CZ20013217A3 - Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory - Google Patents

Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ20013217A3
CZ20013217A3 CZ20013217A CZ20013217A CZ20013217A3 CZ 20013217 A3 CZ20013217 A3 CZ 20013217A3 CZ 20013217 A CZ20013217 A CZ 20013217A CZ 20013217 A CZ20013217 A CZ 20013217A CZ 20013217 A3 CZ20013217 A3 CZ 20013217A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
compound
cyanomethylcarbamoyl
methylbutyl
benzamide
Prior art date
Application number
CZ20013217A
Other languages
English (en)
Inventor
Clifford M. Bryant
James T. Palmer
Robert M. Rydzewski
Eduardo L. Setti
Zong-Qiang Tian
Shankar Venkatraman
Dan-Xiong Wang
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Axys Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ20013217A3 publication Critical patent/CZ20013217A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/06—Preparation of indole from coal-tar
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory
Oblast techniky
Tato přihláška se týká sloučenin a přípravků pro léčbu chorob spojených s působením cysteinových proteináz, zejména chorob spojených s působením katepsinů Β, K, L nebo S.
Dosavadní stav techniky
Cysteinové proteinázy představují třídu peptidáz, které se vyznačují přítomností cysteinového zbytku na katalytické poloze enzymu. Cysteinové proteinázy jsou spojeny s normálním rozpadem a odbouráváním proteinů. Odchylné působení cysteinových proteináz, např. jako výsledek zvýšeného vylučování nebo zvětšeného působení však může mít patologické důsledky. Z tohoto hlediska jsou určité cysteinové proteinázy spojeny s řadou chorobných stavů, včetně artritidy, svalové dystrofie, zánětů, nádorového napadení, glomeluronefritidy, malárie, periodontitidy, metachromatické leukodystrofie a dalších. V nádorech se například zjišťují zvýšené hladiny katepsinů B a redistribuce enzymu; to přivádí na myšlenku o úloze enzymu v nádorovém napadení a metastáze. Kromě toho odchylné působení katepsinů B se podílí na takových chorobných stavech, jako jsou revmatická artritida, osteoartritida, pneumocystis (carinii), akutní zánět slinivky břišní, zánětlivá choroba dýchacích cest a poruchy kostí a kloubů.
Pozornost budící vylučování katepsinů K v osteoklastech a osteoklastům příbuzných mnohojademých buňkách a jeho vysoce kolagenolytické působení zavdává podnět k úvaze, že enzym se podílí na osteoklasty zprostředkovaném vstřebávání kostí a tím na kostních abnormalitách, jaké se například vyskytují při osteoporóze. Kromě toho vylučování katepsinů K v plících a jeho elastinolytické působení přivádí na myšlenku, že enzym rovněž hraje úlohu v plicních chorobách.
Katepsin L se podílí na normální lyzozomálním rozpadu bílkovin a rovněž různých chorobných stavech, včetně, avšak nikoli na tyto omezeně, metastázách melanomů.
Katepsin S se podílí na chronickém mentálním onemocnění a určitých autoimunních poruchách, včetně, avšak nikoli na tyto omezeně, v mládí vypuknuvší cukrovce, roztroušené skleróze, pemfigu vulgaris, Graveově chorobě, myastenie gravis, systemickém erytematózním lupusu, revmatické artritidě a Hashimotově zánětu štítné žlázy; alergických poruchách, včetně, avšak
-2nikoli na tuto omezeně, záduše; a alogenní imunitní odezvě, včetně, avšak nikoli na toto omezeně, odmítání transplantace orgánů nebo tkáňových štěpů.
Vzhlede k počtu chorob, kde se zjistilo, že zvýšení činnosti cysteinové proteinázy přispívá k patologii nebo symptomatologii nebo obojímu chorob, budou molekuly, které se ukáží, že inhibují činnost těchto tříd enzymů, zejména molekuly, které jsou inhibitory katepsinů Β, K, L nebo S nebo všech, prospěšné jako léčebná činidla.
Podstata vynálezu
Tato přihláška se týká sloučenin obecného vzorce I:
(I) kde:
R1 je skupina obecného vzorce a nebo b:
(a) (b) kde:
X1 a X2 jsou nezávisle -C(O)- nebo -CH2S(O)2-;
R5 a R6 jsou nezávisle vodík, (Ci-é)alkyl nebo jak je defináno dole;
R aR jsou nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl nebo jak je defináno dole;
R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Cj-éjalkyl volitelně substituovaný skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12,
-NRI2C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12,
-C(O)NRI2R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13,
-S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14,
-OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15,
- 3 -NRl5C(O)NRl4R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je nezávisle při každém výskytu vodík, (C]-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R13 je (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ct-3)alkyl, R14 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0.6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(C0-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a kde v rámci R14 je uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh volitelně substituován skupinou vybranou z -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)Ri6, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je vazba nebo (C,-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci-ó)alkyl a R17 je (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.[2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(C0.6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze skupin (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6.i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co.6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(C0.6)alkyl a hetero(C8.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je volitelně substituován skupinou vybranou ze skupin -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NRi6R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NRl7C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 jsou takové, jak byly definovány shora; kde v rámci R9 nebo R10 nebo obou jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Cj-éjalkyl, (Ci-ó)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Cj-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3,
13
R a R jsou takové, jak byly definovány shora; nebo
R9 společně s R7 nebo R10 nebo oběma společně s R8 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-l,2-dimethylen, volitelně substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci-4)alkyl nebo methylen; nebo
-4R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny nebo R10 a R6 nebo obojí společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R10 a R6 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3_8)heterocykloalkylen; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo S(O)2-, X5 je vazba, -O- nebo NR19, kde R19 je vodík nebo (Ci-6)alkyl a R18 je (i) (Ci-g)alkyl volitelně substituovaný skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)OR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR20, SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR20R21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20, -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R14 a R15 jsou takové, jak jsou definovány shora, R20 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(C0.6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(C0.6)alkyl nebo hetero(Cs-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-éjalkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, dihetero(C5_6)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, difenylový, heteroarylový, diheteroaylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3SR22, -X3S(O)R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3C(O)NR22R23, -X3NR22R23, -X3NR23C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, X3NR23C(O)NR22R23 nebo -X3NR23C(NR23)NR22R23, kde X3 je takové, jak je definováno shora, R22 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co.6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-ójalkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NRi2C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora;
R je vodík nebo (Ci-ó)alkyl;
-5R3 je vodík, (Ci-é)alkyl nebo takové, jak je definováno dole;
R4 je (i) kyano, -C(O)OR12 nebo (Ci-éjalkyl, kde uvedený alkyl je volitelně substituován skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NRI2)NR12R12, -OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13 a R14 jsou takové, jak byly definovány shora nebo (ii) skupina vybraná ze skupin (C3-]2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a hetero(Cg_i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je volitelně substituován skupinou vybranou ze skupin -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 jsou takové, jak byly definovány shora; kde v rámci R4 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-é)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (C]-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NRI2C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NRí2C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora; nebo
R4 vzato společně s R2 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-l,2-dimethylen, volitelně substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (C i -4)alkyl nebo methylen; nebo
R4 a R3, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3.g)cykloalkylen nebo (C3.8)heterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je volitelně substituován 1 až 3 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci_6)alkyl, (Ci-éjalkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R jsou takové, jak byly definovány shora; a ÍV-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-6Druhé hledisko vynálezu se týká sloučenin obecného vzorce II:
ve kterém:
X1 je vybráno ze skupin -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- a -P(O)2-;
R a R jsou nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl;
R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl nebo R3 a R4, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak R4 připojeny, tvoří (C3-g)cykloalkylen;
R5 a R6 jsou nezávisle vodík nebo (Cj-ójalkyl nebo R6 a R6, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R5, tak R6 připojeny, tvoří (Cs-gjcykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen; a
R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-> -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- nebo -Ρ(Ο)2-, X3 je vazba, -O- nebo -NR10-, kde R10 je vodík nebo (Ci-ó)alkyl a R9 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-ó)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R9 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R12, -X4NRnR12, -X4NRHC(O)R12, -X4NRnC(O)OR12, -XWCÍOjNR1^12, ^CÍNR^NR1^12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NRhR12, -X4OC(O)NRhR12, -X4S(O)2NRhR12, -X4P(O)(OR“)OR12 nebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je vazba nebo (C]-6)alkylen, R11 je při každém výskytu vodík nebo (Ci-é)alkyl a R12 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R13, -X4NRnR13, -X4NRhC(O)R13, -X4NR“C(O)OR13, -XW^COjNR1^13, -X4NRI1C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NRhR13, -X4OC(O)NRhR13, -X4S(O)2NRhR13, -X4P(O)(ORh)OR13 nebo -X4OP(O)(ORh)OR13, kde X4 a R11 jsou takové, jak jsou definovány shora a R13 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R7 jakýkoli přítomný alicyklický a aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci^)alkyl,
-Ί (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NRI4C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -x5or14, -x5sr14, -X5C(O)ORi4, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -XsP(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NRI4C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Cj-gjalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R15 je (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (C]-3)alkyl; a jV-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Třetím hlediskem vynálezu je farmaceutický přípravek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo a/V-oxidové derivát, derivát lékového předchůdce, jednotlivý isomer nebo směs isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl ve směsi s jedním nebo více vhodných nosičů.
Čtvrtým hlediskem vynálezu je způsob léčby choroby živočicha, při které inhibice cysteinové proteinázy může zabránit, inhibovat nebo zlepšit patologii nebo symptomatologii nebo obojí choroby, kterýžto způsob zahrnuje podávání živočichu léčebně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo a A-oxidového derivátu, derivátu lékového předchůdce, jednotlivého isomerů nebo směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Pátým hlediskem vynálezu je postup přípravy sloučenin obecného vzorce I a A-oxidových derivátů, derivátů lékových předchůdců, chráněných derivátů, jednotlivých isomerů a směsí isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelných solí, jak je uvedeno dále v „Podrobném popisu vynálezu“.
Podrobný popis vynálezu
Definice:
Pokud není uvedeno jinak, tak následující výrazy, které jsou použity v popisu a nárocích, jsou definovány pro účel této přihlášky a mají významy, které jsou dány v této kapitole:
„Alicyklický“ znamená skupinu vyznačující se uspořádáním uhlíkových atomů v uzavřených nearomatických kruhových strukturách, které mají vlastnosti podobající se necyklickým a mohou být nasycené nebo částečně nenasycené se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
-8„Necyklický (alifatický) znamená skupinu vyznačující se nevětveným nebo rozvětveným uspořádáním uhlíkových atomů které ji tvoří a může být nasycená nebo částečně nenasycená se dvěma nebo více dvojnými nebo trojnými vazbami.
„Alkyl“ - výraz samotný označuje nevětvený nebo rozvětvený nasycený nebo nenasycený necyklický (alifatický) zbytek, který má vyznačený počet uhlíkových atomů (např. (Ci-ó)alkyl zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, seA:-butyl, isobutyl, /erc-butyl, vinyl, allyl,
1- propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyl, ethynyl, bpropynyl,
2- propynyl apod.). Výraz „alkyl“ jako část většího zbytku (např. jako v arylalkyl) znamená nevětvený nebo rozvětvený nasycený nebo nenasycený necyklický (alifatický) dvoj vazný zbytek, který má vyznačený počet atomů nebo, když je vyznačeno 0 atomů, tak znamená vazbu (např. (C0-3)alkyl ve výrazu (C3-i2)cykloalkyl(Co-3)alkyl znamená vazbu, methylen, ethylen, trimethylen, 1-methylethylen apod.).
„Alkylen“, pokud není udáno jinak, označuje nevětvený nebo rozvětvený nasycený nebo nenasycený necyklický (alifatický) dvojvazný zbytek, který má vyznačený počet uhlíkových atomů (např. (Ci-é)alkylen zahrnuje methylen (-CH2-), ethylen (-CH2CH2-), trimethylen (-CH2CH2CH2-), 2-methyltrimethylen (-CH2CH(CH3)CH2-), tetramethylen (-CH2CH2CH2CH2-),
2-butenylen (-CH2CH=CHCH2-)> 2-methyltetramethylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentamethylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) apod.). Například, v případě, kde R5 je vodík a R9 vzato společně s R7 tvoří volitelně substituovaný trimethylen je objasněno následujícím:
kde R je volitelná skupina hydroxy nebo oxo a X1 a R11 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu.
„Alkyliden“ označuje nevětvený nebo rozvětvený nasycený nebo nenasycený necyklický (alifatický) dvojvazný zbytek, který má vyznačený počet uhlíkových atomů (např. (Ci-é)alkyliden zahrnuje methylen (=CH2), ethyliden (=CHCH3), isopropyliden (=C(CH3)2), propyliden (=CHCH2CH3), allyliden (=CHCH=CH2) apod.).
„Amino“ označuje zbytek -NH2-. Pokud není udáno jinak, tak sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují aminoskupiny, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro aminoskupiny zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod.
-9„Živočich“ zahrnuje lidi, ostatní savce (např. psy, kočky, králíky, skot, koně, ovce, kozy, brav, vysokou atd.) a živočichy, kteří nejsou savci (např. ptáky atd.).
„Aryl“ značí monocyklické nebo bicyklické kruhové uspořádání (kondenzované nebo spojené jednoduchou vazbou, které obsahují označený celkový počet kruhových uhlíkových atomů, kde každý kruh je tvořen 6 kruhovými uhlíkovými atomy a je aromatický nebo když je kondenzován s druhým kruhem, tak tvoří aromatické kruhové uspořádání. Například (C6-i2)aryl zahrnuje fenyl, naftyl a bifenylyl.
„Aromatický“ značí skupinu, kde tvořící atomy vytvářejí nenasyceny kruhový systém, · jehož všechny atomy v kruhovém systému jsou hybridizovány sp2 a celkový počet elektronů pi se rovná 4n + 2.
„Karbamoyl“ značí zbytek -C(0)NH2· Pokud není uvedeno jinak, tak sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují skupiny karbamoyl, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro skupiny karbamoyl zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod. Jak nechráněné, tak i chráněné deriváty spadají do rámce tohoto vynálezu.
„Karboxy“ značí zbytek -C(O)OH. Pokud není uvedeno jinak, tak sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují skupiny karboxy, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro skupiny karboxy zahrnují benzyl, terc-butyl apod.
„Cykloalkyl“ značí nasycené nebo částečně nenasycené monocyklické kruhové, bicyklické kruhové uspořádání (přímo spojené jednoduchou vazbou nebo kondenzované) nebo můstkově spojené polycyklické kruhové uspořádání, které obsahuje označený počet annulámích uhlíkových atomů a jakýkoli jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (např. (C3-i2)cykloalkyl zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, 2,5-cyklohexadienyl, bicyklohexylyl, cyklopentylcyklohexyl, bicyklo[2.2.2]oktyl, adamantan-l-yl, dekahydronaftalenyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, thiocyklohexyl,
2-oxobicyklo[2.2.1]hept-l-yl atd.).
„Cykloalkylen“ značí nasycené nebo částečně nenasycené, monocyklické kruhové nebo můstkově spojené polycyklické kruhové uspořádání, které obsahuje označený počet annulámích uhlíkových atomů a jakýkoli jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát. Například, případ, kdy R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R9, tak i R5 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen, zahrnuje, avšak není na toto omezen, následující:
$
1^ kde X1 a R7 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu.
„Choroba“ specificky zahrnuje jakýkoli nezdravý stav živočicha nebo jeho části a zahrnuje nezdravý stav, který může být způsoben nebo být vlastní lékařské nebo veterinární léčbě živočicha, tzn. „vedlejší účinek“ takovéto léčby.
„Guanidino“ značí zbytek -NHC(NH)NH2. Pokud není uvedeno jinak, sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují skupiny guanidino, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro skupiny guanidino zahrnují acetyl, terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod.
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
„Halogenem substituovaný alkyl“ jako skupina nebo část skupiny značí „alkyl“ substituovaný jedním nebo více „halogen-atomy“, jak jsou tyto výrazy definovány v přihlášce . Halogenem substituovaný alkyl zahrnuje skupiny halogenalkyl, dihalogenalkyl, trihalogenalkyl, perhalogenalkyl apod. (např. halogenem substituovaný (C]-3)alkyl zahrnuje chlormethyl, dichlormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, perfluorethyl, 2,2,2-trifluor-1,1 -dichlorethyl apod.).
„Heteroaryl“ značí aryl, jak je definován v této přihlášce, za předpokladu, že jeden nebo více uvedených uhlíkových atomů - členů kruhu - je nahrazeno heteroatomovou skupinou vybranou ze skupin -N=, -NR-, -O- nebo -S-, kde R je vodík, (Ci-6)alkyl nebo chránící skupina a každý zde obsažený kruh zahrnuje 5 až 6 atomů - členů kruhu. Například hetero(C5.i2)aryl, jak je použito v této přihlášce, zahrnuje benzofuryl, benzooxazolyl, benzothiazolyl, [2,4']bipyridinyl, karbazolyl, karbolinyl, chromenyl, cinnolinyl, furazanyl, furyl, imidazolyl, indazolyl, indolyl, indolizinyl, isobenzofuryl, isochromenyl, isooxazolyl, isochinolyl, isothiazolyl, naftyridinyl, oxazolyl, perimidinyl, 2-fenylpyridyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl,
-11pyrazinyl, pyradazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolizinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, pyranyl, chinazolinyl, chinolyl, chinoxalinyl, tetrazolyl, thiazolyl, 4-thiazol-4-ylfenyl, thienyl, xanthenyl apod. Vhodné chránící skupiny zahrnují terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl apod.
„Heterocykloalkyl“ značí cykloalkyl, jak je definován v tomto dokumentu, za předpokladu, že jeden nebo více uvedených uhlíkových atomů - členů kruhu - je nahrazeno heteroatomovou skupinou vybranou ze skupin -N=, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde Rje vodík, (Ci-6)alkyl nebo chránící skupina a jakýkoli jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (např. výraz heterocyklo(C5-i2)alkyl zahrnuje [1,4'jbipiperidinyl, dihydrooxazolyl, morfolinyl, l-morfolin-4-ylpiperidinyl, piperazinyl, piperidyl, pirazolidinyl, pirazolinyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, chinuklidinyl apod.). Vhodné chránící skupiny zahrnují terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl apod. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je piperidin-4-ylkarbonyl může existovat buď jako nechráněná nebo jako chráněný derivát, např. kde R1 je l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylkarbonyl a jak nechráněný, tak i chráněný derivát, spadají do rámce tohoto vynálezu.
„Heterocykloalkylen“ značí cykloalkylen jak je definován v této přihlášce, za předpokladu že jeden nebo více uvedených uhlíkových atomů - členů kruhu - je nahrazeno heteroatomovou skupinou vybranou ze skupin -N=, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde Rje vodík, (Ci-6)alkyl. Například, případ, kdy R3 a R4 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak i R4 připojeny, tvoří hetero(C3-8)cykloalkylen, zahrnuje, avšak není na toto omezen, následující:
kde Rje vodík, (C]-6)alkyl nebo chránící skupí: Podstata vynálezu.
a R je takové, jak je definováno v části popisu
-12„Heteropolycykloaryl“ značí polycykloaryl jak je definován v tomto dokumentu, s tou výjimkou, že jeden nebo více uvedených annulámích uhlíkových atomů je nahrazeno heteroatomovou skupinou vybranou ze skupin -N=, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2, kde R je vodík, (Cj-ójalkyl nebo chránící skupina a jakýkoli jejich karbocyklický ketonový, thioketonový nebo iminoketonový derivát (např. heterocyklo(C8-i2)polycykloaryl zahrnuje
3.4- dihydro-27/-chinolinyl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolinyl, 3,4-dihydro-2H-[l,8]naftyridinyl, morfolinylpyridyl, piperidinylfenyl, 1,2,3,4,5,6-hexahydro-[2,2']bipyridinyl,
2.4- dioxo-3,4-dihydro-2//-chinazolinyl, 3-oxo-2,3-dihydrobenzo[l,4]oxazinyl atd.).
„Heteroatomová skupina“ zahrnuje -N=, -NR-, -0-, -S- nebo -S(0)2-, kde R je vodík, (Ci-é)alkyl nebo chránící skupina.
„Hydroxy“ značí skupinu -OH. Pokud není uvedeno jinak, tak sloučeniny podle vynálezu, které obsahují skupiny hydroxy, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro skupiny hydroxy zahrnují benzyl apod. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R9 obsahuje skupinu hydroxy, existuje buď jako nechráněný nebo chráněný derivát, např. kde R9 je benzyloxybenzyl a jak nechráněný, tak i chráněný derivát spadají do rámce tohoto vynálezu.
„Iminoketonový derivát“ značí derivát, který obsahuje skupinu -C(NR)-, kde R je vodík nebo (Ci-6)alkyl.
„Isomery“ značí sloučeniny obecného vzorce I, které mají totožné molekulové vzorce, ale liší se povahou nebo sledem vazeb atomů nebo v prostorovém uspořádání atomů. Isomery, které se liší prostorovým uspořádáním atomů, se nazývají „stereoisomery“. Stereoisomery, které nejsou navzájem zrcadlovým obrazem, se nazývají „diastereomery“ a stereoisomery, které jsou nepřekrývajícími se zrcadlovými obrazy, se nazývají „enantiomery“ nebo někdy také „optické isomery“. Uhlíkový atom, který je vázán na čtyři neidentické substituenty, se nazývá „centrum chirality“. Sloučenina s jedním centrem chirality, která má dvě enantiomerní formy opačné chirality, se nazývá „racemická směs“. Sloučenin, která má více než jedno centrum chirality, má 2n+1 enantiomemích párů, kde n je počet center chirality. Sloučeniny s více než jedním centrem chirality mohou existovat buď jako jednotlivé diastomery nebo jako směs diastomerů, nazývaná „diastereomemí směs“. Je-li přítomno jedno centrum chirality, lze stereoisomer charakterizovat absolutní konfigurací tohoto centra chirality. Absolutní konfigurace se týká prostorového uspořádání substituentů, které jsou připojeny na centrum chirality. Enantiomery jsou charakterizovány absolutní konfigurací jejich center chirality a jsou popsány R- a S- pravidly
-13posloupnosti Cahna, Ingolda a Prologa. Konvence pro stereochemické názvosloví, způsoby stanovení stereochemie a separace stereoisomerů jsou v technice známé (např. viz „Advanced Organic Chemistry“, 3. vydání, March, Herry, John Wiley & Sons, New York, USA, 1985). Rozumí se, že názvy a vyobrazení, která jsou použity v této přihlášce pro popsání sloučenin obecného vzorce I, jsou míněny tak, že zahrnují všechny možné stereoisomery. Proto například název 1 -(1 -kyano-1 -methylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát je chápán tak, že zahrnuje 15-(1 -kyano-1 -methyl ethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamát a
15-(1-kyano-l-methylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát a jakoukoli, racemickou nebo jinou směs této látky.
„Ketonový derivát“ značí derivát, který obsahuje skupinu -C(O)-.
„Methylen“ značí dvouvazný zbytek -CH2- nebo CH2=, kde jeho volné vazby lze připojit na různé atomy nebo na stejný atom. Například případ, kde R9 společně s R7 tvoří trimethylenem substituovaný methylen zahrnuje následující:
ve kterém X1 a R11 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu a může být zmiňován jako 2,2-methylen, případně jako 1,2-methylen.
„Nitro“ značí zbytek -NO2.
„Volitelný“ nebo „volitelně“ značí, že následně popsaná událost nebo okolnost může nebo nemusí nastat a že popis zahrnuje případy, kdy událost nebo okolnosti a případy nastanou a případy, kdy nenastanou. Například výraz Jakýkoli 1 až 3 annulámí atomy jakéhokoli aromatického kruhu s dostupnými vazbami zahrnující R6 je nezávisle volitelně substituován“ značí, že aromatický kruh, kterého se to týká, aby spadal do rámce vynálezu, může nebo nemusí být substituován.
„Oxo“ značí zbytek =0.
TV-oxidové deriváty“ značí deriváty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jsou dusíky v oxidovaném stavu (tzn. O-N) a které mají požadovanou farmakologickou účinnost.
-14„Patologie“ choroby značí základní podstatu, příčiny a vývoj choroby a rovněž strukturální a funkční změny, které jsou výsledkem chorobného procesu.
„Farmaceuticky přijatelný“ značí to, co je užitečné pro přípravu farmaceutického přípravku, který je obecně bezpečný, nejedovatý a ani biologicky ani není jinak nežádoucí a obsahuje to, co je přijatelné pro veterinární jakož i pro humánní farmaceutické použití.
„Farmaceuticky přijatelné soli“ značí soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou farmaceuticky přijatelné, tak jak je definováno shora a které mají požadovanou farmakologickou účinnost. Takové soli zahrnují kyselé adiční soli tvořené anorganickými kyselinami, například kyselinou solnou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou apod.; nebo organickými kyselinami, například octovou kyselinou, propionovou kyselinou, hexanovou kyselinou, heptanovou kyselinou, cyklopentanpropionovou kyselinou, glykolovou kyselinou, pyrohroznovou kyselinou, mléčnou kyselinou, malonovou kyselinou, jantarovou kyselinou, jablečnou kyselinou, maleinovou kyselinou, filmařovou kyselinou, vinnou kyselinou, citrónovou kyselinou, benzoovou kyselinou, o-(4-hydroxybenzoyl)benzoovou kyselinou, skořicovou kyselinou, mandlovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, ethansulfonovou kyselinou, 1,2-ethandisulfonovou kyselinou, 2-hydroxyethansulfonovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, /?-chlorbenzensulfonovou kyselinou,
2-naftalensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou, kafrosulfonovou kyselinou, 4-methylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-l-karboxylovou kyselinou, glukoheptanovou kyselinou, 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-en-l-karboxylovou) kyselinou, 3-fenylpropionovou kyselinou, trimethyloctovou kyselinou, terciární butyloctovou kyselinou, laurylsírovou kyselinou, glukonovou kyselinou, glutamovou kyselinou, hydroxynaftovou kyselinou, salicylovou kyselinou, stearovou kyselinou, mukonovou kyselinou apod.
Farmaceuticky přijatelné soli rovněž zahrnují zásadité adiční soli, které mohou být tvořeny, když přítomné kyselinové protony jsou schopny reagovat s anorganickými nebo organickými zásadami. Přijatelné anorganické zásady zahrnují hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, hydroxid hlinitý a hydroxid vápenatý. Přijatelné organické zásady zahrnují ethanolamin, dietanolamin, triethanolamin, tromethamin, ÍV-methylglukamin apod.
-15„Fenylen-l,2-dimethylen“ znamená dvouvazný zbytek-CH2C6H4CH2-, kde methylenové skupiny jsou připojeny v polohách 1- a 2- fenylenové skupiny. Například skupina obecného vzorce a, kde R9 společně s R7 tvoří volitelně substituovaný fenylen-l,2-dimethylen, je doložena na příkladu následujícího obecného vzorce:
kde R je volitelná skupina hydroxy nebo (Ci~4)alkyl a X1 a R11 jsou takové, jak jsou definována v části Podstata vynálezu.
“Polycykloaryl” značí bicyklické kruhové uspořádání (přímo spojené jednoduchou vazbou nebo kondenzované), které obsahuje označený počet uhlíkových atomů - členů kruhu, kde alespoň jeden, nikoli však všechny kondenzované kruhy, které obsahují zbytek, je aromatický a jakýkoli jeho karbocyklický ketonový, thioektonový nebo iminoketonový derivát (např. (C9-i2)polycykloaryl zahrnuje indanyl, indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftenyl, 1,2-dihydronaftenyl, cyklohexylfenyl, fenylcyklohexyl, 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydronaftenyl apod.).
„Deriváty lékových předchůdců“ značí deriváty sloučenin obecného vzorce I, které se in vivo přemění na odpovídající nederivatizovanou formu sloučeniny obecného vzorce I.
„Chráněné deriváty“ značí deriváty sloučenin obecného vzorce I, ve kterých reaktivní místo nebo místa jsou blokována chránícími skupinami. Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I jsou užitečné pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo jako takové mohou být účinnými inhibitory cysteinové proteinázy. Obsáhlý seznam vhodných chránících skupin lze nalézt v publikaci T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis -Chrániči skupiny v organické syntéze, John Wiley & Sons, lne., 1981.
„Léčebně účinné množství“ značí množství, které podáno živočichu pro léčku choroby, je dostačující pro způsobení léčby choroby.
„Thioketonový derivát“ značí derivát obsahující skupinu -C(S)-.
- 16„Léčba“ nebo „léčení“ značí jakékoli podávání sloučeniny podle tohoto vynálezu a zahrnuje:
(1) zabránění - prevenci. - výskytu choroby u živočicha, který může být k chorobě náchylný, ale dosud se u něho nevyskytla nebo se neprojevila patologie nebo symtomatologie choroby.
(2) potlačení -inhibování - choroby u živočicha, u kterého se vyskytla nebo projevila patologie nebo symtomatologie choroby (tzn. zastavení dalšího vývoje patologie nebo symptomatologie nebo obojího) nebo (3) zlepšení choroby živočicha u kterého se vyskytla nebo projevila patologie nebo symtomatologie choroby (tzn. zvrat patologie nebo symptomatologie nebo obojího).
„Ureido“ značí zbytek -NHC(0)NH2. Pokud není uvedeno jinak, tak sloučeniny podle tohoto vynálezu, které obsahují skupiny ureido, zahrnují jejich chráněné deriváty. Vhodné chránící skupiny pro skupiny ureido zahrnují acetyl, fórc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl apod. Například sloučenina obecného vzorce I, kde R9 obsahuje skupinu ureido může existovat buď jako nechráněný nebo jako chráněný derivát apod. ajak nechráněný a chráněný derivát spadají do rámce tohoto vynálezu.
Specifická provedení:
Ačkoli nej širší definice vynálezu je uvedena v části popisu Podstata vynálezu, jsou určitá hlediska vynálezu považována za výhodná. Výhodné hledisko vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých:
R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
X’je-C(O)-;
R5 je vodík, (Ci-é)alkyl nebo jak je definováno společně s R9;
R je vodík, (C]-6)alkyl nebo jak je definováno společně s R ;
R9 je (i) (C]-6)alkyl volitelně substituovaný s halogenem substituovaným (C]-3)alkylem, -OR12 nebo -NR12C(NR12)NRl2R12, kde R12 je nezávisle při každém výskytu vodík. (C i -ójalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci~3)alkyl nebo (ii) (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo
R vzato společně s R tvoří trimethylen volitelně substituovaný skupinou oxo, (C i -4)alkyl nebo methylen; nebo
R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (Cs.gjheterocykloalkylen; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(0)-, X5 je vazba, -O- nebo -S(O)2- a R18 je (i) (Ci-6)alkyl volitelně substituovaný skupinou -C(O)NR20R21 nebo -NR21C(O)R20, kde R20 je (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl a R21 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl nebo (ii) (C3.]2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(C0-6)alkyl, nebo hetero(Cg.i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo heteropolycykloarylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R je hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R jev každém výskytu nezávisle vodík nebo (C]-6)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SRi2, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NRI2C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je vazba nebo (Ci-^jalkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl aR13 (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl;
R3 je vodík, (Ci-č)alkyl nebo jak je definováno společně s R4; a
R4 je (i) vodík, kyano, -C(O)OR12 nebo (Ci-é)alkyl, kde uvedený alkyl je volitelně substituován skupinou -C(O)OR12, -OC(O)R12, kde R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cr3)alkyl nebo (ii) (C6-io)aryl(Co-3)alkyl nebo
R4 vzato společně s R2 tvoří trimethylen nebo
R4 a R3, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (Cs.gjheterocykloalkylen, kde uvedený (CNgjcykloalkylen nebo (CNsjheterocykloalkylen je volitelně substituován (Ci-6)alkylem.
18Podle výhodného hlediska vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém: R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
X‘je-C(O)-;
R5 je vodík nebo jak je definováno společně s R9;
•7
R je vodík;
R9 je (i) (Ci-6)alkyl nebo
R9 a Rs společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3-s)cykloalkylen nebo (C3_8)heterocykloalkylen; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Cr6)alkylen, R22 je hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R jev každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-é)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-6)alkyl, (Ci-éjalkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NRI2C(O)NRI2R12, -X3NR12C(NR12)NRI2R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NRi2R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je vazba nebo (Ci-é)alkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C]-3)alkyl a R13 je (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl;
R3 je vodík nebo takové, jak je definováno společně s R4; a
R4 (i) vodík nebo
R4 a R3 vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3-s)cykloalkylen nebo (Cs.gjheterocykloalkylen, kde uvedený (C3.g)cykloalkylen nebo (C3.g)heterocykloalkylen je volitelně substituován (Ci-6)alkylem.
- 19Podle výhodného hlediska vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém: R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
X^e-QO)-;
R5 je vodík nebo jak je definováno společně s R9;
R7 je vodík;
R9 je (i) (Ci-6)alkyl nebo
R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-s)heterocykloalkylen; a
R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NRI7C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Cr6)alkylen, R22 je hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-ó)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NRI2R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NRI2R12, -X3NRI2C(NRI2)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NRi2R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je vazba nebo (Cj-éjalkylen, R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (C]-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cj-3)alkyl a R13 je (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl;
R3 je vodík nebo takové, jak je definováno společně s R4; a
R4 (i) vodík nebo
R4 a R3 vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (Oj.gjcykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen, kde uvedený (Cs.gjcykloalkylen nebo (Cj.sjheterocykloalkylen je volitelně substituován (C]-6)alkylem.
Odkaz na shora uvedená výhodná provedení je míněn tak, že zahrnuje všechny kombinace konkrétních a výhodných skupin.
20Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce I, které jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin:
V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-[3-(3-morfolin-4-yl-propyl)ureidojbenzamid; a
N- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -3 -(3 -pyridin-2-yl-ureido]benzamid;
N- [ 1 S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(3 -pyridin-4-ylmethylureido)-benzamid; N- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(3 -piperidin-4-yl-ureido)benzamid; V-[l-S-(dikyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid;
{4- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyl] fenyl} amid 4-dimethylaminopiperidin-1 -karboxylové kyseliny;
V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid; jV-[l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl]-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)]benzamid;
3-pyridin-4-yl-propylester {4-[ 1 -5'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl] fenyl} karbamové kyseliny;
V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureidojbenzamid;
Výhodné hledisko vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých:
X1 se vybere z -C(O)-;
R1 i R2 jsou vodík;
R3 je isobutyl a R4 je vodík nebo R3 a R4, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří cyklopropylen nebo cyklohexylen;
jak R5, tak i R6 jsou vodík nebo R5 a R6, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou oba R5 a R6 připojeny, tvoří cyklohexylen nebo (Cójheterocykloalkylen; a
R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, X3 je vazba a R9 je fenyl, kde v rámci R9 uvedený fenyl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R12, -X4NRHR12, -X4NRHC(O)R12, -X4NRhC(O)OR12, -X4NR11C(O)NRi1R12, -X4NR11C(NR11)NR11R12, -x4or12, -x4sr12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NRhR12, -X4OC(O)NRhR12, -X4S(O)2NRhR12, -X4P(O)(ORn)OR12 nebo -X4OP(O)(ORH)OR12, kde X4 je vazba nebo (Ci-é)alkylen, R11 je při každém výskytu vodík nebo (Ci-éjalkyl a R12 je hetero(C3.6)cykloalkyl(Co_6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_6)aryl(Co-6)alkyl, kde «12 · v rámci R uvedený heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R13, -X4NRHR13, -X4NRnC(O)R13, -X4NRHC(O)OR13,
-X4NRHC(O)NRnR13, -X4NR11C(NR11)NRiiR13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NRhR13, -X4OC(O)NR“R13, -X4S(O)2NRnR13, -X4P(O)(OR1I)OR13 nebo -X4OP(O)(ORH)OR13, kde X4 a R11 jsou takové, jak jsou definovány shora a R13 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5.6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R7 jakýkoli přítomný alicyklický a aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (C]_6)alkyl, (C]-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NRI4R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (C]-6)alkylen, R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R15 je (Ci-e)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cj-3)alkyl.
