CN109952292A - α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂 - Google Patents

α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂 Download PDF

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Abstract

本公开公开能够调节α‑氨基‑β‑羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)的活性的化合物，所述化合物可以用于预防和/或治疗与NAD+生物合成的缺陷有关的疾病和病症，例如代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、肾病和与老化有关的疾病。本申请还公开包括所述化合物的药物组合物和所述化合物作为药剂的用途。

Description

α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
相关申请的交叉参考
本申请要求2016年10月14日提出申请的美国临时申请第62/408,258号的权益，所述临时申请的全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本公开涉及能够调节α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD)的活性的化合物。本公开的化合物可以用于预防和/或治疗与NAD+生物合成的缺陷有关的疾病和病症(例如代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、肾病和与老化有关的疾病)的方法中。
背景技术
ACMSD是用于色氨酸代谢的关键酶，并且调控来自色氨酸的NAD+生物合成。ACMSD是参与吡啶甲酸(PA)、喹啉酸(QA)和NAD+稳态的锌依赖性酰氨基水解酶。ACMSD位于来自色氨酸的NAD+生物合成路径的分支点并且决定氨基酸的最终命运(即转变成PA、通过柠檬酸循环完全氧化或通过QA合成转化成NAD+)。
已经从肝、肾和脑人类组织纯化出ACMSD。存在衍生自ACMSD基因转录的差异性剪接的两种同种型ACMSD1和ACMSD2，但仅仅ACMSD1赋予酶促活性。ACMSD1将ACMS(α-氨基-ω-羧基己二烯二酸半醛)引向乙酰基-CoA路径，并且在ACMSD1受到抑制时，ACMS以非酶促方式转化成喹啉酸(QA)，从而使得形成NAD+并且增加NAD+的细胞内浓度。
已经展示，增加NAD+浓度可以抵抗神经元退化，改良小鼠中的肌肉功能和氧化代谢，并且增加蠕虫的寿命。然而，NAD+浓度降低与多种病理生理学状态(包含2型糖尿病(T2D)、高脂血症(胆固醇和TAG升高)、线粒体疾病、嗜中性白血球减少症、癌症和肾病)有关。
抑制ACMSD由此代表了增加NAD+浓度并且改良与NAD+生物合成的缺陷有关的疾病病理生理学的新颖方式。
发明内容
本公开实施例的一个目标是提供新颖系列的能够调节α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶(ACMSD或α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶)的活性的化合物，所述化合物可以用于预防和/或治疗与NAD+生物合成的缺陷有关的疾病和病症(例如代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、肾病和与老化有关的疾病)。
如本文所定义的式(I)或式(II)的化合物可以用于治疗ACMSD发挥作用的疾病或病症。本公开描述治疗与ACMSD功能障碍或与NAD+生物合成的异常有关的疾病或病症的方法，其通过向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种通过ACMSD1抑制来增加细胞内NAD+的化合物来达成，所述治疗有效量足以活化庆生长寿酶(sirtuin)(SIRT)和SIRT的下游靶(例如PGC-1α、FoxO1和/或超氧化物歧化酶(SOD))。可以使用本公开的方法通过抑制ACMSD来治疗ACMSD依赖性疾病。抑制ACMSD可以提供预防和治疗代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、肾病、与老化有关的疾病和其它ACMSD依赖性疾病或特征在于缺陷性NAD+合成的疾病的新颖方式。
因此，本公开的第一方面涉及由式(I)表示的化合物；
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L、X1、X2、R1、Rc、Rd和n定义于下文中。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中L、X1、X2、R1、Rc、Rd和n定义于下文中。
本公开的另一方面涉及预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及改善与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及改善与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及治疗与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及预防与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及改善与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及预防与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及改善与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由ACMSD介导的疾病或病状的方法中。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防由ACMSD介导的疾病或病状的方法中。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于减小由ACMSD介导的疾病或病状的风险的方法中。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善由ACMSD介导的疾病或病状的方法中。
本公开的另一方面涉及用于治疗由ACMSD介导的疾病或病状的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及用于预防由ACMSD介导的疾病或病状的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及用于减小由ACMSD介导的疾病或病状的风险的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及用于改善由ACMSD介导的疾病或病状的方法中的药物组合物，其中所述药物组合物包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及制造用于治疗由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及制造用于预防由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及制造用于减小由ACMSD介导的疾病或病状的风险的药剂的方法，其中所述药剂包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及制造用于改善由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及制造用于治疗由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括如下药物组合物，其包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及制造用于预防由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括如下药物组合物，其包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及制造用于减小由ACMSD介导的疾病或病状的风险的药剂的方法，其中所述药剂包括如下药物组合物，其包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及制造用于改善由ACMSD介导的疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括如下药物组合物，其包括一种或多种式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于改善与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于改善与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于预防与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于改善与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于预防与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于改善与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于预防与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于改善与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于预防与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险的药剂。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于改善与线粒体功能障碍有关的病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于改善与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症。
本公开的另一方面涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防与线粒体功能障碍有关的病症。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善与线粒体功能障碍有关的病症。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于治疗与线粒体功能障碍有关的病症。
另一方面，本公开涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于预防与线粒体功能障碍有关的病症。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于减小与线粒体功能障碍有关的病症的风险。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于改善与线粒体功能障碍有关的病症。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于促进氧化代谢。
本公开的另一方面涉及包括式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于促进氧化代谢。
某些方面，ACMSD调节化合物可以单独施用或与其它化合物(包含其它ACMSD调节化合物或其它治疗剂)组合施用。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确指示，否则单数形式也包含复数。尽管本公开的实践和测试中可以使用类似于或等效于本文所阐述方法和材料的方法和材料，但下文阐述适宜的方法和材料。本文所提到的所有公开案、专利申请、专利和其它参考文献都以引用方式并入本文中。并不认为本文所引用的参考文献是所要求公开内容的现有技术。倘若出现冲突，那么以本说明书(包含定义)为准。另外，材料、方法和实例仅仅为阐释性而并不打算具有限制性。
从下列具体实施方式和权利要求书将明了本公开的其它特征和优点。
具体实施方式
式(I)化合物
本公开涉及式(I)化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元或6元杂芳基环；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、q、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在一个实施例中，式(I)化合物是式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在另一个实施例中，式(I)化合物是式(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在另一个实施例中，式(I)化合物是式(Ii)或(Ij)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，
X1是O、OR2或卤素；
X2是S或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元或6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，X1是O。在另一个实施例中，X1是S。在又一个实施例中，X1是OR2。在另一个实施例中，X1是SH。在又一个实施例中，X1是NH。在另一个实施例中，X1是NH2。在又一个实施例中，X1是卤素。在另一个实施例中，X1是O或S。在又一个实施例中，X1是O、OR2或卤素。在又一个实施例中，X1是O、OCH3或Cl。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，X2是O。在另一个实施例中，X2是S。在又一个实施例中，X2是OR2。在另一个实施例中，X2是SR2。在又一个实施例中，X2是NH。在另一个实施例中，X2是NHR2。在又一个实施例中，X2是卤素。在另一个实施例中，X2是O或S。在又一个实施例中，X2是O、S或SR2。在另一个实施例中，X2是O、S或SCH3。在另一个实施例中，X2是S或OCH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-或-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)o-或-(CH2)mY1(CH2)p-。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-或-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基。在另一个实施例中，L是-CH＝CH-、-(CH2)o-、-C＝(O)NR3-或-NR3C＝(O)-或苯基。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一个实施例中，L是苯基、吡啶基或噻吩基。在又一个实施例中，L是-CH＝CH-或苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Y1是O。在另一个实施例中，Y1是NR4。在又一个实施例中，Y1是S(O)q。在另一个实施例中，Y1是O或NR4。在又一个实施例中，Y1是NR4或S(O)q。在另一个实施例中，Y1是O或S(O)q。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Y2是O。在另一个实施例中，Y2是NH。在又一个实施例中，Y2是S。在另一个实施例中，Y2是O或NH。在又一个实施例中，Y2是O或S。在另一个实施例中，Y2是NH或S。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。在另一个实施例中，R1是包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的杂芳基。在另一个实施例中，R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。在另一个实施例中，R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-C10芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。在另一个实施例中，R1是包括两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-C10芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。
在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的C6-C10芳基。在又一个实施例中，R1是包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在又一个实施例中，R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在又一个实施例中，R1是包括两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在另一个实施例中，R1是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一个经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代。在另一个实施例中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代。在另一个实施例中，R1是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一个经Ra和Rb取代。在又一个实施例中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个经Ra和Rb取代。在又一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R2是H。在另一个实施例中，R2是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R2是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R2是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R2是H或甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R3是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R3是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R3是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R3是H或甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R4是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R4是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R4是H或甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Ra是H、-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、Cl、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-ORy或卤素，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是H、-ORy或卤素。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3、-OH或Cl。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3或-OCH2CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、 在另一个实施例中，Ra是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-CH＝CHCO2H、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O-CH2CH2OH、
在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3或在另一个实施例中，Ra是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、OCH3或
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、Cl、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-ORy或卤素，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-ORy或卤素。在另一个实施例中，Rb是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Rb是-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Rb是-OCH3或-OCH2CH3。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、 在另一个实施例中，Rb是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-CH＝CHCO2H、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O-CH2CH2OH、
在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3或在另一个实施例中，Rb是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、OCH3或
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一至两个-CO2H取代的5元或6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的呋喃环。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或卤素。在另一个实施例中，Rc是-CN、-ORx或-CO2Rx。在另一个实施例中，Rc是卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx。在又一个实施例中，Rc是-CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H。在另一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是H或甲基。在又一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是甲基。在另一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基、卤素、C1-C3卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素或-OH。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，每一Rf独立地是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，每一Rf是C1-C4烷基。在又一个实施例中，每一Rf是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，每一Rf是H、甲基或乙基。在又一个实施例中，每一Rf是H或甲基。在另一个实施例中，每一Rf各自独立地是H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rg是C1-C3烷基或OH。在另一个实施例中，Rg是-S(O)2(C1-C3烷基)或S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rg是OH、-S(O)2(C1-C3烷基)或-S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、C1-C3烷基、OH、-S(O)2(C1-C3烷基)或-S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、C1-C2烷基、OH、-S(O)2(C1-C2烷基)或-S(O)2N(C1-C2烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、甲基、OH、-S(O)2CH3或-S(O)2N(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rx是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rx是C1-C4烷基。在又一个实施例中，Rx是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，Rx是H、甲基或乙基。在又一个实施例中，Rx是H或甲基。在另一个实施例中，Rx是H。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，m为0。在另一个实施例中，m为1。在又一个实施例中，m为2。在另一个实施例中，m为0或1。在又一个实施例中，m为1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，p为0。在另一个实施例中，p为1。在又一个实施例中，p为2。在另一个实施例中，p为0或1。在又一个实施例中，p为1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，q为0。在另一个实施例中，q为1。在又一个实施例中，q为2。在另一个实施例中，q为0或1。在又一个实施例中，q为1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，r为0。在另一个实施例中，r为1。在又一个实施例中，r为2。在另一个实施例中，r为0或1。在又一个实施例中，r为1或2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，n为0。在另一个实施例中，n为1。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，o为0。在另一个实施例中，o为1。在另一个实施例中，o为2。在另一个实施例中，o为3。在另一个实施例中，o为4。在另一个实施例中，o为0、1或2。在另一个实施例中，o为1、2或3。在另一个实施例中，o为0或1。在另一个实施例中，o为1或2。在另一个实施例中，o为2或3。在另一个实施例中，o为3或4。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，虚线是双键。在其它实施例中，虚线不存在。在一些实施例中，是双键。在一些实施例中，是单键。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rc是-CN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rd是H或甲基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R1是C6-C10芳基。在另一个实施例中，R1是苯基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，R1是杂芳基。在另一个实施例中，R1是吡啶基或噻吩基。在又一个实施例中，R1是噻吩基。在另一个实施例中，R1是吡啶基。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy。在另一个实施例中，Ra是H并且Rb是-CO2H、-CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CO2Rx、-OCH(CH3)CO2Rx、-OC(CH3)2CO2Rx或
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是ORy并且Rb是-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy。在另一个实施例中，Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-CH3、-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O-环丙基、-O-吡咯啶基、-OCH2环丙基、F或Cl，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；并且Rb是-CH3、Cl、-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OH、-OCH2CH3或Cl，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3或Cl；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3或Cl；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-CH＝CHCO2H、-O-CH2CH2OH、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-OH或
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是H或-OCH3；并且Rb是-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-OCH3或
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra或Rb中的一个是羧酸或羧酸生物电子等排体。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H或-OCH2CO2H。在其它实施例中，Ra是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、-(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是-P(O)(OH)OH、-(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或-(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是-S(O)2OH、-(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是-C(O)NHS(O)2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Ra是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H或-OCH2CO2H。在其它实施例中，Rb是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、-(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-P(O)(OH)OH、-(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或-(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-S(O)2OH、-(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是-C(O)NHS(O)2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是
在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)和(Ij)的一些实施例中，Rb是
在一些实施例中，式(I)化合物是选自以下的化合物：
在其它实施例中，式(I)化合物是选自以下的化合物：
另一方面，本公开涉及治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的由式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是H、O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)的一些实施例中，
X1是H、O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在一个实施例中，式(II)化合物是式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在另一个实施例中，式(II)化合物是式(IIe)、(IIf)、(IIg)或(IIg)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在另一个实施例中，式(II)化合物是式(IIi)、(IIj)、(IIk)或(IIl)的化合物：
和其药学上可接受的盐或互变异构体。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，
X1是H、O、OR2或卤素；
X2是S、O或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，
X1是O、OR2或卤素；
X2是S或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN或NO2；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，X1是O。在另一个实施例中，X1是S。在又一个实施例中，X1是OR2。在另一个实施例中，X1是SH。在又一个实施例中，X1是NH。在另一个实施例中，X1是NH2。在又一个实施例中，X1是卤素。在另一个实施例中，X1是H。在另一个实施例中，X1是O或S。在又一个实施例中，X1是O、OR2或卤素。在另一个实施例中，X1是H、O、OCH3或Cl。在又一个实施例中，X1是O、OCH3或Cl。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，X2是O。在另一个实施例中，X2是S。在又一个实施例中，X2是OR2。在另一个实施例中，X2是SR2。在又一个实施例中，X2是NH。在另一个实施例中，X2是NHR2。在又一个实施例中，X2是卤素。在另一个实施例中，X2是O或S。在又一个实施例中，X2是O、S或SR2。在另一个实施例中，X2是O、S或SCH3。在另一个实施例中，X2是S或OCH3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-或-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)o-或-(CH2)mY1(CH2)p-。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-或-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基。在另一个实施例中，L是-CH＝CH-、-(CH2)o-、-C＝(O)NR3-或-NR3C＝(O)-或苯基。在又一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基。在另一个实施例中，L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基。在另一个实施例中，L是苯基、吡啶基或噻吩基。在又一个实施例中，L是-CH＝CH-或苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Y1是O。在另一个实施例中，Y1是NR4。在又一个实施例中，Y1是S(O)q。在另一个实施例中，Y1是O或NR4。在又一个实施例中，Y1是NR4或S(O)q。在另一个实施例中，Y1是O或S(O)q。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Y2是O。在另一个实施例中，Y2是NH。在又一个实施例中，Y2是S。在另一个实施例中，Y2是O或NH。在又一个实施例中，Y2是O或S。在另一个实施例中，Y2是NH或S。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。在另一个实施例中，R1是杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且经Ra和Rb取代，并且任选地经一至两个Re取代。在另一个实施例中，R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。在另一个实施例中，R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-C10芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。在另一个实施例中，R1是包括两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子的C6-C10芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代。
