 예를 들어, 0.1% 내지 99.5% (더욱 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)를 함유하는 약학적 조성물로서 주어질 수 있다.
본원에 기재된 제제는 경구로, 비경구로, 국부로, 또는 직장으로 주어질 수 있다. 이들은 물론 관련한 투여 경로에 적당한 형태로 주어진다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입에 의한, 정제 또는 캡슐 형태로, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 안 로션, 연고, 좌약, 등 투여로; 로션 또는 연고에 의한 국부로; 그리고 좌약에 의한 직장으로 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
상기 화합물은, 경구, 비강, 예를 들어, 스프레이, 직장, 질내, 비경구, 수조내 및 국부, 구강 및 설하를 포함하는, 분말제, 연고 또는 점적제를 포함하는, 투여의 임의의 적당한 경로에 의한 요법으로 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택된 투여의 경로와 무관하게, 적당한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물, 및/또는 본 개시내용의 약학적 조성물은 당업자에 공지된 종래 방법에 의해 약학적으로-허용가능한 투약 형태로 제형화된다.
본 개시내용의 약학적 조성물에서 활성 구성성분의 실제 투약 수준은, 환자에 독성 없이, 특정한 환자, 조성물, 및 투여의 모드에 대한 원하는 치료적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 구성성분의 양을 수득하기 위해 가변될 수 있다.
개시된 아드레날린성 수용체 조정 화합물을 포함하는 키트가 또한 제공된다. 본 개시내용의 시스템은 대상체, 예컨대 환자에게 투여를 위하여, 예를 들면, 의료 실무자에 의해, 소집된 활성 제제의 집합체를 포함한다. 상기 시스템은 본원에 개시된 아드레날린성 수용체 조정 화합물 및 하나 이상 추가의 활성 제제를 포함할 수 있다. 제공되는 아드레날린성 수용체 조정 화합물을 포함하는 키트는 아드레날린성 수용체 조정 화합물의 하나 이상의 투약량, 그리고 임의로 하나 이상 추가의 활성 제제의 하나 이상의 투약량을 포함할 수 있다. 편리하게, 제형은 단위 투약 형식으로 제공될 수 있다. 상기 키트에서, 제형(들), 예를 들면 단위 용량을 함유하는 용기 외에도, 본원에 개시된 경우에 본 방법에서 본 제형의 사용을 기재하는 정보성 패키지 삽입물, 예를 들면, 세포성 증식 질환 병태를 치료하기 위해 대상 단위 용량을 사용하기 위한 지침이 있다. 이들 지침은 다양한 형태로 대상 시스템 및 키트에서 존재할 수 있고, 이들 중 하나 이상은 키트에서 존재할 수 있다. 이들 지침이 존재할 수 있는 하나의 형태는, 키트의 패키징에서, 패키지 삽입물, 등에서 적당한 매체 또는 기체, 예를 들면, 정보가 인쇄되는 한 장 또는 여러 장의 종이 상에 인쇄된 정보이다. 더욱 또 다른 수단은, 정보가 기록된, 컴퓨터 판독가능한 매체, 예를 들면, 디스켓, CD, 등일 것이다. 존재할 수 있는 더욱 또 다른 수단은 삭제된 사이트에서 정보에 접근하기 위해 인터넷을 통해 사용될 수 있는 웹사이트 주소이다. 임의의 편리한 수단은 키트에서 존재할 수 있다.
아래 표 1은 본 개시내용에서 합성되고 특성규명된 화합물을 실례한다. 표 1은 또한 본 개시내용에 의해 고려된 대표적 화합물을 실례한다.
표 1. 본 개시내용에서의 화합물.
Figure pct00171
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일부 구현예에서, 본 개시내용은 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (I'), 화학식 (I"), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 화학식 (V'), 화학식 (VI'), 화학식 (VII'), 화학식 (VIII'), 화학식 (IX'), 화학식 (X'), 화학식 (XI'), 화학식 (XII'), 화학식 (XIII'), 화학식 (XIV'), 화학식 (XV'), 화학식 (XVI'), 화학식 (XVII'), 화학식 (XVIII'), 화학식 (XIX'), 화학식 (XX'), 화학식 (XXI'), 화학식 (XXII'), 화학식 (XXIII'), 화학식 (XXIV'), 또는 화학식 (XXV')의 구조를 가진 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 또한 개시된다. 아드레날린성 수용체와 연관된 질환을 가진 대상체의 치료 방법으로서, 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (I'), 화학식 (I"), 화학식 (II'), 화학식 (III'), 화학식 (IV'), 화학식 (V'), 화학식 (VI'), 화학식 (VII'), 화학식 (VIII'), 화학식 (IX'), 화학식 (X'), 화학식 (XI'), 화학식 (XII'), 화학식 (XIII'), 화학식 (XIV'), 화학식 (XV'), 화학식 (XVI'), 화학식 (XVII'), 화학식 (XVIII'), 화학식 (XIX'), 화학식 (XX'), 화학식 (XXI'), 화학식 (XXII'), 화학식 (XXIII'), 화학식 (XXIV'), 또는 화학식 (XXV')의 구조를 가진 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 대상체를 치료하는 단계를 포함하는 방법이 추가로 개시된다. 일부 구현예에서, 질환은 신경퇴행성 질환이고, 대상체는 인간이다.
일부 구현예에서, 질환은 심근 경색증, 뇌졸중, 허혈, 알츠하이머병, 파킨슨병, 루게릭병 (근위축성 측색 경화증), 헌팅턴병, 다발성 경화증, 노인성 치매, 피질하 치매, 동맥경화성 치매, AIDS-연관된 치매, 기타 치매, 뇌혈관염, 간질, 투렛 증후군, 윌슨병, 피크병, 뇌염, 뇌척수염, 뇌수막염, 프리온 질환, 소뇌 운동실조증, 소뇌 변성, 척수소뇌 변성 증후군, 프리드리히 운동실조증, 모세혈관확장성 운동실조증, 척추 근위축증, 진행성 핵상 마비, 근긴장이상, 근육 경련, 떨림, 색소성 망막염, 선조체 변성, 미토콘드리아 뇌근병증, 및 신경 세로이드 리포푸신증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 화합물은 경구, 경장, 국부, 흡입, 경점막, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 경막외, 양막외, 동맥내, 관절내, 심장내, 음경해면체내, 피내, 병변내, 안내, 골내 주입, 복강내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 경피, 혈관주위, 구강, 질, 설하, 또는 직장 경로를 통해서 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 유사성 화합물에 대하여 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법에 의해 그리고 본원에, 실시예에서 상세히 기재된 방법에 의해 일반적으로 제조 또는 단리될 수 있다. 일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 A에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 A.
Figure pct00220
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 B에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 B.
Figure pct00221
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 C에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 C.
Figure pct00222
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 D에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 D.
Figure pct00223
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 E에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 E.
Figure pct00224
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 F에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 F.
Figure pct00225
일 구현예에서, 표 1에서 제시된 그들 화합물로부터 선택된 화합물은 반응식 G에서 예시된 방법에 의해 제조되었다.
반응식 G.
Figure pct00226
하기 실시예는 본 개시내용의 이점 및 특성을 추가로 실례하기 위해 제공되지만, 이들은 본 개시내용의 범위를 제한하기 위한 것은 아니다. 실시예가 사용될 수 있는 것들의 전형인 반면, 당업자에게 공지된 다른 절차, 방법론, 또는 기법은 대안적으로 사용될 수 있다.
실시예
실시예 1: 화합물 합성
반응식 1. 화합물 03-1의 합성.
Figure pct00227
반응식 1은 화합물 03-1의 합성을 실례한다.
단계 1: 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온의 합성
디옥산 (50 mL)내 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (4.0 g, 17.7 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (8.4 g, 23.0 mmol)의 교반된 용액에 Pd(PPh3)4　(1.01g, 0.88 mmol, 0.05 eq)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 N2　(3x)로 퍼징된 다음 6 시간 동안 120 ℃로 가열되었다. 냉각 후, 수성 1.5N HCl은 플라스크에 도입되었고 교반은 실온에서 밤새 계속되었다. 반응 혼합물은 수성 포화된 NaHCO3　용액 (30 mL)으로 켄칭되었고 그 다음 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산/EtOAc (실리카, 30/1 내지 5/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온을 황색 오일 (2.4 g, 71%)로서 제공하였다. MS (m/z): 190.1 (M+H)+.
단계 2: 2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온의 합성
AcOH (8 mL)내 1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온 (0.5 g, 2.65 mmol) 및 HBr (40%, 0.5 mL)의 교반된 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (0.85 g, 2.65 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 40 ℃에 밤새 교반된 다음 냉각되고 수성 포화된 NaHCO3　용액 (100 mL)으로 켄칭되었다. 반응 혼합물은 이후에 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산/EtOAc (실리카, 30/1 내지 3/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온을 황색 오일 (0.37 g, 52%)로서 제공하였다. MS (m/z): 267.9 (M+H)+.
단계 3: ( R )-2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성
톨루엔 (4 mL)내 2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-온 (0.37 g, 1.38 mmol)의 교반된 용액에 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (0.3 mL, THF내 1N)이 -35 ℃에 첨가되었다. 생성된 혼합물은 -35 ℃에 30 분 동안 교반되었다. 보란-THF (2 mL, THF내 1N)는 그 다음 적가되었다. 생성된 용액은 -15 ℃에 2 시간 동안 교반되었고 그 다음 수성 포화된 NaHCO3　용액 (10 mL)으로 켄칭되었고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 DCM/CH3OH (실리카, 50/1 내지 15/1)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올을 황색 오일 (0.12 g, 32%)로서 제공하였다. MS (m/z): 269.9 (M+H)+.