Dále jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, které jsou vybrány ze skupiny skládající se ze sloučenin:
7V-(l1S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid;
4-[3-(l-benzylpiperidin-4-yl)ureido]-?/-(l1S'-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutyl)benzamid;
jV-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1 yljbenzamid;
?/-(l1S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
4-(3-(1 -benzylpyrrolidin-35-yl)-3 -methyl ureido] -7V-( 1 S-kyanomethy lkarbamoy 1-3 methylbutyl)benzamid;
ŤV-(l1S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazin-l-yl)benzamid;
N-( 15'-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4- [2-( 1 -methylpyridin-4-ylamino)thiazol-4yljbenzamid;
7V-(l1S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-methylpyridin-4-yl)thiazol-4yljbenzamid;
ÍV-[(S)-l-(kyanomethylkarbamoyl-3-methylbut-3-enyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4yljbenzamid;
N-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-allylpyrid-4-yl)thiazol-4yljbenzamid;
-227V-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yl)benzamid;
?/-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-l-ylthiazol-4-yl)benzamid;
N-( 1 5-kyanomethylkarbamoyl-3 -methyl butyl)-4- [2-(4-methylpiperazin-1 -yl)thiazol-4yljbenzamid;
//-(15-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(2-piperazin-1 -yl-thiazol-4yl)benzamid;
2V-[ 1 S-( 1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4- [2-(4-methylpiperazin-1 yl)thiazol-4-yl]benzamid;
TV- [ 1 S-( 1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yl)benzamid;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4-yl)benzamid;
JV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)thiazol-4yl]benzamid;
?/-(lJ?-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-methyIpiperazin-1 -yl)thiazol-4yl)benzamid;
Ν- [ 1 -(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl] -4- [2-(4-methylpiperazin-1 yl)thiazol-4-yl)benzamid;
7V-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylmethylthiazol-4-yl)benzamid; terc-butyl-4-(4- {4- [ 15-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 methylbutylkarbamoyl] fenyl }thiazol-2-yImethyl)piperazin-l-karboxylát;
N- [(5)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(2-piperazin-1 ylmethylthiazol-4-yl)benzamid; a
7V-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmethylthiazol-2ylamino)benzamid.
-23Farmakologie a funkčnost:
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou cysteinové proteinázové inhibitory, zejména sloučeniny podle tohoto vynálezu inhibují činnost katepsinů B, L, K nebo S nebo všech a jako takové jsou užitečné pro léčbu chorob, při kterých působení katepsinů B, L, K nebo S nebo všech přispívá k patologii nebo symptomatologii nebo obojímu chorob. Například sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné pro léčbu nádorových invazí a metastáz, zejména jako antiangiogenní činidla, revmatické artritidy, osteoartritida, pneumocystis (carinii), akutního zánětu slinivky břišní, zánětlivé choroby dýchacích cest a poruch kostí a kloubů, kromě toho sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro léčbu poruch vstřebávání kostí, například vyskytují při osteoporózy. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou rovněž užitečné pro léčbu autoimunních poruch, včetně, avšak nikoli na tyto omezeně, v mládí vypuknuvší cukrovky, roztroušené sklerózy, pemfigu vulgaris, Graveovy choroby, myastenie gravis, systemického erytematózního lupusu, revmatické artritidy a Hashimotova zánětu štítné žlázy; alergických poruch, včetně, avšak nikoli na tuto omezeně, záduchy a alogenní imunitní odezvy, včetně, avšak nikoli na toto omezeně, odmítání transplantace orgánů nebo tkáňových štěpů.
Tlumivá - inhibiční - účinnost cysteinové proteinázové sloučenin podle tohoto vynálezu lze stanovit metodami, které jsou běžně kvalifikovaným technickým odborníkům známé. Vhodné zkoušky in vitro - ve zkumavce - pro měření působení proteinázy a její inhibice zkoušenými sloučeninami jsou známé. Typicky zkouška měří proteinázou způsobenou hydrolýzu substrátu na bázi peptidu. Podrobnosti zkoušek pro měření proteinázového inhibičního působení jsou uvedeny v příkladech 10, 11, 12 a 13 dále v textu.
Názvosloví:
Sloučeniny obecného vzorce I a meziprodukty a výchozí materiály jsou pojmenovány ve shodě s pravidly názvosloví IUPAC, ve kterých charakteristické skupiny mají následující klesající pořadí nadřazenosti pro uvádění jako základní skupina: kyseliny, estery, amidy atd.
Nebojsou sloučeniny pojmenovávány podle AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, lne.)
Například sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je benzyloxykarbonylaminobutyryl a R2, R3 a
R4 jsou vodíky; tzn. sloučenina, která má následující strukturu:
má název benzyl-(ó)-l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát nebo benzylester [(5)-1-kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny; a sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 4-(2-methy-4-yl-thiazolyl)benzoylaminobutyryl a R2, R3 a R4 jsou vodíky; tzn. sloučenina, která má následující strukturu:
má název A-(l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzamid nebo
A-[(S)-l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2methylthiazol-4-yl)benzamid; a sloučenina obecného vzorce I, kde R1 je 4-(2-meth-4-ylthiazolyl)benzoylaminobutyryl a R2, R3 a R4 jsou vodíky; tzn. sloučenina, která má následující strukturu:
má název ethyl-4-{4-[4-(15'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2ylamino} piperidin-1-karboxylát nebo ethylester 4-(4-{4-[(5)-l-kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl] fenyl} thiazol-2-ylamino [piperidin-1 -karboxylo vé kyseliny.
-25Podávání a farmaceutické přípravky:
Sloučeniny obecného vzorce I se obecně budou podávat v léčebně účinných množstvích cestou jakýchkoli obvyklých a přijatelných způsobů, které jsou v technice známé, buď jednotlivě nebo v kombinaci s dalším léčebným činidlem. Léčebně účinné množství se může široce měnit v závislosti na vážnosti choroby, stáří a relativním zdraví subjektu, síle použité sloučeniny a na dalších činitelích. Například léčebně účinná množství sloučeniny obecného vzorce I se mohou pohybovat v rozmezí od 0,1 mikrogramu na kilogram tělesné hmotnosti (ptg/kg) za den do 10 miligramů na kilogram tělesné hmotnosti (mg/kg) za den, typicky 1 pg/kg/den až 1 mg/kg/den. Proto se léčebně účinné množství pro 80kg lidského pacienta může pohybovat od 10 pg/den do 100 mg/den, typicky od 0,1 mg/den do 10 mg/den. Běžně kvalifikovaný odborník, spoléhající se na osobní znalosti a na popis této přihlášky, obecně bude schopen zjistit léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro léčbu dané choroby.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat jako farmaceutické přípravky jednou z následujících cest: ústy, systemicky (např. skrz kůži, do dutiny nosní nebo čípky) nebo mimostřevně (např. nitrosvalově, nitrožilně nebo podkožně). Přípravky lze užívat ve formě tablet, pilulek, kapslí, polotuhých látek, prášků, přípravků s trvalým uvolňováním, roztoků, suspenzí, elixírů, aerosolů nebo jakéhokoli jiného vhodného přípravku a obecně se skládají ze sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem. Přijatelné nosiče - excipienty - jsou nejedovaté pomocné prostředky pro podávání a neovlivňují nepříznivě léčebný přínos účinné složky. Tyto nosiče mohou být jakékoli tuhé, kapalné, polotuhé látky nebo, v případě aerosolového přípravku, plynné nosiče, které jsou kvalifikovanému odborníku obecně dostupné.
Tuhé farmaceutické nosiče zahrnují škrob, celulózu, mastek, glukózu, laktózu, sacharózu, želatinu, slad, rýži, mouku, křídu, silikagel, stearát hořečnatý, glycerolmonostearát, chlorid sodný, sušené odstředěné mléko apod. Kapalné a polotuhé nosiče mohou být vybrány z vody, ethanolu, glycerolu, propylenglykolu a různých olejů, včetně ropného, živočišného, rostlinného nebo syntetického původu (např. arašídového oleje, sojového, oleje, minerálního oleje, sezamového oleje atd.). Výhodné kapalné nosiče, zejména pro injektovatelné roztoky, zahrnují vodu, fyziologický roztok, vodnou dextrózu a glykoly.
Množství sloučeniny obecného vzorce I v přípravku se může široce měnit v závislosti na typu přípravku, velikosti dávkovači jednotky, druhu nosiče a dalších činitelích, které jsou kvalifikovaným farmaceutickým odborníkům známé. Přípravek obecného vzorce I pro léčbu dané choroby se obecně bude skládat z 0,01 % hmotnostního až 10 % hmotnostních, výhodně 0,3 % hmotnostních až 1 % hmotnostního účinné složky se zbytkem, kterým je nosič nebo nosiče. Výhodně farmaceutický přípravek je podáván v jednotlivé jednotce dávkovači formy pro trvalou léčbu nebo v jednotlivé jednotce dávkovači formy podle libosti, když je specificky požadováno zmírnění symptomů. Ukázkové farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, jsou popsány v příkladu 17.
Sloučeniny obecného vzorce I lze podávat samotné nebo v kombinaci s jinými sloučeninami obecného vzorce I nebo v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými přísadami. Například sloučeniny obecného vzorce I lze podávat v kombinaci s léčebně účinným množstvím bisfosfonové kyseliny nebo derivátem esteru kyseliny nebo jakoukoli její farmaceuticky přijatelnou solí. Vhodné bisfosfonové kyseliny a deriváty esterů kyseliny zahrnují sloučeniny, které odpovídají následujícímu obecnému vzorci:
P(O)(OR43)OR43 x11c-r45
I
P(0)(OR43)OR43 kde X11 je vazba nebo (C]-7)alkylen, každé R43 je nezávisle vodík nebo (Ci-3o)alkyl, R44 a R45 jsou vybrány nezávisle ze skupiny, která se skládá z vodíku, halogenu, skupiny volitelně substituovaný (Ci-3o)alkyl, (C3-3o)cykloalkyl, hetero(C5-3o)cykloalkyl, skupiny volitelně substituovaný (C6-io)aryl, hetero(C6-io)aryl, -NR46R46, -OR46, -SR46, kde každé R46 je nezávisle vodík, (Ci-io)alkyl, (C3-i0)cykloalkyl, volitelně substituovaný (Ce-io)aryl, za předpokladu, že jak R44, tak i R45 nejsou vybrány vodíku nebo hydroxy, když X11 je vazba; nebo R44 a R45 vzaty společně tvoří (C2-9)alkylen; kde (C3.io)cykloalkyl zahrnuje adamantyl apod., hetero(C5_io)cykloalkyl zahrnuje pyrrolidinyl apod., (C6-io)aryl zahrnuje fenyl a naftyl a hetero(C6-io)aryl zahrnuje chinolyl, isochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl, imidazopyridyl apod.
Případy, kde R44 nebo R45 nebo oba jsou substituovány (Ci-3o)alkylem mohou zahrnovat, ale nejsou na tyto omezeny, (Ci-3o)alkyl substituovaný skupinou hetero(C5_io)cykloalkyl, (C6-io)aryl, hetero(C6-io)aryl -NR47R47, -OR47, -SR47, kde každé R47 je nezávisle vodík, (Ci-io)alkyl, kde hetero(C5_io)cykloalkyl zahrnuje pyrrolidinyl apod., (C6-io)aryl zahrnuje fenyl a naftyl a hetero(C6-io)aryl zahrnuje chinolyl, isochinolyl, pyridyl, furyl, imidazolyl,
-27imidazopyridyl apod. Vhodné volitelně substituované skupiny aryl zahrnují, ale nejsou na tyto omezeny, halogenem substituovaný fenyl.
Neomezující třída bisfosfonových kyselin a derivátů esterů těchto kyselin, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnuje takové, ve kterých je R44 vybráno ze skupiny, která se skládá ze skupin vodík, hydroxy nebo halogen a R43 je vybráno ze skupiny, která se skládá ze skupin volitelně substituovaný (Ci-3o)alkyl, halogen a -SR46, kde R46 je (Ci-io)alkyl nebo fenyl.
Neomezující podtřída bisfosfonových kyselin a derivátů esterů těchto kyselin, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnuje takové, ve kterých R44 je vybráno ze skupiny, která se skládá ze skupin vodík, hydroxy a chlor R45 e vybráno ze skupiny, která se skládá ze skupin volitelně substituovaný (C]-3o)alkyl, chlor a chlorfenylthio.
Neomezující příklad bisfosfonové kyseliny, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnuje takové, ve kterých X11 je vazba, každé R43 je vodík, R44je hydroxy a R45 je 3-aminopropyl, jmenovitě 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (aka-alendronová kyselina), její sůl mononatriumtrihydrát, jmenovitě trihydrát mononatrium-4-amino-l -hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát trihydrát (aka-alendronát mononatriumtrihydrát), popsaná v U.S. patentech 4 922 007, Kieczykowski a spolupr. z 199005-01; 5 019 651, Kieczykowski a spolupr. z 1991-05-28; 5 510 517, Dauer a spolupr., z 199604-23; 5 648 491, Dauer a spolupr., z 1997-07-15, které jsou všechny v celistvosti začleněny do odkazů tohoto dokumentu.
Další neomezující příklady bisfosfonových kyselin, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují následující:
cykloheptylaminomethylen-l,l-bisfosfonovou kyselinu (aka-cimadronová kyselin), popsanou v U.S. patentu 4 970 335, Isomura a spolupr., z 1990-11-13;
l,l-dichlormethylen-l,l-difosfonovoukyselinu (aka-klodronová kyselina) její disodnou sůl, jmenovitě dinatrium-klodronát, popsaný v belgickém patentu 672 205 (1996) a v J. Org. Chem. 32,4111 (1967);
l-hydroxy-3-pyrrolidin-l-ylpropyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu (aka EB-1053);
l-hydroxyethyliden-l,l-difosfonovou kyselinu (aka-etidronovákyselina);
-hydroxy-3 -(N-methyl-N-pentylamino)propyliden- 1,1 -bisfosfonovou kyselinu (aka-ibandronová kyselina), popsaná v U.S. patentu č. 4 927 814, z 1990-05-22;
6-amino-l-hydroxyhexyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu (aka-neridronová kyselina);
3-(dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l ,1-bisfosfonovou kyselinu (aka-olpadronová kyselina);
3- amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (aka-pamidronová kyselina);
2-pyrid-2-ylethyliden-l,l-bisfosfonová kyselina (aka-piridronová kyselina), popsaná v U.S. patentu č. 4 761 406;
l-hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-l,l-bisfosfonovou kyselinu (aka-risedronová kyselina);
4- chlorfenylthiomethylenbisfosfonovou kyselinu (aka-tiludronová kyselina), popsaná v U.S. patentu 4 876 248, Breliere a spolupr., 1989-10-24; a
-hydroxy-2-( 177-imidazol-1 -yl)ethyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu (aka-zoledronová kyselina); kteréžto všechny patenty a další dokumenty uvedené shora jsou začleněny v celistvosti do odkazů tohoto dokumentu.
Neomezující podtřída bisfosfonových kyselin, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnuje takové, které jsou vybrány ze skupiny, která se skládá z alendronové kyseliny, cimadronové kyseliny, klodronové kyseliny, tiludronové kyseliny, etidronové kyseliny, ibandronové kyseliny, risedronové kyseliny, piridronové kyseliny, pamidronové kyseliny, zolendronové kyseliny, jejich farmaceuticky přijatelných solí a jejich směsí. Další příklad bisfosfonové kyseliny, která je vhodná pro podávání v kombinaci se sloučeniny obecného vzorce I, je alendronová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl a její směsi. Další neomezující příklad je trihydrát mononatrium-alendronátu.
Sloučenin obecného vzorce I lze podávat v kombinaci s léčebně účinným množstvím estrogenového receptorového agonisty . Neomezující příklady estrogenového receptorového agonisty, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují přírodně se vyskytující estrogeny, například estradiol, estron a estriol nebo syntetické estrogenové receptorové agonisty, například [6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzol[ů]thien-3yl][4-(2-piperidin-l-ylethoxy)fenyl]methanon (aka-raloxifen) a {2-[4-(l,2-difenylbut-leny 1) fenoxy] ethyl }dimethylamin (aka-tamoxifen). Neomezující podtřída estrogenových receptorových agonistů, které jsou vhodné pro podávání v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnuje estrogenové receptorové částečné agonisty (tzn. estrogenové receptorové agonisty se smíšenými agonistickými/antagonistickými vlastnostmi), někdy nazývané estrogenové receptorové modulátory. Estrogenové receptorové částečné agonisty mohou
-29projevovat tkáňově selektivní agonistické účinky. Například tamoxifen selektivně projevuje estrogenový agonistický účinek na kosti lidí. Další vhodné estrogenové receptorové částečné agonisty jsou popsány v publikaci Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs - Tkáňově selektivní působení estrogenových analog, Bone sv. 17, č. 4, říjen 1995, 181S-190S. Některé 3[4-(2-fenylindol-l-ylmethyl)fenyl]akrylamidy, popsané v U.S. patentu 5 985 910, Miller a spolupr., 199-11-16; benzothiofenové sloučeniny, popsané v U.S. patentu 5 985 897, Meuhl a spolupr., 1999-11-16; naftylové sloučeniny, popsané v U.S. patentu 5 952 350, Cullinam a spolupr., 1999-09-14; substituované benzothiofenové sloučeniny, popsané v U.S. patentu 5 962 475, Schmid a spolupr., 1999-10-04, jsou vhodné estrogenové receptorové částečné agonisty pro podávání se sloučeninami obecného vzorce I; všechny shora uvedené patenty a dokumenty jsou v celistvosti začleněny do odkazů tohoto dokumentu.
Obzvláště může farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu obsahovat léčebně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I v kombinaci s jednou nebo více složkou (složkami), které jsou vybrané ze skupiny, která se skládá (i) z léčebně účinného množství bisfosfonové kyseliny nebo esteru této kyseliny nebo její farmaceuticky přijatelné soli (ii) z léčebně účinného množství estrogenového receptorového agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli; a jednoho nebo více farmaceuticky přijatelného nosiče (nosičů). Neomezující příklady takovýchto bisfosfonových kyselin zahrnují l,l-dichlormethylen-l,l-difosfonovou kyselinu, l-hydroxy-3pyrrolidin-1 -ylpropyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu, 1 -hydroxyethyliden-1,1 -difosfonovou kyselinu, l-hydroxy-3-(./V-methyl-jV-pentylarnino)propyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu, 6amino-1 -hydroxyhexyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu, 3 -(dimethylamino)-1 hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu, 3-amino-1 -hydroxypropyliden-1,1bisfosfonovou kyselinu, 2-pyrid-2-ylethyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu, l-hydroxy-2-pyrid-3ylethyliden-1,1-bisfosfonovou kyselinu, 4-chlorfenylthiomethylenbisfosfonovou kyselinu a 1hydroxy-2-(177-imidazol-l-yl)ethyliden-1,1 -bisfosfonovou kyselinu nebo estery těchto kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a výhodně trihydrát mononatrium-l,l-dichlormethylen-
1,1-difosfonátu.
Chemie:
Postup přípravy sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit postupem podle následujícího schématu 1:
Schéma 1
ι.ρ’ου
2. volitelně odstranění chránící skupiny
ve kterém Y je vodík nebo aktivační skupina (např. 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl (NBS) apod.) a R1, R2, R3 a R4 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R*OY nebo jejím chráněným derivátem a potom volitelně odstraněním chránící skupiny, Reakce se provádí v přítomnosti vhodného acylačního katalyzátoru (např. triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědlu (např. acetonitrilu, /V,//-dimethylformamidu (DMF), methylen-chloridu nebo jakékoli jejich vhodné kombinaci) při 10 až 30 °C, výhodně při 25 °C a vyžaduje 24 až 30 hodin pro úplné proběhnutí. Když Y je vodík, tak reakci je možno ovlivnit přítomností vhodného spojovacím činidlem (např. benzotriazol-1 -yloxytrispyrrolidinofosfonium-hexafluorfbsfátem (PyB OP®), 1 ,(3 -dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridem (EDCC), (9-benzotriazol-1 -yl.ΛζN, N',N’tetramethyluronium-hexafluorfosfátem (HBTU), 1,3-dicyklohexylkarbodiimidem (DDC) apod.) a zásadou (např. N, Y-diisopropylethylaminem, triethylaminem nebo podobnou) a vyžaduje 2 až 15 hodin na úplné proběhnutí. Případně, jestliže Y je vodík, lze reakci provést tak, že na sloučeninu obecného vzorce R’OH se působí //-methylmorfolinem a isobutylchlorformiátem ve
-31 vhodném rozpouštědlu (např. THF apod.) při teplotě mezi 0 a 5 °C po dobu 30 minut až 1 hodiny a potom zavedením sloučeniny obecného vzorce 2 do reakční směsi a ponecháním probíhat reakci dalších 12 až 15 hodin.
Odstranění chránící skupiny lze docílit jakýmkoli způsobem, kterým se odstraňuje chránící skupina a dává požadovaný produkt s přiměřeným výtěžkem. Podrobný popis technik, které jsou upotřebitelné na vytvoření chránících skupin a jejich odstranění lze najít v publikaci T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis - Chrániči skupiny v organické syntéze, John Wiley & Sons, lne. 1981. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 1 je uveden v příkladech 4, 5, 6 a 8 dále v textu.
Jinak lze sloučenin obecného vzorce I připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 se sloučeninou R’-SS, kde SS je vhodný tuhý nosič (např. thiofenolová pryskyřice apod.). Reakci lze provést v přítomnosti vhodného acylačního katalyzátoru (např. 4-dimethylaminopyridinu apod.) a ve vhodném rozpouštědlu (např. suchém pyrimidinu apod.) a vyžaduje 60 až 70 hodin pro úplné proběhnutí. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle shora popsaných postupů je uveden v příkladu 9 dále v textu.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit postupem podle následujícího schématu 2:
Schéma 2
ve kterých R1, R2, R3 a R4 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu.
-32Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 3 nebo jejich chráněného derivátu se amoniakem, aby se získal odpovídající amid, potom reakcí amidu s vhodným dehydratačním činidlem (např. anhydridem trifluoroctové kyseliny, kyanurchloridem, thionylchloridem, fosfonylchloridem apod.) a volitelně odstraněním chránící skupiny. Reakce s amoniakem se provádí ve vhodném rozpouštědlu (např. methanolu) při teplotě mezi 0 a 5 °C a vyžaduje 6 až 10 dní na úplné proběhnutí. Reakce s dehydratačním činidlem se provádí v přítomnosti vhodné zásady (např. triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědlu (např. tetrahydrofíiranu (THF) apod.) při teplotě mezi 0 a 50 °C a vyžaduje 1 až 2 hodiny pro úplné proběhnutí. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle schématu 2 je uveden v příkladech 7 a 8 dále v textu.
Další postup pro přípravu sloučenin obecného vzorce I:
Sloučeninu obecného vzorce I lze připravit jako farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl reakcí volné zásady sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou kyselinou. Jinak lze farmaceuticky přijatelnou zásaditou adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I připravit rekcí formy volné kyseliny sloučeniny s farmaceuticky přijatelnou anorganickou nebo organickou zásadou. Anorganické a organické kyseliny a zásady, které jsou vhodné pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v kapitole definic této přihlášky. Jinak lze formy solí sloučenin obecného vzorce I připravit s použitím solí výchozí materiálů nebo meziproduktů.
Formy volné kyseliny nebo volné zásady sloučenin obecného vzorce I lze připravit z odpovídající formy zásadité adiční soli nebo kyselé adiční soli. Například sloučeninu obecného vzorce I ve formě kyselé adiční soli lze přeměnit na odpovídající volnou zásadu působením vhodné zásady (např. roztoku hydroxidu amonného, hydroxidem sodným atd.). Sloučeninu obecného vzorce I ve formě zásadité adiční soli lze přeměnit na odpovídající volnou kyselinu působením vhodné kyseliny (např. kyseliny chlorovodíkové atd.).
77-Oxidy sloučenin obecného vzorce I lze připravit způsoby, které jsou kvalifikovaným odborníkům známé. Například lze A-oxidy připravit reakcí neoxidované formy sloučenin obecného vzorce I s oxidačním činidlem (např.trifluorperoctovou kyselinou, permaleinovou kyselinou, perbenzoovou kyselinou, peroctovou kyselinou, zne/a-chlorperoxybenzoovou kyselinou atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědlu (např. halogenovaném uhlovodíku jako
-33je methylen-chlorid) při teplotě 0 °C. Jinak lze zV-oxidy sloučenin obecného vzorce I připravit z TV-oxidu příslušného výchozího materiálu.
Sloučeniny obecného vzorce I v neoxidované formě lze připravit z ÍV-oxidů sloučenin obecného vzorce I reakcí s redukčním činidlem (např. sírou, oxidem siřičitým, trifenylfosfmem, lithiumborohydridem, natriumborohydridem, chloridem fosforitým, bromidem fosforitým atd.) ve vhodném inertním organickém rozpouštědlu (např. acetonitrilu, ethanolu, vodném dioxanu, atd.) při teplotě 0 až 80 °C.
Deriváty lékových předchůdců sloučenin obecného vzorce I lze připravit způsoby, které jsou kvalifikovaným odborníkům známé (např. pro další podrobnosti viz publikaci Saulnier a spolupr. (1994), Bioorganic and Medicanal Chemistry Letters, 4: 1985). Například odpovídající lékové předchůdce lze připravit reakcí nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I s vhodným karbamylatačním činidlem (např. 1,1-acyloxy alky lkarbonochloridátem,/^zraní trofenyl karbonátem atd.).
Chráněné deriváty sloučenin obecného vzorce I lze připravit prostředky, které jsou kvalifikovaným odborníkům známé. Podrobný popis technik použitelných na vytvoření chránících skupin a jejich odstraňování lze najít v publikaci T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis -Chrániči skupiny v organické syntéze, John Wiley & Sons, lne., 1981.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit jako individuální stereoisomery reakcí racemické směsi sloučeniny s opticky aktivním štěpícím činidlem, aby se vytvořil pár diastereomemích sloučenin, oddělení diastereoisomerů a znovuzískání opticky čistého enantiomerů. Ačkoli štěpení enantiomerů lze provést s použitím kovalentních diastereomemích derivátů sloučenin obecného vzorce I, výhodné jsou disociovatelné komplexy (např. krystalické diastereomemí soli). Diastereomery mají odlišné fyzikální vlastnosti (např. teplotu tání, teplotu varu, rozpustnost, reaktivitu atd.) a lze je snadno oddělit využitím výhod těchto nepodobností. Diastereomery lze oddělit chromatograficky nebo, výhodně, dělicí/štěpicí technikou na základě rozdílů v rozpustnosti. Opticky čistý enantiomer se potom znovuzíská, společně se štěpícím činidlem, jakýmkoli praktickým prostředkem, který by nevedl k racemizaci. Podrobnější popis použitelné techniky pro štěpení stereoisomerů sloučenin z jejich racemické směsi lze najít v publikaci Jean Jacques André Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions - Enantiomery, racemáty a štěpení, John Wiley & Sons, lne. (1981).
V souhrnu: jedním z hledisek vynálezu je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, kterýžto postup zahrnuje:
(A) reakci sloučeniny obecného vzorce 2:
R2
nebo jejího chráněného derivátu se sloučeninou obecného vzorce R*OY nebo jejím chráněným derivátem, kde Y je vodík nebo aktivační skupina a R1, R2, R3 a R4 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu; nebo (B) reakcí sloučeniny obecného vzorce 3:
s amoniakem, aby se získal odpovídající amid a potom reakcí s trifluoracetanhydridem, kde R1, R2, R3 a R4 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu.
(C) volitelně odstraněním chránící skupiny chráněného derivátu sloučeniny obecného vzorce I, aby se získal odpovídající nechráněný derivát;
(D) volitelně přeměnou sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelnou sůl;
(E) volitelně přeměnou solné formy sloučeniny obecného vzorce I na nesolnou formu;
(F) volitelně přeměnou neoxidované formy sloučeniny obecného vzorce I na farmaceuticky přijatelný N-oxid;
(G) volitelně přeměnou N-oxidové formy sloučeniny obecného vzorce I na její neoxidovanou formu;
(H) volitelně přeměnou nederivatizované sloučeniny obecného vzorce I na derivát farmaceuticky lékového předchůdce; a (I) volitelně přeměnou derivátu lékového předchůdce sloučeniny obecného vzorce I na její nederivatizovanou formu.
Postup přípravy meziproduktů:
Sloučeniny obecného vzorce 2 lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4:
kde R19 je chránící skupina amino a R2, R3 a R4 jsou takové, jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu, s thionylchloridem a potom odstraněním chránící skupiny. Reakce s thionylchloridem se provádí v přítomnosti vhodné zásady (např. triethylaminu) a ve vhodném rozpouštědlu (např. DMF) při teplotě mezi 0 a 5 °C a vyžaduje 30 minut až 1 hodinu na úplné proběhnutí. Jinak lze sloučeniny obecného vzorce 2 připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 s trifluoracetanhydridem. Odstranění chránící skupiny lze provést jakýmkoli prostředkem, který chránící skupinu odstraní a poskytne požadovaný produkt s přijatelným výtěžkem. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 2 podle shora popsaného postupuje uveden v příkladu 1, dále v textu.
Sloučenin obecného vzorce 4 lze připravit reakcí odpovídajícího alkanoylhalogenidu s amoniakem. Reakce se provádí ve vhodném rozpouštědlu (např. dichlormethanu, 5%vodném roztoku uhličitanu sodného apod. nebo v jakékoli jejich vhodné kombinaci) při teplotě 10 až 30 °C a vyžaduje 30 minut až 1 hgodinu na úplní proběhnutí. Alkanoylhalogenidové meziprodukty lze připravit z odpovídající alkanové kyseliny reakcí s thionylchloridem ve vhodném rozpouštědlu (např. dichlormethanu) pod dusíkem během 30 minut až 1 hodiny. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce 2 podle shora popsaného postupuje uveden v příkladu 1, dále v textu.
-36Sloučeniny obecného vzorce R‘-SS lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 5(a) nebo 5(b):
5(a) 5(b) kde R19 chránící skupina amino (např. terc-butoxykarbonyl, fluoren-9-ylmethoxykarbonyl apod.) a X1, X2, X3, R5 a R7 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu, s vhodným tuhým pryskyřičným nosičem (např. pryskyřiceWang (4-benzyloxybenzylalkoholová), thiofenolová pryskyřice apod.), odstraněním chránící skupin y, aby se případně získala sloučenina obecného vzorce 6(a) nebo 6(b):
Y .,SS 7 ,,xl „X/ rSS HN XJ R7^ X4 N X1 l5I5
R5R
6(a)6(b) kde SS je tuhý nosič a potom reakcí sloučeniny obecného vzorce 6(a) nebo 6(b) se sloučeninou obecného vzorce R6OH (např. benzoovou kyselinou, indol-6-karboxylovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou apod.).
Reakce sloučeniny obecného vzorce 5 (a) nebo 5(b) a pryskyřicí se provádí v přítomnosti vhodného spojovacího činidla (např. diisopropylkarbodiimidu (DIC), PyBOP®, EDC, HBTU, DCC apod.) a acylačního katalyzátoru (např. 7V,7V-diisopropylethylaminu, triethylaminu, 4dimethylaminopyridinu, 1 -hydroxybenzotriazolhydrátu apod.) a vhodného rozpouštědla (např. methylen-chloridu, DMF, apod.) a potřebuje 3 až 20 hodin na úplné proběhnutí. Odstranění chránící skupiny lze provést jakýmkoli prostředkem, který odstraňuje chránící skupinu a dává požadovaný produkt s přijatelným výtěžkem. Reakce se sloučeninou obecného vzorce 6(a) nebo 6(b) se provádí s vhodným spojovacím činidlem a acylačním katalyzátorem. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce R'-SS podle shora uvedeného popisuje uveden v příkladech 2(A - C) a 4(A - C) dále v textu.
-37Sloučeniny obecného vzorce R’OH lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce R’-SS s vhodnou kyselinou (např. trifluoroctovou kyselinou apod.) ve vhodném rozpouštědlu (např. methylen-chloridu apod.). Jinak lze sloučeniny obecného vzorce R'OH, kde X1 je -C(O)- a X2 je -CHR9- připravit alkylací organokovové sloučeniny obecného vzorce 7(a) nebo 7(b):
se sloučeninou obecného vzorce R9L, kde L je odstupující skupina a X3, X4, R5, R6, R7 a R9 jsou takové, jak jsou definovány v části popisu Podstata vynálezu a potom přeměnou vzniklého ethylesteru na odpovídající kyselinu. Alkylace se provádí ve vhodném rozpouštědlu (např. THF), při teplotě -78 °C až 0 °C a vyžaduje 1 až 2 hodiny na úplné proběhnutí. Přeměnu na kyselinu lze provést reakcí esteru s lihiumhydroxidem po dobu 15 hodin. Organometalická sloučenina se vytváří reakcí odpovídající organosloučeniny s příslušnou zásadou (např. N,Ndiisopropylethylaminem, triethylaminem apod.) a «-butyllithiem nebo fórc-butyllithiem při teplotě -80 až -70 °C, výhodně při teplotě -78 °C po dobu 30 minut až jedné hodiny. Podrobný popis přípravy sloučeniny obecného vzorce R!OH podle shora uvedeného popisuje uveden v příkladu 3 dále v textu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce 2:
Odkaz 1:
2S'-Amino-4-fenylbutyronitril
Směs, která se skládala z 2S'-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino-3-fenylpropionové kyseliny (2 g, 5 mmol), thionylchloridu (4 ml) a dichlormethanu (10 ml), byla zahřívána pod zpětným chladičem pod dusíkem po dobu 30 minut a potom byla zakoncentrována. Zbytek byl suspendován do 50% směsi etheru s hexanem. Tuhé látky byly shromážděny filtrací, propláchnuty vodou a usušeny (oxid fosforečný) ve vakuovém exsikátoru, aby se získal 2S'-fluoren-9ylmethoxykarbonylamino-3-fenylpropionylchlorid (1,83 g, 4,35 mmol) jako bílá tuhá látka, teplota tavení 120 - 122 °C. Protonová NMR (300 MHz, CDC13): 8 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H),
-38δ 7,59 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 7,17 - 7,45 (m, 9H), δ 5,21 (bd, J = 7 Hz, 1H), δ 4,52 (m, 3H), δ 4,26 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 2,73 (m, 2H), δ 2,37 (m, 1H), δ 2,09 (m, 1H).
Směs, která se skládala z 2S-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino-3-fenylpropionylchloridu (0,484 g, 1,15 mmol), dichlormethanu (10 ml), 5% vodného roztoku uhličitanu sodného (10 ml) a koncentrovaného vodného amoniaku (84 pl, 1,27 mmol) byla intenzivně míchána až do tvorby bílé sraženiny. Sraženina byla oddělena filtrací, propláchnuta vodou a usušena (oxid fosforečný) ve vakuovém exsikátoru a získal se 2S,-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino-3-fenylpropionamid (0,375 g, 0,93 mmol) jako bílá tuhá látka, teplota tavení 159-161 °C (rozkládá se). Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,71 (m, 2H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 6,99 - 7,40 (m, 10H), δ 4,24 (m, 3H), δ 3,88 (m 1H), δ 2,46 - 2,65 (m, 2H), δ 1,70-1,94 (m, 2H).
2S'-Fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino-3-fenylpropionamid (0,235 g, 0,59 mmol) byl rozpuštěn ve studeném DMF (5 ml, 0 až 5 °C) a potom byly k roztoku přidány triethylamin (0,33 ml, 2,35 mmol)a thionylchlorid (0,59 ml, 1,17 mmol). Směs byla 30 minut chlazena na teplotu mezi 0 a 5 °C potom byl po kapkách přidán methanol (10 kapek). Směs byla zakoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozetřen s 50% směsí ethyl-acetátu s hexanem. Tuhé látky byly odděleny filtrací a produkt byl vyčištěn chromatograficky na silikagelu s použitím 20% směsi ethyl-acetátu s hexanem, aby se získal fluoren-O-ylmethyl-lS-kyano-S-fenylpropylkarbamát (94 mg, 0,25 mmol) jako žlutý prach, teplota tavení 110 - 113 °C. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J - 7 Hz, 1H), δ 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 2H), δ 7,14 - 7,41 (m, 9H), δ 4,39 (d, J = 6 Hz, 3H), δ 4,22 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), δ 2,00 (patrné q, J = 7,5 Hz, 2H). Hmotnostní spektrometrie MS (elektrostat. rozprášení): mH+ 383.