在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的C6-C10芳基。在又一个实施例中，R1是包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在又一个实施例中，R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在又一个实施例中，R1是包括两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子、经Ra和Rb取代的杂芳基。在另一个实施例中，R1是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一个经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代。在另一个实施例中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代。在另一个实施例中，R1是苯基、吡啶基或噻吩基，其中每一个经Ra和Rb取代。在又一个实施例中，R1是苯基或吡啶基，其中每一个经Ra和Rb取代。在又一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R2是H。在另一个实施例中，R2是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R2是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R2是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R2是H或甲基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R3是H。在另一个实施例中，R3是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R3是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R3是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R3是H或甲基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R4是H。在另一个实施例中，R4是C1-C4烷基。在又一个实施例中，R4是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，R4是H、甲基或乙基。在另一个实施例中，R4是H或甲基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Ra是H、-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、Cl、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-ORy或卤素，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是H、-ORy或卤素。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3、-OH或Cl。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Ra是H、-OCH3或-OCH2CH3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、 在另一个实施例中，Ra是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-CH＝CHCO2H、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O-CH2CH2OH、
在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、在另一个实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3或在另一个实施例中，Ra是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、OCH3或
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、Cl、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-ORy或卤素，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-ORy或卤素。在另一个实施例中，Rb是-OH、-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Rb是-OCH3、-OCH2CH3或Cl。在另一个实施例中，Rb是-OCH3或-OCH2CH3。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代。在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、 在另一个实施例中，Rb是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-CH＝CHCO2H、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O-CH2CH2OH、
在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、在另一个实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3或在另一个实施例中，Rb是-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、OCH3或
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一至两个-CO2H取代的5元或6元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元杂芳基环。在另一个实施例中，Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的呋喃环。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rc是H、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx。在另一个实施例中，Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或卤素。在又一个实施例中，Rc是-CN、-ORx或-CO2Rx。在另一个实施例中，Rc是卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx。在又一个实施例中，Rc是H、-CN、-ORx或-CO2Rx。在另一个实施例中，Rc是H或-CN。在又一个实施例中，Rc是H、-CN或NO2。在另一个实施例中，Rc是-CN或NO2。在又一个实施例中，Rc是H或NO2。在又一个实施例中，Rc是-CN。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H。在另一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是H或甲基。在又一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是甲基。在另一个实施例中，每一Rd在每次出现时独立地是H。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基、卤素、C1-C3卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基、卤素或C1-C6卤代烷基。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素、-NHRz、-OH或-CN。在另一个实施例中，每一Re在每次出现时独立地是卤素或-OH。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，每一Rf独立地是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，每一Rf是C1-C4烷基。在又一个实施例中，每一Rf是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，每一Rf是H、甲基或乙基。在又一个实施例中，每一Rf是H或甲基。在另一个实施例中，每一Rf各自独立地是H。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rg是C1-C3烷基或OH。在另一个实施例中，Rg是-S(O)2(C1-C3烷基)或S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rg是OH、-S(O)2(C1-C3烷基)或-S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、C1-C3烷基、OH、-S(O)2(C1-C3烷基)或-S(O)2N(C1-C3烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、C1-C2烷基、OH、-S(O)2(C1-C2烷基)或-S(O)2N(C1-C2烷基)2。在另一个实施例中，Rg是H、甲基、OH、-S(O)2CH3或-S(O)2N(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rx是H或C1-C3烷基。在另一个实施例中，Rx是C1-C4烷基。在又一个实施例中，Rx是H或C1-C2烷基。在另一个实施例中，Rx是H、甲基或乙基。在又一个实施例中，Rx是H或甲基。在另一个实施例中，Rx是H。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，m为0。在另一个实施例中，m为1。在又一个实施例中，m为2。在另一个实施例中，m为0或1。在又一个实施例中，m为1或2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，p为0。在另一个实施例中，p为1。在又一个实施例中，p为2。在另一个实施例中，p为0或1。在又一个实施例中，p为1或2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，q为0。在另一个实施例中，q为1。在又一个实施例中，q为2。在另一个实施例中，q为0或1。在又一个实施例中，q为1或2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，r为0。在另一个实施例中，r为1。在又一个实施例中，r为2。在另一个实施例中，r为0或1。在又一个实施例中，r为1或2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，n为0。在另一个实施例中，n为1。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，o为0。在另一个实施例中，o为1。在另一个实施例中，o为2。在另一个实施例中，o为3。在另一个实施例中，o为4。在另一个实施例中，o为0、1或2。在另一个实施例中，o为1、2或3。在另一个实施例中，o为0或1。在另一个实施例中，o为1或2。在另一个实施例中，o为2或3。在另一个实施例中，o为3或4。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，虚线是双键。在其它实施例中，虚线不存在。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rc是-CN。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rd是H或甲基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代的C6-C10芳基。在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的杂芳基。在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的吡啶基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是杂芳基。在另一个实施例中，R1是吡啶基或噻吩基。在又一个实施例中，R1是噻吩基。在另一个实施例中，R1是吡啶基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，R1是经Ra和Rb取代的杂芳基。在另一个实施例中，R1是经Ra和Rb取代的吡啶基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，X1是O，X2是S或O，Rc是H并且L是-NHC(O)-或-NHC(O)-。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，X1是O，X2是S或O，Rc是H，L是-NHC(O)-或-NHC(O)-，并且R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，X1是O，X2是S或O，Rc是H，L是-NHC(O)-或-NHC(O)-，并且R1是经Ra和Rb取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rc是H并且L是-NHC(O)-或-NHC(O)-，并且R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rc是H并且L是-NHC(O)-或-NHC(O)-，并且R1是经Ra和Rb取代的苯基。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy。在另一个实施例中，Ra是H并且Rb是-CO2H、-CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CO2Rx、-OCH(CH3)CO2Rx、-OC(CH3)2CO2Rx或
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是ORy并且Rb是-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy。在另一个实施例中，Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-CH3、-OCH3、-OH、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-O-环丙基、-O-吡咯啶基、-OCH2环丙基、F或Cl，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；并且Rb是-CH3、Cl、-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OH、-OCH2CH3或Cl，或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3或Cl；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-CH＝CHCO2H、-OH、-O-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3或Cl；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-S(CH2)CO2H、-NH(CH2)CO2H、-O(CH2CH2)CO2H、-CH＝CHCO2H、-O-CH2CH2OH、-O(CH2CH2)P(O)2OH、-O(CH2CH2)S(O)2OH、-O(CH2)C(O)NH2、-O(CH2)C(O)NHOH、-O(CH2)C(O)NS(O)2N(CH3)2、-O(CH2)C(O)NS(O)2CH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-OCH3、-OCH2CH3；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-OH或
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H、-OH、-OCH3或-OCH2CH3；并且Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-O(CH2)CO2CH2CH3、-OH、-OCH3、
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是H或-OCH3；并且Rb是-O(CH2)CO2H、-C(CH2)2CO2H、-CH(CH2)CO2H、-OCH3或
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra或Rb中的一个是羧酸或羧酸生物电子等排体。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是-CO2H、-(CH2)CO2H或-OCH2CO2H。在其它实施例中，Ra是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、-(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是-P(O)(OH)OH、-(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或-(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是-S(O)2OH、-(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是-C(O)NHS(O)2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Ra是
在上式的一些实施例中，Ra是
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-CO2H、-(CH2)CO2H或-OCH2CO2H。在其它实施例中，Rb是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-(CH2)CO2CH3、-(CH2)CO2CH2CH3、-(CH2)CO2CH2CH2CH3或-(CH2)CO2CH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-P(O)(OH)OH、-(CH2)P(O)(OH)OH、-P(O)(OH)OCH3、-P(O)(OH)OCH2CH3、-P(O)(OH)OCH2CH2CH3、-P(O)(OH)OCH(CH3)2、-(CH2)P(O)(OH)OCH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH3、-(CH2)P(O)(OH)OCH2CH2CH3或-(CH2)P(O)(OH)OCH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-S(O)2OH、-(CH2)S(O)2OH、-C(O)NHCN或-(CH2)C(O)NHCN。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是-C(O)NHS(O)2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3、-C(O)NHS(O)2CH(CH3)2、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH3、-(CH2)C(O)NHS(O)2CH2CH2CH3或-(CH2)C(O)NHS(O)2CH(CH3)2。
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是
在式(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的一些实施例中，Rb是
在一些实施例中，本公开方法中所用的式(II)化合物是选自以下的化合物：
应理解，所述参考不仅打算涵盖上述通式，而且还涵盖下文中所论述的每一和每个实施例等。还应理解，除非陈述为相反情形，否则所述参考还涵盖式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物的异构体、异构体混合物、药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
定义
本文所用的术语“烷基”是指饱和、直链或支链烃链。烃链优选含有1至8个碳原子(C1-8烷基)、更优选1至6个碳原子(C1-6烷基)、尤其1至4个碳原子(C1-4烷基)，包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基和辛基。在一个优选实施例中，“烷基”表示C1-4烷基，其可特定的包含甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。相应地，术语“亚烷基”意思指相应双基(-烷基-)。
本文所用的术语“环烷基”或“碳环”是指环状烷基，其优选含有3至10个碳原子(C3-10环烷基或C3-10碳环)、例如3至8个碳原子(C3-8环烷基或C3-10碳环)、优选3至6个碳原子(C3-6环烷基或C3-10碳环)，包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。另外，本文所用的术语“环烷基”还可以包含多环基团，例如双环[2.2.2]辛基、双环[2.2.1]庚烷基、萘烷基和金刚烷基。相应地，术语“亚环烷基”意思指相应双基(-环烷基-)。烷基和环烷基可以任选地经1-4个取代基取代。烷基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨甲酰基、氧代基和-CN。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃链或环状烃，包含二烯、三烯和多烯。通常，烯基包括2至8个碳原子(C2-8烯基)、例如2至6个碳原子(C2-6烯基)、尤其2至4个碳原子(C2-4烯基)并且包含至少一个双键。烯基的实例包含乙烯基；1-丙烯基或2-丙烯基；1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基，或1,3-丁-二烯基；1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基或5-己烯基或1,3-己-二烯基或1,3,5-己-三烯基；1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基或7-辛烯基或1,3-辛二烯基或1,3,5-辛三烯基或1,3,5,7-辛四烯基或环己烯基。相应地，术语“亚烯基”意思指相应双基(-烯基-)。烯基可以任选地经1-4个取代基取代。烯基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨甲酰基、氧代基和-CN。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃链，包含二炔、三炔和多炔。通常，炔基包括2至8个碳原子(C2-8炔基)、例如2至6个碳原子(C2-6炔基)、尤其2至4个碳原子(C2-4炔基)并且包含至少一个三键。优选炔基的实例包含乙炔基；1-丙炔基或2-丙炔基；1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基或1,3-丁-二炔基；1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基或5-己炔基或1,3-己-二炔基或1,3,5-己-三炔基；1-辛炔基、2-辛炔基、3-辛炔基、4-辛炔基、5-辛炔基、6-辛炔基或7-辛炔基或1,3-辛-二炔基或1,3,5-辛-三炔基或1,3,5,7-辛-四炔基。相应地，术语“亚炔基”意思指相应双基(-炔基-)。炔基可以任选地经1-4个取代基取代。炔基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基、氨甲酰基、氧代基和-CN。
本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。因此，三卤代甲基表示例如三氟甲基或三氯甲基。优选地，术语“卤基”和“卤素”指示氟或氯。
本文所用的术语“卤代烷基”是指经一个或多个卤素取代一次或多次的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包含(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基是如上文所定义。
本文所用的术语“羟基烷基”是指烷基(如上文所定义)，所述烷基经羟基取代一次或多次。羟基烷基的实例包含HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
本文所用的术语“氧基”是指“-O-”基团。
本文所用的术语“氧代”是指“＝O”基团。
本文所用的术语“胺”是指伯(R-NH2，R≠H)、仲((R)2-NH，(R)2≠H)和叔((R)3-N，R≠H)胺。经取代胺打算指至少一个氢原子已经取代基置换的胺。
本文所用的术语“氨甲酰基”是指“H2N(C＝O)-”基团。
除非另外指示，否则本文所用的术语“芳基”包含通过去除一个氢原子衍生自芳香族烃的碳环芳香族环***。芳基另外包含二-、三-和多环***。优选芳基部分的实例包含苯基、萘基、茚基、二氢茚基、芴基、联苯、茚基、萘基、蒽基、菲基、并环戊二烯基、薁基和亚联苯基。除非另外陈述，否则优选“芳基”是苯基、萘基或二氢茚基，尤其是苯基。所用任一芳基可以任选地经取代。相应地，术语“亚芳基”意思指相应双基(-芳基-)。芳基可以任选地经1-4个取代基取代。芳基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基和-CN。
本文所用的术语“杂芳基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子、优选1至4个杂原子和更优选地一至三个杂原子的芳香族基团。杂芳基另外包含二-、三-和多环基团，其中所述基团的至少一个环是芳香族，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂芳基还包含经一个或多个氧代部分取代的环***。优选杂芳基部分的实例包含N-羟基四唑基、N-羟基***基、N-羟基咪唑基、呋喃基、***基、吡喃基、噻二嗪基、苯并噻吩基、二氢-苯并[b]噻吩基、呫吨基、异二氢茚基、吖啶基、苯并异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、蝶啶基、氮呯基、二氮呯基、咪唑基、噻唑基、咔唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并***基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基、氮杂吲哚基、吡唑啉基、1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮和吡唑啶基。部分氢化的衍生物的非限制性实例是1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基和1-八氢化萘。相应地，术语“亚杂芳基”意思指相应双基(-杂芳基-)。杂芳基可以任选地经1-4个取代基取代。杂芳基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基和-CN。
本文所用的术语“杂环基”是指含有一个或多个选自O、S和N的杂原子、优选1至4个杂原子和更优选地一至三个杂原子的环状饱和或部分地不饱和的非芳香族基团。杂环基另外包含二-、三-和多环非芳香族基团，并且至少一个环含有选自O、S和N的杂原子。杂环基还包含经一个或多个氧代部分取代的环***。杂环基团的实例是环氧丙烷、吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、氧杂戊环基、呋喃基、硫杂戊环基、噻吩基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,5-噁二唑基、六氢吡啶基、吡啶基、噁烷基、2-H-吡喃基、4-H-吡喃基、噻烷基、2H-硫基吡喃基、哒嗪基、1,2-二嗪基、嘧啶基、1,3-二嗪基、吡嗪基、六氢吡嗪基、1,4-二氧杂环己烯基、1,4-二噁烷基、1,3-二嗪基、1,4-噁嗪基、吗啉基、硫基吗啉基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、烷基、异烷基、4H-烯基、1H-异烯基、啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲嗪基、1H-吡咯嗪基、4H-喹嗪基和氮杂-8-双环[3.2.1]辛烷。相应地，术语“亚杂环基”意思指相应双基(-杂环基-)。杂环基可以任选地经1-4个取代基取代。杂环基上的取代基的实例包含(但不限于)烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、烷氧基、杂芳基、芳基、碳环基、羟基和-CN。
本文所用的术语“N-杂环”是指，具有至少一个氮原子并且经氮原子结合的如本文所定义的杂环基或杂芳基。所述N-杂环的实例是吡咯啶基、吡咯基、3H-吡咯基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啶基、3H-吡唑基、1,2-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、六氢吡啶基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、六氢吡嗪基、吗啉基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基、四唑基等。
异构体
在本说明书中，化合物的结构式表示在一些情形中适宜的某些异构体，但本公开包含所有异构体(例如几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等)。因此，应理解，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的化合物的定义包含对应于下式的每一和每个个别异构体：式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)，包含所述化合物和其药学上可接受的盐的顺式-反式异构体、立体异构体和互变异构体以及外消旋混合物。因此，式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的化合物的定义还打算涵盖化学结构的所有R-异构体和S-异构体(以任一比率)，例如富集(即对映异构体过量或非对映异构体过量)一种可能异构体并且其它异构体的比率相应地较小。另外，由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)表示的化合物可存在晶体多型性。应注意，其任一晶体形式、晶体形式混合物或酐或水合物包于本公开的范围中。另外，通过体内降解本公开的化合物所产生的所谓的代谢物包含于本公开的范围中。
“异构”意思指化合物具有相同分子式但其原子键结序列或其原子在空间中的配置不同。空间中的原子配置不同的异构体称为“区域异构体”。彼此并非镜像的区域异构体称为“非对映异构体”，并且彼此为不可叠合镜像的立体异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。含有具有相反手性的等量个别对映异构体形式的混合物称为“外消旋混合物”。
键结至4个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。
“手性异构体”意思指具有至少一个手性中心的化合物。具有超过一个手性中心的化合物可以个别非对映异构体形式或以非对映异构体的混合物(称为“非对映异构体混合物”)形式存在。在存在一个手性中心时，可以通过所述手性中心的绝对构形(R或S)来表征立体异构体。绝对构形是指附接至手性中心的取代基的空间配置。附接至所考虑手性中心的取代基是根据Cahn,Ingold and Prelog的顺序规则(Sequence Rule)进行分级。(Cahn等人，应用化学国际版(Angew.Chem.Inter.Edit.)1966,5,385；勘误表511；Cahn等人，应用化学(Angew.Chem.)1966,78,413；Cahn和Ingold，化学会志(J.Chem.Soc.)1951(London),612；Cahn等人，实验(Experientia)1956,12,81；Cahn,化学教育杂志(J.Chem.Educ.)1964,41,116)。
可以通过常规方式(例如色谱、蒸馏、结晶或升华)来分离非对映异构体(即不可叠合立体化学异构体)。可以根据常规工艺(例如通过使用光学活性酸或碱进行处理以形成非对映异构体盐)通过拆分外消旋混合物来获得光学异构体。适当酸的实例包含(但不限于)酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。可以通过结晶、随后从这些盐释放光学活性碱来分离非对映异构体混合物。分离光学异构体的替代工艺包含使用经最优选选择以最佳化对映异构体分离的手性色谱柱。再一可用方法涉及通过使式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的化合物与光学纯酸(以活化形式)或光学纯异氰酸酯进行反应来合成共价非对映异构体分子。可以通过常规方式(例如色谱、蒸馏、结晶或升华)来分离所合成非对映异构体，并且然后水解以获得对映异构体纯的化合物。同样，可以通过利用光学活性起始材料和/或通过利用手性催化剂来获得式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(IIk)和(IIl)的光学活性化合物。这些异构体可以呈游离酸、游离碱、酯或盐的形式。手性分离技术的实例在手性分离技术，实践方法(Chiral Separation Techniques,A Practical Approach)，第2版，G.Subramanian,Wiley-VCH,2001中给出。
“几何异构体”意思指其存在归因于围绕双键的受阻旋转的非对映异构体。此等构形是根据其具有前缀顺式和反式或Z和E的名称来区别，所述前缀指示根据Cahn-Ingold-Prelog规则基团位于分子中的双键的同一侧或相反侧。
另外，本公开中所论述的结构和其它化合物包含其所有阻转异构体。“阻转异构体”是两种异构体的原子在空间中以不同方式配置的立体异构体类型。阻转异构体的存在归因于通过阻碍较大基团围绕中心键旋转引起的受限旋转。这类阻转异构体通常以混合物形式存在，然而，因色谱技术的最新发展，可以在所选情形下分离两种阻转异构体的混合物。
“互变异构体”是两种或更多种平衡存在的结构异构体中的一个并且容易从一种异构体形式转化成另一形式。这种转化使得氢原子发生形式迁移并且伴有毗邻共轭双键的转变。互变异构体在溶液中以互变异构体组的混合物形式存在。在固体形式中，通常以一种互变异构体为主。在可能存在互变异构化的溶液中，互变异构体达到化学平衡。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包含温度、溶剂和pH。可以通过互变异构化相互转化的互变异构体概念称为互变异构现象。
在可能的各种类型互变异构现象中，通常观察到两种类型。在酮-烯醇互变异构现象中，电子和氢原子同时发生移位。环-链互变异构现象是源自糖链分子中的醛基团(-CHO)与同一分子中的一个羟基(-OH)发生反应以得到环状(环形)形式，如由葡萄糖所展现。
常见互变异构体对是：酮-烯醇、酰胺-腈、内酰胺-内酰亚胺、在杂环中(例如在例如鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶等核碱基中)的酰胺-亚氨基酸互变异构现象、胺-烯胺和烯胺-烯胺。应理解，本公开的化合物可以绘示为不同互变异构体。还应理解，在化合物具有互变异构体形式时，所有互变异构体形式都打算包含于本公开的范围中，并且化合物的命名不排除任一互变异构体形式。
术语“晶体多晶型”、“多晶型”或“晶体形式”意思指化合物(或其盐或溶剂合物)可以不同晶体堆积配置发生结晶的晶体结构，所有结构都具有相同元素组成。不同晶体形式通常具有不同X射线衍射图案、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电性质、稳定性和溶解性。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可以使得一种晶体形式占主导地位。可以通过在不同条件下结晶来制备化合物的晶体多晶型。
另外，本公开的化合物(例如化合物的盐)可以水合或非水合(无水)形式或以与其它溶剂分子的溶剂合物形式存在。水合物的非限制性实例包含单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包含乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
“溶剂合物”意思指含有化学计量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物往往在结晶固体状态中捕获固定摩尔比率的溶剂分子，由此形成溶剂合物。如果溶剂是水，那么所形成的溶剂合物是水合物，并且如果溶剂是醇，那么所形成的溶剂合物是醇盐。水合物是通过组合一个或多个水分子与一个物质分子所形成，其中水保留其分子状态H2O。
如本文中所使用，“个体”或“有需要的个体”是患有与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的个体。“个体”包含哺乳动物。哺乳动物可以是例如任一哺乳动物，例如人类、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、鸡、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物是人类。
本公开打算包含在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包含那些具有相同原子序数但具有不同质量数的原子。通过一般实例方式并且并不加以限制，氢同位素包含氚和氘，并且碳同位素包含C-13和C-14。
在本说明书的说明和权利要求书通篇中，词语“包括(comprise)”和“含有(contain)”和所述词语的变化形式(例如“包括(comprising和comprises)”)意思指“包含(但不限于)”，并且不排除其它部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本说明书的说明和权利要求书通篇中，除非上下文另外需要，否则单数涵盖复数。特定来说，在使用不定冠词的情形下，除非上下文另外需要，否则所述说明应理解为涵盖复数以及单数。
包含本说明书中所引用的任何专利或专利申请的所有参考文献都特此以引用方式并入。并不承认任一参考文献构成现有技术。另外，并不承认任一现有技术构成本领域常用一般知识的一部分。
治疗方法