단계 4: ( S )-2-(tert-부틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올의 합성
아세토니트릴 (3 mL)내 (R)-2-브로모-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올 (0.12 g, 0.44 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸아민 (3 mL, 2.09 g, 28.6 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 40 ℃에 48 시간 동안 교반되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc에 용해되었고, 수성 포화된 NaHCO3　용액 및 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC [C18, MeCN/H2O (0.1% 포름산), (1% ~ 100%)]로 정제되어 화합물 03-1 (S)-2-(tert-부틸아미노)-1-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)에탄-1-올을 백색 고체 ( 0.045 g, 39%)로서 제공하였다.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H),8.20 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 5.13 - 5.07 (m,　1H), 3.23 - 3.17 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H). MS (m/z): 263.2 (M+H)+.
Figure pct00228
화합물 03-2.　1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 11.9, 3.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 11.9, 8.9 Hz, 1H), 1.14 (s, 9H).
반응식 2. 화합물 03-3의 합성.
Figure pct00229
반응식 2는 화합물 03-3의 합성을 실례한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 8.7, 3.5 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.9, 3.6 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 11.9, 8.7 Hz, 1H), 1.15 (s, 9H).
반응식 3. 화합물 03-4의 합성.
Figure pct00230
반응식 3은 화합물 03-4의 합성을 실례한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.6, 1.8, 0.8 Hz, 1H),7.31 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.30 (s, 9H).
반응식 4. 화합물 03-5 및 03-48의 합성
Figure pct00231
반응식 4는 화합물 03-5 및 03-48의 합성을 실례한다.
단계 1. 2-시아노-6-비닐피리딘의 합성
무수성 톨루엔 (150 mL)내 2-클로로-6-시아노피리딘 (8.0 g, 69.3 mmol), 1-비닐트리-n-부틸주석 (21.97 g, 69.29 mmol, 20.34 mL), 및 Pd(PPh3)4　(3.34 g, 3.61 mmol)의 교반된 혼합물에 N2로 5 분 동안 버블링된 다음, 80 ℃로 밤새 가열되었다. 냉각 후, 반응 혼합물은 KF (200 mL내 40 g)의 수용액에 부어졌고 30 분 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 셀라이트를 통해서 여과되었고 고체는 EtOAc (2 x 50 mL)로 세정되었다. 여과액의 수성 상은 분리되었고 EtOAc (2 x 250 mL)로 추출되었다. 조합된 유기 상은 염수로 세정되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산/EtOAc (실리카, 95/5 내지 90/10)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 2-시아노-6-비닐피리딘을 담황색 액체 (6.5 g, 86%)로서 제공하였다. MS (m/z): 131.1 (M+H)+.
단계 2: 6-(옥시란-2-일)피콜리노니트릴의 합성
DCM (300 mL)내 2-시아노-6-비닐피리딘 (6.5 g, 49.94 mmol)의 교반된 용액에 mCPBA (61.56 g, 249.72 mmol)가 0 ℃에 느리게 부분적으로 30 분의 기간 동안 첨가되었고 실온에서 24 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 5 ℃로 냉각되었고 수성 포화된 NaHCO3　용액이 첨가되었고 DCM (200 mL × 2)으로 추출되었다. 유기 층은 조합되었고, Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고, 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산/EtOAc (실리카, 90/10 내지 80/20)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되어 6-(옥시란-2-일)피콜리노니트릴을 무색 액체 (3.85 g, 52%)로서 제공하였다. MS (m/z): 147.1 (M+H)+.
단계 3: (S)-6-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)피콜리노니트릴 및 (R)-6-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)피콜리노니트릴의 합성
에탄올 (25 mL)내 6-(옥시란-2-일) 피콜리노니트릴 (3.5 g, 18.2 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸아민 (6.66 g, 91.0 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, TLC 및 LCMS에 의해 반응을 모니터링하면서, 80 ℃에 3 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반되었다. 반응의 완료 후, 용매는 증발되어 잔류물을 얻었고, 잔류물은 역상 크로마토그래피에 의해 정제되어 원하는 산물을 라세미 혼합물로서 제공하였다. 라세미 혼합물은 SFC (Chiralpak AS-H (30*250) mm, 5μ 컬럼, CO2: 80% 공-용매: 20% (용리액으로서 IPA내 0.2% 이소프로필아민) 이용에 의해 분리되어 화합물 03-5 (S)-6-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)피콜리노니트릴 (1.05 g, 26.3%) 및 화합물 03-48 (R)-6-(2-(tert-부틸아미노)-1-하이드록시에틸)피콜리노니트릴 (0.98 g, 24.5%)을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 03-5:　1HNMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.03 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 0.80 Hz, 7.60 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.60 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.67-2.49 (m, 1H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). 화합물 03-48:　1HNMR 400 MHz, DMSO-d6: δ 8.03 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.81-2.82 (m, 1H), 2.62-2.64 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.98 (s, 9H)
반응식 5. 화합물 03-247의 합성
Figure pct00232
반응식 5는 화합물 03-247의 합성을 실례한다.
단계 1: 3-메틸-4-비닐피리딘의 합성
디옥산/H2O (15 mL/1.5mL)내 4-브로모-3-메틸피리딘 (1.0 g, 4.80 mmol)의 용액에 Cs2CO3　(4.69 g, 14.39 mmol), 칼륨 비닐트리플로오로보레이트 (0.96 g, 7.19 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2　(0.20 g, 0.27 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 85 ℃에 15 시간 동안 N2　분위기 하에 교반되었다. 생성된 혼합물은 그 다음 여과되었고 EtOAc (2 x 20 mL)로 세정되었다. 여과액은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 헥산/EtOAc (실리카, 90/10 내지 75/25)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 3-메틸-4-비닐피리딘을 황색 오일 (0.45 g, 79%)로서 제공하였다. MS (m/z): 120 (M+H)+.
단계 2: (R)-1-(3-메틸피리딘-4-일)에탄-1,2-디올의 합성
CH2Cl2　(4 mL)내 (R)-1-(3-메틸피리딘-4-일)에탄-1,2-디올 (0.125 g, 0.82 mmol)의 용액에 MeC(OCH3)3　(0.30 g, 2.46 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 (0.008 g, 0.048 mmol)이 첨가되었고 실온에서 6 시간 동안 교반되었다. 혼합물은 그 다음 진공에서 농축되었다. 잔류물은 무수성 CH2Cl2　(4 mL)에서 재-용해되었고 이어서 TMSBr (0.26 g, 1.71 mmol)이 0 ℃에 적가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 15 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 무수성 CH3OH (4 mL)내 잔류물에 K2CO3　(0.33 g, 2.40 mmol)가 첨가되었고 반응 혼합물은 30 ℃에 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되었다. 여과액은 감압 하에서 농축되어 미정제 (R)-3-메틸-4-(옥시란-2-일)피리딘을 오일 (0.08 g, 72%)로서 제공하였다. MS (m/z): 136 (M+H)+.
단계 4: (R)-2-(tert-부틸아미노)-1-(3-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올의 합성
EtOH/H2O (2 mL/1 mL)내 (R)-3-메틸-4-(옥시란-2-일)피리딘 (0.08 g, 0.60 mmol)의 용액에 tert-BuNH2　(0.24 g, 3.30 mmol)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 60 ℃에 15 시간 동안 교반되었고 감압 하에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC [C18, MeCN/H2O (0.1% 트리플루오로아세트산), (1% ~ 100%)]에 의해 정제되어 화합물 03-247 (R)-2-(tert-부틸아미노)-1-(3-메틸피리딘-4-일)에탄-1-올을 제공하였고 이것은 그 다음 백색 고체 (0.044 g, 26%)로서 2HCl 염으로 전환되었다.　1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.26 (m, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
당업자는 상기 합성 반응식이 본 개시내용의 화합물 제조 방법의 대표인 것 그리고 수많은 다른 화합물이 유사한 상기 방법을 사용하여 합성될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
실시예 2: 합성된 아드레날린성 수용체 작용제의 평가
cAMP 균질 시간-분해 형광 (HTRF). 화합물 효능은, 아래 또한 상세된, 주로 제조업체의 지침에 따라 cAMP Gs 동적 HTRF 검정 (Cisbio, 카탈로그 # 62AM4PEC)을 사용하여 결정되었다.
화합물 제조. DMSO내 10 mM에 용해된, 후보 베타-아드레날린성 화합물은 1 mM 3-이소부틸-1-메틸크산텐 (IBMX; Cayman Chemical Company, 카탈로그 # 13347)을 함유하는 1X 자극 완충액 1 (Cisbio Part# 64SB1FDD)에 희석되었다. 일련의 희석액은, 최종 원하는 농도의 2X로, 1 mM IBMX를 함유하는 자극 완충액내 96 웰 V-바닥 폴리프로필렌 화합물 마이크로플레이트 (Coming, 카탈로그 # 3363)에서 만들어졌다. 표준 일련의 희석 곡선은 10 μM의 최고 농도부터 시작하는 10-점, 5-배 희석액이었다. 모든 검정 플레이트에서 존재하는 대조군은 0.1% DMSO (비히클 대조군), 1 μM 이소프로테레놀 (전체 베타-아드레날린성 작용제 대조군) 및 15 μM 자모테롤 (부분적 베타-아드레날린성 작용제 대조군)이었다. 2X 화합물 플레이트로부터 5 μL는 백색 384 원형 웰 작은 부피 HiBase 검정 플레이트 (Greiner Bio-One; 카탈로그 # 784075)에 스탬핑되어 농도당, 화합물당 4개 기술적 복제물을 제공하였다. 검정 플레이트는 500 x g로 10 초 동안 원심분리되었다. 화합물 및 IBMX는 2X 최종 용량으로 제조되어 세포의 첨가를 보상하였다.