Směs fluoren-O-ylmethyl-lS-kyano-S-fenylpropylkarbamátu (89 mg, 0,23 mmol) piperidinu (0,2 ml) a bezvodého DMF (ml) byly míchána při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom byly zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku silikagelovou chromatografií s použitím 2,5% směsi methanolu s dichlormethanem, aby se získal 2S'-amino-4-fenylbutyronitril (27 mg, 0,17 mmol) jako olejovitá látka. Protonová NMR (300 MHz, CDCI3): δ 7,25 (m, 5H), δ 3,62 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 2,83 (m, 2H), δ 2,08 (m, 2H). MS (elektrostat. rozprášení): mH+ 161 (100%).
-39Odkaz 2:
2-Benzoylamino-3-(2,6-dichlorfenyl)propionová kyselina
Roztok, který obsahoval N, A,diispropylamin (3,97 ml, 22,8 mmol) v suchém THF (57 ml) byl pod dusíkem ochlazen na -78 °C a potom byly postupně po kapkách přidány roztok nbutyllithia v hexanu (14,25 ml, 22,8 mmol) a ethyl-benzoylaminoacetátu (2,37 g, 11,4 mmol) v suchém THF (23 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě -78 °C a potom byla 30 minut ponechána, aby se ohřála. Směs potom byla schlazena vodou (8 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 54 ml). Smíchané extrakty byly promyty 1M kyselinou chlorovodíkovou (1 x 27 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (1 x 27 ml), usušena (Na2SO4) a zakoncentrována na rotační odparce. Produkt byl od zbytku vyčištěn chromatograficky (silikagel, směs EtOAC s hexanem v objemovém poměru 10 : 90 až 50 : 50), aby se získal surový ethyl-2benzoylamino-3-(2,6-dichlorfenyl)propionát. Na ester propionátu bylo působeno hydroxidem lithným (118,8 mg, 4,96 mmol) v ethanolu (12 ml) a vodě (50 ml) po dobu 15 hodin. Potom byla směs zředěna 1M kyselinou chlorovodíkovou (12 ml) a ethyl-acetátem (24 ml). Vodná vrstva byla oddělena a extrahována ethyl-acetátem (2x4 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (25 ml), usušeny (Na2SO4), přefiltrovány a zakoncentrovány na rotační odparce, aby se získala 2-benzoylamino-3-(2,6-dichlorfenyl)propionová kyselina.
Odkaz 3: 2S'-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS
Pryskyřice Wang (200 až 400 meš (200 až 400 ok/2,54 cm) 300 mg) byla dvakrát promyta suchým DMF a potom spojena s roztokem, který obsahoval 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(9A-fluoren9-ylmethoxykarbonylamino)propionovou kyselinu (0,51 g, 1,03 mmol, rozpuštěnou v minimálním množství suchého DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) a N,Ndiisopropylethylamin (0,18 ml, 1,03 mmol). Potom byla směs protřepána a nechána stát 3 hodiny. Potom byla pryskyřice oddělena z roztokové fáze a promyta dvakrát DMF, aby se získal 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(9f/-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propionyl-SS.
Na sloučeninu 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-(9A-fluoren-9-ylmethoxykarbonylamino)propionylSS bylo působeno 20% (objemově) směsí piperidinu v DMF ve třech podílech po dobu 3,7 a 20 minut za protřepávání směsi a odstraňování roztokové fáze po každém působení. Potom byla
-40pryskyřice třikrát promyta DMF a jedenkrát methanolem, jedenkrát DMF a jedenkrát methanolem a potom opět třikrát DMF, aby se získal 2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS.
Směs tvořená 2-amino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS byla spojena s benzoovou kyselinou (125,8 mg, 1,03 mmol, rozpuštěnou v minimálním množství DMF), PyBOP® (0,54 g, 1,03 mmol) a AA-dfisopropylaminem (0,18 ml, 1,03 mmol) byla protřepána a potom nechána 3 hodiny stát. Pryskyřice byla oddělena, promyta dvakrát DMF, dvakrát methanolem a dvakrát methylen-chloridem, aby se získal 2S-benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS.
Odkaz 4:
4-[2-(4-Aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS
Roztok skládající se z monohydrátu 2-ícrc-butoxykarbonylamino-4-methylvalerové kyseliny (7 g, 28 mmol) v toluenu (50 ml) byl zakoncentrován. Zbytek byl rozpuštěn v methylen-chloridu a potom byl přidán DIC (4,4 ml, 28 mmol). Směs byla spojena se suspenzí thiofenolové pryskyřice (5 g, dávkování 1,4 mmol/g) v methylen-chloridu (50 ml) a potom byl ke směsi přidán 4-dimethylaminopyridin (0,34 g, 2,8 mmol). Směs byla 14 hodin protřepávána a potom byl přefiltrována. Pryskyřice byla promyta dvakrát methylen-chloridem, dvakrát 15% trimethylaminem v methylen-chloridu a dvakrát methanolem a usušena, aby se získal 4-tercbutoxykarbonyl-4-methylvaleryl-SS (6,4 g, dávkování 1 mmol/g) jako žlutá tuhá látka.
Na 4-terc-butoxykarbonyl-4-methylvaleryl-SS (6,6 g) bylo působeno směsí trifluoroctové kyseliny s methylen-chloridem a anisolem v objemovém poměru 50 :48:2 (50 ml) po dobu 1 hodiny. Pryskyřice byla oddělena a dvakrát promyta methylen-chloridem, dvakrát 15% trimethylaminem v methylen-chloridu a dvakrát methanolem a usušena, aby se získal 4-[4methylvaleryloxy]-SS (5,8 g, dávkování 1,38 mmol/g).
Směs tvořená 4-/erc-butoxykarbonylaminomethylbenzoovou kyselinou (0,38 g, 1,5 mmol),
1-hydroxybenzotriazolhydrátem (0,2 g), HBTU (0,57 g, 1,5 mmol), 4-[4-methylvaleryloxy]-SS (0,4 g, 0,55 mmol), diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,5 mmol) a dimethylformamid (10 ml) byla uzavřena do skleněné lahve a protřepávána 16 hodin. Pryskyřice byla oddělena filtrací směsi a promyta dvakrát dimethylformamidem, dvakrát methylen-chloridem, dvakrát methanolem a dvakrát dioxanem, aby se získal 4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminobenzoylamino)-4methylvaleryloxy] - S S.
Na 4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS bylo působeno směsí trifluoroctové kyseliny s methylen-chloridem a anisolem v objemovém poměru 50:48: 2, aby se získal 4-[2-(4-aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS.
Postupy jako v odkazu 4 poskytly následující sloučeniny:
4-[2-(3-dimethylaminopyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4- {2-[6-( 1 N-imidazol-1 -yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]valeryloxy} -SS;
4- [2-(6-dimethylaminopyrid-3 -ylkarbonylamino)valeryloxy] -SS;
4-{2-[6-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrid-3-ylkarbonylamino]valeryloxy}-SS; 4-[2-(2-pyrrolidin-l-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4-[2-(6-morfolin-4-ylpyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS; 4-[2-(6-piperidin-l-ylpyrid-3-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4- [2-(6-pyrrolidin-1 -ylpyrid-3 -ylkarbonylamino) valeryloxy]-S S; 4-[2-(2-piperidin-l-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy]-SS;
4- [2-(2-morfolin-4-ylpyrid-4-ylkarbonylamino)valeryloxy] -S S; 4-{2-[2-(l/7-imidazol-l-ylpyrid-4-ylkarbonylamino]valeryloxy}-SS;
4-{2-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrid-4-ylkarbonylamino]valeryloxy]-SS;
4- [2-(3 -dimethylaminomethyl benzo ylamino)valeryloxy]-S S;
4-(2-(3 -piperidin-1 -ylmethylbenzoyl amino) valeryloxy] -S S;
4-[2-(4-hydroxy-3 -morfolin-4-ylmethylbenzoylamino)valeryloxy] -S S; a 4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminomethylbenzoylamino)valeryloxy]-SS; kde SS je pryskyřice Wang.
Odkaz 5:
2S-Benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionová kyselina
Na 25'-benzoylamino-3-(4-benzyloxyfenyl)propionyl-SS, který byl připraven jako v příkladu 3, bylo působeno směsí trifluoroctové kyseliny s methylen-chloridem v objemovém poměru 90 : 10 po dobu 1 hodiny. Směs byla přefiltrována a pryskyřice byla spojena s methylenchloridem. Směs byla protřepána a ponechána 10 minut stát a potom byla přefiltrována. Spojené filtráty byly zakoncentrovány na rotační odparce, aby se získala surová 2iS'-benzoylamino-3-(4benzyloxyfenyl)propionová kyselina, která byla použita bez čistění.
-42Odkaz 6:
2-Amino-7V-kyanomethyl-4-methylpentanamid
Roztok skládající se z 2-/erc-butoxykarbonylamino-4-methylvalerové kyseliny (5 g, 30 mmol) v DMF (20 ml) byl ochlazen v ledové lázni a potom byly postupně do roztoku přidány aminoacetonitril-hydrochlorid (3 g, 30 mmol), PyBOP® (11,25 g, 21 mmol) a triethylamin (6 ml, 60 mmol). Směs byla 2 hodiny míchána a potom zakoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát (50 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou, 1M kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodou a solankou, usušena (MgSO4) za sníženého tlaku zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku na vrstvě oxidu křemičitého s ethyl-acetátem jako eluentem, aby se získal fórc-butyl-1kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát.
Směs skládající se z terc-butyl-l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamátu a bezvodé p-toluensulfonové kyseliny (6 ekv.) v methylen-chloridu (20 ml) byla míchána 12 hodin. Směs byla přefiltrována a oddělený tuhý materiál byl několikrát rozetřen s etherem, aby se odstranil přebytek kyseliny a potom byl usušen ve vakuu, aby se získala sůl 2-amino-?Vkyanomethyl-4-methylpentanamidu p-toluensulfonové kyseliny.
Příklad 1
Benzyl (S)-l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 1)
Směs skládající se z 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl-benzyloxykarbonylamino-4-methylvalerátu (39,6 g, 0,109 mmol), aminoacetonitril-hydrochloridu (10,1 g, 0,109 mmol), triethylaminu (61 ml, 0,436 mol), DMF (40 ml) a acetonitrilu (360 ml) byla míchána při teplotě místnosti hodin. Směs byla přefiltrována, zakoncentrována na objem 100 ml a nalita do ledové vody (1000 ml). Směs byla míchána až se vytvořila sraženina. Sraženina byla oddělena, promyta vodou a usušena. Suchý produkt byl rekrystalován z 55% směsi ethanolu ve vodě (80 ml).
-43Krystaly byly odděleny a rekrystalovány z 65% směsi ethanolu ve vodě (70 ml). Krystaly byly odděleny a usušeny, aby se získal benzyl (S)-l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát (21,1 g, 0,067 mol) jako bílé jehlice, teplota tavení 120 - 121 °C. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,68 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,33 (m, 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,09 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m 1H), δ 1,24 - 1,64 (m, 3H), δ 0,84 (patrné t, J - 7 Hz, 6H). MS (elektrostat. rozprášení): mH+ 303,9 (100%). Vypočtené pro C16H21N3O3: C, 63,35; H, 6,98; N, 13,85. Nalezené: C, 63,55; H, 7,01 ;N, 13,74.
Postup jako v příkladu 1 poskytl následující sloučeninu obecného vzorce I:
benzyl- lS'-kyanomethylkarbamoyl-2-methylbutylkarbamát (sloučenina 2); Protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,72 (bt, 1H), δ 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,35 (s, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,13 (m, 2H), δ 3,85 (patrné t, 1H), δ 1,75 (m, 1H), δ 1,42 (m, 1H), δ 1,14 (m, 1H), δ 0,80 (m, 6H).
Příklad 2
2-Kyanomethylkarbamoylpiperidin-2-karboxylát (sloučenina 3)
Směs skládající se z l-benzyloxykarbonylpiperidin-2-karboxylové kyseliny (0,425 g,
1,61 mmol), aminoacetonitril-hydrochloridu (0,149 g, 1,61 mmol), PyBOP® (0,838 g,
1,61 mmol), Λ/Λ-diisopropylethylaminu (0,84 g, 4,83 mmol) a DMF (10 ml) byla míchána při teplotě místnosti 2,5 hodin. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl sebrán do dichlormethanu.
Dichlormethanová směs byla promyta IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, usušena (MgSO4) přefiltrována a zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku chromatograficky na silikagelu s použitím 5 % methanolu v dichlormethanu, aby se získal 2-kyanomethylkarbamoylpiperidin-2-karboxylát (435 mg, 1,53 mmol)
-44jako olejovitá látka. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (bs, 1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,05 (bs, 2H), δ 4,64 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 4,11 (d, J = 5,4 Hz, 2H), δ 3,87 (patrné d, J = 12 Hz, 1H), δ 3,02 (m, 1H), δ 2,03 (m, 1H), δ 1,55 (patrné d, J = 8 Hz, 3H), δ 1,06 - 1,20 (m, 2H), MS (elektrostat. rozprášení): mH+ 301,9.
Postup jako v příkladu 2 poskytl následující sloučeninu obecného vzorce I:
77-(1-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-3-(2-guanidinothiazoI-4-yl)benzamid (sloučenina 4); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 8,77 (bt, 1H), δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,36 (bs, 1H), δ 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,88 (m, 2H), δ 7,54 (t J = 7 Hz, 1H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,50 - 1,78 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H), MS (elektrostat. rozprášení): mH+414 (100 %);
benzyl-(S)-l-(7V-kyanomethyl)-j¥-methylkarbamoyl-3-methylbutylakarbamát (sloučenina 5); protonová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,70 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 5H), δ 5,02 (s, 2H), δ 4,43 (m, 3H), δ 3,14 (s, 3H), δ 1,24 - 1,68 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H); MS (PCI): mH+318;
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-S -methylbutyl)piperidin-4-karboxamid (sloučenina 6); protonová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,72 (bt, 1H), δ 8,57 (bs, 2H), δ 8,19 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,32 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 2,80 - 3,18 (m, 3H), δ 1,36 - 1,80 (m, 9H), δ 0,86 (dd, 6H); I3C NMR (67,9 MHz, CDC13): δ 173,8; 173,5; 118,1; 51,1; 42,9; 42,8; 39,2; 27,6; 25,9; 25,1; 24,8; 23,5; 21,8; MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 281 (100 %);
benzyl- lS-kyanomethylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 7); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 8,65 (bt, 1H), δ 7,55 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,41 (bs 5H), δ 5,00 (Abq, 2H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,97 (m, 1H), δ 1,52 (m, 2H), δ 1,24 (m, 4H), δ 0,81 (bs, 3H);
benzyl-l<S'-kyanomethylkarbamoyl-2-naít-2-ylethylkarbamát (sloučenina 8); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,81 (bt, 1H), δ 7,84 (m, 4H), δ 7,48 (m, 3H), δ 7,21 (m, 5H), δ 4,95 (Abq, 2H), δ 4,40 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 7 Hz, 2H), δ 3,08 (m, 2H);
77-(1 S'-kyanomethylkarbamoylmethylbutylindol)-4-karboxamid (sloučenina 9); protonová
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,34 (s, 1H), δ 8,67 (bt, 1H), δ 8,30 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,54 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 7,46 (s, 1H), δ 7,17 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 6,88 (s, 1H), δ 4,56 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,60 (m, 3H), δ 0,90 (zřetelné t, 6H);
?/-(LS-kyanomethylkarbamoylmethylbutylindol)-6-karboxamid (sloučenina 10); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,45 (s, 1H), δ 8,70 (bt, 1H), δ 8,48 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 8,01 (s, 1H), δ 7,57 (s, 2H), δ 7,49 (s, 1H), δ 6,48 (s, 1H), δ 4,53 (m, 1H), δ 4,12 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 1,47 - 1,80 (m, 3H), δ 0,89 (m, 6H);
7ť-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-3 -(4-methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzamid (sloučenina 11); a
N-[3 -(1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-methylpiperazin-1 karboxamid (sloučenina 12).
Příklad 3
Benzyl-2>S'-kyanomethylkarbonyl-4-methylpyrrolidin-1 -karboxylát (sloučenina 13)
Roztok l-benzyloxykarbonylpyrrolidin^Á-karboxylové kyseliny (183 mg, 0,70 mmol) v THF (10 ml) byl ochlazen na teplotu mezi 0 a 5 °C a potom byly přidány Mmethylmorfolin (70 mg, 0,70 mmol) a isobutyl-chlorformiát (105 mg, 0,77 mmol). Směs byla při nízké teplotě míchána 30 minut a potom byly přidány aminoacetonitril-hydrochlorid (71 mg, 0,77 mmol) a Nmethylmorfolin (140 mg, 1,4 mmol). Reakce byla ponechána probíhat dalších 12 hodin a potom byla reakční směs přefiltrována. Filtrát byl zakoncentrována a zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a IN vodnou kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze byla oddělena, promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, usušena (MgSO4), přefiltrována a zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku silikagelovou chromatografií s použitím 5% roztoku methanolu v dichlormethanu, aby se získal benzyl-2Skyanomethylkarbonyl-4-methylpyrrolidin-l-karboxylát (42,0 mg, 0,14 mmol) jako bezbarvý olej. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (m, 1H), δ 7,42 (m, 5H), δ 5,07 (m, 2H), δ 4,12 (m, 1H), δ 3,74 (m, 1H), δ 2,93 (patrné q, 1H), δ 2,08 - 2,50 (m, 3H), δ 1,45 (m, 1H),
-46δ 0,95 (2d, 3Η). ,3C NMR (67,9 MHz, CD3OD): δ 173,4; 173,0; 155,0; 154,1; 137,4; 137,3;
Postup jako v příkladu 3 poskytl následující sloučeniny obecného vzorce I:
benzyl-2S'-kyanomethylkarbamoyl-3-azabicyklo[3.1.0]hexan-3-karboxylát (sloučenina 14); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,92 (m, 1H), δ 7,40 (m, 5H), δ 5,02 (m, 2H), δ 4,18 (dd, J = 5,14 Hz, 2H), δ 3,58 (m, 2H), δ 1,60 (m, 2H), δ 0,85 (m, 1H); a //-(lS-kyanomethylkarbamoylmethylbutyljbenzamid (sloučenina 15); protonová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,74 (bt, 1H), δ 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,94 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,49 (m, 3H), δ 4,48 (m, 1H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,45 - 1,75 (m, 3H), δ 0,88 (dd, 6H).
Příklad 4
4-Aminomethyl-N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)benzamid (sloučenina 16)
Suspenze obsahující 4-[2-(4-aminobenzoylamino)-4-methylvaleryloxy]-SS, připravený jako v odkazu 4, aminoacetonitril-hydrochlorid (3 mg, 3,2 mmol) a 4-dimethylaminopyrídin (20 mg, mmol) v suchém pyrimidinu (8 ml) byla uzavřena do polyethylenové zkumavky a třepána 60 hodin. Směs byla přefiltrována a pryskyřice byla promyta pyridinem a methanolem. Spojený filtrát byl zakoncentrován ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody s acetonitrilem v objemovém poměru 50 : 50. Roztok byl přefiltrován a produkt vyčištěn z roztoku pomocí RP-HPLC (vysokovýkonné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi), aby se získal 4-aminomethyl-77-(l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (71 mg, 0,23 mmol) jako bílá tuhá látka. *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,48- 1,77 (m, 3), δ 4,10-4,14 (m, 4), δ 4,50 (m, 1), δ 7,53
-4Ί (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,95 (d, 2, J = 8,2 Hz), δ 8,25 (2,br), δ 8,61 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,77 (t, 1, J = 5,4 Hz). ESI-MS m/z 303 (M+l).
Postup jako v příkladu 4 poskytl následující sloučeniny obecného vzorce I :
?/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-2-dimethylaminoisonikotinamid (sloučenina 17); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 4,7 Hz), δ 1,52 - 1,74 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,14 (d, 2, J = 4,9), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,7 Hz), δ 7,26 (s, 1), δ 8,12 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,0 Hz), δ 8,89 (d, 1, J = 7,7 Hz), ESI-MS m/z 318 (M+l);
7V-(lS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-6-imidazol-l-ylnikotinamid (sloučenina 18); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, 3, J - 4,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,1 Hz), δ 1,55 - 1,74 (m, 3), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4), δ 4,54 (m, 1), δ 7,61 (s, 1), δ 8,07 (d, 1, J = 8,7 Hz), δ 8,33 (s, 1), δ 8,54 (d, 1, J = 8,3 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,3 Hz), δ 8,92 (d, 1, J = 7,3 Hz), δ 9,02 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+l);
//-(lS-kyanomethylkarbamoyl-S-methylbutylj-ó-dimethylaminonikotinamid (sloučenina 19); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,2 Hz), δ 1,52 - 1,67 (m, 3), δ 3,15 (s, 6), δ 4,12 (d, 2, J = 4,9 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 6,91 (d, 1, J = 8,9 Hz), δ 8,12 (d, 1, J = 9,3 Hz), δ 8,48 (d, 1, J = 7,1 Hz), δ 8,55 (s, 1), δ 8,72 (t, 1, J = 5,0 Hz); ESI-MS m/z 318 (M+l);
77-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-6-(4-methylpiperazin-1 -yl)nikotinamid (sloučenina 20); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 - 1,73 (m, 3), δ 2,84 (s, 3), δ 3,02 - 3,23 (m, 4), δ 3,51 (d, 2, J = 10,8 Hz), δ 4,12 (d, 2, J = 5,5 Hz), δ 4,46 - 4,56 (m, 3), δ 7,00 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,10 (dd, 1, J = 2,4, 8,9 Hz), δ 8,42 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,70 (d, 1, J = 2,2 Hz), δ 8,73 (t, 1, J = 5,8 Hz), δ 9,88 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 373 (M+l);
7V-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-2-pyrrolidin-1 -ylisonikotinamid (sloučenina 21); Ή NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,4 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,6 Hz), δ 1,53 - 1,69 (m, 3), δ 2,02 (br. s, 4), δ 3,55 (br. s, 4), δ 4,14 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,52 (m, 1), δ 7,13 (d, 1 J = 6,4 Hz, 1H), δ 7,32 (s, 1), δ 8,08 (d, 1, J = 6,4 Hz), δ 8,87 (t, 1, J = 9,1 Hz), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+l);
-487V-(l<S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-6-morfolin-4-ylnikotinamid (sloučenina 22); ‘H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J - 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 - 1,72 (m, 3), δ 3,56 (t, 4, J - 4,5 Hz), δ 3,68 (t, 4 J = 4,5 Hz), δ 4,11 (d, 2, J = 5,2 Hz), δ 4,47 (m, 1), δ 6,89 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,06 (dd, 1, J = 2,2, 8,9 Hz), δ 8,38 (d, 1, J = 8,1 Hz), δ 8,65 - 8,69 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+l);
Ar-[lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2/7-[l .2 ']bipyridinyl-5 karboxamid (sloučenina 23); ‘H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3, J = 3,3 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,49 - 1,72 (m, 9), δ 3,65 (br. s, 4), δ 4,11 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 7,03 (d, 1, J = 8,9 Hz), δ 8,09 (d, 1, J = 9,7 Hz), δ 8,44 (d, 2, J = 7,6 Hz), δ 8,56 (s, 1), δ 8,70 (t, 1, J = 5,4 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+l);
2V-[l1S'-kyanomethyIkarbamoyl-3-methylbutyl]-6-pyrrolidin-l-ylnikotinamid (sloučenina 24); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,89 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,50 - 1,71 (m, 3), δ 2,00 (m, 4), δ 3,50 (m, 4), δ 4,12 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,48 (m, 1), δ 6,84 (br. s, 1), δ 8,16 (d, 1, J = 10,1 Hz), δ 8,51 (m, 2), δ 8,75 (t, 1, J = 5,9 Hz); ESI-MS m/z 344 (M+l);
A-[l)S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl]-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1.2']bipyridinyl-4'karboxamid (sloučenina 25); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 1,55 - 1,73 (m, 9), δ 3,64 (br. s, 4), δ 4,13 (d, 2 J = 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,08 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 7,45 (s, 1), δ 8,11 (d, 1, J = 5,9 Hz), δ 8,83 (t, 1, J = 6,2 Hz), δ 8,92 (d, 1, J = 7,9 Hz); ESI-MS m/z 358 (M+l);
jV-[lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-2-morfolin-4-yl]isonikotinamid (sloučenina 26); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 0,90 (d, 3, J = 5,7 Hz), δ 1,55 - 1,73 (m, 3), δ 3,52 (t, 4, J = 4,6 Hz), δ 3,73 (t, 4 J = 4,6 Hz), δ 4,13 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,51 (m, 1), δ 7,12 (d, 1, J = 5,4 Hz), δ 7,31 (s, 1), δ 8,21 (d, 1, J = 5,4 Hz), δ 8,78 (m, 2); ESI-MS m/z 360 (M+l);
A-[l1S,-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-2-imidazol-4-yl]isonikotinamid (sloučenina 27); 'H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 0,92 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,55 - 1,72 (m, 3), δ 4,16 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,56 (m, 1), δ 7,71 (s, 1), δ 7,96 (d, 1 J = 5,2 Hz), δ 8,33 (s, 1), δ 8,37 (s, 1), δ 8,76 (d, 1, J = 5,1 Hz), δ 8,90 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,04 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 9,58 (s, 1); ESI-MS m/z 341 (M+l);
-49N-[ 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl-2-(4-methylpiperazin-1 -yl)] isonikotinamid (sloučenina 28); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 5,9 Hz),δ 0,91 (d, 3, J = 5,9 Hz), δ 1,54 - 1,74 (m, 3), δ 2,85 (s, 3), δ 3,05 - 3,24 (m, 4), δ 3,53 (d, 2, J = 10,9 Hz), δ 4,14 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,43 - 4,56 (m, 3), δ 7,18 (d, 1, J = 5,2 Hz), δ 7,33 (s, 1), δ 8,27 (d, 1, J = 4,9 Hz), δ 8,75 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,81 (t, 1, J = 5,1 Hz}, δ 9,9 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 373 (M+l);
/V-[lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-3-dimethylaminomethyl]benzamid (sloučenina 29); *Η NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz),δ 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,52 - 1,71 (m, 3), δ 2,74 (s, 6), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,33 (d, 2, J = 4,1 Hz), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,6 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 7,7 Hz), δ 8,00 (s, 1), δ 8,02 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, 1, J = 7,0 Hz}, δ 8,80 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,68 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 331 (M+l);
N- [ 1 Á-kyanomethylkarbamoyl-3-methy lbutyl-3 -piperidin-1 -ylmethyljbenzamid (sloučenina 30); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,86 (d, 3, J = 6,2 Hz),δ 0,91 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,32 - 1,84 (m, 9), δ 2,90 (m, 2), δ 3,31 (m, 2), δ 4,13 (d, 2, J = 5,7 Hz), δ 4,34 (s, 2), δ 4,53 (m, 1), δ 7,58 (t, 1, J = 7,7 Hz), δ 7,65 (d, 1, J = 6,9 Hz), δ 8,01 (s, 1), δ 8,03 (d, 1, J = 9,1 Hz), δ 8,65 (d, I, J = 7,7 Hz}, δ 8,79 (t, 1, J = 5,4 Hz), δ 9,38 (br. s, NH+); ESI-MS m/z 371 (M+l);
Ar-[liS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl]-4-hydroxy-3-morfoIin-4-ylmethylbenzamid (sloučenina 31); *H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (d, 3, J = 6,2 Hz),δ 0,90 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,48 - 1,75 (m, 3), δ 3,1 B 3,3 (m, 4), δ 3,60 B 3,68 (m, 2), δ 3,89 B 3,97 (m, 2), δ 4,12 (d, 2, J = 5,4 Hz), δ 4,30 (s, 2), δ 4,50 (m, 1), δ 6,97 (d, 1, J = 8,4 Hz), δ 7,92 (d, 1, J = 8,7 Hz), δ 7,97 (s, 1), δ 8,36 (d, 1, J = 7,9 Hz), δ 8,75 (t, 1, J = 5,2 Hz}, δ 9,7 (br. s, NH+), δ 10,9 (br. s, OH); ESI-MS m/z 389 (M+l); a terc-Butylester [ES-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoylbenzyIJkarbamátu (sloučenina 32); 'H NMR (270 MHz, DMSO-cU): δ 0,85 (d, 3, J = 6,0 Hz),δ 0,89 (d, 3, J = 6,2 Hz), δ 1,39 (s, 9), δ 1,50 - 1,75 (m, 3), δ 4,11 (d, 2, J = 5,6 Hz), δ 4,15 (s, 2), δ 4,48 (m, 1), δ 7,30 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 7,47 (t, NH, J = 5,9 Hz), δ 7,85 (d, 2, J = 7,9 Hz), δ 8,50 (d, 1, J = 7,8 Hz}, δ 8,69 (t, 1, J = 5,7 Hz); ESI-MS m/z 403 (M+l).
-50Příklad 5
7V-( 1 S-Kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(2-methylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 33)
Směs, která se skládala ze soli 2-amino-jV-kyanomethyl-4-methylpentanamidu ptoluensulfonové kyseliny (0,75 g, 2,3 mmol), 4,(2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,5 g,
2,3 mmol), PyBOP® (1,2 g, 2,3 mmol) a triethylaminu (1 ml, 5 mmol) v 10 ml DMF, byla míchána 1 hodinu. Směs byla zakoncentrována pod sníženým tlakem a zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát (20 ml) a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Organická vrstva byla oddělena, promyta vodou a solankou, usušena (MgSC^) a za sníženého tlaku zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku chromatograficky na silikagelu s použitím 66% směsi ethyl-acetátu v hexanu, aby se získal N-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methyIbuty 1)-4-(2methylthiazol-4-yl)benzamid (0,5 g, 1,4 mmol). ’H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,81 (m, 6 H), δ 1,55 (m, 3 Η), δ 2,81 (s, 3 Η), δ 4,01 (m, 2 Η), δ 4,17 (m, 1 Η), δ 8,01 (m, 5 Η), δ 8,41 (d, 1 Η), δ 9,01 (m, 1 H); ES-Ms: 371,1 (M+H+).
Postup jako v příkladu 5 poskytl následující sloučeniny obecného vzorce I:
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-1 H-benzoimidazol-5-karboxamid (sloučenina 34); ‘H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 4,21 (m, 3 H), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,81 (m, 1 Η), δ 7,6 (d, 1 Η), δ 8,01 (d, 1 Η), δ 8,23 (s, 1 Η), δ 8,81 (s, 1 H), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 314,1 (M+H+);
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)pyrazin-2-karboxamid (sloučenina 35);
*H NMR (DMSO-dé, ppm): δ 0,91 (d, 6 Η), δ 1,41 (m, 3 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,61 (m, 1 H), δ 8,81 (m, 4 Η), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 276,1 (M+H+);
-51A/lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-4-dimethylaminobenzamid (sloučenina 36); *H NMR (DMSO-dé, ppm): δ 0,89 (d, 6 Η), δ 1,51 (m, 3 Η), δ 4,11 (s, 2 Η), δ 4,72 (m, 1 H), δ 6,81 (d, 2 Η), δ 7,81 (d, 2 Η), δ 8,31 (s, 1 Η), δ 9,2 (s, 1 H); ES-Ms: 317,3 (M+H4);
7V-(lS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-3-dimethylaminobenzamid (sloučenina 37); lH NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,45 (m, 3 Η), δ 4,22 (s, 2 Η), δ 4,85 (m, 1 H), δ 7,11 (m, 1 Η), δ 7,41 (m, 3 Η), δ 8,31 (s, 1 Η), δ 8,81 (s, 1 H); ES-Ms: 317,3 (M+H+);
N/lS-kyanomethylkarbamoyl-S-methylbutyljbenzodioxol-S-karboxamid (sloučenina 38); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,45 (m, 3 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,81 (m, 1 H), δ 6,03 (s, 2 Η), δ 7,01 (d, 1 Η), δ 7,41 (m, 3 Η), δ 8,41 (s, 1 Η), δ 8,81 (s, 1 H); ES-Ms: 318,3 (M+H4);
N-( 1 S-kyanomethyl karbamoyl-3 -methy lbuty l)pyridin-4-karboxamid (sloučenina 39); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 4,01 (s, 2 Η), δ 4,81 (m, 1 H), δ 6,03 (s, 2 Η), δ 8,01 (d, 2 Η), δ 8,41 (s, 1 Η), δ 8,81 (m, 3 Η), δ 9,03 (s, 1 H); ES-Ms: 275,3 (M+H4);
jV-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-?/'-benzothiazol-6-ylureido (sloučenina 40); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,81 (d, 6 Η), δ 1,48 (m, 3 Η), δ 4,26 (s, 2 Η), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,23 (d, 1 Η), δ 7,91 (dd, 2 Η), δ 8,13 (s, 1 Η), δ 8,81 (s, 2 Η), δ 9,11 (s, 1 H); ES-Ms: 346,1 (M+H4);
jV-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-rV'-pyrid-4-ylmethylureido (sloučenina 41); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,81 (d, 2 Η), δ 7,91 (dd, 2 Η), δ 8,81 (d, 2 Η), δ 8,91 (s, 2 Η), δ 9,11 (s, 1 H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 304,1;
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-methylpiperazin-1 -karboxamid (sloučenina 42); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 3,01 (m, 4 H), δ 3,72 (m, 4 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,31 (m, 1 Η), δ 7,81 (d, 1 Η), δ 7,91 (d, 1 Η), δ 8,81 (d, 1 H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH4 296,0;
jV-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-jV'-pyrid-3-ylureido (sloučenina 43);
’HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,31 (m, 1 H), δ 7,81 (m, 2 Η), δ 7,11 (m, 1 Η), δ 8,19 (m, 1 Η), δ 9,13 (m, 3 H); MS (elektrostat. rozpraš.):
mH4 290,0;
-52N-( 1 S-kyanomethyIkarbamoyl-3-methylbutyl)-?/'-methyl-yV'-( i -benzylpyrrolidin-3 yl)ureido (sloučenina 44); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 8,77 (bt, 1 Η), δ 8,44 (m, 3 Η), δ 7,63 (bd, 1H), δ 7,30 (m, 1H), δ 4,25 (m, 1H), δ 4,11 (m, 2H), δ 3,50 (ABq, 2H), δ 1,40 - 1,60 (m, 3H), δ 0,81 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 289,0 (100 %); a
4-benzyl-jV-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)piperazin-1 -karboxamid (sloučenina 45); lH NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6 Η), δ 1,42 (m, 3 Η), δ 2,01 (m, 2 Η), δ 2,11 (m, 1 Η), δ 3,01 (m, 2 Η), δ 2,81 (s, 3 Η), δ 3,01 (m, 1 Η), δ 3,21 (m, 2 H), δ 3,72 (m, 6 Η), δ 4,21 (s, 2 Η), δ 4,31 (m, 1 Η), δ 7,27 (m, 5 Η), δ 8,81 (m, 1 H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 386,2.
Příklad 6
Benzyl-15-(1-kyano-1-methyl ethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 46)
Roztok 2-(benzyloxykarbonylamino-3-methylvalerylamino)-2-methylpropionátu (0,911 g, 2,5 mmol) v bezvodém methanolu (10 ml) byl ochlazen na teplotu mezi 0 a 5 °C a potom byl zaváděn plynný amoniak až do zvětšení objemu o 3 ml. Reakční nádoba byla uzavřena a roztok byl ponechán stát při teplotě okolí po dobu 168 hodin. Potom byl roztok zakoncentrován a produkt byl vyčištěn od zbytku silikagelovou chromatografií s použitím 5% směsi methanolu v dichlormethanu, aby se získal benzyl-15-karbamoylmethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát (514 mg, 1,48 mmol) jako bílá pevná látka, teplota tavení 93 - 94 °C. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,99 (s, 1H), δ 7,51 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 6,92 (bs, 2H), δ 4,99 (s, 2H), δ 3,97 (m, 1H), δ 1,58 (m, 1H), δ 1,39 (m, 2H), δ 1,33 (s, 3H), δ 1,31 (s, 3H), δ 0,83 (zřetelné t, J = 7 Hz, 6H).