另一方面，本公开涉及预防α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)发挥作用的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及预防α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)发挥作用的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开的另一方面涉及治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及治疗、预防烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节发挥作用的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗、预防烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)调节发挥作用的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
另一方面，本公开涉及治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。在一个优选实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是普通代谢病症，例如肥胖症或II型糖尿病。在一个实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、脂肪肝病、肾病或老化相关病症。
本公开的另一方面涉及治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。在一个实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。在一个优选实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是普通代谢病症，例如肥胖症或II型糖尿病。
另一方面，本公开涉及促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的包括以下的药物组合物：一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
在又一方面中，本公开涉及制造用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状、减小其风险或改善所述疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及制造用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状、减小其风险或改善所述疾病或病状的药剂的方法，其中所述药剂包括含有一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物。
在又一方面中，本公开涉及用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状、减小其风险或改善所述疾病或病状的方法中的化合物，其中所述化合物包括式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本公开涉及用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状、减小其风险或改善所述疾病或病状的方法中的药物组合物，其中所述组合物包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
另一方面，本公开涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
另一方面，本公开涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的药剂。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于促进氧化代谢的药剂。
另一方面，本公开涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用作用于促进氧化代谢的药剂。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症。
另一方面，本公开涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症、减小其风险或改善所述病症。
本公开的另一方面涉及式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于促进氧化代谢。
本公开的另一方面涉及包括一种或多种式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个的药物组合物，其用于促进氧化代谢。
在一些实施例中，与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症是慢性肝病，包含(但不限于)原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄色瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠性肝内胆汁郁积、肠胃外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、薛格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、类肉瘤病、威尔森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher's disease)、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺陷。在一个实施例中，普通代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
在一些实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。在一些实施例中，与线粒体功能障碍有关的病症是代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、脂肪肝病、肾病或老化相关病症。
另一方面，本公开涉及治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症、减小其风险或改善所述疾病或病症的方法，其包括向有需要的个体施用治疗有效量具有下列各式之一的化合物或包括所述化合物的药物组合物：
如本文中所使用，“治疗(treating或treat)”阐述出于逆转、抑制或抵抗疾病、病状或病症的目的来管控和护理患者并且包含施用本公开的化合物(即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物)或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型或溶剂合物以逆转疾病、病状或病症、消除疾病、病状或病症或抑制疾病、病状或病症的过程。
本公开的化合物(即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物)或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型或溶剂合物还可以用于预防疾病、病状或病症或所述疾病、病状或病症的一种或多种症状。如本文中所使用，“预防(preventing或prevent)”阐述减少或消除疾病、病状或病症的症状或并发症的发作。
本公开的化合物(即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物)或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型或溶剂合物还可以用于缓解这类疾病、病状或病症的一种或多种症状。如本文中所使用，术语“缓解”打算阐述降低病症的体征或症状的严重程度的过程。重要的是，可以缓解体征或症状而不消除。优选地，治疗是治愈性或改善性。
制备化合物的方法
可以有机合成领域技术人员众所周知的诸多方式来制备本公开的化合物(例如式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物)。举例来说，可以使用下述方法以及合成有机化学技术已知的合成方法或本领域技术人员所了解的所述方法的变化形式来合成本公开的化合物。优选方法包含(但不限于)下文所阐述的那些方法。可以通过常规技术(例如通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等)来分离本文所阐述反应的最终产物。
可以通过遵循通用流程图A至E中所概述的步骤来合成本公开的化合物，所述流程图包括组合中间体Ia-Ih和Ij-Io的不同序列。起始材料市面有售或通过所报导文献中的已知程序或如所阐释来制得。本领域的技术人员已知可以用于所述化合物的制备步骤中的有用步骤。给出下述方法以作为可如何制备化合物的非限制性实例。
通用流程图A
其中L是-CH＝CH-，并且R1、Rc、Rd、X1和X2是如式(I)中所定义。
通过使用中间体2-a和2-b来制备式(I)和(II)的化合物(其中L是-CH＝CH-)的通用方式概述于通用流程图A中。使用碱(即六氢吡啶)并且在溶剂(即正丁醇(n-BuOH)、乙醇(EtOH)等)中使中间体2-a与醛2-b进行克诺维纳盖尔(Knoevenagel)型反应以提供式(I)或(II)的期望产物。在急速色谱纯化或使用适当溶剂湿磨之后可以可接受的产率获得纯最终化合物。可以使用的碱包含(但不限于)六氢吡啶。偶合反应中所使用的溶剂可以是极性或非极性溶剂。
通用流程图B
其中L是-CH2CH2-并且Rc、Rd、X1和X2是如式(I)中所定义。
通过使用中间体2-c和2-d来制备式(I)和(II)的化合物(其中L是-CH2CH2-)的通用方式概述于通用流程图B中。使用金属催化剂(例如碳酸钙载钯)和氢气(H2)在溶剂(例如四氢呋喃(THF)和/或EtOH)中对2-b实施氢化以提供式(I)或(II)的期望化合物。在急速色谱纯化或使用适当溶剂湿磨之后可以可接受的产率获得纯最终化合物。
通用流程图C
其中L是-C(O)NH-并且R1、Rc、Rd、X1和X2是如式(I)中所定义。
或者，可以如通用流程图C中所概述通过使用中间体2-c和2-d来制备式(I)和(II)的化合物(其中L是-C(O)NH-)。在标准偶合条件下使用偶合剂(例如N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)和羟基苯并***(HOBt)或六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU))和碱(例如三乙胺(Et3N)或N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA))在溶剂(例如二氯甲烷(DCM)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中来偶合2-c和2-d以提供式(I)或(II)的期望化合物。在急速色谱纯化或使用适当溶剂湿磨之后可以可接受的产率获得纯最终化合物。
通用流程图D
其中L是-NHC(O)-并且R1、Rc、Rd、X1和X2是如式(I)中所定义。
通过使用中间体2-e和2-f来制备式(I)和(II)的化合物(其中L是-NHC(O)-)的通用方式概述于通用流程图D中。使用碱(即三乙胺或DIPEA)并且在溶剂(例如DCM)中利用酰氯2-f对2-e实施酰基化以提供式(I)或(II)的期望化合物。在急速色谱纯化或使用适当溶剂湿磨之后可以可接受的产率获得纯最终化合物。
通用流程图E
其中L是X1是O，并且R1、Rc、Rd和X2是如式(I)中所定义。
或者，可以如通用流程图E中所概述通过使用中间体2-g、2-h、2-i和2-j来制备式(I)和(II)的化合物(其中L是并且X1是O)。使用金属催化剂(例如碳酸钙载钯)和氢气(H2)在溶剂(例如四氢呋喃(THF)和/或EtOH)中对2-c实施氢化以提供中间体2-d。在碱(例如氢氧化钠(NaOH))存在下并且在溶剂(例如EtOH)中水解酯2-d以提供式(I)或(II)的期望化合物。在急速色谱纯化或使用适当溶剂湿磨之后可以可接受的产率获得纯最终化合物。
视分离性质而定，可以通过手性盐技术、使用正相、逆相或手性柱的色谱来将源自上述工艺的对映异构体、非对映异构体、顺式/反式异构体的混合物分离成其单一组分。
应理解，在上文所展示的阐述和式中，各个基团R1、R2、R3、R4、X1、X2、L、Y1、Y2、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rx、Ry、Rz、m、n、o、p、q、r和其它变量是如上文所定义，另外指示除外。另外，出于合成目的，通用流程图A-E的化合物仅是所选基团的代表以阐释如本文所定义式(I)化合物的通用合成方法。
生物分析和动物研究
筛选ACMSD1抑制的方法
在分光光度体外分析中测定作为ACMSD1抑制剂的化合物的活性。将分析前混合物与式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐一起培育并且然后添加ACMSD1溶液。通过改变分析前混合物中的3-羟基邻氨基苯甲酸(3OH-HA)浓度来研究ACMS浓度对酶活性的作用。使用赖威弗-伯克图绘图(Lineweaver-Burk plot)从初始速度数据来计算动力学参数。
细胞分析方法
生长小鼠肝细胞细胞系并且将其平铺。将细胞在37℃下维持于培养物中并且在细胞黏附后，立即添加不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或DMSO。在约24hr后采集原代肝细胞。
HEK293T细胞中的ACMSD-1调节的测定。
接种HEK293T细胞并且转染以短暂表达ACMSD。然后使用不同浓度的化合物1刺激细胞，并且然后溶解以在分光光度体外分析中测量ACMSD活性。通过Bradford分析检测细胞溶解产物中的全蛋白内容物的量并且用于获得在所有试样中正规化的酶的特异性活性。
人类原代肝细胞中的NAD+含量的测定
在接种之后，使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或MEHP(对照)处理原代肝细胞。每24小时更换化合物，并且然后直接采集细胞并溶解以通过LC MS/MS(液相色谱质谱/质谱)检测NAD+含量。
AML12细胞和鼠类原代肝细胞中的SOD2活性的调节
溶解原代肝细胞或AML-12细胞并且使用Bradford分析测定总蛋白质浓度。在使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理之后在指示时间使用SOD分析试剂盒测定SOD2活性。根据标准曲线和所测量的蛋白质浓度来测定吸光度并且以U/ml/mg蛋白质来表示结果。
鼠类原代肝细胞中的NAD+含量的测定
使用酸性提取方法提取NAD+并且收集试样并均质化。在将不溶性蛋白质部分粒化之后，通过高效液相色谱(HPLC)分离试样并且通过质谱进行分析。通过Bradford分析来量化团粒中的蛋白质并且用于正规化。
RNA制备和细胞中的ACMSD和SIRT1调控基因的RT-qPCR分析
使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理细胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、原代人类和鼠类肝细胞)并且使用RT-qPCR测定ACMSD、Pgc1a、Sod1和Sod2(MnSOD)的基因表达。从细胞提取总RNA并且使用DNase处理所提取的RNA并用于逆转录(RT)。
MDCK细胞中的卡斯蛋白酶(Caspase)3/7活性的调节
将MDCK细胞在基础培养基中培养至最终浓度为10％。将细胞平铺至96个孔中并且在细胞平铺之后24小时使用补充有1％FBS的新鲜培养基更换培养基。然后使用顺铂(cisplatin)诱发细胞损伤。与顺铂组合或在添加顺铂之前添加不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)或其药学上可接受的盐(于DMSO中)。根据标准程序使用读板仪上的发光信号读出来测定卡斯蛋白酶3/7活性(Promega)。一式三份实施每一实验/条件。将卡斯蛋白酶活性分析为根据仅顺铂和媒剂处理细胞正规化的效应百分比。
细胞毒性和hERG筛选
接种HePG2和AML-12细胞并且在各种浓度下实施化合物的剂量-反应。刺激细胞并且使用上清液实施LDH释放以作为坏死的量度，同时溶解细胞以检测ATP浓度，从而测定细胞存活率。
使用hERG钾通道和高亲和力红色萤光hERG通道配体稳定转染PredictorTMhERG分析试剂盒并且用于测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的hERG通道亲和力结合。通过置换示踪剂以降低萤光极化的能力来鉴别结合至hERG通道蛋白的化合物(竞争剂)。
C57BL/6J和KK-Ay小鼠中的抗糖尿病效应研究
小鼠用常规混合饲料或高脂肪饮食(HFD)喂养。每天投用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐并且采集血液和组织用于RNA分离、脂质测量和组织学。测量氧消耗并且实施组织学分析和透射电子显微术。还实施口服葡萄糖耐受性测试和腹腔内胰岛素耐受性测试以量化葡萄糖并且测量血浆胰岛素浓度。
具有LepR突变的db/db小鼠中的抗糖尿病和抗肥胖症研究
动物用高脂肪饮食(HFD)喂养。对于亚慢性干预来说，使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐每天一次处理动物并且持续14天。收集血样并且测定每一血样的葡萄糖浓度。对于急性干预来说，收集初始血样并且然后施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。然后限制进食，并且收集第二血样。对小鼠实施口服葡萄糖耐受性测试并且测定血糖浓度。
对于血糖正常-高胰岛素钳夹分析来说，使动物接受经预处理连续[3-3H]葡萄糖输注并且然后收集血样以测定血浆胰岛素、葡萄糖和[3-3H]葡萄糖浓度并且计算基础内源性葡萄糖出现速率。然后通过胃管灌食使小鼠接受媒剂或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。随后，使动物接受含有胰岛素的[3-3H]葡萄糖输注，从而引起血浆胰岛素浓度的中等净增加。测量血糖浓度并且通过调节葡萄糖输注速率来确立目标糖血症。然后经静脉内给予2-去氧-D-[1-14C]葡萄糖并且收集血样。然后处死小鼠。收集腓肠肌和附睪脂肪组织并且在去蛋白血浆中测定血浆[3H]-和[14C]放射性。
评价体重并且解剖褐色脂肪组织(BAT)和性腺白色脂肪组织(WAT)并称重。测量氧体积(VO2)和二氧化碳产生体积(VCO2)并且报告为根据体重正规化的每小时的平均VO2(mL/h/kg)。同时测量通过红外光束中断所获得的活性计数和食物摄入。
雄性C57BL/6J小鼠中的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)研究
小鼠用‘Western’HF-HSD(高脂肪-高蔗糖饮食)或正常混合饲料饮食(NCD)作为对照喂养。然后使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐治疗动物4、12或20周，并且然后处死。每周监测体重和食物摄入并且分析总脂肪量。还实施腹腔内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)并且在施用葡萄糖之后测量尾部静脉葡萄糖浓度。使用胰岛素抗性的稳态模型计算胰岛素抗性。然后通过经心脏穿刺采血来将小鼠处死。获得血浆并且收集组织以及血浆以用于进一步生物化学和分子分析或用于组织学分析。
甲硫氨酸和胆碱缺陷小鼠中的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)研究
重25g的小鼠用缺少甲硫氨酸-和胆碱的饮食(MCD，用以诱发NASH)或混合饲料饮食(作为对照)喂养。如上文针对用高脂肪和高蔗糖饮食喂养的C57BL/6J小鼠所阐述实施NAFLD和NASH的动物实验和评估。
高胆固醇喂养的LDL-R剔除小鼠中的动脉粥样硬化研究
在开始致动脉粥样硬化饮食之后约12周处死LDL-R剔除(KO)小鼠，然后使用PBS灌注心脏和主动脉，并且随后固定。使用适当市售试剂盒测量动脉粥样硬化和生物化学参数。对于体内脂多糖(LPS)研究来说，向小鼠经腹腔内注射LPS，并且从尾部静脉获取血液。使用小鼠TNFαELISA分析来量化TNFα浓度。测定血细胞计数。
Sco2KO/KI小鼠中的遗传线粒体疾病研究
将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐溶于水中并且以适当浓度添加至标准粉末饮食中。每三天更换饮食供应并且随意施用一个月。收集组织以用于组织学分析。对于四头肌试样来说，测量cI、cII、cIII和cIV以及CS的分光光度活性。分别使用酸性和碱性提取方法从组织提取NAD+，并且使用质谱进行分析。
缺失小鼠中的遗传线粒体疾病研究
向缺失小鼠和WT雄性小鼠施用混合饲料饮食(CD)或与CD混合的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体。定期监测小鼠的体重、食物消耗和身体耐力并且测量其运动能力。记录氧消耗和二氧化碳产生以及自发性移动和进食行为。从四头肌、肝和BAT收集并且制备组织切片。分析来自四头肌的冷冻切片的原位组织化学COX和琥珀酸去氢酶(SDH)活性，从电子显微照片测定BAT和肌肉中的脊含量，并且分析骨架肌试样的柠檬酸合成酶活性。
肾病研究
C57BL/6J WT小鼠用标准商业饮食喂养并且分成4个组：对照；顺铂；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和顺铂；和单独的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。将小鼠处死并且收集组织试样和血清。测量血清肌酸酐和BUN浓度并且量化来自肾组织的血清或均质物的促发炎性细胞介素TNF-α、IL-1β和IL-6。收集小鼠肾并且染色以用于分析。检验肾小管损害并且基于皮质肾小管坏死的百分比进行评分。在染色组织上通过计数每一高倍数视野的嗜中性球数量来定量评价嗜中性球浸润。
或者，将C57BL/6J WT小鼠编号并且保持适应一定时段，并且然后基于其体重随机分到不同治疗组中。将不同组维持于指定饮食一定时间段。进行体重测量并且评估食物消耗。通过合成酶收集血液并且用于分析基础血脲氮浓度(BUN)。
将小鼠麻醉并且置于手术台上。通过切口暴露两个肾并且使用血管钳咬合肾蒂。然后取出钳并且缝合手术部位。对假操作组实施类似手术程序，只是并不应用咬合钳。监测动物直至从麻醉恢复为止并且返回其居住笼。每天观察动物的一般临床体征和症状以及死亡率。
在终止的前一天，将动物个别地圈养于代谢笼中并且收集尿以用于估计脲、肌酸酐、钠和钾。还通过在轻度麻醉下眼窝后穿刺收集血液并且使用血浆用于分析血脲氮浓度(BUN)和血清肌酸酐。然后对动物实施安乐死并且收集器官。固定一个肾并且将另一个肾急冻并用于估计脂质过氧化、GSH、MPO和SOD浓度。
缺血/再灌注诱发的急性肾损伤研究
通过经口胃管灌食每天一次使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理CD-1(ICR)小鼠。将CD-1小鼠分成以下4组：(1)患有假损伤的幼小小鼠；(2)患有缺血性/再灌注(I/R)损伤的幼小小鼠；(3)患有假损伤的成年小鼠；和(4)患有I/R损伤的成年小鼠。将其它27只成年小鼠随机分到以下两组中：接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的小鼠和接受媒剂(作为对照)的小鼠。测量血清肌酸酐浓度并且记录BUN测量。然后评估肾组织并且对肾小管损伤进行评分。
对FoxO1磷酸化程度的效应的测定
使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理AML-12细胞。然后溶解细胞，并且通过SDS-PAGE/蛋白质印迹法(western blot)进行分析。然后进行阻断和抗体培育并且使用特异性抗体检测存在的每一蛋白质。
抑制效应
本公开还涉及如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制ACMSD活性的方法中。所述方法包含使细胞与式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐接触。在一个相关实施例中，所述方法另外提供，所述化合物以有效产生足以选择性抑制细胞中的ACMSD的浓度的量存在。
因此，优选地，在ACMSD抑制分析(即本文所阐述的ACMSD分析(例如实例29)或文献中已知的ACMSD分析)中，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的优选化合物或其药学上可接受的盐是能够减少或优选地抑制ACMSD并且增加NAD+浓度和/或活化SIRT和SIRT的下游靶(例如PGC-1α、FoxO1和/或SOD)的化合物。优选地，就所述ACMSD抑制分析来说，所述抑制测定为所述式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的IC50。就ACMSD抑制来说，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的优选化合物或其药学上可接受的盐的IC50为1μM或低于1μM、更优选地小于300nM、例如小于100nM、例如小于50nM。
药学上可接受的盐
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物可以任一适于预期施用的形式来提供，尤其包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物和前药。
药学上可接受的盐是指式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物的可以视为可接受用于临床和/或兽医应用的盐。典型药学上可接受的盐包含那些通过使式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物与矿物酸或有机酸或有机酸或无机碱进行反应制得的盐。这类盐分别称为酸加成盐和碱加成盐。应认识到，形成任一盐的一部分的特定相对离子并不重要，只要盐整体为药学上可接受并且只要相对离子不造成盐整体的不期望品质。这些盐可以通过本领域的技术人员已知的方法制得。药学上可接受的盐是例如阐述和论述于雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，MackPublishing Company,Easton,PA,U.S.A.,1985和最新版本以及药物百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)中的那些。
药学上可接受的加成盐的实例包含使用以下酸形成的酸加成盐：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、氢碘酸、偏磷酸或磷酸；和有机酸，例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、三氟乙酸、苹果酸、乳酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、樟脑硫酸、羟乙磺酸、黏酸、龙胆酸、异烟碱酸、糖酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸(巴莫酸)、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、亚磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸；和芳基磺酸，例如苯磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或萘磺酸；和使用碱金属和碱土金属和有机碱(例如N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因(procaine))形成的碱加成盐；和内部形成盐。应理解，所有提到的药学上可接受的盐包含如本文所定义的同一盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型)。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐可以可溶性或不可溶形式与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起提供。不可溶形式还可以包含水合形式，例如单水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐可以前药形式提供。本文所用的术语“前药”打算指在暴露于某些生理学条件下将释放式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐(其然后能够展现期望生物作用)的化合物。一种典型实例是胺的不稳定氨基甲酸酯。
因为已知前药会增强药物的诸多期望品质(即溶解性、生物利用度、制造等)，所以可以前药形式递送本公开的化合物。因此，本公开打算涵盖本文所要求的化合物的前药、其递送方法和含有其的组合物。“前药”打算包含任何共价键结的载体，所述载体在将这类前药施用到个体时在体内释放本公开的活性母体药物。通过改质化合物以常规操作或在体内裂解成母体化合物的方式改质存在于化合物中的官能团来制备本公开中的前药。前药包含羟基、氨基、硫氢基、羧基或羰基键结至任一可在体内裂解以分别形成游离羟基、游离氨基、游离硫氢基、游离羧基或游离羰基的本公开的化合物。
前药的实例包含(但不限于)本公开的化合物中羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲基氨基羰基)、羧基官能团的酯(例如C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯、2-丙基酯、苯基酯、2-氨基乙基酯、吗啉基乙醇酯等)、氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)、N-曼尼希碱(N-Mannich base)、席夫碱(Schiff base)和烯胺酮、酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯等。参见Bundegaard,H.,前药设计(Design of Prodrugs),第1-92页,Elesevier,NewYork-Oxford(1985)。
经口、经鼻、经皮、经肺、以吸入方式、经颊、经舌下、经腹腔内、经皮下、经肌内、经静脉内、经直肠、经胸膜内、经鞘内和肠胃外施用化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一个实施例中，化合物是经口施用。本领域的技术人员应认识到某些施用途径的优点。
根据包含以下的各种因素来选择利用所述化合物的剂量方案：患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；打算治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；和所采用的特定化合物或其盐。本领域普通医师或兽医容易确定预防、对抗或阻止病状进展所需药物的有效量并且开具处方。
调配和施用本公开的所公开化合物的技术可参见雷明顿:药学技术与实践(Remington:the Science and Practice of Pharmacy)，第19版，Mack Publishing Co.,Easton,PA(1995)。在一个实施例中，本文所阐述的化合物和其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。适宜的药学上可接受的载体包含惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物以足以提供本文所阐述范围中的期望剂量量的量存在于所述药物组合物中。
在本公开的一方面中，提供一种药物组合物，其包括作为活性成分的至少一种如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐可以单独施用或与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以单一或多个剂量组合施用。适宜药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂包含惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂。
“药物组合物”是含有呈适于施用至个体的形式的本公开的化合物的调配物。可以使用药学上可接受的载体或稀释剂以及任一其它已知佐剂和赋形剂根据常规技术(例如公开于雷明顿:药学技术与实践(Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，2000,Lippincott Williams&Wilkins中的那些)来调配药物组合物。
如本文中所使用，片语“药学上可接受”是指那些在合理药学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用并且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症并且与合理益处/风险比相称的化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
“药学上可接受的赋形剂”意思指可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面并非不期望的药物组合物的赋形剂，并且包含对于兽医应用以及人类药物用途可接受的赋形剂。本说明书和权利要求书所用的“药学上可接受的赋形剂”包含一种和超过一种所述赋形剂。
通过组合如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂所形成的药物组合物容易以各种剂型(例如片剂、粉剂、糖锭、糖浆、栓剂、可注射溶液等)来施用。在粉剂中，载体是与微细活性组分混合的微细固体，例如滑石粉或淀粉。在片剂中，活性组分与具有所需黏合性质的载体以适宜比例混合并以期望形状和大小压缩。
药物组合物可经特定制备以用于通过任一适宜途径来施用，例如口服和肠胃外(包含皮下、肌内、鞘内、静脉内和真皮内)途径。应了解，优选途径取决于打算治疗的个体的一般状况和年龄、打算治疗的病状的性质和所选活性成分。
用于经口施用的药物组合物包含固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣药丸、丸剂、糖锭、粉剂和粒剂。如果适当，那么根据本领域众所周知的方法，其可以使用包衣(例如肠溶包衣)或其可经制备以提供活性成分的受控释放(例如持续或延长释放)。
对于以片剂或胶囊形式经口施用，如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐可适宜地与口服无毒的药学上可接受的载体(例如乙醇、甘油、水等)加以组合。另外，适当时可以向混合物中添加适宜的黏合剂、润滑剂、崩解剂、调味剂和着色剂。适宜黏合剂包含例如乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶、***胶、黄蓍胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。润滑剂包含例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包含例如淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、羟乙酸淀粉钠、交聚维酮(crospovidone)、交联羧甲基纤维素钠等。用于胶囊的其它赋形剂包含大粒凝胶或脂质。
为了制备固体组合物(例如片剂)，将活性式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种赋形剂(例如上文所阐述的那些)和其它药物稀释剂(例如水)混合以制备含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物的固体预调配组合物。术语“均质”应理解为意思指式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐均匀分散于整个组合物中，从而所述组合物容易细分成等效单元剂型(例如片剂或胶囊)。
用于经口或肠胃外施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的液体组合物包含例如水溶液、糖浆、酏剂、水性悬浮液和乳液或使用可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的油性悬浮液和乳液。适于水性悬浮液的分散剂或悬浮剂包含合成或天然胶(例如黄蓍胶)、海藻酸盐、***胶、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、明胶、甲基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮。
用于肠胃外施用的药物组合物包含无菌水性和非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及打算在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复原的无菌粉剂。
对于静脉内施用来说，适宜载体包含生理盐水、抑菌性水、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情形下，组合物必须无菌并且其流动性程度应使其具有易注射性。组合物在制造和储存条件下必须稳定，并且必须防止受到例如细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和其适宜混合物。可以例如通过使用涂层(例如卵磷脂)、在分散液情形下通过维持所需粒径并且通过使用表面活性剂来维持适当流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等)来防止微生物作用。在许多情形下，优选地，可以将等渗剂(例如糖、多元醇(例如甘露醇、山梨醇)和氯化钠)包含于组合物中。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸铝和明胶)实现可注射组合物的延长吸收。
容易通过本领域的技术人员众所周知的标准药物技术在无菌条件下制备所有这些溶液。
举例来说，无菌可注射溶液可以通过以下步骤来制备：根据需要将所需量的活性化合物纳入含有上文所列举成分中的一个或组合的适当溶剂中，随后进行无菌过滤。通常，通过将活性化合物纳入含有基本分散介质和来自上文所列举的那些的所需其它成分的无菌媒剂中来制备分散液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情形下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其从预先经无菌过滤的溶液产生具有活性成分加上任一其它期望成分的粉剂。储积式可注射组合物也涵盖于本公开的范围内。
对于肠胃外施用来说，可以采用含有在芝麻油或花生油、水性丙二醇或无菌水溶液中的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的溶液。应根据需要适宜地缓冲这类水溶液并且液体稀释剂首先致使与足够盐水或葡萄糖等渗。所述特定水溶液尤其适于静脉内、肌内、皮下和腹腔内施用。油性溶液适用于关节内、肌内和皮下注射目的。