세포 제조. 1X 자극 완충액, 세정 PBS (둘베코 인산염-완충 식염수, -Mg -Ca; Caisson Labs, 카탈로그 # PBL01), 검정 PBS (둘베코 인산염-완충 식염수, + Mg, + Ca; Caisson Labs, 카탈로그 # PBL02) 및 Versene (칼슘 또는 마그네슘 없이 PBS내 0.02% EDTA 2나트륨 염 용액; Caisson Labs, 카탈로그 # EDL01)은 37 ℃로 사전-가온되었다. 베타-아드레날린성 수용체를 발현시키는 세포는 세정 PBS에서 세정되어 성장 배지를 제거하였고 그 다음 5-10 분 동안 37 ℃에 Versene으로 인큐베이션함으로써 표면으로부터 방출되었다. 세포는 검정 PBS를 사용하여 수확되었고, 혈구계산기에 의해 또는 자동화된 세포 계수기에 의해 수동으로 계수되었고, 원심분리 (200 x g, 5 분)에 의해 펠렛화되었고 1.5 x 10^6 세포/mL의 최종 밀도까지 37 ℃ 1X 자극 완충액에서 재현탁되었다. 5 μL의 현탁된 세포 용액 (7500 세포 총계)은 384 웰 검정 플레이트의 모든 웰에 첨가되었고, 검정 플레이트는 Axygen® 플레이트 밀봉재 (Corning PCR-SP)로 피복되었고 30 분 동안 5% CO2로 보충된 보습화된 37 ℃ 환경에서 인큐베이션되었다.
HTRF 시약 첨가, 판독 및 데이터 분석. 테스트 화합물로 30 분의 세포 자극 후, 검정 플레이트는 500 x g로 10 초 동안 원심분리되었고, 인큐베이션은 5 μL cAMP-D2 억셉터의 첨가로 중단되었고, 검출에서 1:21 희석되었고 세포용해 완충액 2 (Cisbio 62CL2FDF)는 모든 세포에 첨가되었다. 이후에, 검출 및 세포용해 완충액 2에서 1:21 희석된, 5 μL 항-cAMP-Eu 도너는 세포에 첨가되었다. 플레이트는 밀봉되었고 반응은 실온에서 적어도 30 분 동안 Heidolph Titramax 1000 상에 900 rpm으로 부드럽게 "와동"되었다. 플레이트는 10 초 동안 500 x g로 재차 원심분리되었고, HTRF는 50 플래시/웰로 Tecan Spark 플레이트 판독기를 사용하여 측정되었다. HTRF 비 (665 nm / 620 nm x 10,000)는 결정되었고 GraphPad Prism에서 플롯팅되어 농도-효과 곡선을 생성하였다. 효력 추정치 (EC50)는 농도-효과 곡선의 4-파라미터 비선형 회귀에서 유래되었고 상대 효능의 추정치는 전체 작용제 대조군, 이소프로테레놀의 신호전달 윈도우와 테스트 화합물 HTRF 신호전달 윈도우 (최소-최대 용량)의 진폭을 비교함으로써 결정되었다.
선택 화합물에 대하여 효력 데이터는 아래, 표 2에서 요약된다.
Figure pct00233
본 개시내용의 특정 화합물이 특히 인간 성상세포종 세포 (예를 들면, 1321N1)에서 β2 아드레날린성 수용체의 부분적 작용제인 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 선택 화합물에 대하여 억제 곡선은 도 1, 도 2, 및 도 3에서 추가로 요약된다. 본 발명의 추가 화합물에 대하여 효력 데이터는 실시예 8에서 찾아진다.
실시예 3: 시험관내 흡수, 분포, 대사, 배설 및 독성 (ADMET) 연구
상기 및 본원에 기재된 경우에, 본 개시내용의 화합물은 의외로 양호한 속성을 나타낸다. 예를 들어, 상기 기재된 경우에, 본 개시내용의 화합물이 β2 아드레날린성 수용체의 낮은 nM (< 10 nM) 부분적 작용제로서 작동하는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 게다가, 그리고 하기 실시예가 증명하는 경우에, 본 개시내용의 화합물은 혈액 뇌 장벽을 넘고 뇌척수액에서 축적하는 의외로 높은 능력을 나타낸다. 추가적으로, 본 개시내용의 화합물은 탁월한 경구 생체이용률 및 안정성을 나타내면서, 약물-약물 상호작용에 대하여 낮은 독성 및 낮은 잠재력을 동시에 나타낸다. 하기 실시예는 본 개시내용의 화합물로 달성된 특정 예상못한 결과의 실례이다.
혈장 단백질 및 뇌 조직 결합
뇌 조직 결합 측정
(-80 ℃에 저장된) 냉동 뇌 조직 균질물의 해동. 냉동 뇌 조직 균질물은 실온 수조에서 즉시 해동되었다. 주: 1회 이하 해동된 뇌 조직 균질물만을 사용한다.
작업 용액의 제조. 테스트 화합물 및 대조군 화합물 프로파놀롤의 작업 용액은 200 μM의 농도로 DMSO에서 제조되었다. 그리고 그 다음 4 μL의 작업 용액은 제거되어 796 μL의 랫트 뇌 조직 균질물과 혼합하여 1 μM (0.5% DMSO)의 최종 농도를 달성하였다. 뇌 조직 균질물 샘플은 철저히 와동되었다.
투석 막의 제조. 투석 막은 스트립을 분리하기 위해 60 분 동안 초순수에서, 그 다음 20 분 동안 20% 에탄올에서, 마지막으로 20 분 동안 투석 완충액에서 침지되었다.
평형 투석을 위한 절차. 투석 장치는 제조업체의 지침에 따라 조립되었다. 각각의 세포는 150 μL의 뇌 조직 균질물 샘플로 충전되었고 동일 부피의 투석 완충액 (PBS)에 대해 투석되었다. 검정은 이중으로 수행되었다. 투석 플레이트는 밀봉되었고 6 시간 동안 대략 100 rpm으로 5% CO2　를 가진 37 ℃의 인큐베이터에서 인큐베이션되었고, 투석의 끝에, 밀봉재는 제거되었고 양쪽 완충액 및 뇌 조직 균질물 챔버로부터 50 μL의 샘플은 플레이트내 별도 튜브에 이동되었다.
샘플 분석을 위한 절차. 50 μL의 뇌 조직 균질물은 각각의 완충액 샘플에 첨가되었고 동일 부피의 PBS는 수집된 뇌 조직 균질물 샘플에 보충되었다. 400 μL의 실온 켄치 용액 (내부 표준 (IS, 100 nM 알프라졸람, 500 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜)을 함유하는 아세토니트릴)은 첨가되어 단백질을 침전시켰다. 플레이트내 샘플은 5 분 동안 와동되었고 실온에서 30 분 동안 3,220 g로 원심분리되었다. 그리고 그 다음 100 μL의 상청액은 LC-MS/MS 분석을 위하여 100 μL 물을 사용해서 새로운 96-웰 플레이트에 이동되었다.
데이터 분석. 모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 실시되었다. 피크 면적 비로부터 완충액 및 뇌 조직 균질물 챔버에서 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 농도를 결정한다. 하기 대로 결합된 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 백분율을 계산한다:
Fu평균　= (피크 면적 비　완충액 챔버　/ 피크 면적 비　뇌 조직 균질물 챔버) + 1/D 희석되지 않은 fu = ((1/Fu평균)-1)+1/D
% 결합 = (1 - 희석되지 않은 fu)*100
% 회수 = (피크 면적 비 완충액 챔버 + 피크 면적 비 뇌 조직 균질물 챔버)/ 피크 면적 비 총 샘플*100
Fu평균　= 뇌 조직 균질물로 측정된 결합되지 않은 분획
D = 뇌 조직의 희석 인자
% 결합 = 뇌 조직 결합 %
혈장 단백질 결합 측정
100 mM 인산나트륨 및 150 mM NaCl 완충액 (PBS)의 제조. 염기성 용액은 탈이온수에 14.2 g/L Na2HPO4　및 8.77 g/L NaCl을 용해시킴으로써 제조되었고 상기 용액은 4 ℃에 최대 7 일 동안 저장될 수 있다. 산성 용액은 탈이온수에 12.0 g/L NaH2PO4　및 8.77 g/L NaCl을 용해시킴으로써 제조되었고 상기 용액은 4 ℃에 최대 7 일 동안 저장될 수 있다. 염기성 용액은 산성 용액으로 pH 7.4까지 적정되었고 4 ℃에 최대 7 일 동안 저장될 수 있다. pH는 실험의 당일에 체크되었고 7.4 ± 0.1의 규격 외부이면 조정되었다.