-53Směs skládající se z benzyl-lS-karbamoylmethyIkarbamoyl-3-methylbutylkarbamátu (0,175 g, 0,5 mmol) a triethylaminu (141 μΐ, 1,5 mmol)v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) byla chlazena 1 hodinu na teplotu mezi 0 a 5 °C a potom byl přidán isopropanol (3 kapky). Směs byla zakoncentrována a produkt byl vyčištěn od zbytku silikagelovou chromatografií s použitím 2% směsi methanolu v dichlormethanu, aby se získal benzyl-15-(1-kyano-1methylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (106 mg, 0,32 mmol) jako bílá pěna. Protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,48 (s, IH), δ 7,43 (d, J = 7 Hz, IH), δ 7,32 (bs, 5H), δ 4,99 (s, 2H), 8 4,02 (m, IH), δ 1,53 (s, 3H), δ 1,51 (s, 3H), δ 1,20- 1,60 (m, 3H), δ 0,83 (t, J = 6 Hz, 6H). MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 332 (100 %).
Postupy jako v příkladu 6 poskytly následující sloučeniny obecného vzorce I:
benzyl-15-(15-kyano-3-fenylpropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 47); protonová NMR (300 MHz, CDC13): δ 7,05 - 7,30 (m, 10H), δ 5,29 (m, IH), δ 5,08 (m, 2H), δ 4,76 (zřetelné q, J = 7,5 Hz, IH), δ 4,17 (m, IH), δ 2,74 (m, 3H), δ 2,03 (m, 2H), δ 1,42 - 1,68 (m, 3H), δ 0,90 (bs, 6H), 13C NMR (67,9 MHz,CDC13): δ 171,8; 156,6; 139,2; 135,9; 128,9; 128,5; 126,8; 118,3; 67,6; 53,3; 41,0; 40,2; 34,5; 31,6; 24,7; 22,9; 22,0; MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 408 (100 %);
3-Aminomethyl-Ař-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (sloučenina 48); protonová NMR (67,9 MHz, CDC13): 13C NMR (67,9 MHz, D2O): δ 175,5; 170,6; 134,0; 133,4; 132,8; 129,7; 128,1; 128,0; 116,9; 53,3; 42,8; 39,7; 27,7; 24,6; 22,2; 20,8; MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 303 (100 %);
benzyl-25-kyanomethylkarbamoylpyrrolidin-l-karboxylát (sloučenina 49); teplota tavení 136- 137 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, IH), δ 7,30 (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19 (m, IH), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, IH), δ 1,79 (m, 3H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 288 (100 %);
benzyl-2J?-kyanomethylkarbamoylpyrrolidin-l-karboxylát (sloučenina 50); teplota tavení
135 - 136 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,77 (m, IH), δ 7,30 (m, 5H), δ 5,00 (m, 2H), δ 4,19 (m, IH), δ 4,10 (t, J = 6 Hz, 2H), δ 3,39 (m, 2H), δ 2,08 (m, IH), δ 1,79 (m, 3H);
MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 288 (100 %);
-54N-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)pyridin-3-karboxamid )sloučenina 51); tavení 173-174 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 9,04 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 8,70 (m, 3H), δ 8,20 (m, 1H), δ 7,49 (m, 1H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,11 (d, J - 6 Hz, 2H), δ 1,45 - 1,78 (m, 3H), δ 0,87 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 275 (100 %);
benzyl-1 S-(kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 52); protonová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,33 (m, 6H), δ 5,07 (s, 2H), δ 4,06 (m, 1H), δ 1,65 (m, 1H), δ 1,47 (m, 4H), δ 1,86 (m, 2H), δ 0,93 (t, J = 6 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+330 (100 %);
//-(lS-kyanomethylkarbamoylmethylbutyliondolj-S-karboxamid (sloučenina 53); teplota tavení 225 - 226 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11,31 (s, 1H), δ 8,63 (t, J = 6 Hz, 1H), δ 8,35 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 8,20 (s, 1H), δ 7,66 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (m, 2H), δ 6,52 (s, 1H), δ 4,50 (m, 1H), δ 4,10 (d, J - 6 Hz, 2H), δ 1,48 - 1,79 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H), MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 313 (100 %);
V-(ló'-kyanomethylkarbamoylmethylbutyl-2,3-dihydroiondol)-5-karboxamid (sloučenina 54); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,59 (7, J = 6 Hz, 1H), δ 8,11 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,58 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 6,57 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,08 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,51 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 2,97 (t, J = 8 Hz, 2H), δ 1,58 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 315 (100 %);
benzyl-lA-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 55); teplota tavení 120 - 121 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (t, J - 6 Hz, 1H), δ 7,54 (d, J - 7 Hz, 1H), δ 7,33 (bs, 5H), δ 4,99 (ABq, 2H), δ 4,09 (d, J = 5 Hz, 2H), δ 4,00 (m, 1H), δ 1,28 - 1,65 (m, 3H), δ 0,83 (patrné t, J = 7 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 304 (100%);
benzyl- lS-kyanoethylkarbamoy 1-3-methylbutyl karbamát (sloučenina 56); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,76 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 5,01 (ABq, 2H), δ 4,74 (m, 1H), δ 4,01 (m, 1H), δ 1,23 - 1,65 (m, 6H), δ 0,86 (patrné t, J = 6 Hz, 6H); l3C NMR (67,9 MHz, DMSO-d6): δ 173,0; 137,5; 128,9; 128,4; 128,2; 120,8; 66,0; 53,1; 39,7; 24,7; 23,5; 21,9; 18,6; MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 318 (100 %);
benzyl-ló,-(2S-kyanopyrrolidin-l-ylkarbonyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 57);
protonová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,06 (s, 2H), δ 7,34 (bs, 5H), δ 4,75 (m, 1H), δ 4,40 (m, 1H), δ 3,70 (m, 2H), δ 2,05 - 2,17 (m, 4H), δ 1,39-1,83 (m, 3H), δ 0,96
-55(m, 6H); 13C NMR (67,9 MHz, DMSO-d6): δ 172,7; 157,5 ; 137,0; 128,2; 127,2; 127,5; 118,2; 66,4; 51,3; 47,4; 46,4; 39,8; 29,5; 25,0; 24,6; 22,3; 20,5; MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 344 (100%);
terc-Butyl-3 -(1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamoyl)benzylkarbamát sloučenina 58); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (bt, 1H), δ 8,54 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,77 (bs, 2H), δ 7,39 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,16 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,11 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,43 - 1,78 (m, 2H), δ 1,38 (bs, 10H), δ 0,87 (dd, 6H);
2S-( 1 S-benzyloxykarbony lamino-3 -methylbutylkarbonylamino)-2-kyanoethyl-acetát (sloučenina 59); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,89 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (bs, 5H), δ 5,00 (m, 3H), δ 4,20 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 4,03 (m, 1H), δ 2,03 (s, 3H), δ 1,28-1,66 (m, 3H), δ 0,84 (patrné t, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 376 (100%);
2-(2-acetylaminoacetylamino)-Ar-kyanomethyl-4-methylpentanamid (sloučenina 61); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dfí): δ 8,66 (bt, 1H), δ 8,08 (m, 2H), δ 4,27 (m, 1H), δ 4,10 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,70 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 1,83 (s, 3H), δ 1,38 - 1,64 (m, 3H), δ 0,85 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 269 (100 %);
benzyl-15-(1 S-kyano-3-methylbutylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 62); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,71 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,32 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,68 (m, 1H), δ 3,98 (m, 1H), δ 1,30 - 1,74 (m, 6H), δ 0,83 (m, 12H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 360;
7/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-2,3,4-trihydro-lZ7-chinolinkarboxamid (sloučenina 63); δ 8,58 (bt, 1H), δ 7,96 (d, J - 7 Hz, 1H), δ 7,45 (m, 2H), δ 6,38 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 4,44 (m, 1H), δ 4,07 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 3,60 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 2,95 - 3,16 (m, 4H), δ 1,41 - 1,80 (m, 3H), δ 0,84 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 329;
N-(l S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-aminosulfonylbenzamid (sloučenina 64);
teplota tavení 191 - 194 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,77 (m, 2H), δ 8,04 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,88 (d, J = 6 Hz, 2H), δ 7,50 (s, 2H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,12 (m, 2H), δ 1,50 - 1,74 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 353 (100 %);
-56N-(l S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-fenylbutyramid (sloučenina 65); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,64 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,10 - 7,28 (m, 5H), δ 4,26 (m, 1H), δ 4,08 (m, 2H), δ 2,52 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 2,12 (t, J = 7 Hz, 2H), δ 1,78 (m, 2H), δ 1,32 - 1,60 (m, 3H), δ 0,83 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 316 (100 %);
/V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-3-methylthiofen-2-karboxamid (sloučenina 66); teplota tavení 132- 134 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,72 (bt, 1H), δ 8,04 (d, J - 8 Hz, 1H), δ 7,55 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 6,95 (d, J = 5 Hz, 1H), δ 4,41 (m, 1H), δ 4,12 (m, 2H), δ 2,39 (s, 3H), δ 1,42 - 1,75 (m, 3H), δ 0,86 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 294 (100 %);
N-[lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)]benzarnid (sloučenina 67); !H NMR (DMSO-dg, ppm): δ 0,96 (m, 6 Η), δ 1,65 (m, 3 Η), δ 4,01 (m, 2 H), δ 4,17 (m, 1 Η), δ 8,03 (m, 5 Η), δ 8,31 (m, 2 Η), δ 8,73 (d, 1 Η), δ 8,91 (d, 1 H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 414,1;
tV-[ 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl-3-pyrid-3-ylakrylamid (sloučenina 68);
'H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,85 (d, 1H), Η), δ 7,54 (d, 1H), δ 7,66 (d, 1H), δ 8,22 (d, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 8,84 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 301,0;
7V-[ 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl-3 -(1 H-imidazol-4-yl)akrylamid; (sloučenina 69); !H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,55 (m, 3H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (d, 2H), δ 7,33 (d, 1H), δ 7,95 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 290,1;
N-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-jV'JV'-dÍmethylaminobenzamid-7V'-oxid (sloučenina 70); protonová NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,10 (m, 4H), δ 4,65 (m, 1H), δ 4,17 (s, 2H), δ 3,97 (s, 6H), δ 1,58 - 1,90 (m, 3H), δ 0,98 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+333 (100%);
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-( 1 H-imidazol-2-yl)benzamid (sloučenina 71); teplota tavení 246 - 247 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 12,66 (s, 1H), δ 8,70 (bb, 1H), δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,98 (bs, 4H), δ 4,49 (m, 1H), δ 4,10 (m, 2H), δ 1,50 - 1,75 (m, 3H), δ 0,87 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 340 (100 %);
-57A-(l S-kyanomethylkarbamoyl-4-methylpentyl)-4-diethylaminobenzamid (sloučenina 72); ’H NMR (DMSO-ds, ppm): δ 0,96 (mt, 6H), δ 1,11 (m, 6H), δ 1,85 (m, 3H), δ 3,3 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,71 (m, 2H), δ 7,53 (m, 2H), δ 8,05 (s, 1H), δ 8,81 (d, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 359,0;
A-(l S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-morfolin-4-ylbenzamid (sloučenina 73); *H NMR (DMSO-dé, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,72 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 7,63 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 359,1;
A-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (sloučenina 74); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 7,73 (d, 2H), δ 8,41 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 372,1;
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-3 -(1 Z/-imidazol-2-yl)benzamid (sloučenina 75); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (bt, 1H), δ 8,76 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 8,50 (s, 1H), δ 8,13 (m, 2H), δ 7,78 (m, 3H), δ 4,52 (m, 1H), δ 4,13 (d, J - 6 Hz, 2H), δ 1,50 - 1,74 (m, 3H), δ 0,88 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 340 (100%);
A-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-pyrrol-l-ylbenzamid (sloučenina 76); ’HNMR (DMSO-dg, ppm): δ 0,96 (m, 6H), δ 1,65 (m, 3H), δ 2,81 (s, 3H), δ 3,31 (m, 4H), δ 3,81 (m, 4H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 6,03 (s, 2H), δ 7,31 (d, 2H), δ 7,73 (d, 2H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 338,1;
benzyl-l-kyanomethylkarbamoyl-4-guanidinobutyl)karbamát (sloučenina 77); *HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 1,65 (m, 4H), δ 2,91 (m, 2H), δ 4,01 (m, 2H), δ 4,17 (m, 1H), δ 5,03 (s, 2H), δ 7,31 (s, 5H), δ 7,73 (d, 1H), δ 8,01 (d, 2H), δ 8,81 (d, 1H), δ 9,01 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 347,1;
yV-kyanomethyl-2-( 1 Z/-indol-3 -ylacetylamino)-4-methylpentanamid (sloučenina 78);
protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,74 (bs, 1H), δ 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 7,06 (s, 1H), δ 6,94 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 6,84 (t, J = 7 Hz, 1H), δ 4,18 (m, 1H), δ 4,00 (m, 2H), δ 3,44 (ABq, 2H), δ 1,25 - 1,53 (m, 3H), δ 0,67 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 327 (100 %);
-58jV-kyanomethyl-4-methyl-2-(3-pyrid-2-ylmethylureido)pentanamid (sloučenina 79); 'HNMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 6,81 (m, 2H), δ 7,81 (m, 2H), δ 8,21 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 304,0;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-[ 1,4'] bipiperidiny 1-1 '-karboxamid (sloučenina 80); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,01 (m, 2H), δ 3,72 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,31 (m, 1H), δ 7,27 (s, 5H), δ 8,81 (m, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 364,2;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-diethylaminobenzamid (sloučenina 81); *HNMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,61 (m, 6 Η), δ 1,42 (m, 3H), δ 3,78 (m, 4H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 345,3;
/V-(l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyI)-4-fluorbenzamid (sloučenina 82); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 292,0;
/V-(l -kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-hydroxybenzamid (sloučenina 83);
’H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (d, 2H), δ 7,81 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 292,0;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-3-hydroxybenzamid (sloučenina 84);
*H NMR (DMSO-ds, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 7,21 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 290,0;
M(1 -kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-guanidinobenzamid (sloučenina 85);
*H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 3,30 (m, 2H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,3 (d, 2H), δ 7,62 (m, 1H), δ 7,91 (d, 2H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H);
MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 331,0;
/V-(l -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-2-pyrid-4-ylthiazoI-5-karboxamid (sloučenina 86); *H NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 7,81 (m, 1H), δ 8,31 (m, 2H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+358,0;
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-2-pyrid-3-ylthiazol-5-karboxamid (sloučenina 87); lH NMR (DMSO-d6, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,1 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81
-59(m, 1H), δ 8,21 (m, 2H), δ 8,51 (m, 1H), δ 8,81 (m, 2H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 358,0;
6-amino-/V-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbuty l)nikotinamid (sloučenina 8 8);
‘H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,86 (d, 6H), δ 1,62 (m, 6H), δ 4,21 (s, 2H), δ 4,81 (m, 1H), δ 6,81 (m, 1H), δ 7,21 (m, 4H), δ 8,31 (s, 1H), δ 9,2 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 290,0;
benzyl-l-kyanomethylkarbamoyl-4,4,4-trifluor-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 89); *H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 1,01 (m, 3H), δ 3,02 (m, 3H), δ 4,21 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 5,12 (m, 1H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 358,2;
benzyl-1-kyanomethylkarbamoyl-1,3-dimethylbutylkarbamát (sloučenina90); *HNMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,86 (m, 6H), δ 1,81 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 318,2;
benzyl-l-kyanomethylkarbamoyl-2,2-dimethylpropylkarbamát (sloučenina 91); 'HNMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 3,88 (m, 1H), δ 4,01 (s, 2H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,21 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 304,2 benzyl-1-kyanomethylkarbamoyl-3,3-dimethylbutylkarbamát (sloučenina 92); 'H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (s, 2H), δ 7,27 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 318,2;
benzyl-(kyanomethylkarbamoyl)(fenyl)methylkarbamát (sloučenina 93); ’H NMR (DMSO-dó, ppm): δ 0,96 (s, 9H), δ 1,55 (m, 2H), δ 4,01 (m, 3H), δ 5,01 (m, 2H), δ 7,27 (m, 5H), δ 8,01 (s, 1H), δ 9,21 (s, 1H); MS (elektrostat. rozpraš.): mlť 324,2;
7V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-dimethylaminonaftalen-l-karboxamid (sloučenina 94); teplota tavení 161 - 162 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 8,88 (bt, 1H), δ 8,74 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 8,24 - 8,37 (m, 2H), δ 7,60 - 7,71 (m, 3H), δ 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 4,64 (m, 1H), δ 4,29 (m, 2H), δ 2,94 (s, 6H), δ 1,57 - 1,83 (m, 3H), δ 1,02 (patrné t, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 367 (100 %) a
7V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-dimethylamino-2-hydroxybenzamid (sloučenina 95); teplota tavení 171 - 173 °C; protonová NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 12,57 (bs, 1H), δ 8,73 (bt, 1H), δ 8,40 (d, J = 7 Hz, 1H), δ 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), δ 6,24 (dd, J = 8 Hz, 1H), δ 6,01 (d, J = 2 Hz, 1H), δ 4,47 (m, 1H), δ 4,10 (m, 2H), δ 2,92 (s, 6H), δ 1,47 - 1,72 (m, 3H), δ 0,87 (m 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 333 (100 %).
-60Postup, který byl analogický ke shora uvedeným, v příkladech vyjmenovaným postupům, poskytl následující sloučeniny obecného vzorce I:
benzyl-1 [1 -(1 -kyanomethylkarbamoyl-2-fenylethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoylj-
2-methylpropylkarbamát (sloučenina 96);
V-benzyl-yV-(lS-kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylureido (sloučenina 97); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,78(t, 1H), 7,2 - 7,40 (m, 5H), 6,46 (t, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,11 - 4,29 (m, 5H), 1,35 - 1,67 (m, 3H), 0,88 (patrné t, 6H), LCMS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 303 (100 %);
benzyl-l1S,-[(kyano)(fenyl)methylkarbamoyl]-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 98); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,42 (2d, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 10H), 6,15 (2d, 1H), 5,02 (ABq, 2H), 4,08 (m, 1H), 1,32 -1,61 (m, 3H), 0,90 (m, 6H);
benzyl-(S)-7V-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-jV-methylkarbamát (sloučenina 99); protonováNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (bt, 1H), 7,4 (bs, 5H), 5,05 (m, 2H), 4,56_(m, 1H), 4,10 (d, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,3 - 1,72 (m, 3H), 0,86 (m, 6H); MS (Cl): mH+318;
benzyl-21S'-kyanomethylkarbamoyl-4-oxopyrrolidin-1 -karboxylát (sloučenina 100); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (t, 1H), 7,34 (m, 5H), 5,12 (ABq, 2H), 4,69 (patrné t, 1H), 4,15 (m, 2H), 3,79-4,02 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,39 (m, 1H);
V-(lÁ-kyanomethylkarbarnoylpentyl)benzensulfonamid (sloučenina 101); protonová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,66, 8,60 (2ťs, 1H), 8,10, 8,14 (2ďs, 1H), 7,51-7,91 (m, 5H), 4,11,
3,98 (2ďs, 2H), 3,73, 3,62 (2m's, 1H), 0,71 -1,50 (m, 9H); APT ’3C NMR (67 MHz, DMSO-dó): δ 172,6; 172,1; 171,2; 141,7; 141,4; 132,9; 129,5; 129,3; 127,0; 118,0; 117,8; 56,4; 52,6; 33,0; 32,5; 32,1; 27,6; 27,5; 22,2; 22,0; 14,4; 14,2;
benzyl-2S-kyanomethylkarbamoyl-4-ethylpyrrole-1 -karboxylát (sloučenina 102); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,78 (m, 1H), 7,37 (m, 5H), 5,04 (m, 2H), 3,95 - 4,40 (m, 3H), 3,74 (patrné t, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,4 (m, 3H), 0,78 (m, 3H), APT 13C NMR (67 MHz, DMSO-dó): δ 173,7; 1,73,3; 129,0; 128,9; 128,4; 128,2; 127,7; 118,1; 66,6; 60,7; 60,3; 53,1; 52,6; 39,5; 37,6; 27,6; 25,6; 12,9;
V-(lS-kyanornethylkarbamoylmethylbutyl-l-methylindol)-4-karboxamid (sloučenina 103); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,74 (t, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,75 (d, 1H),
7,48 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,16 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,47 -1,77 (m, 3H), 0,88 (m, 6H);
N-1 -(N-kyanomethyl-A-methylkarbamoyl)-3 -methylbutyl-4-methylsulfonamid (sloučenina 104);
benzyl- lS'-kyanomethylkarbamoyl-4-hydroxy-4-methylpyrrolidin-1 -karboxylát (sloučenina 105); protonováNMR (300 MHz, DMSO-dé): δ 8,65 (m, 1H), 7,36 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 4,09 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,22 (s, 3H); LCMS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 302 (100 %);
benzyl-2S'-kyanomethylkarbonyl-4-methylenpynolidin-1 -karboxylát (sloučenina 106); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,80 (m, 1H), 7,42 (m, 5H), 5,04 (m, 4H), 4,45 (m, 1H), 4,09 (m, 4H), 2,96 (m, 1H), 2,45 (m, 1H);
N-(l-kyanomethylkarbamoyl-2-methyproylbenzamid (sloučenina 107); protonová NMR (300 MHz, DMSO-dg): δ 8,22 (t, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,9 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 4,2 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 0,92 (patrné t, 6H);
iV-(l-kyanomethylkarbamoylpentyl)benzamid (sloučenina 108); protonová NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 8,7 (t, 1H), 8,55 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,43 (m, 1H), 4,12 (d, 2H), 1,35 -1,9 (m, 6H), 0,89 (t, 3H);
benzyl-lS'-kyanomethylkarbamoyl-2-hydroxypropylkarbamát (sloučenina 109); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,55 (t, 1H), 7,42 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,04 (d, 3H); MS (APCI): mH+ 292;
benzyl-lS-(/V-kyanomethyl-jV-methylkarbamoyl-2-methylbutylkarbamát (sloučenina 112); protonová NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,31 (m, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,07 (ABq, 2H), 4,55 (m, 2H), 4,06 (d, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,40 - 1,77 (m, 2H), 1,04 - 1,27 (m, 1H), 0,88 (m, 6H);
benzyl-^-(TV-kyanomethyl-TV-methylkarbamoylpentylkarbamát (sloučenina 113); protonová NMR (270 MHz, CDC13): δ 7,33 (s, 5H), 5,51 (bd, 1H), 5,08 (ABq, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,51 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,51 -1,77 (m, 2H), 1,32 (m, 4H), 0,88 (t, 3H);
(5)-(A)-(kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)acetamid (sloučenina 114); protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ_8,69 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 4,24 (patrné q, 1H), 4,10(d, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,40 - 1,50 (m, 3H), 0,84 (m, 6H); LCMS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 212;
//-(lS-kyanomethylkarbamoyl-S-methylbutylj-chinolin-ó-karboxamid (sloučenina 115);
4-amino-7V-(ló'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)benzamid (sloučenina 116; pyrid-3-ylmethyI-l<S4íyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamát (sloučenina 117);
protonová NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,77 (bb, 1H), 8,44 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,50 (ABq, 2H), 1,40 - 1,60 (m, 3H), 0,84 (dd, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH1289 (100 %);
S-kyanomethy lkarbamoyl)-3 -methylbutyl-4-( 177-imidazol-4-yl)benzamid (sloučenina 118); *H NMR (DMSO): δ 0,85 - 0,91 ppm (d,d, 6H), 1,45 -1,8 ppm (m, 3H),
2,99 - 3,02 ppm (m, 1H), 4,12 - 4,14 ppm (d, 2H), 4,5 - 4,6 (m, 1H), 7,89 - 7,92 ppm (d, 2H), 8,02 - 8,05 ppm (d, 2H), 8,22 ppm (s, 1H), 8,62 - 8,65 ppm (d, 1H), 8,72 - 8,77 ppm (t, 1H), 9,07 ppm (s, 1H); LC/MS (333,9 M+H+);
A-(15-kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl)-4-imidazol-4-ylbenzamid (sloučenina 119);
jV-(l-kyanomethylkarbamoyl-2-methylpropyl)-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 120); *H NMR (DMSO-d6): 1,04 (m, 6H), 1,95 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS 400,1 (M+H+);
/V-(l-kyanomethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 121); 'HNMR (DMSO-d6): 1,04 3,01 (m, 1H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,12 (m, 5H), 8,03 (m, 5H), 8,31 (m, 2H), 8,73 (d, 1H), 8,91 (d, 1H); ES-MS 448,3 (M+H+);
/V-( 1 .S'-kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzamid (sloučenina 122); *H NMR (DMSO-d6): 1,04 0,95 (m, 6H), 1,15 -1,35 (m, 3H), 2,81 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,81 (m, 4H), 4,01 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,01 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,01 (m, 1H); ES-MS 372,3 (M+H+);
7V-(1-kyanomethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamid (sloučenina 123); *H NMR (DMSO): δ 2,22 ppm (s, 3H), δ 2,43 ppm (m, 4H), δ 3,15 - 3,25 ppm (m, 4H), δ 4,12 - 4,13 ppm (d, 2H), δ 4,55 - 4,7 (m, 1H), δ 6,9 - 6,93 ppm (d, 2H), δ 7,1 - 7,3 ppm (m, 5H), δ 7,67 - 7,71 ppm (d, 2H), δ 8,35 - 8,38 ppm (d, 1H), δ 8,7 - 8,8 (t, 1H), LC/MS 406 (M+H+);
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-2-methylpropyl)-4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzamid (sloučenina 124); *H NMR (DMSO)^ 0,86 - 0,91 ppm (t, 6H), δ 1,79 - 1,85 ppm (m, 31H), δ 2,3 ppm (s, 3H), δ 2,5 - 2,7 ppm (m, 4H), δ 3,12 -3,16 ppm (m, 4H), δ 4,12 -4,14 ppm (d, 2H), δ 4,2 - 4,3 (m, 2H), δ 6,93 - 6,96 ppm (d, 2H), 7,77 - 7,8 ppm (d, 2H), δ 8,06 - 8,10 ppm (d, 1H), δ 8,74 - 8,76 ppm (t, 1H); LC/MS 358 (M+H+);
N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl)-4-(dimethylaminothiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 125); ’H NMR (DMSO-d6): 0,96 (m, 6H), 1,85 (m, 3H), 3,32 (s, 6H), 4,01 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,83 (d, 2H), 10,11 (m, 1H); ES-MS 400,1 (M+H4·);
4-(2-aminothiazol-4-yl)-N-( 1 -kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)benzamid (sloučenina 126); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,04): 0,91 (m, 6H), 1,78 (m, 3H), 4,01 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,83 (d, 2H), 8,53 (d, 2H), 9,81 (m, 2H), ES-MS 372,1 (M+H+);
N-(l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-3-dimethylaminomethyl-lH-indol-5karboxamid (sloučenina 127);
isobutylester [1 -S-CkyanomethylkarbamoyljG-methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 128);
N-[ 1 -5'-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl] -4-dimethylaminobenzamid (sloučenina 129);
pyridin-4-ylmethylester [1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 130); HNMR (C13CD): 8,55 (2H, m), 7,22 (3H, m), 5,53 (1H, d), 5,09 (2H, m), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
pyridin-3-ylmethylester [ 1 -.S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 131); HNMR (CI3CD): 8,54 (2H, m), 7,65 (1H, d), 7,28 (2H, m), 5,61 (1H, d), 5,09 (2H, s), 4,15 (1H )m„ 4,10 (2H, d), 1,52 (3H, m), 0,89 (6H, m);
pyridin-2-ylmethylester [ 1 -^(kyanomethylkarbamoylj-S-methylbutylJkarbamové kyseliny (sloučenina 132); HNMR (CI3CD): 8,56 (1H, m), 7,67 (1H, t), 7,28 (4H, m), 5,20 (2H, m), 4,21 (1H )m, 4,13 (2H, m), 1,57 (3H, m), 0,91 (6H, m);
4-fluorbenzylester [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 133); HNMR (C13CD): 7,27 (2H, m), 7,06 (2H, t), 6,90 (1H, bs), 5,18 (1H, m), 5,05 (2H, m), 4,18 (1H )m, 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, t);
1S- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl)-4-(2-pyridin-4-yl-ethylamino)benzamid (sloučenina 134); ’H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 3,12 - 3,19 ppm (t, 2H), δ 3,4 - 3,51 ppm (t,m, 2H), δ 4,08 - 4,09 ppm (d, 2H), δ 4,45 - 4,51 ppm (m, 1H), δ 6,58 - 6,61 ppm (d, 2H), δ 7,69 - 7,72 ppm (d, 2H),
-64δ 7,94 - 7,96 ppm (d, 2H), δ 8,6 - 8,7 ppm (t,m, 1H), δ 8,80 - 8,82 ppm (d, 2H);
LC/MS (394 M+H+);
1S- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-feny laminobenzamid (sloučenina 135); 'H NMR (DMSO): δ 0,79 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,08 - 4,12 ppm (m, 2H), δ 4,4 - 4,51 ppm (m, 1H), δ 7,2 - 7,33 ppm (m, 2H), δ 7,79 - 8,0 ppm (m, 2H), δ 8,55 - 8,6 ppm (m, 1H), δ 8,6 - 8,72 ppm (m, 1H);
l1S'-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[(pyridin-3-ylmethyl)amino]benzamid (sloučenina 136);
lS-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[(pyridin-2-ylmethyl)amino]benzamid (sloučenina 137); *H NMR (DMSO): δ 0,75 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,45 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,0,8 - 4,09 ppm (s, 2H), δ 4,42 - 4,47 ppm (m, 1H), δ 4,61 ppm (s, 2H), δ 6,60 - 6,63 ppm (d, 2H), δ 7,66 - 7,71 ppm (m, 4H), δ 8,15 - 8,24 ppm (m, 2H), δ 8,71 - 8,73 ppm (d, 1H). LC/MS (380,1 M+H+);
lS-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid fenylamid but-2-endiové kyseliny (sloučenina 138);
{4- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methy lbutylkarbamoyljfenyl} amid 4-methylpiperazin-
1-karboxylové kyseliny (sloučenina 139);
2-(4-methylthiazol-5-yl)ethylester [l-S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 140);
-/>-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-( 1 Η- [ 1,2,4]triazol-3 -ylamino)benzamid (sloučenina 141); NMR (DMSO): δ 0,8 -1,0 ppm (m, 6H), δ 1,10 -1,2 ppm (m, 1H), δ 1,5 -1,7 ppm (m, 3H), δ 4,12 - 4,2 ppm (m, 2H), δ 4,4 - 4,50 ppm (m, 1H), δ 7,6 - 7,68 ppm (m, 1H), δ 7,72 - 7,8 ppm (m, 1H), δ 7,9 - 8,1 ppm (m, 2H), δ 8,7 - 8,8 ppm (m, 1H), LC/MS (356+H+);
1-[ 1->S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(pyrídin-4-ylmethoxy)benzamid (sloučenina 142); *H NMR (DMSO): δ 0,83 - 0,88 ppm (m, 6H), δ 1,45 - 1,74 ppm (m, 3H), δ 4,09 - 4,10 ppm (m, 2H), δ 4,44 - 4,48 ppm (m,l Η), δ 5,46 ppm (s, 2H), δ 7,10 - 7,13 ppm (m, 2H), δ 7,84 - 7,95 ppm (m, 4H), δ 8,78 - 8,84 ppm (m, 2H); LC/MS (380,91+H+);
1- [l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-2-nitrobenzamid (sloučenina 143); *HNMR (DMSO-dó): δ 9,2 (d,l Η), δ 8,9 (t, 1H), δ 8,2 (d,l Η), δ 7,9 (m, 3H), δ 4,4 (b, 2H), δ 1,6 - 2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, J = 10 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 318,8 (100 %).