除上文所提到的成分外，式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以包含一种或多种其它成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、着色剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(例如羟基苯甲酸甲酯(包含抗氧化剂))、乳化剂等。
本文所用的术语“治疗有效量”是指治疗、改善或预防所鉴别疾病、病症或病状或展现可检测的治疗或抑制效应的药剂的量。可以通过本领域已知的任一分析方法来检测效应。用于个体的精确有效量将取决于以下因素：个体的体重、体型和健康；病状的性质和程度；和选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。可以通过常规实验根据临床医师的技术和判断来确定用于给定情况的治疗有效量。在一个优选方面中，打算治疗的疾病或病症是与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症。
对于任一化合物来说，可以首先在细胞培养分析中(例如在细胞中)或在动物模型(通常为大鼠、小鼠、兔、狗或猪)中估计治疗有效量。动物模型还可以用于测定适当浓度范围和施用途径。然后可以使用这类资讯来确定人类中的可用施用剂量和途径。可以通过标准药物程序在细胞培养物或实验动物中测定治疗性/预防性功效和毒性，例如ED50(于50％群体中治疗有效的剂量)和LD50(致死50％群体的剂量)。毒性与治疗效应之间的剂量比率为治疗指数，并且其可以表示为比率LD50/ED50。展现较大治疗指数的药物组合物是优选的。剂量可以视所用剂型、患者敏感性和施用途径而在这种范围内有所变化。
调节剂量和施用以提供足够浓度的活性剂或维持期望效应。可以考虑的因素包含疾病状态的严重程度；个体的一般健康；个体的年龄、体重和性别；施用的饮食、时间和频率；药物组合；反应敏感性；和对疗法的耐受性/反应。视特定调配物的半衰期和清除速率而定，可以每3至4天、每周或每两周一次施用长效药物组合物。
式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的适宜剂量取决于患者的年龄和病状、打算治疗的疾病的严重程度和实践医师众所周知的其它因素。可以例如经口、肠胃外或经局部根据不同投药时间表(例如每天或按间隔，例如每周间隔)来施用化合物。一般来说，单一剂量的范围为0.01mg/kg体重至500mg/kg体重、优选约0.05mg/kg体重至100mg/kg体重、更优选地介于0.1mg/kg体重至50mg/kg体重之间和最优选介于0.1mg/kg体重至25mg/kg体重之间。化合物可以快速注射施用(即一次性施用整个日剂量)，或以分开剂量每天施用两次或更多次。基于上文所提到的剂量范围的变化可以由本领域的医师考虑到例如以下等已知考虑来作出：所治疗个体的体重、年龄和病状；病况的严重程度；和特定施用途径。
还可以将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐制成药物组合物，所述药物组合物包括一种或多种其它单独活性物质或活性物质与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的组合并且呈单一剂量或多个剂量的形式。适宜药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂是如上文所阐述，并且一种或多种其它活性物质可以是任何活性物质或优选是如下文“组合治疗”部分中所阐述的活性物质。
临床病状和化合物的其它用途
如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的形式、组合物、药剂和所用化合物可以用于治疗α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)调节发挥作用的疾病或病症。化合物可以用于人类或兽医医学中并且患者可以是任一哺乳动物，但尤其是人类。治疗可以包含向患有α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)调节发挥作用的疾病或病症的任一哺乳动物，但尤其人类施用治疗有效量的如本文所定义式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
本公开还涉及如本文所定义的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症中，例如肥胖症、II型糖尿病和其并发症(例如糖尿病性视网膜病变和肾病变)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或慢性肾病。
术语“与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症”意思指特征在于在至少一些疾病情况下烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)表达和/或活性有所减小的任一疾病或通过升高NAD+浓度来改善的疾病。
用于本公开的方法、药剂和化合物可以用于治疗与异常线粒体功能有关的病症、缓解其症状或延迟其发作。与异常线粒体功能有关的病症包含例如代谢病症、神经退化性病症、老化相关病症和慢性发炎性病症。线粒体病症还包含具有遗传和/或获得性线粒体功能障碍的疾病(即2A2型恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、线粒体性脑肌病伴乳酸中毒和中风(MELAS)、利氏综合症(Leigh syndrome)、巴氏综合症(Barthsyndrome)和莱伯氏视神经病变(Leber's optic neuropathy))、脂肪酸氧化病症、遗传形式的耳聋和失明和通过暴露于毒性化学物质和/或药物诱发的代谢异常(例如顺铂诱发的耳聋)。
代谢病症包含例如II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性(即高胰岛素血症、代谢综合症、综合症X)、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症(例如血脂异常)、高甘油三脂血症、心血管疾病、动脉粥样硬化、周边血管疾病、肾病、酮酸中毒、血栓病症、肾病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症和水肿。
神经退化性病症包含例如光感受器退化(即色素性视网膜炎)、痴呆、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)和亨廷顿氏病(Huntington's disease)等疾病。
慢性发炎性疾病包含例如以下等疾病：乳糜泻、血管炎、狼疮、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、刺激性肠病、动脉粥样硬化、关节炎和牛皮癣。
老化相关病症包含例如以下等疾病：癌症、痴呆、心血管疾病(即动脉硬化)、高血压、糖尿病(I型或II型)、关节炎、白内障、阿兹海默氏病、黄斑退化和骨质疏松症。
个体可患有或容易发生代谢病症。通过本领域已知方法来鉴别患有代谢病症或处于发生代谢病症的风险下的个体。举例来说，可以通过测量禁食血糖浓度或胰岛素或通过葡萄糖耐受性测试来诊断糖尿病。正常成人葡萄糖浓度介于约60-126mg/dl之间。正常胰岛素浓度为约7mU/mL±3mU。可以通过始终处于或高于约140/90的血压读数来诊断高血压。可以通过测量胆固醇浓度来诊断心血管疾病。举例来说，高于约137的LDL胆固醇或高于约200的总胆固醇指示心血管疾病。可以通过高于约10mmol/l(180mg/dl)的血糖浓度来诊断高血糖症。可以通过在实施75g口服两小时葡萄糖耐受性测试之后140mg/dL至199mg/dL(7.8mmol至11.0mmol)的葡萄糖浓度来诊断葡萄糖耐受不良。可以通过大于约60pmol/L的禁食血清胰岛素浓度来诊断胰岛素抗性。可以通过低于约2.8mmol/L至3.0mmol/L(50mg/dl至54mg/dl)的血糖浓度来诊断低血糖症。可以例如通过身体质量指数来诊断肥胖症。身体质量指数(BMI)是以kg/m2(或lb/in2×704.5)为单位来测量。或者，可以测量腰围(估计脂肪分布)、腰臀比率(估计脂肪分布)、皮肤壁厚度(如果在若干部位处测量，那么估计脂肪分布)或生物阻抗(基于无脂肪物质比脂肪物质更好地传导电流的原理(即脂肪物质阻碍电流)，估计脂肪％)。正常、过重或肥胖个体的参数如下：过瘦：BMI<18.5；正常：BMI为约18.5至约24.9；过重：BMI＝约25至约29.9。将过重个体描述为腰围>94cm(男性)或>80cm(女性)并且腰臀比率≥0.95(男性)和≥0.80(女性)。将肥胖个体描述为BMI为30至34.9、比“正常”身高体重高超过20％、身体脂肪百分比>30％(女性)和25％(男性)并且腰围>102cm(40英寸，男性)或88cm(35英寸，女性)。将患有严重或病态肥胖症的个体描述为BMI≥35。
本文所阐述的方法可以使得减小代谢病症的一种或多种症状的严重程度或缓解所述症状。举例来说，糖尿病的症状包含禁食血糖浓度升高、血压处于或高于140/90mm/Hg；异常血脂浓度，例如高密度脂蛋白(HDL)小于或等于35mg/dL或三甘油酯大于或等于250mg/dL(mg/dL＝毫克葡萄糖/分升血液)。结合诊断代谢病症的任一已知方法来测定治疗功效。代谢病症的一种或多种症状的缓解指示所述化合物赋予临床益处。
本公开的方法可以用于治疗肾病、缓解其症状或延迟其发作。肾病包含急性肾损伤(AKI)和慢性肾病(CKD)。
个体可能患有或容易发生急性肾损伤(AKI)。急性肾损伤可以特征在于一种或多种临床准则或病状(即肾从血液分泌含氮废物的能力突然降低，从而导致氮血症)。通过本领域已知的方法来鉴别患有急性肾损伤(AKI)或处于发生其的风险下的个体。举例来说，急性肾损伤的特征可以在于血清肌酸酐比基线增加至少50％、血清肌酸酐比基线绝对增加至少0.3mg/dL、肾小球过滤速率与基线相比减小至少25％、尿输出降低至0.5毫升/千克体重/小时或更低并且持续至少6小时或其任一组合。急性肾损伤可以由缺血、药物或毒性剂(即放射性对比介质、非类固醇抗发炎性药物(NSAID)、醇或化学疗法药剂)、病毒和阻塞引起。
个体可能患有或容易发生慢性肾病(CKD)。慢性肾病(CKD)定义如下：(1)具有肾损害，如由肾结构或功能异常持续3个月或更久并且具有或不具有降低的肾小球过滤速率(GFR)所定义；或(2)GFR小于60mL/min/1.73m2持续3个月或更久并且具有或不具有肾损害。通过本领域已知的方法来鉴别患有慢性肾病(CKD)或处于发生其风险下的个体。结构或功能异常表示为例如肾损害的病理学异常或标志(包含在成像研究中所鉴别的异常或血液或尿的组成)等症状。
举例来说，可以通过测试特定标志来诊断CKD。举例来说，肾损害标志包含血浆肌酸酐浓度高于约1.6mg/dL和血液脲氮(BUN)浓度高于约20mg/dL。通常，患有CKD的个体中的两个所述标志都升高。肾损害的其它标志可以包含血尿(即尿中的任一可检测量的血液)、蛋白尿(即尿中的蛋白质浓度高于约100mg/dL)、白蛋白尿(即尿中的白蛋白浓度高于约100mg/dL)，血液中的完整副甲状腺激素(PTH)浓度高于约150pg/mL，或血液磷酸盐浓度高于约4.5mg/dL。肾病的一种特定标志是GFR速率高于正常值(即GFR高于约90mL/min/1.73m2)，然而，低于正常GFR也指示CKD。
本公开的方法可以用于治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、缓解其症状或延迟其发作。个体可能患有或容易发生非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。通过本领域已知的方法来鉴别患有非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和/或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或处于发生其的风险下的个体。举例来说，可以通过肝生检来诊断NAFLD和/或NASH。
如本文所定义的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在肝中具有脂肪沉积的疾病，其发生于酒精摄入史并没有长到引起肝损伤的患者中。非酒精性脂肪肝病(NAFLD)可以进一步分类成单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是指与发炎、肝细胞坏死、气胀和纤维化有关的病理学。非酒精性单纯性脂肪肝的发作是由肝细胞中的脂肪沉积所诱发，并且通过增加因素(肝细胞中的脂肪的流入和合成)和降低因素(脂肪的分解代谢和其自肝细胞的释放)之间的平衡来定义这种脂肪累积。在肝细胞发生损害后，除这种脂肪沉积外，非酒精性单纯性脂肪肝将进展成非酒精性脂肪性肝炎。非酒精性脂肪性肝炎是进展性并且可能最后进展成肝硬化和肝细胞癌。
组合治疗
另一方面，本公开包含式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于组合疗法。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐、组合物、药剂和所用化合物还可以有利地与一种或多种其它治疗剂组合使用。这类治疗剂包含(但不限于)其它ACMSD抑制剂；抗糖尿病剂，例如PPAR-γ激动剂、PPAR-α/γ双重激动剂、PPAR-δ激动剂、双胍、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、磺酰脲、美格替耐(meglitinide)、α葡萄糖苷水解酶抑制剂、α-淀粉酶抑制剂、胰岛素促分泌素、A2拮抗剂、胰岛素或胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂、GLP-1激动剂、非噻唑烷二酮、葡萄糖激酶和11βHSD-1抑制剂；减肥药，例如解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂、β3肾上腺素能受体(β3)、甲状腺激素β激动剂、脂肪酸合成酶(PAS)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂、脂肪酶抑制剂、血清素再摄取抑制剂、单胺再摄取抑制剂、Mc4r激动剂、5HT2c激动剂、生长激素促泌素(GHS)激动剂、CNTF衍生物、睫状神经营养因子(CNTh)、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、类***拮抗剂、阿立新(orexin)拮抗剂、酰基-***、瘦素、NPY 5拮抗剂、神经肽Y5(NPY5)拮抗剂、神经肽Y2(NPY2)激动剂、黑色素浓缩激素受体(MCHLR)拮抗剂和黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)、MCH1R拮抗剂、神经肽Y1、多肽格那啉(ghrelin)拮抗剂、***素受体1(CB-1)、血清素(5HT)传输抑制剂、CCK-A激动剂和组胺3(H3)拮抗剂/反激动剂；胆固醇降低剂，例如3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂、HMG-CoA合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、纤维酸、胆汁酸结合树脂普罗布考(probucol)和尼亚新(niacin)(烟碱酸)；增加NAD+浓度的化合物，例如NAD+前体(即烟碱酰胺核糖(NA)、烟碱酰胺单核糖(NMN)、烟碱酸(NA)和烟碱酰胺)；和抑制NAD+消耗的化合物，例如PARP抑制剂和CD38抑制剂。
可以用于本公开中的PPAR-γ激动剂包含(但不限于)格列酮(glitazone)(例如柏格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)(MCC-555)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、CLX-0921、5-BTZD等)；GW-0207、LG-100641、LY-300512、LY-519818、R483(Roche)、T131(Tularik)和公开于W097/27857、97/28115、97/28137和97/27847中的化合物；和其药学上可接受的盐或酯。可以用于本公开中的PPAR-α/γ双重激动剂包含(但不限于)CLX-0940、GW1536、GW1929、GW2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767、SB 219994和莫格列他(muraglitazar)和其药学上可接受的盐或酯。KRP-297是5-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]-2-甲氧基-N-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺和其药学上可接受的盐或酯。可以用于本公开中的PPAR-δ激动剂包含(但不限于)GW 501516、GW 590735和公开于JP 10237049和WO 02/14291中的化合物；和其药学上可接受的盐或酯。
可以用于本公开中的双胍包含(但不限于)丁福明(buformin)、二甲双胍(metformin)和苯乙双胍(phenformin)和其药学上可接受的盐或酯。二甲双胍指定用于患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者、尤其患有难治性肥胖症者。Physician's Desk第1080-1086页(第56版，2002)。
可以用于本公开中的蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂包含(但不限于)A-401,674、KR 61639、OC-060062、OC-83839、OC-297962、MC52445、MC52453和公开于WO 02/26707、WO 02/26743、JP 2002114768中的化合物和其药学上可接受的盐或酯。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，例如异白氨酸噻唑酐；NVP-DPP728；P32/98；和LAP237、P 3298、TSL 225、缬氨酸吡咯烷化物、TMC-2A/2B/2C、CD-26抑制剂、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、DPP4、SDZ 274A444；和公开于以下中的化合物：WO 03/00449；WO 03/004496；EP 1 258 476；WO 02/083128；WO 021062764；WO 02/062764；WO 03/000250；WO03/002530；WO 03/002531；WO 03/002553；WO 03/002593；WO 03/000180；和WO 03/000181。
用于本公开中的磺酰基脲可以包含(但不限于)乙酸己脲(acetohexamide)、氯丙酰胺(chloropropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列苯脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、甲磺吖庚脲(tolazamide)和甲苯磺丁脲(tolbutamide)、其药学上可接受的盐或酯。可以用于本公开中的美格替耐包含(但不限于)瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)和其药学上可接受的盐或酯。
可以用于本公开中的α葡萄糖苷水解酶抑制剂(或葡萄糖苷抑制剂)包含(但不限于)阿卡波糖(acarbose)、脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星-Q(pradimicin-Q)、沙泊他汀(salbostatin)、CKD-711、MDL-25,637、MDL-73,945和MOR 14和其药学上可接受的盐或酯和公开美国专利第4,062,950号、第4,174,439号、第4,254,256号、第4,701,559号、第4,639,436号、第5,192,772号、第4,634,765号、第5,157,116号、第5,504,078号、第5,091,418号、第5,217,877号和第5,091,524中的化合物。可以用于本公开中的α-淀粉酶抑制剂包含(但不限于)淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁(trestatin)和A1-3688和其药学上可接受的盐和酯和公开于美国专利第4,451,455号、第4,623,714号和第4,273,765号中的化合物。
可以用于本公开中的胰岛素促分泌素包含(但不限于)利诺格列(linogliride)和A-4166和其药学上可接受的盐和酯。
可以用于本公开中的脂肪酸氧化抑制剂包含(但不限于)氯莫克舍(clomoxir)和乙莫克舍(etomoxir)和其药学上可接受的盐和酯。可以用于本公开中的A2拮抗剂包含(但不限于)咪格列唑(midaglizole)、伊格列唑(isaglidole)、德格列唑(deriglidole)、依达唑烷(idazoxan)、依法克生(earoxan)、氟洛克生(fluparoxan)和其药学上可接受的盐和酯。可以用于本公开中的胰岛素或胰岛素模拟物包含(但不限于)比奥塔(biota)、LP-100、诺和锐(novarapid)、地特胰岛素(insulin detemir)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、甘精胰岛素(insulin glargine)、胰岛素锌悬浮液(缓慢的和超慢的)、Lys-Pro胰岛素、GLP-1(73-7)(胰岛素促生肽(insulintropin))和GLP-1(7-36)-NH2)和其药学上可接受的盐或酯。
可以用于本公开中的糖原磷酸化酶抑制剂包含(但不限于)CP-368、296、CP-316,819、BAYR3401和公开于WO 01/94300和WO 02/20530中的化合物和其药学上可接受的盐或酯。可以用于本公开中的GLP-1激动剂包含(但不限于)艾生丁(exendin)-3和艾生丁-4和公开于US 2003087821和NZ 504256中的化合物和其药学上可接受的盐或酯。
可以用于本公开中的非噻唑烷二酮包含(但不限于)JT-501和法格列他(farglitazar)(GW2570/GI262579)和其药学上可接受的盐或酯。可以用于本公开中的葡萄糖激酶活化剂包含(但不限于)稠合杂芳香族化合物(例如公开于US 2002103199中的那些)和经异二氢吲哚-1-酮取代的丙酰胺化合物(例如公开于WO 02/48106中的那些)。
可以用于本公开中的血清素(5HT)传输抑制剂包含(但不限于)帕罗西汀(paroxetine)、氟西汀(fluoxetine)、芬氟拉明(fenfluramine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、舍曲林(sertraline)和伊米帕明(imipramine)。可以用于本公开中的去甲肾上腺素(NE)传输抑制剂包含(但不限于)GW 320659、地昔帕明(despiramine)、他舒普仑(talsupram)和诺米芬辛(nomifensine)。可以用于本公开中的***素受体1(CB-1)拮抗剂/反激动剂包含：美国专利第5,532,237号、第4,973,587号、第5,013,837号、第5,081,122号、第5,112,820号、第5,292,736号、第5,624,941号和美国专利第6,028,084号和PCT申请第WO 96/33159号、第WO 98/33765号、第W098/43636号、第W098/43635号、第WO 01/09120号、第WO 98/31227号、第WO 98/41519号、第WO 98/37061号、第WO 00/10967号、第WO 00/10968号、第WO 97/29079号、第WO 99/02499号、第WO 01/58869号、第WO 02/076949号、第WO 01/64632号、第WO 01/64633号、第WO 01/64634号和第WO 03/007887号和EPO申请第EP-658546号。可以用于本公开中的具体CB-1拮抗剂/反激动剂包含(但不限于)利莫那班(rimonabant)(SanofiSynthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLY 319(Solvay)。可以用于本公开中的CCK-A激动剂包含GI 181771和SR146,131。可以用于本公开中的多肽格那啉拮抗剂包含：PCT申请第WO 01/87335号和第WO 02/08250号。可以用于本公开中的组胺3(H3)拮抗剂/反激动剂包含：PCT申请第WO 02/15905号和O-[3-(1H-咪唑4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz,K.等人，Pharmazie,55:349-55(2000))、含六氢吡啶组胺H3受体拮抗剂(Lazewska,D.等人，Pharmazie,56:927-32(2001)、二苯甲酮衍生物和相关化合物(Sasse,A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334:45-52(2001))、经取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister,S.等人，Pharmazie,55:83-6(2000))和普罗西凡(proxifan)衍生物(Sasse,A.等人，J.Med.Chem.43:3335-43(2000))。可以用于本公开中的具体H3拮抗剂/反激动剂包含(但不限于)噻普酰胺(thioperamide)、N-4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙基酯、可洛班普(clobenpropit)、碘苯普(iodophenpropit)、伊莫普辛(imoproxifan)、GT2394(Gliatech)和A331440。
可以用于本公开中的黑色素浓缩激素受体(MCHLR)拮抗剂和黑色素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂包含PCT专利申请第WO 01/82925号、第WO 01/87834号、第WO 02/06245号、第WO 02/04433号和第WO 02/51809号和日本专利申请第JP 13226269号。可以用于本公开中的具体MCH1R拮抗剂包含(但不限于)T-226296(Takeda)、SB 568849和SNAP7941。可以用于本公开中的神经肽Y1(NPY1)拮抗剂包含：美国专利第6,001,836号和PCT申请第WO 96/14307号、第WO 01/23387号、第WO 99/51600号、第WO 01/85690号、第WO 01/85098号、第WO 01/85173号和第WO 01/89528号。可以用于本公开中的NPY1拮抗剂的具体实例包含(但不限于)BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI264879A。可以用于本公开中的神经肽Y2(NPY2)激动剂包含(但不限于)肽YY(PYY)和PYY3_36、肽YY类似物、PYY激动剂和公开于WO 03/026591、WO 03/057235和WO 03/027637中的化合物。可以用于本公开中的神经肽Y5(NPY5)拮抗剂包含(但不限于)阐述于以下案件中的化合物：美国专利第6,140,354号、第6,191,160号、第6,258,837号、第6,313,298号、第6,337,332号、第6,329,395号和第6,340,683号、美国专利第6,326,375号、第6,329,395号、第6,337,332号、第6,335,345号、欧洲专利第EP-01010691号和第EP 01044970号和PCT国际专利公开案第WO97/19682号、第WO 97/20820号、第WO 97/20821号、第WO 97/20822号、第WO 97/20823号、第WO 98/27063号、第WO 00/107409号、第WO00/185714号、第WO 00/185730号、第WO 00/64880号、第WO 00/68197号、第WO 00/69849号、第WO 01/09120号、第WO 01/85714号、第WO 01/85730号、第WO 01/07409号、第WO 01/02379号、第WO 01/02379号、第WO 01/23388号、第WO01/23389号、第WO 01/44201号、第WO 01/62737号、第WO 01/62738号、第WO 01/09120号、第WO 02/20488号、第WO 02/22592号、第WO 02/48152号、第WO 02/49648号和第WO 01/14376号。可以用于本公开的组合中的具体NPY5拮抗剂包含(但不限于)GW569180A、GW594884A、GW587081X、GW548118X、FR 235,208、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22。可以用于本公开组合中的其它具体NPY5拮抗剂包含(但不限于)阐述于Norman等人，J.Med.Chem.43:42884312(2000)中的化合物。瘦素包含(但不限于)重组人类瘦素(PEG-OB,Hoffman La Roche)和重组甲二磺酰人类瘦素(Amgen)。可以用于本公开中的瘦素衍生物(例如瘦素的截短形式)包含：专利第5,552,524号、第5,552,523号、第5,552,522号、第5,521,283号和PCT国际公开案第WO 96/23513号、第WO 96/23514号、第WO 96/23515号、第WO 96/23516号、第WO 96/23517号、第WO 96/23518号、第WO 96/23519号和第WO 96/23520号。
可以用于本公开中的类***拮抗剂包含：PCT申请第WO 00/21509号。可以用于本公开中的具体类***拮抗剂包含(但不限于)纳美芬(nalmefene)3-甲氧基那曲酮(3-methoxynaltrexone)、纳洛酮(naloxone)和那曲酮(naltrexone)。可以用于本公开中的阿立新拮抗剂包含：PCT专利申请第WO 01/96302号、第WO 01/68609号、第WO 02/51232号、第WO 02/51838号和第WO 03/023561号。可以用于本公开中的具体阿立新拮抗剂包含(但不限于)SB-334867-A。可以用于本公开中的酰基-***包含油酰基-雌酮(del Mar-Grasa,M.等人，肥胖症研究(Obesity Research),9:202-9(2001))。可以用于本公开中的胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂包含美国专利第5,739,106号。具体CCK-A激动剂包含(但不限于)AR-R 15849、GI181771、JMv-180、A-71378、A-71623和SR146131。可以用于本公开中的具体睫状神经营养因子(CNTh)包含(但不限于)GI181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、布他宾地(butabindide)、PD170,292、PD 149164(Pfizer)。可以用于本公开中的CNTF衍生物包含(但不限于)阿索开(axokine)(Regeneron)和PCT申请第WO94/09134号、第WO 98/22128号和第WO 99/43813号。可以用于本公开中的生长激素促泌素(GHS)激动剂包含：美国专利第6,358,951号和美国专利申请第2002/049196号和第2002/022637号和PCT申请第WO 01/56592号和第WO 02/32888号。具体GHS激动剂包含(但不限于)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP424 391、L-692,429和L-163,255。
可以用于本公开中的5HT2c激动剂包含：美国专利第3,914,250号和PCT申请第WO02/36596号、第WO 02/48124号、第WO 02/10169号、第WO 01/66548号、第WO 02/44152号、第WO 02/51844号、第WO 02/40456号和第WO 02/40457号。可以用于本公开中的具体5HT2c激动剂包含(但不限于)BVT933、DPCA37215、1K264、PNU 22394、WAY161503、R-1065和YM 348。
可以用于本公开中的Mc4r激动剂包含：PCT申请第WO 99/64002号、第WO 00/74679号、第WO 01/991752号、第WO 01/74844号、第WO 01/70708号、第WO 01/70337号、第WO 01/91752号、第WO 02/059095号、第WO 02/059107号、第WO 02/059108号、第WO 02/059117号、第wo 02/12166号、第WO 02111715号、第WO 02/12178号、第WO 02/15909号、第WO 02/068387号、第WO 02/068388号、第WO 02/067869号、第WO 03/007949号和第WO 03/009847号。可以用于本公开中的具体Mc4r激动剂包含CIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)。
可以用于本公开中的单胺再摄取抑制剂包含：PCT申请第WO 01/27068号和第WO01/62341号。可以用于本公开中的具体单胺再摄取抑制剂包含(但不限于)公开于美国专利第4,746,680号、第4,806,570号和第5,436,272号和美国专利公开案第2002/0006964号中的***(sibutramine)(Meridia O/)。
可以用于本公开中的血清素再摄取抑制剂和释放剂包含：右芬氟拉明(dexfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)并且其它血清素再摄取抑制剂(包含(但不限于)美国专利第6,365,633号和PCT专利申请第WO 01/27060号和第WO 01/162341号中的那些)。
可以用于本公开中的11βHSD-1抑制剂包含(但不限于)BVT 3498、BVT 2733和公开于WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092中的那些化合物。可以用于本公开中的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂包含：PCT专利申请第WO 99/00123号。可以用于本公开中的具体解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂包含(但不限于)植烷酸、4-[(E)-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸。
可以用于本公开中的β3肾上腺素能受体(β3)激动剂包含：美国专利第5,705,515号和美国专利第5,451,677号和PCT专利申请第WO 01/74782号和第WO 02/32897号。可以用于本公开中的具体β激动剂包含(但不限于)AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW427353、Trecadrine、Zeneca D7114和SR 59119A。
可以用于本公开中的甲状腺激素β激动剂包含：PCT申请第WO 02/15845号和日本专利申请第JP 2000256190号。可以用于本公开中的具体甲状腺激素β激动剂包含(但不限于)KB-2611(KaroBioBMS)。可以用于本公开中的具体脂肪酸合成酶(PAS)抑制剂包含(但不限于)变蓝菌素(Cerulenin)和C75。可以用于本公开中的具体磷酸二酯酶(PDE)抑制剂包含(但不限于)茶碱(theophylline)、己酮可可碱(pentoxifylline)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、阿尔利农(arnrinone)、米力农(milrinone)、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)。
可以用于本公开中的脂肪酶抑制剂包含(但不限于)公开于PCT申请第WO 01/77094号和美国专利第4,598,089号、第4,452,813号、第5,512,565号、第5,391,571号、第5,602,151号、第4,405,644号、第4,189,438号和第4,242,453号中的那些。可以用于本公开中的具体脂肪酶抑制剂包含(但不限于)四氢利普他丁(tetrahydrolipstatin)(奥利司他(orlistat)/)、Triton WR1339、RHC80267、利普他丁(lipstatin)、茶叶皂苷(teasaponin)和磷酸二乙基伞形基酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬胺内酯(valilactone)、酯拉新(esteracin)、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B和RHC 80267。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包含(但不限于)洛伐他汀(lovastatin)、斯伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)和氟伐他汀(fluvastatin)。HMG-CoA合成酶抑制剂的实例是公开于美国专利4,806,564、4,816,477、4,847,271和4,751,237中的β-内酯衍生物；公开于U.S.4,983,597和1990年6月20日提出申请的U.S.S.N.07/540,992中的β-内酰胺衍生物；和公开于欧洲专利公开案EP 0 411 703中的经取代氧杂环丙烷类似物。角鲨烯环氧酶抑制剂的实例公开于欧洲专利公开案EP 0 318 860和日本专利公开案J02 169-571A中。LDL-受体基因诱导剂分子的实例公开于1991年3月18日提出申请的美国专利5,182,298中。可施用的其它胆固醇降低剂包含尼亚新、普罗布考、纤维酸(即氯贝丁酯(clofibrate)和健菲布旨(gemfibrozil))和LDL-受体基因诱导剂。
PARP抑制剂的实例包含(但不限于)碘硝基香豆素(iodonitocoumarin)、5-碘-6-硝基香豆素、3,4-二氢-5-甲基-异喹啉酮、4-氨基-1,8-萘二甲酰亚胺、3-甲氧基苯甲酰胺、8-羟基-2-甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮、2-{3-[4-(4-氟苯基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]丙基}-8-甲基-4(3H)-喹唑啉酮、5-氟-1-[4-(4-苯基-3,6-二氢吡啶-1(丁基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、3-(4-氯苯基)喹喔啉-5-甲酰胺、2-(3'-甲氧基苯基)苯并咪唑-4-甲酰胺、2-(3'-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺、苯甲酰胺、3-氨基苯甲酰胺、3-氨基邻苯二甲酰肼和1,5-二羟基异喹啉。