(-80 ℃에 저장된) 냉동 혈장의 해동. 냉동 혈장은 실온에서 즉시 해동되었다. 혈장은 3,220 g로 10 분 동안 원심분리되어 혈전을 제거하고 상청액은 신선한 튜브에 수집되었다. 혈장의 pH는 체크되었고 기록되었다. 주: a). 도착 이후 2회 이하 해동된 혈장만을 사용한다, b). pH 7 내지 pH 8의 범위 이내 혈장만을 사용한다.
작업 용액의 제조. 테스트 화합물 및 대조군 화합물 케토코나졸의 작업 용액은 200 μM의 농도로 DMSO에서 제조되었다. 그리고 그 다음 3 μL의 작업 용액은 제거되어 597 μL의 랫트 혈장과 혼합하여 1 μM (0.5% DMSO)의 최종 농도를 달성하였다. 혈장 샘플은 철저히 와동되었다.
투석 막의 제조. 투석 막은 스트립을 분리하기 위해 60 분 동안 초순수에서, 그 다음 20 분 동안 20% 에탄올에서, 마지막으로 20 분 동안 투석 완충액에서 침지되었다.
평형 투석을 위한 절차. 투석 장치는 제조업체의 지침에 따라 조립되었다. 각각의 세포는 120 μL의 스파이킹된 혈장 샘플로 충전되었고 동일 부피의 투석 완충액 (PBS)에 대해 투석되었다. 검정은 이중으로 수행되었다. 투석 플레이트는 밀봉되었고 6 시간 동안 100 rpm으로 5% CO2를 가진 37 ℃의 인큐베이터에서 인큐베이션되었다. 인큐베이션의 끝에, 밀봉재는 제거되었고 양쪽 완충액 및 혈장 챔버로부터 50 μL의 샘플은 96-웰 플레이트의 웰에 이동되었다.
샘플 제조를 위한 절차. 50 μL의 바탕 혈장은 각각의 완충액 샘플에 첨가되었고 동일 부피의 PBS는 수집된 혈장 샘플에 보충되었다. 300 μL의 실온 켄치 용액 (내부 표준 (IS, 100 nM 알프라졸람, 500 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜)을 함유하는 아세토니트릴)은 첨가되어 단백질을 침전시켰다. 플레이트내 샘플은 5 분 동안 와동되었고 4 ℃에 30 분 동안 3,220 g로 원심분리되었다. 그리고 그 다음 100 μL의 상청액은 LC-MS/MS 분석을 위하여 100 μL 물을 사용해서 새로운 96-웰 플레이트에 이동되었다.
데이터 분석. 모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 실시되었다. 피크 면적 비로부터 완충액 및 혈장 챔버에서 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 농도를 결정한다. 하기 대로 결합된 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 백분율을 계산한다:
% Fu = (피크 면적 비　완충액 챔버　/ 피크 면적 비　혈장 챔버)*100
% 결합 = 100 - % Fu
% 회수 = (피크 면적 비　완충액 챔버　+ 피크 면적 비　혈장 챔버)/ 피크 면적 비 총 샘플*100
피크 면적 비 완충액 챔버 는 유리 분획을 위한 농도를 의미하고; 피크 면적 비　혈장　챔버 는 양쪽 유리 및 결합된 분획을 위한 농도를 의미하고; 피크 면적 비　총 샘플　는 인큐베이션 전 출발 샘플을 위한 농도를 의미한다
선택 화합물을 위한 퍼센트 혈장 단백질 결합 (PPB) 및 뇌 조직 결합 (BTB)은 아래, 표 3에서 요약된다.
본 개시내용의 특정 화합물이 중추 신경계에 결합하고 중추 신경계에서 축적하는 높은 경항을 나타내는 것이 밝혀졌다.
Figure pct00234
MDCK-MDR1 투과성 검정
MDCK-MDR1 세포의 제조. 의 세포 배양 배지는 트란스웰 삽입액 (50 μL) 및 저장액 (25 mL)의 각 웰에 첨가되었다. HTS 트란스웰 플레이트는 그 다음 1 시간 동안 37 ℃, 5% CO2에 인큐베이션된 다음 세포 씨딩되었다. MDCK-MDR1 세포는 배양 배지를 사용해서 1.56x106　세포/mL로 희석되었고 50 μL의 세포 현탁액은 96-웰 HTS 트란스웰 플레이트의 필터 웰에 분배되었다. 세포는 37 ℃, 5% CO2, 95% 상대 습도에 세포 배양 인큐베이터에서 4-8 일 동안 배양되었다. 세포 배양 배지는, 초기 플레이팅 후 24 시간 이내 시작해서, 격일로 대체되었다.
원액의 제조. 테스트 화합물의 10 mM 원액은 DMSO에서 제조되었다. 양성 대조군의 원액은 10 mM의 농도로 DMSO에서 제조되었다. 메토프롤롤, 프라조신 및 이마티닙은 본 검정에서 대조군 화합물로서 사용되었다.
세포 단층 무결성의 평가. 배지는 저장액 및 각 트란스웰 삽입액으로부터 제거되었고 사전가온된 신선한 배양 배지로 대체되었다. 단층을 가로질러 경상피 전기 저항 (TEER)은 Millicell Epithelial Volt-Ohm 측정 시스템 (Millipore, USA)을 사용하여 측정되었다. 플레이트는 측정이 되었다면 인큐베이터로 복귀되었다. TEER 값은 42 옴
Figure pct00235
cm2 초과일 수 있고, 이는 웰-적격화된 MDCK-MDR1 단층을 나타낸다. TEER 값은 하기 방정식에 따라 계산되었다:
TEER 측정 (옴) x 막의 면적 (cm2) = TEER 값 (옴
Figure pct00236
m2)
검정 절차. MDCK-MDR1 플레이트는 인큐베이터로부터 제거되었고 사전-가온된 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 2회 세정되었고, 그 다음 37 ℃에 30 분 동안 인큐베이션되었다. 테스트 화합물 및 대조군의 원액은 DMSO에서 희석되어 1 mM 용액을 얻었고 그 다음 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 희석되어 5 μM 작업 용액을 얻었다. 인큐베이션 시스템에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이었다.
정점에서 기저측 방향으로 약물 수송의 속도를 결정하기 위해, 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 5 μM 작업 용액 125 μL는 트란스웰 삽입액 (정점 구획)에 첨가되었고, 50 μL 샘플 (D0 샘플)을 즉시 정점 구획으로부터 새로운 96-웰 플레이트에 이동시킨다. 리시버 플레이트 (기저측 구획)에서 웰은 235 μL의 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 충전되었다. 검정은 이중으로 수행되었다.
기저측에서 정점 방향으로 약물 수송의 속도를 결정하기 위해, 테스트 화합물 및 대조군 화합물의 5 μM 작업 용액 285 μL는 리시버 플레이트 웰 (기저측 구획)에 있었고, 50 μL 샘플 (D0 샘플)을 즉시 기저측 구획으로부터 새로운 96-웰 플레이트에 이동시킨다. 트란스웰 (정점 구획)에서 웰은 75 μL의 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 충전되었다. 플레이트는 37 ℃에 2 시간 동안 인큐베이션되었다. 인큐베이션의 끝에, 도너 측 (Ap→Bl 유동을 위한 정점 구획, 및 Bl→Ap를 위한 기저측 구획) 및 리시버 측 (Ap→Bl 유동을 위한 기저측 구획, Bl→Ap를 위한 정점 구획)으로부터 50 μL 샘플은 새로운 96-웰 플레이트의 웰에 이동되었고, 이어서 적절한 내부 표준 (IS)을 함유하는 4 부피의 차가운 메탄올이 첨가되었다. 샘플은 5 분 동안 와동되었고 그 다음 3,220 g로 40 분 동안 원심분리되었다. 상청액 100 μL의 분취량은 적절한 부피의 초순수와 혼합된 다음 LC-MS/MS 분석되었다.
2 시간 후 루시퍼 옐로우 (Lucifer Yellow) 누출을 결정하기 위해, 루시퍼 옐로우의 원액은 DMSO에서 제조되었고 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 희석되어 100 μM의 최종 농도에 도달하였다. 루시퍼 옐로우 용액 (100 μL)은 각 트란스웰 삽입액 (정점 구획)에 첨가되었고, 이어서 리시버 플레이트 (기저측 구획)에서 웰을 300 μL의 HBSS (10 mM HEPES, pH 7.4)로 충전하였다. 플레이트는 37 ℃에 30 분 동안 인큐베이션되었고 그 다음 80 μL 샘플은 (기저측 접근 기공을 사용하여) 정점 및 기저측 웰로부터 직접 제거되었고 새로운 96 웰 플레이트의 웰에 이동되었다. 루시퍼 옐로우 형광 (단층 무결성을 모니터링하기 위한) 신호전달은 480 nM 여기 및 530 nM 방출로 형광 플레이트 판독기에서 측정되었다.
데이터 분석. 겉보기 투과성 계수 (Papp)는, 센티미터 / 초의 단위로, 하기 방정식을 사용하여 MDCK-MDR1 약물 수송 검정에 대하여 계산되었다:
P app 　= (V A ×[약물] 억셉터 )/(면적×시간×[약물] 초기, 도너 )
VA는 억셉터 웰에서 (mL로) 부피이고, 면적은 막의 표면적 (트란스웰-96 웰 투과가능한 지지체에 대하여 0.143 cm2이고), 시간은 초로 총 수송 시간이다.