-methylpiperidin-2-ylmethylester kyseliny [ 1 -7?-(kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutyljkarbamové (sloučenina 144);
jV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-methoxybenzamid (sloučenina 145);
‘H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 4,47 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,51 (m, 1H), 8,89 (m, 1H); ES-Ms: 303,1 (M+H+);
furan-2-ylmethylester [l-Á-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 146; HNMR (C13CD): 7,55 (1H, m), 7,38 (1H, m), 6,37 (1H, m), 6,33 (1H, m), 5,66 (1H, d), 5,00 (2H, dd), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m), ?/-[l-lS'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)benzamid (sloučenina 147);
TV- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl]-3-(4-methylpiperazin-1 sulfonyl)benzamid (sloučenina 148);
TV- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl]-4-(4-methy!piperazin-1 ylmethyl)benzamid (sloučenina 149);
TV- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl] -4- [ 1 -(4-methylpiperazin-1 yl)ethyl]benzamid (sloučenina 150);
2- amino-ŤV-[l -(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]benzamid (sloučenina 151);
*H NMR (DMSO-dó): δ 8,7 (t, 1H), δ 8,3 (d, 1H), δ 7,7 (d, 1H), δ 7,2 (t, 1H), δ 6,8 (d, 1H), δ 6,6 (t, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,6 - 1,8 (m, 3H), δ 0,9 (q, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 288,7 (100%);
thiofen-3-ylmethylester [1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 152); HNMR (C13CD): 7,17 (2H, m), 7,05 (1H, m), 5,44 (1H, d), 5,08 (2H, m),
4,20 (1H, m), 4,08 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,91 (6H, m);
N- [ 1 -S-íkyanomethylkarbamoyl)^ -methylbutyl]-3 -(4-methylpiperazin-1 karbonyl)benzamid (sloučenina 153);
N- {4-[ 1 -S-(kyanomethy lkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyl] fenyl} isonikotinamid (sloučenina 154); 'HNMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,17 - 4,33
-66(m, 3H), 7,89 - 8,13 (m, 6H), 8,81 (m, 2H), 8,51 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 11,10 (m, 1H); ES-Ms: 394,1 (M+H+);
7V-[1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-pyridin-3-yl-acetylamino)benzamid (sloučenina 155); 'H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,43 (m, 1H), 7,89 - 8,13 (m, 4H), 8,61 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 11,10 (m, 1H);
ES-Ms: 408,1 (M+H+);
terc-butylester [ 1 -S'-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 156);
thiofen-2-ylmethyIester [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 157); HNMR (C13CD): 7,32 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,98 (1H, m), 5,26 (2H, s), 5,10 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,66 (3H, m), 0,91 (6H, m);
7V-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(4-methylpiperazin-1 sulfonyl)benzamid (sloučenina 158);
jV-[l-5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(4-methylpiperazin-lkarbonyl)benzamid (sloučenina 159);
N-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-4-ylmethylureido)benzamid (sloučenina 160); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,11 (s, 2H), 4,13 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 7,89 - 8,13 (m, 4H), 8,41 (m, 2H), 8,81 (m, 3H), 9,10 (m, 2H), 10,15 (m, 1H), ES-Ms; 408,1 (M+H+);
-pyridin-4-yl-propylester [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 161); HNMR (C13CD): 8,50 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,08 (1H, m), 5,14 (1H, m), 4,16 (2H, d), 4,10 (2H, t), 2,69 (2H, t), 1,96 (2H, m), 1,60 (3H, m), 0,92 (6H, m);
3- pyridin-3-yl-propylester [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 162); 'HNMR (DMSO-dó): 8,65 (1H, t), 8,41 (2H, m), 7,63 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,31 (lH,m), 4,11 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,94 (2H, t), 2,65 (2H, t), 1,86 (2H,m), 1,50 (3H, m); 0,87 (6H, m);
2-[(pyridin-4-karbonyl)amino]ethylester [l-5-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 162); 'HNMR (DMSO-d6): 9,00 (1H, t), 8,84 (2H, m), 8,65 (1H, t), 7,91 (2H, d), 7,42 (1H, d), 4,12 (4H, m), 4,0 l(H,m), 3,50 (2H,m), 1,60 (1H, m), 1,43 (2H, m), 0,83 (6H, m);
4- amino-/V-[l -R-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]benzamid (sloučenina 164);
-677V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]-4-(2-pyridin-4-yl-ethylamino)benzamid (sloučenina 166);
[ 1 -<S'-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]amid cyklopropankarboxylové kyseliny (sloučenina 167);
[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid cyklopropankarboxylové kyseliny (sloučenina 168);
4- amino-7V-[l -(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]benzamid (sloučenina 169);
7V-[l-ó,-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-3-yl-propoxy)benzamid (sloučenina 170); *H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,49 -1,8 ppm (m, 3H), δ 1,98 - 2,11 ppm (m, 2H), δ 2,72 - 2,8 ppm (m, 2H), δ 2,88 ppm (s, IH), δ 3,98 - 4,09 ppm (m, 2H), δ 4,10 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,47 - 4,54 ppm (m, IH), δ 6,97 - 7,01 ppm (d, 2H), δ 7,29 - 7,33 ppm (m, IH), δ 7,65 - 7,68 ppm (d,m, IH), δ 7,86 - 7,90 ppm (d, 2H), δ 8,35 - 8,41 ppm (m, 2H), δ 8,45 - 8,46 ppm (m, IH), δ 8,64 - 8,68 ppm (t, IH);
LC/MS (409,4 M+H+);
3-amino-7V-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] benzamid (sloučenina 171);
l,3-bis-{4-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]fenyl}močovina (sloučenina 172);
?/-[l-1S'-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]-4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzamid (sloučenina 173);
?/-[l-S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(pyridin-2-ylmethoxy)benzamid (sloučenina 174); ’H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,49 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,10 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,4 - 4,52 ppm (m,l Η), δ 5,25 ppm (s, 2H), δ 7,08 - 7,11 ppm (d, 2H), δ 7,34 - 7,37 ppm (m, IH), δ 7,50 - 7,53 ppm (d, IH), δ 7,8 - 7,90 ppm (m, 3H), δ 8,38 - 8,41 ppm (d, IH) δ 8,55 - 8,60 ppm (d,m, IH), δ 8,64 - 8,68 ppm (t, IH); LC/MS (381,02 M+H+);
5- chlor-7/-[l->S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-2-nitrobenzamid (sloučenina 175); *H NMR (DMSO-d6): δ 9,3 (d, IH), δ 9,0 (m, IH), δ 8,3 (d, IH), δ 8,0 (m, 2H), δ 4,4 (d, 2H), δ 1,6 - 2,0 (m, 3H), δ 1,1 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 353,8 (100%).
yV-[l-S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-pyridin-2-yl-ethoxy)benzamid (sloučenina 176);
7V-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)benzamid (sloučenina 177); *H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,94 ppm (d,d, 6H), δ 1,4 -1,8 ppm (m, 3H), δ 1,8 -1,91 ppm (m, 2H), δ 1,98 - 2,10 ppm (m, 2H), δ 3,01 - 3,2 ppm (m, 2H), δ 4,11 - 4,13 ppm (d, 2H), δ 4,34 - 4,36 ppm (d, 2H), δ 4,45 - 4,6 ppm (m, 1H), δ 7,05 - 7,09 ppm (d, 2H), δ 7,91 - 7,95 ppm (d, 2H), δ 8,42 - 8,45 ppm (d, 1H), δ 8,69 - 8,75 ppm (t, 1H); LC/MS (386,6 M+H+);
Az-[l-ó'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(pyridin-3-ylmethoxy)benzamid (sloučenina 178); ’H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,91 ppm (d,d, 6H), δ 1,5 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,1 - 4,12 ppm (d, 2H), δ 4,44 - 4,55 ppm (m,l Η), δ 5,23 ppm (s, 2H), δ 7,09 - 7,12 ppm (d, 2H), δ 7,42 - 7,45 ppm (m, 1H), δ 7,87 - 7,94 ppm (m, 3H), δ 8,39 - 8,42 ppm (d, 1H) δ 8,54 - 8,56 ppm (m, 1H), δ 8,65 - 8,70 ppm (m, 2H); LC/MS (380,4 M+H+);
4-(3-pyridin-4-yl-propoxy)benzylester [l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 179); 'HNMR (DMSO-dó,): 8,76 (1H, t), 8,45 (2H, m), 7,48 (2H, d), 7,26 (4H, m), 6,90 (2H, d), 4,93 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,75 (2H, t), 2,01 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
4-(pyridin-4-ylmethoxy)benzylester [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 180); Ή NMR (DMSO-dó,): 8,68 (1H, t), 8,56 (2H, m), 7,48 (1H, d), 7,42 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,01 (2H, d), 5,19 (2H, s), 4,94 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,01 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,84 (6H, m);
N-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-nitrobenzamid (sloučenina 181);
A-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-2-mcthylbutyl]-3-nitrobenzamid (sloučenina 182);
N- [ 1 -S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-pyridin-3 -yl-benzamid (sloučenina 183); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,56 - 1,89 (m, 3H), 4,13 (m, 2H), 4,17 (m, 1H), 7,76 - 7,81 (m, 6 H), 8,51 (m, 1H), 8,86 (m, 3H), 9,18 (m, 1H);
ES-Ms 351,3 (M+H+);
?/-[l-5'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)benzamid (sloučenina 184); *H NMR (DMSO-d6): δ 0,81 - 0,94 ppm (d,d, 6 Η), δ 1,5 -1,8 ppm (m, 3 H), δ 2,1 - 2,2 ppm (m, 2 Η), δ 2,85 - 2,95 ppm (t, 2 Η), δ 4,07 - 4,19 ppm (m, 4 H), δ 4,47 - 4,51 ppm (m, 1 Η), δ 6,96 - 7,00 ppm (d, 2 Η), δ 7,15 - 7,24 ppm (m, 1 H),
-69δ 7,25 - 7,3 ppm (d, 1 Η), δ 7,66 - 7,74 ppm (t,d, 1 Η), δ 7,84 - 7,9 ppm (d, 2 Η), δ 8,37 - 8,40 ppm (d, 1 Η), δ 8,48 - 8,51 ppm (d,m, 1 Η), δ 8,63 - 8,70 ppm (t, 1 H); LC/MS (408,4 M+H+);
Ν- [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3 -(pyridin-3 -sulfonylamino)benzamid (sloučenina 185); *H NMR (DMSO-d6): δ 10,6 (s, 1H), δ 9,0 - 8,6 (m, 3H), δ 8,5 (s, 1H), δ 8,2 (d, 1H), δ 7,6 (m, 3H), δ 7,3 (m, 2H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4 - 1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 429,5 (100 %).
l-methylpyridin-4-ylmethylester-jodidová sůl [l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 186); Ή NMR (DMSO-d6): 8,96 (2H, d), 8,77 (1H, t), 7,98 (2H, d), 7,92 (1H, d), 5,35 (2H, m), 4,31 (3H, s), 4,13 (2H, d), 4,04 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,88 (6H, m);
-(1 -methylpyridin-3 -yl)propylester-j odidová sůl [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 187); *HNMR (DMSO-dó): 8,92 (1H, s), 8,84 (1H, d), 8,69 (1H, t), 8,44 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,37 (1H, d), 4,31 (3H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,85 (2H, t), 1,95 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
-(1 -kyanomethylpyridin-3 -yl)propylester-j odidová sůl [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 188); *H NMR (DMSO-dé): 9,12 (1H, s), 9,05 (1H, d), 8,70 (1H, t), 8,62 (1H, d), 8,18 (1H, m), 7,37 (1H, d), 5,93 (2H, s), 4,12 (2H, d), 4,00 (3H, m), 2,89 (2H, m), 1,96 (2H, m), 1,50 (3H, m), 0,86 (6H, m);
4-(pyridin-3-yloxy)benzylester [l-5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 189); *H NMR (DMSO-d6): 8,69 (1H, t), 8,37 (2H, m), δ 7,55 (1H, d), 7,42 (4H, m), 7,07 (2H, d), 5,01 (2H, dd), 4,11 (2H, d), 4,02 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,85 (6H, m);
N-[l-5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-(4methoxybenzensulfonylamino)benzamid (sloučenina 190); NMR (DMSO-dó): δ 10,3 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d, 1H), δ 7,0 - 7,7 (m, 8H), δ 4,4 (m, 1H), δ 4,2 (d, 2H), δ 1,5 - 1,7 (m, 3H), δ 0,9 (m, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 459,4 (100 %).
methylester N- {3 -[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}sukcinamové kyseliny (sloučenina 191);
N- {3 - [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyl] fenyl} sukcinamová kyselina (sloučenina 192);
-70[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methyIbutyl]arnid 5-pyridin-2-yl-thiofen-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 193);
N- {3 -[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyljfenyl} sukcinamová kyselina (sloučenina 194);
1,3 -bis- {3 - [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyl] fenyl} močovina (sloučenina 195);
7V-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -3 -(naftalen-1 -sulfonylamino)benzamid (sloučenina 196); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,6 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,6 (d, 1H), δ 8,46 (s, 1H), δ 8,1 (m, 3H), δ 7,8 (m, 1H), δ 7,5 - 7,8 (m, 4H), δ 7,45 (m, 1H), δ 7,25 (m, 2H), δ 4,4 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4 -1,7 (m, 3H), δ 0,8 (q, J = 11 Hz, 6H);
MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 479,2 (100 %);
7/-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-(4-fluorbenzensulfonylamino)benzamid (sloučenina 197); *H NMR (DMSO-d6): δ 10,5 (s, 1H), δ 8,7 (t, 1H), δ 8,5 (d, 1H), δ 7,8 (m, 2H), δ 7,6 (m, 2H), δ 7,2 - 7,5 (m (br), 4H), δ 4,2 (m, 1H), δ 4,1 (d, 2H), δ 1,4 -1,7 (m, 3H), δ 0,9 (q, J = 12 Hz, 6H); MS (elektrostat. rozpraš.): mH+ 447,4 (100 %);
iV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-methoxybenzamid (sloučenina 198); ‘H NMR (DMSO-dó): δ 0,81 - 0,94 ppm (m, 6 Η), δ 1,44 - 1,80 ppm (m, 3 Η), δ 3,8 ppm (s, 3 Η), δ 4,10 - 4,14 ppm (d, 2 Η), δ 4,47 - 4,55 ppm (m, 1 Η), δ 7,01 - 7,13 ppm (d,d, 1 H), δ 7,27 - 7,52 ppm (m, 4 Η), δ 8,47 -8,6 ppm (d,l Η), δ 8,6 - 8,74 ppm (t, 1H);
LC/MS (303,4 M+H+);
2- pyrrolidin-1 -yl-ethylester {4-[ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 199); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,86 (m, 6 Η), δ 1,26 - 1,89 (m, 7 H), 3,31 (m, 2 H), 3,56 - 3,71 (m, 6 H), 4,09 (s, 2 H), 4,13 (m, 2 H), 4,17 (m, 1 H), 7,76 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H), 8,51 (m, 1 H), 8,86 (m, 1 H), 9,88 (m, 1 H), 10,15 (m, 1 H), ES-Ms: 430,3 (M+H+);
3- pyridin-4-yl-propylester {4-[l -tS'-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 200); 'H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 4,57 (m, 1 H),
7,56 (m, 2 H), 7,81 (m, 4 H), 8,51 (m, 1 H), 8,86 (m, 3 H), 9,88 (m, 1 H); ES-Ms: 452,1 (M+H+);
-pyridin-3 -yl-propylester {4- [ 1 -S-CkyanomethylkarbamoyljG methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 201); *H NMR (DMSO-d6, ppm):
0,86 (m, 6 Η), 1,26 - 1,89 (m, 3 Η), 2,01 (m, 2 Η), 3,01 (m, 2 Η), 4,17 (m, 4 Η), 4,57 (m, 1 Η), 7,66 (m, 2 Η), 7,91 (m, 4 Η), 8,31 (m, 1 Η), 8,51 (m, 1 Η), 8,86 (m, 3 Η), 9,98 (m, 1 H); ES-Ms: 452,1 (M+H+);
-pyridin-2-yl-propylester {4- [ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 202); ’H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 3 H), 2,01 (m, 2 H), 3,01 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 4,57 (m, 1 H),
7.56 - 7,91 (m, 6 H), 8,31 (m, 1 H), 8,51 (m, 1 H), 8,86 (m, 2 H), 9,98 (m, 1 H);
ES-Ms: 452,1 (M+H+);
-methylpiperidin-3 -yl-methylester {4-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 203); ’H NMR (DMSO-dg, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 8 H), 2,01 (m, 2 H), 3,51 (m, 7 H), 3,71 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H),
4.57 (m, 1 H), 7,66 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,11 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 9,16 (m, 1 H), 9,98 (m, 1 H); ES-Ms: 453,9 (M+H+);
-methylpiperidin-2-yl-methylester {4-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 204); ’Η NMR (DMSO-dg, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 9 H), 2,01 (m, 2 H), 3,51 (m, 6 H), 3,71 (m, 2 H), 4,17 (m, 4 H),
4,57 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,21 (m, 1 H), 8,31 (m, 1 H), 9,36 (m, 1 H), 9,98 (m, 1 H); ES-Ms: 453,9 (M+H+);
pyridin-2-ylmethylester {4-[ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 205); *H NMR (DMSO-dg, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 3 H), 4,17 (m, 2 H), 4,57 (m, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 7,56 - 8,01 (m, 6 H), 8,51 (m, 1 H), 8,81 (m, 2 H), 9,98 (m, 1 H); ES-Ms: 424,1 (M+H+);
7ý-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(pyridin-3-yloxy)benzamid (sloučenina 206); *H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,42 -1,8 ppm (m, 3 H), δ 4,1 ppm (m, 2 Η), δ 4,5 ppm (m, 1 Η), δ 7,09 - 7,15 ppm (m, 2 Η), δ 7,44 - 7,6 ppm (m, 2 H), δ 7,95 - 8,0 ppm (d,m, 2H), δ 8,4 ppm (m, 1 Η), δ 8,5 ppm (m, 1 Η), δ 8,7 ppm (m, 1 H), LC/MS: (366,2 M+H+);
2-pyridin-2-yl-ethylester {4-[l -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 207); ES-Ms: 438,4 (M+H+);
l-methylpyridin-3-ylmethylester-jodidová sůl [l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 208); *H NMR (DMSO-dg): 8,98 (IH, s), 8,92
-72(1H, m), 8,76 (1H, m), 8,48 (1H, d), 8,15 (1H, m), 7,76 (1H, m), 5,20 (2H, m), 4,32 (3H, s), 4,11 (2H, m), 4,08 (1H, m), 1,50 (3H, m), 0,90 (6H, m);
-karbamoylmethylpyridin-3-ylmethylester-bromidová sůl [1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-
3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 209); *H NMR (DMSO-dg): 9,03 (0,5H, s), 8,97 (0,5H, d), 8,89 (1H, m), 8,59 (1H, d), 8,20 (1H, m), 8,12 (1H, s), 7,68 (1H, m), 7,65 (1H, bs), 7,30 (1H, bs), 5,40 (1H, s), 5,13 (1H), 4,15 (2H, d), 4,00 (1H, m), 3,80 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,95 (6H, m);
yV- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl]-4-(3 -piperidin-4-yl-ureido)benzamid (sloučenina 210);
5-pyridin-2-yl-thiofen-2-ylmethylester [l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 211); HNMR (CI3CD): 8,51 (1H, m), 7,85 (2H, m), 7,42 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,20 (1H, m), 7,10 (2H, m), 5,22 (2H, m), 4,30 (3H, m), 1,70 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 4-pyridin-4-yl-piperazin-l karboxylové kyseliny (sloučenina 212);
[l-R-(kyanomethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]amid 2-(2-nitrofenyl)thiazol-4karboxylové kyseliny (sloučenina 213);
[ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]amid morfolin-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 214);
[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid benzoíuran-2-karboxylové kyseliny (sloučenina215); ‘HNMR(DMSO-d6, ppm): 8,80 (1H, m), 7,79 (1H, d), 7,67 (3H, m), 7,48 (1H, m), δ 7,35 (1H, t), 4,53 (1H, m), 4,14 (2H, m), 1,65 (3H, m), 0,90 (6H, m);
{4 - [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylkarbamoyl] fenyl} amid morfolin-4karboxylové kyseliny (sloučenina 216);
iV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[3-(3-morfolin-4-ylpropyl)ureido)benzamid (sloučenina 217);
TV- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(3 -pyridin-3 -ylmethylureido)benzamid (sloučenina 218);
N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-[3-(lH-[1.2.4]triazol-3yl)ureido]benzamid (sloučenina 219);
-73V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3,3-dimethylureido)benzamid (sloučenina 220);
7V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-2-yl-ureido)benzamid (sloučenina 221);
jV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-3-yl-ureido)benzamid (sloučenina 222);
[l-R-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid chinolin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 223); *H NMR (DMSO-d6): 8,88 (2H, m), 8,60 (1H, d), 8,15 (3H, m), 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,80 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,92 (6H, m);
[l-Á-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinolin-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 224); *Η NMR (DMSO-d6): 9,06 (1H, d), 9,01 (1H, d), 8,87 (1H, t), 8,16 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,81 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,58 (1H, d), 4,61 (1H, m), 4,22 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,94 (6H, m);
?/-[l-1S'-(kyanomethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 225);
7V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(3-(1.3.4]thiadiazol-2-ylureido)benzamid (sloučenina 226);
N- [ 1 -(kyanomethylkarbamoy l)-3 -methylbutyl] -4-(3 -thiazol-2-yl-ureido)benzamid (sloučenina 227);
N-[\ -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(3 -furan-2-ylmethylureido)benzamid (sloučenina 228);
V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{3-[2-(lH-indol-3yl)ethyl]ureido}benzamid (sloučenina 229);
7V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-2-ylmethylureido)benzamid (sloučenina 230);
{4- [ 1 -(kyanomethylkarbamoy l)-3 -methylbutylkarbamoyl]fenyl} amid thiomorfolin-4karboxylové kyseliny (sloučenina 231);
/V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-ureidobenzamid-(sloučenina 232);
methylester {4-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 233);
-75sůl 4-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-l-ylmethyl)-jV-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutyljbenzamid-bromidu (sloučenina 250); ’H NMR (DMSO-dé): 8,78 (1H, t), 8,69 (1H, d), 8,05 (2H, d), 7,61 (2H, d), 4,57 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,14 (2H, d), 3,47 (6H, m), 2,04 (1H, bs), 1,85 (6H, m), 1,60 (3H, m), 0,89 (6H, m);
sůl /V-[l-ó'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-hydroxymethylpyridin-lylmethyl)benzamid-bromidu (sloučenina 251); *H NMR (DMSO-dó,): 9,16 (1H, s), 8,70 (1H, d), 8,54 (1H, d), 8,16 (1H, t), 7,99 (2H, d), 7,65 (2H, d), 5,95 (2H, s), 4,72 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,88 (6H, m);
sůl N-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(4-methylmorfblin-4ylmethyl)benzamid-bromidu (sloučenina 252); *H NMR (DMSO-dó,): 9,30 (1H, m), 9,20 (1H, m), 8,14 (2H, d), 7,66 (2H, d), 4,74 (2H, bs), 4,57 (1H, m), 4,11 (2H, bs), 3,97 (2H, bs),
3,56 (2H, bs), 3,38 (4H, s), 3,07 (3H, bs), 1,80 (1H, m), 1,56 (2H, m), 0,88 (6H, m);
N- [ 1 -S-(ky anomethylkarbamoy l)-3 -methylbutyl] -4-(3 -dimethyl aminofenoxy)benzamid (sloučenina 253); *H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,89 ppm (d,d, 6H), δ 1,46 - 1,73 ppm (m, 3H), δ 2,85 ppm (s, 6H), δ 4,08 - 4,1 ppm (d, 2H), δ 4,42 - 4,5 ppm (m, 1H), δ 6,24 - 6,27 ppm (d, 1H), δ 6,275 ppm (s, 1H), δ 6,5 - 6,53 ppm (d, 1H), δ 6,97 - 7,00 ppm (d, 2H), δ 7,14 - 7,17 ppm (t, 1H), δ 7,88 - 7,91 ppm (d, 2H), δ 8,43 - 8,48 ppm (d, 1H), δ 8,65 - 8,68 ppm (t, 1H); LC/MS: (408,2 M+H+);
N- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -3 -(3 -pyridin-3 -yl-propoxy)benzamid (sloučenina 254); *H NMR (DMSO): δ 0,84 - 0,89 ppm (d,d, 6H), δ 1,46 - 1,74 ppm (m, 3H), δ 1,95 - 2,07 ppm (m, 2H), δ 2,73 - 2,78 ppm (t, 2H), δ 3,97 - 4,03 ppm (m, 2H), δ 4,08 - 4,10 ppm (d, 2H), δ 4,43 - 4,5 ppm (m, 1H), δ 7,06 - 7,08 ppm (d, 1H), δ 7,26 - 7,37 ppm (m, 2H), δ 7,63 - 7,66 ppm (m, 1H), δ 8,36 - 8,38 ppm (m, 1H), δ 8,43 ppm (s, 1H), δ 8,52 - 8,55 ppm (d, 1H), δ 8,66 - 8,69 ppm (m, 1H); LC/MS: (408,4 M+H+);
[ 1 -1S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid isochinolin-1 -karboxylové kyseliny (sloučenina 255); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 8,96 (1H, d), 8,88 (1H, t), 8,07 (2H, m), 7,84 (1H, t), 7,74 (1H, t), 4,64 (1H, m), 4,21 (2H, d), 1,65 (3H, m), 0,93 (6H, m);
sůl N- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoy l)-3 -methylbutyl]-4-pyridin-1 -ylmethylbenzamid-j odidu (sloučenina 256); *H NMR (DMSO-d6): 9,20 (2H, d), 8,65 (1H, t), 8,20 (2H, t), 7,98 (2H, d), 7,62 (2H, d), 5,92 (2H, s), 4,50 (1H, m), 4,12 (2H, s), 1,50 (3H, m), 0,89 (6H, m);
-76[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] amid isochinolin-3 -karboxylové kyseliny (sloučenina 257); *HNMR (DMSO-d6): 9,42 (1H, s), 8,85 (2H, m), 8,58 (1H, s), 8,27 (1H, d), 8,22 (1H, d), 7,86 (2H, m), 4,67 (1H, m), 4,17 (2H, d), 1,77 (1H, m), 1,61 (2H, m), 0,92 (6H, m);
{4-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl]fenyl}amid 4dimethylaminopiperidin-karboxylové kyseliny (sloučenina 258);
Ν- [ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbut-3 -enyl] -4-fluorbenzamid (sloučenina 259);
[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] amid 5 -(3 -trifluormethylfenyl)furan-2karboxylové kyseliny (sloučenina 260); ’H NMR (DMSO): δ 0,8 -1,0 ppm (m, 6H), δ 1,55 - 1,85 ppm (m, 3H), δ 4,14 - 4,16 ppm (d, 2H), δ 4,5 - 4,6 ppm (m, 1H), δ 7,3 - 7,4 ppm (d,d, 2H), δ 7,7 - 7,8 ppm (m, 2H), δ 8,25 - 8,34 ppm (m, 2H), δ 8,7 - 8,9 ppm (m, 2H);
A-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-fenoxybenzamid (sloučenina 261); *H NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,96 ppm (m, 6H), δ 1,42 -1,8 ppm (m, 3H), δ 4,0 - 4,17 ppm (m, 2H), δ 4,5 ppm (m, 1H), δ 6,97 - 7,04 ppm (m, 2H), δ 7,12 - 7,19 ppm (m, 2H), δ 7,39 - 7,58 ppm (m, 4H), δ 7,61 - 7,73 ppm (m, 1H), δ 8,56 - 8,73 ppm (m, 1H); LC/MS: (366 M+H+);
A-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 262);
[l-.S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 2-(2-nitrofenyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 263); *Η NMR (DMSO): δ 0,86 - 0,88 ppm (m, 6H), δ 1,5 -1,7 ppm (m, 3H), δ 4,09 - 4,20 ppm (m, 2H), δ 4,39 - 4,55 ppm (m, 1H), δ 7,73 - 7,88 ppm (m, 2H), δ 7,87 - 7,99 ppm (m, 1H), δ 7,98 - 8,12 ppm (m, 2H), δ 8,75 - 8,87 ppm (m, 1H); LC/MS: (402 M+H+);
[l-STkyanomethylkarbamoylj-S-methylbutyljamid 2-benzo[1.3]dioxo-5-yl-oxazol-4karboxylová kyseliny (sloučenina 264); !H NMR (DMSO-de): 8,81 (1H, t), 8,69 (1H, s), 8,22 (1H, d), 7,61 (1H, d), 7,53 (1H, s), 7,12 (1H, d), 6,16 (2H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,60 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[ 1 -^-(kyanomethylkarbamoyl)^ -methylbutyl] amid pyridin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 265); ’HNMR (DMSO-d6): 8,83 (1H, t), 8,70 (2H, m), 8,02 (2H, m), 7,66 (1H, m),
4,59 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,74 (1H, m), 1,58 (2H, m), 0,90 (6H, m);
-772-morfolin-4-yl-ethylester {4-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl] fenyl }karbamové kyseliny (sloučenina 266); ES-Ms: 446,4 (M+H+);
kyanomethylamid 4-methyl-2-5'-[3-(4-fenylthiazol-2-yl)ureido]pentanové kyseliny (sloučenina 267); ’H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26 - 1,89 (m, 3H), 4,17 (m, 2H),
4,57 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 7,36 - 7,61 (m, 6H), 7,81 (m, 2H); ES-Ms: 372,1 (M+H+);
[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl] amid 2-(3-nitrofenyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 268); *H NMR (DMSO); δ 0,86 - 0,91 ppm (m, 6H), δ 1,56 - 1,64 ppm (m, 2H), δ 1,74 - 1,80 ppm (m, 1H), δ 4,11 - 4,4 ppm (d, 2H), δ 4,5 - 4,6 ppm (m, 1H), δ 7,79 - 7,85 ppm (m, 1H), δ 8,28 - 8,39 ppm (m, 1H), δ 8,41 - 8,52 ppm (m, 2H), δ 8,57 - 8,68 ppm (m, 1H), δ 8,7 - 8,9 ppm (m, 2H); LC/MS: (423,8 M+Na+);
[ 1 -7?-(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] amid 4-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 269);
[l-R-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 6-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 270); ‘HNMR (DMSO-d6, ppm): 1,100 (1H, s), 8,95 (1H, bs), 7,79 (1H, bs), 6,84 (1H, bs), 4,55 (1H, bs), 4,16 (2H, m), 1,58 (3H, m), 0,90 (6H, m);
[ 1 -R-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid chinoxalin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 271); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 9,48 (1H, s), 9,00 (1H, d), 8,85 (1H, t), 8,25 (2H, m), 8,02 (2H, m), 4,66 (1H, m), 4,17 (2H, m), 1,84 (1H, m), 1,65 (2H, m), 0,93 (6H, m);
[l-7?-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 3-hydroxypyridin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 272); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 9,03 (1H, d), 8,84 (1H, t), 8,21 (1H, d),
7,56 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 4,57 (1H, m), 4,16 (2H, d), 1,78 (1H, m), 1,60 (2H, m), 0,90 (6H,m);
[ 1 -7?-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 8-hydroxychinolin-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 273); !HNMR (DMSO-d6, ppm): 9,68 (1H, d), 8,52 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,54 (2H, m), 7,20 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,15 (2H, s), 1,71 (3H, m), 0,92 (6H, m);
N-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-3-(2-dimethylaminothiazol-5yl)benzamid-(sloučenina 274);
[l-1S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid4'-trifluormethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 275); ’H NMR (DMSO): δ 0,66 - 0,74 ppm (m, 6H), δ 1,06 - 1,28 ppm (m, 2H), δ 1,35 - 1,45 (m, 1H), δ 2,75 (m, 1H), δ 4,09 - 4,12 ppm (m, 2H), δ 4,17 - 4,25 ppm
78(m, 1H), δ 7,32 - 7,61 ppm (m, 8H), δ 7,7 - 7,76 ppm (m, 2H), δ 7,78 ppm (m, 1H), δ 8,48 - 8,51 ppm (m, 1H), δ 8,6 - 8,65 ppm (m, 1H); LC/MS: (440,2 M+Na+);
1- methylpyrrolidin-2-ylmethylester {4-[-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}karbamové kyseliny (sloučenina 276); ES-Ms: 429,4 (M+H+);
2- (l-methylpyrrolidin-2-yl)ethylester {4-[-S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenylJkarbamové kyseliny (sloučenina 277); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,86 (m, 6H), 1,26 - 1,89 (m, 9H), 2,01 (m, 2H), 3,51 (m, 6H), 4,17 (m, 2H), 4,57 (m, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,91 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), ES-Ms: 443,9 (M+H+);
[l-1S'-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4karboxylové kyseliny (sloučenina 278);
Λ-[ 1 -S-fdikyanomethylkarbamoyl)^ -methylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 279);
[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 2-(3-aminofenyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 280); !H NMR (DMSO): δ 0,78 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,5 -1,75 ppm (m, 3H), δ 4,12 - 4,14 ppm (d, 2H), δ 4,51 - 4,59 ppm (m, 1H), δ 5,37 ppm (m, 1H), δ 6,67 - 6,69 ppm (m, 1H), δ 7,11 - 7,20 ppm (m, 2H), δ 8,24 - 8,28 ppm (m, 1H), δ 8,8 - 8,85 ppm (m, 1H); LC/MS: (371,6 M+H+);
[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]amid 2-(2-aminofenyl)thiazol-4-karboxylové kyseliny (sloučenina 281); *H NMR (DMSO): δ 0,81 - 0,94 ppm (m, 6H), δ 1,52 - 1,65 ppm (m, 2H), δ 1,74 - 1,82 ppm (m, 1H), δ 4,10 - 4,14 ppm (m, 2H), δ 4,47 - 4,55 ppm (m, 1H), δ 6,55 - 6,6 ppm (t, 1H), δ 6,83 - 6,86 ppm (m, 1H), δ 7,11 - 7,17 ppm (t,m, 1H), δ 7,51 - 7,56 ppm (d, 1H), δ 8,2 ppm (m, 1H), δ 8,66 - 8,71 ppm (m, 2H),
LC/MS: (372,2 M+H+);
[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoy l)-3 -methylbutyljamid 2-pyridin-3 -yl-benzoxazol-6karboxylové kyseliny (sloučenina 282); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 9,40 (1H, d), 8,85 (lH,m), 0,75 (2H,m), 0,58 (lH,m), 8,40 (1H, s), 8,05 (lH,d), 7,94 (lH,d), 7,70 (lH,m), 4,56 (lH,m), 4,15 (2H,d), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
jodidová sůl [l-S-íkyanomethylkarbamoyll-S-methylbutyljamid 2-(l-methylpyridin-3-ylbenzoxazol-6-karboxylové kyseliny (sloučenina 283); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 9,91 (1H, s),
9,25 (1H, d), 9,19 (1H, d), 8,82 (2H, m), 8,42 (1H, s), 8,37 (1H, m), 8,13 (1H, d), 8,05 (1H, d),
4,57 (1H, m), 4,51 (3H, s), 4,16 (2H, m), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H, m);
-79kyanomethylamid 4-methyl-2-5-[4-(4-nitrofenyl)thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 284);
kyanomethylamid 4-methyl-2-S'-(4-fenylthiazol-2-ylamino)pentanové kyseliny (sloučenina 285);
kyanomethylamid 4-methyl-2-5-(4-pyridin-3-yl-thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 286);
kyanomethylamid 4-methyl-2->S'-(4-pyridin-4-yl-thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 287);
benzylester [l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklopropyl]karbamové kyseliny (sloučenina 288);
benzylester [l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklopentyl]karbamové kyseliny (sloučenina 289);
benzylester [l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové kyseliny (sloučenina 290);
kyanomethylamid 4-methyl-2-5'-[4-(3-nitrofenyl)thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 291);
kyanomethylamid 2-1S'-[4-(3-aminofenyl)thiazol-2-ylamino]-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 292);
2-[ 1 -S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]thiazol-4-ylmethylester octové kyseliny (sloučenina 293);
N- [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklopropyl] -4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 294); Ή NMR (DMSO-de,): δ 8,71 (s, 1H), δ 8,44 (s, 1H), δ 7,77 (d, 2H), δ 6,93 (d, 2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br, 4H), δ 1,33 (s, br, 2H), δ 0,98 (s, br, 2H);
terc-butylester [ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové kyseliny (sloučenina 295); ’H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (s, 1H), δ 6,76 (s, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 1,88 - 1,07 (m, 19H); MS: M+H+ = 282,0;
kyanomethylamid 2-(4-5-(2,5-dichlorthiofen-3-yl)thiazol-2-ylamino]-4-methylpentanové kyseliny (sloučenina 296);
ethylester {2-[ 1 -5-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]thiazol-4-yl} octové kyseliny (sloučenina 297);
-807/-(1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 298); ’H NMR (DMSO-d6,): δ 8,11 (s, 1H), δ 7,76 (d, 2H), δ 7,65 (d, 1H), δ 6,93 (d, 2H), δ 4,02 (d, 2H), δ 3,70 (s br, 4H), 3,17 (s, br, 4H), δ 2,15 -1,04 (m, 10H); MS: M+H+ = 370,6;
77-[l-S-(kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 299);
[ 1 -(1 -kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] amid bifenyl-3-karboxylové kyseliny (sloučenina 300);
benzylester [ 1 -S-( 1 -kyano-2-oxopropylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 301);
allylester (3-(2-(1-5-(1 -kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylamino]thiazol-4yl}fenyl)karbamové kyseliny (sloučenina 302);
(2-(1-5-(1 -kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutylamino]thiazol-4-yl} octová kyselina (sloučenina 303);
N- [ 1 -(kyanomethy lkarbamoyl)cyklohexyl] -4-dimethylaminobenzamid (sloučenina 304); ‘H NMR (DMSO-d6,): δ 8,13 (s, 1H), δ 7,73 (d, 2H), δ 7,57 (s, 1H), δ 6,68 (d, 2H), δ 4,23 - 4,05 (s,br, 6H), δ 4,02 (s, 2H), δ 2,93 (s,br, 6H), δ 2,17 -1,03 (m, 10H); MS: M+H+ = 329,4;
kyanomethylamid 1 -(3-fenylpropionylamino)cyklohexankarboxylové kyseliny (sloučenina 305); *H NMR (DMSO-d6,): δ 8,04 (s, 1H), δ 7,65 (s, 1H), δ 7,20 (m, 5H), δ 4,00 (d, 2H), δ 4,02 (s, 2H), δ 2,77 (t, 2H), δ 2,45 (s,br, 2H), δ 1,95 - 1,07 (m, 10H), MS: M+H+= 314,0;
A-(l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid (sloučenina 306); *H NMR (DMSO-d6,): δ 8,14 (s, 1H), δ 7,80 (d, 2H), δ 7,73 (s, 1H), δ 7,01 (d, 2H), δ 4,08 - 3,80 (m, 4H), δ 3,76 - 3,32 (m, 2H), δ 3,20 - 2,91 (m, 4H), δ 2,84 (s, 3H), δ 2,17 -1,09 (m, 10H); MS: M+H+ - 384,2;
3-brom-yV-[l -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]benzamid (sloučenina 307); ’HNMR (DMSO-d6): δ 8,27 - 8,14(m, 2H), δ 8,08 (s, 1H), δ 7,82 (d, 1H), δ 7,71 (d, 1H), δ 7,40 (t, 1H), δ 4,02 (d, 2H), δ 2,15 -1,10 (m, 10H); MS: M+H+ = 364,0 a 366,2;
N- [ 1 -5-(kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzamid (sloučenina 308);
[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]amid bifenyl-3-karboxylové kyseliny (sloučenina 309); *H NMR (DMSO-d6): δ 8,22 (s,br, 1H), δ 8,14 (d, 2H), δ 7,81 (t, 2H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,58 - 7,33 (m, 4H), δ 4,01 (d, 2H), δ 2,17 -1,13 (m, 10H); MS: M+H+ - 362,0;
benzylester [1-/5-(1 -kyanocyklobutyIkarbamoyl)-3 -methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 310);
terc-butylester [1 -S-(l -kyanocyklobutylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 311);
Ν- [ 1 -S-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-3 -methylbutyl]-4-morfolin-4-ylbenzamid (sloučenina 312); 'H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,86 (m, 6 H), 1,26 - 1,89 (m, 7 H), 2,61 (m, 4 H), 3,51 (m, 8 H), 4,57 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,91 (m, 2 H), 8,41 (m, 1 H); ES-Ms: 428,9 (M+H+);
jV-[l-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid (sloučenina 313); ‘H NMR (DMSO-d6): δ 8,35 (s, 1H), δ 7,72 (d, 2H), δ 7,55 (s, 1H), δ 6,92 (d, 2H), δ 3,93 (s, br, 7H), δ 3,70 (s, br, 4H), δ 3,17 (s, br,4 Η), δ 2,00 - 0,9 (m, 14H), MS: M+H+ = 397,0;
4-amino-N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]benzamid (sloučenina 314);
N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(4-methylpiperazin-l-sulfonyl)benzamid (sloučenina 315);
N-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl] -4-(4-methylpiperazin-1 -karbonyl)benzamid (sloučenina 316);
{4-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]fenyl} amid 4-methylpiperazin-1 karboxylové kyseliny (sloučenina 317);
7/-(1-5-(1 -kyanocyklobutylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-morfblin-4-yl-benzamid (sloučenina 318);
kyanomethylamid 4-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzoylamino]tetrahydropyran-4karboxylové kyseliny (sloučenina 319); lH NMR (DMSO-d6, ppm): 1,76 - 1,89 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,91 - 3,31 (m, 4H), 3,47 - 3,66 (m, 6H), 4,07 (m, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 8,11 (m, 1H), 8,41 (m, 1H); ES-Ms: 386,0 (M+H+);
TV- [ 1 - (1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl] -6-(4-methylpiperazin-1 -yl)nikotinamid (sloučenina 320); *H NMR (DMSO-d6): δ 8,63 (s, 1H), δ 8,41 (s, 1H), δ 8,03 (d, 1H), δ 7,80
-82(s, 1H), δ 6,95 (d, 2H), δ 4,49 (d, 2H), δ 4,20 - 3,71 (s, br, 2H), δ 3,49 (d, 2H), δ 3,24 - 2,94 (m, 4H), δ2,56 (s, 3H), δ 2,00 - 0,90 (m, 14H); MS: M+H = 412,2;
N- [ 1 -S-( 1 -kyanocyklobutylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(4-methylpiperazin-1 yl)benzamid (sloučenina 321);
/erc-butylester [l-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)cyklohexyl]karbamové kyseliny (sloučenina 322); !H NMR (DMSO-d6): δ 8,37 (s, 1H), δ 6,64 (s, 1H), δ 1,81 - 0,90 (m, 23H), MS: M+H = 380,0;
benzylester [ 1 -S'-(4-kyanotetrahydrothiopyran-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 323); ‘H NMR (DMSO-dé): δ 8,48 (s, 1H), δ 7,48 (d, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,05 (m, 1H), δ 2,78 - 2,57 (m, 4H), δ 2,39 (m, 2H), δ 1,95 (m, 2H), δ 1,67 -1,18 (m, 3H), δ 0,94 - 0,74 (m, 6H), MS: M+ H = 390,2;
benzylester [ 1 -S-( 1 -kyano-4-methylcyklohexylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 324); *H NMR (DMSO-dé): δ 8,44 a δ 8,16 (s, 1H), δ 7,46 (m, 1H), δ 7,31 (s, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,04 (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,80 - 0,95 (m, 10H), δ 0,92 - 0,71 (m, 9H); MS: M+ H = 386,2;
benzylester [l-^-íl-kyano-S-methylcyklohexylkarbamoylj-S-methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 325); *H NMR (DMSO-dó): δ 8,44 (s, 1H), δ 7,44 (d, 1H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 2,28 (d, 2H), δ 1,78 - 0,95 (m, 10H), δ 0,92 - 0,71 (m, 9H); MS: M+ H = 386,0;
kyanomethylamid 2-(4-morfolin-4-yl-benzoylamino)bicyklo[2.2.1]heptan-2-karboxylové kyseliny (sloučenina 326);
benzylester [1 -S'-(4-kyano-1,1 -dioxohexahydro-1 ]6-thiopyran-4-ylkarbamoyl)-3methylbutyljkarbamové kyseliny (sloučenina 327); *H NMR (DMSO-dé): δ 8,69 (s, 1H), δ 7,58 (d, 1H), δ 7,31 (s, br, 5H), δ 4,99 (s, 2H), δ 4,02 (m, 1H), δ 3,21 (s, br, 4H), δ 2,69 - 2,35 (m, 4H), δ 1,69 -1,17 (m, 3H), δ 0,85 (m, 6H); MS: M+ H+ = 421,8;
terc-butylester 4-{4-[l (kyanomethylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]benzensulfonyl}piperazin-l -karboxylové kyseliny (sloučenina 328);
benzylester [ 1 -S'-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 329); a
-83benzylester [ 1 -(4-kyano-1 -methylpiperidin-4-ylkarbamoyl)-3-methylbutyl]karbamové kyseliny (sloučenina 330).