可制备可以与式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)和式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐组合使用的上文所提到化合物并且如本领域(例如上文所引用文件中)所阐述来施用。
上述化合物仅阐释可以用于本公开组合物中的ACMSD抑制剂、抗糖尿病剂、减肥药、胆固醇降低剂、增加NAD+浓度的化合物、抑制NAD+消耗的化合物。因为所述化合物列表苯不打算具有全面性，所以本公开的方法可以采用任一减肥药和任一抗糖尿病剂，并且并不限于化合物的任一特定结构种类。
如本文中所使用，“组合疗法”包含施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐、前药、代谢物、多晶型或溶剂合物和至少第二药剂(作为打算从所述治疗剂的共同作用提供有益效应的特定治疗方案的一部分)。组合的有益效应包含(但不限于)源自治疗剂组合的协作(例如协同)效应和/或药物动力学或药效动力学共同作用或其任一组合。这些治疗剂的组合施用通常是在界定时间段(视所选组合，通常数分钟、数小时、数天或数周)内实施。“组合疗法”可以(但通常不)打算涵盖施用所述治疗剂中的两种或更多种(作为分开单一疗法方案的一部分)，所述治疗剂随意并且任意地产生本公开组合。
“组合疗法”打算涵盖以依序方式施用这些治疗剂，其中在不同时间并且以任一顺序或交替并且以任一顺序施用每一治疗剂，并且可以基本上同时方式施用所述治疗剂或所述治疗剂中的至少两种。可以例如通过向个体施用具有固定比率的每一治疗剂的单一胶囊或多个关于每一治疗剂的单一胶囊来实现基本上同时施用。每一治疗剂的依序或基本上同时施用可以通过任何适当途径实现，包含(但不限于)经口途径、静脉内途径、肌内途径和经黏膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。举例来说，所选组合的第一治疗剂可以通过静脉内注射施用，而组合的其它治疗剂可以经口施用。或者，举例来说，所有治疗剂都可以经口施用或所有治疗剂都可以通过静脉内注射施用。施用治疗剂的顺序并不严格苛求。
除非另外指示，否则本文所用的所有百分比和比率是以重量计。本公开的其它特征和优点将从不同实例显而易知。所提供的实例阐释可以用于实践本公开的不同组分和方法。一般来说，本公开延伸至本说明书(包含附图和随附权利要求书)中所公开特征的任一新颖特征或任一新颖特征的组合。所述实例并不限制所要求的公开内容。因此，结合本公开的特定方面、实施例或实例所阐述的特征、整数、特性、化合物或化学部分应理解为适用于本文所阐述的任何其它方面、实施例或实例，除非与其不相容。基于本公开，本领域的技术人员可以鉴别和采用可以用于实践本公开的其它组分和方法。此外，除非另外陈述，否则本文所公开的任一特征可以由用于相同或类似目的的替代特征来代替。
实例性实施例
实施例I-1.一种由式(I)表示的化合物，
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例I-2.如实施例I-1的化合物，其中：
X1是O、OR2或卤素；
X2是S或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例I-3.如实施例I-1的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例I-4.如实施例I-1的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例I-5.如实施例I-1的化合物，其中所述化合物是通过式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)表示：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
实施例I-6.如前述实施例中任一项的化合物，其中Rc是
-CN。
实施例I-7.如前述实施例中任一项的化合物，其中Rd是H或甲基。
实施例I-8.如前述实施例中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。
实施例I-9.如前述实施例中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
实施例I-10.如前述实施例中任一项的化合物，其中R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子并且经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的杂芳基。
实施例I-11.如前述实施例中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的吡啶基。
实施例I-12.如前述实施例中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy。
实施例I-13.如前述实施例中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-CO2H、-CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CO2Rx、-OCH(CH3)CO2Rx、-OC(CH3)2CO2Rx或
实施例I-14.如前述实施例中任一项的化合物，其中Ra是ORy并且Rb是-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy。
实施例I-15.如前述实施例中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。
实施例I-16.如前述实施例中任一项的化合物，其中n为0。
实施例I-17.如前述实施例中任一项的化合物，其中n为1。
实施例I-18.如前述实施例中任一项的化合物，其中Ra是OH并且Rb是OH。
实施例I-19.一种药物组合物，其包括如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
实施例I-20.如实施例I-19的药物组合物，其包括一种或多种其它治疗剂。
实施例I-21.一种治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-22.一种预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-23.一种减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-24.一种治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-25.一种预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-26.一种减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-27.如实施例I-24至I-26中任一项的方法，其中所述疾病是选自以下的慢性肝病：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄色瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠性肝内胆汁郁积、肠胃外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、薛格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、类肉瘤病、威尔森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher'sdisease)、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺陷。
实施例I-28.一种治疗与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的如实施例I-1至I-18中任一项的化合物。
实施例I-29.如实施例I-28的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。
实施例I-30.如实施例I-29的方法，其中所述普通代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
实施例I-31.一种促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-32.一种制造用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的药剂的方法，其中所述药剂包括一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-33.一种药物组合物，其用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的方法中，其中所述药剂包括一种或多种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例I-34.一种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例I-35.一种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例I-36.一种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
实施例I-37.一种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
实施例I-38.一种如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例I-39.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例I-40.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
实施例I-41.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于促进氧化代谢的药剂。
实施例I-42.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险。
实施例I-43.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险。
实施例I-44.如实施例I-1至I-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于促进氧化代谢。
实施例I-45.一种治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的由式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是H、O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例II-1.一种由式(I)表示的化合物，
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例II-2.如实施例II-1的化合物，其中：
X1是O、OR2或卤素；
X2是S或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例II-3.如实施例II-1的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例II-4.如实施例II-1的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
实施例II-5.如实施例II-1的化合物，其中所述化合物是由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)表示：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
实施例II-6.如实施例II-1至II-5中任一项的化合物，其中Rc是-CN。
实施例II-7.如实施例II-1至II-6中任一项的化合物，其中Rd是H或甲基。
实施例II-8.如实施例II-1至II-7中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。
实施例II-9.如实施例II-1至II-7中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
实施例II-10.如实施例II-1至II-7中任一项的化合物，其中R1是包括一个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子并且经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的杂芳基。
实施例II-11.如实施例II-1至II-7中任一项的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的吡啶基。
实施例II-12.如实施例II-1至II-11中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy。
实施例II-13.如实施例II-1至II-11中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-CO2H、-CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CO2Rx、-OCH(CH3)CO2Rx、-OC(CH3)2CO2Rx或
实施例II-14.如实施例II-1至II-11中任一项的化合物，其中Ra是ORy并且Rb是-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy。
实施例II-15.如实施例II-1至II-11中任一项的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH或-CH＝CHCO2Rx，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。
实施例II-16.如实施例II-1至II-15中任一项的化合物，其中n为0。
实施例II-17.如实施例II-1至II-15中任一项的化合物，其中n为1。
实施例II-18.如实施例II-1至II-11和II-16至II-17中任一项的化合物，其中Ra是OH并且Rb是OH。
实施例II-19.一种药物组合物，其包括如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
实施例II-20.如实施例II-19的药物组合物，其包括一种或多种其它治疗剂。
实施例II-21.一种治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-22.一种预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-23.一种减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-24.一种治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-25.一种预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-26.一种减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-27.如实施例II-24至II-26中任一项的方法，其中所述疾病是选自以下的慢性肝病：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄色瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠性肝内胆汁郁积、肠胃外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、薛格连氏综合症、类肉瘤病、威尔森氏病、高雪氏病、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺陷。
实施例II-28.一种治疗与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的如实施例II-1至II-18中任一项的化合物。
实施例II-29.如实施例II-28的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。
实施例II-30.如实施例II-29的方法，其中所述普通代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
实施例II-31.如实施例II-28的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、脂肪肝病、肾病或老化相关病症。
实施例II-32.一种促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-33.一种制造用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的药剂的方法，其中所述药剂包括如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-34.一种药物组合物，其用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的方法中，其中所述药剂包括一种或多种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
实施例II-35.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例II-36.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例II-37.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
实施例II-38.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
实施例II-39.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例II-40.一种如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
实施例II-41.如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
实施例II-42.如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于促进氧化代谢的药剂。
实施例II-43.如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险。
实施例II-44.如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险。
实施例II-45.如实施例II-1至II-18中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于促进氧化代谢。
实施例II-46.一种治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的由式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是H、O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中杂芳基包括一或两个5元至7元环和1-4个选自N、O和S的杂原子，并且其中芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
例示
现在将通过实例方式仅参照下文实例来阐述本公开：
化合物制备
通用方法和材料
所有化学物质都是购自Sigma-Aldrich,Alfa Aesar。通过使用下文所指示的氘化溶剂，在200MHz和400MHz下记录1H NMR光谱并且在100.6MHz和50.3MHz下记录13C NMR光谱。在覆铝二氧化硅板(硅胶60F254)上实施TLC。所有反应都是在氮气氛下使用蒸馏溶剂实施。发现所有测试化合物具有通过HPLC分析测得的>95％的纯度。从串联Milli-Ro/Milli-Q装置获得HPLC等级水。在配备有CBM-20A通信汇流排模组、两个LC-20AD双重活塞泵、SPD-M20A光二极体阵列检测器和具有20μL不锈钢环的Rheodyne 7725i注射器的Shimadzu LC-20AProminence上进行分析型HPLC测量。
下列实例和本文其它处使用以下缩写：
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮双异丁腈
atm 大气压
br 宽峰
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DCM 二氯甲烷
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾离子化
EtOAc 乙酸乙酯
EtO2 二***
EtOH 乙醇
EtO-Na+ 乙醇钠
Et3NH+Cl- 三乙胺盐酸盐
h 小时
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
m 多重峰
MeI 碘甲烷
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
min 分钟
MS 分子筛
MTBE 2-甲氧基-2-甲基丙烷
MW 微波
NBS N-溴琥珀酰胺
NMR 核磁共振
PET 石油醚
ppm 百万分率
p-TSA 对甲苯磺酸
r.t. 室温
TLC 薄层色谱
实例1:中间体1.2-6-甲基-5-硝基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
向96％H2SO4(15mL)和70％HNO3(15mL)的经搅拌混合物中添加6-甲基嘧啶-2,4-(1H,3H)-二酮(2.5g,19.8mmol)。将溶液在50℃下保持10h。将混合物冷却至室温并且倾倒至较大体积的冰水中。收集固体并且在真空中干燥。使用MeOH重结晶以得到黄色固体形式的最终化合物(2.7g,16.2mmol)。1H NMR(200MHz,DMSO)δ2.31(s,3H),11.82(s,1H),11.85(s,1H)。
实例2：中间体2.2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)乙酸2-乙酯
向起始化合物2.1(3g,19.7mmol)于CH3CN(40mL)中的悬浮液中添加K2CO3(4.1g,29.5mmol)和NaI(443mg,2.96mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(2.6mL,24.6mmol)。在回流下再继续搅拌6h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂以在使用Et2O粉碎之后提供纯白色固体形式的标题化合物2.2(3.2g,13.4mmol)。产率：68％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.25(t,J＝7.2Hz,3H),3.88(s,3H),4.20(q,J＝7Hz,2H)；4.8(s,2H),7.13(m,2H),7.43(t,J＝5Hz,1H),10.6(s,1H)。
实例3：中间体3.2-6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈
步骤1.N-氨甲酰基-2-氰基-3-氧代丁烷酰胺(3.2)
将中间体3.1(5g,39.3mmol)、Ac2O(20mL)和熔融ZnCl2(500mg,mmol)的混合物慢慢加热数分钟直至获得溶液为止。立即在冰浴中冷却溶液。过滤掉固化产物，使用Et2O洗涤，并且在真空中干燥以提供无色针状物形式的中间体3.2(4.5g,26.6mmol)。产率：68％。mp.：161℃(度)。
步骤2. 6-甲基-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(3.3)
混合中间体3.2(4.0g,2.36mmol)与10％NaOH(20mL,50mmol)。振荡混合物以得到溶液，其在几分钟之后固化。将固化混合物在60℃下于水浴上加热5分钟，冷却至室温并且使用50％AcOH酸化。收集所得沉淀物，在真空中干燥以提供灰白色固体形式的中间体3.3(2.8g,18.5mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.08(s,3H),10.05(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ23.8,79.9,120.1,159.4,165.6,173.7。
实例4：中间体4.2-
向起始化合物4.1(500mg,3.12mmol)于CH3CN(40mL)中的悬浮液中添加K2CO3(645mg,3.74mmol)和NaI(70mg,0.47mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.4mL,3.74mmol)。在回流下再继续搅拌3h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂以提供无色油状物形式的标题化合物4.2(620mg,3mmol)。产率：96％；＝
实例5：中间体5.2-(3-甲酰基苯氧基)乙酸4-乙酯
步骤1. 3',5'-二氟-4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-甲醛(5.3)
向化合物5.2(0.15mL,1.22mmol)于DME(7mL)中的溶液中添加四-三苯基膦钯(78mg,0.067mmol)。在室温下继续搅拌5min。继而添加2-甲酰基苯基硼酸5.1(202mg,1.35mmol)和K2CO3(745mg,3.56mmol)。在回流下继续搅拌4h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应粗制物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc)以提供微褐色油状物形式的标题化合物5.3(180mg,0.72mmol)。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ4.20(s,3H),6.95(d,J＝6.7Hz,2H),7.40(d,J＝7.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),10.02(s,1H)。
步骤2. 2-(3-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(5.4)
在-15℃下，向中间体5.3(400mg,1.92mmol)于DCM(15mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(3.84mL)于DCM中的1M溶液。在-15℃下继续搅拌2h，然后在室温下搅拌16h。通过添加水来骤冷反应物。收集有机相，使用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。将粗制水合醛(290mg,1.14mmol)溶于H2O/丙酮(3/6mL)和A-15(200mg)的混合物中。在回流下继续轻微搅拌72h。过滤反应混合物。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物，使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥以提供白色固体形式的标题化合物5.4(130mg,0.55mmol)；产率：48％。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝8.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.68(t,J＝6.1Hz,1H),8.04(t,J＝7.6Hz,1H),10.03(s,1H)。
实例6：中间体6.4-6-甲基-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈
步骤1.(Z)-2-氰基-3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(6.3)
向氰基乙酸乙酯6.1(3.76mL,35.36mmol)和原乙酸三乙基酯6.2(9.7mL,53.04mmol)的混合物中添加催化量的AcOH(0.24mL)。在回流下继续搅拌18h。收集所形成的固体并且在真空中干燥。获得微黄色粉末形式的化合物6.3(4.7g,25.6mmol)。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),2.60(s,3H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H)。
步骤2. 6-甲基-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(6.4)
向中间体6.3(4.7g,25.6mmol)于EtOH(40mL)中的溶液中添加硫脲(1.95g,26mmol)和新制EtO-Na+(1.77g,26mmol)。在回流下继续搅拌18h。在真空中去除溶剂，使用水溶解粗制物，使用EtOAc洗涤两次。通过添加3N HCl将pH调节至5。收集沉淀物并且在真空中干燥。获得浅褐色粉末形式的中间体6.4(2.6g,15.8mmol)。1H NMR(200MHz,DMSO)δ2.31(s,3H),13.05(brs,1H),13.1(brs,1H)。
实例7：中间体7.2-(2-甲酰基苯氧基)乙酸2-乙酯
向起始化合物7.1(1.5g,12.28mmol)于CH3CN(40mL)中的悬浮液中添加K2CO3(1.7g,12.28mmol)和NaI(271mg,1.87mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(1.31mL,12.28mmol)。然后在回流下再继续搅拌6h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。蒸发溶剂以提供无色油状物形式的标题化合物7.2(1.8g,9.2mmol)。产率：75％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.29(t,J＝7.2Hz,3H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),4.75(s,2H),6.87(t,J＝8.4,1H),7.54(m,1H),7.88(dd,Jd＝7.7Hz,Jd＝1.8Hz,1H),10.5(s,1H)。
实例8：中间体8.2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基-丙酸1-乙酯
向起始化合物2.1(500mg,3.29mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(500mg,3.62mmol)、KI(142mg,0.86mmol)和3-溴-3-甲基-丁酸乙酯(0.73mL,5mmol)。在110℃下再继续搅拌4h。将反应物倾倒至水中，使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供无色油状物形式的标题化合物8.1(570mg,2.13mmol)。产率：63％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.54(s,6H),3.78(s,3H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),7.1(d,J＝1.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(dd,Jd＝7.5Hz,Jd＝1.9Hz,1h),10.50(s,1H)。
实例9：中间体9.2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)丙酸1-甲酯
向起始化合物2.1(500mg,3.29mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(500mg,3.62mmol)、KI(110mg,0.66mmol)和2-溴-丙酸甲酯(0.64mL,4.94mmol)。在110℃下再继续搅拌4h。将反应物倾倒至水中，使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供无色油状物形式的标题化合物9.1(626mg,2.63mmol)。产率：80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),3.88(s,3H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),7.11-7.13(m,2H),7.43-7.45(m,1H),10.6(1H)。
实例10：中间体10.2-(2-乙氧基-6-甲酰基苯氧基)乙酸2-乙酯
向起始化合物10.1(500mg,3mmol)于CH3CN(25mL)中的悬浮液中添加K2CO3(455mg,3.3mmol)和NaI(65mg,0.45mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.35mL,3.3mmol)。在回流下再继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供微黄色油状物形式的标题化合物10.2(650mg,2.7mmol)。产率：90％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.48(t,J＝7Hz,3H),4.11(q,J＝6.9Hz,2H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.86(s,2H),7.12-7.14(m,2H),7.44(dd,Jd＝5.8Hz,Jd＝3.5Hz,1H),10.6(s,1H)。
实例11：中间体11.2-(2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸2-乙酯
向起始化合物11.1(0.25mL,2mmol)于CH3CN(10mL)中的悬浮液中添加K2CO3(414mg,3mmol)和NaI(45mg,0.3mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.27mL,2.5mmol)。在回流下再继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供无色油状物形式的标题化合物11.2(450mg,1.88mmol)。产率：94％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20(t,J＝7.2Hz,3H),3.81(s,3H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.72(s,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,1H),7.11(dd,Jd＝9.4Hz,Jd＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),10.5(s,1H)。
实例12：中间体12.3'-甲酰基-[1,1'-联苯]-3-甲酸3-乙酯
将四-三苯基膦钯(59mg,0.05mmol)和中间体12.1(0.19mL,1.70mmol)溶于DME(5mL)中。向另一烧瓶中添加K2CO3、化合物12.2(300mg,1.54mmol)和DME(5mL)并且将所得混合物搅拌10min。经套管将溶液混合至一起。在110℃下继续搅拌20h。将粗制反应混合物倾倒至水中，使用3N HCl酸化并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供有色油状物形式的标题化合物12.3(280mg,1.1mmol)。产率：65％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(t,J＝7.1Hz,3H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.7Hz,1H),7.91(d,7.6Hz,2H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(s,1H),10.11(s,1H)。
实例13：中间体13.2-2-(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)乙酸
向起始化合物13.1(500mg,3mmol)于CH3CN(20mL)中的悬浮液中添加K2CO3(621mg,4.5mmol)和NaI(67mg,0.45mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氯乙酸乙酯(0.4mL,3.75mmol)。在回流下再继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供无色油状物形式的标题化合物13.2(848mg,2.25mmol)。产率：75％；1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),1.53(t,J＝7Hz,3H),4.16(q,J＝4.8Hz,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),4.82(s,2H),6.92(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,2H),9.89(s,1H)。
实例14：中间体14.3-2-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛
步骤1. 2-(2-甲酰基-6-甲氧基苯氧基)乙腈(14.1)