유출 비는 하기 방정식을 사용하여 결정되었다:
유출 비=P app(B-A) /P app(A-B)
WPapp (B-A)는 기저측에서 정점 방향으로 겉보기 투과성 계수를 나타내고, Papp (A-B)는 정점에서 기저측 방향으로 겉보기 투과성 계수를 나타낸다.
회수는 하기 방정식을 사용하여 결정될 수 있다:
회수%=(V A ×[약물] 억셉터 +V D ×[약물] 도너 )/(V D ×[약물] 초기, 도너 )
VA는 억셉터 웰에서 (mL로) 부피 (Ap→Bl 유동에 대하여 0.235 mL, 및 Bl→Ap에 대하여 0.075 mL)이고, VD는 도너 웰에서 (mL로) 부피 (Ap→Bl 유동에 대하여 0.075 mL, 및 Bl→Ap 유동에 대하여 0.235 mL)이다.
루시퍼 옐로우의 누출은, 백분율 (%)의 단위로, 하기 방정식을 사용하여 계산되었다:
%LY 누출 = 100×[LY] 억셉터 /([LY] 도너 +[LY] 억셉터 )
<1%의 LY 누출은 웰-적격화된 MDCK-MDR1 단층을 나타내는데 허용가능하다.
유출 속도 및 선택 화합물을 위한 비는 아래, 표 4에서 요약된다.
Figure pct00237
마이크로솜성 및 간세포 안정성
마이크로솜성 안정성 프로토콜:
마스터 용액은 다음과 같이 제조되었다.
Figure pct00238
2개 별도 실험은 다음과 같이 수행되었다:
NADPH 있음: 20 mg/mL 간 마이크로솜 10 μL 및 10 mM NADPH 40 μL는 인큐베이션에 첨가되었다. 마이크로솜 및 NADPH의 최종 농도는 0.5 mg/mL 및 1 mM, 각각이었다.
NADPH 없음: 20 mg/mL 간 마이크로솜 10 μL 및 초순수 H2O 40 μL는 인큐베이션에 첨가되었다. 마이크로솜의 최종 농도는 0.5 mg/mL이었다.
반응은 0.03, 0.1, 0.3 및 1 μM의 최종 농도로 대조군 화합물 용액 또는 3, 10, 30 및 100 μM 테스트 화합물 용액 4 μL의 첨가로 시작되었고 37 ℃에서 실시되었다.
50 μL의 분취량은 반응 용액으로부터 0, 15, 30, 45 및 60 분에 취득되었다. 반응은 IS가 있는 차가운 아세토니트릴 4 부피 (100 nM 알프라졸람, 200 nM 라베탈롤, 200 nM 카페인 및 2 μM 케토프로펜)의 첨가로 중단되었다. 샘플은 3,220 g로 40 분 동안 원심분리되었다. 상청액 100 μL의 분취량은 100 μL의 초-순수한 H2O와 혼합되었고 그 다음 LC-MS/MS 분석에 사용되었다.
데이터 분석:
모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 실시되었다.
피크 면적은 추출된 이온 크로마토그램으로부터 결정되었다. 기울기 값, k는 모체 약물 대 인큐베이션 시간 곡선의 나머지 백분율의 자연 로그의 선형 회귀에 의해 결정되었다.
시험관내 반감기 (시험관내 t1/2)는 기울기 값으로부터 결정되었다:
시험관내 t1/2　= -(0.693/k)
시험관내 t1/2　(분)의 시험관내 고유 청소율 (μL/분/mg 단백질로, 시험관내 CLint)로의 변환은 하기 방정식 (중복 결정의 평균)을 사용하여 실시되었다:
시험관내 CLint = 0.693/t1/2 × 인큐베이션의 부피 (μL)/단백질의 양 (mg)
시험관내 t1/2　(분)의 규모확대 결합되지 않은 고유 청소율 (mL/분/kg으로, 규모확대 CLint)로의 변환은 하기 방정식 (중복 결정의 평균)을 사용하여 실시되었다:
규모확대 CLint = 0.693/t1/2 × 인큐베이션의 부피 (μL)/단백질의 양 (mg) × 규모화 인자
간 마이크로솜내 고유 청소율 예측을 위한 규모화 인자:
Figure pct00239
선택 화합물에 대하여 마이크로솜성 안정성 결과 (μL/분/mg 단백질)는 아래, 표 5에서 요약된다.
Figure pct00240
간세포 안정성 프로토콜:
작업 용액의 제조
테스트 화합물(들) 및 양성 대조군의 10 mM 및 100 μM 원액은 적합한 용매 (DMSO)에서 제조되었다. 별도 원추형 튜브에서, 10 mM 테스트 화합물 및 양성 대조군은 50% 아세토니트릴/50% 물 198 μL 및 10 mM 스톡 2 μL를 조합시킴으로써 100 μM로 희석되었다. 100 μM 테스트 화합물 및 양성 대조군은 50% 아세토니트릴/50% 물 140 μL 및 100 μM 원액 60 μL를 조합시킴으로써 30 μM로 희석되었다. 100 μM 테스트 화합물 및 양성 대조군은 50% 아세토니트릴/50% 물 180 μL 및 100 μM 원액 20 μL를 조합시킴으로써 10 μM로 희석되었다. 100 μM 테스트 화합물 및 양성 대조군은 50% 아세토니트릴/50% 물 194 μL 및 100 μM 원액 6 μL를 조합시킴으로써 3 μM로 희석되었다.
간세포의 제조
인큐베이션 배지 (GlutaMAX로 보충된 William's E Medium) 및 간세포 해동 배지는 37 ℃ 수조에 배치되었고, 사용에 앞서 적어도 15 분 동안 가온되었다. 저장으로부터 냉동보존된 간세포의 바이알은 그 다음 제거되어, 해동 과정이 계속하는 때까지 바이알이 극저온에서 잔류하는 것을 보장하였다. 세포는 바이알을 37 ℃ 수조에 배치하고 바이알을 2 분 동안 부드럽게 진탕함으로써 해동되었다. 해동이 완료된 후, 바이알은 70% 에탄올로 분무되었고 생물안전 캐비넷에 이동되었다.
넓은-구멍 피펫 팁은 해동 배지를 함유하는 50 mL 원추형 튜브에 간세포를 이동시키는데 사용되었다. 50 mL 원추형 튜브는 원심분리기에 배치되었고 100 g로 10 분 동안 회전되었다. 회전 완료시, 해동 배지는 흡인되었고 간세포는 충분한 인큐베이션 배지에 재현탁되어 ~1.5×106　세포/mL를 산출하였다..
AOPI 염색 용액을 사용하여, 세포는 계수되었고 생존가능한 세포 밀도는 결정되었다. 생존력이 불량한 (<75% 생존력) 세포는 사용에 허용가능하지 않다. 세포는 그 다음 인큐베이션 배지로 0.5 × 106　생존가능한 세포/mL의 작업 세포 밀도까지 희석되었다. 0.5 × 106　생존가능한 세포/mL로 간세포의 한 부분은, 기질 전환이 거의 또는 전혀 관찰되지 않도록 효소적 활동성을 제거하기 위해, 5 분 동안 비등된 다음 음성 대조군의 대표로서 플레이트에 첨가되었다.
안정성 결정을 위한 절차
198 μL의 간세포는 96-웰 비-코팅된 플레이트의 각 웰에 피펫팅되었다. 플레이트는 오비탈 쉐이커 위의 인큐베이터에 배치되어 간세포를 10 분 동안 가온시켰다. 2 μL의 3, 10, 30 및 100 μM 테스트 화합물 또는 양성 대조군은 96-웰 비-코팅된 플레이트의 개별 웰에 피펫팅되어 반응을 시작하였다. 테스트 화합물 또는 대조군 화합물의 최종 농도는 0.03, 0.1, 0.3 및 1 μM이었다. 플레이트는 인큐베이터에 복귀되었고 오비탈 쉐이커 위에 배치되었다.
웰 내용물은 25 μL 분취량으로 0, 15, 30, 60, 90 및 120 분의 시점에 제거되었다. 분취량은 그 다음 내부 표준 (IS: 100 nM 알프라졸람, 200 nM 라베탈롤, 200 nM 카페인 및 2 μM 케토프로펜)을 함유하는 6 부피 (150 μL)의 아세토니트릴과 혼합되어 반응을 종결시켰다. 플레이트는 20 분 동안 3,220 g로 원심분리되었다. 상청액 100 μL의 분취량은 초-순수한 H2O 100 μL와 혼합되었고 그 다음 LC-MS/MS 분석에 사용되었다. 모든 인큐베이션은 이중으로 수행되었다. 선택 화합물에 대하여 간세포 안정성 결과 (μL/분/106　세포)는 아래, 표 6에서 요약된다.
데이터 분석
모든 계산은 마이크로소프트 엑셀을 사용하여 실시되었다. 피크 면적은 추출된 이온 크로마토그램으로부터 결정되었다. 퍼센트 모체 소멸 대 시간 곡선의 회귀 분석에 의해 모체 화합물의 시험관내 반감기 (t1/2)를 결정한다.