Odkaz 7:
4-(2-Pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoová kyselina
Na roztok 4-bromacetylbenzoové kyseliny (2,2 g, 10 mmol) v ethanolu (50 ml) bylo působeno pyrid-3-ylthiomočovinou (1,53 g, 1 mmol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Pevné látky byly odděleny filtrací, promyty etherem a usušeny, aby se získala 4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoová kyselina (2,2 g, výtěžek 74 %). LC-MS: FAB LC-MS. 298,2 (M+H+).
Postupem jako v odkazu 7 byla získána
4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzoová kyselina LC-MS: FAB LC-MS. 304,2 (M+H+).
Odkaz 8 tcrc-Butyl-4-methyl-2>S'-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoát
Směs 4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzoové kyseliny (10 g, 33,6 mmol), jako v odkazu 7, íerc-butyl-25-amino-4-methylpentanoátu (7,5 g, 33,3 mmol), HBTU (13,3 g,
33,3 mmol) a triethylaminu (10 ml, 67,0 mmol) byla míchána 12 hodin a potom zředěna hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a ethyl-acetátem (300 ml). Organická vrstva byla oddělena, postupně promyta vodou a solankou, usušena nad bezvodým MgSO4 a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a hexanu a produkt byl rekrystalován, aby se získal rerc-butyl-4-methyl-21S'-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoát (10 g, výtěžek 62 %). LC-MS: 467,1 MH+.
Odkaz 9
Sůl 1-amino-N-kyanomethylcyklohexankarboxamidu methansulfonové kyseliny
1-Benzyloxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina (5,0 g, 21,0 mmol) byla zamíchána do DMF (40 ml). Směs byla ochlazena v ledové lázni a potom na ni bylo postupně působeno aminoacetonitril-hydrochloridem (3,8 g, 42 mmol), HATU (8,25 g, 21 mmol) a triethylaminem (8,0 ml, 63 mmol). Reakce byla ponechána probíhat 4 hodiny a potom byla směs
-84zakoncentrována za sníženého tlaku. Na zbytek bylo působeno nasyceným roztokem NaHCO3 (40 ml) a ethyl-acetátem (150 ml). Organická vrstva byla oddělena, postupně promyta vodou, IM kyselinou chlorovodíkovou (20 ml), vodou a solankou a usušena nad bezvodým MgSO4 a zakoncentrována za sníženého tlaku. Volná zásada produktu byla vyčištěna od zbytku použitím sloupce silikagelu s ethyl-acetátem jako eluentem. Volná zásada byla zamíchána do dichlormethanu (20 ml) a methansulfonové kyseliny (3 ekv.) a směs byla míchána 12 hodin. Směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozetřen s etherem (100 ml) a usušen za sníženého tlaku, aby se získala sůl 1 -amino-V-kyanomethylcyklohexankarboxamidu methansulfonové kyseliny (5,5 g, výtěžek 100 %). LC-MS: 182,2 MH+.
Odkaz 10
4-[2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)thiazol-4-ylmethoxy] benzoová kyselina
Na roztok fórc-butyl-4-thiokarbamoylpiperazin-l-karboxylátu (650 mg, 2,65 mmol) a 1,3dichloracetonu (672 mg, 5,3 mmol) v 1,2-dichlormethanu bylo působeno hydrogenuhličitanem sodným (22 mg, 2,65 mmol). Reakční směs byla míchána při 70 °C 12 hodin a potom byla zředěna chloroformem. Zředěná směs byla proprána vodou a solankou, usušena nad Na2SO4 a zakoncentrována. Produkt by vyčištěn od zbytku na silikagelovém sloupci s použitím směsi ethyl-acetátu s hexanem (3 : 7) jako eluentu, aby se získal terc-butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2yl)piperazin-l-karboxylát (830 mg, výtěžek 100 %), HNMR (dmso-d6): 6,92 (IH, s), 4,57 (2H, s), 3,40 (8H, m), 1,42 (9H, s).
Na roztok terc-butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)piperazin-l-karboxylátu (820 mg,
2,58 mmol) a methyl-4-hydroxybenzoátu (395 mg, 2,58 mmol) v DMF bylo působeno uhličitanem draselným (360 mg, 2,6 mmol). Směs byla míchána při 70 °C 12 hodin a potom byla za sníženého tlaku zakoncentrována. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát a vodu a organická vrstva byla oddělena, promyta solankou, usušena nad Na2SC>4 a zakoncentrována. Zbytek byl vykrystalován ze směsi ethyl-acetátu s hexanem, aby se získal /erc-butyl-4-[4-(4methoxykarbonylfenoxymethyl)thiazol-2-yl]piperazin-l-karboxylát HNMR (dmso-d6): 7,91 (2H, d), 7,13 (2H, d), 6,91 (IH, s), 5,00 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,41 (8H, m), 1,41 (9H, s).
Na roztok /erc-butyl-4-[4-(4-methoxykarbonylfenoxymethyl)thiazol-2-yl]piperazin-lkarboxylátu (820 mg, 1,89 mmol) v methanolu (30 ml) a THF (10 ml) bylo působeno roztokem hydroxidu sodného (226 mg, 5,67 mmol) ve vodě (10 ml). Směs byla míchána 8 hodin při 55 °C a potom byla zakoncentrována odpařením. Vodný roztok byl zředěn vodou (10 ml) a zředěný roztok byl okyselen zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledné pevné látky byly odděleny filtrací, aby se získala 4-[2-4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-ylmethoxy]benzoová kyselina (800 mg, výtěžek 100 %). HNMR (dmso-d6): 7,88 (2H, d), 7,09 (2H, d), 6,91 (1H, s),
4,99 (2H, s), 3,44 (8H,m), 1,41 (9H, s).
Postupem jako v odkazu 10 byla získána 4-(4-morfolin-4-ylmethylthiazol-2ylamino)benzoová kyselina.
Odkaz 11 Zerc-Butyl-4-[4-(4-methoxykarbonylpiperidin-l-ylmethyl)thiazol-2-yl]piperazin-l-karboxylát «
Na roztok Zerc-butyl-4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)piperazin-l-karboxylátu (860 mg,
2,7 mmol) a methyl-piperidin-4-karboxylátu (539 mg, 3 mmol) v DMF bylo působeno uhličitanem draselným (414 mg, 3 mmol). Směs byla míchána 18 hodin při 70 °C a potom zakoncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl vyčištěn od zbytku chromatograficky na silikagelu, aby se získal terc-butyl-4-[4-(4-methoxykarbonylpiperidin-l-ylmethyl)thiazol-2yl]piperazin-l-karboxylát (575 mg, výtěžek 50 %). HNMR (dmso-d6): 6,58 (1H, s), 3,59 (H, s), 3,42 (4H, m), 3,34 (4H, m), 3,32 (3H, s), 2,78 (2H, m), 2,28 (1H, m), 2,02 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,57 (2H, m), 1,41 (3H, s).
Postupy jako v odkazu 11 poskytly následující sloučeniny:
íerc-Butyl-4-[2-(4-methoxykarbonylfenylamino)thiazol-4-ylmethyl]piperazin-lkarboxylát; HNMR (DMSO-d6): 10,6 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,70 (4H, d), 6,78 (1H, s), 3,80 (3H, s), 3,51 (2H, s), 3,32 (4H, m), 2,42 (4H, m), 1,41 (9H, s); a
Zerc-Butyl-4-kyanomethylpiperazin-l-karboxylát; HNMR (dmso-d6): 3,75 (2H, s), 3,34 <
(4H, t), 2,41 (4H, t), 1,40 (9H, s).
Odkaz 12 l-[2-(4-/erc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina
Na roztok terc-butyl-4-[4-(4-methoxykarbonylpiperidin-1 -ylmethyl)thiazol-2-yl]piperidin1-karboxylátu (560 mg, 1,31 mmol), jako v odkazu 11, v methanolu (30 ml) bylo působeno při teplotě místnosti roztokem hydroxidu sodného (79 mg, 1,97 mmol) ve vodě (10 ml). Směs byla zahřívána na 50 °C po dobu 3 hodina zakoncentrována do sucha, aby se získala l-[2-(4-tercbutoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-ylmethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina.
Postupy jako v odkazu 12 poskytly následující sloučeninu:
4-[2-(l-fórc-Butoxykarbonylpiperazin-l-yl)methylthiazol-4ylaminojpiperidinkarboxylovou kyselinu
Odkaz 13 tórc-Butyl-4-thiokarbamoy lmethy lpiperazin-1 -karboxylát
Roztok terc-butyl-4-kyanomethylpiperazin-l-karboxylátu (4,5 g, 0,020 mmol) ve směsi 3 : 1 triethylaminu s pyridinem (40 ml) při teplotě místnosti byl probubláván po dobu 30 minut sulfanem. Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti a potom zakoncentrována za sníženého tlaku. Na zbytek bylo působeno směsí 1 : 4 ethyl-acetátu s hexanem a výsledná pevná látka byla oddělena filtrací a promyta směsí ethyl-acetátu s hexanem, aby se získal tercbutyl-4-thiokarbamoylmethylpiperazin-1 -karboxylát (3,93 g, 75 %). HNMR (dmso-d6): 9,87 (1H, bs), 9,07 (1H, bs), 3,35 (4H, t), 1,29 (9H, s); LC/MS: M+l: 259,6.
Odkaz 14 4-[2-(l-Ethoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoová kyselina
Roztok ethyl-4-aminopiperidin-l-karboxylátu (4,3 g, 0,025 mol) v suchém THF byl ochlazen na 0 °C a potom bylo na roztok působeno triethylaminem (3,83 ml, 27,5 mmol) a thiofosgenem (2,1 ml, 27,5 mmol). směs byla míchána 1,5 hodiny při teplotě místnosti, byla ochlazena na 0 °C a potom bylo na směs působeno roztok hydroxidu amonného (7,7 ml, 28% ve vodě). Směs byla míchána 12 hodin a potom zakoncentrována odpařením. Zbytek byl zamíchán do ethyl-acetátu a na směs bylo působeno nasycený roztokem NaHCCh a solanky. Organická fáze byla oddělena, usušena nad Na2SO4 a potom zakoncentrována do sucha. Zbytek byl zamíchán do diethyletheru a vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a promyta diethyletherem, aby se získal ethyl-4-thioureidopiperidin-l-karboxylát (4,18 g, 72 %). HNMR (dmso-d6): 7,57 (1H, d), 6,9 (1H, s), 4,05 (1H, bs), 4,02 (2H, q), 3,86 (2H, d), 2,89 (2H, bs), 1,82 (2H, bs), 1,20 (2H,m), 1,17 (3H,t).
Roztok ethyl-4-thioureidopiperidin-l-karboxylátu (3,8 g, 0,0164 mol) a 4-(2bromacetyl)benzoové kyseliny (4 g, 0,0164 mol) v THF (100 ml) byl zahříván na 70 °C po dobu
-872 hodin, ochlazen na teplotu místnosti a potom zředěn diethyletherem. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a promyta diethyletherem, aby se získala 4-(2-(1-ethoxykarbonylpiperidin-4ylamino)thiazol-4-yl]benzoová kyselina (4,32 g, výtěžek 70 %) jako bělavá pevná látka. HNMR (dmso-d6): 7,93 (4H, m), 7,27 (1H, m), 4,05 (1H, s), 3,82 (3H, m), 3,04 (2H, m), 2,02 (2H, m), 1,41 (2H, m), 1,18 (3H, t). LC/MS: (M+l): 376.
Postupy jako v odkazu 14 byly získány následující sloučeniny:
methyl-3-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 11,00 (1H, s), 8,89 (2H, d), 8,46 (2H, d), 8,38 (1H, s), 7,99 (2H, systém AB, d), 7,88 (2H, systém AB, d), 3,83 (3H, s), 3,50 (1H, bs);
4-[2-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l -yl)thiazol-4-yl]benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 7,96 (4H, s), 7,50 (1H, s), 3,48 (8H, s), 1,42 (9H, s); a
4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-1 -ylmethyl)thiazol-4-yl]benzoová kyselina; HNMR (dmso-d6): 8,47 (1H, s), 8,12 (2H, d), 8,03 (2H, d), 4,00 (2H, bs), 3,51 (4H, t), 3,08 (4H, bs), 1,41 (9H, s), LC/MS: (M+l): 404.
Odkaz 15
4-[2-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoová kyselina
Roztok 4-(2-(1-ethoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny, podle odkazu 14, ve 30% kyselině bromovodíkové v octové kyselině byl v zazátkované nádobě zahříván 12 hodin na 60 °C a potom byl ochlazen na teplotu místnosti. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a promyta diethyletherem, aby se získal hydrobromid 4-(2-piperidin-4ylaminothiazol-4-yl)benzoové kyseliny (660 mg, 64 %). HNMR (dmso-d6): 7,94 (4H, s), 7,31 (1H, s), 4,50 (2H, bs), 3,92 (1H, bs), 3,28 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,15 (2H, m), 1,69 (2H, m). LC/MS: (M+l): 304.
Na roztok hydrobromidu 4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzoové kyseliny (600 mg,
1,56 mmol) a hydroxidu sodného (125 mg, 3,12 mmol) v THF s vodou (30 ml) bylo působeno bis(l,l-dimethylethyl)dikarbonátem (375 mg, 1,71 mmol). Směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti a potom zakoncentrována na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a směs byla okyselena na pH 3 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou a usušen nad Na2SO4, aby se získala 4-[2-(l-íercbutoxykarbonylpiperidin-4-ylamino)thiazol-4-yl]benzoová kyselina (680 mg, výtěžek 100 %)-88HNMR (dmso-d6): 7,93 (4H, s), 7,73 (1H, d), 7,26 (1H, s), 3,84 (2H, m), 3,76 (1H, m), 2,97 (2H, m), 1,97 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,28 (2H, m).
Odkaz 16
3-(4-Pyrid-4-ylthiazol-4-ylamino)benzoová kyselina
Na roztok methyl-3-(4-pyrid-4-ylthiazol-4-ylamino)benzoátu (500 mg, 1,27 mmol) ve směsi methanolu s THF v poměru 3 : 2 (100 ml) bylo působeno vodným roztokem hydroxidu sodného (240 mg, 6 mmol, 20 ml). Reakční byla míchána při 40 °C 12 hodin a potom byla zakoncentrována. Zbytek byl zředěn vodou(20 ml) a zředěný roztok byl okyselen na pH 5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a promyta vodou, aby se získala 3-(4-pyrid-4-ylthiazol-4-ylamino)benzoová kyselina (328 mg, výtěžek 87 %). HNMR (dmso-d6): 10,80 (1H, s), 8,63 (2H, m), 7,90 (7H, m). LC/MS: M+l: 297,86.
Příklad 7
V-(lS'-Kyanomethylkarbamoyl-2-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 331)
Na roztok 4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,7 g, 6,03 mmol), Nkyanomethyl-25'-amino-3-methylpentanamid-methansulfonátu (1,60 g, 6,03 mmol) a PyBOP (3,14 g, 6,03 mmol) v DMF (20 ml) bylo působeno 4-methylmorfolinem (2,44 g, 24,14 mmol) a směs byla potom míchána při teplotě místnosti podobu 3 hodin. Na směs bylo působeno 10% vodným uhličitanem draselným (50 ml) a dále byla míchána 30 minut, extrahována ethylacetátem (100 ml), promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), usušena nad MgSCL, přefiltrována, odpařena a přefiltrována přes krátký sloupec silikagelu (50 až
100 % ethylacetátu s dichlormethanem). Nejčistější frakce byly dále přečištěny HPLC, aby se získal /V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-2-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (89 mg, výtěžek 13 %).
Příklad 8
N-( 1 S-Kyanomethylkarbamoy 1-3 -methylbut-3 -enyl)-4-(2-pyrid-3 -ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 332)
Na roztok 4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,381 g, 1,35 mmol), Nkyanomethyl-2S-amino-4-methylpent-4-enanamid-methansulfonátu (0,355 g, 1,35 mmol) a HBTU (0,511 g, 1,35 mmol) v DMF (10 ml) bylo působeno 4-methylmorfolinem (0,445 g, 4,04 mmol) a směs byla potom míchána při teplotě místnosti podobu 12 hodin. Roztok byl nalit do směsi ethyl-acetátu, THF, vody a solanky v poměru 4:1:2:3(100 ml) a organická fáze byla oddělena, posloupně promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a solanky (50 ml), usušena nad MgSCú, přefiltrována, odpařena do sucha. Zbytek byl vyčištěn na krátkém sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako mobilní fáze, aby se získal 7V-(15'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbut-3-enyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid 100 mg, výtěžek 17 %). MS (M+l): 432. NMR (d6-DMSO):l,74 (3H, s);, 2,51 - 2,54 (2H, m*); δ 4,16 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,71 (1H, m*), 4,79 (2H, d, J = 9 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,5 Hz), 8,02 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,19 (2H, d, J = 7,7 Hz); 8,46 (2H, s, d*); 8,65 (1H, d, J = 7 Hz);, 8,72 (1H, d, J = 4,7 Hz); 8,79 (1H, t, J - 5,4 Hz); 9,26 (1H, s).
-90Příklad 9 jV-(15-Kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 333)
terc-Butyl-4-methyl-25-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanoát (10 g, 20 mmol), podle příkladu 8, byl zamíchán do HCI v dioxanu (4,0 M, 50 ml, 200 mmol) a směs byla míchána přes noc. Směs byly rozředěna etherem a pevná látka byla oddělena filtrací a potom za sníženého tlaku usušena, aby se získal hydrochlorid 4-methyl-2S-[4-(2-pyrid-3ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanové kyseliny (12 g, výtěžek 100 %). LC-MS: 411,1, M+H.
Hydrochlorid 4-methyl-25-[4-(2-pyrid-3-ylamino)thiazol-4-yl]benzoylaminopentanové kyseliny (5 g, 10,1 mmol)byl zamíchán do DMF (50 ml) a na výsledný roztok bylo působeno postupně hydrogenchloridem aminoacetonitrilu (1,8 g, 20 mmol), PyBop (5,2 g, 10,1 mmol) a triethylaminem (6 ml, 40 mmol). Směs byla míchána 12 hodin a potom zředěna hydrogenuhličitanem sodným (30 ml) a ethyl-acetátem (200 ml). Organická vrstva byla oddělena, postupně promyta vodou a solankou, usušena nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zakoncentrována. Zbytek byl rozetřen s acetonem a etherem, aby se získal N(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylaminothiazol-4-yl)benzamid (1,5 g, výtěžek 30 %). *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,96 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 4,31 (m, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 7,82 - 8,03 (m, 5 H), 8,31 (m, 2 H), 8,53 (m, 1H), 8,73 (d, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,11 (m, 1 Η), 11,01 (m, 1 H). ES-Ms: 449,3 (M+H+).
91Postupy podle příkladu 9 byly získány následující sloučeniny obecného vzorce I:
7V-(15'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 334); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,75 (m, 3 H), 4,11 (m, 2 H), 4,47 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,81 (m, 2 H), 8,03 (m, 2 H), 8,33 (d, 2 H), 8,91 (m, 3 H), 9,11 (m, 1 H); ES-Ms: 434,3 (M+H);
JV-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid (sloučenina 335); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,65 (m, 3 H), 4,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 7,82 - 8,03 (m, 7 H), 8,73 (m, 3 H), 8,91 (m, 1 H); ES-Ms: 448,9 (M+H*);
. N-( 1 S-kyanomethy lkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 336); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,5 -1,72 (m, 3 H), 4,17 (m, 2 H), 4,31 (m, 1 H), 8,03 - 8,63 (m, 7 H), 8,33 (d, 2 H), 8,91 (m, 1 H), 8,98 - 9,11 (m, 2 H); ES-Ms: 443,9 (M+H+);
A-(l1S,-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-2-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid (sloučenina 337); ‘H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91 (m, 6 H), 1,65 (m, 3 H), 4,01 (m, 2 H), 4,37 (m, 1 H), 6,91 - 7,11 (m, 2 H), 7,60 (m, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,32 (m, 1 H), 8,59 (m, 13 H), 8,73 (m, 1 H); ES-Ms: 448,9 (M+H+);
?/-{4-[4-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2yl}isonikotinamid (sloučenina 338); !H NMR (DMSO-dé, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 -1,78 (m, 3 H), 4,17 (m, 3 H), 8,01-8,15 (m, 5 H), 8,60 - 8,79 (m, 4 H); ES-Ms: 477,2 (M+H+);
N-( 15-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1 yljbenzamid (sloučenina 339); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 - 1,78 (m, 3 H),
3,11 - 3,67 (m, 16 H), 3,78 - 3,85 (m, 4 H), 4,17 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 7,01 (d, 2 H), 8,01 (d, 2 H), 8,40 (m, 1 H), 8,79 (m, 1 H); ES-Ms: 471,2 (M+H+);
N-( llS,-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazin-1 -yljbenzamid (sloučenina 340); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,95 (m, 6 H), 1,65 - 1,78 (m, 3 H), 3,67 - 3,87 (m, 8 H), 4,17 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 6,81 (d, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 8,20 (d, 2H), 8,79 (m, 1 H); ES-Ms: 435,2 (M+H+);
N-( 1 S-kyanocyklopropylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4- [2-(4-methylpiperazin-1 -yljthiazol-
4-yl]benzamid (sloučenina 341); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,9l(m, 6 H), 1,55 - 1,72 (m, 3 H),
2,81 (s, 3H), 3,21 - 3,87 (m, 8 H), 4,17 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 7,51 (s, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,83 (m, 2H), 8,61 (m, 1 H), 9,11 (m, 1 H),; ES-Ms: 480,9 (M+H+); a
A-(lR-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl]benzamid (sloučenina 342); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 0,91(m, 6 H), 1,55 - 1,72 (m, 3 H), 3,15 - 3,27 (m, 4 H), 3,61 - 3,87 (m, 4 H), 4,17 (m, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,61 (m, 1 H), 8,81 (m, 1 H),; ES-Ms: 441,2 (M+H+).
Příklad 10
Sůl A-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yljbenzamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 343)
Na roztok 4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (330 mg, 1 mmol), podle odkazu 7, v DMF (10 ml) bylo postupně působeno trifluoroctovou kyselinou, solí 1amino-A-kyanomethylcyklohexankarboxamidu methansulfonové kyseliny (300 mg, 1,0 mmol), podle odkazu triethylaminem (0,5 ml. 3 mmol) a FIATU (400 mg, 1 mmol). Roztok byl míchán 12 hodin a potom zředěn ethyl-acetátem (50 ml) a nasyceným roztokem NaHCCh (20 ml). Ethyl-acetátová vrstva byla oddělena a zakoncentrována. Produkt byl vyčištěn od zbytku preparativní HPLC s obrácenými fázemi, aby se získala sůl A-(lkyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzamidu trifluoroctové kyseliny (200 mg, 40 %). 'H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,55 - 1,72 (m, 6 H), 2,11 - 2,23 (m, 2 H), 2,81 (s, 3 H), 3,21 - 3,67 (m, 6 H), 4,89 - 4,13 (m, 5 H), 7,51 (s, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1 H). ES-Ms: 466,4 (M+H+).
-93Postupy podle příkladu 10 poskytly následující sloučeniny obecného vzorce I:
N-[l-(4-kyanotetrahydrohydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(2-(4-methylpiperazinl-yl)thiazol-4-yl]benzamid (sloučenina 344); *H NMR (DMSO-dó, ppm): 1,25 - 1,42 (4,4 H), 1,55-1,91 (m, 6 H), 2,81 (s, 3 H), 3,11 - 3,87 (m, 10 H), 4,17 - 4,23 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 7,88 (m, 5 H); ES-Ms: 537,1 (M+ίΓ); a
N-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 345); *H NMR (DMSO-d6, ppm): 1,51-1,74 (m, 6 H), 2,11 - 2,23 (m, 4 H),
3,21 - 3,67 (m, 8 H), 4,17 - 4,23 (m, 2 H), 7,51 (s, 1 H), 8,03 (m, 4 H), 8,13 (m, 1 H); ES-Ms: 454,0 (M+H+).
Příklad 11
Sůl N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbuty 1)-4-(2-( 1 -methylpyrid-3 -yl)thiazol-4yl]benzamid-jodidu (sloučenina 346)
Na roztok N-(15'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-3-ylthiazol-4yljbenzamidu (80 mg, 0,184 mmol), podle odkazu 12, v acetonitrilu (1 ml) bylo působeno i methyljodidem (115 μΐ, 1,84 mmol, 10 ekv.), který byl přidáván po kapkách. Reakční směs byla míchána 72 hodin a potom byla zakoncentrována do sucha. Na zbytek bylo působeno ethyletherem. Pevná látka byla oddělena filtrací a promyta tímtéž diethyletherem, aby se získala sůl N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-S -methylbutyl)-4- [2-( 1 -methylpyrid-3-yl)thiazol-4yljbenzamid-jodidu (85 mg, výtěžek 80 %). HNMR (dmso-d6): 9,74 (1H, s), 9,15 (1H, d), 9,07 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8,68 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,24 (3H, m), 8,07 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,48 (3H, s), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m), M: 488.
Postupy podle příkladu 11 poskytly následující sloučeniny obecného vzorce I:
sůl 4-[2-( 1 -karbamoylmethylpyridin-3 -y 1 )thiazol-4-y 1 ] -N-(l S-kyanomethylkarbamoyl-3 methylbutyl)benzamid-bromidu (sloučenina 347); HNMR (dmso-d6): 9,78 (1H, s), 9,21 (1H, d), 9,06 (1H, d), 8,78 (1H, t), 8.68 (1H, d), 8,66 (1H, s), 8,33 (1H, dd), 8,24 (2H, d), 8,08 (3H, m), 7,79 (1H, s), 5,55 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,15 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m).
LC/MS, M:491;
sůl N-( 15-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4- [2-( 1 -methylpyridin-4ylamino)thiazol-4-yl]benzamid-jodidu (sloučenina 348); HNMR (dmso-d6): 8,76 (1H, t), 8,63 (3H, m), 8.10 (3H, m), 8,03 (2H, d), 7,97 (1H, s), 4,57 (1H, m), 4,15 (2H, d), 4,14 (3H, s), 1,70 (3H, m), 0,91 (6H, m);
sůl ŤV-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-methylpyridin-4-yl)thiazol-4yljbenzamid-jodidu (sloučenina 349); HNMR (dmso-d6): 9,09 (2H, d), 8,83 (1H, s), 8,73 (2H, d), 8,25 (2H, d), 8,08 (2H, d), 4,58 (1H, m), 4,52 (3H, s), 4,16 (2H, s), 1,70 (3H, m), 0,92 (6H,m);a sůl Ar-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-allylpyrid-4-yl)thiazol-4yljbenzamid-bromidu (sloučenina 350)
Příklad 12
Ethyl-4-{4-[4-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2ylamino)piperidin-l-karboxylát (sloučenina 351)
Na roztok 4-(2-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yl-amino)ťhiazol-4-yl]benzoové kyseliny (751 mg, 2 mmol), podle odkazu 15 a soli 2S-amino-7V-kyanomethyl-4methylpentanamid-methansulfonátu (560 mg, 2 mmol) v DMF (10 ml) bylo působeno PyBOP (1,04 mg, 2 mmol) a diisopropylaminem (715 pl, 4,1 mmol) při teplotě místnosti. Směs byla
-95míchána přes noc a potom za byla za sníženého tlaku zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl postupně promyt nasyceným roztokem NaHCCh a solankou, usušen nad síranem sodným a zakoncentrován. Produkt byl vyčištěn od zbytku na silikagelovém sloupci s použitím směsi ethyl-acetátu s hexanem jako eluentu, aby se získal ethyl-4-{4-[4-(lSkyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-lkarboxylát (815 mg, výtěžek 77 %). HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d), 7,91 (4H, systém AB, dd), 7,74 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, t), 4,04 (2H, q), 3,90 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,04 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,65 (3H, m), 1,38 (2H, m), 1,18 (3H, t), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+l: 527.
Postupy podle příkladu 12 poskytly:
ethyl-4-{4-[4-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2ylamino}piperidin-l-karboxylát (sloučenina 352); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t), 8,54 (1H, d),
7,91 (4H, dd), 7,73 (1H, d), 7,23 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,75 (1H, m), 3,00 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,70 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,37 (2H, m), 0,88 (6H, m). LC/MS: M+l: 555.
N-( 1 -S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylthiazol-2-ylamino)benzamid (sloučenina 353); HNMR (dmso-d6): 10,6 (1H, s), 8,67 (1H, t), 8,63 (2H, systém AB, d), 8,38 (1H, d), 7,95 (2H, systém AB, d), 7,88 (2H, systém AB, d), 7,82 (2H, systém AB, d), 7,81 (1H, s), 4,49 (1H, m), 4,13 (2H, d), 1,70 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC-MS: M+l: 449;
terc-butyl-4-{4-[4-(lS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2yl}piperazin-l-karboxylát (sloučenina 354); HNMR (dmso-d6): 8,72 (1H, t), 8,57 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,48 (8H, s), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+l: 541 terc-butyl-4-{4-[4-( 1 S-kyanomethy lkarbamoyl-3 methylbutylkarbamoyl)fenoxymethyl]thiazol-2-yl}piperazin-l-karboxylát (sloučenina 355); HNMR (dmso-d6): 8,66 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,08 (2H, d), 6,90 (1H, s), 4,99 (2H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,41 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
terc-butyl-4-{4-[4-(lN-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)piperidin-lylmethyl]thiazol-2-yl}piperazin-l -karboxylát; (sloučenina 356); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, t),
968,17 (1H, d), 7,03 (1H, s), 4,26 (1H, m), 4,16 (2H, bs), 4,11 (2H, d), 3,79 (4H, bs), 3,45 (4H, bs),
2,97 (2H, bs), 2,43 (1H, m), 1,85 (3H, m), 1,46 (3H, m), 1,41 (9H, s); LC/MS: M+1: 562,4;
//-(1 -5-kyanomethyIkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmethylthiazol-2ylamino)benzamid (sloučenina 357); HNMR (dmso-d6): 10,7 (1H, s), 8,72 (1H, t), 8,39 (1H, d),
7,91 (2H, d), 7,71 (2H, d), 7,19 (1H, s), 4,50 (1H, m),4,34 (2H, s), 4,12 (2H, m), 3,59 (8H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 471;
íerc-butyl-4-{2-[4-(15-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutylkarbamoyl)fenylamino]thiazol-4-ylmethyl}piperazin-l -karboxylát (sloučenina 358);
Zerc-butyl-4-(4- {4-(15-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}thiazol-2-yl)piperazin-l-karboxylát (sloučenina 359); HNMR (dmso-d6): 8,98 (1H, s), 8,51 (1H, d), 7,92 (4H, m), 7,47 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,48 (8H, s), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+1: 567,5;
terc-butyl-4-(4-{4-[15-(//-kyanomethyl-//-methylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl] fenyl} thiazol-2-yl)piperazin-1 -karboxylát (sloučenina 3 60); HNMR (dmso-d6): 8,70 (1H, d), 7,92 (4H, s), 7,47 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, m), 3,48 (8H, s), 3,20 a 2,91 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,42 (1H, m), 1,42 (9H, s), 0,93 (6H, bs); LC/MS: M+1: 555,5;
//-[15-(7V-kyanomethyl-//-methylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-(4-methylpiperazin-lyl)thiazol-4-yl]benzamid (sloučenina 361); HNMR (dmso-d6): 8,71 (1H, d), 7,98 a 7,95 (4H, m), 7,60 a 7,58 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,42 (2H, m), 4,12 (2H, m), 3,53 (6H, m), 2,87 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+1: 468,4; a /erc-butyl-4-(4- {4- [15-(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl] fenyl }thiazol-2-ylmethyl)piperazin-l-karboxylát (sloučenina 362); HNMR (dmso-d6): 8,22 (1H, s), 8,00 (5H, m), 4,45 (1H, m), 3,92 (2H, s), 3,36 (4H, m), 2,50 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,48 (3H, m), 1,40 (9H, s), 1,12 (2H, m), 0,89 (6H, m).