向起始化合物2.1(1g,6.57mmol)于CH3CN(35mL)中的悬浮液中添加K2CO3(997mg,7.23mmol)和NaI(148mg,0.99mmol)。在回流下继续搅拌30min并且然后向混合物中逐滴添加氰基乙酸乙酯(0.5mL,7.23mmol)。在回流下再继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制混合物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥以提供微褐色固体形式的化合物14.1(1.14g,6mmol)。产率：91％；1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.95(s,3H),5.0(s,3H),7.24(d,J＝6.4Hz,2H),7.48(dd,Jd＝7Hz,Jd＝2.2Hz,1H),10.4(s,1H)。
步骤2. 2-(2-(二甲氧基甲基)-6-甲氧基苯氧基)乙腈(14.2)
向起始化合物14.1(1.14g,5.96mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加原甲酸三甲基酯(6.5mL,59.6mmol)和p-TSA(113.4mg,0.59mmol)。在回流下继续搅拌24h。在真空中去除溶剂。并且使用Et2O(50mL)溶解粗制混合物。使用NaHCO3(饱和溶液)和盐水洗涤有机萃取物并且经Na2SO4干燥。获得褐色油状物形式的标题化合物14.2(1.3g,5mmol)。产率：83％。1HNMR(200MHz,CDCl3)δ3.39(s,6H),3.90(s,3H),4.84(s,2H),5.66(s,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.15(m,1H),7.18(m,1H)。
步骤3. 2-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(14.3)
向中间体14.2(1.1g,4.6mmol)于甲苯(45ml)中的溶液中添加Et3NH+Cl-(1.9g,13.9mmol)和NaN3(902mg,13.9mmol)。在回流下继续搅拌16h。将反应混合物倾倒至水中并且然后搅拌10min。收集有机相。使用3N HCl将有机相的pH调节至4随后使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥以提供褐色油状物形式的化合物14.3(560mg,2.4mmol)。产率：52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.88(s,3H),5.54(s,2H),7.27(t,J＝4.19Hz,2H),7.44(d,J＝6Hz,1H),10.2(s,1H)。
实例15：中间体15.3-2-(3-甲酰基苯基)乙酸
步骤1. 2-(3-(溴甲基)苯基)乙酸(15.2)
向起始化合物15.1(2g,13.3mmol)于CCl4(30mL)中的溶液中添加NBS(2.6g,14.7mmol)和AIBN(11mg,0.066mmol)。在回流下继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。在使用Et2O粉碎之后，获得白色固体形式的标题化合物15.2(2.9g,12.7mmol)。产率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.83(s,2H),4.47(s,2H),7.24(m,1H),7.32-7.36(m,3H),9.30(s,1H)。
步骤2. 2-(3-甲酰基苯基)乙酸(15.3)
将中间体15.2(1g,4.4mmol)溶于EtOH(10mL)和水(10mL)的1:1混合物中并且添加六亚甲基四胺(1.66g,11.88mmol)。将混合物加热至回流保持4h。将浓HCl(2mL)在回流下小心添加至混合物中。在这一温度下再继续搅拌30min并且然后将反应混合物冷却。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且通过添加NaHCO3来将pH调节至8。使用EtOAc(2×20mL)洗涤水相两次。然后通过添加3N HCl来将pH调节至3。使用EtOAc(3×20ml)萃取粗制混合物。使用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。获得白色固体形式的标题化合物15.3(520mg,3.2mmol)。产率：72％。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ3.71(s,2H),7.49(m,2H),7.61(s,2H),10.03(s,1H)。
实例16：中间体35.1-2-(2-乙氧基-6-甲酰基-苯氧基)-乙酰胺
向起始化合物10.1(300mg,1.81mmol)于CH3CN(10mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(375mg,2.72mmol)、NaI(41mg,0.27mmol)和乙基2-溴乙酰胺(312mg,2.26mmol)并且在回流下再继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(3×20ml)萃取。使用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩以提供微黄色粉末形式的标题化合物35.1(650mg,2.7mmol)。产率：89％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(t,J＝6.9Hz,3H),4.11(q,J＝6.9Hz,1H),4.67(s,1H),7.14-7.21(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.85(brs,1H),10.2(s,1H)。
实例17：中间体17.2-3'-甲酰基-联苯-2-甲酸乙酯
将四-三苯基膦钯(73mg,0.069mmol)和中间体12.1(0.27mL,2.3mmol)溶于DMF(4mL)中。将K2CO3(492mg,3.57mmol)、化合物17.1(400mg,2.1mmol)和DMF(5mL)溶于单独烧瓶中并且将所得混合物搅拌10min。然后经套管将两份溶液混合至一起并且在110℃下继续搅拌20h。将粗制反应混合物倾倒至水中，使用3N HCl酸化并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相并且经Na2SO4干燥。对粗制反应混合物实施急速色谱纯化(洗提剂：PET/EtOAc,0-20％)以提供白色固体形式的标题化合物17.2(350mg,1.1mmol)。产率：60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.03(t,J＝7.1Hz,3H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),7.38(d,J＝7.5Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,1H),7.57-7.60(m,3H),7.85(s,1H),7.89-7.91(m,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),10(s,1H)。
实例18：(E)-2-(2-甲氧基-6-(2-(5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)苯氧基)乙酸(化合物I-1)
向中间体1.2(200mg,1.16mmol)和中间体2.2(304mg,1.27mmol)于正丁醇(6mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.12mL,1.16mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用EtOH溶解固体，使用2摩尔浓度的KOH溶液碱化所得溶液并且然后再搅拌6h。在真空中去除挥发物。使用水溶解粗制物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3。获得微黄色固体形式的化合物I-1(300mg,0.79mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.81(s,3H),4.58(s,3H),7.04(d,J＝16.2Hz,1H),7.14(s,2H),7.27(s,1H),7.97(d,J＝16.1Hz,1H),11.68(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ56.2,69.3,115.5,115.5,119.4,124.8,126.6,128.1,137,146.1,148.3,149.6,152.3,156.8,170.3；HPLC:96.1％。
实例19：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物I-2)
向中间体3.3(400mg,2.64mmol)和中间体2.2(964mg,3.96mmol)于正丁醇(15mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.29mL,2.9mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用Et2O洗涤，并且在真空中干燥。使用2M NaOH溶液溶解固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的化合物I-2(300mg,0.87mmol)。产率：33％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.82(s,3H),4.60(s,2H),6.98(d,J＝16.4Hz,1H),7.18(m,2H),7.3(m,1H),8.18(d,J＝16.5Hz,1H),11.90(s,1H),12(brs,1H),12.95(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ56.4,69.4,86,115.2,115.8,117.6,119.2,125.1,128.2,138.1,146.3,150.3,152.4,157.8,161.9,170.5；HPLC:95.01％。
实例20：(E)-2-(3-(2-(5-氰基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)苯氧基)乙酸(化合物I-3)
向中间体3.3(200mg,1.34mmol)和中间体4.2(335mg,1.6mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.15mL,1.47mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用2摩尔浓度的NaOH溶液溶解固体并且然后将所得溶液再搅拌6h。使用冷水稀释粗制混合物并且然后使用3NHCl溶液将水溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的化合物I-3(180mg,0.87mmol)。产率：43％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.76(s,2H),6.97(d,J＝16.3Hz,1H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(s,1H),7.24(d,J＝7.4Hz,1H)；7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.89(d,J＝16.3Hz,1H),11.7(s,1H),11.9(s,1H),13(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ64.8,86.1,114.1,115.1,116.9,117.6,121.5,130.7,135.7,142.6,150.2,157.4,158.5,161.8,170.3；HPLC:98.3％。
实例21：(E)-6-(2-(3',5'-二氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)乙烯基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物I-4)
向中间体3.4(77mg,0.5mmol)和中间体5.4(130mg,1.2mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.05mL,0.55mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用1摩尔浓度的NaOH溶液吸收固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的化合物I-4(40mg,0.11mmol)。产率：22％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.90(d,J＝16.2Hz,1H),7.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.5(m,2H),7.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝16.2Hz,1H),10.5(s,1H),11.6(s,1H),11.90(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ87.7,115.1,115.3(2JCF＝22Hz),116.6,119.7,128.7,130.2,131.5,132.4(3JCF＝9Hz),134.2,135.15,135.4(2JCF＝16Hz),142.4,142.6,151.8,153.8(1JCF＝242Hz),153.9(1JCF＝242MHz),158.5,163.2；HPLC:98.3％。
实例22：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物I-5)
向中间体6.4(250mg,0.89mmol)和中间体2.2(238mg,0.98mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.1mL,0.55mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用1M NaOH溶液溶解固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供橙色固体。使粗产物在MeOH/DCM-1:2的混合物中沸腾以提供微黄色固体形式的标题化合物I-5(200mg,0.55mmol)。产率：62％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.82(s,3H),4.61(s,2H),6.99(d,J＝16.5Hz,1H),7.18(m,2H),7.27(m,1H),8.27(d,J＝16.5Hz,1H),12.9(brs,1H),13.0(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ56.4,69.5,88.9,114.9,115.9,117.4,119.2,125.0,128.2,139.1,146.4,152.4,156.9,158.9,170.4,176.4。HPLC:92.4％。
实例23：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)苯氧基)乙酸(化合物I-6)
向中间体6.4(200mg,1.19mmol)和中间体7.2(300mg,1.44mmol)于正丁醇(8mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.15mL,1.44mmol)。在回流下继续搅拌过夜。收集固体，使用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用1M NaOH溶液(20mL)溶解固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗产物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的标题化合物I-6(170mg,0.51mmol)。产率：43％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.84(s,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H)；7.07(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.3Hz,1H)；7.62(d,J＝7.6Hz,1H)8.19(d,J＝16.4Hz,1H),13(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ55.3,65.3,88.7,113.2,115.1,117.5,121.9,123.4,129.8,132.7,139.5,157.2,159.1,170.1,176.6；HPLC:96.02％。
实例24：(E)-6-(2-(3',5'-二氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-2-基)乙烯基)-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物I-7)
向中间体6.4(84mg,0.51mmol)和中间体5.4(130mg,0.56mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.05mL,0.51mmol)。在120℃下继续搅拌过夜。收集固体，使用冷Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用1M KOH溶液(20mL)溶解固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的标题化合物I-7(35mg,0.09mmol)。产率：18％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.9(d,J＝16.3Hz,1H),7.04(d,J＝6.9Hz,2H),7.42(s,1H),7.53(m,2H),7.8(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝16.3Hz,1H),10.5(s,1H),12.9(brs,1H),13(s,1H)；HPLC:96.4％。
实例25：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物I-8)
步骤1.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(20)
向中间体6.2(200mg,1.19mmol)和中间体8.1(350mg,1.31mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.12mL,1.19mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用Et2O洗涤并且在真空中干燥。获得微黄色固体形式的中间体20(250mg,0.6mmol)。产率：51％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.42(s,6H),3.69(s,3H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),7(d,J＝16.5Hz,1H),7.17(m,2H),7.29(m,1H),8.17(d,J＝16.5Hz,1H),13.05(brs,2H)。
步骤2.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸(I-8)
向化合物20(210mg,0.51mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加1M NaOH(1mL)。在室温下继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物，使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将pH调节至3，随后使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。使用丙酮/Et2O的混合物粉碎以提供微黄色固体形式的标题化合物I-8(115mg,0.3mmol)。产率：58％1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.38(s,6H),3.7(s,3H),6.98(d,J＝16.5Hz,1H),7.13(m,2H),7.26(m,1H)；8.19(d,J＝16.5Hz,1H),12.45(brs,1H),12.95(brs,1H),13.04(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ25.4,25.4,55.5,81.3,88.2,115.2,117.7,119.3,124.6,129.3,139.3,143.9,152.9,156.9,159.1,174.8,176.3；HPLC:96.1％
实例26：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)丙酸(化合物I-9)
向中间体6.2(180mg,1.08mmol)和中间体9.1(300mg,0.56mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.1mL,1.08mmol)。在120℃下继续搅拌过夜。在冰浴中冷却混合物。收集所得固体，使用冷Et2O洗涤，并且在真空中干燥。然后将固体溶解于1MKOH溶液(20mL)中并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制材料，使用3N HCl溶液酸化至pH 3并且收集黄色凝胶。使用丙酮/Et2O的混合物粉碎以提供微黄色固体形式的标题化合物I-9(40mg,0.11mmol)。产率：10％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.48(d,J＝6.6Hz,3H),3.80(s,3H),4.88(q,J＝6.6Hz,1H),7.07(d,J＝16.5Hz,1H),7.14(m,2H),7.24(d,J＝6.6Hz,1H),8.35(d,J＝16.5Hz,1H),12.80(brs,1H),13.01(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ18.9,56.4,76.5,88.1,115.1,115.9,117.5,119.7,124.4,128.3,139.9,145.9,152.9,156.9,159.1,173.1,176.4；HPLC:95.2％。
实例27：(E)-6-(3-甲氧基苯乙烯基)-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物I-10)
向中间体6.2(200mg,1.19mmol)和3-甲氧基苯甲醛(6.2a,0.17mL,1.43mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.13mL,1.31mmol)。在回流下继续搅拌过夜。收集固体，使用冷Et2O洗涤，并且在真空中干燥。使用1M NaOH溶液(20mL)溶解固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制混合物，使用3N HCl溶液酸化至pH 3以提供微黄色固体形式的标题化合物I-10(188mg,0.55mmol)。产率：55％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.79(s,3H),6.97(d,J＝16.4Hz,1H),7.06(d,J＝6.1Hz,1H),7.18(s,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.97(d,J＝16.4Hz,1H),12.9(brs,1H),13.05(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ55.6,89.1,113.3,114.8,116.6,117.3,121,130.7,135.8,143.6,156.4,158.8,160,176.3；HPLC:98.7％。
实例28：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-乙氧基苯氧基)乙酸(化合物I-11)
步骤1.六氢吡啶-1-鎓(E)-5-氰基-4-(3-乙氧基-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)苯乙烯基)-6-氧代-2-硫酮基-3,6-二氢-2H-嘧啶-1-化物(21)
向中间体6.2(250mg,1.49mmol)和中间体10.2(415mg,1.64mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.22mL,2.23mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用DCM/MeOH的混合物溶解并且再次过滤以去除分子筛。然后使用Et2O洗涤粗制物并且在真空中干燥。获得微黄色固体形式的六氢吡啶盐21(580mg,1.44mmol)。产率：96％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.54(m,2H),1.62(m,4H),3.01(m,4H),4.06(q,J＝6.9Hz,3H),4.17(q,J＝7.1Hz,3H),4.76(s,2H),7.02(d,J＝15.6Hz,1H),7.07(s.1H),7.08(d,J＝3.4Hz,1H),7.23(dd,Jd＝6.4Hz,Jd＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝15.6Hz,1H),11.4(brs,1H)。
步骤2.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-乙氧基苯氧基)乙酸(I-11)
向化合物21(500mg,1.24mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加1M NaOH(4.3mL)。在室温下继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物，使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将pH调节至3以形成橙色粉末。收集固体，使用Et2O洗涤，并且在真空中干燥以提供橙色固体形式的标题化合物I-11(360mg,0.96mmol)。产率：77％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.34(t,J＝6.8Hz,3H),4.07(q,J＝6.9,2H),4.64(s,2H),6.98(d,J＝16.5Hz,1H),7.16(m,2H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),8.27(d,J＝16.5Hz,1H),13(s,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ14.7,64.4,69.4,88.7,114.8,116.6,117.2,119.1,124.7,127.9,.139.1,146.5,151.3,156.8,158.8,170.4,176.3；HPLC:94.2％
实例29：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(化合物I-12)
向化合物5(560mg,1.49mmol)于乙醇(50mL)中的经搅拌悬浮液中添加15(100mg)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，在真空中去除溶剂。使用DCM/MeOH的混合物溶解粗制酯并且再次过滤以去除分子筛。然后通过急速色谱(洗提剂：DCM/MeOH)纯化混合物以提供黄色固体形式的标题化合物I-12(440mg,0.9mmol)。产率：61％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.19(t,J＝7.1Hz,3H),3.82(s,3H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),4.70(s,2H),7(d,J＝16.5Hz,1H)7.19(m,2H),7.28(m,1H),8.27(d,J＝16.57Hz,1H),13.04(brs,2H)；13CNMR(100MHz,DMSO)δ14.2,56.3,60.8,69.6,88.7,114.8,115.8,117.4,119.1,124.9,127.9,138.9,146.2,152.1,156.8,158.8,168.9,176.3；HPLC:94.5％。
实例30：(E)-6-(2,3-二羟基苯乙烯基)-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物I-13)
向中间体6.2(300mg,1.79mmol)和2,3-二羟基苯甲醛(6.2b,273mg,1.97mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.23mL,2.33mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂。使用DCM/MeOH的混合物溶解粗制物并且再次过滤以去除分子筛。使用水溶解固体并且通过添加3N HCl来将pH调节至3，随后使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。对粗制物实施急速色谱纯化(洗提剂：DCM/MeOH)以提供红色固体形式的标题化合物I-13(250mg,0.49mmol)。产率：48％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ6.72(t,J＝7.8Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),7.07(d,J＝16.3Hz,1H),8.22(d,J＝16.3Hz,1H),9.36(s,1H),9.76(s,1H),12.88(brs,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ87.9,115.2,115.8,117.7.119.6,119.6,121.8,140.6,146,157.3,159.1,176.5；HPLC:94.5％。
实例31：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-4-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物I-14)
步骤1.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(化合物I-22)
向中间体6.2(300mg,1.8mmol)和中间体11.2(476mg,1.1mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.23mL,2.34mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用DCM/MeOH的混合物溶解并且再次过滤以去除分子筛。去除溶剂并且使用冰冷的水溶解固体。将pH调节至3，收集所得黄色沉淀物并且在真空中干燥。获得微黄色固体形式的中间体22(500mg,1.29mmol)。产率：71％。1H NMR(200MHz,DMSO)δ1.20(t,J＝6.9Hz,3H),2.76(s,3H),4.16(q,J＝7Hz,2H),4.86(s,2H),7.01-7.17(m,4H),8.14(d,J＝13.3Hz,1H),13.05(brs,2H)。
步骤2.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)-4-甲氧基苯氧基)乙酸(I-14)
向化合物22(480mg,1.24mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加1M NaOH(5mL)。在室温下继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗产物并且使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将溶液的pH调节至3以形成橙色粉末。收集固体，使用Et2O洗涤并且在真空中干燥以提供橙色固体形式的标题化合物I-14(330mg,0.91mmol)。产率：74％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ3.76(s,3H),4.76(s,2H),6.99(m,2H),7.14(m,2H),8.14(d,J＝16.4Hz,1H),13(brs,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ55.8,65.8,88.6,113.6,114.6,114.8,117.8,118.3,124,139.2,151.5,153.8,156.8,158.8,170.2,176.3；HPLC:95.06％
实例32：(E)-2-(2-(2-(5-氰基-2-(甲基硫基)-6-氧代-3,6-二氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(化合物I-15)
步骤1.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-2-(甲基硫基)-6-氧代-3,6-二氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯(23)
向化合物12(100mg,0.26mmol)于DMSO(3mL)中的溶液中添加DIPEA(0.02mL,0.13mmol)和MeI(0.01mL,0.13mmol)。在室温下继续搅拌过夜。将所得混合物倾倒至水中。收集从溶液沉淀的固体，在减压下干燥，并且通过急速色谱(洗提剂：DCM/MeOH)纯化以提供标题化合物23(100mg,0.25mmol)。产率：96％。
步骤2.(E)-2-(2-(2-(5-氰基-2-(甲基硫基)-6-氧代-3,6-二氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(I-15)
向化合物23(170mg,0.42mmol)于EtOH(20mL)中的悬浮液中添加1M NaOH(1.5mL)。在室温下继续搅拌16h。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物并且使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将溶液的pH调节至3以形成黄色沉淀物。收集所得固体，使用DCM、MeOH和丙酮洗涤并且在真空中干燥以提供微黄色固体形式的标题化合物I-15(20mg,0.05mmol)。产率：12％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.65(s,3H),3.84(s,3H),4.64(s,2H),7.15(m,3H),7.38(m,1H),8.63(d,J＝15.5Hz,1H),12.90(brs,1H),13.45(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ13.6,56.3,69.6,93.4,115.4,115.5,118.9,122.6,124.9,128.5,137.8,146.5,152.5,160.7,163.9,165.9,170.6；HPLC:92.7％
实例33：3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(化合物I-16)
步骤1.(E)-3'-(2-氰基-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸乙酯(24)
向中间体12.3(254mg,1.01mmol)和氰基乙酸乙酯(0.11mL,1.01mmol)于乙醇(9mL)中的溶液中添加六氢吡啶(3滴)。在室温下继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂。使用水溶解粗制物，使用1N HCl酸化，并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩以提供无色油状物形式的标题化合物24(350mg,1mmol)。产率：98％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.44(t,J＝6.1Hz,3),4.43(q,J＝5.7Hz,2H),7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.83(m,2H),8.05-8.11(m,2H),8.19(m,1H),8.31(m,1H),8.35(s,1H)。
步骤2. 3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸乙酯(25)
向中间体24(350mg,1mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加K2CO3(165.6mg,1.2mmol)和硫脲(91.3mg,1.2mmol)。在回流下继续搅拌4h。在减压下去除溶剂。将粗制物溶解于水中并且使用1N HCl酸化所得溶液并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相并且经Na2SO4干燥。通过急速色谱纯化粗制物，使用DCM/MeOH(2％，针对产物)洗提，以提供黄色粉末形式的纯中间体25(100mg,0.29mmol)。产率：28％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.35(t,J＝7.1Hz,3H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),7.67(d,J＝2.6Hz,1H),7.69-7.75(m,2H),7.97-8.04(m,4H),8.32(s,1H),13.22(s,1H),1343(brs,1H)。
步骤3. 3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(I-16)