시험관내 반감기 (시험관내 t1/2)는 기울기 값으로부터 결정되었다: 시험관내 t 1/2 　= 0.693 / k
(분으로) 시험관내 t1/2의 규모확대 고유 청소율 (mL/분/kg으로, 규모확대 CLint)로의 변환은 하기 방정식 (중복 결정의 평균)을 사용하여 실시되었다: 규모확대 CL int 　= kV/N × 규모화 인자; V = 인큐베이션 부피 (0.2 mL); N = 웰당 간세포의 수 (0.1 × 106세포).
상이한 종의 간세포를 사용하는 생체내 고유 청소율에 대하여 규모화 인자는 아래 나열된다:
Figure pct00241
Figure pct00242
hERG 심장독성
Figure pct00243
세포주 및 세포 배양. hERG 채널 (Cat# K1236)을 안정하게 발현시키는 HEK 293 세포주는 Invitrogen로부터 구매되었다. 세포는 85% DMEM, 10% 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM HEPES, 100 U/mL 페니실린-스트렙토마이신 및 5 μg/mL 블라스티시딘 및 400 μg/mL 제네티신에서 배양되었다. 세포는 1주 약 3회 TrypLE™ Express를 사용하여 분할되었고, ~40% 내지 ~80% 합류 사이 유지되었다. 검정 전, 세포는 6 cm 세포 배양 접시당/ 5 × 105　세포로 커버슬립에 이동되었고 48 시간 동안 1 μg/mL으로 독시사이클린으로 유도되었다.
용액 제조. (mM로) 세포외 용액: 132 NaCl, 4 KCl, 3 CaCl2, 0.5 MgCl2, 11.1 글루코스, 및 10 HEPES (NaOH를 사용해서 7.35로 조정된 pH) (mM로) 세포내 용액 : 140 KCl, 2 MgCl2, 10 EGTA, 10 HEPES 및 5 MgATP (KOH를 사용해서 7.35로 조정된 pH).
테스트 화합물을 위한 작업 용액 제조. 테스트 화합물은 10 또는 30 mM의 최종 원액 농도로 DMSO에서 초기에 제조되었다. 테스트 화합물의 원액은 그 다음 DMSO (1:3)로 연속-희석되어 10, 3.33, 1.11 및 0.37 mM을 포함하는 추가의 중간 용액을 제조하였다. hERG 검정 전, 작업 용액은 세포외 용액을 사용하여 1000 배로 30, 10, 3.33, 1.11 및 0.37 mM 중간 용액의 희석에 의해 제조되어서, 작업 용액의 최종 농도는 30,　10, 3.33, 1.11 및 0.37 μM이었다. 작업 용액에서 최종 DMSO 농도는 0.1-0.3% (v/v)이었다. 5개 용량의 존재 하에서 인간 ERG 전류는 IC50　결정을 위하여 테스트되었다.
실험적 절차. 커버슬립은 세포 배양 접시로부터 제거되었고 수조 챔버내 현미경 스테이지 위에 배치되었다. 바람직한 세포는 ×10 대물렌즈를 사용하여 자리잡혔다. 전극의 팁은 세포의 평면 위에 촛점을 맞춤으로써 ×10 대물렌즈를 사용하여 현미경 하에서 자리잡혔다. 일단 팁이 촛점이 맞춰졌으면, 아래쪽으로 전극은 조작기의 거친 제어를 사용하여 세포 쪽으로 어드벤트되면서, 대물렌즈를 동시에 이동시켜 팁의 촛점을 유지시켰다. 조작기의 미세 제어는 그 다음 사용되어 작은 단계로 세포에 접근하였다. 부드러운 석션은 전극 홀더의 측면-포트를 통해서 적용되어 기가옴 밀봉재를 형성하였다. Cfast는 전압 단계와 일치하는 용량 전류를 제거하는데 사용되었다. 전체의 세포 배열은 막 패치가 파열하였던 때까지 반복적, 간편, 강력 석션을 적용함으로써 수득되었다. 막 전위는 그 다음 hERG 채널이 개방되지 않았음을 보장하기 위해 -60 mV로 설정되었다. 용량 전류의 스파이크는 그 다음 증폭기의 Cslow를 사용하여 취소되었다. 유지 전위는 500 ms 동안 -90 mV로 설정되었고 전류는 50 kHz에서 기록되었고 10 kHz에서 필터링되었다. 누설 전류는 500 ms 동안 -80 mV에 테스트되었다.
hERG 전류는 4.8 초 동안 +30 mV에서 탈분극시킴으로써 유인되었고 그 다음 전압은 5.2 초 동안 -50 mV로 되돌려져서 불활성화를 제거하고 탈활성화 꼬리 전류를 관찰하였다. 꼬리 전류 크기의 최대량은 hERG 전류 진폭을 결정하는데 사용되었다. 전류는 120 초 동안 기록되어 전류 안정성을 평가하였다. 역치 이상의 기록 파라미터를 가진 안정한 세포만 약물 투여에 적용되었다.
비히클 대조군은 세포에 적용되어 기준선을 확립하였다. hERG 전류가 3 분 동안 안정된 것으로 밝혀지면, 테스트 화합물은 적용되었다. 테스트 화합물의 존재 하에서 hERG 전류는 대략 5 분 동안 기록되어 정상 상태에 도달하였고 그 다음 5개 스위프는 포착되었다. 용량 반응 테스트하기 위하여, 5개 용량의 화합물은 저농도에서 고농도까지 누계로 세포에 적용되었다. 배양된 세포의 양호한 성능 및 작동을 보장하기 위해, 5개 용량 농도의 양성 대조군, 도페틸리드(Dofetilide)는 세포의 동일한 배치를 테스트하는데 또한 사용되었다.
데이터 분석. 하기 기준은 데이터 수용가능성을 결정하는데 사용되었다.
1) 초기 밀봉 저항 > 1 GΩ;
2) 테스트 전위에서 안정한 누출 전류 <100 pA;
3) 피크 꼬리 진폭 >250 pA;
4) 막 저항 Rm > 500 MΩ;
5) 접근 저항 (Ra) < 10 MΩ;
6) 피크 전류의 겉보기 런-다운 < 2.5% / 분.
hERG 전류 품질에 대하여 상기 기준을 충족시킨 데이터는 추가로 분석되었다. 퍼센트 hERG 전류 억제는 하기 방정식을 사용하여 계산되었다.
피크 전류 억제 = (1-) x 100
피크 꼬리 전류 비히클
테스트 화합물의 용량 반응 곡선은 Graphpad Prism 6.0을 사용하여 테스트 화합물의 농도에 대한 hERG 전류 억제의 백분율로 플롯팅되었고, 가변성 기울기를 가진 S자형 용량-반응 곡선에 맞춘다. PatchMaster 소프트웨어는 원래 데이터로부터 피크 전류를 추출하는데 사용되었다. Roche 등. A Virtual Screening Method for Prediction of the hERG Potassium Channel Liability of Compound Libraries. (2002) ChemBioChem. 3, 455-459; Glenn E. Kirsch 등. Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition: effects of temperature and stimulus patter. (2004) Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 50, 93-101; Roger Marrannes 등. Computer programs to facilitate the estimation of time-dependent drug effects on ion channels. (2004) Computer Methods and Programs in Biomedicine 74, 167-181; SOP-ADMET-MAN-007: The Standard Operating Procedure for Compound Management.
선택 화합물을 위한 hERG 수동 패치 클램프 IC50　결과 (μM)는 아래, 표 8에서 요약된다.
본 개시내용의 특정 화합물이 의외로 낮은 심장 독성을 나타내는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure pct00244
시토크롬 P450 억제 평가
Figure pct00245
의 스톡 화합물 용액 (2 mM로 1 μL) 또는 DMSO (1 μL)는 마스터 용액에 첨가되었다. 테스트 화합물 또는 대조군 화합물의 최종 농도는 10 μM이었다.
CYP1A2 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 (페나세틴: 8 mM)은 40 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
CYP2B6 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 (부프로피온: 10 mM)은 50 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
CYP2C9 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 (톨부타미드: 40 mM)은 200 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
CYP2C19 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 ((s)-메페니토인: 10 mM)은 50 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
CYP3A4 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 (미다졸람: 1 mM)은 5 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
CYP3A4 억제를 위하여, 1 μL의 특이적 약물 기질 (테스토스테론: 10 mM)은 50 μM의 최종 농도로 마스터 용액에 첨가되었다.
혼합물은 37 ℃에 5 분 동안 사전-가온되었다. 반응은 1 mM의 최종 농도로 10 mM NADPH 용액 20 μL의 첨가에 의해 시작되었고 37 ℃에서 실시되었다. 반응은 설계된 시점 (페나세틴: 20 분; 부프로피온: 20 분; 톨부타미드: 20 분; (s)-메페니토인: 20 분; 미다졸람: 5 분; 테스토스테론: 10 분)에 차가운 켄치 용액 (내부 표준 (IS: 100 nM 알프라졸람, 500 nM 라베탈롤 및 2 μM 케토프로펜)을 함유하는 메탄올) 400 μL의 첨가에 의해 중단되었다. 샘플은 5 분 동안 와동되었고 3220 g로 40 분 동안 4 ℃에 원심분리되었다. 그리고 그 다음 100 μL의 상청액은 LC-MS/MS 분석을 위하여 100 μL 물을 사용해서 새로운 96-웰 플레이트에 이동되었다. 모든 실험은 이중으로 수행되었다.
선택 화합물에 대하여 퍼센트 CYP450 이소폼 억제 결과 (10 μM)는 아래, 표 10에서 요약된다.