-97Příklad 13 terc-Butyl-4-{4-[4-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2yl}piperazin-l-karboxylát (sloučenina 363)
Na roztok l-amino-77-kyanomethylcyklohexankarboxamidu (500 mg, 1,8 mmol), podle odkazu 9 a 4-[2-(4-/erc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (702 mg, 1 mmol), podle odkazu 14, v DMF bylo působeno diisopropylethylaminem (940 μΐ, 5,4 mmol) a HATU (685 mg, 1,8 mmol). Směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti a potom byla za sníženého tlaku zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a roztok byl postupně promyt nasyceným roztokem NaHCCh, vodou a solankou, usušen nad síranem sodným a zakoncentrován. Produkt byl vyčištěn od zbytku na silikagelu, aby se získal n?rc-butyl-4-{4-[4(1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2-yl}piperazin-1 -karboxylát (350 mg, výtěžek 35 %) jako pěna. HNMR (dmso-d6): 8,31 (1H, t), 8,09 (1H, s), 8,02 (4H, dd),
7,57 (1H, s), 4,15 (2H, d), 3,58 (8H, s), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,53 (4H, m), 1,43 (9H, s), 1,40 (2H, m). LC/MS: M+l: 553.
Postupem podle příkladu 13 byl získán rerc-butyl-4-(4-{4-(lkyanomethylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl] fenyl} thiazol-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylát (sloučenina 364); HNMR (dmso-d6): 8,22 (1H, m), 8,00 (4H, m), 7,47 (1H, d), 4,04 (2H, m),
3,92 (2H, s), 3,37 (4H, m), 2,50 (4H, m), 2,13 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,40 (9H, s), 1,40 (2H, m); LC/MS: M+l: 567,4
-98Příklad 14
Sůl N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbuty 1)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yl)benzamidu methansulfonové kyseliny (sloučenina 365);
Na roztok ethyl-4-{4-[4-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2-ylamino}piperidin-l-karboxylátu (290 mg, 0,52 mmol),
připraveného jako v příkladu 12, v suchém THF (5 ml)bylo působeno methansulfonovou kyselinou (135 μΐ, 2,08 mmol, 4 ekv.) při teplotě místnosti. Směs byla míchána přes noc a potom byla zředěna diethyletherem. Vzniklá pevná látka byla oddělena filtrací a rozetřena s několika podíly diethyletheru. Produkt byl vyčištěn preparativní TLC s obrácenými fázemi, s použitím směsi acetonitrilu s vodou v poměru 8 : 2 jako mobilní fáze, aby se získala sůl N-(1Skyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4-yl)benzamidu methansulfonové kyseliny (90 mg, výtěžek 31 %). HNMR (dmso-d6): 8,73 (1H, t), 8,54 (1H, d),
7,92 (4H, s), 7,85 (1H, d), 7,27 (1H, s), 4,51 (1H, m), 4,13 (2H, t), 3,88 (1H, m), 3,25 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,15 (2H, m), 1,65 (5H, m), 0,89 (6H, m). LC/MS: M+l: 455.
Postupy podle příkladu 14 poskytly následující sloučeniny obecného vzorce I:
N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 366); HNMR (dmso-d6): 8,96 (1H, bs), 8,74 (1H, t), 8,58 (1H, d), 7,95 (4H, s), 7,56 (1H, s), 4,52 (1H, m), 4,13 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,28 (4H, bs), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m);
2V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-l-ylthiazol-4ylmethoxy)benzamid (sloučenina 367); HNMR (dmso-d6): 8,67 (1H, t), 8,40 (1H, d), 7,89 (2H, d), 7,07 (2H, d), 6,99 (1H, s), 4,99 (1H, s), 4,48 (1H, m), 4,11 (2H, d), 3,56 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,65 (3H, m), 0,89 (6H, m); LC/MS: M+l: 471;
-99/V-(l S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-1 -(2-piperazin-1 -ylthiazol-4ylmethyl)piperidin-4-karboxamid (sloučenina 368); HNMR (dmso-d6): 9,10 (1H, bs), 8,67 (1H, t), 8,15 (1H, s), 7,09 (1H, s), 4,25 (1H, m), 4,10 (2H, d), 3,63 (2H, bs), 3,35 (4H, bs), 3,24 (4H, m), 2,92 (2H, bs), 2,36 (7H, m), 1,80 (3H, m), 1,44 (3H, m), 0,83 (6H, m);
LC/MS: M+l: 462,3
7/-(1 S'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-piperazin-l-ylmethylthiazol-2ylamino)benzamid (sloučenina 369); HNMR (dmso-d6): 10,4 (1H, s), 8,68 (1H, t), 8,48 (1H, bs), 8,35 (1H, d), 7,88 (2H, d), 7,67 (2H, d), 4,48 (1H, m), 4,12 (2H, d), 3,58 (2H, s), 3,10 (4H, bs), 2,69 (4H, bs), 2,34 (6H, s), 1,65 (3H, m), 0,88 (6H, m);
N-(lS-kyanocyklopropylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperazin-l-yl-thiazol-4yl)benzamid (sloučenina 370); HNMR (dmso-d6): 8,99 (1H, s), 8,52 (1H, d), 7,94 (4H, s), 7,53 (1H, s), 4,44 (1H, m), 3,65 (4H, m), 3,20 (4H, m), 1,65 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,11 (2H, m), 0,88 (6H, m); LC/MS: M+l: 467,2;
?/-[ 1 S-(A7-kyanomethyl-N-methylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4yl)benzamid (sloučenina 371); HNMR (dmso-d6): 8,69 (1H, d), 7,94 (4H, m), 7,53 (1H, s), 4,93 (1H, m), 4,41 (2H, dd), 3,66 (4H, m), 3,30 (4H, m), 3,20 a 2,90 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,45 (1H, m), 0,93 (6H, m); LC/MS: M+l: 455,1;
N-( 1 -kyanomethy lkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 372); HNMR (dmso-d6): 8,90 (1H, bs), 8,21 (1H, m), 7,94 (5H, m), 7,56 (1H, d), 4,06 (2H, d), 3,71 (4H, m), 3,29 (4H, bs), 2,13 (2H, m), 1,76 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,29 (1H, m). LC/MS: M+l: 453,2; a
N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylmethylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 373); HNMR (dmso-d6): 8,26 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,05 (1H, s), 4,06 (2H, d), 4,01 (2H, s), 3,15 (4H, m), 2,77 (4H, m), 2,15 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,54 (5H, m), 1,30 (1H, m). LC/MS: M+l :467,2.
-100Příklad 15
Ethyl-4-{4-[4-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2yl}piperazin-l-karboxylát (sloučenina 374)
Na roztok N-( 15-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4yl)benzamid (200 mg, 0,35 mmol), podle příkladu 14, ve směsi suchého TFF s DMF v poměru
: 1 bylo působeno diisopropylethylaminem (146 μΐ, 0,84 mmol) a ethyl-chlorformiátem (40 ml, 0,42 mmol). Směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti a potom byla zředěna ethylacetátem. Zředěný roztok byl okyselen IN kyselinou chlorovodíkovou, promyt solankou, usušen nad síranem sodným a zakoncentrován. Surový produkt byl vyčištěn od zbytku preparativní TLC, aby se získal ethyl-4-{4-[4-(15-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2-yl}piperazin-l-karboxylát HNMR (dmso-d6): 8,73 (IH, t), 8,57 (IH, d), 7,94 (4H, s), 7,48 (IH, s), 4,53 (IH, m), 4,13 (2H, d), 4,08 (2H, q), 3,52 (8H, m), 1,65 (3H, m), 1,21 (3H, t), 0,89 (6H, m).
101 Příklad 16
Sůl AA-[4-(lS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-benzylpiperazin-lkarboxamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 383)
Roztok 4-amino-TV-(LS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)benzamidu (1,7 g, 6 mmol) v dichlormethanu (120 ml) a acetonitrilu (60 ml) byl zahřát a podroben působení vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Směs byla za energického míchání ochlazena na 0 °C a potom byla krátce ponechána, aby se rozdělila na dvě vrstvy. Na dolní vrstvu bylo okamžitě působeno 20% roztokem fosgenu v toluenu (10 ml, 18 mmol). Směs byla energicky míchána 10 minut při 0 °C. Jedna dvanáctina směsi byla přidána k roztoku 1-benzylpiperazinu (0,17 ml, 10 mmol) v acetonitrilu (5 ml)a po 20hodinovém míchání byla směs extrahována dichlormethanem. Extrakt byl usušen nad bezvodým síranem sodným, přefiltrován a odpařen. Surový produkt byl vyčištěn HPLC s obrácenými fázemi na sloupci C-18, aby se získala sůl N[4-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-benzylpiperazin-1 karboxamidu trifluoroctové kyseliny jako bílá pevná látka (0,14 g, výtěžek 46 %). *H NMR (DMSO-d6): δ 0,84 (d, 3), 0,88 (d, 3), 1,47 - 1,75 (m, 3), 3,1 - 3,4 (m, 6), 4,10 (t, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,35 (br. s, 2), 4,48 (m, 1), 7,48 (br. s, 5), 7,52 (d, 2), 7,82 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 9,01 (s, 1 NH), 10,1 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+l).
Postupy podle příkladu 16 poskytly následující sloučeniny obecného vzorce I:
- [3 -(1 -benzylpyrrolidin-3 -y 1) - 3 -methylureido] -N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl)-3 methylbutyl)benzamid (sloučenina 375); ’H NMR (270 MHz, DMSO-d6, směs diastereomerů):
δ 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47 - 1,77 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m, 2), 2,95 a 2,97 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4),
4,12 (d, 2), 4,25 - 4,53 (m, 3), 4,7 - 4,9 (m, 1), 7,30 - 7,37 (m, 1), 7,45 - 7,53 (m, 6), 7,91 (s, 1),
8,47 (d, 1), 8,59 (s, 1), 8,72 (m, 1); ESI-MS m/z 505,2 (M+l);
—102 —
77-(4-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-(2-morfolin-4ylethyl)piperazin-l-karboxamid (sloučenina 376); *H NMR (270 MHz, DMSO-dó)·. δ 0,89 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,75 (m, 3), 2,9 - 3,2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,51 (m, 1), 7,34 (t, 1), 7,54 (d, 1), 7,68 (dd, 1), 7,89 (t, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,71 (t, 1 NH), 8,81 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+l);
?/-[3-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyIkarbamoyl)fenyl]-4-(2-morfolin-4ylethyl)piperazin-l-karboxamid (sloučenina 377); *H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,87 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,48 - 1,76 (m, 3), 2,9 - 3,2 (m, 12), 3,6 - 3,8 (m, 8), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,83 (d, 2), 8,36 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 8,91 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 514,2 (M+l);
4-[3-(1 -benzylpiperidin-4-yl)ureido] -/V-(ó'-kyanomethylkarbamoyl-3 methylbutyljbenzamid (sloučenina 378); [H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,82 (d, 3), 0,86 (d, 3), 1,45 - 1,73 (m, 5), 1,88 - 2,06 (m, 2), 3,0 - 3,1 (m, 2), 3,30 - 3,37 (m, 2), 3,7 - 3,9 (m, 1), 4,09 (d, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,44 (m, 1), 6,60 (d, 1 NH), 7,42 (d, 2), 7,46 (m, 5), 7,78 (d, 2), 8,31 (d, 1), 8,66 (m, 1), 8,73 (m, 1H); ESI-MS m/z 505,2 (M+l);
sůl 4-(3-(1 -benzylpynOlidin-3S'-yl)-3-methylureido]-./V-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutyl)benzamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 379); 'H NMR (270 MHz, DMSOdó, směs rotomerů): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,75 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m, 2), 2,96 a 2,99 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,25 - 4,53 (m, 3), 4,82 - 4,92 (m, 1), 7,47 - 7,58 (m, 7),
7,82 - 7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66 - 8,71 (m, 2), 9,94 (br. s, 1H); ESI-MS m/z 505,1 (M+l);
sůl 4-(3-(l-benzylpyrrolidin-3Á-yl)-3-methylureido]-Az’-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutyl)benzamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 380); *H NMR (270 MHz, DMSOdó, směs rotomerů): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,76 (m, 3), 2,0 - 2,4 (m, 2), 2,96 a 2,99 (s, 3), 3,1 - 3,7 (m, 4), 4,13 (d, 2), 4,35 - 4,53 (m, 3), 4,8 - 4,9 (m, 1), 7,47 - 7,57 (m, 7),
7,82 - 7,86 (m, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,66 - 8,71 (m, 2), 9,9 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,1 (M+l);
2V-[4-(lS'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 381); *HNMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,48 - 1,75 (m, 3), 3,55 - 3,58 (m, 4), 3,77 - 3,80 (m, 4), 4,12 (d, 2), 4,48 (m, 1), 6,68 (t, 1), 7,58 (d, 2), 7,84 (d, 2), 8,37 (d, 1 NH), 8,40 (d, 2), 8,68 (t, 1 NH), 8,88 (s, 1 NH);
ESI-MS m/z 479 (M+l);
- 103 -
7ý-[4-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-(2-oxo-2-pyrrolidin-lylethyl)piperazin-l-karboxamid (sloučenina 382); !H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,86 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49 - 1,98 (m, 7), 3,0 - 3,6 (m, 8), 4,12 (t, 2), 4,22 (br. s, 4), 4,48 (m, 1), 7,55 (d, 2), 7,86 (d, 2), 8,38 (d, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH), 9,04 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 512,3 (M+l);
7V-[3-(l1S’-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-pyrimidin-2ylpiperazin-1-karboxamid (sloučenina 384); *H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,86 (d, 3), 0,90 (d, 3), 1,47 - 1,77 (m, 3), 3,52 - 3,56 (m, 4), 3,75 - 3,79 (m, 4), 4,11 - 4,13 (t, 3), 4,50 (m, 1), 6,66 (t, 1), 7,32 (t, 1), 7,50 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,91 (s, 1), 8,39 (d, 2), 8,45 (d, 1 NH), 8,68 (t, 1 NH), 8,78 (s, 1 NH); ESI-MS m/z 479,3 (M+l);
sůl N- [3 -(1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamoyl)fenyl] -4-(2-oxo-2pyrrolidin-l-ylethyl)piperazin-l-karboxamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 385); *H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,49 - 1,98 (m, 7), 3,0 - 3,6 (m, 8), 4,13 (d, 2),
4,21 (br. s, 4), 4,50 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1), 8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,95 (s, 1 NH), 10,1 (br. s, 1); ESI-MS m/z 512,4 (M+l);
sůl N- [3 -(1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamoyl)fenyl]-4-benzylpiperazin-1 karboxamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 386); *H NMR (270 MHz, DMSO-dó): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,47 - 1,78 (m, 3), 3,0 - 3,2 (m, 4), 3,36 - 3,40 (m, 2), 4,13 (d, 2), 4,2 - 4,3 (m, 2), 4,38 (br. s, 2), 4,51 (m, 1), 7,36 (t, 1), 7,51 (br. s, 5), 7,56 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,89 (s, 1),
8,48 (d, 1 NH), 8,72 (t, 1 NH), 8,93(s, 1 NH), 9,8 (br. s, 1); ESI-MS m/z 491,4 (M+l); a sůl 3-[3-(l-benzylpiperidin-4-yl)ureido]-7Y-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3methylbutyl)benzamidu trifluoroctové kyseliny (sloučenina 387); !H NMR (270 MHz, DMSOdó): δ 0,87 (d, 3), 0,91 (d, 3), 1,45 - 1,78 (m, 5), 1,93 - 2,11 (m, 2), 3,02 - 3,15 (m, 2), 3,30 - 3,37 (m, 2), 3,7 - 3,9 (m, 1), 4,13 (d, 2), 4,29 - 4,38 (m, 2), 4,48 (m, 1), 6,54 (d, 1 NH), 7,31 (t, 1),
7.46 (d, 1), 7,50 (br. s, 5), 7,59 (d, 1), 7,80 (s, 1), 8,47 (d, 1 NH), 8,59 (s, 1 NH), 8,70 (t, 1 NH),
9.46 (br. s, 1); ESI-MS m/z 505,4 (M+l).
Postupování podle obdobných způsobů postupů, které byly v příkladech uvedeny shora, poskytlo následující sloučeniny obecného vzorce I:
4-(2-pyrid-3 -ylthiazol-4-yl)benzyl-1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutylkarbamát (sloučenina 388);
104 V-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yl]benzamid (sloučenina 389);
?/-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[Ar-methyl-Ar-(4-pyrid-4-ylthiazol-2yl)amino]benzamid (sloučenina 390);
terc-butyl-4-{4-[4-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenoxymethyl]thiazol2-yl}piperazin-l-karboxylát (sloučenina 391); NMR (in DMSO-d6): δ 8,14 (m, 1H), δ 7,87 - 7,78 (m, 3H), δ 7,1 - 7,0 (m, 2H), δ 6,87 (s, 1H), δ 4,95 (s, 1H), δ 4,00 (s, br, 2H), δ 3,81 -3,48 (m, 8H), δ 1,71 - 1,31 (m, 19H), MS: M+H+= 583,2 terc-butyl-4-{4-[4-(l-5-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}thiazol-2-ylamino)piperidin-l-karboxylát (sloučenina 392); Ή NMR (DMSO): 8,97 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,90 (s, 4H), 7,73 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,85 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,68 (m, 2H),
1,48 (dd, 2H), 1,41 (brs, 11H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m = z) 581,4;
N-[ 15-(1-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yl)benzamid (sloučenina 393); ‘HNMR (DMSO): 8,99 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 4H), 7,87 (d, 1H), 7.27 (s, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,72 (m, 5H), 1,48 (dd, 2H), 1,11 (dd, 2H), 0,89 (m, 6H); MS: (m = z) 481,0 terc-butyl-4-{4-[4-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexylkarbamoyl)fenyl]thiazol-2ylamino}piperidin-l-karboxylát (sloučenina 394); NMR (in DMSO-d6): δ 8,31 - 7,76 (m, 6H), δ 7,2 (s, 1H), δ 4,20 - 3,60 (m, 23H), δ 2,94 (s, br, 1H), δ 2,12 -1,05 (m, 21H); MS: M+H+= 567,4
N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-2-methylbutyl]-4-[2-(pyridin-3-ylamino)thiazol-4yl]benzamid (sloučenina 395); MS: 449)+l); *H NMR (DMSO-d6): 0,9 (6H, t + d), 1,23 (1H, m), 1,52 (1H,m), 2,00 (1H, m), 4,2 (2H, brd), 4,3 (1H, t, 7 Hz), 7,64 (1H, s), 7,7 (1H, m), 7,95 - 8,1 (4H, 2 x d, J = 7 Hz), 8,4 - 8,6 (3H, m*), 8,86 (1H, t), 9,25 (1H, br s), 11,06 (1H, s);
N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)thiazol-4yl]benzamid (sloučenina 396); NMR (in DMSO-d6): δ 8,23 - 7,76 (m, 6H), δ 7,24 (s, 1H), δ 4,00 (d, 2H), δ 3,82 (s, br, 1H), δ 3,6 - 2,8 (m, 43H), δ 2,28 (s, 8H), δ 2,2 - 1,14 (m, 10H); MS: —H+ = 465,0
-105ethylester 4-(4-{4-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexylkarbamoyl]fenyl}thiazol-2ylamino}piperidin-l-karboxylové kyseliny (sloučenina 397);
kyanomethylamid (S)-4-methyl-2-[4-(4-morfolin-4-yl-fenyl)thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 398);
kyanomethylamid (1S)-4-methyl-2-[4-(4-pyrrolidin-l-yl-fenyl)thiazol-2-ylamino]pentanové kyseliny (sloučenina 399);
kyanomethylamid (5)-4-methyl-2-[4-(3-fenylsulfonylureidofenyl)thiazol-2ylaminojpentanové kyseliny (sloučenina 400);
kyanomethylamid (S)-4-methyl-2-{4-[3-(3-fenylureido)fenyl]thiazol-2-ylamino}pentanové kyseliny (sloučenina 401);
kyanomethylamid (S)-4-methyl-2-(4-{3-[3-(4-fenoxyfenyl)ureido]fenyl}thiazol-2ylamino}pentanové kyseliny (sloučenina 402);
kyanomethylamid (S)-4-methyl-2-(4 {3-[3 -((Á)-1 -fenylethyl)ureido] fenyl } ťhiazol-2ylamino}pentanové kyseliny (sloučenina 403);
./V-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-(2-(pyridin-4-yl-thiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 404); NMR (in DMSO-d6): δ 8,78 (d, 2H), δ 8,55 (s, IH), δ 8,22 (m, IH), δ 8,15 (d, 2H), δ 8,11 - 8,05 (m, 3H), δ 7,99 (d, 2H), δ 4,0 - 4,06 (m, 2H), δ 3,69 (s, br, 3H), δ 2,11 (d, 2H), δ 1,75 (m, 2H); δ 1,52 (s, br, 5H), δ 1,26 (s, br, IH), MS: M+H+ = 446,4
3,4-dichlorbenzylester (3-{2-[(S)-l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylamino]thiazol-
4- yl}fenyl)karbamové kyseliny (sloučenina 405);
N- [(S)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -4-(2-piperazin-1 ylmethylthiazol-4-yl)benzamid (sloučenina 406);
2V-[(S)-l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbut-3-enyl]-4-[2-(pyrídin-4-ylamino)thiazol-4yl]benzamid (sloučenina 407)
7/-[(S)-l-(kyanomethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-
5- yl]benzamid (sloučenina 408);
-10675-((5)-1 -(kyanomethylkarbamoyl)-2-naftalen-2-yl-ethyl]-4-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol4-yl]benzamid (sloučenina 410); a #-[(kyanomethylkarbamoyl)dimethylaminoethyl]-4-(2-pyridin-4-yl-thiazol-4-yl)benzamid.
Postupováním podle obdobných způsobů postupů, které jsou ukázány v této přihlášce, jsou poskytnuty následující sloučeniny obecného vzorce I, tvořené složkami A, B a C, uvedenými v následující tabulce I.
Tabulka I
A B R5 R9 R7 c R2 1 1 iSť R3
Al B1 H 0 Cl ¥
A2 B2 w H 0 C2 V
107-
A3 B3 / N ¥? H 0 C3 v y
A4 O-N B4 w H 0 C4 v yV*n
A5 B5 H 0 C5 V xV* N—
A6 0 B6 ÁfV H 0 C6 V ^j^cn
A7 B7 οηΊ Λοχ Η 0 C7 ¥ Y^
- 108-
A8 O B8 nqP V? H 0 C8 V ^/N^^CN A
A9 --v B9 νζ* H 0 C9 ^N^CN 1
A10 H BIO O2 w H 0
All O Bil 'γύ H 0
A12 B12 Y H O
- 109-
A13 B13 H 0
A14
A15
A16
A17
A18
-110-
Α19
Α20
Α21
Α22 0
Α23
Α24
-111
A25 Π
A26 Ο
A27 c-c/^θγ ο
A28 ,Ο-^Χν 0
A29 ΧΓ^Όγ 0
A30 ο
-112-
A31 o
A32 U\ z o
A33 Ο^θγ O
A34 ρΑΟγ Ly ϋ
A35 OXL· o
A36 O
a r
-113Ačkoli sloučenina podle tohoto vynálezu může být tvořena jakýmikoli kombinacemi složek A, B a C, tak určité kombinace jsou výhodné. Například výhodné jsou následující kombinace:
A1-B2-C1 A6-B2-C1 A 1-B2-C2 A6-B2-C5
A31-B2-C1 A9-B2-C1 A31-B2-C2 A9-B2-C5
A26-B2-C1 A10-B2-C1 A26-B2-C2 A10-B2-C5
A35-B2-C1 A13-B2-C1 A35-B2-C2 A13-B2-C5
A22-B2-C1 A15-B2-C1 A22-B2-C2 A15-B2-C5
A2-B 2-C1 A18-B 2-C1 A2-B2-C2 A18-B2-C5
A3-B2-C1 A19-B2-C1 A3-B2-C2 A19-B2-C5
A4-B2-C1 A20-B2-C1 A4-B2-C2 A20-B2-C5
A5-B2-C1 A21-B2-C1 A5-B2-C2 A21-B2-C5
A6-B4-C1 A1-B4-C2 A6-B4-C2 A1-B4-C5
A9-B4-C1 A31-B4-C2 A9-B4-C2 A31-B4-C5
A10-B4-C1 A26-B4-C2 A10-B4-C2 A26-B4-C5
A13-B4-C1 A35-B4-C2 A13-B4-C2 A35-B4-C5
A15-B4-C1 A22-B4-C2 A15-B4-C2 A22-B4-C5
A 18-B4-C1 A2-B4-C2 A 18-B4-C2 A2-B4-C5
A 19-B4-C1 A3-B4-C2 A 19-B4-C2 A3-B4-C5
A20-B4-C1 A4-B4-C2 A20-B4-C2 A4-B4-C5
A21-B4-C1 A5-B4-C2 A21-B4-C2 A5-B4-C5
A1-B12-C1 A6-B12-C2 A 1-B12-C5 A6-B12-C5
A31-B12-C1 A9-B12-C2 A31-B12-C5 A9-B12-C5
A26-B12-C1 A10-B12-C2 A26-B12-C5 A10-B12-C5
A35-B12-C1 A13-B12-C2 A35-B12-C5 A13-B12-C5
A22-B12-C1 A15-B12-C2 A22-B12-C5 A15-B12-C5
A2-B12-C1 A18-B12-C2 A2-B12-C5 A18-B12-C5
A3-B12-C1 A19-B12-C2 A3-B12-C5 A19-B12-C5
A4-B12-C1 A20-B12-C2 A4-B12-C5 A20-B12-C5
A5-B12-C1 A21-B12-C2 A5-B12-C5 A21-B12-C5
-114Příklad 17
Zkouška katepsinu B
Připraveny byly roztoky zkoušených sloučenin v různých koncentracích v 10 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom byly zředěny do zkušebního pufru (40 μΐ, složení: N,Nbis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonová kyselina (BES), 50 mM (pH 6); polyoxyethylensorbitan-monolaurát, 0,05 %; a dithiothreitol (DTT), 2,5 mM). Do zředěných roztoků byl přidán lidský katepsin B (0,025 p-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru). Zkušební roztoky byly míchány 5 až 10 sekund na třepáčkové desce, zakryty a inkubovány 30 minut při teplotě místnosti. Ke zkušebním roztokům byl přidán Z-FR-AMC (20 n-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru) a hydrolýza byla sledována spektrofotometricky (při λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Kj) byly počítány z enzymových postupových křivek s použitím standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly zkoušeny podle shora popsaných zkoušek a pozorovány projevy inhibičního působení katepsinu B.
Příklad 18
Zkouška katepsinu K
Připraveny byly roztoky zkoušených sloučenin v různých koncentracích v 10 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom byly zředěny do zkušebního pufru (40 μΐ, složení: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). Do zředěných roztoků byl přidán lidský katepsin K (0,0906 p-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru). Zkušební roztoky byly míchány 5 až 10 sekund na třepáčkové desce, zakryty a inkubovány 30 minut při teplotě místnosti.
Ke zkušebním roztokům byl přidán Z-Phe-Arg-AMC (4 n-moly ve 25 μΐ zkušebního pufru) a hydrolýza byla sledována spektrofotometricky (při λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (K,) byly počítány z enzymových postupových křivek s použitím standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly zkoušeny podle shora popsaných zkoušek a pozorovány projevy inhibičního působení katepsinu K.
-115Příklad 19
Zkouška katepsinu L
Připraveny byly roztoky zkoušených sloučenin v různých koncentracích v 10 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom byly zředěny do zkušebního pufru (40 μΐ, složení: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; a DTT, 2,5 mM). Do zředěných roztoků byl přidán lidský katepsin L (0,05 p-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru). Zkušební roztoky byly míchány 5 až 10 sekund na třepáčkové desce, zakryty a inkubovány 30 minut při teplotě místnosti.
Ke zkušebním roztokům byl přidán Z-Phe-Arg-AMC (1 n-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru) a hydrolýza byla sledována spektrofotometricky (při λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Κ;) byly počítány z enzymových postupových křivek s použitím standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly zkoušeny podle shora popsaných zkoušek a pozorovány projevy inhibičního působení katepsinu L.
Příklad 20
Zkouška katepsinu S
Připraveny byly roztoky zkoušených sloučenin v různých koncentracích v 10 μΐ dimethylsulfoxidu (DMSO) a potom byly zředěny do zkušebního pufru (40 μΐ, složení: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; a NaCl, 100 mM). Do zředěných roztoků byl přidán lidský katepsin S (0,05 p-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru). Zkušební roztoky byly míchány 5 až 10 sekund na třepáčkové desce, zakryty a inkubovány 30 minut při teplotě místnosti.
Ke zkušebním roztokům byl přidán Z-Val-Val-Arg-AMC (9 n-molů ve 25 μΐ zkušebního pufru) a hydrolýza byla sledována spektrofotometricky (při λ 460 nm) po dobu 5 minut. Zdánlivé inhibiční konstanty (Kj) byly počítány z enzymových postupových křivek s použitím standardních matematických modelů.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly zkoušeny podle shora popsaných zkoušek a pozorovány projevy inhibičního působení katepsinu S.
116Příklad 21
Typický farmaceutické přípravky obsahující sloučeninu obecného vzorce I
Ústní přípravek:
sloučenina obecného vzorce I 10 až 100 mg
monohydrát citrónové kyseliny hydroxid sodný ochucovadlo 105 mg 18 mg
voda doplněk do 100 ml
Nitrožilní přípravek: l
sloučenina obecného vzorce I 0,1 až 10 mg
monohydrát dextrózy monohydrát citrónové kyseliny hydroxid sodný voda pro injekce doplněk pro vnik izotonického roztoku 1,05 mg 0,18 mg doplněk do 1,0 ml
Tabletový přípravek
sloučenina obecného vzorce I 1 %
mikrokrystalická celulóza stearová kyselina koloidní oxid křemičitý 73 % 25% 1 %
Výsledné tablety jou použitelné pro podávání v souladu se způsoby podle tohoto vynálezu pro léčbu nebo prevenci katepsinem zprostředkovaných stavů chorob, například osteoporózy.