向化合物25(80mg,0.21mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加1M NaOH(0.84mL)。在80℃下继续搅拌6h。在真空中去除溶剂。将粗制物溶解于水中并且使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将溶液的pH调节至3并且然后使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。使用Et2O粉碎以提供微黄色固体形式的标题化合物I-16(45mg,0.13mmol)。产率：61％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(m,1H),7.68(m,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(m,4H),8.35(s,1H),13.2(s,1H),13.3(brs,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ91.1,127.9,127.9,128.4,129.1,129.5,129.7,130.1,130.7,131.5,131.9,139.5,139.7,158.7,160.7,167.4,172.2。176.5；HPLC:94.12％
实例34：(E)-2-(2-乙氧基-4-(2-(5-硝基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)苯氧基)乙酸(化合物I-17)
向中间体1.2(305mg,1.78mmol)和中间体13.2(500mg,3.56mmol)于正丁醇(6mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.19mL,1.95mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用Et2O洗涤并且在真空中干燥。使用EtOH溶解固体并且使用2摩尔浓度的KOH溶液碱化所得溶液并且然后再搅拌6h。在真空中去除挥发物。使用水溶解粗产物并且使用3N HCl溶液将所得溶液酸化至pH 3。获得微黄色固体形式的化合物I-17(300mg,0.79mmol)。产率：45％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.34(t,J＝6.8Hz,3H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H)4.75(s,2H),6.88(m,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),7.25(s,1H),7.67(d,J＝16.1Hz,1H),11.5(brs,1H),11.78(s,1H),12.98(brs,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ151,64.5,65.2,112.0,112.3,113.5,123.4,126.4,128.1,142.5,148.2,148.7,149.7,150.4,157.1,170.3；HPLC:99.6％。
可以根据上文用于化合物I-17的程序来合成下列化合物。
化合物I-25
化合物I-26
化合物I-27
化合物I-28
化合物I-30
化合物I-31
化合物I-32
化合物I-37
化合物I-38
化合物I-39
化合物I-40
化合物I-41
化合物I-42
化合物I-43
化合物I-44
化合物I-45
化合物I-46
化合物I-47
化合物I-48
实例35：(E)-6-(2-((1H-四唑-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯乙烯基)-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲腈(化合物I-18)
向中间体6.2(200mg,1.2mmol)和中间体14.3(309mg,3.56mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.26mL,2.6mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂。将粗制物溶解于H2O中并且使用NaOH团粒碱化所得溶液并且使用EtOAc(20mL)洗涤两次。通过添加3N HCl来将溶液的pH调节至7并且使用EtOAc再次洗涤溶液。然后将水相酸化至pH 4并且收集所得固体。在使用EtOAc粉碎之后，获得纯微黄色粉末形式的标题化合物I-18(200mg,0.52mmol)。产率：43％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.79(s,3H),5.48(s,2H),6.93(d,J＝16.5Hz,1H),7.21-7.29(m,3H),8.1(d,J＝16.5Hz,1H),13.1(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ56.2,64.1,89.0,114.8,115.6,117.8,118.8,125.9,128.5,137.9,145.7,152.8,156.5,158.8,176.2；HPLC 95.1％。
实例36：(E)-2-(3-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙烯基)苯基)乙酸(化合物I-19)
向中间体6.2(250mg,1.15mmol)和中间体15.3(189mg,1.15mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.22mL,2.3mmol)。在回流下继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂。使用H2O溶解粗制物并且使用NaOH团粒碱化所得水溶液并且使用EtOAc(20mL)洗涤两次。通过添加3N HCl来将溶液pH调节至5并且然后使用EtOAc再次洗涤溶液。将水相酸化至pH 4并且收集所得固体。通过使用(DCM/MeOH)洗提的急速色谱纯化混合物。在使用EtOAc粉碎之后获得纯微黄色粉末形式的标题化合物I-19(60mg,0.19mmol)。产率：17％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.66(s,2H),6.95(d,J＝16.3Hz,1H),7.35(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.5(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(s,1H),8.0(d,J＝16Hz,1H),12.4(s,1H),12.99(brs,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ39.1,88.9,115.0,116.4,127.0,129.4,129.4,132.5,134.3,136.4,143.3,156.8,159.0,172.8,176.6。
实例37：2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)乙基)苯氧基)乙酸(I-20)
在氢气氛下搅拌中间体20.1、Lindlar催化剂(铅中毒的碳酸钙载钯)、THF和EtOH的混合物。后处理并且纯化以提供中间体20.2。
实例38：2-(2-((6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)氨甲酰基)苯氧基)乙酸(I-49)
利用氯化物49.2使用于DCM中的三乙胺对中间体49.1实施酰化以提供中间体49.3。使用氢氧化钠在乙醇中水解酯49.3以提供化合物I-49。
实例39：2-(2-(2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-甲酰氨基)苯氧基)乙酸(I-50)
使用N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、羟基苯并***(HOBt)和三乙胺(Et3N)于溶剂(例如二氯甲烷(DCM)中偶合50.1和50.1以提供中间体50.3。使用氢氧化钠在乙醇中水解酯50.3以提供化合物I-50。
实例40：2-(2-(2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)环丙基)苯氧基)乙酸(I-23)
如上文所绘示从香豆素开始来合成化合物I-23。
实例41：2-((3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)乙酸(I-24)
如上文所绘示从24.1和24.2开始来合成化合物I-24。
实例42：(E)-2-(2-(2-(2,6-二甲氧基嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(I-33)
实例43：(E)-2-(2-(2-(6-氯-5-氰基-2-硫酮基-2,3-二氢嘧啶-4-基)乙烯基)-6-甲氧基苯氧基)乙酸(I-34)
对中间体25.1实施氯化，随后使用六氢吡啶在n-BuOH中在中间体34.1与醛34.2之间实施克诺维纳盖尔型应反以提供化合物I-34。
实例44：2-{2-[2-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢-嘧啶-4-基)-乙烯基]-6-乙氧基-苯氧基}-乙酰胺(化合物I-35)
向中间体25.1(200mg,1.2mmol)和中间体35.1(295mg,1.32mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.2mL,1.80mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用Et2O洗涤并且在真空中干燥。将六氢吡啶盐溶于10％KOH水溶液中并且再搅拌2h。然后通过添加3N HCl来将pH调节至4。收集所得固体并且使用冷水和丙酮洗涤以提供微黄色固体形式的标题化合物I-35(303mg,0.84mmol)。产率：70％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.34(t,J＝6.9Hz,3H),4.07(d,J＝6.8Hz,2H),4.64(s,2H),7(d,J＝16.5Hz,1H),7.12-7.17(m,2H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),8.27(d,J＝16.5Hz,1H),12.95(brs,1H),13.04(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ14.7,40.1,64.5,69.4,88.7,114.8,116.6,117.3,119.1,128,139.1,146.5,151.3,156.9,158.8,170.4,176.3；HPLC:95.2％。
实例45：4-氧代-6-苯乙烯基-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲腈(化合物I-54)
向中间体25.1(250mg,1.15mmol)和中间体54.1(0.13mL,1.27mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.23mL,2.3mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用DCM/MeOH的混合物溶解，并且再次过滤以去除分子筛。使用Et2O洗涤粗产物并且在真空中干燥以提供微黄色固体形式的标题化合物I-54(250mg,0.97mmol)。产率：85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.95(d,J＝16.4Hz,1H),7.49(m.3H),7.66(m,2H),8.02(d,J＝16.4Hz,1H),12.9(brs,1H),13.10(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ89.1,114.8,116.1,128.5,128.5,129.1,129.5,129.5,134.3,143.7,156.4,158.8,176.3；HPLC:96.4％。
实例46：6-[2-(3-乙氧基-2-羟基-苯基)-乙烯基]-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲腈(化合物I-56)
向中间体25.1(250mg,1.15mmol)和中间体10.1(211mg,1.27mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加六氢吡啶(0.23mL,2.3mmol)和分子筛。在回流下继续搅拌过夜。在冷却后，收集固体，使用DCM/MeOH的混合物溶解，并且再次过滤以去除分子筛。使用Et2O洗涤粗产物并且在真空中干燥。将所分离的六氢吡啶盐产物溶于10％KOH中并且再搅拌2h。通过添加3N HCl来将pH调节至4并且收集所得固体并且在真空中干燥。在使用丙酮粉碎之后，获得微黄色固体形式的标题化合物I-54(250mg,0.97mmol)。产率：85％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ1.36(t,J＝6.9Hz,3H),4.08(q,J＝6.8Hz,3H),6.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.1(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(d,J＝16.4Hz,1H),8.24(d,J＝16.4Hz,1H),9.56(s,1H),12.97(brs,1H),13.01(s,1H)。13C NMR(100MHz,DMSO)δ14.8,64.6,88.3,115.1,115.4,116,119.7,121,121.4,140.4,147.3,157,158.9,176.3；HPLC:94.4％。
实例47：6-[2-(2,3-二甲基-苯基)-乙烯基]-4-氧代-2-硫酮基-1,2,3,4-四氢-嘧啶-5-甲腈(化合物I-59)
向中间体25.1(200mg,1.2mmol)和2,3-二甲基苯甲醛(59.1,0.2mL,1.32mmol)于正丁醇(10mL)中的经搅拌悬浮液中添加六氢吡啶(0.12mL,1.31mmol)并且在回流下继续搅拌过夜。收集所得固体，使用冷Et2O洗涤，并且在真空中干燥。使用1M KOH溶液(20mL)吸收固体并且再搅拌6h。使用冷水稀释粗制混合物，使用3N HCl酸化至pH 3，并且收集所得固体。在急速色谱纯化粗制物(洗提剂：DCM/MeOH)之后，获得微黄色固体形式的标题化合物I-59(68mg,0.24mmol)。产率：20％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ2.28(s,3H),2.34(s,3H),6.80(d,J＝16.2Hz,1H),7.2(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,1H),8.3(d,J＝16.2Hz,1H),13.1(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ15.5,20.4,89,115.1,117.4,124.2,126.4,132.4,133.5,137.2,137.8,142.1,156.4,158.8,176.3。HPLC:98.6％。
实例48：3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢-嘧啶-4-基)-联苯-2-甲酸(化合物I-66)
步骤1. 3'-(2-氰基-2-乙氧基羰基-乙烯基)-联苯-2-甲酸乙酯(26)
向中间体17.2(350mg,1.46mmol)和氰基乙酸乙酯(0.15mL,1.46mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加六氢吡啶(3滴)并且在室温下继续搅拌过夜。在真空中去除溶剂。使用水吸收粗制残余物，使用1N HCl酸化，并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供微黄色油状物形式的标题化合物26(430mg,1.23mmol)。产率：84％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.06(t,J＝7.1Hz,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.59(m,4H),7.87(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),8.3(s,1H)。
步骤2. 3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢-嘧啶-4-基)-联苯-2-甲酸乙酯(27)
向中间体26(400mg,1.05mmol)于乙醇(15mL)中的经搅拌溶液中添加K2CO3(362mg,2.63mmol)和硫脲(80mg,1.05mmol)并且在回流下继续搅拌4h。在真空中去除溶剂。将粗制残余物溶解于水中并且使用1N HCl酸化所得溶液并且使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。通过急速色谱纯化粗产物，使用DCM/MeOH(2％，针对产物)洗提，以提供黄色粉末形式的纯中间体27(165mg,0.43mmol)。产率：41％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.94(t,J＝7.1Hz,3H),4.04(q,J＝7.07Hz,2H),7.49-7.62(m,4H),7.69(t,J＝7.66Hz,2H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),13.2(s,1H),13.39(brs,1H)。
步骤3. 3'-(5-氰基-6-氧代-2-硫酮基-1,2,3,6-四氢-嘧啶-4-基)-联苯-2-甲酸(I-66)
向化合物27(150mg,0.4mmol)于EtOH(10mL)中的经搅拌溶液中添加1M NaOH(4mL)并且在80℃下继续搅拌6h。在真空中去除溶剂并且将粗制残余物溶解于水中并且使用EtOAc(2×20mL)洗涤两次。通过添加1N HCl来将溶液的pH调节至3并且然后使用EtOAc(3×20mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。在急速色谱纯化(洗提剂：DCM/MeOH)之后，获得白色固体形式的标题化合物I-66(40mg,0.11mmol)。产率：29％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(t,J＝6.1Hz,2H),7.58(m,2H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(m,2H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),12.9(s,1H),13.2(s,1H),13.4(s,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ90.7,115.3,127.9,128.1,128.3,128.7,129.8,131.1,131.5,132,132.7,140.2,141.1,158.9,160.9,169.4；HPLC:98.5％。
I.生物活性
实例49：ACMSD1抑制的测定
通过在分光光度体外分析中测量3OH-邻氨基苯甲酸至产物(即ACMS)的转化来测定本文所公开化合物的ACMSD1抑制活性。
在25℃下培育由3-羟基邻氨基苯甲酸(3OH-HA)、3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-二氧酶(HAO)和表达重组酶的大肠杆菌(E.coli)BL21(DE3)细胞的透析粗制提取物组成的分析前混合物，并且监测360nm下吸光度增加(由于从3OH-HA形成ACMS)。在约2min内完成反应之后，添加ACMSD1溶液的等分试样(从过度表达重组酶的巴斯德毕赤酵母(Pichia Pastoris)制得并且纯化)，并且以15秒间隔追踪360nm下吸光度的降低。通过将3OH-HA浓度从2μM改变至20μM来研究ACMS浓度对酶活性的效应。通过使用Lineweaver-Burk图线从初始速度数据来计算动力学参数。
通过从上述值扣除不含ACMSD的对照反应混合物的值来计算由ACMSD1引起的吸光度降低的速率。一单位ACMSD活性指示为在25℃下每分钟转化1mmol ACMS的酶量。不存在或减小ACMSD1活性(例如通过使用ACMSD抑制剂)可以产生缓慢ACMS自发降解(即环化形成喹啉酸)。
在10μM HAA浓度下在下表1中的化合物存在下测定酶促活性。在约5μM和10μM的浓度下测试化合物并且计算展示高于50％的抑制活性的化合物的IC50。结果展示于表1中。
ACMSD活性展示于表2中。“A”指示IC50>0.1μM，“B”指示IC50介于约0.1μM至约1μM之间，并且“C”指示IC50为约1μM至约2μM。
表1：
实例50：HEK293T细胞中的ACMSD-1调节的测定
将HEK293T细胞(ATCC)接种至6孔板中并且使用Fugene HD转染以短暂表达ACMSD。在转染后24hr，使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐将细胞刺激48hr至72hr，并且然后裂解以通过在分光光度体外分析中测量3OH-邻氨基苯甲酸至产物(即α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛，ACMS)的转化来测量ACMSD活性。通过Bradford分析来检测细胞裂解物中的全蛋白内容物的量。使用这一值获得在所有试样中正规化的酶的特异性活性(mU/ml或ΔE/Δt/mg总蛋白质)。
ACMSD-1酶已知表达于肝、肾和脑中；由此测试所述细胞类型的可用细胞系以测定ACMSD的表达程度。测定ACMSD-1是否不表达于来自肝和肾的经转变细胞系(例如HepG2、HEK293T、Hep3B等)中。对ACMSD实施转染以在不同细胞背景(例如COS-7、HEK293T和HepG2)中表达酶。HEK293T细胞背景已证实为最佳***，其具有最高蛋白质产生，从而容许稳定测量ACMSD1酶活性。这很可能是由于在HEK293T中所观察到的优选转染功效。
在已确定最佳刺激时间和转染方案下，使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物(约50nM至约5uM)刺激细胞。
实例51：经本公开的化合物处理的人类原代肝细胞中的NAD+含量的测定
在经式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理的人类原代肝细胞中测定NAD+浓度或含量。使用媒剂(NT)作为对照。
运行至少三个实验，其中在接种48hr之后使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐(0.5μM和5μM)处理原代肝细胞。每24hr更换化合物，并且然后直接采集细胞并且使用ACN/H2O(比率5:1)裂解。使用LCMS/MS检测和测量NAD+浓度/含量。
实例52：经本公开的化合物处理的人类原代肝细胞中的NAD+含量的测定
在经式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和MEHP(已知ACMSD抑制剂)处理的人类原代肝细胞中测定NAD+浓度或含量。使用MEHP作为对照。
运行至少三个实验，其中在接种48hr之后使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐(0.5μM、5μM和50μM)处理原代肝细胞。每24hr更换化合物，并且然后直接采集细胞并且使用ACN/H2O(比率5:1)裂解。使用LCMS/MS检测和测量NAD+浓度/含量。
实例53：AML-12细胞和鼠类原代肝细胞中的SOD2活性的调节
测量经式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理的AML-12细胞和鼠类原代肝细胞中的SOD-2活性调节。
从ATCC获得小鼠肝细胞细胞系AML-12(α小鼠肝12)并且在37℃下于5％CO2/95％空气的加湿气氛中在补充有0.005mg/ml胰岛素、0.005mg/ml转铁蛋白、5ng/ml硒、40ng/ml***(dexamethasone)和1％庆大霉素(gentamycin)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)/营养物混合物F-12(DMEM/F-12)中生长。首先将ACMSD抑制剂在DMSO中从粉末稀释至储备浓度为1mM。使用水将这一储备液进一步稀释至浓度为100μM以用于细胞处理。
通过胶原酶灌注方法从8-12周龄C57BL/6J小鼠制备原代肝细胞。向小鼠肝灌注汉克氏平衡盐溶液(Hank's balanced salt solution)(HBSS,KCl,5.4mM；KH2PO4,0.45mM；NaCl,138mM；NaHCO3,4.2mM；Na2HPO4,0.34mM；葡萄糖，5.5mM；HEPES,1M；EGTA,50mM；CaCl2,50mM；pH 7.4)。然后经门静脉以5ml/min的速率洗涤肝。在洗涤之后，向肝灌注胶原酶(0.025％)溶液。通过台盼蓝方法评价细胞存活率。使用包含10％FCS、10单位/ml青霉素(penicillin)和HEPES(用于缓冲)的DMEM培养基(Gibco)平铺经分离原代肝细胞。将细胞在37℃下于5％CO2/95％空气的加湿气氛中维持于培养物中。在黏附6-8hr之后，使用含有不同浓度的ACMSD抑制剂(即式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐)的培养基或使用相应浓度的DMSO(作为对照)代替这一培养基。如果没有具有不同指示，那么在约24 hr后采集原代肝细胞。
然后在含有1mM EGTA(Sigma)、210mM甘露醇(Sigma)和70mM蔗糖(AMRESCO)的20mMpH 7.2HEPES缓冲液(Gibco)中裂解原代肝细胞或AML-12细胞。使用Bradford分析(BioRad)测定总蛋白质浓度。在ACMSD抑制剂处理之后在不同时间通过SOD分析试剂盒(CaymanChemical)根据制造商说明书来测定SOD-2活性。为了特异性检测SOD2活性，将2mM***添加至分析中，其抑制Cu/Zn-SOD和细胞外SOD，从而使得仅检测Mn-SOD(SOD-2)活性。使用Victor X4多标记读板仪(Perkin-Elmer)在450nm下测定吸光度。根据标准曲线和所测量蛋白质浓度以U/ml/mg蛋白质来表示结果。
通过测量SOD2活性来探测氧化应力抗性路径。
实例54：鼠类原代肝细胞中的NAD+含量的测定
在经式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理的人类原代肝细胞中测定NAD+浓度。
使用酸性提取方法提取NAD+。收集试样并且在70％冰冷高氯酸(HClO4)中均质化。在通过添加碳酸钾(K2CO3)来粒化不溶性蛋白质部分之后，通过高效液相色谱(HPLC)分离试样并且通过质谱进行分析。通过Bradford分析来量化团粒中的蛋白质并且用于正规化。
检验将原代肝细胞暴露至5nM、10nM和50nM式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)或其药学上可接受的盐的ACMSD抑制剂24小时的细胞内NAD+浓度的显著和剂量依赖性增加。
实例55：经本公开的化合物处理的AML-12细胞、Hepa-1.6细胞和原代鼠类肝细胞中的SIRT1调控基因的RT-qPCR分析
在经式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理的AML-12细胞、Hepa-1.6细胞和原代鼠类肝细胞中分析ACMSD和已知由SIRT1(严格NAD+依赖性的酶，例如Pgc1a、Sod1、Sod2(MnSOD))调控的基因的基因表达。
使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理细胞(AML-12、Hepa-1.6、HEK-293、原代人类和鼠类肝细胞)。使用TRIzol(Invitrogen)根据制造商说明书从细胞提取总RNA。使用DNase处理RNA，并且将2μg RNA用于逆转录(RT)。将50×经稀释cDNA用于RT-定量PCR(RT-qPCR)反应。使用Light-Cycler***(RocheApplied Science)和qPCR Supermix(QIAGEN)利用所指示引物来实施RT-qPCR反应。将至少三个技术重复的平均值用于每一生物数据点。
基因的mRNA表达程度的剂量依赖性增加已知由SIRT1(严格NAD+依赖性的酶，例如Pgc1a、Sod2(MnSOD))调控，但并不由Sod1(Cu-Zn SOD)调控。使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物(5nM-500nM范围)将原代小鼠肝细胞处理24hr并且观察表达程度和Pgc1a和Sod2(MnSOD)的mRNA浓度的变化。mRNA表达发生变化与活化SIRT1、随后通过抑制ACMSD1活性来诱导NAD+浓度一致。
实例56：MDCK细胞中的卡斯蛋白酶3/7活性的调节
实施体外研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对MDCK细胞中的急性肾损伤的效应。
在含有胎牛血清(FBS)(最终浓度为10％)的经基础培养基ATCC调配的伊格尔氏最低必需培养基(Eagle's Minimum Essential Medium)(目录号30-2003)中培养MDCK细胞(MDCK(NBL-2)CCL-34TM)。将10,000个细胞平铺于96孔中并且在细胞平铺之后24小时使用补充有1％FBS的新鲜培养基更换培养基。然后使用顺铂(50μM，16hr)诱发细胞损伤。与顺铂组合或在添加顺铂之前1小时添加不同浓度(约1μM至约125μM)的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐(于1％DMSO中)。
根据标准程序使用发光信号读出在Victor V读板仪(PerkinElmer)上来测定卡斯蛋白酶3/7活性(Promega)。一式三份实施每一实验/条件。
将卡斯蛋白酶活性作为根据仅顺铂(100％的卡斯蛋白酶活性)和媒剂处理细胞(0％的卡斯蛋白酶活性)正规化的效应百分比分析。通过GraphPad软件分析数据。使用单因子方差分析(邓奈特多重对比测试(Dunnett's Multiple Comparison test))进行统计学分析。
使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理MDCK细胞。
实例57：细胞毒性和hERG筛选
细胞毒性：将20000个HePG2和AML-12细胞接种于96孔板(ViewplatePerkinElmer)中。使用HP D300数字分配器实施式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的剂量-反应，其中所述化合物的浓度介于10nM至300μM之间并且在培养基中具有恒定的1％DMSO。将细胞在37℃下刺激4hr；使用上清液实施LDH释放(Cytotox-one,Promega)以作为坏死的量度，同时裂解细胞以检测ATP浓度，从而用于根据制造商说明书来测定细胞存活率(Celltiter-glo,Promega)。
使用Predictor hERG分析试剂盒(Invitrogen)(含有来自经hERG钾通道和高亲和力红色萤光hERG通道配体(示踪剂)稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞的膜制剂)来测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的hERG通道亲和力结合。通过置换示踪剂以降低萤光偏振的能力来鉴别结合至hERG通道蛋白的化合物(竞争剂)。将各孔中DMSO的最终浓度维持于1％。根据制造商的方案(Invitrogen)来实施分析。
实例58：C57BL/6J和KK-Ay小鼠中的抗糖尿病效应
对雄性C57BL/6J和KK-Ay小鼠实施葡萄糖耐受性测试以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对葡萄糖浓度和胰岛素浓度的效应。
分别从例如法国查理士河(Charles River)实验室和日本CLEA获得6-7周龄雄性C57BL/6J和KK-Ay小鼠。使小鼠从8周龄开始进食常规饲料(CD-Harlan 2018)、高脂肪饮食(HFD-Harlan 06414)。将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐与HFD在180mg kg-1食物下混合。基于每日食物摄入，这产生约15mg kg-1体重的日剂量。在采集血液和组织用于RNA分离、脂质测量和组织学分析之前将小鼠禁食4hr。使用Oxymax装置(Columbus Instruments)测量氧消耗。实施组织学分析和透射电子显微术。
在禁食过夜的动物中实施口服葡萄糖耐受性测试。通过胃管灌食以2g/kg的剂量施用葡萄糖。在禁食4hr的动物中实施腹腔内胰岛素耐受性测试。以0.75U/kg体重的剂量注射胰岛素。使用Maxi试剂盒血糖测计仪4(Bayer Diagnostic)或Glucose RTU(bioMerieuxInc.)量化葡萄糖并且通过ELISA(Cristal Chem Inc.)测量血浆胰岛素浓度。通过ANOVA或司徒登氏t-测试(Student's t-test)测定统计学差异。
实例59：具有LepR突变的db/db小鼠中的抗糖尿病和肥胖症效应
在遗传性肥胖Leprdb/J(db/db)小鼠中实施式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐的抗糖尿病效应的研究。
根据FELASA方案喂养动物并且将其圈养于温度-和湿度受控环境中。从三周龄，小鼠用高脂肪饮食(HFD)(Harlan 06414)喂养。在糖尿病性8周龄db/db和野生型(wt)参考中开始大部分药理学研究。
亚慢性干预
使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐每天一次在5-6PM之间在暗阶段开始(6PM)之前治疗db/db小鼠14天。在将小鼠禁食4hr之后在第一剂量之前和在最后剂量之后18±2hr时收集血样。测定每一血样的葡萄糖浓度。
急性干预葡萄糖
在亮阶段开始(6AM)之后在6-8AM之间在随机喂养的db/db小鼠中收集初始血样，然后施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，限制进食，并且在治疗后4hr收集第二血样。此后，对小鼠实施口服葡萄糖耐受性测试(OGTT1:1g葡萄糖/kg身体质量)并且在每次葡萄糖攻击之后0.5、1、2、3和4hr测定血糖浓度。
血糖正常-高胰岛素钳夹分析
使db/db小鼠在***(ketamine)/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下接受永久性颈静脉留置管。在第6至7天，限制后一(在6AM之后)进食。将清醒小鼠置于特大大鼠抽血固定器中并且通过热垫升温。然后使留置管端连结至CMA402泵(Axel Semrau,Sprockhoevel,Germany)中的注射器。在110分钟的致敏-连续[3-3H]葡萄糖输注(1.85kBq/min)之后，收集血样以测定血浆胰岛素、葡萄糖和[3-3H]葡萄糖浓度并且计算基础内源性葡萄糖出现速率。然后使小鼠经胃管灌食接受媒剂或式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。
随后，使用含有胰岛素(36pmol/kg*min-1；HumulinR,Lilly,USA)的[3-3H]葡萄糖输注(3.7kBq/min)开始葡萄糖-1钳夹，从而使得血浆胰岛素浓度产生中等净增加。每10分钟测量血糖浓度并且通过调节20％葡萄糖输注(GIR)的速率来确立靶糖血症。在第120分钟时，经静脉内给予2-去氧-D-[1-14C]葡萄糖(370kBq)。在第30、60、90、100、110、120、122、125、130和140分钟收集血样。然后将小鼠处死(即经静脉内***/甲苯噻嗪过量给予)。收集腓肠肌和附睪脂肪组织，立即速冻于液氮中，并且储存于-80℃下。从组织提取2-[14C]去氧葡萄糖-6-磷酸盐并且计算葡萄糖摄取速率(Rg)。
在蒸发[3H2O]之后在去蛋白血浆中测定血浆[3H]-和[14C]放射性。基础条件下和葡萄糖钳夹第60至90分钟和第90至120分钟之间的葡萄糖通量估计如下：全身葡萄糖消失速率(Rd)＝[3-3H]GIR(dpm/min)/血浆[3-3H]葡萄糖比活性(dpm/min*mol)；基础EndoRa＝[3-3H]GIR(dpm/min)/血浆[3-3H]葡萄糖比活性(dpm/min*mol)；葡萄糖-钳夹Endo Ra＝GIR-Rd。从Perkin Elmer(Germany)获得Ultima-Gold闪烁混合剂、放射性同位素和Tri-Carb2910TR。
来自血液、血浆、尿的分析
从侧面尾部静脉收集血样。使用血糖测计仪(Contour,Bayer Vital,Germany)测量血糖，使用比色Glucose LabAssay(Wako,Germany)测量尿和血浆葡萄糖，并且使用A1cNow+(Bayer Vital)或Clover分析仪(Inopia,South Korea)测量HbA1c。
疾病发作和存活的分析
疾病发作定义为个体峰值体重在逐渐损失之前的最后日期。疾病阶段定义如下：疾病早期定义为峰值体重至损失10％的峰值体重之间的持续时间。疾病晚期定义为峰值体重损失10％至疾病末期之间的持续时间。疾病末期定义为，动物不再能在连续三个试验中在侧放时于30s内站平之日。在疾病末期对动物实施安乐死。
体组成测量
每周评价体重持续至少13周。解剖褐色脂肪组织(BAT)和性腺白色脂肪组织(WAT)并且在指示年龄下称重。通过DEXA(PIXImus DEXA；GE)测定总无脂肪物质、WAT％和BMD(骨矿物质密度)。
间接量热、食物摄入和活性
首先将动物称重并且使其适应测试笼。每20min使用Oxymax综合实验室动物监测***(CLAMS)(Columbus Instruments)测量氧体积(VO2)和二氧化碳产生体积(VCO2)并且报告为根据体重正规化的每小时的平均VO2(mL/h/kg)。使用CLAMS机器，同时测量通过红外光束中断所获得的活性计数和食物摄入。更具体来说，通过从实验开始时粉末状食物团粒的起始重量推导实验结束时的重量来测量食物摄入。为了补充这一实验并且对照可影响进食行为的新环境，我们还实施更“人工”实验，其中每天将设定重量的食物团粒同时置于容纳小鼠的清洁居住笼中。第二天，记录剩余团粒的重量并且从起始重量推导。连续实施这一实验14天。还每天记录每一小鼠的体重。每一基因型的结果类似于从CLAMS所获取的结果。
统计学分析.
考虑到1-β大于0.9并且在统计学上较大，从先前试验性研究估计适当组数。实施单因子或两因子方差分析(邦弗朗尼事后测试(Bonferroni post-test))或t-测试。
实例60：对小鼠中的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对高脂肪和高蔗糖饮食喂养的雄性C57BL/6J的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效应。
将雄性C57BL/6J小鼠(The Jackson实验室，Bar Harbor,Maine,USA)在21-23℃下圈养于14hr亮-10hr暗循环下并且在整个实验期间随意获取水。从6周龄开始，小鼠用含有44.6％源自脂肪的kcal(其中61％是饱和脂肪酸)和40.6％源自碳水化合物的kcal(主要是蔗糖，340g/kg饮食)的‘Western’HF-HSD(TD.08811,45％kcal脂肪饮食，HarlanLaboratories Inc.,Madison,Wisconsin,USA)或正常混合饲料饮食(NCD)(作为对照，V1534-000ssniff R/M-H,ssniffGmbH,Soest,Germany)喂养。然后使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或对照治疗动物4、12或20周(对于每一时间点，n＝8/组)，然后将其处死。
每周在同一天监测体重和食物摄入。在使用戊巴比妥钠(sodium pentobarbital)(腹腔内注射，50mg/kg体重)镇静之后，通过双能量X射线吸收测定仪(DEXA)(PIXImusdensitometer,Lunar Corp.,Madison,Wisconsin,USA)分析总脂肪量。在6hr禁食小鼠中实施腹腔内葡萄糖耐受性测试(IPGTT)。在即将施用葡萄糖之前(时间点0min)和在施用葡萄糖之后15、30、60、90和150min(1g葡萄糖/kg体重)，使用Bayer Contour血糖测计仪测量尾部静脉葡萄糖浓度。使用以下胰岛素抗性稳态模型(HOMA-IR)指数来计算胰岛素抗性：(禁食胰岛素(ng/mL)×禁食葡萄糖(mg/dL))/405。
处死
在6hr禁食期之后，使用戊巴比妥钠(腹腔内注射，50mg/kg体重)麻醉小鼠并且通过经心脏穿刺采血来处死。通过离心在肝素化注射器中收集的血液(6000rpm，5min，在4℃下)来获得血浆。将组织以及血浆速冻于液氮中或储存于-80℃下直至进一步生物化学和分子分析为止或保存用于组织学分析。
组织学分析
通常将肝试样固定于经缓冲的***(formalin)(4％)中并且包埋于石蜡中。使用H&E和天狼猩红将4mm厚的切片系列染色以评价纤维化。使用油红O将冷冻肝切片染色以评价脂质累积。通过不了解饮食条件或手术干预的肝病理学家专家路径分析所有肝生检。根据NASH-Clinical Research Network准则对皮脂腺病、活动性和纤维化进行半定量评分。将皮脂腺病的量(含有脂肪滴的肝细胞的百分比)评分为0(<5％)、1(5-33％)、2(>33-66％)和3(>66％)。将肝细胞气胀分类为0(无)、1(较少)或2(许多细胞/显著气胀)。将小叶发炎的病灶评分为0(无病灶)、1(<2个病灶/200×视野)、2(2-4个病灶/200×视野)和3(>4个病灶/200×视野)。将纤维化评分为阶段F0(无纤维化)、阶段F1a(轻度，3区，窦周纤维化)、阶段F1b(中等，3区，窦周纤维化)、阶段F1c(门/门脉纤维化)、阶段F2(窦周和门/门脉纤维化)、阶段F3(桥接纤维化)和阶段F4(硬化)。基于公开组织学准则来诊断NASH。使用NAS(NAFLD活动性评分)以皮脂腺病、肝细胞气胀和小叶发炎的评分的未加权和形式来评价疾病严重程度。在目测控制下调整纤维化检测临限值之后通过来自洋地黄化天狼猩红染色切片的形态测定使用Aperio***来量化纤维化百分比。结果表示为胶原面积比。
实例61：对甲硫氨酸和胆碱缺陷小鼠中的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对进食甲硫氨酸和胆碱缺陷饮食的雄性野生型小鼠的非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的效应。
使用在12小时亮/暗循环中圈养并且自由获取食物和水的野生型小鼠。每一时间点分析至少5只动物。重复所有实验至少三次。对于饮食处理来说，重25g的8-12周龄雄性小鼠用甲硫氨酸-和胆碱缺陷饮食(MCD，用于诱发NASH)或混合饲料饮食(作为对照)喂养。NAFLD和NASH的动物实验和评估是如上文在实例40中针对高脂肪和高蔗糖饮食喂养的小鼠所阐述。
实例62：对高胆固醇喂养的LDL-R剔除小鼠的动脉粥样硬化的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对高胆固醇喂养的LDL-R剔除小鼠的动脉粥样硬化的效应。
将LDL-R剔除(KO)小鼠与C57BL/6J品系回交10代，从而产生同基因型C57BL/6J动物。所用对照是所有实验中的同胎幼仔。使用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或对照处理动物。在开始致动脉粥样硬化饮食(TD94059；Harlan)之后12周将小鼠处死，然后使用PBS灌注心脏和主动脉并且随后固定(Shandon FormalFixx,Thermo Scientific)。通过主动脉根的油红O染色评价动脉粥样硬化并且使用MetaMorph软件量化。使用COBAS C111(Roche)中的适当试剂盒测量生物化学参数。对于体内脂多糖(LPS)研究来说，向小鼠经腹腔内注射100mg LPS，并且从尾部静脉获取血液。使用小鼠TNFαELISA Ready-SET-Go！(eBioscience)分析量化TNFα浓度。使用Advia2120(Siemens Healthcare Diagnostics)测定血细胞计数。
使用司徒登氏t测试来计算统计学显著性。在多个测试的情形下(即对比超过两个组)，在这一测试之前进行ANOVA测试。P<0.05可以视为统计学显著。结果代表平均值±SEM。
实例63：对Sco2KO/KI小鼠的遗传线粒体疾病的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对Sco2KO/KI小鼠的遗传线粒体疾病的效应。
抗COI、抗COX5a、抗Ndufa9、抗SDH-HA和抗Core 2是来自Invitrogen；抗GAPDH是来自Millipore；抗FoxO1和抗乙酰化FoxO1分别是来自Cell Signaling和Santa Cruz。抗小鼠二级抗体是来自Amersham。化学试剂是来自Sigma。寡核苷酸是来自PRIMM,Italy。
将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐溶于水中并且以适当浓度50mg/Kg/天添加至标准粉末饮食(Mucedola,Italy)中。人工复原含有式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或媒剂的团粒并且保持冷冻于-20℃下直至需要。每三天改变饮食供应，并且每次仅解冻所需量并且随意施用一个月。将Sco2KO/KI小鼠维持于温度-和湿度受控的动物护理设施中，其中使用12hr亮/暗循环并且自由获取水和食物。通过颈椎错位来处死动物。
形态学分析
对于组织化学分析来说，将组织冷冻于经液氮预冷却的异戊烷中。将8mm厚的切片系列染色以用于COX和SDH分析。
MRC复合物的生物化学分析
将储存于液氮中的四头肌试样在10mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中均质化，并且如所阐述测量cI、cII、cIII和cIV以及CS的分光光度活性。应注意，在所有组中，将cII的活性乘以10以用于观察澄清度。
NAD+测定
分别使用酸性和碱性提取方法来提取NAD+。如先前所阐述使用质谱分析组织NAD+。
实例64：对缺失小鼠的遗传线粒体疾病的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对缺失小鼠的遗传线粒体疾病的效应。
在C57BL/6同基因型背景中生成缺失小鼠模型并且预先加以表征(Tyynismaa等人，2005)；WT小鼠是来自相同同基因型小鼠品系C57BL/6J的同胎幼仔。向缺失和WT雄性小鼠施用混合饲料饮食(CD)或以适当浓度与CD混合的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐。如在实例43中针对Sco2KO/KI小鼠所阐述通过将式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐混合成粉末状食物来人工制备食物团粒并且储存于-20℃下。将小鼠在12hr暗/亮循环中圈养于标准动物设施中。使其随意获取食物和水。预显现组是由12只缺失小鼠和12只WT小鼠组成，并且后显现组是由24只缺失小鼠和24只WT小鼠组成，所述小鼠接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐或CD饮食。在干预期间，定期监测小鼠的重量、食物消耗和身体耐力。通过活动平板运动测试(Exer-6M Treadmill,Columbus Instruments)在饮食开始和结束时测量其运动能力两次。运动测试方案涉及初始运行速度7m/s，其每2min增加2m/s并且继续增加直至动物不能跑动或重复脱离刺激部位处的带为止。
通过Oxymax实验室动物监测***(CLAMS；Columbus Instruments,OH,USA)记录氧消耗和二氧化碳产生以及自发性移动和进食活动。将小鼠在CLAMS室内部的个别笼中保持3天；第一昼夜是非记录调节期，随后在中性温度(+30℃)下记录24hr。使用O2消耗和CO2产生的结果来计算呼吸交换速率并且从一天的亮(不活动)阶段和暗(活动)阶段单独分析。
形态学分析
从四头肌、肝和BAT制备组织切片。使用OCT化合物包埋介质(Tissue-Tek)包埋试样并且速冻于液氮中的2-甲基丁烷中。同时分析来自四头肌的冷冻切片(12lm)的原位组织化学COX和琥珀酸去氢酶(SDH)活性。计算来自四头肌切片、COX阴性纤维和COX阴性+SDH阳性纤维以及正常纤维的活性。从每一小鼠试样计数约2000根纤维。使用Image J软件测量四头肌中针对氧化和非氧化纤维的COX组织化学活性的强度。使用油红O将来自肝和BAT的冷冻切片(8μm)染色。对于塑胶包埋来说，将四头肌、肝和BAT试样固定于2.5％戊二醛中，使用1％四氧化锇进行处理，在乙醇中脱水，并且包埋于环氧树脂中。使用甲基蓝(0.5％w/v)和硼酸(1％w/v)将半薄(1μm)切片染色。通过检查光显微切片来选择用于超微结构分析的关注区域。对于透射电子显微术来说，在栅格上切割超薄(60-90nm)切片并且使用乙酸双氧铀和柠檬酸铅染色并使用透射电子显微镜查看。利用垂直于脊放置的1μm“线粒体内测量条”从电子显微照片测定BAT和肌肉中的脊含量。还分析骨骼肌试样的柠檬酸合成酶活性。
实例65：对肾病的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对C57BL/6J WT小鼠的肾病的效应。(Wei,Q.等人，“缺血性急性肾损伤的小鼠模型：技术要点和技巧(Mouse model of ischemic acute kidney injury:technical notes andtricks)”美国生理学-肾脏生理学杂志(American Journal of Physiology-RenalPhysiology),303(11),F1487-F1494)
从查理士河购买C57BL/6J WT小鼠。所有小鼠用标准商业饮食喂养，同时在20-22℃的环境温度和50±5％的相对湿度下在12/12hr亮-暗循环下饲养于特定无病原体设施中。实验小鼠为8周龄并且分成4组：对照(n＝5)；顺铂(20mg/kg；Sigma Chemical,StLouis,MO；n＝5)；式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐和顺铂(n＝5)；和仅式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐(40mg/kg；n＝5)。根据公开方法选择针对中毒性肾损害进行顺铂治疗的剂量和时间。每天一次经口施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐4天。在首先施用式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐之后12hr注射顺铂一次。在单次顺铂注射之后72hr将小鼠处死。
肾功能标志和促发炎性细胞介素的分析
对于肾功能分析来说，分离血清并且储存于-80℃下直至使用。使用分析试剂盒根据制造商说明书(BioVision,Milpitas,CA)来测量血清肌酸酐和BUN浓度。另外，通过ELISA(Quantikine Kit；R&D Systems,Minneapolis,MN)根据制造商说明书来量化来自肾组织的血清或均质物的促发炎性细胞介素TNF-α、IL-1b和IL-6。为了测量细胞介素，将肾组织在含有0.05％Tween-20的磷酸盐缓冲盐水中均质化。使用含有300mg总蛋白质的等分试样。使用代谢笼收集尿以分析尿细胞介素的浓度。每组的试样数为5。
对肾病的效应的替代研究
或者，将C57BL/6J WT小鼠编号并且在开始实验之前保持适应5-7天时段。(Wei,Q.等人，“缺血性急性肾损伤的小鼠模型：技术要点和技巧(Mouse model of ischemic acutekidney injury:technical notes and tricks)”美国生理学-肾脏生理学杂志(AmericanJournal of Physiology-Renal Physiology),303(11),F1487-F1494)。将小鼠基于其体重随机分到不同治疗组中。将不同组维持于Harlan饮食2916。然后将小鼠在双侧缺血性肾损伤之前维持于各别饮食10天。在随机分组时测量体重一次并且在第7天测量一次。在第7天评估食物消耗一次。通过眼窝后穿刺在轻度异氟醚麻醉下收集血液并且用于在第9天分析基础血液脲氮浓度(BUN)。
使用***(80mg/kg，腹腔内)和/或甲苯噻嗪(10mg/kg，腹腔内)麻醉小鼠并且通过背部位置置于手术平台上。经侧腹切口暴露两个肾并且使用血管钳夹阻塞肾蒂25分钟。然后取出钳夹并且缝合手术部位。在缝合伤口之后经腹腔内施用1ml生理学盐水以防止脱水。对假操作组实施类似手术程序，只是并不应用咬合钳夹。监测动物直至从麻醉恢复为止并且返回其居住笼。每天观察动物的一般临床体征和症状以及死亡率。
在终止的前一天，将动物个别地圈养于代谢笼中12h并且收集尿以用于估计脲、肌酸酐、钠和钾。
在第12、14和16天，通过眼窝后穿刺在轻度异氟醚麻醉下收集血液并且使用血浆来分析血液脲氮浓度(BUN)和血清肌酸酐。然后通过CO2吸入对动物实施安乐死并且收集器官。将一个肾固定于10％中性缓冲***中并且将另一个肾急冻于液氮中，储存于-80℃下并且用于估计脂质过氧化、GSH、MPO和SOD浓度。
组织学分析和嗜中性球计数
将小鼠肾固定于4％甲醛中并且包埋于石蜡中。将5-mm厚切片在二甲苯中去石蜡并且经分级浓度的乙醇再水合。使用标准方案实施H&E和PAS染色。收集影像并且使用光显微镜(IX71,Olympus,Tokyo,Japan)利用DP分析仪软件(DP70-BSW,Tokyo,Japan)进行分析。在光显微镜下检验PAS染色肾切片中的肾小管损害并且基于皮质肾小管坏死的百分比进行评分：0＝正常，1＝1-10％，2＝11-25％，3＝26-45％，4＝46-75％，并且5＝76-100％。以不知情方式对载玻片进行评分，并且结果为每组10个代表性视野的平均值±s.d.。使用显示损失近端肾小管刷状缘并且形成管型的肾小管坏死的严重程度准则来分类试样。每组的试样数为10。肾病理学家通过计数每一高倍数视野(×400)的嗜中性球数量在PAS染色组织上定量评价嗜中性球浸润。针对每一载玻片在外髓质的外线条中计数至少10个视野。
所有值都表示为平均值±s.d.。使用单因子方差分析计算所有分析的结果的统计学显著性并且P值<0.05可视为统计学显著性。
实例66：对缺血/再灌注诱发的急性肾损伤的效应
实施研究以测定式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐对CD-1(ICR)小鼠的缺血/再灌注诱发(I/R诱发)的急性肾损伤的效应。
从查理士河实验室(Wilmington,MA)购买CD-1(ICR)小鼠。将小鼠圈养于温度-和湿度受控的环境中并且使用12:12hr亮-暗循环并且容许自由获取标准啮齿类动物混合饲料(TekLad,Madison,WI)和自来水。
对小鼠实施中线背部切割，并且使用微动脉瘤钳夹(00396-01；Fine ScienceTools,Foster City,CA)钳夹持两个肾蒂45min。在去除钳夹之后，检查肾的血液流动的恢复。使动物恢复，并且在再灌注之后48hr将其处死。使用100mg/kg式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐通过经口胃管灌食每天一次来处理小鼠。将CD-1小鼠分成4组：(1)患有假损伤的幼小小鼠(n＝4)(6-7周龄)；(2)患有I/R损伤的幼小小鼠(n＝8)；(3)患有假损伤的成年小鼠(n＝4)(20-24周龄)；和(4)患有I/R损伤的成年小鼠(n＝11)。将其它27只成年小鼠(20-24周龄)随机分到两组中：13只小鼠接受式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐，并且其它14只小鼠接受媒剂作为对照。
使用QuantiChrom肌酸酐分析试剂盒(DICT-500,BioAssay Systems,Hayward,CA)测量血清肌酸酐浓度。使用Infinity Urea(Nitrogen)液体稳定试剂(TR12421；ThermoTrace,Victoria,AU)记录BUN测量。
肾组织的评估
将肾固定于4％多聚甲醛中，包埋于石蜡中，并且使用苏木素(hematoxylin)和曙红(eosin)染色(4mm厚)。以量表0-4基于具有坏死、膨胀或细胞溶胀的肾小管的百分比来对肾小管损伤进行评分：0，小于5％；1，5-25％；2，25-50％；3，50-75％；和4，高于75％。由病理学家以不知情方式来评估皮质和外髓质中的所有高倍数视野(×400)。
所有值都表示为平均值±s.e.。使用GraphPad Prism 4.00(San Diego,CA)利用未配对司徒登氏t测试(用于两组数据)和使用方差分析利用邦弗朗尼事后测试(用于多组)来实施统计学分析。P<0.05可以视为显著。
实例67：对FoxO1磷酸化程度的效应
使用不同浓度的式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)、式(IIk)或式(IIl)的化合物或其药学上可接受的盐处理AML-12细胞24小时。然后在含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(50mM Tris,150mM KCl,EDTA 1mM,NP40 1％)中裂解细胞，并且通过SDS-PAGE/蛋白质印迹法进行分析。在5％乳液中进行阻断和抗体培育。使用特异性抗体检测所存在的每一蛋白质。从SigmaInc获得微管蛋白抗体，并且从Cell Signaling获得FoxO1和磷酸-FoxO1(Ser256)抗体。通过增强的化学发光(Advansta,CA,USA)使用x射线膜研发抗体检测反应。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。在本说明书中，除非上下文另外明确指示，否则单数形式还包含复数。尽管测试本公开的实践中可以使用类似于或等效于本文所阐述方法和材料的方法和材料，但下文阐述适宜的方法和材料。本文所提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以引用方式明确并入本文中。并不认为本文所引用的参考文献是所要求公开内容的现有技术。如果出现冲突，那么以本说明书(包含定义)为准。另外，材料、方法和实例仅仅是阐释性并且不打算具有限制性。
等效内容
本领域的技术人员仅使用常规实验即可认识或能够确定本文所阐述特定实施例和方法的许多等效内容。所述等效内容打算由本公开的范围涵盖。

Claims (46)

1.一种化合物，其由式(I)表示：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包括一或两个5元至7元环和1至4个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中所述芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是O、OR2或卤素；
X2是S或OR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包括一或两个5元至7元环和1至4个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中所述芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy或-CH＝CHCO2Rx，其中所述芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H或-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中所述芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy，其中所述芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中：
X1是O；
X2是O、S或SR2；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-或苯基；
Y2是O、NH或S；
R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基；
R2是H或C1-C4烷基；
Ra是H、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中所述芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-ORy、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy，其中所述芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；
Rc是-CN；
每一Rd在每次出现时独立地不存在或是H；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)表示：
或其药学上可接受的盐或其互变异构体。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中Rc是-CN。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中Rd是H或甲基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的C6-C10芳基。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的苯基。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是包括一个5元至7元环和1至4个选自N、O和S的杂原子并且经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的杂芳基。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R1是经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代的吡啶基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基或-ORy。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是-CO2H、-CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CO2Rx、-OCH(CH3)CO2Rx、-OC(CH3)2CO2Rx或
14.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Ra是ORy并且Rb是-O(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)r杂芳基或-ORy。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Ra是H并且Rb是-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-(C(Rf)2)rS(O)2OH或-CH＝CHCO2Rx，其中所述芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代；或Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为0。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中n为1。
18.根据权利要求1至11和16至17中任一项所述的化合物，其中Ra是OH并且Rb是OH。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的至少一个。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其包括一种或多种其它治疗剂。
21.一种治疗与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种减小与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种治疗与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.一种预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
26.一种减小与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症的风险的方法，其包括向患有或容易发生与NAD+浓度降低有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的一种或多种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的方法，其中所述疾病是选自以下的慢性肝病：原发性胆汁性肝硬化(PBC)、脑腱性黄色瘤病(CTX)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、药物诱发的胆汁郁积、妊娠性肝内胆汁郁积、肠胃外营养相关的胆汁郁积(PNAC)、细菌过生长或败血症相关的胆汁郁积、自体免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关的移植物抗宿主病、活供体移植肝再生、先天肝纤维化、胆总管结石、肉芽肿性肝病、肝内或肝外恶性肿瘤、薛格连氏综合症(Sjogren's syndrome)、类肉瘤病、威尔森氏病(Wilson's disease)、高雪氏病(Gaucher'sdisease)、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺陷。
28.一种治疗与线粒体功能障碍有关的病症的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、普通代谢病症、神经退化性疾病、老化相关病症、肾病或慢性发炎性疾病。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述普通代谢病症是肥胖症或II型糖尿病。
31.根据权利要求28所述的方法，其中所述与线粒体功能障碍有关的病症是遗传线粒体疾病、代谢病症、神经退化性疾病、慢性发炎性疾病、脂肪肝病、肾病或老化相关病症。
32.一种促进氧化代谢的方法，其包括向患有或容易发生代谢病症的个体施用治疗有效量的一种或多种增加细胞内烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
33.一种制造用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的药剂的方法，其中所述药剂包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
34.一种药物组合物，其用于治疗、预防由ACMSD介导的疾病或病状或减小其风险的方法中，其中所述药剂包括根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
35.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
36.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
37.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
38.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于促进氧化代谢的药剂。
39.一种根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用以制造用于治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
40.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险的药剂。
41.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险的药剂。
42.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作用于促进氧化代谢的药剂。
43.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)浓度降低有关的疾病或病症或减小其风险。
44.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗、预防与线粒体功能障碍有关的病症或减小其风险。
45.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于促进氧化代谢。
46.一种治疗、预防与α-氨基-β-羧基己二烯二酸-ε-半醛去羧酶(ACMSD)功能障碍有关的疾病或病症或减小其风险的方法，其包括向患有或容易发生与ACMSD功能障碍有关的疾病或病症的个体施用治疗有效量的由式(II)表示的化合物：
或其药学上可接受的盐或互变异构体，
其中：
X1是H、O、S、OR2、SH、NH、NH2或卤素；
X2是O、S、OR2、SR2、NH、NHR2或卤素；
L是-(CH2)mCH＝CH(CH2)p-、-(CH2)o-、-(CH2)mY1(CH2)p-、-(CH2)mY1CH＝CH-、-(CH2)mC＝(O)(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)O(CH2)p-、-(CH2)mC＝(O)NR3(CH2)p-、-(CH2)mNR3C＝(O)(CH2)p-、苯基、吡啶基或噻吩基；
Y1是O、NR4或S(O)q；
Y2是O、NH或S；
R1是C6-C10芳基或杂芳基，其中所述杂芳基包括一或两个5元至7元环和1至4个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述芳基和杂芳基经Ra和Rb取代并且任选地经一至两个Re取代；
R2是H或C1-C4烷基；
R3是H或C1-C4烷基；
R4是H或C1-C4烷基；
Ra是H、C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-O(C(Rf)2)r(C3-C7)环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中所述芳基和杂芳基任选地经一至三个各自独立地选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；
Rb是C1-C4烷基、-(C(Rf)2)rCO2Rx、-Y2(C(Rf)2)rCO2Rx、-O(C(Rf)2)rC(O)NHRg、卤素、-(C(Rf)2)rC6-C10芳基、-(C(Rf)2)rS-C6-C10芳基、-(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂芳基、-O(C(Rf)2)r杂环烷基、-(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-O(C(Rf)2)rP(O)(OH)ORx、-(C(Rf)2)rS(O)2OH、-O(C(Rf)2)rS(O)2OH、-(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rP(O)2OH、-O(C(Rf)2)rOH、-ORy、-(C(Rf)2)rC(O)NHCN、-CH＝CHCO2Rx或-(C(Rf)2)rC(O)NHS(O)2烷基，其中所述芳基和杂芳基经一至三个选自卤素和OH的取代基取代，并且其中所述杂环烷基经一至两个＝O或＝S取代；或
Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的C6-C10芳基环；Ra和Rb在位于毗邻原子上时与其所附接的原子一起形成任选地经一个或多个-CO2H取代的5元至6元杂芳基环；
Rc是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、-CN、-NO2、-ORx或-CO2Rx；
每一Rd在每次出现时独立地不存在、是H或甲基；
每一Re在每次出现时独立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-NHRz、-OH或-CN；
每一Rf独立地是H或C1-C6烷基；
Rg是H、C1-C6烷基、OH、-S(O)2(C1-C6烷基)或-S(O)2N(C1-C6烷基)2；
Rx是H或C1-C6烷基；
每一Ry和Rz独立地是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
每一m、p、q和r独立地是0、1或2；
n为0或1；
o为0、1、2、3或4；并且
虚线是可选双键。
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