본 개시내용의 특정 화합물이 CYP450 효소의 의외로 낮은 억제를 나타내고, 따라서 약물-약물 상호작용에 대하여 낮은 잠재력을 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure pct00246
실시예 4: 랫트 약동학적 연구
예시적 화합물 03-3, 03-5, 및 03-115의 랫트 약동학 연구는 숫컷 SD 랫트로 실행되었다. 이들 랫트는 전형적으로, 200 g 내지 300 g 중량의, 약 6-8 주령이었다. 동물은 밤새 단식되었고 용량화 4 시간 후 음식에 자유 접근하였다. 요구된 부피의 비히클은 첨가되어 테스트 물품 및 비히클 성분의 목표 농도에 도달하여 용량화를 준비하였다. 용량화 비히클은 IV를 위하여 식염수내 PEG400 또는 30% PEG400, 또는 PO를 위하여 수내 0.5% 메틸셀룰로스이었다. IV 용량화를 위하여, 동물은 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여되었다. PO 용량화를 위하여, 동물은 경구 위관영양법을 통해 투여되었다. 용량화 후, 혈액 샘플은 경정맥 또는 심장 천자를 통해서 수집되었다 (-0.2 mL / 시점). 각 샘플의 혈액은 EDTA-K2를 함유하는 플라스틱 마이크로 원심분리 튜브에 이동되었다. 혈액 샘플 및 항응고제가 있는 수집 튜브는 튜브 내용물의 적합한 혼합을 위하여 수회 전도되었고 그 다음 습식 아이스 위에 배치되었다. 혈액 샘플은 2000 g로 5 분 동안 4 ℃에 원심분리되어 혈장을 수득하였고 이는 분석에 앞서 -75 ± 15 ℃에 냉동실에서 저장되었다. 샘플은 LC-MS/MS를 사용하여 분석되었다. WinNonlin은 약동학적 계산에 사용되었다.
CSF 샘플링을 위하여, 마취 후, 대후두공은 노출되었고, 정맥용해 바늘이 있는 주사기가 사용되어 CSF를 샘플링하였다. CSF 샘플은 폴리프로필렌 튜브에 저장되었고, 그 다음 분석에 앞서 -75 ± 15 ℃에 냉동실에서 저장되었다.
뇌 샘플링을 위하여, 랫트는 뇌 수집에 앞서 이산화탄소의 상승분을 사용함으로써 완전히 방혈되었다. 뇌 샘플은 그 다음 채택된 시점에 수집되었고, 급속 냉동되었고 -75 ± 15 ℃로 유지되었다. 모든 뇌 샘플은 칭량되었고 분석 전 뇌 중량 (g) 대 PBS 부피 (mL) 비 1:3에 의해 PBS로 균질화되었다. 실제 농도는 희석 인수에 의해 곱셈된 검출된 값이다.
IV 용량화를 위하여 모범 PK 결과는 아래, 표 11-13에서 요약된다. PO 용량화를 위하여 모범 PK 결과는 아래, 표 14-16에서 요약된다.
IV 및 SC 용량화를 위하여 모범 CNS 노출 결과는 아래, 표 17-19에서 요약된다. PO 용량화를 위하여 모범 CNS 노출 결과는 아래, 표 20에서 요약된다.
숫컷 SD 랫트에서 PK 결과는 도 4-5, 및 12에서 추가로 요약된다.
본 개시내용의 화합물이 탁월한 흡수 및 전반적 노출 특징을 갖는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 게다가, 본 개시내용의 화합물이 탁월한 CNS 노출 및 축적을 나타내는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
실시예 5: 마우스 약동학적 연구
모범 화합물 03-3 및 03-5의 마우스 약동학 연구는, 숫컷 C57BL/6J 마우스를 사용하는 대신, 랫트 약동학적 연구와 실질적으로 유사하게 실행되었다. 이들 마우스는 전형적으로, 20g 내지 30g 중량의, 약 6-8 주령이었다. 동물은 용량화 전 음식에 자유 접근하였다. 샘플 양은 ~0.03 mL / 시점이었고 샘플 부위는 등쪽 중족골 또는 심장 천자이었다.
PO 용량화에 대하여 모범 PK 결과는 아래, 표 21-23에서 요약된다.
PO 및 SC 용량화에 대하여 모범 CNS 노출 결과는 아래, 표 24-26에서 요약된다.
숫컷 C57BL/6J 마우스에서 PK 결과는 도 6-7, 및 14에서 추가로 요약된다.
본 개시내용의 화합물이 탁월한 흡수 및 전반적 노출 특징을 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 게다가, 본 개시내용의 화합물이 탁월한 CNS 노출 및 축적을 나타낸다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
Figure pct00262
실시예 6: 개 약동학적 연구
예시적 화합물 03-3, 03-5, 및 03-115의 개 약동학 연구는, 숫컷 비글 개를 사용하는 대신, 랫트 약동학적 연구와 실질적으로 유사하게 실행되었다. PO 연구를 위한 동물은 용량화에 앞서 밤새 절식되었고 용량화 대략 2 시간 후 급식되었다. IV 연구를 위한 동물은 음식 및 물에 자유 접근하였다. 혈액 샘플은 용량화 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥천자를 통해서 수집되었다.
PO 용량화에 대하여 모범 PK 결과는 아래, 표 27-32에서 요약된다.
숫컷 비글 개에서 PK 결과는 도 8-9, 및 13에서 추가로 요약된다.
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 7: 원숭이 약동학적 연구
예시적 화합물 03-3, 03-5, 및 03-115의 원숭이 약동학 연구는, 숫컷 비-순종 사이노몰구스 원숭이 대신, 랫트 약동학적 연구와 실질적으로 유사하게 실행되었다. PO 연구를 위한 동물은 용량화에 앞서 밤새 절식되었고 용량화 대략 2 시간 후 급식되었다. IV 연구를 위한 동물은 음식 및 물에 자유 접근하였다. 혈액 샘플은 용량화 정맥을 제외한 말초 정맥의 정맥천자를 통해서 수집되었다.
PO 용량화에 대하여 모범 PK 결과는 아래, 표 33-35에서 요약된다.
숫컷 사이노몰구스 원숭이에서 PK 결과는 도 10-11, 및 15에서 추가로 요약된다.
본 개시내용의 화합물이 탁월한 흡수 및 전반적 노출 특징을 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다. 게다가, 현재의 화합물의 경구 생체이용률이 그들의 개별 정맥내 생체이용률에 가깝다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
실시예 8: 추가의 합성된 아드레날린성 수용체 작용제의 평가
하기 추가의 화합물의 효력은 실시예 2에서 기재된 방법을 사용하여 측정되었다. 선택 화합물에 대하여 효력 데이터은 아래, 표 36A (EC50) 및 표 36B (pEC50)에서 요약된다.
표 36A. 본원에 개시된 특정 추가의 화학 화합물의 약리학적 데이터.
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
표 36B. 본원에 개시된 특정 추가의 화학 화합물의 약리학적 데이터.
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
당업자는, 블과 일상적 실험을 사용하여, 본원에 기재된 특별한 조성물 및 절차에 대한 수많은 등가물을 인식할 것이거나, 확인할 수 있을 것이다. 상기 등가물은 본 개시내용의 범위 내인 것으로 간주되고, 하기 청구항들에 의해 포함된다.
상기 명세서에서 기재된 다양한 구현예 외에도, 하기 추가의 구현예가 본원에 고려된다.
1. 화학식 (I)에 따른 화합물
Figure pct00283
화학식 (I)
또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 식중
각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00284
Figure pct00285
및
Figure pct00286
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고;
각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고;
Z는 O 또는 S이고;
R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨.
2. 화학식 (II)에 따른 화합물
Figure pct00287
화학식 (II)
또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 식중
각각의 A, B, 및 X는 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00288
Figure pct00289
및
Figure pct00290
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고;
각각의 Y1, Y2, Y3, 및 Y4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고;
Z는 O 또는 S이고;
R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨.
3. 화학식 (III)에 따른 화합물
Figure pct00291
화학식 (III)
또는 이의 광학적으로 순수한 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물, 식중
각 R1은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 펜타플루오로술파닐, 미치환된 또는 치환된 술포닐, 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-아릴, 미치환된 또는 치환된 -(C=O)-헤테로아릴, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R2, R3, 및 R4는 H, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴,　
Figure pct00292
Figure pct00293
및
Figure pct00294
으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R2　및 R3은 탄소와 함께 미치환된 또는 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하고;
L은 임의로 치환된 C1-C5 알킬 링커이고;
각각의 X1, X2, X3, 및 X4는 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬, 또는 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬로 임의로 치환된, 질소이고;
Y는 O 또는 S이고;
R5　및 R6은 수소, 미치환된 또는 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, R5　및 R6은 환식으로 결합되고 Y2와 함께 임의로 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하고;
각 R7은 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 미치환된 또는 치환된 아미노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 미치환된 또는 치환된 알케닐, 미치환된 또는 치환된 알키닐, 미치환된 또는 치환된 사이클로알킬, 미치환된 또는 치환된 아릴, 및 미치환된 또는 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
R8은 수소, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 및 미치환된 또는 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9는 수소, 할로겐, 시아노, 미치환된 또는 치환된 알킬, 미치환된 또는 치환된 알콕시, 및 미치환된 또는 치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택됨.
4. 구현예 1에 있어서, 하기 구조를 가진 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure pct00295
.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 아드레날린성 수용체의 작용제, 부분적 작용제 또는 길항제인, 화합물.
6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 β1-아드레날린성 수용체 작용제, β2-아드레너틱 수용체 작용제 또는 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
7. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 β1-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
8. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 β2-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
9. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물이 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 작용제인, 화합물.
10. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
11. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
12. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
13. 구현예 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아드레날린성 수용체와 연관된 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
14. 구현예 11 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 질환이 신경퇴행성 질환인 방법.
15. 구현예 14에 있어서, 질환이 MCI (경도 인지 장애), aMCI (건망성 MCI), 혈관성 치매, 혼합형 치매, FTD (전두측두엽 치매; 피크병), HD (헌팅턴병), 레트 증후군, PSP (진행성 핵상 마비), CBD (피질기저 퇴화), SCA (척수소뇌 실조증), MSA (다계통 위축증), SDS (샤이-드래거 증후군), 올리브교소뇌 위축증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 뇌졸중, WKS (베르니케-코르사코프 증후군; 알코올성 치매 & 티아민 결핍증), 정상 뇌압 수두증, 과다수면증/기면증, ASD (자폐 스펙트럼 장애), FXS (취약 X 증후군), TSC (복합 결절성 경화증), 프리온-관련 질환 (CJD 등), 우울 장애, DLB (루이소체 치매), PD　(파킨슨병), PDD (PD 치매), ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애), 알츠하이머병 (AD), 초기 AD, 및 다운 증후군 (DS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 방법.
16. 구현예 11 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 대상체가 인간인 방법.
17. 구현예 11 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 화합물이 경구, 경장, 국부, 흡입, 경점막, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 경막외, 양막외, 동맥내, 관절내, 심장내, 음경해면체내, 피내, 병변내, 안내, 골내 주입, 복강내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 경피, 혈관주위, 구강, 질, 설하, 또는 직장 경로를 통해서 대상체에 투여되는, 방법.
18. 화학식 (XXII')에 따른 화합물:
Figure pct00296
화학식 (XXII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
식중:
R1'은 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 - NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성함.
19. 구현예 18에 있어서, OH 기에 부착된 탄소가 (R) 배열을 갖는, 화합물.
20. 구현예 18 또는 19에 있어서, R1'가 메틸인 화합물.
21. 구현예 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R2'가 C1-6　지방족인, 화합물.
22. 구현예 18 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R2'가 메틸인 화합물.
23. 구현예 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R3'가 C1-6　지방족인 화합물.
24. 구현예 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R3'가 메틸인 화합물.
25. 구현예 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R4'가 C1-6　지방족인 화합물.
26. 구현예 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, R4'가 메틸인 화합물.
27. 화학식 (XVIII')에 따른 화합물:
Figure pct00297
화학식 (XVIII')
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,
식중:
R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성함.
28. 구현예 26에 있어서, OH 기에 부착된 탄소가 (S) 배열을 갖는 화합물.
29. 구현예 26 또는 27에 있어서, R1'가 시아노인 화합물.
30. 구현예 26 내지 28 중 어느 하나에 있어서, R2'가 C1-6　지방족인 화합물.
31. 구현예 26 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R2'가 메틸인 화합물.
32. 구현예 26 내지 30 중 어느 하나에 있어서, R3'가 C1-6　지방족인 화합물.
33. 구현예 26 내지 31 중 어느 하나에 있어서, R3'가 메틸인 화합물.
34. 구현예 26 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R4'가 C1-6　지방족인 화합물.
35. 구현예 26 내지 33 중 어느 하나에 있어서, R4'가 메틸인 화합물.

Claims (33)

  1. 하기 화학식 (I')에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00298

    화학식 (I')
    식중:
    A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2이고;
    각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
    m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
    Figure pct00299

    Figure pct00300
    또는
    Figure pct00301
    이거나;
    R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
    L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
    Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
    R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
    각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
    n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
    각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬이고;
    R10'　및 R11'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-2　지방족임.
  2. 하기 화학식 (II')에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00302

    화학식 (II')
    식중:
    A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2이고;
    각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
    m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
    Figure pct00303

    Figure pct00304
    또는
    Figure pct00305
    이거나;
    R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
    L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
    Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
    R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
    각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
    n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
    각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬.3임.
  3. 하기 화학식 (III')에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00306

    화학식 (III')
    식중:
    A', B', 및 X'는 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고;
    각 R1'는 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -SF5, -ORx, -NRx 2, -NHRx, -SO2R', -C(O)R', -C(O)NR'2이고;
    각 R'는 독립적으로 수소이거나 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
    각 Rx는 C1-6　지방족, 3-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 탄소환식 고리, 페닐, 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 방향족 탄소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 5-6 원 단환식 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개 헤테로원자를 갖는 8-10 원 이환식 부분적으로 불포화된 또는 헤테로방향족 고리로부터 선택된 독립적으로 임의로 치환된 기이고;
    m'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', -NR'2,
    Figure pct00307

    Figure pct00308
    또는
    Figure pct00309
    이거나;
    R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리를 형성하고;
    L'는 임의로 치환된 C1-5　알킬렌이고;
    Y1', Y2', Y3', 및 Y4'는 각각 독립적으로 공유 결합, 탄소, 산소, 또는, 수소, 임의로 치환된 C1-6　알킬, 또는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리로 임의로 치환된, 질소이고;
    Z'는 O 또는 S이고;
    R5'　및 R6'는 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 알킬이거나,
    R5'　및 R6'는 환식으로 결합되고, Y2'와 함께, 임의로 치환된 3-7 원 포화된 탄소환식 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6 원 단환식 헤테로아릴 고리; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-7 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 단환식 복소환식 고리; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 7-12 원 포화된 또는 부분적으로 불포화된 이환식 복소환식 고리를 형성하고;
    각 R7'는 독립적으로 -R', 할로겐, -CN, -NO2, -NR'2, 또는 -OR'이고;
    n'는 0 내지 4로부터 선택된 정수이고;
    R8'는 수소, -CN, 임의로 치환된 알킬, 또는 임의로 치환된 아릴 고리이고;
    각 R9'는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -ORx, -NR'2, 또는 임의로 치환된 알킬임.
  4. 하기 화학식 (XVIII')에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00310

    화학식 (XVIII')
    식중:
    R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
    각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
    R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
    R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성함.
  5. 하기 화학식 (XXII')에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00311

    화학식 (XXII')
    식중:
    R1'는 할로겐, -R', -CN, 또는 -NO2이고;
    각 R'는 임의로 치환된 C1-6　지방족이고;
    R2', R3', 및 R4'는 각각 독립적으로 할로겐, -R', -CN, -NO2, -OR', 또는 -NR'2이거나,
    R2'　및 R3'는 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성함.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1'가 할로겐, -CN, 또는 임의로 치환된 C1-6　지방족인, 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R1'가 -CN인, 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서, R1'가 임의로 치환된 C1-6　지방족인, 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, R1'가 메틸인, 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, R1'가 -CF3인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2'　및 R3'가 탄소와 함께 임의로 치환된 3-7 원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클 고리를 형성하는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R2'가 임의로 치환된 C1-6　지방족인, 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, R2'가 메틸인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3'가 임의로 치환된 C1-6　지방족인, 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R3'가 메틸인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R4'가 임의로 치환된 C1-6　지방족인, 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, R4'가 메틸인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00312
    .
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00313
    .
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00314
    .
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 아드레날린성 수용체의 작용제, 부분적 작용제 또는 길항제인, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 β1-아드레날린성 수용체 작용제, β2-아드레너틱 수용체 작용제 또는 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 β1-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 β2-아드레날린성 수용체 작용제인, 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 비-선택적 β1/β2-아드레날린성 작용제인, 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
  28. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하고, 이에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적으로 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 아드레날린성 수용체와 연관된 질환을 가진 대상체의 치료 방법.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 신경퇴행성 질환인, 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 질환이 MCI (경도 인지 장애), aMCI (건망성 MCI), 혈관성 치매, 혼합형 치매, FTD (전두측두엽 치매; 피크병), HD (헌팅턴병), 레트 증후군, PSP (진행성 핵상 마비), CBD (피질기저 퇴화), SCA (척수소뇌 실조증), MSA (다계통 위축증), SDS (샤이-드래거 증후군), 올리브교소뇌 위축증, TBI (외상성 뇌 손상), CTE (만성 외상성 뇌병증), 뇌졸중, WKS (베르니케-코르사코프 증후군; 알코올성 치매 & 티아민 결핍증), 정상 뇌압 수두증, 과다수면증/기면증, ASD (자폐 스펙트럼 장애), FXS (취약 X 증후군), TSC (복합 결절성 경화증), 프리온-관련 질환 (CJD 등), 우울 장애, DLB (루이소체 치매), PD (파킨슨병), PDD (PD 치매), ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애), 알츠하이머병 (AD), 초기 AD, 및 다운 증후군 (DS)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 방법.
  32. 제 27 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  33. 제 27 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 경구, 경장, 국부, 흡입, 경점막, 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 비강내, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 경막외, 양막외, 동맥내, 관절내, 심장내, 음경해면체내, 피내, 병변내, 안내, 골내 주입, 복강내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 경피, 혈관주위, 구강, 질, 설하, 또는 직장 경로를 통해서 상기 대상체에 투여되는, 방법.
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