Claims (27)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (I) fy
    1. Sloučenina obecného vzorce I:
    R ve které:
    R1 je skupina obecného vzorce a nebo b:
    Ř7 R R'U R7 (a) (b) kde:
    X1 a X2 jsou nezávisle -C(O)- nebo -CH2S(O)2-;
    R5 a R6 jsou nezávisle vodík, (Ci-ó)alkyl nebo jak je defináno dole;
    R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl nebo jak je defináno dole;
    R9 a R10 jsou nezávisle (i) (Ci-ó)alkyl volitelně substituovaný skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro, -NRI2R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12 je nezávisle při každém výskytu vodík, (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, R je (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cj-3)alkyl, R14 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6.i2)aryl(C0.6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl a R15 je vodík nebo (Créjalkyl a kde v rámci R14 je uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh volitelně substituován skupinou vybranou z -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16,
    -118-X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3 je vazba nebo (C,-6)alkylen, R16 je vodík nebo (Ci-ójalkyl aR17 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(C0.6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo (ii) skupina vybraná ze skupin (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0.6)alkyl, hetero(C5.]2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co_6)alkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je volitelně substituován skupinou vybranou ze skupin -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR16R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 jsou takové, jak byly definovány shora; kde v rámci R9 nebo R10 nebo obou jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-éjalkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -x3sr12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NRI2R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora; nebo
    R9 společně s R7 nebo R10 nebo oběma společně s R8 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-1,2-dimethylen, volitelně substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci-4)alkyl nebo methylen; nebo
    R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny nebo R10 a R6 nebo obojí společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R10 a R6 připojeny, tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3_8)heterocykloalkylen; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, -C(O)C(O)- nebo S(O)2-, X5 je vazba, -O- nebo
    NR19, kde R19 je vodík nebo (Cpójalkyl a R18 je (i) (Ci-é)alkyl volitelně substituovaný skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro -NR14R14,
    -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)OR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14R14, -OR14, -SR14,
    -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14,
    -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR20, SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20,
    -C(O)R20, -C(O)OR20, -C(O)NR20R21, -NR2oR21, -NR21C(O)R20, -NR21C(O)OR20,
    119 -NR21C(O)NR20R21 nebo -NR21C(NR21)NR20R21, kde R14 a R15 jsou takové, jak jsou definovány shora, R20 je (C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.12)cykloalkyl(C0.6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9.i2)polycykloaryl(C0-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R21 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci_6)alkyl nebo (ii) (C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0.6)alkyl, (C6.i2)aryl(Co-6)alkyl, difenyl(Co-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(C0-6)alkyl, dihetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, difenylový, heteroarylový, diheteroaylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3SR22, -X3S(O)R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22, -X3C(O)OR22, -X3C(O)NR22R23, -x3nr22r23, -X3NR23C(O)R22, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, X3NR23C(O)NR22R23 nebo -X3NR23C(NR23)NR22R23, kde X3 je takové, jak je definováno shora, R22 je (C3-i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6.i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5-i2)aryl(Co-6)alkyl, (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl a R23 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-éjalkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NRi2C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NRI2R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora;
    R2 je vodík nebo (Ci-g)alkyl;
    R3 je vodík, (Ci-ó)alkyl nebo takové, jak je definováno dole;
    R4 je (i) kyano, -C(O)OR12 nebo (Ci-g)alkyl, kde uvedený alkyl je volitelně substituován skupinou kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl, nitro, -NR12R12, -NR12C(O)OR12, -NR12C(O)NR12R12, -NR12C(NR12)NR12R12, -OR12, SR12, -C(O)OR12, -OC(O)R12, -C(O)NR12R12, -S(O)2NR12R12, -P(O)(OR12)OR12, -OP(O)(OR12)OR12, -NR12C(O)R13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -OR14, -SR14, -S(O)R14, -S(O)2R14, -C(O)R14, -C(O)OR14, -OC(O)R14, -NR14R15, -NR15C(O)R14, -NR15C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -S(O)2NR14R15, -NR15C(O)NR14R15 nebo -NR15C(NR15)NR14R15, kde R12, R13 a R14 jsou takové, jak byly definovány shora nebo (ii) skupina vybraná ze skupin (C3.]2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.i2)cykloalkyl(C0-6)alkyl, (C6-i2)aryl(C0-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(C0-6)alkyl,
    120 (C9-i2)polycykloaryl(Co-6)aIkyl a hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený cykloalkylový, heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový, polycykloarylový nebo heteropolycykloarylový kruh je volitelně substituován skupinou vybranou ze skupin -R16, -X3OR16, -X3SR16, -X3S(O)R16, -X3S(O)2R16, -X3C(O)R16, -X3C(O)OR16, -X3OC(O)R16, -X3NR16R17, -X3NR17C(O)R16, -X3NR17C(O)OR16, -X3C(O)NR16R17, -X3S(O)2NR16R17, -X3NR17C(O)NR!6R17 nebo -X3NR17C(NR17)NR16R17, kde X3, R16 a R17 jsou takové, jak byly definovány shora; kde v rámci R4 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Cj -ejalkyl, (Ci-é)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NRl2C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -x3or12, -x3sr12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora; nebo
    R4 vzato společně s R2 tvoří trimethylen, tetramethylen nebo fenylen-l,2-dimethylen, volitelně substituovaný skupinou hydroxy, oxo, (Ci-4)alkyl nebo methylen; nebo
    R4 a R3, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3.8)cykloalkylen nebo (Ca-sjheterocykloalkylen, kde uvedený cykloalkylen nebo heterocykloalkylen je volitelně substituován 1 až 3 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (C]_6)alkyl, (Ci-éjalkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NRI2C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3, R12 a R13 jsou takové, jak byly definovány shora; a/V-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    - 121
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
    X*je-C(O)-;
    R5 je vodík, (Cj-ójalkyl nebo jak je definováno dole;
    R7 je vodík, (Ci-ó)alkyl nebo jak je definováno dole;
    R9 je (i) (Ci-6)alkyl volitelně substituovaný s halogenem substituovaným (Ci-3)alkylem, -OR12 nebo -NRI2C(NRI2)NR12R12, kde R12 je nezávisle při každém výskytu vodík. (C]-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C i -s)alkyl nebo (ii) (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl nebo
    R9 vzato společně s R7 tvoří trimethylen volitelně substituovaný skupinou oxo, (Cj-4)alkyl nebo methylen; nebo
    R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-s)heterocykloalkylen; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)-, X5 je vazba, -O- nebo -S(O)2- a R18 je (i) (Ci-ó)alkyl volitelně substituovaný skupinou -C(O)NR20R21 nebo -NR21C(O)R20, kde R20 je (C6_i2)aryl(Co-6)alkyl a R21 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (C]-6)alkyl nebo (ii) (C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl, (C6-i2)aryl(Co-6)alkyl, hetero(C5.i2)aryl(Co-6)alkyl, nebo hetero(C8-i2)polycykloaryl(Co-6)alkyl, kde uvedený heterocykloalkylový, arylový, heteroarylový nebo heteropolycykloarylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, -X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(O)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Cp6)alkylen, R je hetero(C3_i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R jev každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-6)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-6)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a
  3. 3 13 3 · 12·
    -X C(O)R , kde X je vazba nebo (Ci-6)alkylen, R je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci~6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl a R13 (Ci-ó)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci~3)alkyl;
    R3 je vodík, (Ci-6)alkyl nebo jak je definováno společně s R4; a
    -122R4 je (i) vodík, kyano, -C(O)OR12 nebo (Crójalkyl, kde uvedený alkyl je volitelně substituován skupinou -C(O)OR12, -OC(O)R12, kde R12 je při každém výskytu nezávisle vodík, (Ci-6)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cr3)alkyl nebo (ii) (C6.io)aryl(Co-3)alkyl nebo
    R4 vzato společně s R2 tvoří trimethylen nebo
    R4 a R3, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3-8)cykloalkylen nebo (C3-s)heterocykloalkylen, kde uvedený (C3_8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen je volitelně substituován (Cj-ójalkylem; a/V-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    3. Sloučenina podle nároku 2, ve které
    R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
    x1 je-C(O)-;
    R5 je vodík nebo jak je definováno společně s R9;
    R7 je vodík;
    R9 je (i) (Ci-6)alkyl nebo
    R vzato společně s R tvoří trimethylen volitelně substituovaný skupinou oxo, (Ci-4)alkyl nebo methylen; nebo
    R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je (C6.12)aryl(C0.6)alkyl nebo hetero(C5_i2)aryl(Co-6)alkyl, kde uvedený arylový nebo heteroarylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(NR23)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R22 je hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R23 je v každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-e)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-é)alkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Cr4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NR12C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X3C(O)R13, kde X3 je vazba nebo (Ci.6)alkylen, R12 je při
    - 123 každém výskytu nezávisle vodík, (Ci_6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C]_3)alkyl a R13 je (CiAalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl;
    R3 je vodík nebo jak je definováno společně s R4; a
    R4 je (i) vodík nebo
    R4 a R5, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3.s)heterocykloalkylen, kde uvedený (C3_s)cykloalkylen nebo (C3.8)heterocykloalkylen je volitelně substituován skupinou (Ci.ó)alkyl; a/V-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, ve které
    R1 je skupina obecného vzorce a, kde v rámci obecného vzorce a:
    X*je-C(O)-;
    R5 je vodík nebo jak je definováno společně s R9;
    R je vodík;
    R9 je (i) (Ci-ó)alkyl nebo
    R9 a R5 společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R9 a R5 připojeny, tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3_8)heterocykloalkylen; a
    R11 je -X4X5R18, kde X4 je -C(O)- a R18 je fenyl, kde uvedený fenylový kruh může být substituován skupinou -R22, -X3OR22, X3NR22R23, -X3NR17C(O)R16, -X3NR23C(O)OR22, -X3NR23S(O)2R22, -X3S(O)2R22, -X3C(O)R22 nebo -X3NR23C(NR23)NR22R23, kde X3 je vazba nebo (Ci_6)alkylen, R22 je hetero(C3.i2)cykloalkyl(Co-6)alkyl a R jev každém výskytu nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl; kde v rámci R11 jakýkoli přítomný alicyklický nebo aromatický kruhový systém může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-6)alkyl, (Crójalkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X3NR12R12, -X3NR12C(O)OR12, -X3NR12C(O)NR12R12, -X3NRi2C(NR12)NR12R12, -X3OR12, -X3SR12, -X3C(O)OR12, -X3C(O)NR12R12, -X3S(O)2NR12R12, -X3P(O)(OR3)OR12, -X3OP(O)(OR3)OR12, -X3NR12C(O)R13, -X3S(O)R13, -X3S(O)2R13 a -X C(O)R , kde X je vazba nebo (Ci.ó)alkylen, R je při každém výskytu nezávisle vodík, (Cj-ójalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci.3)alkyl a R13 je (Ci.6)alkyl nebo halogenem substituovaný (C].3)alkyl;
    R3 je vodík nebo jak je definováno společně s R4; a
    -124R4 je (i) vodík nebo
    R4 a R5, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou R4 a R3 připojeny, tvoří (C3_8)cykloalkylen nebo (C3_s)heterocykloalkylen, kde uvedený (C3-8)cykloalkylen nebo (C3_8)heterocykloalkylen je volitelně substituován skupinou (C^alkyl; a/V-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, která je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin:
    7V-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -3 - [3 -(3 -morfolin-4-yl-propyl)ureidojbenzamid; a #-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3 -methylbutyl] -3-(3 -pyridin-2-yl-ureido]benzamid; N-[lS-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-pyridin-4-ylmethylureido)-benzamid; N-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(3-piperidin-4-yl-ureido)benzamid; A^-[l-ó'-(dikyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-morfolin-4-yl-benzamid;
    {4-[ 1 -(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyljfenyl}amid 4-dimethylaminopiperidin-1 -karboxylové kyseliny;
    7V-(15'-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzamid; jV-[l-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl]-4-(2-guanidinothiazol-4-yl)]benzamid;
    3-pyridin-4-yl-propylester {4-[l-S-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutylkarbamoyl] fenyl jkarbamové kyseliny; a ?/-[l-(kyanomethylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{3-[2-(3H-imidazol-4-yl)ethyl]ureido}benzamid; a Λ'-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    I
    - 125 -
  6. 6. Sloučenina obecného vzorce II
    R3 R4 R1
    R\ ,CN (Π)
    Ν X1 íb R5 R6 ve kterém:
    X1 je vybráno ze skupin -C(O)-, -S(O)-, -C(S), -S(O)2- a -P(O)2-;
    R aR jsou nezávisle vodík nebo (Ci-ó)alkyl;
    R3 a R4 jsou nezávisle vodík nebo (Ci-é)alkyl nebo R3 a R4, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak R4 připojeny, tvoří (Cj-sjcykloalkylen;
    R5 a R6 jsou nezávisle vodík nebo (Ci-é)alkyl nebo R6 a R6, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak R6 připojeny, tvoří (C3-s)cykloalkylen nebo (C3-8)heterocykloalkylen; a
    R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, -S(O)-, -C(S)-, -S(O)2- nebo -Ρ(Ο)2-, X3 je vazba, -0nebo -NR10-, kde R10 je vodík nebo (Ci-ejalkyl a R9 je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-ó)alkyl, fenyl(Co-ó)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-é)alkyl, kde v rámci R9 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R12, -X4NRnR12, -X4NRHC(O)R12, -X4NRHC(O)OR12, -XW^OjNR1^12, -^CÍNR^NR1^12 -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NRR12, -X4OC(O)NRnR12, -X4S(O)2NR”R12, -X4P(O)(ORh)OR12 nebo -X4OP(O)(OR11)OR12, kde X4 je vazba nebo (Cj-ójalkylen, R11 je při každém výskytu vodík nebo (Ci-gjalkyl a R12 je (C3_6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyI, fenyl(Co-6)alkyl nebo í hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R12 uvedený cykloalkyl, heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R13, -X4NRHR13, -X4NRllC(O)R13, -X4NR“C(O)OR13, -XWCfOjNR1^13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4OR13, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)ORi3, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NRhR13, -X4OC(O)NR“R13, -X4S(O)2NRhR13, -X4P(O)(ORh)OR13 nebo -X4OP(O)(ORH)OR13, kde X4 a R jsou takové, jak jsou definovány shora a R je (C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3-6)cykloalkyl(Co-6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R7 jakýkoli přítomný alicyklický a aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Ci-ejalkyl, (Ci-6)alkyliden, kyano, halogen, halogenem
    - 126 substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NRi4C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NRI4R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Ci-éjalkylen, R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci~3)alkyl; a R15 je (Crejalkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl; aN-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které:
    X1 je vybráno ze skupiny -C(O)-;
    jak R1, tak i R2 jsou vodík;
    R3 je isobutyl a R4 je vodík nebo R3 a R4, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak R4 připojeny, tvoří cyklopropylen nebo cyklohexylen;
    jak R5, tak i R6 jsou vodík nebo R6 a R6, vzaty společně s uhlíkovým atomem, na který jsou jak R3, tak R6 připojeny, tvoří cyklohexylen nebo (Cejheterocykloalkylen; a
    R7 je -X2X3R9, kde X2 je -C(O)-, X3 je vazba a R9 je fenyl, kde v rámci R9 uvedený fenyl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R12, -X4NRnR12, -X4NRHC(O)R12, -X4NRhC(O)OR12, -XW^OjNR1^12, -X^R^CNR^NR1^12, -X4OR12, -X4SR12, -X4S(O)R12, -X4S(O)2R12, -X4C(O)R12, -X4C(O)OR12, -X4OC(O)R12, -X4C(O)NRhR12, -X4OC(O)NR“r12, -X4S(O)2NRhR12, -X4P(O)(ORh)OR12 nebo -X4OP(O)(ORh)OR12, kde X4 je vazba nebo (Cj-ójalkylen, R je při každém výskytu vodík nebo (Ci-gjalkyl a R je hetero(C3-6)cykloalkyl(C0.6)alkyl, fenyl(Co-6)alkyl nebo hetero(C5_6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R12 uvedený heterocykloalkyl, fenyl nebo heteroaryl je substituován skupinou vybranou ze skupin -R13, -X4NRhR13, -X4NRhC(O)R13, -X4NRHC(O)OR13, -X4NRllC(O)NRllR13, -X4NR11C(NR11)NR11R13, -X4ORi3, -X4SR13, -X4S(O)R13, -X4S(O)2R13, -X4C(O)R13, -X4C(O)OR13, -X4OC(O)R13, -X4C(O)NRhR13, -X4OC(O)NRhR13, -X4S(O)2NRuR13, -X4P(O)(ORh)OR13 nebo -X4OP(O)(ORH)OR13, kde X4 a R11 jsou takové, jak jsou definovány shora a R13 je (C3^)cykloalkyl(Co-6)alkyl, hetero(C3.6)cykloalkyl(C0-6)alkyl, fenyl(C0-6)alkyl nebo hetero(C5-6)aryl(Co-6)alkyl, kde v rámci R7 jakýkoli přítomný alicyklický a aromatický kruh může být dále substituován 1 až 5 zbytky nezávisle vybranými ze skupin (Cj^jalkyl, (Ci-é)alkyliden, kyano, halogen, halogenem substituovaný (Ci-4)alkyl, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR5)OR14, -X5OP(O)(OR5)OR14,
    127-X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 a -X5C(O)R15, kde X5 je vazba nebo (Crejalkylen,
    R14 při každém výskytu je nezávisle vodík, (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Ci-3)alkyl aR15 je (Ci-é)alkyl nebo halogenem substituovaný (Cj-3)alkyl; a//-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, která je vybrána ze skupiny skládající se ze sloučenin: N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylamino)thiazol-4-ylbenzamid;
    4-[3 -(1 -benzylpiperidin-4-yl)ureido] -N-( 15-kyanomethylkarbamoyl-3 - > methylbutyl)benzamid;
    N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-[4-(2-morfolin-4-ylethyl)piperazin-1 yljbenzamid;
    2/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-pyrid-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
    4- [3 -(1 -benzylpyrrolidin-35-yl)-3 -methylureido] -N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 methylbuty ljbenzamid;
    ?/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-pyrid-4-ylpiperazin-l-yljbenzamid; N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-[2-( 1 -methylpyridin-4-ylamino)thiazol-4yljbenzamid;
    2/-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-methylpyridin-4-yl)thiazol-4yl] benzamid;
    //-[(Sj-lJkyanomethylkarbamoyl-S-methylbut-S-enylj-d-P-fpyridin-d-ylaminojthiazoMyljbenzamid;
    2/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(l-allylpyrid-4-yl)thiazol-4yljbenzamid;
    2/-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yljbenzamid;
    N-( 1 S-kyanomethylkarbamoyl-3 -methylbutyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4-yl)benzamid;
    2/-(15-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)thiazol-4yljbenzamid;
    N-[ 1 S-( 1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-methylbutylj-4-(2-piperazin-1 -yl-thiazol-4yljbenzamid;
    2/-[lS-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-methylbutylj-4-[2-(4-methylpiperazin-lyl)thiazol-4-yl]benzamid;
    - 128 N-[lS-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-(2-piperidin-4-ylaminothiazol-4yl)benzamid;
    N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylthiazol-4-yl)benzamid;
    JV-[l-(kyanomethylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(piperidin-4-ylamino)thiazol-4yljbenzamid;
    7V-(lÁ-kyanomethylkarbamoyl-3 -methyl butyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid;
    ŤV-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-[2-(4-methylpiperazin-1 -yl)thiazol-4yl)benzamid;
    ?/-[l-(4-kyanotetrahydropyran-4-ylkarbamoyl)cyklohexyl]-4-[2-(4-methylpiperazin-lí yl)thiazol-4-yl)benzamid; 7V-(l-kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-morfolin-4-ylthiazol-4-yl)benzamid; '
    N-( 1 -kyanomethylkarbamoylcyklohexyl)-4-(2-piperazin-1 -ylmethylthiazol-4-yl)benzamid; rerc-butyl-4-(4-{4-[15-(l-kyanocyklopropylkarbamoyl)-3methylbutylkarbamoyl]fenyl}thiazol-2-ylmethyl)piperazin-l-karboxylát;
    N- [(5)-1 -(1 -kyanocyklopropylkarbamoyl)-3 -methylbutyl]-4-(2-piperazin-1 ylmethylthiazol-4-yl)benzamid; a ?/-(lS-kyanomethylkarbamoyl-3-methylbutyl)-4-(4-morfolin-4-ylmethylthiazol-2ylamino)benzamid; a jV-oxidové deriváty, deriváty lékových předchůdců, chráněné deriváty, jednotlivé isomery a směsi isomerů; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že se skládá léčebně účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  10. 10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že se dále skládá z jedné nebo více účinných složek vybraných ze skupiny skládající z (i) léčebně účinného množství bisfosfonové kyseliny nebo jejího esteru nebo její farmaceuticky přijatelné soli a (ii) z léčebně ♦ účinného množství estrogenového receptorového agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. Přípravek podle nároku 10, vyznačující se tím, že bisfosfonová kyselina se vybere ze skupiny skládající se z l,l-dichlormethylen-l,l-difosfonové kyseliny, l-hydroxy-3pyrrolidin-1 -ylpropyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 1 -hydroxyethyliden-1,1 -difosfonové kyseliny, l-hydroxy-3-(?7-methyl-jV-pentylamino)propyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, 6amino-1 -hydroxyhexyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 3-(dimethylamino)-1 -hydroxypropyliden-129-
    1.1- bisfosfonové kyseliny, 3-amino-l-hydroxypropyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny, 2-pyrid-2ylethyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 1 -hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 4-chlorfenylthiomethylenbisfosfonové kyseliny a l-hydroxy-2-(lH-imidazol-lyl)ethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny nebo esterů těchto kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
  12. 12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že bisfosfonová kyselina je
    1.1- dichlormethylen-l,l-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
  13. 13. Přípravek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje trihy drát « mononatrium-1,1 -dichlormethylen-1,1 -difosfonátu.
  14. 14. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje léčebně účinné množství sloučeniny podle nároku 6 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  15. 15. Přípravek podle nároku 14, vyznačující se tím, že dále obsahuje jednu nebo více účinných složek vybraných ze skupiny skládající se (i) z léčebně účinného množství bisfosfonové kyseliny nebo jejího esteru nebo její farmaceuticky přijatelné soli a (ii) z léčebně účinného množství estrogenového receptorového agonisty nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  16. 16. Přípravek podle nároku 15, vyznačující se tím, že bisfosfonová kyselina se vybere ze skupiny skládající se z l,l-dichlormethylen-l,l-difosfonové kyseliny, l-hydroxy-3pyrrolidin-1 -ylpropyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 1 -hydroxyethyliden-1,1 -difosfonové kyseliny, l-hydroxy-3-(7V-methyl-7V-pentylamino)propyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny, 6- z amino-1 -hydroxyhexyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 3 -(dimethylamino)-1 -hydroxypropyliden-
    1.1- bisfosfonové kyseliny, 3-amino-1-hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 2-pyrid-2ylethyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 1 -hydroxy-2-pyrid-3-ylethyliden-1,1 -bisfosfonové kyseliny, 4-chlorfenylthiomethylenbisfosfonové kyseliny a l-hydroxy-2-(lH-imidazol-lyl)ethyliden-1,1-bisfosfonové kyseliny nebo esteru těchto kyselin nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  17. 17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že bisfosfonová kyselina je
    1.1- dichlormethylen-1,1-difosfonová kyselina nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
    -13018. Přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že obsahuje trihy drát mononatrium-1,1 -dichlormethylen-1,1 -difosfonátu.
  18. 19. Způsob léčby choroby živičicha, při které působení cysteinové proteinázy přispívá k patologii nebo symptomatologii nebo obojímu choroby, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podávání živočichu léčebně účinného množství sloučeninypodle nároku 1; nebo //-oxidového derivátu, derivátu lékového předchůdce, chráněného derivátu, jednotlivého isomerů nebo směsi isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  19. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující
  20. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující
  21. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující trvalého zániku menstruačního cyklu.
  22. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující katepsin K.
    se tím, že choroba je osteoporóza.
    * se tím, že živočich je člověk.
    se tím, že člověk je žena v období se tím, že cysteienová proteináza je
  23. 24. Způsob léčby choroby živičicha, při které působení cysteinové proteinázy přispívá k patologii nebo symptomatologii nebo obojímu choroby, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podávání živočichu léčebně účinného množství sloučeninypodle nároku 6; nebo yV-oxidového derivátu, derivátu lékového předchůdce, chráněného derivátu, jednotlivého isomerů nebo směsi isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
  24. 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující
  25. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující
  26. 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující trvalého zániku menstruačního cyklu.
  27. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující katepsin K.
    se tím, že choroba je osteoporóza.
    se tím, že živočich je člověk.
    se tím, že člověkje žena v období se tím, že cysteienová proteináza je
CZ20013217A 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory CZ20013217A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442099P 1999-03-15 1999-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013217A3 true CZ20013217A3 (cs) 2002-04-17

Family

ID=22414780

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013217A CZ20013217A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a přípravky jako proteinázové inhibitory
CZ20013248A CZ20013248A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013248A CZ20013248A3 (cs) 1999-03-15 2000-03-15 Nové sloučeniny a prostředky jako inhibitory proteázy

Country Status (32)

Country Link
US (7) US6476026B1 (cs)
EP (2) EP1178958B1 (cs)
JP (2) JP2002539191A (cs)
KR (2) KR100688740B1 (cs)
CN (2) CN1362947A (cs)
AT (2) ATE259782T1 (cs)
AU (2) AU769736B2 (cs)
BG (2) BG106003A (cs)
BR (2) BR0009043A (cs)
CA (2) CA2368122A1 (cs)
CZ (2) CZ20013217A3 (cs)
DE (2) DE60021254T2 (cs)
DK (1) DK1178958T3 (cs)
EA (2) EA005369B1 (cs)
EE (2) EE04911B1 (cs)
ES (2) ES2215626T3 (cs)
HK (2) HK1039108A1 (cs)
HR (2) HRP20010737A2 (cs)
HU (2) HUP0200503A3 (cs)
IL (3) IL145430A0 (cs)
IS (1) IS6069A (cs)
NO (2) NO20014484L (cs)
NZ (1) NZ514234A (cs)
PL (2) PL350453A1 (cs)
PT (1) PT1178958E (cs)
SK (2) SK12882001A3 (cs)
TR (3) TR200103390T2 (cs)
TW (1) TWI290132B (cs)
UA (1) UA76088C2 (cs)
WO (2) WO2000055126A2 (cs)
YU (1) YU66101A (cs)
ZA (2) ZA200107494B (cs)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
EP1178958B1 (en) * 1999-03-15 2004-02-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethyl amides as protease inhibitors
NZ518255A (en) * 1999-09-13 2004-11-26 Boehringer Ingelheim Pharma Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB9928330D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
DE60030768T2 (de) * 1999-12-24 2007-11-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Nitrilderivate als cathepsin k hemmer
CA2396257A1 (en) * 2000-01-06 2001-07-12 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001245764A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
EP1268418B1 (en) * 2000-03-27 2006-06-14 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives as bax inhibitors
US7211601B2 (en) * 2000-03-27 2007-05-01 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
DE60113406T2 (de) * 2000-05-15 2006-06-29 Novartis Ag N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
EP1348706B1 (en) * 2000-12-08 2009-08-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Substituted thiazole derivatives bearing 3-pyridyl groups, process for preparing the same and use thereof
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2004523506A (ja) 2000-12-22 2004-08-05 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシン阻害剤としての新規な化合物と組成物
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
KR20040015725A (ko) * 2001-06-01 2004-02-19 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 카텝신 ｓ 억제제로서의 화합물 및 약제학적 조성물
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA04002282A (es) * 2001-09-14 2005-03-07 Axis Pharmaceutical Inc Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina.
US6936606B2 (en) 2001-10-02 2005-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cyanoamido-containing heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6841571B2 (en) 2001-10-29 2005-01-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003039534A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for treating osteoporosis
WO2003041649A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
RU2004117877A (ru) * 2001-11-14 2006-01-10 Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) Олигопептиды и композиции, содержащие их, в качестве ингибиторов катепсина s
AU2002357767C1 (en) * 2001-11-26 2009-03-19 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
EP1485106A2 (en) * 2002-02-19 2004-12-15 Ilex Products, Inc. Phosphonate-phosphate and diphosphonate apolipoprotein e modulators
CA2477657C (en) 2002-03-05 2011-04-26 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0201980D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201976D0 (sv) 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7279478B2 (en) 2002-09-04 2007-10-09 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) * 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) * 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) * 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) * 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005005456A2 (en) * 2003-07-08 2005-01-20 Glaxo Group Limited Peptide deformylase inhibitors
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP4553899B2 (ja) 2003-08-21 2010-09-29 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤
KR20060079143A (ko) 2003-09-18 2006-07-05 액시스 파마슈티컬스 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 할로알킬 함유 화합물
KR100793095B1 (ko) * 2003-10-01 2008-01-10 주식회사 프로메디텍 Ｂａｃｅ 저해효능을 가진 신규한 술폰 아미드 유도체
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2005040142A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
TWI359017B (en) * 2003-11-10 2012-03-01 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl-hydrazone compounds
WO2006042103A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Reversible inhibitors of cathepsin b
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
EA017874B1 (ru) 2005-03-21 2013-03-29 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
JP5215167B2 (ja) 2005-03-22 2013-06-19 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物
CN101277949A (zh) * 2005-04-22 2008-10-01 阿兰托斯制药控股公司 二肽基肽酶-ⅳ抑制剂
EP1760076A1 (en) 2005-09-02 2007-03-07 Ferring B.V. FAP Inhibitors
UA100669C2 (ru) 2006-06-01 2013-01-25 Санофі-Авентіс Спироциклические нитрилы как ингибиторы протеазы, способ их получения (варианты) и лекарственное средство на их основе
NZ576105A (en) 2006-10-04 2012-01-12 Virobay Inc Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
WO2008079371A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
US7638541B2 (en) 2006-12-28 2009-12-29 Metabolex Inc. 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine
DE602008002733D1 (de) * 2007-03-08 2010-11-04 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als modulatoren der gpr119-aktivität
EP2185544B1 (en) 2007-07-19 2014-11-26 Cymabay Therapeutics, Inc. N-azacyclic substituted pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole and tetrazole derivatives as agonists of the rup3 or gpr119 for the treatment of diabetes and metabolic disorders
WO2009087379A2 (en) 2008-01-09 2009-07-16 Amura Therapeutics Limited Tetrahydrofuro (3, 2 -b) pyrrol- 3 -one derivatives as inhibitors of cysteine proteinases
EP2344480A1 (en) * 2008-10-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Fused heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
NZ595073A (en) 2009-04-20 2012-11-30 Hoffmann La Roche Proline derivatives as cathepsin inhibitors
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
JP5909185B2 (ja) 2009-10-01 2016-04-26 シマベイ セラピューティクス， インコーポレーテッド 置換テトラゾール−１−イルフェノキシメチルチアゾール−２−イルピペリジニルピリミジン塩
AR079022A1 (es) 2009-11-02 2011-12-21 Sanofi Aventis Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion
ES2562274T3 (es) 2010-10-06 2016-03-03 Fundació Institut De Recerca Biomèdica (Irb Barcelona) Procedimiento para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de metástasis de cáncer de mama
CA2835913A1 (en) 2011-05-16 2012-11-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of cathepsin k inhibition for the treatment and/or prophylaxis of pulmonary hypertension and/or heart failure
EP2650682A1 (en) 2012-04-09 2013-10-16 Fundació Privada Institut de Recerca Biomèdica Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
MX368513B (es) 2012-06-06 2019-10-07 Fundacio Inst De Recerca Biomedica Irb Barcelona Métodos in vitro para el pronóstico, diagnóstico y diseño de una terapia de metástasis de cáncer de pulmón.
AR091857A1 (es) * 2012-07-25 2015-03-04 Sova Pharmaceuticals Inc INHIBIDORES DE CISTATIONIN-g-LIASA (CSE)
US10119171B2 (en) 2012-10-12 2018-11-06 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis
CA2888122A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Inbiomotion S.L. Method for the diagnosis, prognosis and treatment of prostate cancer metastasis using c-maf
WO2014184679A2 (en) 2013-03-15 2014-11-20 Inbiomotion S.L. Method for the prognosis and treatment of renal cell carcinoma metastasis
AU2014229505B2 (en) 2013-03-15 2020-02-27 Fundacio Institut De Recerca Biomedica (Irb Barcelona) Method for the prognosis and treatment of cancer metastasis
JP6550045B2 (ja) 2013-10-09 2019-07-24 フンダシオ、インスティトゥト、デ、レセルカ、ビオメディカ（イエレベ、バルセロナ）Ｆｕｎｄａｃｉｏ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｄｅ Ｒｅｃｅｒｃａ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ （Ｉｒｂ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ） 乳がんに由来する骨の転移がんの予後診断および処置のための方法
US10035760B2 (en) * 2013-10-24 2018-07-31 Viiv Healthcare Uk (No. 5) Limited Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
DE102014116405B4 (de) * 2014-11-10 2018-10-25 Khs Gmbh Druckvorrichtung sowie Verfahren zur Bedruckung von Behältern
KR20170093182A (ko) 2014-12-11 2017-08-14 인바이오모션 에스.엘. 인간 c-maf에 대한 결합 구성원
MD3259253T2 (ro) 2015-02-16 2020-06-30 Univ Queensland Sulfoniluree și compuși înrudiți și utilizări ale acestora
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
EP3458610B1 (en) 2016-05-25 2021-05-05 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf status
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN109862896A (zh) 2016-08-03 2019-06-07 西玛贝医药公司 用于治疗炎症性胃肠疾病或胃肠病症的氧亚甲基芳基化合物
US10934261B2 (en) 2016-09-28 2021-03-02 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
TWI789401B (zh) 2017-07-07 2023-01-11 愛爾蘭商英弗雷佐姆有限公司 新穎化合物
EP3649112A1 (en) 2017-07-07 2020-05-13 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as nlrp3 inhibitors
UY37847A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
US11926600B2 (en) 2017-08-15 2024-03-12 Inflazome Limited Sulfonylureas and sulfonylthioureas as NLRP3 inhibitors
UY37848A (es) 2017-08-15 2019-03-29 Inflazome Ltd Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3
RU2020110366A (ru) * 2017-08-15 2021-09-16 Инфлазоум Лимитед Новые соединения сульфонамидкарбоксамидов
CA3082728A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Inbiomotion S.L. Therapeutic treatment of breast cancer based on c-maf status
EP3759077A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds
WO2023011443A1 (zh) * 2021-08-02 2023-02-09 北京华益健康药物研究中心 用于治疗或预防冠状病毒感染的3cl蛋白酶小分子抑制剂及其用途
CN113563293B (zh) * 2021-08-24 2022-12-30 苏州大学 基于n-氧化物的前药复合物及其制备方法和应用
CN115466225A (zh) * 2022-08-16 2022-12-13 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US119788A (en) * 1871-10-10 Improvement in wheels for vehicles
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
JPS63301868A (ja) * 1987-06-01 1988-12-08 Nippon Kayaku Co Ltd Ｎ−（２−クロロイソニコチノイル）アミノ酸誘導体およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3827415A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Behringwerke Ag Peptidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1990012005A1 (en) 1989-04-13 1990-10-18 Japan Tobacco Inc. New amino acid derivatives having prolylendopeptidase inhibitor activity
GB8909836D0 (en) * 1989-04-28 1989-06-14 Boots Co Plc Therapeutic agent
AU643300B2 (en) * 1990-06-07 1993-11-11 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Novel arylalkanoylamine derivative and drug containing the same
EP0739204A4 (en) 1993-11-09 2000-03-15 Merck & Co Inc PIPERIDINE, PYRROLIDINE AND HEXAHYDRO-1H-AZEPINE SUPPORT THE RELEASE OF THE GROWTH HORMONE
IL111785A0 (en) 1993-12-03 1995-01-24 Ferring Bv Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
JPH07228529A (ja) 1994-02-17 1995-08-29 Zeria Pharmaceut Co Ltd コリンエステラーゼ賦活剤
EP0749418B1 (en) 1994-03-10 2000-08-30 G.D. Searle & Co. L-n6 -(1-iminoethyl)lysine derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO1998001133A1 (fr) 1996-07-08 1998-01-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la resorption osseuse
DE69735543T2 (de) 1996-08-28 2007-03-08 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige peptidderivate mit thiazolyl-alanin-resten
GB9723407D0 (en) * 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
AU751669B2 (en) 1997-11-05 2002-08-22 Novartis Ag Dipeptide nitriles
US6456502B1 (en) 1998-09-21 2002-09-24 Compaq Computer Corporation Integrated circuit device/circuit board connection apparatus
AU2560000A (en) 1999-02-20 2000-09-04 Astrazeneca Ab Di- and tripeptide nitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and cathepsin
GB9903861D0 (en) 1999-02-20 1999-04-14 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
EP1159273A1 (en) * 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6506733B1 (en) 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
EP1178958B1 (en) * 1999-03-15 2004-02-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethyl amides as protease inhibitors
MXPA02001014A (es) 1999-07-30 2002-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos compuestos derivados de succinato utiles como inhibidores de cisteina-proteasa.
NZ518255A (en) 1999-09-13 2004-11-26 Boehringer Ingelheim Pharma Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019796A1 (en) * 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
GB9925264D0 (en) 1999-10-26 1999-12-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
HU227039B1 (en) 2000-01-25 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan New process for the production of quetiapine and intermediates therefor
GB0003111D0 (en) 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IL145429A0 (en) 2002-06-30
NZ514234A (en) 2004-02-27
AU3746100A (en) 2000-10-04
BG106003A (en) 2002-06-28
DE60008369D1 (en) 2004-03-25
HK1044755A1 (en) 2002-11-01
TR200201874T2 (tr) 2002-10-21
NO20014484L (no) 2001-10-26
CN1362947A (zh) 2002-08-07
NO20014485D0 (no) 2001-09-14
YU66101A (sh) 2004-07-15
WO2000055125A3 (en) 2001-04-26
KR100688740B1 (ko) 2007-02-28
ES2245303T3 (es) 2006-01-01
HUP0200347A3 (en) 2003-05-28
CN1364155A (zh) 2002-08-14
UA76088C2 (en) 2006-07-17
US20040147745A1 (en) 2004-07-29
CA2368122A1 (en) 2000-09-21
JP2002539192A (ja) 2002-11-19
AU3748600A (en) 2000-10-04
PT1178958E (pt) 2004-07-30
WO2000055125A2 (en) 2000-09-21
BR0009043A (pt) 2002-01-08
CZ20013248A3 (cs) 2002-04-17
DE60021254D1 (en) 2005-08-18
HK1039108A1 (zh) 2002-04-12
SK12892001A3 (sk) 2002-06-04
EA200100972A1 (ru) 2002-02-28
NO20014484D0 (no) 2001-09-14
TR200103390T2 (tr) 2002-05-21
NO20014485L (no) 2001-11-05
DE60021254T2 (de) 2006-04-20
WO2000055126A2 (en) 2000-09-21
KR20010111277A (ko) 2001-12-17
ATE259782T1 (de) 2004-03-15
KR20010110669A (ko) 2001-12-13
AU769736B2 (en) 2004-02-05
HRP20010738B1 (en) 2005-02-28
BG106013A (en) 2002-05-31
ATE299493T1 (de) 2005-07-15
US6455502B1 (en) 2002-09-24
JP2002539191A (ja) 2002-11-19
WO2000055126A3 (en) 2001-02-22
DE60008369T2 (de) 2009-10-01
DK1178958T3 (da) 2004-06-21
EE200100487A (et) 2003-02-17
HRP20010737A2 (en) 2002-10-31
EA005369B1 (ru) 2005-02-24
EA200100971A1 (ru) 2002-02-28
US20030096796A1 (en) 2003-05-22
ES2215626T3 (es) 2004-10-16
US20030119788A1 (en) 2003-06-26
BR0009042A (pt) 2001-12-26
EE04911B1 (et) 2007-10-15
EP1161415B1 (en) 2005-07-13
IL145430A (en) 2006-08-01
TR200103337T2 (tr) 2002-03-21
ZA200107495B (en) 2002-09-11
HUP0200347A2 (en) 2002-06-29
US20020086996A1 (en) 2002-07-04
US20070015755A1 (en) 2007-01-18
HUP0200503A2 (en) 2002-06-29
PL350453A1 (en) 2002-12-16
HUP0200503A3 (en) 2005-06-28
EP1161415A2 (en) 2001-12-12
CA2368148A1 (en) 2000-09-21
TWI290132B (en) 2007-11-21
AU774827B2 (en) 2004-07-08
EP1178958A2 (en) 2002-02-13
IS6069A (is) 2001-09-07
SK12882001A3 (sk) 2002-04-04
EE200100485A (et) 2003-02-17
US6593327B2 (en) 2003-07-15
IL145430A0 (en) 2002-06-30
US6476026B1 (en) 2002-11-05
ZA200107494B (en) 2002-11-27
EP1178958B1 (en) 2004-02-18
HRP20010738A2 (en) 2002-12-31
PL350456A1 (en) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6476026B1 (en) Compounds and compositions as protease inhibitors
EP1446115B1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
DE60132975T2 (de) Neue substanzen und verbindungen als protease-inhibitoren
AU2002352663A1 (en) Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
CZ156597A3 (en) Inhibitors or matrix metalloprotease
CA2282399A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
SK11352001A3 (sk) Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
JP2002542228A (ja) Ｍｍｐ阻害剤
MXPA05012884A (es) Derivados de nitrilo de benzamida.
US6900237B2 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
US20020156063A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors