SK11352001A3 - Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová - Google Patents

Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová Download PDF

Info

Publication number
SK11352001A3
SK11352001A3 SK1135-2001A SK11352001A SK11352001A3 SK 11352001 A3 SK11352001 A3 SK 11352001A3 SK 11352001 A SK11352001 A SK 11352001A SK 11352001 A3 SK11352001 A3 SK 11352001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
independently selected
amino
Prior art date
Application number
SK1135-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Crescenzo Gary A. De
Joseph G. Rico
Terri L. Boehm
Jeffery N. Carroll
Darren J. Kassab
Deborah A. Mischke
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of SK11352001A3 publication Critical patent/SK11352001A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Description

METALOPROTEÁZOVÝ INHIBÍTOR KYSELINA SULFAMÁTOHYDROXÁMOVA
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka inhibitorov proteinázy (proteázy) a konkrétnejšie použitie sulfamátohydroxámových kyselín, ktoré sú okrem iného selektívnymi inhibítormi metaloproteináz matrice, samotných selektívnych inhibitorov, prostriedkov s proteinázovými inhibítormi, medziproduktov na prípravu proteinázových inhibitorov a spôsob prípravy proteinázových inhibitorov.
Doterajší stav techniky
Spojivové tkanivá, zložky extracelulárnej matrice a bazálnej membrány sú nevyhnutnými zložkami organizmu všetkých cicavcov. Tieto zložky sú biologickými látkami zaisťujúcimi tuhosť, diferenciáciu, pripojenie a v niektorých prípadoch pružnosť biologických systémov vrátane ľudských a ďalších cicavčích organizmov. Spojivové tkanivá napríklad zahrňujú kolagén, elastín, proteoglykány, fibronektín a laminín. Tieto biochemický dôležité látky sú stavebnými jednotkami štruktúr alebo vytvárajú štruktúry, ako je koža, kosť, zub, šľacha, chrupavka, bazálna membrána, cievy, rohovka a sklovec.
Za normálnych okolností predstavujú metabolický obrat a/alebo reparáciou spojivových tkanív riadené deje, ktoré sú v rovnováhe. Strata tejto rovnováhy nastávajúcej z akéhokoľvek dôvodu spôsobuje mnoho chorobných stavov. Inhibície enzýmov zodpovedných za stratu tejto rovnováhy poskytuje kontrolné mechanizmy na tento rozpad tkaniva a tým ponúka spôsoby liečenia týchto chorôb.
Degradácia spojivového tkaniva alebo zložiek spojivového tkaniva nastáva pôsobením proteinázových enzýmov uvoľňovaných z miestnych tkaninových buniek a/alebo z invazívnych zápalových alebo tumorových buniek. Podstatná skupina enzýmov, ktoré sa účastnia tejto funkcie, sú zinočnaté metaloprotinázy (metaloproteázy).
Metaloproteázové enzýmy sa delia do skupín, v ktorých niektorí členovia majú pri bežnom použití niekoľko rôznych názvov. Príklady sú: kolagenáza I (MMP-1, fibroblastová kolagenáza, EC3.4.24.3), kolagenáza II (MMP-8, neutrofilná kolagenáza, EC3.4.24.34, kolagenáza III (MMP-13), stromelyzín 1 (MMP-3, EC3.4.24.17),stromelyzín 2 (MMP-10, EC3.4.24.22), proteoglykanáza, metrilyzín (MMP-7), gelatináza A (MMP-2, 72 kDa gelatináza, kolagenáza bazálnej membrány, EC3.4.24.24), gelatináza B (MMP-9, 92 kDa gelatináza, EC 3.4.24.35), stromolyzín 3 (MMP-11), metaloelastáza (MMP-12, HME, ľudská makrofágová elastáza) a membránová MMP (MMP-14). MMP je skratka alebo akronym odvodený od pojmu Matrix Metalloproteáze (metaloproteáza matrice) s pripojenými číslovkami, ktoré zaisťujú rozlíšenie medzi jednotlivými členmi skupiny MMP.
Nekontrolované narušenie spojivového tkaniva metaloproteázami je znakom mnohých patologických stavov. Príklady zahrňujú reumatickú artritídu, osteoartritídu, septickú artritídu, rohovkové epidermálne alebo žalúdočné vredy, metastázy tumorov, inváziu alebo angiogenéziu, periodontálne ochorenie, proterinúriu, Alzheimerovú chorobu, koronárnu trombózu a ochorenie kostí. Tiež nastáva chybný priebeh reparácie poškodenia. To môže viesť k nesprávnemu hojeniu rán, k slabej reparácii, adhéziám a tvorbe jazvy. Tieto neskoršie menované chyby môžu viesť k narušeniu postavy alebo ku stálej neschopnosti, ako je tomu v prípade adhézií po chirurgických zákrokoch.
Metaloproteázy sa tiež účastnia biosyntézy faktoru nekrózie tumoru (TNF) a inhibície tvorby alebo pôsobenia TNF a príbuzných zlúčenín je dôležitým spôsobom klinického liečenia chorôb. Napríklad TNF-α je cytokín, o ktorom je možné v súčasnej dobe uvažovať, že sa najskôr tvorí ako molekula spojená s bunkou 28 kD. Uvoľňuje sa ako aktívna vo forme 17 kD, ktorá môže sprostredkovať mnoho škodlivých účinkov in vitro a in vivo. TNF môže napríklad spôsobobať účinky alebo prispievať k účinkom zápalov, reumatickej artritídy, autoimunitného ochorenia, mnohopočetnej sklerózy, odmietnutie transplantátu, fibrotickej choroby, karcinómu, infekčných chorôb, malárie, mykobakteriálnych infekcií, meningitídy, horúčky, psoriázy, kardiovaskulárnych/pľúcnych účinkov, ako je postischemické reperfúzne poškodenie, hromadné srdcové zlyhanie, krvácanie, koagulácia, hyperoxického alveolárneho poškodenia, radiačného poškodenia a k účinkom odpovedi akútnej fázy, ako sú tie, ktoré je možné pozorovať pri infekciách a sepse a v priebehu šoku, ako je septický šok a hemodynamický šok. Chronické uvoľňovanie aktívneho TNF môže spôsobovať kachexiu a anorexiu. TNF môže byť letálny a môže napomáhať kontrole rastov tumorových buniek.
TNF -a konvertáza je metaloproteáza zúčastňujúca sa tvorby rozpustného TNF-α. Inhibície TNF-a konvertázy (TACE) potlačuje tvorbu aktívneho TNF-a. Zlúčeniny potlačujúce aktivitu MMP aj tvorbu TNF-α sa uverejňujú v medzinárodných publikáciách WIPO č. WO 94/24140, WO 94/02466 a WO 97/20824. Zlúčeniny inhibujúce MMP, ako je kolagenáza, stromelyzín a gelatinázy, inhibujú uvoľňovanie TNF [Gearing a kol., Náture, 376, 555-557 (1994), McGeehan a kol., Náture, 376, 558-561 (1994)]. Ostáva potreba vyhľadávania účinných inhibítorov MMP. Taktiež zostáva potreba vyhľadávania účinných inhibítorov TNF-α konvertázy.
MMP sa tiež zúčastňuje ďalších biochemických procesov u cicavcov. Tieto procesy zahrňujú ovuláciu, involúciu maternice po pôrode, prípadne implantáciu, štiepenie APP (β-amyloidný prekurzorový proteín) na amyloidový plát a inaktiváciu ar proteázového inhibítora (a^PI). Inhibícia týchto metaloproteáz umožňuje kontrolu fertility a liečenie alebo prevenciu Alzheimerovej choroby. Naviac zvyšovanie a udržovanie hladín endogénneho alebo podaného inhibítora serín proteázy, ako je a-iPl, podporuje liečenie a prevenciu ochorení, ako je emfyzém, pľúcne choroby, zápalové ochorenia a choroby starnutia, ako je strata pružnosti a napätosti kože alebo orgánov.
V ďalších prípadoch sa tiež môže žiadať inhibícia vybraných MMP. Liečenie karcinómu a/alebo inhibície metastáz a/alebo inhibície angiogenézy sú príklady spôsobov liečenia ochorení, pri ktorých sú stromelyzín, gelatináza A alebo B alebo kolagenáza III relatívne najdôležitejšími špecificky inhibovanými enzýmami v porovnaní s kolagenázou I (MMP-1). Liek, ktorý neinhibuje kolagenázu I, môže mať znamenitý terapeutický profil. Osteoartritída, ďalšie časté ochorenie, u ktorého sa uvažuje, že degradácia chrupavky zapálených kĺbov je aspoň čiastočne spôsobovaná MMP-13 uvoľňovanou z buniek, ako sú stimulované chondrocyty, sa môže najlepšie liečiť podávaním lieku, z ktorých jeden spôsob pôsobenia spočíva v inhibícii MMP-13. Viď napríklad Mitchell a kol., J. Clin. Invest., 97, 761-768 (1996) a Reboul a kol., J. Clin. Invest., 97, 2011-2019 (1996).
Inhibítory metaloproteáz sú známe. Príklady zahrnujú prirodzené biochemický dôležité látky, ako sú tkanivové inhibítory metaloproteináz (TIMP), cc2-makroglobulin a ich analógy alebo deriváty. Tieto endogénne inhibítory sú vysokomolekulárne látky, ktoré tvoria s metaloproteázami neaktívne komplexy. Opisuje sa mnoho zlúčenín podobných peptidom s menšou molekulou, ktoré inhibujú metaloproteázy. Ukazuje sa, že merkaptoamidové peptidylové deriváty inhibujú ACE in vitro a in vivo. Enzým premieňajúci angiotenzín (ACE) napomáha pri tvorbe angiotenzínu II, vysoko účinnej presorickej látky u cicavcov a inhibícia tohto enzýmu vedie ku zníženiu krvného tlaku.
Sú známe amidové alebo peptidylové inhibítory metaloproteáz (MMP) na báze amidov obsahujúce tiolové skupiny a opisujú sa napríklad v WO 95/12389, WO 96/11209 a US 4 595 700. Inhibítory MMP obsahujúce hydroxamátovú skupinu sa opisujú v rade publikovaných patentových prihlášok, ako je WO 95/29892, WO 97/24117, WO 97/49679 a EP 0 780 386, ktoré opisujú zlúčeniny so základným uhlíkovým reťazcom a WO 90/05719, WO 93/20047, WO 95/09841 a WO 96/06074, ktoré opisujú hydroxamáty majúce peptidylové základné reťazce neopisujú hydroxamáty majúce peptidylové základné reťazce alebo peptidomimetické základné reťazce, ako je tomu v článku Schwartze a kol., Progr. Med. Chem., 29, 271-334 (1992), Rasmussena a kol., Pharmacol. Ther., 75 (1), 69-75 (1997) a Denise a kol., Invest. New Drugs, 15 (3), 175-185 (1997). Naviac prihláška EP 0757 984 A1 uverejňuje aromatické sulfónamidové hydroxamáty, v ktorých sa sulfónamidová sulfonylová skupina viaže na jednej strane k fenylovému kruhu a sulfónamidový dusík sa viaže na hydroxamátovú skupinu reťazcom s jedným až štyrmi atómami uhlíka.
Jeden možný problém spojený so známymi inhibítormi MMP spočíva v tom, že tieto zlúčeniny často vykazujú rovnaké alebo podobné inhibičné účinky oproti enzýmom MMP. Napríklad sa uvádza, že peptidomimetický hydroxamát známy ako batimastat vykazuje hodnoty IC50 okolo 1 až okolo 20 nM oproti MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 a MMP-9. Marimastat, ďalší peptidomimetický hydroxamát, sa uvádza ako ďalší širokospektrý inhibítor MMP so spektrom enzymatickej inhibície veľmi podobným batimastatu s tým rozdielom, že marimastat vykazuje hodnotu IC50 oproti MMP-3 230 nM. Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75 (1), 69-75 (1997).
Metaanalýza údajov zo štúdií fázy l/ll s použitím marimastatu u pacientov s pokročilými, rýchlo progredujúcimi, refraktérnymi solidnými tumormi (kolorektálny, pankreatický, vaječníkov a prostaty) ukazuje dávkovo závislé zníženie vzrastu karcinóm-špecifických antigénov použitých ako markerov biologickej aktivity. Marimastat vykazuje určitú mieru účinnosti prostredníctvom týchto markerov, avšak zaznamenávajú sa toxické vedľajšie účinky. Najbežnejšia toxicita marimastatu v týchto klinických štúdiách je svalovo-kostrová bolesť a stuhlosť, často začínajúca v malých kĺboch v rukách a rozprestierajúca sa do paží a ramien. Krátky odpočinok od liečby 1 až 3 týždne s nasledujúcim znížením dávky umožňuje pokračovať v liečbe. Rasmussen a kol., Pharmacol. Ther., 75 (1), 69-75 (1997). Uvažuje sa, že príčinou tohto účinku môže byť nedostatok špecifičnosti inhibičného účinku na rôzne MMP.
Medzinárodná prihláška WO 98/38163 uverejnená 3. september 1998 opisuje veľkú skupinu hydroxamátových inhibítorov MMP a TACE. Zlúčeniny WO 98/38163 obsahujú jeden až dva substituenty priliehajúce k hydroxamátovej funkčnej skupine a substituent, ktorým môže byť aromatická sulfonylová skupina priľahlá k tomuto jednému alebo k týmto dvom substituentom.
Medzinárodná prihláška WO 98/37877 uverejnená 3. septembra 1998 opisuje zlúčeniny obsahujúce 5-členný až 7-členný heterocyklický kruh priliehajúci k hydroxamátovej funkčnej skupine, ktoré môžu obsahovať aromatickú sulfonylovú skupinu priliehajúcu k tomuto heterocyklickému kruhu.
Nedávna publikácia WO 99/24399 vydaná 20. mája 1999 opisuje aktivitu hydroxamátových zlúčenín pri inhibícii MMP a TNF. Tieto inhibítory sa znázorňujú na príkladoch zlúčenín majúcich reťazec s 3 atómami uhlíka pripojené na sulfónamidovú skupinu. Hydroxamátový uhlík sa pripojuje na uhlík, ktorý sa môže substituovať a tento uhlík sa pripojuje na metylénovú skupinu. Táto metylénové skupina sa pripojuje na sulfonylovú skupinu, ktorá sa viaže na dusík, ktorý je ďalej substituovaný. Tento opis tiež nemá údaje o možnej špecifičnosti aktivity voči rôznym enzýmom substrátu.
Ďalší nedávny opis obsahuje WO 99/29667, vydaný 17. júna 1999, uvažujúci hydroxamát s dvomi atómami uhlíka obsahujúci sulfónamidovú skupinu, ktorého atóm dusíka je v kruhu, ktorý sa zvyčajne viaže priamo k ďalšej jednej alebo dvom kruhovým skupinám bez prostredníctva iného atómu. Táto publikácia uvažuje, že niektoré z týchto zlúčenín sú selektívnymi inhibítormi, avšak poskytuje málo údajov iba ohľadne siedmich zlúčenín.
I keď mnohé zo známych inhibítorov MMP, ako je batimastat, marimastat a hydroxamáty z WO 98/37877 a WO 98/38163, vykazujú široké spektrum účinnosti oproti MMP, tieto zlúčeniny nie sú zvlášť selektívne vo svojej inhibičnej aktivite. Tento nedostatok selektivity môže byť príčinou svalovej a kostrovej bolesti a stuhlosti pozorovanej v priebehu ich užívania. Naviac môže byť terapeuticky výhodným používať liek, ktorý je vo svojej aktivite selektívny v porovnaní s všeobecne aktívnou látkou tak, aby bolo možné liečenie tesnejšie prispôsobiť patologickému stavu liečeného cicavca. Nasledujúci opis vysvetľuje spôsob liečenia cicavca trpiaceho stavom spojeným s patologickou aktivitou metaloproteázy matrice využívajúcej zlúčeninu, ktorá selektívne inhibuje jednu alebo viac MMP a pritom vykazuje nižšiu aktivitu aspoň voči MMP-1,
Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka spôsobu liečenia, ktorý zahrnuje podávanie metaloproteázového inhibítora kyseliny sulfamátohydroxámovej v účinnom množstve cicavcovi, ktorý trpí stavom spojeným s patologickou aktivitou metaloproteázy. Uvažovaná molekula okrem iného vykazuje znamenitú inhibičnú účinnosť pre jeden alebo viac enzýmov metaloproteázy matrice (MMP), ako je MMP-2 a MMP-13 pri súčasnej podstatne nižšej ihibícii aspoň enzýmu MMP-1. „Podstatne nižšia znamená, že uvažovaná zlúčenina vykazuje pomer hodnôt IC50 oproti jednej alebo obidvom MMP-2 alebo MMP-13 v porovnaní s hodnotou IC50 oproti MMP-1, napríklad IC50 MMP-2:ICso MMP-1 nižšia ako zhruba 1:10 lepšie nižšia ako zhruba 1:100 a najlepšie nižšia ako zhruba 1:1000 pri skúške inhibície in vitro, ktorá sa ďalej opisuje. Tento vynález tiež uvažuje konkrétne zlúčeniny, ktoré selektívne inhibujú aktivitu MMP-2 vo väčšom rozsahu ako MMP-13, rovnako tak ako prostriedok obsahujúci taký inhibítor MMP ako účinnú zložku a spôsob použitia tohto prostriedku. Zamýšľaná zlúčenina tiež vykazuje inhibíciu aktivity adamalyzinovej skupiny enzýmov, ktorej príkladom je enzým ADAM 10. Tento vynález ďalej uvažuje o medziproduktoch pri príprave zamýšľaných molekúl sulfamátohydroxámovej kyseliny a spôsob prípravy molekuly sulfamátohydroxámovej kyseliny.
V stručnosti sa jedno stelesnenie tohto vynálezu zameriava na proces liečenia, ktorý zahrnuje podávanie uvažovaného inhibítora metaloproteázy sulfamátohydroxámovej kyseliny, ktorý selektívne inhibuje metaloproteázu matrice a aktivitu adamalyzínu v účinnom množstve na liečeného cicavca, ktorý je v stave súvisiacom s patologickou aktivitou metaloproteázy. Podávaný inhibítor enzýmu sulfamátohydroxámovej kyseliny zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu I nižšie alebo farmaceutický prijateľnej soli zlúčeniny podľa vzorca I
v ktorom
R1 a R2 prednostne tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripojujú, cykloalkylovú alebo ešte lepšie heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť v obidvoch prípadoch prípadne substituovaná jedným, dvomi alebo tromi substituentmi Rx alebo sa R1 a R2 zvolia nezávisle z prípadov zahrnujúcich:
hydridoskupinu, alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkylovú skupinu pripadne substituvoanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryloxyalkylovú skupinu, prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylovú skupinu alebo bicykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylovú skupinu prípradne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými so substituentov Rx, cykloalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými so substituentov Rx, cykloalkylalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituoavanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, biarylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyltioskupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkyloxyalkylovú skuinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, kde substituent Rx sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroarylová skupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, RcRd amínoskupina (-NRcRd), RcRd-aminoalkylová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, alkoxyalkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxkarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, arylalkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RcRd-aminokarbonyloxyskupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina, hydroxy-Rc-aminokarbonylová skupina, RcRd-aminosulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)aminoskupina, RcRd-aminoalkoxyskupina, RcRd-aminokarbonyl-(Rc)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Rc)aminokarbonylová skupina, alkylsuifonyl-(Rc)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Rc)aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Rc)-aminokarbonylová skupina, kde Rc a Rd sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkanoylová skupina, arylalkylová skupina, aroylová skupina, bisalkoxyalkylová skupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluórmetylalkylová skupina, perfluóralkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, heteroarylalkoxyalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkyliminokarbonylová skupina, aryliminokarbonylová skupina, heterocykloiminokarbonylová skupina, aryltioalkylová skupina, alkyltioalkylová skupina, aryltioalkenylová skupina, alkyltioalkenylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogénalkanoylová skupina, hydroxyalkanoylová skupina, tioalkanoylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminoalkylkarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoalkylsulfonylová skupina a aminosulfonylová skupina, kde atóm dusíka aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) nezávisle substituovaný jednou alebo dvoma skupinami Ry alebo substituenty aminoskupiny spolu s dusíkom aminoskupiny tvoria nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rw alebo heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rv, kde Ry sa zvolí z prípadov arylakylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, haloalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituvoaná aminoalkanoylová skupina, haloalkanoylová a hydroxyalklová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Ru, ako sú substituenty substituované aminoalkylovej skupiny a substituované aminoalkanoylovej skupiny, kde Rv sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, amínoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRzaminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRzaminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, kde Rw sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová šupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, aminoskupoina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRzaminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRzaminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina,
R2 sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi Ru, kde Ru sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxyakarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkýlová skupina, kde substituenty substituované aminoalkylovej skupiny a substituované aminoalkanoylové skupiny sa zvolia z prípadov: alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina a alkyloxykarbonylová skupina,
R3a a R3b sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná substituentom-AREY, a v tomto substituente AREY sa A zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -o-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re) alebo -N(Re)-CO-, (5) -C0-0 alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -OC-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)1.8]- alebo -[(CH2)i-8]O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a R sa pripojuje priamo k R3a alebo R3b alebo k obidvom skupinám R3a a R3b, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich skupín: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalyková skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zvolenými z prípadov atóm haloégnu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci-C2 alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina,
Skupina E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -CO(RW)-alebo-(RW)CO-, (2) -CON(Re)- alebo (Re)NCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-RW alebo -Rw SO2-, (5) -SO2-, (6) -N(Re)-SO2- alebo -SO2-N(Re)- alebo (7) skupina E chýba a skupina R sa pripojuje priamo k Y a
Y chýba alebo sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, Rc-oxyal kýlová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroaryíová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z nasledujúcich skupín: alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, nitrilová skupina, halogénalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, kde dusík aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina, kde Re sa zvolí z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroaryíová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRdaminosulfonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina a RcRdaminoalkylsulfonylová skupina a Rc, Rd a Rw zodpovedajú definíciám opísaným vyššie alebo r3b g R3b SpO|u s atómom dusíka, ku ktorému sa pripojujú, tvoria skupinu GAREY, v ktorej G je N-heterocklická skupina, substituent A sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -o-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N.(Re) alebo -N(Re)-CO-, (5) -C0-0 alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -OC-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -Ν=Ν-, (12) -ΝΗ-ΝΗ-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re) -CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)i-8]- alebo -[(CH2)1.8]O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a skupina R sa pripojuje priamo ku skupine G, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich prípadov: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci-C2alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, zvyšok E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -CO(RW)- alebo -(RW)CO- (2) -CONH- alebo -HNCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw alebo -RWSO2-, (5) -SO2-, (6) -NH-SO2- alebo -SO2-NH- alebo (7) skupina E chýba a skupina Y sa pripojuje priamo ku skupine R a zvyšok Y chýba alebo sa zvoli z prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylové skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylové skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituoavaná alebo (ii) substituovaná dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, v ktorej je atóm dusíka aminoskupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina.
Všeobecne zahrnuje uvažovaná zlúčenina inhibítor používaný tak, ako sa diskutuje vyššie, rovnako tak ako prekurzorovú formu tejto zlúčeniny a taktiež medziprodukt použitý pri príprave hydroxamátu alebo hydroxamátového prekurzora. Taká všeobecnejšia zlúčenina zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu II nižšie.
(II) v ktorom
R1, R2, R3a a R3 b zodpovedajú definíciám opísaným vyššie a
R20 je (a) -O-R21, kde R21 sa zvoli z prípadov hydridoskupina, Ο-ι-Οθ alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina a farmaceutický prijateľný katión, (b) skupina -NH-O-R22, kde R22 je selektívne odstrániteľná chrániaca skupina, ako je 2-tetrahydropyranylová skupina, benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina (MOZ), karbonyl-(Ci-C6 alkoxyskupina), trisubstituovaná silylová skupina alebo o-nitrofenylová skupina, živica pre peptidovú syntézu a podobne, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná C1-C6 alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo aryl-(Ci-C6 alkylovou) skupinou alebo (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydridoskupina, farmaceutický prijeteľný katión alebo skupina C(W)R15, kde W je atóm kyslíka alebo atóm síry a R15 sa zvolí z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, Ci-Ce alkoxyskupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl) - (Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(CrC6 alkoxyskupina), aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroarylová a amino- (CrCe alkylová) skupina, kde dusík aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávilse zvolenými z prípadov CrCe alkylová skupina, arylová skupina, aryl/CrCe alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryl-(C1-C6 alkoxykarbonylová ) skupina, CrC6 alkoxykarbonylová skupina a CrC6 alkanoylová skupina alebo (iii) kde atóm dusíka amino/CrCe alkylovej) skupiny a dva substituenty, ktoré sa k nemu pripojujú, tvoria 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Osožné prínosy a výhody tohto vynálezu zahrnujú poskytnutie zlúčenín a prostriedkov účinných ako inhibítorov aktivity metaloproteinázy matrice, poskytnutie týchto zlúčenín a prostriedkov, ktoré sú účinné na inhibíciu metaloproteináz, ktoré sa zúčastňujú ochorení a porúch ovplyvňujúcich nekontrolované porušenie spojivového tkaniva.
Konkrétnejšie je prínosom tohto vynálezu poskytnutie zlúčeniny a prípravku účinného na selektívnu inhibíciu určitých metaloproteináz, ako je jedna z MMP-2 a MMP-13 alebo obidve v súvislosti s patologickými stavmi, ako je napríklad reumatická artritída, osteoartritída, septická artritída, rohovkový epidermálny alebo gastrický vred, tumorové metastázy, invázia alebo angiogenéza, periodontálne ochorenie, proteinúria, Alzheimerová choroba, koronárna trombóza a ochorenie kostí.
Jednou z výhod tohto vynálezu je poskytnutie zlúčenín, prostriedkov a spôsobov účinných na liečenie týchto patologických stavov selektívnej inhibície metaloproteinázy, ako je MMP-2 alebo MMP-13, ktoré súvisia s týmito stavmi, s minmálnymi vedľajšími účinkami vyplývajúcimi z inhibície ostatných metaloproteináz, ako je MMP-1, ktorých aktivita je nevyhnutná alebo žiadúca na normálnu funkciu tela.
Ďalšou výhodou tohto vynálezu je, že uvažovaná zlúčenina vykazuje vyššiu inhibíciu MMP-2 ako MMP-13.
Ďalšou výhodou tohto vynálezu je, že zamýšľaná zlúčenina vykazuje inhibičnú účinnosť oproti adamalyzínovej skupine enzýmov.
Ďalšou výhodou tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy týchto zlúčenín.
Ďalšou výhodou je poskytnutie spôsobu liečenia patologického stavu spojeného s abnormálnou aktivotu metaloproteináz matrice.
Ďalšou výhodou tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu prípavy týchto prostriedkov.
Ďalšie užitočné prínosy a výhody tohto vynálezu budú zrejmé tomu, kto má skúsenosť v odbore, na základe nasledujúceho opisu.
Nasleduje podrobný opis vynálezu.
V súlade s týmto vynálezom sa zisťuje, že určité sulfamátohydroxámové kyseliny (hydroxamáty) sú účinné na inhibíciu metaloproteináz matrice („MMP“), o ktorých sa uvažuje, že súvisí s nekontrolovaným alebo inak patologickým porušením spojivového tkaniva. Konkrétne sa ukazuje, že tieto určité sulfamátohydroxamáty sú účinné na inhibíciu jednej z MMP-2 a MMP-13 alebo obidvoch, ktoré môžu byť predovšetkým deštruktívne pre tkanivo, pokiaľ sú prítomné alebo vytvárané v abnormálnych množstvách alebo koncentráciách a tým vykazujú patologickú aktivitu. Táto patologická aktivita zahrnuje napomáhanie tumorom a tumorovým bunkám v procese penetrácie bazálnou membránou a rozvoja nového alebo zlepšeného zásobenia krvou, to znamená angiogenézy.
Ďalej sa objavuje, že tieto sulfamátohydroxamáty sú selektívne pri inhibícii jednej z MMP-2 a MMP-13 alebo obidvoch bez nadmernej inhibície ostatných kolagenáz nevyhnutných na normálnu funkciu tela, ako je tkanivový obrat a reparácia. Konkrétnejšie sa zisťuje, že zamýšľaný sulfamátohydroxamát podľa tohto vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ je najmä aktívna pri inhibícii jednej z MMP-2 a MMP-13 alebo obidvoch pri skúške in vitro, čo poskytuje predikciu aktivity in vivo. Naviac zamýšľaný sulfamátohydroxamát alebo jeho soľ, zatiaľ čo je selektívny pre jednu z MMP-2 a MMP-13 alebo obidve, má obmedzené alebo minimálne inhibičné účinky in vitro na MMP-1. Táto skutočnosť sa ilustruje ďalej v tabuľke inhibície. Inými slovami môže zamýšľaná zlúčenina inhibovať aktivitu MMP-2 alebo MMP-13 oproti MMP-1.
Výhody selektivity zamýšľanej zlúčeniny je možné oceniť bez väzby na teóriu úvahou terapeutických použití týchto zlúčenín. Napríklad sa uvažuje, že inhibícia MMP-1 je nežiadúca vzhľadom na jej úlohu ako udržovacieho enzýmu, ktorý pomáha zachovávať normálny obrat a reparáciu spojivového tkaniva. Inhibícia MMP-1 môže viesť k toxicitám alebo vedľajším účinkom, ako je zhoršenie stavu kĺbu alebo spojivového tkaniva a bolesť. Na druhej strane sa uvažuje, že MMP-13 je tesne spätá s poškodením zložiek kĺbu pri ochoreniach, ako je osteoartritída. Preto je účinná a selektívna inhibícia MMP-13 oproti inhibícii MMP-1 vysoko žiadúca, lebo inhibítor MMP-13 môže vykazovať kladný účinok na rozvoj ochorení u pacienta naviac ku svojmu protizápalovému účinku. Inhibícia MMP-2 môže byť vítaná pre inhibiciu rastu tumoru, metastáz, invázie a/alebo angiogenézy. Profil selektívnej inhibície MMP-2 oproti MMP-1 môže poskytovať terapeutickú výhodu. Zamýšľaná zlúčenina je nielen podstatne aktívnejšia pri inhibícii MMP-2 ako MMP-1, ale vykazuje tiež vyššiu inhibiciu MMP-2 ako MMP-13.
Ďalšou výhodou inhibítorov MMP so selektívnymi inhbičnými profilmi je ich vhodnosť na použitie v kombinácii s inými typmi liekov. Napríklad je možné pacienta liečiť inhibičnou zlúčeninou MMP na inhibiciu angiogenézy v kombinácii s druhou, treťou alebo štvrtou látkou zvyčajného protitumorového typu, ako je taxol, cisplatina alebo doxorubicin. Ďalšou výhodou je, že podávnaie inhibítora MMP so selektívnym inhibičným profilom môže umožňovať zníženie dávkovania liekov podávaných pacientovi. To je predovšetkým dôležitá výhoda vzhľadom k toxicitám a dávkovým limitom zvyčajných protitumorových liekov.
Zamýšľaný selektívny inhibítor MMP použiteľný v zamýšľanom spôsobe sa môže podávať rôznymi cestami a poskytovať adekvátne terapeutické hladiny v krvi enzymaticky aktívneho inhibítora. Zlúčeninu je možné podávať napríklad perorálnymi (IG, PO) alebo intravenóznymi (IV) spôsobmi. Perorálne podávanie je výhodné, pokiaľ je pacient ambulantný, nie je hospitalizovaný, je fyzicky schopný a dostatočne zodpovedný tak, aby užíval liek v požadovaných intervaloch. To platí dokonca, i keď sa osoba lieči viac ako jedným liekom pri jednej alebo viacerých chorobách. Na druhej strane intravenózne podávanie lieku je výhodné v nemocnici, kde je možné dobre kontrolovať dávku a tým i hladinu v krvi. Zamýšľaný inhibítor sa môže v prípade požiadavky pripravovať na podávanie do svalu. Tento spôsob podávania môže byť vítaný na podávanie prekurzorov alebo na pravidelné podávanie lieku pacientom, ktorí sú buď fyzicky slabí alebo zle spolupracujú alebo vyžadujú konštantné hladiny lieku v krvi.
Preto sa jedno stelesnenie tohto vynálezu zameriava na proces liečenia zahrnujúci podávanie zamýšľaného metaloproteázového inhibítora kyseliny sulfamátohydroxámovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v množstve účinnom pre cicavce, ktorý je príjemcom, ktorý trpí stavom súvisiacim s patologickou aktivitou metaloproteázy matrice. Zamýšľaný sulfamátohydroxamátový inhibítor je použiteľný tým, že inhibuje aktivitu MMP-2 a MMP-13 a vykazuje podstatne nižšiu inhibičnú aktivitu aspoň oproti MMP-1 pri skúške in vitro citovanej vyššie a diskutovanej podrobnejšie nižšie. Sulfamátohydroxamátový inhibítor na použitie v zamýšľanom spôsobe zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu I nižšie alebo farmaceutický prijateľnej soli tejto zlúčeniny θ Ο Ο HO'nVn-r3Í Η R1 R2 R3b
O) v ktorom
R1 a R2 prednostne tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripojujú, cykloalkylovú alebo ešte lepšie heterocyklická skupinu, ktorá môže byť v obidvoch prípadoch prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentmi Rx alebo sa R1 a R2 zvolia nezávisle z prípadov zahrnujúcich: hydridoskupinu, alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substitentov Rx, alkyloxyalkylovú skupinu pripadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyltioalkylovú skupinu pripadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substitentov Rx, arylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylová skupinu alebo bicykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substitentov Rx, cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými so substituentov Rx, cykloalkylalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jendou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkyltioalkylovú skupinu pripadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, biarylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyltioskupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, kde substituent Rx sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroarylová skupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, RcRdaminoskupina (-NRcRd), RcRd-aminoalkylová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, alkoxyalkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, arylalkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, arylalkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RcRd-aminokarbonyl-oxyskupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRdaminoalkanoylová skupina, hydroxy-Rc-amino-karbonylová skupina, RcRdaminosulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, RcRd-aminoalkoxyskupina, RcRd-aminokarbonyl-(Rc)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)aminoskupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Rc)aminoskupina, arylkarbonyl-(Rc)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Rc)aminokarbonylová skupina, kde Rc a Rd sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkanoylová skupina, arylalkylová skupina, aroylová skupina, bisalkoxyalkylová skupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluórmetylalkylová skupina, perfluóralkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, heteroarylalkoxyalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkyliminokarbonylová skupina, aryliminokarbonylová skupina, heterocykloiminokarbonylová skupina, aryltioalkylová skupina, alkyltioalkylová skupina, aryltioalkenylová skupina, alkyltioalkenylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogénalkanoylová skupina, hydroxyalkanoylová skupina, tioalkanoylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminoalkylkarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoalkylsulfonylová skupina a aminosulfonylová skupina, kde atóm dusíka aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) nezávisle substituovaný jednou alebo dvoma skupinami Ry alebo substituenty aminoskupiny spolu s dusíkom aminoskupiny tvoria nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rw alebo heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rv, kde Rysa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, haloalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, haloalkanoylová a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Ru, ako sú substituenty substituované aminoalkylovej skupiny a substituované aminoalkanoylové skupiny, kde Rv sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, amínoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyR2-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRz-aminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRz-aminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, kde Rw sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I), kyanoskupina, aldehydická skupina (CHO, formyl), hydroxylová skupina, amínoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRzaminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRzaminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina,
Rz sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami Ru, kde Ru sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina, kde substituenty substituované aminoalkylovej skupiny a substituované aminoalkanoylové skupiny sa zvolia z prípadov: alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina a alkyloxykarbonylová skupina,
R3a a R3b sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná substituentom -AREY, a v tomto substituente AREY sa A zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -o-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re) alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -C=C-, (10) -NH-CO-O-alebo-O-CO-NH-, (11) -Ν=Ν-, (12) -ΝΗ-ΝΗ-, (13) -CS-N(Re)- alebo-N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-KCH^s]- alebo -[(CH2)i.8]O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a R sa pripojuje priamo k R3a alebo R3b alebo k obidvom skupinám R3a a R3b, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich skupín: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, amínoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci-C2 alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, skupina E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -CO(RW)-alebo-(RW)-CO-, (2) -CON(Re)- alebo -(Re)NCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw alebo -RWSO2-, (5) -SO2-, (6) -N(Re)-SO2- alebo -SO2-N (Re)- alebo (7) skupina E chýba a skupina R sa pripojuje priamo k Y a
Y chýba alebo sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z nasledujúcich skupín: alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, nitrilová skupina, halogénalkylová skupina, alkylová skupina, aralkýlová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, kde dusík aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina aralkylová skupina, kde Re sa zvolí z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRdaminosulfonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina a RcRdaminoalkylsulfonylová skupina a Rc, Rd a Rw zodpovedajú definíciám opísaným vyššie alebo r33 g p3b Sp0|u s atómom dusíka, ku ktorému sa pripojujú, tvoria skupinu GAREY (R3), v ktorej
G je N-heterocyklická skupina, substituent A sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
d) -o-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re) alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -O-CO-, (6) -O-CO-O-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -OC-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)i.8]- alebo -[(CH^.gJO- a (16) -S-CH2-alebo-CH2-S-alebo (17) skupina A chýba a skupina R sa pripojuje priamo ku skupine G, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich prípadov: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituoavaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci-C2alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, zvyšok E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
(1) -CO(RW)- alebo -(RW)CO-, (2) -CONH-alebo-HNCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw alebo -RWSO2-, (5) -SO2-, (6) -NH-SO2- alebo -SO2-NH- alebo (7) skupina E chýba a skupina Y sa pripojuje priamo ku skupine R a zvyšok Y chýba alebo sa zvolí z prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylové skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylové skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, v ktorej je atóm dusíka aminoskupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina.
Všeobecnejšie zahrnuje uvažovaná zlúčenina inhibítor používaný tak, ako sa diskutuje vyššie, rovnako tak ako prekurzorovú formu tejto zlúčeniny a taktiež medziprodukt použitý na prípravu hydroxamátu alebo hydroxamátového prekurzora. Takáta všeobecnejšia zlúčenina zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu II nižšie.
v ktorom (II)
R1, R2, R3a a R3b zodpovedajú definíciám opísaným vyššie a
R20je (a) -O-R21, kde R21 sa zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-Cs alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C5 alkylová) skupina a farmaceutický prijateľný katión, (b) skupina -NH-O-R22, kde R22 je selektívne odstrániteľná chrániaca skupina, ako je 2-tetrahydropyranylová skupina, benzylová skupina, p-metoxybenzylová skupina (MOZ), karbonyl-(Ci-C6 alkoxyskupina), trisubstituovaná silylová skupina alebo o-nitrofenylová skupina, živica pre peptidovú syntézu a podobne, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná C^Cg alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo a ry 1-(0^6 alkylovou) skupinou alebo (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydridoskupina, farmaceutický prijateľný katión alebo skupina C(W)R15, kde W je atóm kyslíka alebo atóm síry a R15 sa zvoli z prípadov C-i-C6 alkylová skupina, arylová skupina, Ci-C6 alkoxyskupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkylHCrCe alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(Ci-C6 alkoxyskupina), aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroarylová a amino-fCrC^ alkylová) skupina, kde dusík aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryHCrCô alkylová) alkylová skupina, (C3-C8 cykloalkylHCrCe alkylová) skupina, aryl-(Ci-C6 alkoxykarbonylová) skupina, Ci-C6 alkoxykarbonylová skupina a Οί-Οβ alkanoylová skupina alebo (iii) kde atóm dusíka amino-(Ci-C6 alkylovej) skupiny a dva substituenty, ktoré sa k nemu pripojujú, tvoria 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
Substituent -NR3a R3b sa môže tiež uvádzať ako skupina R3. Jedným príkladom skupiny R3 je -N(CH3)2, zatiaľ čo ďalším je vyššie diskutovaný substituent -GAREY, ktorý je prítomný v preferovanejších zlúčeninách, ako sa tu diskutuje nižšie.
Jedna skupina preferovanejších zlúčenín zodpovedá svojou štruktúrou
všeobecnému vzorcu III, všeobecnému vzorcu IIIA alebo príslušné farmaceutický
prijateľné soli. O °*S-GAREY R20 A R2 R»
(Hl)
Ο ο. //0
Y S-GAREY ΗΟ-ΝΗ /Α2
R1 (ΙΙΙΑ) v ktorých substituenty R1, R2, R20 a -GAREY majú ten význam, o ktorom sa diskutuje vyššie, s preferenciami, ktoré sa taktiež opisujú vyššie.
Ďalšia preferovanejšia skupina zamýšľaných zlúčenín zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu IV, všeobecnému vzorcu IVA alebo príslušnej farmaceutický prijateľnej soli
AREY
(IVA) v ktorých substituenty R1, R2, R20 a -AREY sú tie, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami taktiež opisovanými vššie.
Ešte výhodnejšia skupina zamýšľaných zlúčenín zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu V, všeobecnému vzorcu VA alebo príslušnej farmaceutický prijateľnej soli
AREY (VA) v ktorých substituenty R a -AREY sú tie, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutuje vyššie.
Ďalšia preferovanejšia skupina zamýšľaných zlúčenín zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzrocu VI, všeobecnému vzrocu VIA alebo príslušnej farmaceutický prijateľnej soli
R20
(VI)
(VIA) v ktorých substituenty R1, R2, R20 a -EY sú tie, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutuje vyššie a
A je skupina -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- alebo -CH2-S-.
Ešte preferovanejšia skupina zamýšľaných zlúčenín zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu VII, všeobecnému vzorcu VIIA alebo príslušnej farmaceutický prijateľnej soli
(VII)
(VIIA) v ktorých substituenty R20 a -EY sú tie, o ktorých sa diskutuje vyššie ako časť skupiny
-AREY alebo -GAREY, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutuje vyššie, a
A je skupina -CH2-, -O-CH2-, -CH2O-, -S-CH2- alebo -CH2-S-.
Ďalšia skupina preferovaných zlúčenín na použitie v zamýšľanom spôsobe má štruktúru, ktorá zodpovedá všeobecným vzorcom VIII a VIIIA nižšie alebo príslušné farmaceutické soli.
R3a /
N 'r3» o
(VIII)
v ktorých
R3a, R3b a R20 sú tie substituenty, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutuje vyššie a m je nula, 1 alebo 2, n je nula, 1 alebo 2, p je nula, 1 alebo 2, súčet m + n + p = 1,2, 3 alebo 4, (a) jeden zo substituentov X, Y a Z sa zvolí z prípadov (C(O), NR6, O, S, S(O),
S(O)2 a NS (O)2R7 a zvyšné dva z X, Y a Z sú CR8R9 a CR10R11 alebo (b) X a Z alebo Z a Y spolu tvoria zvyšok, ktorý sa zvolí z prípadov NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 a OC(O) a zvyšný jednotlivý substituent X, Y a Z je CR8R9 alebo (c) je nula a X, Y a Z spolu tvoria zvyšok zvolený z nasledujúcich prípadov:
<
i
v ktorých vlnovky označujú väzby k atómom znázorneného kruhu,
R6 a R6' sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-C6 alkanoylová skupina, (Οθ aryl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aroylová skupina, bis (Ci-C6 alkoxy)-(CiC6 alkyl)-(Ci-C6 akylová) skupina, Ci-C6 alkylová skupina, Ci-C6 halogénalkylová skupina, Ci-C6 perfluóralkylová skupina, CrC6 trifluórmetylalkylová skupina, (Ci-C6 perfluóralkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (CA-Ce alkoxyHCrCe alkylová) skupina, C3Οθ cykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylkarbonylová skupina, C6 arylová skupina, Ο5-Ο8 heterocyklická skupina, C5-C6 heteroarylová skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(Ci-C6 alkylová)skupina, (C6 aryloxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryl(Ci-Cô alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(CrC6 alkylová) skupina, C6 arylsulfonylová skupina, Οι.Οθ alkylsulfonylová skupina, Cs-C6 heteroarylsulfonylová skupina, karboxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C4 alkoxykarbonyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, C1-C6 alkyliminokarbonylová skupina, Cô aryliminokarbonylová skupina, C5-C6 heterocykloiminokarbonylová skupina, (Οβ aryltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C-i-Ce alkyltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Οθ aryltio)(C3-C6 alkenylová) skupina, (C1-C4 alkyltio)-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C5.C6 heteroaryl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, halo-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, hydroxy-(CiΟδ alkanoylová) skupina, tiol-(CrC6 alkanoylová) skupina, C3C6 alkenylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, (C1-C4 alkoxy)-(Ci-C4 alkylová) skupina, C1-C5 alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, NR8R9-(Ci-Cs alkylkarbonylová) skupina, hydroxy-(Ci-C5 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov C1-C6 alkylová skupina, aryl-(CrC6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina, amino-(Ci-C6 alkylsulfonylová) skupina, amino-(Ci-C6 alkylsulfonylová) skupina, kde dusík tejto skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov C1-C6 alkylová skupina, aryHCrCe alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C^-Ce alkanoylová skupina a amino-(CrC6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov C1-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a CrC6 alkanoylová skupina,
R7 sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, Ci-C6 alkylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, C3-C8 alkenylová skupina, C^-Ce karboxyalkylová skupina a C1-C6 hydroxyalkylová skupina,
R8 a R9 a R10 a R11 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, hydroxylová skupina, C1-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(C!-C6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl/CrCg alkylová) skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C6 alkylová) skupina, Cí-Ce alkyltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)-(C-iC6 alkylová) skupina, aralkoxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Ci-C6 alkoxyHCrCe alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-tCrCe alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón akejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-íCrCe alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov CrC6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a Ci-C6 alkanoylová skupina alebo kde R8 a R9 alebo R10 a R11 a atóm uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbonylovú skupinu alebo kde R8 a R9 alebo R10 a R11 alebo R8 a R10 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 5členný až 8-členný karbocyklický kruh alebo 5-členný až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómi, ktorými sú atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry s podmienkou, že len jeden zo substituentov R8 a R9 alebo R10 a R11 je hydroxylová skupina,
R12 a R12' sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryHCrCe alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(CrC6 alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-íCrCe alkylová) skupina, amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C-1-C6 alkoxy)-(CrC6 alkoxyHCí-Cs alkylová) skupina, hydroxy-(CrC6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyHCj-Ce alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Ci-C6 alkyltioHCrCe alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-ÍCh-Ce alkylová) skupina, trifluórmetyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-íCrCe alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov CrCg alkylová skupina, aryl-íCrCe alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a alkanoylová skupina,
R13 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, benzylová skupina, fenylová skupina, Ci-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a C1-C6 hydroxyalkylová skupina.
Zlúčenina všeobecných vzorcov VIII a VIHA teda zahrnuje zlúčeninu znázornenú vzorcami V, VA, VII a VIIA diskutovanú vyššie, rovnako tak ako ďalšie zlúčeniny všeobecných vzorcov I a II.
Skupina predovšetkým preferovaných zlúčenín všeobecných vzorcov VIII a VIIIA zodpovedá svojou štruktúrou všeobecnému vzorcu IX alebo IXA nižšie alebo príslušné farmaceutický prijateľné soli
(IX)
(ΙΧΑ) kde R6, R20 a -AREY zodpovedajú definícii opísanej vyššie s vyššie opísanými preferenciami.
Ešte preferovanejšia skupina zamýšľaných zlúčenín zodpovedá svojou štrutúrou všeobecnému vzorcu X, všeobecnému vzorcu XA alebo príslušnej farmceuticky prijateľnej soli
(X)
(XA) v ktorých substituenty R6, R20 a -EY sú podľa diskusie vyššie ako časť skupiny -AREY alebo -GAREY s vyššie opísanými preferenciami a kde A je -CH2-, -O-CH2-, CH2-0-, -S-CH2- alebo -CH2S-.
Zamýšľané zlúčeniny, ktoré sú ešte preferovanejšie, obsahujú skupinu
-NR3aR3b, v ktorej R3a a R3b spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripojujú, tvoria skupinu -GAREY, kde G je disubstituovaná piperazinylová skupina zodpovedajúca štruktúrou všeobecnému vzorcu XI, všeobecnému vzorcu XIA alebo farmaceutický prijateľnej soli
(XI)
(XIA) v ktorých definície X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y a R20 platia tak, ako sa diskutuje vyššie s vyššie opísanými preferenciami a A nie je prítomné.
Nezávisle od teórie sa uvažuje, že pokiaľ substituent A nie je prítomný, takže R sa viaže priamo na G, flexibilita väzby zaistená nesulfamidovým dusíkom piperazinylovej skupiny -G- ku zvyšku substituentu -AREY poskytuje zvýšené prispôsobenie inhibítora k väzbovému miestu gelatinázy a MMP-13 a pritom nepozmeňuje zreteľne väzbu na MMP-1. Tiež sa uvažuje, že podobná flexibilita a zvýšená väzba na tieto enzýmy sa dosahuje v tom prípade, že -SO2G- je substituovaná N-sulfónamidopiperazinylová skupina a substituent A je jednotlivý atóm ako -0-, -S- alebo skupina -CH2- alebo -NH-.
Zo zlúčenín všeobecných vzorcov XI a XIA sa ešte viac preferujú zlúčeniny zodpovedajúce všeobecným vzorcom XII alebo XIII, všeobecným vzorcom XIIA alebo XII IA alebo ich farmaceutický prijateľné soli
R (XII)
(XIII)
* 6 20 v ktorých R , R a -EY sú podľa opisu poskytnutého vyššie s vyššie opísanými preferenciami.
Predovšetkým sa preferuje, aby boli obidva substituenty A a E neprítomné v zlúčenine všeobecných vzorcov XII, XIII, XIIA a XIHA, takže sa substituovaný fenylový kruh, substitent alebo zvyšok R viaže na jednej strane priamo na atóm dusíka piperazinylového kruhu a na druhej strane sa tento fenylový kruh viaže priamo na skupinu Y.
Štruktúra niekoľkých predovšetkým preferovaných zlúčenín vyššie poskytnutých vzorcov sa znázorňuje nižšie spolu s príkladmi, podľa ktorých sa konkrétna zlúčenina pripravuje.
Príklad 1
Príklad 3
Príklad 2
Príklad 2H
Príklad 4
Príklad 5
Príklad 6H
Príklad 7
Príklad 8
Ďalšie predovšetkým preferované látky zahrnujú zlúčeniny podľa nasledujúceho zoznamu:
4-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-1 piperidínkarboxylát,
N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamid,
N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonylJacetamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(2-metoxyetyl)-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidylJsulfonylJ-4-piperidínkarboxamidu,
1-(2-metoxyetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamid, monohydrochlorid-N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu,
1-(fenylmetyl)-N-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylát, monohydrochlorid N-hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu,
1-(2-metoxyetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylát,
N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamid,
N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-2-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyljacetamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórrnetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamid, tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sullfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid 1-(fenylmetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1-(2-pyridylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu,
1-(2-pyridylrnetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórrnetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidín-karboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1-(2-pyrimidinyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu,
1-(2-pirimidinyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -p i pe ridyl] su Ifony I]-1 -[4(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxamidu,
N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]1-[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidÍnyl]-4-piperidínkarboxamid, monohydrochlorid 1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu,
1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamid-1,1 -dioxid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]su!fonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamid-1,1 -dioxid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán4-karboxamid, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán4-karboxamid,
N-hydroxy-4-[[1 '-(n-pentyl)[4,4'-bipiperid]-1-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán-4karboxamid,
N-hydroxy-4-[[1 '-(4-metoxybenzoyl)[4,4'-bipiperid]-1-yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán4-karboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxamidu,
1-(2-furanylmetyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxamid,
4-[[4-[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyrán-4-karboxamid, monohydrohclorid tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(pentylfenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl]2H-pyrán-4-karboxamidu, tetrahydro-N-hydroxy-4-[(4-fenyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[[4-trifluórmetyl)benzoyl]-amino]1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -fenyl-4-[[4-[4-trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -p iperidy I]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1-fenyl-4-[[4-[4-trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid 4-[[4-[4-(1,1 -dimetyletyl)fenyl]-1 -piperazinyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 (2-metoxyetyl)-4-piperidinkarboxamidu, dihydrochlorid 4-[[4-(4-butoxyfenyl)-1 -piperazinyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1 -(2metoxyetyl)-4-piperidínkarboxamidu, tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[[4-[(trifluórmetyl)tio]fenyl]tio]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Hpyrán-4-karboxamid,
4-[[4-(4-brómfenyl)-4-fluór-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán-4karboxamid,
4-[[4-[4-(3,5-dimetylfenoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpy rá η-4-ka rboxa m id monohydrochlorid 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(iminofenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1-[(4-hydroxyfenyl)iminometyl]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu,
1-(2-furanylkarbonyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -[2-(metyltio)-4-pirimidinyl]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid 1-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamídu, dihydrochlorid N-hydroxy-4-[[ľ-(2-metoxyfenyl)-[4,4'-bipiperid]-1-yl]sulfonyl]-1(fenylmetyl)-4-piperidínkarboxamidu,
4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylsulfonyl)tetrahydro-N-hydľoxy-2H-pyrán-4karboxamid,
4-[[4-[[(3R, 5R)-rel-3,5-dimetyl-1-piperidyl]karbonyl]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-Nhydroxy-2H-pyrán-4-karboxamid,
4-[[4-[[(3R, 5S)-rel-3,5-dimetyl-1 -piperidyl]karbonyl]-1 -piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-Nhydroxy-2H-pyrán-4-karboxamid, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid N-hydroxy-1 -(4-metylfenyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu, monohydrochlorid tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(fenylmetyl)piperazinyl]sulfonyl]-2Hpyrán-4-karboxamidu, bis (trifl uóracetát) N-hydroxy-1 -(fenylmetyl)-4-[(4-fenyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]-4piperidínkarboxamidu, dihydrochlorid N-hydroxy-1 -(fenylmetyl)-4-[(4-fenyl-1 -piperazinyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxamidu,
4-[[4-(4-butoxy-3-metylfenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán-4karboxamid.
Najpreferovanejšie zlúčeniny alebo ich soli sú látky z príkladov 19, 51, 47, 17,
42, 15, 12, 14, 35, 32, 23, 3, 2, 36, 43, 44, 13, 6, 46, 28, 30, 10, 50, 9, 18, 31, 16, 8,
55, 11, 38, 53, 33, 41,40, 4, 54, 34 a 5.
Tabuľka 1 až tabuľka 221 nižšie znázorňuje niekoľko zlúčenín použiteľných pri spôsobe podľa tohto vynálezu. Každá skupina zlúčenín sa znázorňuje generickým vzorcom alebo vzorcami s nasledujúcim radom preferovaných zvyškov alebo skupín tvoriacich rôzne substituenty, ktoré sa môžu pripojovať v polohe označenej zreteľne v generickej štruktúre. Generické symboly, napríklad R1, R2 a podobne, ako sú znázornené v tabuľkách, nemusia byť nevyhnutne tie, ktoré sa definujú vyššie. Tento systém je dobre známy v oblasti chemických oznámení a používa sa široko vo vedeckých prácach a prednáškach. Napríklad v tabuľke 1 sa znázorňujú skupiny R1 a R2 generickej štruktúry všeobecného vzorca I, ktoré spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria rôzne štruktúry, ktoré je možné v tabuľke dosadiť zo skupiny R1 a R2. Znázorňuje sa 12 skupín R1 a R2, ktoré predstavujú bez obmedzenia na tieto prípady 12 rôznych zlúčenín, ktoré je možné pripraviť na použitie v tomto vynáleze.
Tabuľka 1
C(O)(CH2)4CH3
Tabuľka 2
Λ
N(CH2)5CH3
\
NC(O)CH3 /
Tabuľka 3
Tabuľka 4
Tabuľka 5
Tabuľka 6
Ό
H
N^x^CH3
O ^oXch3 'O H
0^/<_.CH3
N.',CH3
CH2Br
CH,OH
oXNPh
H
Tabuľka 7
Tabuľka 8
Tabuľka 9
O O O
Tabuľka 10
Tabuľka 11
Tabuľka 12
Tabuľka 13
N A θ'*°
O oJlN.Ph
H
j
Tabuľka 14
Tabuľka 15
Tabuľka 16
Tabuľka 17
Tabuľka 18
-T
J73
Tabuľka 19
z
Sv^CH3
χγ s-^ph
Tabuľka 20
COOH
N XH3 ób
O^q.CH,
CHiBr
CH-.OH
Tabuľka 21
Tabuľka 22
Tabuľka 23
H
Tabuľka 24
H
Tabuľka 25
Tabuľka 26
Tabuľka 27
J
CH->CI y
I r
H
ch2f ch2oh
CO->H
Ο^θΧΗ-,
Q'VX’' znJ H (<Yn^ch3 zhk>
H
n.s.ch3 ·» »* o o
H 3 o
Tabuľka 28
Tabuľka 29
Tabuľka 30
Tabuľka 31
Tabuľka 32
Tabuľka 33
j·
R3
co2h
O
O^ÄNPh
H /-•TJ ς-'-'Τ) <5b
O^o.CHj
N.^Ph o o '29 9
Tabuľka 34
Tabuľka 35
Tabuľka 36
z R3
Tabuľka 37
Tabuľka 38
Tabuľka 39
O
Tabuľka 40
Tabuľka 41
1
Tabuľka 42
Tabuľka 43
O
Tabuľka 44
Tabuľka 45
H r 3 r'YNTN'cH’
O
100
Tabuľka 46
101
Tabuľka 47
102
Tabuľka 48
103
Tabuľka 49
104
Tabuľka 50
y R3
105
Tabuľka 51
106
Tabuľka 52
107
Tabuľka 53
O
A
108
Tabuľka 54
o
CH3 l
z
CH2Cl •2 j
CH2Br
CH3
CH,0H j
COOH z
9 z
N.·—Ph
ch3
CH2I
109
Tabuľka 55
110
Tabuľka 56
O j- R3
111
Tabuľka 57
112
Tabuľka 58
113
Tabuľka 59
114
Tabuľka 60
115
Tabuľka 61
116
Tabuľka 62
117
Tabuľka 63
118
Tabuľka 64
119
Tabuľka 65
120
Tabuľka 66
121
Tabuľka 67
122
Tabuľka 68
123
Tabuľka 69
124
Tabuľka 70
125
Tabuľka 71
126
Tabuľka 72
127
Tabuľka 73
128
Tabuľka 74
129
Tabuľka 75
j j
j
2'
>
COOH
130
Tabuľka 76
131
Tabuľka 77
132
Tabuľka 78
133
Tabuľka 79
N
134
Tabuľka 80
135
Tabuľka 81
136
Tabuľka 82
Ι-
CH2Br
Ο^θΧΗ
Ο o^AN.ph H
H
N. CH3 * v o o
YY^°^ft'N CK3 ,N_J H
COOH
Ι2-Ν^ΝγΟΗ3
137
Tabuľka 83
zOH
N
H
138
Tabuľka 84
139
Tabuľka 85
140
Tabuľka 86
141
Tabuľka 87
A
142
Tabuľka 88
O^xCHj
O^/CF3
CHj
143
Tabuľka 89
i
COOH
N,sXHj
OÔ
O o^Jk^Ph H
CH-.Br
H
YFj ÚOY“’ 20^aco:H ^oVCHj
Ο^θΧΗ
144
Tabuľka 90
145
Tabuľka 91
146
Tabuľka 92
147
Tabuľka 93
148
Tabuľka 94
149
Tabuľka 95
150
Tabuľka 96
CH3 i
j j·
COOH
ch3
o^AN.ph
H
151
Tabuľka 97
5 ry°
152
Tabuľka 98
153
Tabuľka 99
154
Tabuľka 100
155
Tabuľka 101
156
Tabuľka 102
157
Tabuľka 103
i /
CO-,Η N^CH3 ZN
H ZŇY
CH2Br
CH?OH
COOH
0^—Q-CHa .S.^crt3
158
Tabuľka 104
159
Tabuľka 105
160
Tabuľka 106
161
Tabuľka 107
r R'
162
Tabuľka 108
163
Tabuľka 109
S...JUI
164
Tabuľka 110
i j
z 2I
COOH o
O^ÄN.Ph H
H
n.sxh3 o' b
CH,Br
165
Tabuľka 111
O
166
Tabuľka 112
167
Tabuľka 113
168
Tabuľka 114
O
R3
169
Tabuľka 115
170
Tabuľka 116
O^CH3
O—cf3
171
Tabuľka 117
i
Z z
z
CHiCl ch2oh
COOH
CH^
172
Tabuľka 118
173
Tabuľka 119
174
Tabuľka 120
175
Tabuľka 121
176
Tabuľka 122
O
Z R3
177
Tabuľka 123
J
J·
J·
J· /
z j
/
O °^ÄN.Ph
H'
N-sXH3 ď'o
178
Tabuľka 124
179
Tabuľka 125
180
Tabuľka 126
181
Tabuľka 127
182
Tabúľka 128
183
Tabuľka 129
184
Tabuľka 130
185
Tabuľka 131
186
Tabuľka 132
187
Tabuľka <33
I6
188
Tabuľka 134
N
189
Tabuľka 135
ι
190
Tabuľka 136
191
Tabuľka 137
CH2CF3
SCFjCFj ch2ch2cf3
192
Tabuľka 138
ι
CH2CF3
CHjCHiCFj
CHjCFj
CHjCHjCFj
SCFjCFj
193
Tabuľka 139
ι
scf2cf3 ch2cf3
N . )---S---C 2)---CF2CF3
OCHjCFj 'SŤT •N
Λ //
194
Tabuľka 140
N )—S—< /--SCF2CF3
OCHjCFj .
195
Tabuľka 141
196
Tabuľka 142
CH2CH2CF3
197
Tabuľka 143
198
Tabuľka 144
i i
199
Tabuľka 145
S~Ä /~CH2°CH3
ch2ch2-ocf3
CH2CHj-SCF3
200
Tabuľka 146
ι
ch2ch2-ocf3
ch2ch2-scf3
201
Tabuľka 147
i
202
Tabuľka 148
i
203
Tabuľka 149
ι
A
204
Tabuľka 150 i
205
Tabuľka 151
206
Tabuľka 152
207
Tabuľka 153
208
Tabuľka 154
H
H
-n3n-ch’ o
.ch3
Ό H
209
Tabuľka 155
210
Tabuľka 156
Ηθ
V N
211
Tabuľka 157
212
Tabuľka 158 ch2ch2och3
o O o
213
Tabuľka 159
CH2CH2OCH3
214
Tabuľka 160
CH2CH2OCH3
O O O z
R3
215
Tabuľka 161
CH2CH2OCH3
z R3
COOH
H
H
H
O n-CHj H
216
Tabuľka 162 ch2ch2och3
217
Tabuľka 163
218
Tabuľka 164
219
Tabuľka 165
-ch3 —ch2ch3
—CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2C6H5
(-CeHu)
R1 /
N
H
N χ·ε6Η5 o
N NH
C=CH
O c6h5 x^/0CH3 /^xOC6H5
AQ
H o ch3 • H
N N-CH3 /—\ °
N N—Í y ch3 .
220
Tabuľka 166
- ch3 —ch2ch3
-CH(CH3h
-CH2-N(CH3)2
-CHz-hKCH^HaCsHg
-o (-CgHu)
ig y—C=CCH3
/~^0CH3
H
O CH3 /~-nA^N-CH3
H 25 y—N N-CH3
—CH2CH=CHCH3
O
221
Tabuľka 167
R1
-CH3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
-θ(-Ο6Η5)
-CHrN(CHa)2 —CHrN(CH3)CH2C6H5
/\/OC6H5
H
Ô CH3 N^-CH3
H
— CH2CH=CHCH3
OH °Xc6hs
222
Tabuľka 168
- ch3 — CH2CH3
R
o
R1 /
C=CH
_/\^0CgH5
- CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3}CH2C6H5
(•CeHu).
/^-OCH3
H
O CH3 h^-ch,
H
13 X’AAAD’ —CH2CH=CHCHj
o
223
Tabuľka 169
-ch3 — CH2CH3
C=CH
-CH(CH3)2
- CH2-N(CH3)2
H
- CH2-N(CH3)CH2C€H5
O (•CgHn)
O ch3
H
N KN-CH3
224
Tabuľka 170
O
R1 z
-CH3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
- CH2-N(CH3)2
-CHz-NÍCH-OCHzCeHs
(CeHn)
c6h5
V
N H
O CH3 nA/N-CH3 H
N N-CH3 \_J
o
—CH2CH=CHCH3
Ό
225
Tabuľka 171
—ch3 16
—ch2ch3 17
—CH(CH3)2 18
-O ιαη5) 19
/=\ 20
/v/ 21
z=N
~ÄJ 22
X 23
=ch
/\^OCH3
OCeHs
H
- CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
O CH3 ,Z-Ó-ch3 H
226
Tabuľka 172
-ch3 —ch2ch3 — CH(CH3)2
z-^OCH3 /\^-OC6H5
H
-CH2-N(CH3)2
-CHz-NCCHaJCHjCsHs o ch3 nA^.ch,
H
—CH2CH=CHCH3
227
Tabuľka 173
O
R1 /
ch3 —CH2CH3
- CH(CH3)2
-CHzN(CHj)2 —CHrNÍCH^CH^Hs “(^(-CeHn)
,/\^-°C6h5
O CH3 νΛ—n~CH;} H
228
Tabúľka 174
“CHj —CH2CH3
C=CH
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6Hs
/\/OCH3 /^OCeHs
H
O CH3
AA
H
—CH2CH=CHCH3
229
Tabuľka 175
C v
i
- CH3 — CH2CH3 v
H
- CHrN(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2CeHs
nc
O CH3 nA^N'CH3 H
/—\
N N—<_ ch3
4. u
230
Tabuľka 176
o
R z
- ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5 —(2)(-C6Hn)
H
N
CeH5 O
/-^OCH3 /-x/OC6H5
o čh3 nA^n^CH3 H
231
Tabuľka 177
z
R1
-ch3 16
—ch2ch3 17
-CH(CH3)2 18
(-cgH5) 19
7=\ 20
/~V_/
21
/ \ 22
AJ 23
- CH2-N(CH3)2 24
—CH2-N(CH3)CH2CgH5
25
/\_^oc6h5
CHCH
^x^OCH3
H
O CH3 nA^N'CH3 H
3ô
AH) —ch2ch=chch3 ad
232
Tabuľka 178
-ch3 16
—ch2ch3 17
-CH(CH3)2 18
-Ό ('c6Hs) 19
/=\ 20
ZvJ 21
-o 22
N=\
/“V/ 23
—CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
-Ql-W
/\^OC6Hs
H
O .ch3
H
/— S /\ /—N S=O 7 \f
Z~N ,s* 7 \! 0
233
Tabuľka 179
R /
-CH3
—ch2ch3 17
-CH(CH3)2 18
—O ('ceH5) 19
20
21
o 22
23
- CH2-N(CH3)2
H
O CH, n^n'Ch3 H
uu
c2h5
—ch2ch=chch
234
Tabuľka 180
CH3
SO2 Z
S
-ch3 — CH2CH3
-CH(CH3)2
- CHrN(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
20 33 -c6h5
21 /\^.0CH3 34
22 /\^oc6h5 35
O CH3 NXN~CH3 H /~y
—CH2CH=CHCH3
O
235
Tabuľka 181
o
—ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2
CH2-N(CH3)CH2CgHg
-CH,CH=CHCH —ň-ch3
/\^.OC6H5
,0 Γ S. .N
236
Tabuľka 182
R1 /
-ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
/-x^OC6H5
— CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6Hs ~(2)(-c6h„)
—ch2ch=chch3
OH
<Ahs
237
Tabuľka 183
- CH3 —CH2CH3
- CH(CH3)2
cf3 r /
C=CH
y—c=cch3
X-^OC5H5
H
-CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
-o (-C6Hh)
O CH3 nA/n'CH3 H
—CH2CH=CHCH3
238
Tabuľka 184
- ch3 —ch2ch3
- CH(CH3)2 —(·06Η5)
-CH2-N(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2C6H5 —^2>(-CeHn)
^\^-OCH3 /-^OC6H5
H o ch3 /^nA^N-CHj
H
O
239
Tabuľka 185
H
HO ,N
O
—ch3 —CH2CH3
C=CH
-CH(CH3)2
/^OCH3
H —CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
O CH3 nA^n~CH3 H
— CH2CH=CHCH3
28
O 41
29 -^°Λε6Η5
Q,,0 O
N
240
Tabuľka 186
-ch3 —ch2ch3
- CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
X «6η11)
y—C=CH
/\^OCH3 ^\^OC6H5
O CH3 nXŇ-ch3 H
241
Tabuľka 187
—ch3 —CH2CH3
- CH(CH3)2 4 (’C6h5)
/-^OC6H5
N=\ 7 7-\J 8 - CH2-N(CH3)2 —CHz-NfCHaJCHjCeHs
-o (-CfiHu)
H
O ch3
NX^N'CH3 H
242
Tabuľka 188
-ch3 —ch2ch3 -CH(CH3)2
-θ ('CeH5) Z“J)
—CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
-Jl-CfiHn)
C6h5 /~\_xOC6H5
H
O CH3 νΑνόη3 H
243
Tabuľka 189
- ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
- CHrN(CH3)2 —CHrN(CH3)CH2C6H5
-ΟΗιι)
C=CH
x-^OCH3 /x^OCôHs
H
o. ch3 nÁ/^Ch3 H
244
Tabuľka 190
-ch3 —ch2ch3
ΟΞΟΗ
CH2-N(CH3)2
—ch2ch=chch3
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2C6Hs
/^och3 /\.OC6H5 n-ch3
245
Tabuľka 191
HO ,N RVH cH3 Γ γ so/N^
R1
-CH3 —ch2ch3
-CH(CH3)2 (-C6H5)
-CH2-N(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2C6H5
-n (-CsHn)
18 /— C=CH
32
19 ^/—CHCCHa
20 z-nCYa 33 - c6h5
21 ^^och3 34
/x^OC6H5
H
O CH3 nA>-ch3
246
Tabuľka 1Ô2
o
-ch3 —ch2ch3
C = CH
a
- CH(CH3)2
x^\x-OCH2 /~x~xOC6h5
—CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
O CH3 nA-N'CH3 H
(-ΟβΗ1ΐ)
H
247
Tabuľka 193
—ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
ig '/—CZCCH-s
/-^OCH3 /-^OC6H5
O CH3 nAn'ch3 H
248
Tabuľka 194
o
—ch3 —ch2ch3
S
- CH(CH3)2 18 —(-CeHs) 19
—CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5
O (-CeHn) /— C = CCH3
_^-\^OCH3 /-X^OC6H5
H
O ch3 nA^n-CH3 H
—CH2CH=CHCH3 /O
28 x '^'OH
29 x -o2CeH5 41
249
Tabuľka 195
H
SO2 Z
O
R z
-ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
-CH2-N(CH3)2
- CHrN(CH3)CH2C6H5.
-o (-CeHn)
/~GXO —CH2CH=CHCH3 z-O
C=CH
c6h5
o o .s'x
N
H
O ch3 N^-'N'CH3 H
N N-CH3
r~\ ζθ N N-<
J CH3
c2h5
250
Tabuľka 196
- ch3 —ch2ch3
-CH(CH3)2
^x^OCH3 ^x\^OC6H5
H β - CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5 0 9H3 nAAch3 H
251
Tabuľka 197
-ch3 16
—ch2ch3 17
-CH(CH3)2 18
—Ojí (<6Η5) 19
/=\ 20
z~\_}
/=N 21
~v_? 22
/X 23
-CH2-N(CH3)2
ChCH
/-x^och3 /\^OC6H5
- CH2-N(CH3)CH2C6H5 o ch3 nXn'CH3 H
252
Tabuľka 198
-ch3 16
—ch2ch3 17
-CH(CH3)2 18
X) <-c^> 19
20
/\_) 21
22
XX 23
- CH2-N(CH3)2
-CH2-N(CH3)CH2C6H5
x^^OC6H5
o ch3 NA^ch3 H yr— N N-CH3
253
Tabuľka 199
ocf3 o
R1 /
- ch3 —ch2ch3
—CHz-NtCHah
-CH2-N(CH3)CH2C6H5 —<Q)>(-c6h11)
N N-CH3
c=cch3
- CH(CH3)2
254
Tabuľka 200
- ch3 —ch2ch3 —CH(CH3)2
/-x/OC6H5
- CH2-N(CH3)2 —CH2-N(CH3)CH2C6H5 —(^(-CeHu)
O CH3 nA/N-CH3 H
255
Tabuľka 201
256
Tabuľka 202
ch3
257
Tabuľka 203 HRJr2
Υ^·αχο
R2 R1 \z
258
Tabuľka 204
N
ČH3
259
Tabuľka 205
260
Tabuľka 206
sCH /Q *
261
Tabuľka 207
sCH
262
Tabuľka 208
^CH
263
Tabuľka 209
264
Tabuľka 210
265
Tabuľka 211
o
266
Tabuľka 212
267
Tabuľka 213
HO .N
R1 R2 X
R2 R
XZ
268
Tabuľka 214
269
Tabuľka 215
8 >UN
ch3
ch3
270
Tabuľka 216
271
Tabuľka 217
scf3 b-
ΞΟΗ
272
Tabuľka 218
scf3
273
Tabuľka 219
R2 R’
KZ
274
Tabuľka 220
R2 R1 xz
275
Tabuľka 221
CH2CH2OCH3
O O O
276
Spôsob prípravy
Tento vynález tiež poskytuje spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Nižšie sa znázorňujú schémy prípravy, generické schémy 1-4 a špecifické schémy A-D predstavujúce tieto spôsoby.
277
Schéma 1
Cl
Prípravy
Krok 1
Báza
--------►Krok 2
Premeny
Krok 4
Krok 5
o
Chránenie
Báza
Krok 6
O
Krok 7
P je chrániaca skupina
P je chrániaca skupina
L je odstupujúca skupina
R1, R2, R3a, R3b sa tu definujú
278
Schémy 2A a 2B 0 o li V r“
Prípravy: honh >< ?n R Lb
R3b
Schéma 2A o
X = halogén, sulfátový ester
PC15
R3a H—t/ 'r36
Schéma 2B
279
Schéma 3
280
Schémy 4A a 4B
Prípravy
HONH
Schéma 4A
Alkylácia θ
Acylácia ? V°
--A A
Kondenzácia r1 Rz h
O
Alkylácia
Acylácia Kondenzácia
O
Schéma A
281
Ό
282
Schéma B
h3co
Acylácia
Hydrolýza
283
Schéma C
284
Schéma D
HOHN
H
H3CO'
HONH'
S
OCHj
S
OCH3
285
Schéma E-1
Schéma E-2
286
Schéma 5
287
Schéma 6A
<A1 + %CI Báza r/’ °' ch3
HN.Z °’ch3
0.9 /SN-> Báza
1 L Λ h3c-o <^ap1· C1CO2CH3
alebo
CH3OCO2CH3
X-0 alebo Báza . Br-Et
Y - Cl, Br nch2c6h3 NAryl S, NCOjEt
H3C
Hydrolýza, spojovanie deprotekcia
288
Schéma 6B
Báza, katalyzátor
OMe
289
Schéma 7
«
EDC, THPONH
290
Pojem „alkylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, ako sa tu používa, znamená alkylovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 áž zhruba 18 atómami uhlíka, prednostne s 1 až zhruba 12 atómami uhlíka a prednostnejšie s 1 až zhruba 8 atómami uhlíka. Príklady týchto skupín zahrnujú metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, sek-butylovú skupinu, terc-butylovú skupinu, pentylovú skupinu, izoamylovú skupinu, hexylovú skupinu, oktylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkenylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazocm s jednou alebo viacerými dvojitými väzbami s 2 až 18 atómami uhlíka, prednostne s 2 až 12 atómami uhlíka a ešte prednostnejšie s 2 až 8 atómami uhlíka. Príklady vhodných alkenylových skupín zahrnujú etenylovú skupinu (vinylovú skupinu), 2-propenylovú skupinu, 3-propenylovú skupinu, 1,4-pentadienylovú skupinu, 1,4-butadienylovú skupinu, 1-butenylovú skupinu, 2-butenylovú skupinu, 3-butenylovú skupinu, decenylovú skupinu a podobne.
Pojem „alkinylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym reťazcom s jedným alebo viacerými trojitými väzbami s 2 až 18 atómami uhlíka, prednostne s 2 až 12 atómami uhlíka a ešte prednostnejšie s 2 až 8 atómami uhlíka. Príklady alkinylových skupín zahrnujú etinylovú skupinu, 2-propinylovú skupinu, 3-propinylovú skupinu, decinylovú skupinu, 1-butinylovú skupinu, 2-butinylovú skupinu, 3-butinylovú skupinu a podobne.
Pojem „karbonylová skupina“ alebo „oxoskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -C(=O)-, v ktorej môžu byť zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituované. Pojem karbonylová skupina zahrnuje tiež hydratovanú karbonylovú skupinu -C(OH)2-.
Pojem „tiolová skupina“ alebo „sulfhydrylová skupina“ samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -SH. Pojem „tio“ alebo „tia“, samotný alebo v
291 kombinácii, znamená tiaéterovú skupinu, to je éterová skupina, v ktorej je éterový kyslík nahradený atómom síry.
Pojem „aminoskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená amínovú skupinu alebo skupinu -NH2, zatiaľ čo pojem monosubstituovaná aminoskupina, samotný alebo v kombinácii, znamená substituovanú aminoskupinu -N(H) (substituent), v ktorej sa jeden atóm vodíka nahradí substituentom a disubstituovaná aminoskupina znamená skupinu -N(substituent)2, v ktorej sa dva atómy vodíka aminoskupiny nahradia nezávisle zvolenými substituentami.
Amíny, aminozlúčeniny a amidy sú zlúčeniny, ktoré je možné označiť ako primárne (l°), sekundárne (II0) alebo terciárne (lll°) alebo nesubstituované, monosubstituované alebo Ν,Ν-disubstituované v závislosti od stupňa substitúcie dusíka aminoskupiny. Kvartérny amín (amónium) (IV0) znamená dusík so štyrmi substituentami [-N+(substituent)4], to je kladne nabitý ión sprevádzaný opačným iónom, zatiaľ čo N-oxid znamená, že jeden substituent je kyslík a skupinu je možné znázorniť ako [-N+(substituent)3-O'j, takže náboje sú vnútorne kompenzované.
Pojem „kyanoskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -Ctrojitá väzba-N (-C=N, nitrilovú) skupinu. Pojem „azidoskupina“, samotný alebo v kombinácii znamená skupinu -N-trojitá väzba-N (N=N). Pojem „hydroxylová skupina“, samotný alebo v kombinácii znamená skupinu -OH Pojem „nitroskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu-NO2. Pojem „azoskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -N=N-, kde väzby v terminálnych polohách môžu byť nezávisle od seba substituované.
Pojem „hydrazínová skupina“, samtoný alebo v kombinácii, znamená skupinu -NH-NH-, v ktorej je možné znázornené zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituovať. Atómy vodíka hydrazínovej skupiny sa môžu nezávisle nahradiť
292 substituentami a atómami dusíka môžu tvoriť kyslé adičné soli alebo môžu byť v kvartérnej forme.
Pojem „sulfonylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -SO2-, v ktorej je možné znázornené zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituovať. Pojem „sulfoxidová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -ŠO-, v ktorej je možné zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituovať.
Pojem „sulfónová skupina“ samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -SO2-, v ktorej je možné znázornené zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituovať. Pojem „sulfónamidová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -SON=, v ktorej je možné zvyšné tri znázornené väzby (valencie) nezávisle substituovať. Pojem „sulfidová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu -S-, v ktorej je možné zvyšné dve väzby (valencie) nezávisle substituovať.
Pojem „alkoxyskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkyléterovú skupinu alebo skupinu s jedným alebo troma atómami uhlíka, pre ktorú sa pojem alkylová skupina definuje vyššie. Príklady vhodných alkyléterových skupín zahrnujú metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, nbutoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sek-butoxyskupinu, terc-butoxyskupinu, metoxyetoxypropylovú skupinu (CH3OCH2CH2OCH2CH2CH2-), skupinu 1,1dimetoxyetánu, 1,2-dimetoxyetánu a podobne. Pojem „alkyloxyskupina“ sa používa pre substituovanú alkoxyskupinu.
Pojem „cykloalkylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená cyklickú alkylovú skupinu, ktorá obsahuje 3 až zhruba 8 atómov uhlíka. Pojem „cykloalkylalkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, ktorá je substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až zhruba 8, prednostne 3 až zhruba 6 atómov uhlíka. Príklady týchto cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu a podobne.
293
Pojem „heterocyklická skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená nasýtenú, nenasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú (nearomatickú) monocyklickú, bicyklickú alebo tricyklickú heterocyklickú skupinu, ktorá obsahuje jeden alebo viac heteroatómov, zvyčajne jeden až tri heteroatómy zvolené z prípadov atóm dusíka, atóm kyslíka a atóm síry. Heterocyklická skupina môže obsahovať 4 až zhruba 14 atómov v jednom až troch kruhoch, ktoré naviac k atómom uhlíka obsahujú tiež aspoň jeden atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Prednostne je prítomný jeden kruh a tento kruh obsahuje 5 až 7 atómov a jeden heteroatóm. Atómy síry môžu byť prípadne nezávisle oxidované napríklad na skupiny -SO- alebo -SO2-. Tento zvyšok môže byť prípadne substituovaný na jednom alebo viacerých atómoch uhlíka kruhu atómom halogénu, alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, oxoskupinou a podobne, ako sa tu opisuje, a/alebo na sekundárnom atóme dusíka (napríklad -NH-) kruhu alkylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou, alkanoylovou skupinou, arylovou skupinou alebo arylalkylovou skupinou alebo inými skupinami, ktoré sa tu uvádzajú alebo na terciárnom atóme dusíka (to je =N-), oxidoskupinou, ktorá sa pripája prostredníctvom atómu uhlíka. Terciárny atóm dusíka s troma substituentami sa tiež môže pripájať s vytvorením N-oxidovej skupiny [=N(O)-J. „Heterocykloalkylová skupina“ je alkylová skupina substituovaná heterocyklickou skupinou.
Pojem „arylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená 5-člennú alebo 6-člennú karboxylovú aromatickú kruhovú skupinu alebo kondenzovaný kruhový systém obsahujúci dva alebo tri kruhy, ktoré majú všetky vnútri kruhov atómy uhlíka, to znamená karbocyklickú arylovú skupinu. Príklady karbocyklických arylových skupín zahrnujú fenylovú skupinu, indenylovú skupinu a naftylové skupiny.
Pojem „biarylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená arylový kruh, ako sa definuje tu, pripojený priamo jednoduchou väzbou k ďalším arylovým kruhom.
Príklady biarylových skupín zahrnujú fenyl-fenylovú skupinu (bifenylovú skupinu), 2fenylnaftenylovú skupinu, fenylindenylovú skupinu a 1-fenyl-antracenylovú skupinu.
294
Pojem „heteroarylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená 5člennú alebo 6-člennú skupinu obsahujúcu aromatický kruh alebo kondenzovaný kruhový systém (skupinu) obsahujúci dva alebo tri kruhy, ktoré majú atómy uhlíka a tiež jeden alebo viac heteroatómov v kruhu (kruhoch), ako sú atómy síry, atómy kyslíka a atómy dusíka. Atómy síry môžu byť nezávisle oxidované napríklad na skupiny -SO- alebo -SO2-. Atómy dusíka môžu byť nezávisle prípadne oxidované napríklad na skupiny N-oxidu alebo môžu byť v kvartérnej forme. Príklady takých heterocyklických alebo heteroarylových skupín sú pyrolidinylová skupina, piperidylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, tiamorfolinylová skupina, pyrolylová skupna, imidazolylová skupina (napríklad imidazol-4-ylová skupina, 1benzyloxykarbonylimidazol-4-ylová skupina a podobne), pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyridyl-N-oxid, pyrazinylová skupina, pyrimidinylová skupina, furylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, tienylová skupina, tienyl-S-oxid, triazolylová skupina, oxazolylová skupina, oxadiazoylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazoylová skupina, indolylová skupina (to je 2-indolylová skupina a podobne), chinolylová skupina (napríklad 2-chinolylová skupina, 3-chinolylová skupina, 1-oxido-2-chinolylová skupina a podobne), izochinolylová skupina (napríklad 1-izochinolylová skupina, 3-izochinolylová skupina a podobne), tetrahydrochinolylová skupina (napríklad 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolylová skupina a podobne), 1,2,3,4tetrahydroizochinolylová skupina (napríklad 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-izochinolylová skupina a podobne), chinoxalinylová skupina, β-karbolinylová skupina, 2benzofuránkarbonylová skupina, benzotiofenylová skupina, 1-, 2-, 4- alebo 5benzimidazolylová skupina a podobné skupiny.
Pojem „heterocyklokarbonylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená heterocyklickú skupinu pripojenú ku skupine -(C=O)-,
Pojem „heterocyklooxykarbonylová skupina“ samotný alebo v kombinácii, znamená heterocyklickú skupinu pripojenú ku skupine -O(C=O)-.
295
Pojem „heterocykloalkoxykarbonylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená heterocyklickú skupinu pripojenú ku skupine -alkyl-O(C=O)-.
Pojem „heterocykloalkylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená heterocyklickú skupinu pripojenú k alkylovej skupine.
Pojem „aralkylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená alkylovú skupinu, ako sa definuje vyššie, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený arylovou skupinou, ako sa definuje vyššie, ako je benzylová skupina, 2-fenyletylová skupina a podobne.
Pojem „aralkoxykarbonylová skupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená skupinu všeobecného vzorca aralkyl-O-C(O)-, kde pojem „aralkylová skupina“ má význam opísaný vyššie. Príkladom aralkoxykarbonylovej skupiny je benzyloxykarbonylová skupina.
Pojem „aryloxyskupina“ znamená skupinu vzorca aryl-Ο-, v ktorej pojem aryl má význam opísaný vyššie. Fenoxyskupina je príkladom aryloxyskupiny.
Pojmy „heteroaralkylová skupina“ a „heteroaryloxyskupina“ znamenajú skupiny štruktúrne podobné aralkylovej skupine a aryloxyskupine, ktoré sú vytvorené z heteroarylových skupín. Príklady skupín zahrnujú 4-pikolinylovú skupinu respektíve 2pyrimidinoxyskupinu.
Pojmy „alkanoylová skupina“ alebo „alkylkarbonylová skupina“, samotné alebo v kombinácii, znamenajú acylovú skupinu odvodenú od niektorej alkánkarboxylovej kyseliny a príklady týchto skupín zahrnujú formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, 4-metylvalerylovú skupinu a podobne.
296
Pojem „cykloalkylkarbonylová skupina“ znamená acylovú skuinu odvodenú od monocyklickej alebo mostíkovej cykloalkánkarboxylovej kyseliny, ako je cyklopropánkarbonylová skupina, cyklohexánkarbonylová skupina, adamantánkarbonylová skupina a podobne alebo od benzokondenzovanej monocyklickej cykloalkánkarboxylovej kyseliny, ktorá je prípadne substituovaná napríklad alkanoylaminoskupinou, ako je 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina, 2acetamido-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftoylová skupina.
Pojmy „aralkanoylová skupina“ alebo „aralkylkarbonylová skupina“ znamenajú acylovú skupinu odvodenú od arylsubstituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, ako je fenylacetylová skupina, 3-fenylpropionylová skupina (hydrocínnamoylová skupina), 4fenylbutyrylová skupina (2-naftyl)acetylová skupina, 4-chlórhydrocinnamoylová skupina, 4-aminohydrocínnamoylová skupina, 4-metoxyhydrocínnamoylová skupina a podobne.
Pojmy „aroylová skupina“ alebo „arylkarbonylová skupina“ znamenajú acylovú skupinu odvodenú od niektorej aromatickej karboxylovej kyseliny. Príklady týchto skupín zahrnujú skupiny odvodené od aromatických karboxylových kyselín, prípadne substituované kyseliny benzoové alebo kyseliny naftoové, ako je benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-karboxybenzoylová skupina, 4-(benzyloxykarbonyl) benzoylová skupina, 1-naftoylová skupina, 2-naftoylová skupina, 6-karboxy-2naftoylová skupina, 6-(benzyloxykarbonyl)-2-naftoylová skupina, 3-benzyloxy-2naftoylová skupina, 3-hydroxy-2-naftoylová skupina, 3-(benzyloxyformamido)-2naftoylová skupina a podobne.
Pojem „cykloalkylakoxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu vzorca cykloalkylalkyl-O-CO-, v ktorej cykloalkylalkylová skupina má význam opísaný vyššie.
Pojem „aryloxyalkanoylová skupina“ znamená acylovú skupinu vzorca aryl-Oalkanoylová skupina, v ktorej arylová skupina a alkanoylová skupina majú význam opísaný vyššie. Pojem „heterocyklooxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu všeobecného vzorca heterocyklo-O-CO-, kde heterocyklická skupina sa definuje vyššie.
297
Pojem „heterocykloalkanoylová skupina“ je acylová skupina vzorca heterocyklo-substituovaná alkán-karboxylová kyselina, kde heterocyklická skupina má význam opísaný vyššie. Pojem „heterocykloalkoxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu vzorca heterocyklo-substituovaná skupina alkán-O-CO-, kde heterocyklická skupina má význam opísaný vyššie. Pojem „heteroaryloxykarbonylová skupina“ znamená acylovú skupinu vzorca heteroaryl-O-CO-, kde heteroarylová skupina má význam opísaný vyššie.
Pojem „aminokarbonylová skupina“ (karboxamidová skupina), samotný alebo v kombinácii, znamená aminosubstituovanú karbonylovú (karbamoylovú skupinu) odvodenú od reakcie amínu s karboxylovou kyselinou, kde aminoskupina (amidoskupina) je nesubstituovaná (-NH2) alebo substituovaná primárna alebo sekundárna aminoskupina obsahujúca jeden alebo dva substituenty zvolené z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina a podobne, ako sa opisuje vyššie. Hydroxamát je N-hydroxykarboxamid.
Pojem „aminoalkanoylová skupina“ znamená acylovú skupinu odvodenú od aminosubstituovanej alkánkarboxylovej kyseliny, kde táto aminoskupina môže byť primárna alebo sekundárna aminoskupina obsahujúca substituenty nezávsle zvolené z prípadov atóm vodíka, alkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkylalkylová skupina a podobne.
Pojem „halogén“ znamená fluorid, chlorid, bromid alebo jodid. Pojem „haloalkylová skupina znamená alkylovú skupinu majúca význam podľa definícií opísaných vyššie, kde jeden alebo dva vodíky sú nahradené atómom halogénu. Prípady takých haloalkylových skupín zahrnujú chlórmetylovú skupinu, 1-brómetylovú skupinu, fluórmetylovú skupinu, difluórmetylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, 1,1,1-trifluóretylovú skupinu a podobne.
Pojem „perfluóralkylová skupina“ znamená alkylovú skupinu, v ktorej je každý vodík nahradený atómom fluóru. Prípady takých perfluóralkylových skupín naviac k
298 trifluórmetylovej skupine vyššie sú perfluórbutylová skupina, perfluórdodecylová skupina a perfluórdecylová skupina.
Pojem „perfluóralkoxyskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená perfluóralkyléterovú skupinu, v ktorej sa pojem perfluóralkylová skupina definuje vyššie. Príklady takých perfluóralkoxyskupín naviac k trifluórmetoxyskupine (F3C-O-), sú perfluórbutoxyskupina, perfluórizopropoxyskupina, perfluórdodecoxyskupina a perfluórdecoxyskupina.
Pojem „perfluóralkyltioskupina“, samotný alebo v kombinácii, znamená perfluóralkyltioéterovú skupinu, pre ktorú sa pojem perfluóralkylová skupina definuje vyššie. Príklady takých perfluóralkyltioskupín naviac k trifluórmetyltioskupine (F3C-S) sú perfluórbutyltioskupina, perfluórizopropyltioskupina, perfluórdodecyltioskupina a perfluórdecyltioskupina.
Pojem „aromatický kruh“ v kombináciách ako sulfón substituovaného aromatického kruhu alebo sulfoxid substituovaného aromatického kruhu znamená arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, ako sa definuje vyššie.
Zlúčeniny, o ktorých sa tu uvažuje, môžu mať jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a preto môžu existovať vo forme optických izomérov, enantiomérov, diastereoizomérov rovnako tak ako vo forme racemických alebo neracemických zmesí. Určitá zlúčenina môže tiež existovať v iných izomérnych formách, ako sú izoméry orto, metá a para, izoméry cis a trans, izoméry syn a anti, izoméry E a Z, tautomérne izoméry, izoméry alfa a beta, axiálne a ekvatoriálne izoméry a izoméry alfa a beta, axiálne a ekvatoriálne izoméry a izoméry vznikajúce následkom bránenej rotácie. Izomér môže existovať v rovnováhe s iným izomérom v organizme cicavca alebo skúšobnom systéme. Také izomérne rovnováhy môžu tiež nastať v priebehu prípravy ukladania formulácie vo forme vytvorených liečiv, kvapalín, roztokov, tuhých látok, polymorfných látok a podobne. Taká zlúčenina môže tiež existovať ako izomérny rovnovážny systém s rozpúšťadlom alebo vodou, napríklad ako
299 hydrátovaný ketón, aldehyd, hemiketal, hemiacetal, ketal, acetal alebo iná skupina alebo typ solvátu dobre známeho v odbore. Všetky izoméry sa zahrnujú do rámca zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Chemické reakcie, ktoré sa tu opisujú, sa všeobecne uverejňujú v zmysle ich najširšej aplikácie pri príprave zlúčenín podľa tohto vynálezu. Príležitostne nemusia byť reakcie použiteľné tak, ako sa opisujú, pre každú zlúčeninu zahrnutú v uverejnenom rámci. Tie zlúčeniny, pre ktoré toto platí, ľahko rozpozná ten, kto má skúsenosť v odbore. Vo všetkých takých prípadoch je možné buď reakcie úspešne uskutočniť konvenčnými modifikáciami známymi tomu, kto má skúsenosť v odbore, napríklad príslušnou ochranou interferujúcich skupín, zmenou alternatívnych konvenčných činidiel, rutinnou modifikáciou reakčných podmienok a podobne alebo je možné použiť iné reakcie, ktoré sa tu opisujú alebo sú inak konvenčné, na prípravu zodpovedajúcich zamýšľaných zlúčenín.
Symbol „M“ použitý v reakčných schémach opísaných nižšie opisuje odstupujúcu skupinu, ako je atóm halogénu, fosfatesterová skupina alebo sulfatesterová skupina.
Je potrebné si uvedomiť, že definície zlúčenín rôznych vzorcov, ktoré sa tu opisujú, obsahujúcich asymetrické atómy uhlíka, zahrnuje všetky možné stereoizoméry a ich zmesi, ktoré vykazujú aktivitu, o ktorej sa tu diskutuje. Konkrétne táto definícia zahrnuje racemické modifikácie a akékoľvek optické izoméry, ktoré vykazujú opisovanú aktivitu. Optické izoméry je možné získať v čistej forme štandardnými separačnými spôsobmi.
Spôsob liečenia
Spôsob liečenia cicavca trpiaceho stavom spojeným s patologickou aktivitou metaloproteázy matrice sa taktiež uvažuje. Tento spôsob zahrnuje podávanie zlúčeniny, ktorá sa tu opisuje vyššie, v množstve účinnom na inhibiciu enzýmu MMP
300 príjemcu cicavca, ktorý trpí týmto stavom. Predovšetkým sa uvažuje o opakovanom viacnásobnom podávaní.
Zamýšľaná zlúčenina sa používa na liečenie príjemcu cicavca, ako je myš, krysa, králik, pes, kôň, primát, ako je opica, šimpanz alebo človek, ktorý trpí stavom spojeným s patologickou aktivitou metaloproteázy matrice.
Taktiež sa uvažuje o podobnom použití zamýšľanej zlúčeniny na liečenie chorobného stavu, ktorý je ovplyvňovaný aktivitou metaloproteáz, ako je TNF-a konvertáza alebo člen adamalyzínovej skupiny enzýmov, ako je ADAM 10. Príklady týchto chorobných stavov sú odpovede akútnej fázy šoku a sepsie, koagulačné odpovede, hemoragické a kardiovaskulárne účinky, horúčka a zápal, anorexia a kachexia.
Pri liečení chorobného stavu spojeného s patologickou aktivitou metaloproteinázy matrice je možné zamýšľaný inhibítor MMP použiť, ak je to vhodné, vo forme farmaceutický prijateľnej soli amínu odvodenej od anorganickej alebo organickej kyseliny. Príklady solí kyselín zahrnujú, avšak bez obmedzenia, nasledujúce soli: acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kamforát, kamforsulfonát, diglukonát, cyklopentánpropionát, dodecylsulfát, etánsulfonát, mravčan, glutamát, glukoheptanoát, glukonát, glukuranát, glycerofosfát, hemisulfonát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfonát, izocitrát, laktát, malát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, oxalacetát, palmoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, pikrát, pivalát, propionát, pyruvát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, tosylát, mesylát a undekanoát.
Bázická skupina obsahujúca dusík sa tiež môže previesť do kvartérnej formy činidlami, ako sú nižšie (Ci-C6) alkylhalidy, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, ako sú dimetyl-, dietyl-, dibutyl- a
301 diamylsulfáty, halidy s dlhým reťazcom (C8-C2o), ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a dodecyl- chloridy, -bromidy a -jodidy, aralkylhalidy, ako sú benzyl- a fenetylbromidy a ďalšie, na zaistenie zvýšenej rozpustnosti vo vode. Produkty rozpustné alebo dispergovateľné vo vode alebo oleji sa teda získajú podľa potreby. Tieto soli sa vytvárajú kombináciou bázických zlúčenín s požadovanou kyselinou.
Ďalšie kyseliny použiteľné v tomto vynáleze môžu taktiež vytvárať farmaceutický prijateľné soli. Farmaceutický prijateľné katióny zahrnujú ióny kovov a organické ióny. Preferovanejšie ióny kovov zahrnujú, avšak bez obmedzenia, príslušné soli alkalických kovov (skupina la), soli kovov alkalických zemín (skupina Ha) a ďalšie fyziologicky prijateľné ióny kovov. Príklady iónov zahrnujú amónne, vápenaté, lítne, horečnaté, draselné, sodné a zinočnaté ióny. Preferované organické ióny zahrnujú protónované terciárne amíny a kvartérne amónne katióny vrátane trimetylamínu, dietylamínu, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamínu, chlórprokaínu, cholínu, dietanolamínu, etyléndiamímu, meglumínu (N-metylglukamínu) a prokaínu.
Pojem „farmaceutický prijateľný“ sa tu používa v adjektívnej forme a znamená, že modifikovaná látka vyjadrená podstatným menom je vhodná na použitie vo farmaceutickom prípravku.
V niektorých prípadoch je možné použiť soli ako prostriedok pri izolácii, purifikácii alebo rozlíšení zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Celková denná dávka podávaná cicavčiemu príjemcovi v jednotlivých alebo rozdelených dávkach množstva účinného pre inhibíciu enzýmu MMP môže byť v množstvách napríklad zhruba 0,001 až zhruba 100 mg/kg telesnej hmotnosti denne, uprednostnené okolo 0,001 až okolo 30 mg/kg telesnej hmotnosti denne a zvyčajne okolo 0,01 až okolo 10 mg.' Dávkové jednotky prostriedkov môžu obsahovať také množstvá alebo ich podiely na vytvorenie dennej dávky.
302
Vhodnú dávku možno podávať v niekoľkých čiastkových dávkach denne.
Niekoľko čiastkových dávok denne umožňuje tiež zvýšiť celkovú dennú dávku, pokiaľ by takéto dávkovanie bolo žiadúce ž hľadiska osoby predpisujúcej tento liek. Takýto prostriedok možno podávať jeden až šesťkrát denne, zvyčajne jeden až štyrikrát denne.
Dávkový rozpis na liečenie chorobného stavu zlúčeninou a/alebo prostriedkom podľa tohto vynálezu sa zvolí v súlade s rôznymi faktormi vrátane typu, veku, hmotnosti, pohlavia, diéty a zdravotného stavu pacienta, závažnosti ochorenia, cesty podávania, farmakologických úvah, ako je aktivita, účinnosť, farmakokinetické a toxikologické profily konkrétne použité zlúčeniny, skutočnosť, či sa používa systém dodávky liekov a či sa zlúčenina podáva ako časť kombinácie liekov. Preto sa skutočne použitý režim dávkovania bude líšiť v širokých medziach a môže sa odchyľovať od preferovaného dávkového režimu opísaného vyššie.
Zlúčeninu použiteľnú podľa tohto vynálezu možno pripraviť vo forme farmaceutického prípravku. Takýto prípravok sa potom môže podávať perorálne, čo je preferovaný spôsob, parenterálne, inhaláciou v spreji, rektálne alebo lokálne v prípravkoch dávkovej jednotky obsahujúcej konvenčné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, adjuvanty a vehikula podľa požiadavku. Lokálne podávanie môže tiež zahrňovať použitie transdermálneho spôsobu podávania, ako sú transdermálne náplasti alebo iónoforetické zariadenia. Pojem parenterálny, ako sa tu používa, zahrňuje subkutánne injekcie, intravenózne, intramuskulárne, intrasternálne injekcie alebo infúzne spôsoby. O príprave liekov sa diskutuje napríklad v John E. Hoover, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975 a H. A. Liberman a L. Lachman, redakcia, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980
Injekčné prípravky, napríklad sterilné injekčné vodné alebo olejové suspenzie, možno získať spôsobmi známymi v odbore s použitím vhodných dispergačných alebo
303 zmáčacích prostriedkov a suspenzačných prostriedkov. Sterilné injekčné prípravky môžu taktiež byť sterilné injekčné roztoky alebo suspenzie v netoxickom farmaceutický prijateľnom zried’ovacom prostriedku alebo rozpúšťadle, napríklad ako roztok v 1,3-butándiole. Z prijateľných vehikúl a rozpúšťadiel možno použiť vodu, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Naviac sa konvenčné používajú sterilné nevysychavé oleje ako rozpúšťadlové alebo suspenzačné prostredie. Za týmto cieľom možno použiť akýkoľvek typ nevysychavého oleja vrátane syntetických mono alebo digliceridov. Naviac možno pri príprave injekčných prostriedkov použiť mastné kyseliny, ako je kyselina olejová. Možno použiť dimetylacetamid, povrchvo aktívne látky zahrňujúce iónové a neiónové detergenty a polyetylénglykoly. Zmesi rozpúšťadiel a namáčacích prostriedkov, ako sú tie, o ktorých sa diskutuje vyššie, sú taktiež použiteľné.
Čapiky na rektálne podávanie lieku možno pripraviť zmiešaním lieku s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, ako je kakaové maslo, syntetické mono-, dialebo triglyceridy, mastné kyseliny a polyetylénglykoly, ktoré sú tuhé pri bežných teplotách, avšak kvapalné pri teplote v rekte a preto sa v rekte topia a uvoľňujú liek.
Tuhé dávkové formy na perorálne podávanie môžu zahrňovať kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V týchto tuhých dávkových formách sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu zvyčajne kombinujú s jednou alebo viacerými pomocnými látkami podľa indikovanej cesty podávania. Pri perorálnom podávaní možno zlúčeniny miešať s laktózou, sacharózou, škrobovým práškom, celulózovými estermi alkánových kyselín, celulózovými alkylestermi, mastencom, kyselinou steárovou, stearátom horečnatým, oxidom horečnatým, sodnými a vápenatými sólami kyseliny fosforečnej a kyseliny sírovej, želatínou, akáciovou živicou, alginátom sodným, polyvinylpyrolidónom a/alebo polyvinylalkoholom a potom sa môžu tabletovať alebo uzatvárať do kapsúl na ľahšie podávanie. Tieto tablety alebo kapsuly môžu obsahovať prostriedok s riadeným uvoľňovaním, čo je možné zaistiť disperziou aktívnej látky v hydroxypropylmetylcelulóze. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy tiež obsahovať pufry, ako je citrát sodný, uhličitan alebo
304 hydrogenuhličitan vápenatý alebo horečnatý. Tablety a pilulky sa môžu naviac pripravovať s enterickými poťahmi.
Pre terapeutické účely môžu byť prostriedky na parenterálne podávanie vo forme vodných alebo nevodných izotonických sterilných injekcií roztokov alebo suspenzií. Tieto roztoky a suspenzie sa môžu pripravovať zo sterilných práškov alebo granúl s jednou alebo viacej nosnými látkami alebo rozrieďovacími prostriedkami opisovanými na použitie v prostriedkoch na perorálne podávanie. Tieto zlúčeniny sa môžu rozpúšťať vo vode, polyetylénglykole, propylénglykole, etanole, kukuričnom oleji, oleji z bavlnených semien, podzemnicovom oleji, sezamovom oleji, benzylalkohole, v chloride sodnom a/alebo v rôznych pufroch. Ďalšie pomocné látky a spôsoby podávania sú dobre a v širokej miere známe v obore farmácie.
Kvapalné dávkové formy na perorálne podávanie môžu zahrňovať farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry obsahujúce interné rozried’ovacie prostriedky bežne používané v odbore, ako je voda. Takéto prostriedky môžu tiež obsahovať pomocné látky, ako sú namáčacie prostriedky, emulgačné a suspenzačné prostriedky a sladidlá, príchute a prostriedky na úpravu vône.
Množstvá aktívnej zložky, ktorú je možné kombinovať s nosnými látkami na prípravu jednotlivej dávkovej formy, sa líšia v závislosti od liečeného cicavca a závisia na konkrétnom režime podávania.
Najlepší spôsob uskutočnenia vynálezu
Bez ďalšieho spracovania je možné uvažovať, že ten, kto má skúsenosť v odbore, môže s použitím predchádzajúceho opisu používať tento vynález v jeho plnej miere. Nasledujúce preferované špecifické stelesnenia sú preto čisto ilustratívne a neobmedzujú zvyšnú časť opisu žiadnym spôsobom.
305
Pre činidlá a rozpúšťadlá sa v špecifických príkladoch používajú často nasledujúce skratky. Tieto skratky a ich významy sú nasledujúce:
BOC = terc-butoxykarbonyl
DAED = dietylazodikarboxylát
DMF = dimetylformamid
DMPU = 1 l3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H)pyrimidinón
EtOAc = etylacetát
EDC = 1-etyl-3-[3-(dimetylamino)-propyl]karbodiimidhydrochlorid
Et2O = dietyléter
HOBT = 1-hydroxybenzotriazol
MeOH = metanol
MeCI2 = metylénchlorid
MsCI = metánsulfonylchlorid
NMM = N-metylmorfolín
THF = tetrahydrofurán
TsCI = toluénsulfonylchlorid
THP-O-hydroxylamín = O-tetrahydropyránhydroxylamín a O-tetrahydro-2H-pyrán-2-ylhydroxylamín
Príklad 1
Príprava
HO
O
OH
OH
306
Časť A
K suspenzii 4-hydroxypiperidínu (46,3 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml) sa pridá trietylamín (67 ml, 481 mmol) s následným pomalým pridávaním roztoku di-(terc-butyl)dikarbonátu (100 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). )Teplota sa monitoruje a udržuje pod 32 °C. Zmes sa mieša počas 4 h pred ďalším spracovaním. Spracovanie zahrnuje odparenie tetrahydrofuránu na rotačnom odparovacom zariadení a vybratie etylacetátom (300 ml). Organická vrstva sa potom premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x150 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x150 ml). Organický podiel sa potom vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí za získania surovej žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa prekryštalizuje z hexánu za získania N-BOC-4-hydroxypiperidinového produktu vo forme hnedej tuhej látky (86 g, 93 % výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
K suspenzii hydridu sodného (60 % disperzie v oleji, 2,4 g, 60 mmol) v N,Ndimetylformamide (DMF, 70 ml) ochladenej na 0 °C pod atmosférou dusíka sa pomaly pridáva roztok N-BOC-4-hydroxypiperidínového produktu z časti A (10 g, 50 mmol) v dimetylformamide (20 ml). Sleduje sa teplota a udržuje sa na hodnote nižšej ako 5 °C. Zmes sa mieša počas 15 min a potom sa pomaly pridáva roztok benzylbromidu (9 ml, 60 mmol) v dimetylformamide (10 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 10 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa
307 počas 12 h. Na ukončenie sa reakcia ochladí na 0 °C a pridá sa voda (50 ml). Nasleduje odparenie rozpúšťadiel na rotačnom odparovacom zariadení a rozpúšťanie zvyšku v etylacetáte (150 ml) a vode (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (2x100 ml), vodou (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml), potom sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia za získania surovej olejovitej kvapaliny (18 g, 100 % surového výťažku).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt a na súčasnú prítomnosť východiskovej látky benzylbromidu.
Časť C
K roztoku surového produktu z časti B v 1,4-dioxánu (10 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (50 ml, 200 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vyčerpania východiskovej látky (zhruba 1 h). Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje. Tuhá látka sa premyje dietyléterom (2x50 ml) a vysuší vo vákuu za získania bielej tuhej látky (11,5 g, 100 % výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme hydrochloridu.
308
Časť D
Hydrochlorid zlúčeniny z časti C (10 g, 44 mmol) a trietylamin (15,3 ml, 110 mmmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (170 ml) a ochladí sa na 0 °C. Roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pomaly pridáva pri udržiavaní teploty pod 10 °C pomocou ľadového kúpeľa. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu miestnosti. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (100 ml) a vode (30 ml). Organická vrstva sa po oddelení premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Potom sa organická vrstva vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania olejovitej tuhej látky, ktorá sa prekryštalizuje z dietyléteru a hexánu za získania sivobielej tuhej látky (12,3 g, výťažok 95 %) SC 79767.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazuje 100 % pri retenčnom čase tr = 12,1 min.
Časť E
309
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní produktom z časti D (5,0 g, 16,9 mmol) a tetrahydrofuránom (34 ml) a zmes sa ochladí na -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl) amid (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 34 ml, 34 mmol) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po prídavku sa reakčná zmes mieša počas 30 min a pridá sa roztok metylchlórmravčanu (1,3 ml, 16,9 mmol) v tetrahydrofuráne (17 ml) a teplota sa opäť udržuje na hodnote nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho za udržiavania teploty nižšej ako -20 °C. Vodná fáza sa zamrazí do tuhého kúsku ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x, 100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania znázorneného produktu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (5,0 g, 91 % surového výťažku).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na žiadanú zlúčeninu za prítomnosti určitého množstva východiskovej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 90 % pri rotačnom čase tr = 13,9 min, 10 % pri 12,1 min.
Časť F
K roztoku produktu z časti E (4,5 g, 13,7 mmol) a dibrómdietylétru (1,9 ml, 15, mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crown-6 (500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (3,8 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,9 g, 13,7 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 14 h. Kvapalná chromatografia vykazuje menej ako 10 %
310 zostávajúcej východiskovej látky. Reakčná zmes sa spracuje vliatím za miešania do 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vznikne kaučukovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Výsledné organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania tmavo hnedej olejovitej kvapaliny. Produkt sa rekryštalizuje z dietylétru a hexánu. Získaný produkt sa vysuší za získania pyránmetylesteru vo forme oranžovej tuhej látky (3,7 g, výťažok 69 %)
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 96 % pri retenčnom čase tr = 25,2 min.
Časť G
K roztoku produktu z časti F (3,5 g, 8,8 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (2,7 g, 21,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Kvapalná chromatografia ukazuje, že zostáva menej ako 3 % východiskovej látky. Tetrahydrofurán sa odparí zvyšok sa vyberie vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodný podiel sa potom ochladí naO’Ca pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej do pH zhruba 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa suší vo vákuu nad oxidom fosforečným za získania oranžovej tuhej látky (2,4 g, výťažok 72 %).
311
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú karboxylovú kyselinu.
Vysokovýkonná chromatografia vykazuje 97 % pri retenčnom čase tr = 21,3 min.
Časť H
K roztoku produktu kyseliny z časti G (2,4 g, 6,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (2,0 ml, 18,6 mmol) a potom N-hydrobenzotriazolhydrát (1,0 g, 7,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol) a 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,8 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličatanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organické podiely sa potom vysušia síranom sodným a odparia za získania viskóznej olejovitej kvapaliny (3,2 g, surový výťažok cez 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná chromatografia vykazuje 95 % pri retenčnom čase tr - 23,5 min.
Časť I
312
Surový olejovitý produkt z časti H (3,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša sa s vodným .10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a po tomto čase kvapalinová chromatografia nevykazuje prítomnosť žiadanej východiskovej látky. Acetonitril sa odstráni s použitím prúdu dusíka a získa sa tuhá látka, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (1,6 g, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná chromatografia vykazuje 99 % pri retenčnom čase tr = 18,8 min.
Hmotnostné spektrometria vykazuje M+H nájdené = 399 (M+H výpočet = 399).
Príklad 2
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Hpyrán-4-karboxamidu
Časť A
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mmol).
Pridá sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mmol) pri takej rýchlosti, aby teplota zostávala pod 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného,
313 nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperiídnu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletyl-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylátu
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromtografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v metylénchloride (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva metánsulfonylchlorid
314 (1,97 ml, 25,4 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje 2x vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), zmes sa ochladí na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl) amidu (26 ml) pri udržovaní teploty pod 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržovaní teploty pod -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
Príprava metylesteru tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]suIfonyl]2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (6,15 g, 16 mmol) v dimetylformamide (32 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,8 g, 56,6 mmol), bis(2-brómetyl)éter (2,1 ml, 16 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14 mmol) a bis(2-brómetyl)éter (0,2 ml, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po celkovom čase 22 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným
315 roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-substituovaný sulfónamid vo forme bielej tuhej látky (4,75 g, 65 %).
Časť G
Príprava tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa THP-substituovaný sulfónamid z časti F (0,9 g, 2 mmol) rozpustia v suchom tetrahydrofuráne (4,0 ml) a pri teplote okolia sa pridá káliumtrimetylsilonát (0,38 g, 3,0 mmol). Po 24 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom na odstránenie nezreagovanej východiskovej látky. Vodný roztok sa spracuje 6N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa pemyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva v dietyléteri, tuhá látka sa odfiltruje a vysuší za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (635 mg, 73 %).
Časť H
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (3,0 g, 6,86 mmol) v suchom dimetylformamide (17 ml) a zostávajúce látky sa pridajú k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (1,11 g, 8,24 mmol), N-metylmorfolín (2,26 ml, 20,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (2,49 g, 21,3 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,84 g, 9,6 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 %
316 roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatograf i a (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej peny (2,3 g, 63 %)
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C23H31N2O7S1F3 537,1882, nájdené 537,1856.
Časť I
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[ [4-[4-(trífluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-2Hpyrán-4-karboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (1,55 g, 2,89 mmol) v 1,4-dioxánu (7 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (7 ml) a metanol (7 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje (acetón/hexán) za získania znázornenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (1,23 g, 95 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C18H23N2O6S1F3 453,1307, nájdené 453,1319.
Príklad 3
317
Časť 1
Príprava Boe.
VO ^cf3
K suspenzii uhličitanu cézneho (Aldrich, 20 g, 50 mmol) a 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 14, časť B (5 g, 25 mmol) v acetóne (70 ml) sa pri teplote 25 °C pod atmosférou dusíka pomaly pridáva 4-trifluórmetyltiofenol (10 g, 50 mmol). Zmes sa mieša počas 48 h. Po tomto čase sa acetón odparí na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšok sa vyberie etylacetátom (150 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x150 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom uhličitanu draselného (2x100 ml), vodou (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml), potom sa vysuší síranom sodným, prefiltrujú a odparia za získania surového N-Boc-piperidínu vo forme olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa purifukuje na silikagéli za získania 6 g čírej olejovitej kvapaliny.
Výsledky nukleárnej magnetickej rezonancie 1H NMR a hmotnostná spektrometria sú konzistentné s požadovanou zlúčeninou.
Časť 2
Príprava
HCI HN
318
K roztoku produktu (6 g) z časti 1 v 1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (50 ml, 200 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vymiznutia východiskovej látky podľa kvapalinovej chromotografie (zhruba 1 h). Rozpúšťadlá sa potom odparia a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje. Tuhá látka sa premyje dietyléterom (2x50 ml) a vysuší sa vo vákuu za získania piperidinhydrochloridu vo forme bielej tuhej látky (6 g).
Výsledky nukleárnej magnetickej rezonancie 1H NMR a hmotnostnej spektrometrie ukazujú na požadovanú zlúčeninu vo forme hydrochloridu.
Časť 3
Príprava
Hydrochlorid z časti 2 (6 g, 30 mmol) a trtietylamín (Aldrich, 10 ml, 110 mmol) sa suspendujú v dichlórmetáne (100 ml) a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 4 g, 45 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) za udržiavania teploty pod 10 °C. Po prídavku sa ľadová kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu okolia. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml) a vodou (30 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania piperidínu vo forme olejovitej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru za získania sivobielej tuhej látky (3,5 g).
319
Výsledky nukleárnej megnetickej rezonancie 1H NMR a hmotnostá spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 4
Príprava o
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní zlúčeninou z časti 3 (3,0 g, 12 mmol), tetrehydrofuránom (34 ml) a vychladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva Iítium-bis (trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 35 ml, 33 mmol) za udržiavania teploty pod -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po tomto prídavku a pridáva sa roztok metylchlóromravčanu (Aldrich, 1,3 ml, 16,9 mmol) v tetrahydrofuráne (17 ml) s opätovným udržiavaním teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho za udržiavania teploty nižšou ako -20 °C. Vodný podiel sa zmrazí do pevného kúsku ľadu. Po ohriatí na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysuší síranom sodným a odparí sa za získania metylénpiperidínu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (5,0 g, surový výťažok 91 %).
Výsledky nukleárnej magnetickej rezonancie 1H NMR a hmotnostá spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
320
Časť 5
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 4 (3 g, 11 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster,
1,8 ml, 15,1 mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crow-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Produkt sa oddelí vyliatím reakčnej zmesi do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrakciou etylacetátom (3x300 ml). Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia za získania esteru vo forme olejovitej kvapaliny. Táto kvapalina sa rekryštalizuje z dietylétera (1,6 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 6
Príprava
K roztoku z časti 5 (2 g, 7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Kvapalinová chromatografia vykazuje zvyšok menej ako 3 % východiskovej látky. Spracovanie zahrňuje odparenie tetrahydrofuránu a vybratie
321 zvyškov vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná fáza sa potom ochladí na 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným za získania kyseliny vo forme oranžovej tuhej látky (2,4 g, výťažok 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 7
Príprava
HO.
K roztoku kyslého produktu z časti 6 (2,4 g, 6,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmol) potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol) a konečne 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostá spektrometria ukazujú na požadovaný produkt.
322
Viskózna surová olejovitá kvapalina (3,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetónnitrile (10 ml) a mieša sa s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a potom kvapalinová chromatografia už nevykazuje prítomnosť východiskovej látky. Acetonitril sa odparí pod prúdom dusika a získa sa tuhá látka, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (1,6 g, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu. Hmotnostné spektrometria vykazuje pre C18H23F3N2O5S3: M+Hnájdené = 500 (M vypočítané ~ 500).
Príklad 4
Príprava
HO
ho-nh ocf3
Časť A CH3 CH3
Časť A
K suspenzii 4-hydroxypiperidínu (46,3 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (400 ml) sa pridá trietylamín (67 ml, 481 mmol) a potom sa pomaly pridáva roztok di(terc323 butyl) dikarbonátu (100 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Teplota sa sleduje a udržuje pod 32 °C. Zmes sa mieša počas 4 h. Potom sa vo vákuu odparí tetrahydrofurán a zvyšok sa vyberie etylacetátom (300 ml). Organická fáza sa potom premyje 5 % roztokom hydrogensiranu draselného (3x150 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x150 ml). Organická fáza sa potom vysuší bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje a odparí za získania surovej žltej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje z hexánu za získania N-BOC-4-hydroxypiperidínu vo forme hnedej tuhej látky (86 g, výťažok 93 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
K suspenzii hydridu sodného (60 % disperzie v oleji, 2,4 g, 60 mmol) v N,Ndimetylformamide (70 ml) ochladenej na 0 °C sa pod atmosférou dusíka pomaly pridáva roztok N-BOC-4-hydroxypiperidínu z časti A (10 g, 50 mmol) v N,Ndimetylformamide (20 ml). Teplota sa sleduje a udržuje na menej ako 5 °C. Zmes sa mieša počas 15 min a potom sa pomaly pridáva roztok benzylbromidu (9 ml, 60 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) za udržiavania teploty pod 10 °C. Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 12 h. Na ukončenie reakcie sa zmes ochladí na 0 °C a pridá sa voda (50 ml). Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vyberie etylacetátom (150 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x150 ml). Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2x100 ml), vodou (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml), potom sa vysušia síranom
324 sodným, prefiltruje a odparí za získania surovej olejovitej kvapaliny (18 g, cez 100 % surového výťažku).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt spolu s východiskovým benzylbromidom.
Časť C
K roztoku surového produktu z časti B v 1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (50 ml, 200 mol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vymiznutia východiskového materiálu podľa kvapalinovej chromatografie (kvapalinová chromatografia, zhruba 1 h). Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje sa. Tuhá látka sa premyje dietyléterom (2x50 ml) a vysuší vo vákuu za získania bielej tuhej látky (11,5 g, výťažok 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt vo forme hydrochloridu.
325
Časť D
Hydrochlorid z časti C (10 g, 44 mmol) a trietylamín (15,3 ml, 110 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (170 ml) a ochladí na teplotu 0 °C ľadovým kúpeľom. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66 mmol) v dichlórmetáne (50ml) za udržiavania teploty pod 10 °C. Po prídavku sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pri tom sa ohreje na teplotu miestnosti. Po vymiznuti východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etyacetátom (100 ml) a vodou (30 ml). Po separácii sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania olejovitej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru a hexánu za získania sivobielej tuhej látky (12,3 g, výťažok 95 %), sulfónamidu.
Nukleárna magnetická rezonacia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazuje 100 % pri retenčnom čase tr = 12,1 min.
OCF
OCF
Časť E
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní sulfónamidom z časti D (5,0 g,
16,9 mmol) a tetrahydrofuránom (34 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis (trimetylsilyl)amid (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 34 ml, 34 mmol) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,3 ml, 16,9 mmol) v terahydrofuráne (17 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu
326 amónneho za udržiavania teploty pod -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania metylmravčanu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (5,0 g, 91 % surového výťažku).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu v prítomnosti určitého množstva východiskovej látky.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 90 % pri retenčnom čase t r = 13, 9 min, 10 % pri 12,1 min.
OCFČasť F
K roztoku metylmravčanu z časti E (4,5 g, 13,7 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster, 1,9 ml, 15,1 mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crown-6 (500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (3,8 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,9 g, 13,7 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 14 h. Kvapalinová chromatografia ukazuje na menej ako 10 % zvyšnej východiskovej látky. Reakčná zmes sa spracuje naliatím do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Získa sa kaučukovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia za získania tmavo hnedej olejovitej kvapaliny. Olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje z dietyléteru a hexánu. Tuhá látka sa vysuší za získania pyránmetylesteru ako oranžovej tuhej látky (3,7 g, výťažok 69 %).
327
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 96 % pri retenčnom čase tr = 25,2 min.
Časť G
K roztoku pyránového metylesteru z časti F (3,5 g, 8,8 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (2,7 g, 21,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Kvapalinová chromatografia vykazuje menej ako 3 % zvyšnej východiskovej látky. Odparí sa tetrahydrofurán a zvyšok sa vyberie vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná fáza sa potom ochladí na 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH okolo 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným za získania karboxylovej kyseliny vo forme oranžovej tuhej látky (2,4 g, výťažok 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 97 % pri retenčnom čase tr = 21,3 min.
328
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti G (2,4 g, 6,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (2,0 ml, 18,6 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (1,0 g, 7,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,8 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba počas 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odstráni. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická fáza sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny (3,2 g, surový výťažok cez 100 %)
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 95 % pri retenčnom čase tr = 23,5 min.
Časť I
Viskózny olejovitý produkt z časti H (3,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h.
Po tomto čase už kvapalinová chromatografia nevykazuje žiadnu východiskovú látku.
329
Acetonitril sa odstáni prúdom dusíka za získania tuhej látky, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania znázorneného hydroxamátu vo forme hnedej tuhej látky (1,6 g, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia vykazuje 99 % pri retenčnom čase tr = 18,8 min.
+H +H
Hmotnostné spektrometria poskytuje M nájdené = 399 (M výpočet) = 399).
Príklad 5
Príprava 4-[[4-(4-brómfenyl)-4-hydroxy-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyrán-4-karboxamidu
HO.
Br
Časť 1
Príprava
Br
4-(4-Brómfenyl)-4-hydroxypiperidín (Aldrich, 3 g, 1,3 mmol) a N-metylmorfolín (Aldrich, 1,5 g, 2,6 mmol) sa suspendujú v dichlórmetáne (50 ml) a ochladia na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 2 g, 2,1 mmol)
330 v dichlórmetáne (20 ml) pri udržovaní teploty pod 10 °C. Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu okolia. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa voda (100 ml) a 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej a produkt sa prefiltruje za získania sivobielej tuhej látky (3,5 g) v metylsulfónamide.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 2
Príprava
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní zlúčeninou z časti 1 (5,0 g, 15 mmol) a tetrahydrofuránom (30 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 50 ml, 33 mmol) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 1,3 ml, 16,9 mmol) v tetrahydrofuráne (17 ml) s opätovným udržovaním teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho za udržiavania teploty pod -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénsulfónamidu vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej kvapaliny (6,0 g, surový výťažok 91 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektroskopia ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
331
Časť 3
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (5 g, 13 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster,
1,8 ml, 15,1 mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Produkt sa oddelí vyliatím do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml) vysušia síranom sodným a odparia za získania esteru vo forme olejovitej kvapaliny. Kryštalizácia poskytuje 3 g tuhej hnedej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
H NMR a hmotnostná spektroskopia
Časť 4
Príprava
K roztoku z časti 3 (3 g, 7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (Aldrich, 3 g, 23 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Kvapalinová chromatografia (LC) vykazuje menej ako 3 %
332 zvyšnej východiskovej látky. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodný podiel sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vysuší vo vákuu nad oxidom fosforečným za získania kyseliny vo forme oranžovej tuhej látky (3 g, výťažok 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné Spektroskopia ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 5
Príprava
HO
K roztoku kyslého produktu z časti 4 (3,5 g, 8 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 12 mmol), O-tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,1 g, 12 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 2,3 g, 12 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba počas 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny.
333
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektroskopia ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Viskózna surová olejovitá kvapalina (4,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša sa s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a potom kvapalinová chromatografia už nevykazuje prítomnosť žiadnej východiskovej látky. Acetonitril sa odparí za použitia prúdu dusíka nad povrchom roztoku za získania tuhej látky, ktorá sa oddelí, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (2 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria ukazuje na Ci7H23F3N2O6SBr: M+H nájdené = 463 (M+H výpočet “ 463)
Príklad 6
Príprava etylesteru 4-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
CO,E( I *
N.
Časť A
Príprava 1,1 -dimetyletyl-4-hydroxy-1 -piperidínkarboxylátu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak pomaly, aby teplota zostala
334 pod 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu.
Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí sa vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetylesteru 4-[-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 3 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 44 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje sa 3x vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovanej BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v 1,4dioxáne (10 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1 -(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
335
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %)
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [ [4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]]sulfonyl octovej kyseliny
V suchej aparatúre sa rozpustí pod atmosférou dusíka sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom terahydrofuráne (26 ml), ochladí sa na -75 °C a pridá sa 1M roztok lítium-bis (trimetylsilyl)amidu (26 ml) pri udržovaní teploty pod -65 °C.
Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100%).
Časť F
Príprava 1 -etyl-4-metylesteu kyseliny 4-[ [4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyljsulfonylj-1,4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (6,15 g, 16 mmol) v dimetylformamide (32 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,8 g, 56,6 mmol), bis(2brómetyl)amínetylkarbamát [3,0 g, 10,75 mmol, pripravený spôsobom opísaným v
336
Synth. Commun,. H,1, 17-24 (1981)] a 18-Crow-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po celkovom čase 24 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje piperidínsulfónamid vo forme čírej bezfarebnej olejovitej kvapaliny (1,2 g, 31 %).
Časť G
Príprava 1-etylesteru 4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-1,4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti F (1,0 g, 1,9 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (7,0 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (0,38 g, 3,0 mmol). Po 18 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené etylacetátové extrakty sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a pridá sa 1N roztok kyseliny chlorovodíkovej (1,5 ml), suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny (860 mg, 89 %).
Časť H
Príprava etylesteru 4-[[[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]amino]karbonyl]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (0,82 g, 1,6 mmol) v suchom dimetylformamide (4 ml) a zvyšné látky sa k roztoku pridávajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,26 g, 1,9 mmol), N-metylmorfolín (0,53 ml, 4,84 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,585 g, 5,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,43 g, 2,26 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná
337 zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej peny (0,72 g, 73 %).
Časť 1
Príprava etylesteru 4-[(hydroxyamino)karbonyl]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (0,69 g, 1,1 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3 ml) a metanole (3 ml). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje (v zmesi acetón/hexán) za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (420 mg, 73 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+ NH4 +: výpočet pre C2i H28N3O7SiF3 541, 1944, nájdená hodnota 541, 1904.
Príklad 7
Príprava 4-[(3,5-dimetyl-1-piperidyl)sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán-4karboxamidu
Časť A
338
Časť A
3,5-Dimetylpiperidín (70 % izoméru cis/30 % izoméru trans, 7,0 ml, 53 mmol) a trietylamín (11,2 ml, 80 mmol) sa suspendujú v dichlórmetáne (75 ml) a ochladia na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (6,2 ml, 80 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 10 °C pomocou ľadového kúpeľa. Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu miestnosti. Po vymiznuti východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (200 ml) a vodou (50 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefíltruje a odparí za získania metylsulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,0 g, výťažok 99 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
ch3.0A
Cl
Časť B ch,,
ch3
Časť B
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní metylsulfónamidovým produktom z časti A (10,0 g, 52,3 mmol) a tetrahydrofuránom (160 ml) a ochladí na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (1,0 M roztok v tetrahydrofuráne,157 ml, 157 mmol) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (4,0 ml, 52,3 mmol) v tetrahydrofuráne (80 ml), opäť pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom násýteného roztoku chloridu amónneho pri udržovaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriatí na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom
339 chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml). Potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylesteru vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (10,7 g, 82 % surového výťažku).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť C
ch3
Časť C
K roztoku metylesterového produktu z časti B (5,0 g, 20 mmol) a dibrómdietyléteru (3,0 g ml, 24,1 mmol) v dimetylformamide (40 ml) sa pridá 18Crown-6 (500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (8,3 g, 60,0 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,9 g, 13,7 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 14 h. Kvapalinová chromatografia vykazuje menej ako 5 % zvyšnej východiskovej látky. Reakčná zmes sa spracuje vyliatím do miešaného 10 % roztoku kyseliny chlorovodíkovej vo vode (200 ml). Získa sa kaučukovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania oranžovej tuhej látky (3,6 g, výťažok 56 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
340
Časť D
Kálium-trimetylsilonát (4,3 g, 34 mmol) sa pridá k roztoku pyránového metylesterového produktu z časti C (3,6 g, 11,3 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodný podiel sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania karboxylovej kyseliny vo forme žltej tuhej látky (2,5 g, výťažok 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
K roztoku produktu karboxylovej kyseliny z časti D (2,2 g, 7,2 mmol) v dimetylacetämide (15 ml) sa pridá N-metylmorfolín (2,4 ml, 22,0 mmol), potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (1,2 g, 8,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,3 g, 10,8 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (2,1 g, 10,8 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania THPchráneného hydroxamátu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (2,7 g, výťažok 93 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
341
Časť F
-
Časť F
Surový THP-chránený hydroxamátový olejovitý produkt z časti E (2,7 g, 6,7 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (15 ml) a mieša s 10 % kyselinou chlorovodíkovou (15 ml) počas 3 h a po tomto čase už kvapalinová chromatografia nevykazuje žiadnu východiskovú látku. Roztok sa odparí na polovicu svojho objemu a pridá sa acetonitril (10 ml) a kyselina trifluóroctová (1 ml). Roztok sa prefiltruje a purifikuje preparatívnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami (acetonitril/voda) za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (1,7 g, výťažok 79 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Vysokovýkonná kvapalinová chromatografia ukazuje na zmes izomérov cis 70 % a trans 30 %.
Hmotnostná spektrometria poskytuje M+Hnájdené = 321 (M+HVýpočet = 321).
Príklad 8
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamidu o O 9
o
342
Časť A
K roztoku 4-benzylpiperidínu (10,55 ml, 90 mmol) a trietylamínu (12,5 ml, 90 mmol) v metylénchloride (250 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (7 ml, 90 mmol) v metylénchloride (250 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme béžovej tuhej látky (14,2 g, 94 %)
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C13H19N1O2S1 254, 1215, nájdená hodnota 254, 1211.
Časť B
Príprava metylesteru kyseliny [[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti A (2,53 g, 10 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) ochladením na -75 °C a pridá sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsílyl)amidu (20 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (0,77 ml, 10 mmol) pri udržovaní teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (3,05 g, 100 %).
Časť C
Príprava metylesteru tetrahydro-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxylovej kyseliny
343
K roztoku metylénsulfónamidu z časti B (4,1 g, 13,2 mmol) v dimetylformamide (26 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,8 g, 56,6 mmol), bis(2-brómetyl)éter (1,73 ml,
13,2 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14 mmol) a bis(2-brómetyl)éter (0,2 ml, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po celkovom čase 28 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje 3x vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia na silikagéli (zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-substituovaný sulfónamid vo forme bielej tuhej látky (2,85 g, 57 %).
Časť D
Príprava tetrahydro-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí THP-substituovaný sulfónamid z časti C (2,8 g, 7,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) a pri teplote miestnosti sa pridá kálium-trimetylsilonát (1,4 g, 11,0 mmol). Po 16 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom na odstránenie nezreagovaných východiskových látok. Vodný roztok sa spracuje 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva v dietyléteri, tuhá látka sa prefiltruje a vysuší za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,96 g, 73 %).
Časť E
Príprava tetrahydro-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]-N-(tetrahydro-2H-pyrán-4karboxamidu)
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti D (1,9 g, 5,18 mmol) v suchom dimetylformamide (13 ml) a ďalšie látky sa
344 pridajú k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,84 g, 6,2 mmol), N-metylmorfolín (1,71 ml, 15,5 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,88 g, 16,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,39 g, 7,25 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej peny (2,22 g, 93 %).
Časť F
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti E (2,15 g, 4,6 mmol) v 1,4-dioxáne (12 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (12 ml) a metanole (12 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/hexán za získania znázornenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (1,45 g, 82%).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C18H26N2O5S1 383, 1641, nájdená hodnota 383, 1640.
Príklad 9
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]butánamidu
O o O
345
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) pri takej rýchlosti, aby teplota neprekročila 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Prípava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxánu (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml).
346
Po1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje etyléterom a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v metylénchloridu (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v metylénchloride (10 ml). Po 1 h pri teplote sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml) ochladenom na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
347
Príprava metylesteru kyseliny 2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyljsulfonyl]butánovej
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (6,15 g, 16 mmol) v dimetylformamide (32 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,8 g, 56,6 mmol), bis(2brómetyl)amínetylkarbamát (3,0 g, 10,75 mmol, čiastočne vyčistený) a 18-Crown-6 (500 mg). Výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po celkovom čase 24 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje etylsulfónamid vo forme svetlo žltej olejovitej kvapaliny (0,3g, 10%).
Časť G
Príprava kyseliny 2-[[4-[4-(trifIuórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyljsuIfonyI]butánovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí etylsulfónamid z časti F (0,82 g, 12,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (5,0 ml) a pri teplote miestnosti sa pridá kálium-trimetylsilonat (0,51 g, 4,0 mmol). Po 18 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa odparia vo vákuu. Zvyšok sa zvlhčí vodou a pridá sa 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (3,0 ml), výsledná suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (669 mg, 85 %).
Časť H
Príprava N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-2-[[4-[4-(trifluómetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]butánamidu
348
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (0,627 g, 1,59 mmol) v suchom dimetylformamide (4 ml) a ďalšie látky sa pridávajú k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,26 g, 1,9 mmol), N-metylmorfolín (0,53 ml, 4,84 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,585 g, 5,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,43 g, 2,26 mmol). Po 14 h pri teplote okolia sa reakcia odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (0,666 g, 85 %).
Časť I
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]butánamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (0,61 g, 1,23 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3 ml) a metanole (3 ml). Po 2 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa prekryštalizuje zo zmesi acetón/hexán za získania znázornenej zlúčeniny vo forme bielej tuhej látky (490 mg, 97 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+NH4 +: výpočet pre C16H21N2O5S1F3 428, 1467, nájdená hodnota 428, 1451.
Príklad 10
Príprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenyl]-1piperazinyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
349
Časť A
K roztoku terc-butylpiperazínu (25,0 g, 134 mmol) v dichlórmetáne (250 ml) ochladenému na 0 °C sa pridá trietylamín (28,3 ml, 201 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (15,5 ml, 201 mmol). Pri ukončení pridávaní sa odstráni chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia. Po 1 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a vodná fáza sa ďalej extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (36,4 g, výťažok viac ako 100 %).
Časť B
K roztoku sulfónamidu z časti A (35,0 g, 132 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pomaly pridáva roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (66,5 g, 397 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) pri takej rýchlosti, aby teplota neprevýšila -60 °C. Po miešaní pri teplote -78 °C počas 1,5 h sa pomaly pridáva roztok dimetylkarbonátu (10,2 ml, 132 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) tak, aby teplota reakčnej zmesi neprekročila -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -78 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamidový ester vo forme oranžovej olejovitej kvapaliny (34,1 g, 80 %).
Časť C
350
K roztoku sulfónamidového esteru z časti B (15,00 g, 46,53 mmol) v N,Ndimetylformamide (200 ml) sa pridá uhličitan draselný (19,29 g, 139,59 mmol), 18Crown-6 (4,65 g) a bis(2-brómetyl)éter (10,79 g, 46,53 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na 60 °C počas 22 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (19,3 g, 139,6 mmol) a bis(2-brómetyl)éter (5,8 ml, 23,2 mmol) a miešanie pokračuje pri 60 °C počas 22 h. Potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v acetonitrile a prefiltruje sa vrstvou CelitouR. Filtrát sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje cyklizovaný éter vo forme bledo žltej tuhej látky (7,23 g, 40 %).
Časť D
Cyklizovaný ester z časti C (7,23 g, 18,42 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (46 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu za získania piperazínsulfónamidu vo forme hnedej tuhej látky (5,83 g, 96 %).
Časť E
K suspenzii piperazínsulfónamidu z časti D (2,15 g, 6,53 mmol) v touléne (15 ml) vopred ochladenej na 0 °C sa pridá nátrium-terc.butoxid (1,43 g, 14,93 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa ponechá ohriať na teplotu okolia a pri tejto teplote sa pridá 4-(trifluórmetoxy)brómbenzén (1,50 g, 6,22 mmol), BINAP (0,116 g, 0,187 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (0,057 g, 0,062 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 80 °C počas 12 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva vo vriacom metanole, dekantuje sa na odstránenie soli a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode a okyslí (pH 2) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vodná vrstva sa potom extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušia síranom sodným za získania kyseliny vo forme žltej tuhej látky (1,06 g, 39 %).
351
Časť F
K roztoku kyseliny z časti E (1,06 g, 2,42 mmol) v N,N-dimetylformamide (5,0 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,392 g, 2,90 mmol), N-metylmorfolin (0,790 ml, 7,26 mmol), O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamin (0,425 g, 3,63 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,650 g, 3,39 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 7 h sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, etylacetátom s 5 % zmesou metanol/hexán) poskytuje chránený hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (1,02 g, 78 %).
Časť G
Chránený hydroxamát z časti F (1,02 g, 1,90 mmol) sa spracuje 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri (9,5 ml) a metanole (0,77 ml, 18,97 mmol). Reakčná zmes gelatinizuje a pridá sa 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4,0 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa tuhé látky oddelia filtráciou a premyjú sa v dietyléteri za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,869 g, 93 %).
Hmotnostné spektrometria MS NH+: výpočet pre C17H23O6N3SiF3 454, nájdená hodnota 454.
Príklad 11
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamidu
ooo
352
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidín-karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidin (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) pri takej rýchlosti, aby teplota neprevýšila 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkaboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
353
N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml) sa pridá k suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v 1,4-dioxáne (10 ml).
Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
Roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) sa pridá k roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml, 42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) pri teplote 0 °C. Po 1 h pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod prúdom dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml) ochladenom na >75 °C a pridá sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva metylchlórmravčan (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho (100 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
354
Časť F
Príprava kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]suIfonyIJoctovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí metylénsulfónamid z časti E (1,52 g, 4,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a pridá sa káliumtrimetylsilonát (1,03 g, 8,0 mmol) pri teplote okolia. Po 15 h sa pridá voda (50 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva s dietyléterom, tuhá látka sa oddelí filtráciou a vysuší za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,25 g, 85 %).
Časť G
Príprava N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyljsulfonyljacetamidu
V suchej aparatúre sa prúdom dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti F (1,2 g, 3,3 mmol) v suchom dimetylformamide (8 ml) a zvyšné látky sa pridajú k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,53 g, 3,9 mmol), Nmetylmorfolín (1,08 ml, 9,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,19 g,
10,1 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,88 g, 4,6 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (1,16 g, 76%).
Časť H
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamidu
355
K roztoku THP-hydroxamátu z časti G (1,11 g, 2,4 mmol) v 1,4-dioxäne (6 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (6 ml) a metanol (6 ml). Po 19 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,60 g, 67 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C14H17F3N2O5S1 383, 0889, nájdená hodnota 383, 0885.
Príklad 12
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
N
HCl íl Ä o o o
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidín-karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota neprekročila 30 “C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOCpiperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
356
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidinu
K suspenzii substituovnaého BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom,
357 premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyljsulfonyljoctovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), vychladí sa na -75 °C a pridá sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva metylchlórmravčan (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %)
Časť F
Príprava metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperídyl]sulfonyl]4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (1,14 g, 3 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol), bis(2-chlóretyl)benzylamín (0,7 g, 3 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmes etylacetát/hexán) poskytuje piperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (950 mg, 59 %).
358
Časť G
Príprava metylesteru 1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperídyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii piperidínsulfónamidu z časti F (420 mg, 0,8 mmol) v metanole (15 ml) sa pridá mravčan amónny (147 mg, 2,3 mmol). Zmes sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prívod dusíka sa ukončí a pridá sa paládium na uhlíku (80 mg, 10 hmotnostných % na aktivovanom uhlíku, s prídavkom 50 % vody). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 45 min, ochladí, prefiltruje Celitom pod atmosférou dusíka a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v suchom dimetylformamide (5 ml) a pridá sa uhličitan draselný (150 mg, 1,07 mmol) a 2brómetylmetyléter (100 μΙ, 1,07 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 30 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania N-metoxyetylpiperidínsulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (190 mg, 53 %).
Časť H
Príprava 1 -(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -p i peridy l] su Ifony l]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Nmetoxyetylpiperidínsulfónamid z časti G (1,51 g, 2,97 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) a pridá sa kálium-trimetylsilonát (1,27 g, 8,91 mmol) pri teplote okolia. Po 5 h sa pridá voda (10 ml) a pri 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,47 g, 100%).
Časť I
359
Príprava 1-(2-metoxyetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (1,4 g, 2,83 mmol) v suchom dimetylformamide (12 ml) a k roztoku sa pridajú ďalšie látky v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,46 g, 3,4 mmol), N-metylmorfolín (0,93 ml, 8,5 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,03 g, 8,8 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,76 g, 4,0 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri tepote 45 °C. Po 48 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (800 mg, 48 %).
Časť J
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (760 mg, 1,28 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (3,2 ml) a metanol (3,5 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 100 ml acetonitrilu. Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou vodíka, premyje acetonitrilom a vysuší vo vákuu a za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (0,62 g, 89 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C21H30F3N3O6S1 510, 1886, nájdená hodnota 510, 1862.
Príklad 13
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamidu
360
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa rozpustí pod atmosférou dusíka 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamínu (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidylkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (10,05 g, 0,05 mol) v dimetylformamide (100 ml) sa pridá uhličitan cézny (16,3 g, 0,05 mol) a 4-fluórnitrobenzén (5,3 ml, 0,05 mol). Suspenzia sa mieša pri 85 °C. Po 8 h sa pridá uhličitan cézny (1,6 g, 5 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 24 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme žltej tuhej látky (13,6 g, 84 %).
361
Časť C
Príprava monohydrochloridu 4-(4-nitrofenoxy)piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (6,44 g, 20 mmol) v 1,4dioxáne (5 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme svetlo žltej tuhej látky (5,2 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1 -(metylsulfonyl)-4-(4-nitrofenoxy)piperidinu
K roztoku hydrochloridu z Časti C (5,17 g, 20 mmol) a trietylamínu (7,0 ml, 50 mmol) v dichlórmetáne (80 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (2,32 ml, 30 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranim sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme žltej tuhej látky (4,57 g, 76 %).
Časť E
Príprava metylesteru [[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]octovej kyseliny
V suchej aparatúre sa rozpustí pod atmosférou dusíka sulfónamid z časti D (4,48 g, 14,9 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) ochladenom na -75 °C a pridá sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (30 ml) tak, aby tepota zostala nižšia ako °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,15 ml, 14,9 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Po min pri teplote 75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú
362 nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje metylénsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (3,9 g, 73 %).
Časť F
Príprava metylesteru kyseliny tetrahydro-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-2Hpyrán-4-karboxylovej
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (3,73 g, 10,4 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá uhličitan draselný (5,75 g, 41,6 mmol), bis(2brómetyl)éter (1,36 ml, 10,4 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z etylacetátu za získania tetrahydropyránsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (2,1 g, 47 %).
Časť G
Príprava tetrahydro-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí tetrahydropyránsulfónamid z časti F (2,04 g, 4,77 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (12 ml) a pri teplote miestnosti sa pridá kálium-trimetylsilonát (2,04 g, 14,3 mmol). Po 5 h sa pridá voda (50 ml) a tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa premyje etylacetátom, vrstvy sa oddelia, vodná vrstva sa vychladí na 5 °C a pridáva sa 6N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa prefíltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,66 g, 84 %).
Časť H
363
Príprava tetrahydro-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyl]sulfonyl]-N-[(tetrahydro-2Hpyrán-2-yl)oxy]-2H-pyrán-4-karboxamidu
V suchej aparatúre sa rozpustí pod atmosférou dusíka karboxylová kyselina z časti G (1,63 g, 3,9 mmol) v suchom dimetylformamide (10 ml) a ďalšie látky sa pridajú k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,640 g, 4,7 mmol), N-metylmorfolín (1,3 ml, 11,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,43 g, 12,2 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,1 g, 5,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 45 °C. Po 48 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/metanol/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (1,89 g, 95 %).
Časť I
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-nitrofenoxy)-1-piperidyľ]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (1,85 g, 3,6 mmol) v 1,4-dioxáne (9 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (9 ml) sa pridá 4N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (9 ml) a metanol (1 ml). Po 15 min pri teplote okolia sa z reakčnej zmesi vyzráža produkt. Zmes sa zriedi dietyléterom, tuhé látky sa oddelia filtráciou pod atmosférou dusíka a vysušia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (1,4 g, 93 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C^^aNsOsSi
430, 1284, nájdená hodnota 430,1314.
Príklad 14
364
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa rozpustí pod atmosférou dusíka 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v hydrofuráne (200 ml) a trietylamínu (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po skončení pridávania s chladiacim kúpeľom odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
365
Časť C
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa rozpusti pod atmosférou dusíka 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol vo forme 60 % disperzie v oleji) a ľadový kúpeľ sa odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (20,6 g, 100%).
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa k substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) pridáva pomaly 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na 5 °C a pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a potom sa roztok extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (11,9 g, 80 %).
Časť E
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
366
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridá roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje 2x vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
Časť F
Príprava metylesteru [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-4-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), ochladí na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (80 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava metylesteru 1 -(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti F (20,46 g, 51,5 mmol) v dimetylformamide (90 ml) sa pridá uhličitan draselný (21,3 g, 154,7 mmol), bis(2chlóretyl)benzylamín (12,0 g, 51,5 mmol) a 18-Crown-6 (700 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 24 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie
367 etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu za získania N-benzylpiperidínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (15 g, 52 %), Časť H
Príprava 1 -(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidyl] su Ifony IJ-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Nbenzylpiperidínsulfónamid z časti G (1,5 g, 2,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (1,15 g, 8,1 mmol). Po 24 h sa pridá voda (10 ml) pri teplote 5 °C a pridáva sa 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,24 g, 85 %).
Časť I
Príprava 1-(fenylmetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylátu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (1,2 g, 2,2 mmol) v suchom dimetylformamide (6 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,36 g, 2,66 mmol), N-metylmorfolín (0,73 ml, 6,64 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,83 g, 6,86 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,59 g, 3,1 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C. Po 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensiranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (1,24 mg, 88 %).
368
Časť J
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (1,18 g, 1,84 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (5 ml) a metanol (1 ml). Po 30 min sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, tuhé látky sa prefiltrujú pod atmosférou dusika a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,96 g, 88 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H-+: výpočet pre
558, 1886, nájdená hodnota 558, 1961.
Príklad 15
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-2-(metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
O^CH3
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidin (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamínu (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia
369 ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu.
Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkaboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 25,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
Príprava 1,1 -dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol v 60 % olejovitej disperzii) a ľadový kúpeľ sa odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (20,6 g, 100%).
370
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa pomaly pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) k substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na 5 °C a pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (11,9 g, 80 %).
Časť E
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylaminom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridá roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
Časť F
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluómetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), zmes sa ochladí na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsylil)amidu (80 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45
371 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava metylesteru kyseliny 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxylovej
K roztoku metylénsulfónamidu z časti F (20,46 g, 51,5 mmol) v dimetylformamide (90 ml) sa pridá uhličitan draselný (21,3 g, 154,7 mmol), bis(2chlóretyl)benzylamín (12,0 g, 51,5 mmol) a 18-Crown-6 (700 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 20 h sa reakčná zrne odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa prekryštalizuje z metanolu za získania N-benzylpiperídínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (15 g, 52 %).
Časť H
Prírpava metylesteru 4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii N-benzylpiperidínsulfónamidu z časti G (4,17 g, 7,5 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá mravčan amónny (1,46 g, 22,5 mmol). Zmes sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prúd dusíka sa zastaví a pridá sa paládium na uhlíku (1,5 g, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Reakčná zmes sa vari pod spätným chladičom počas 30 min, ochladí, prefiltruje Celitom pod atmosférou dusíka a odparí vo vákuu za získania nesubstituovaného piperidínsulfónamidu vo forme béžovej tuhej látky (3,15 g, 90 %).
372
Časť I
Príprava metylesteru 1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
Nesubstituovaný piperidínsulfónamid z časti H (3,0 g, 6,45 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (15 ml) a pridá sa uhličitan draselný (1,3 g, 9,7 mmol) a 2brómetylmetyléter (908 μΙ, 9,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 35 °C počas 16 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje N-metoxyetylpiperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (1,65 g, 50 %).
Časť J
Príprava 1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Nmetoxyetylpiperidínsulfónamid z časti I (1,6 g, 3,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (25 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (1,3 g, 9,13 mmol). Po 24 h sa pridá voda (10 ml) a pri 5 °C sa pridá 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (1,39 g, 90 %).
Časť K
Príprava 1-(2-metoxyetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylátu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti J (1,36 g, 2,67 mmol) v suchom dimetylformamide (9 ml) a ďalšie látky sa k
373 roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,43 g, 3,2 mmol), N-metylmorfolín (0,88 ml, 8,0 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,97 g, 8,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,72 g, 3,7 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C. Po 20 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensiranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme tuhej látky (1,42 g, 90 %).
Časť L
Príprava monohydrochloridu
N-hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-[[4-[4(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti K (1,3 g, 2,13 mmol) v 1,4-dioxáne (2 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (5,3 ml) a metanol (0,5 ml). Po 10 min sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, tuhé látky sa prefiltrujú pod atmosférou dusíka a vysušia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (1,15 g, 96 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C21H30F3N3O7S1 526, 1835, nájdená hodnota 526, 1805.
Príklad 16
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamidu o~cf2
o o o
374
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletyľesteru kyseliny 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v terahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1 -dimetylétylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Pri miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
Príprava 1,1-dimetylénesteru 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol vo forme 60 % olejovitej disperzie) a ľadový kúpeľ sa
375 odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (20,6 g, 100%).
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 ’C sa pomaly pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) k substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na 5 °C pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetát sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej zafarbenej tuhej látky (11,9 g, 80 %).
Časť E
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 ’C sa pridá roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etyacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
376
Časť F
Príprava metylesteru [[4-[4-(trif I uórmetoxy)fen oxy]-1 -piperid y l]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), roztok sa ochladí na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (80 ml) pri udržovaní teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava kyseliny [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidyljsulfonyljoctovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí metylénsulfónamid z časti F (1,59 g, 4,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (1,2 g, 8,5 mmol). Po 15 h sa pridá voda (50 ml) a pri 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej k dosiahnutiu pH 1. Suspenzia sa extrahuje etyacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi hexán/etylacetát za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,15 g, 75 %).
Časť H
Príprava N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-2-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyljsulfonyljacetamidu
377
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (1,0 g, 2,6 mmol) v suchom dimetylformamide (7 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,42 g, 3,1 mmol), N-metylmorfolín (0,86 ml, 7,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,9 g, 7,8 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,7 g, 3,7 mmol). Po 3 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etyacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu sodného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi hexán/etylacetát za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (0,9 g, 71 %).
Časť I
Príprava N-hydroxy-2-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]acetamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (0,84 g, 2,4 mmol) v 1,4-dioxáne (4,5 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4,5 ml) a metanol (64,5 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etyacetátom a premyje vodou, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,25 g, 51 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre CuHvFaNzOsS! 416, 1103, nájdená hodnota 416, 1117.
Príklad 17
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-pyrán-4-karboxamidu o o o O'cf3
378
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) takým spôsobom, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etyacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
/
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaca kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100%).
Časť C
Príprava dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá
379 hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol) vo forme 60 % olejovitej disperzie) a ľadová kúpeľ sa odstáni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej zafarbenej tuhej látky (20,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) pomaly pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodná vrstva sa ochladí na 5 °C a pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etyacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej zafarbenej tuhej látky (11,9 g, 80 %).
Časť E
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
380
Časť F
Príprava metylesteru [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -pi peridy l]su lfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), ochladí na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilylamidu (80 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote - 75°C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a zmes sa extahuje etyacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava metylesteru tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 piperidyljsulfonyI]2H-pyrán-4-karboxylovej kyseliny
K rozoku metylénsulfónamidu z časti F (5,17 g, 13 mmol) v dimetylformamide (26 ml) sa pridá uhličitan draselný (7,2 g, 52,1 mmol), bis(2-brómetyl)éter (1,7 ml, 13 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa pridá uhličitan draselný (2,0 g, 14 mmol) a bis(2-brómetyl)éter (0,2 ml, 1,6 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po celkovom čase 40 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etyacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania THP-substituovaného sulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (1,85 g, 30 %).
Časť H
381
Príprava tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí THP-substituovaný sulfónamid z časti G (1,9 g, 40,7 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (80,0 ml) a pri teplote 35 °C sa pridáva kálium-trimetylsilonát (17,4 g, 122,0 mmol). Po 2 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etyacetátom na odstránenie nezreagovanej východiskovej látky. Vodný roztok sa spracováva 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej do pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa zahrieva s dietyléterom a tuhá látka sa prefiltruje a vysuší za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (18,5 g, 100%).
Časť I
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (1,63 g, 3,6 mmol) v suchom dimetylformamide (7,5 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,97 g, 7,2 mmol), N-metylmorfolín (1,2 ml, 10,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,38 g, 7,2 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,38 g, 7,2 mmol). Po 1 h pri teplote 45 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmes etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej peny (1,1 g, 55 %).
Časť J
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-pyrán-4-karboxamidu
382
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (1,0 g, 1,8 mmol) v 1,4-dioxáne (5 ml) sa pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (5 ml) a metanol (5 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/hexán za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,58 g, 68 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C18H23N2O7S1F3 469, 1256, nájdená hodnota 469, 1287.
Príklad 18
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu.
Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensiranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom
383 chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58%).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok
384 metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %)
385
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -píperidyljsulfonyljoctovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), ochladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) za získania teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
Príprava metylesteru kyseliny 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (1,14 g, 3 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol), bis(2-chlóretyl)benzylamín (0,7 g, 3 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje piperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (950 mg, 59 %).
Časť G
Príprava 1 -(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
386
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí piperidínsulfónamid z časti F (7,2 g, 13,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml) a pridá sa káliumtrimetylsilonát (5,7 g, 40 mmol) a zmes sa mieša pri teplote 40 °C. Po 24 h sa pridá voda (50 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (6,5 g, 93 %).
Časť H
Príprava 1 -(fenylmetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyseliny z časti G (6,46 g, 12,2 mmol) v suchom dimetylformamide (25 ml) a pridajú sa ďalšie látky v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (2,0 g, 14,7 mmol), Nmetylmorfolín (4,0 ml, 36,8 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (4,3 g,
36,8 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (3,3 g, 17,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C. Po 3 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (6,1 g, 80 %).
Časťl
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (6,0 g, 9,6 mmol) v 1,4-dioxáne (2,4 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (2,4 ml) a metanol (2,4 ml). Po min pri teplote miestnosti sa reakčná zmes vyleje do dietyléteru (100 ml).
387
Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje dietyléterom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (5,4 g, 97 %)
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C25H30F3N3O5S! 524, 1937, nájdená hodnota 542, 1938.
Príklad 19
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2-pyridylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
388
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
Príprava 1,1-dimetyletylesteru kyseliny 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol v 60 % olejovitej disperzii) a ľadový kúpeľ sa odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (20,6 g, 100%).
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa k substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na teplotu 5 °C a pH sa
389 upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného s následnou extrakciou etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej sfarbenej tuhej látky (11,9 g, 80 %).
Časť E
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridá roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %)
Časť F
Príprava metylesteru [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidy l]su Ifony l]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), ochladenom na -75 °C a pridá sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (80 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml,
31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako 60 °C. Po 30 min pri teplote 75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny.
390
Časť G
Príprava metylesteru 1 -(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti F (20,46 g, 51,5 mmol) v dimetylformamide (90 ml) sa pridá uhličitan draselný (21,3 g, 154,7 mmol), bis(2chlóretyl)benzylamín (12,0 g, 51,5 mmol a 18-Crown-6 (700 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 24 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu, za získania N-benzylpiperidínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (15 g, 52 %).
Časť H
Príprava metylesteru 4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -p ipe ridy IJsu lfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii N-benzylpiperidínsulfónamidu z časti G (4,17 g, 7,5 mmol) v metanole (50 ml) sa pridá mravčan amónny (1,46 g, 22,5 mmol). Systém sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prúd dusíka sa zastaví a pridá sa paládium na uhlíku (1,5 g, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 min, ochladí, prefiltruje Celitom pod atmosférou dusíka a odparí vo vákuu za získania nesubstituovaného piperidínsulfónamidu vo forme béžovo sfarbenej tuhej látky (3,15 g, 90 %).
Časť I
Príprava metylesteru 1 -(2-pyridylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidyI]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
391
Nesubstituovaný piperidinsulfónamid z časti H (7,9 g, 16,95 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (35 ml) a pridá sa uhličitan draselný (7,05 g, 51,1 mmol) a 2-pikolylchloridhydrochlorid (4,21 g, 25,67 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 5 °C počas 16 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia na silikagéli zmesou etylacetát/hexán poskytuje N-pikolylpiperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (6,8 g, 72 %).
Časť J
Príprava 1-(2-pyridylmetyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Npikolylpiperidínsulfónamid z časti I (8,5 g, 15,3 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (30) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (6,52 g, 45,8 mmol). Po 18 h sa pridá voda (50 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Suspenzia sa prefiltruje, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (6,9 g, 84 %). V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina (6,8 g, 12,5 mmol) v suchom dimetylformamide (25 ml) a pridajú sa ďalšie látky k roztoku v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (2,03 g, 15,0 mmol), Nmetylmorfolín (4,1 ml, 37,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (4,4 g,
37,6 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (3,36 g, 17,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C. Po 12 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylaceátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme svetlo žltej peny (7,55 g, 94 %).
392
Časť K
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-pyridylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti J (7,4 g, 11,5 mmol) v 1,4-dioxáne (2 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (29 ml, 115,2 mmol) a metanol (2,9 ml). Po 15 min sa reakčná zmes zriedi dietyléterom, tuhé látky sa odfiltrujú pod atmosférou a vysušia vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (1,15 g, 96 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+ : výpočet pre C24H29F3N4O6S1 559, 1838, nájdená hodnota 559, 1864.
Príklad 20
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-pyrimidyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]1 -piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu
393 draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa sírnom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 g ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4 dioxáne (10 ml) sa pridá roztok dioxánu v 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1 -(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
394
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml) vychladenom na -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a extrahuje sa etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
Príprava metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (1,14 g, 3 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol), bis(2-chlóretyl)benzylamín (0,7 g, mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x,
395 nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia na silikagéli zmesou etylacetát/hexán poskytuje piperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (950 mg, 59 %).
Časť G
Príprava metylesteru 1 -(2-py ri m idy l)-4-[ [4-[4-(trif I u órmety l)fenoxy]-1 -p iperidy I]sulfonylJ-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii piperidínsulfónamidu z časti F (6,3 g, 12,0 mmol) v metanole (25 ml) sa pridá mravčan amónny (2,2 g, 34,5 mmol). Zmes sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prúd dusíka preruší a pridá sa paládium na uhlíku (1,2 g, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 min, ochladí, prefiltruje sa Celitom pod atmosférou dusíka a odparí sa vo vákuu. Zvyšok (6,21 g, 13,8 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (28 ml) a pridá sa uhličitan draselný (5,7 g, 41,4 mmol) a 2chlórpyrimidín (3,16 g, 27,6 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri 85 °C počas 1 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania N-pyrimidylpiperidínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (4,94 g, 68 %).
Časť H
Príprava 1 -(2-py rim idy l)-4-[ [4-[4-(trifl uómety l)fenoxy ]-1 -p ipe ridy I] su lfony l]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod prúdom dusíka rozpustí Npyrimidinylpiperidínsulfónamid z časti G (4,9 g, 9,28 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (35 ml) a pridá sa kálium-trimetylsilonát (3,97 g, 27,8 mmol) pri teplote 35 °C. Po 16 h sa pridá voda (50 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 2. Vodná suspenzia sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátový roztok sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu
396 sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu. Tuhé látky sa suspendujú v acetonitrile, pefiltrujú sa pod atmosférou dusíka, premyjú hexánom a vysušia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (4,7 g, 98 %).
Časť I
Príprava 1-(2-pyrimidinyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (4,6 g, 8,95 mmol) v suchom dimetylformamide (18 ml) a k roztoku sa pridajú ďalšie látky v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (1,45 g, 10,7 mmol), N-metylmorfolín (2,95 ml, 26,8 mmol), O-tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (3,14 g, 26,8 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (2,4 g, 12,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 30 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (5,0 g, 91 %).
Časť J
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(2-pyrimidyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (4,97 g, 8,1 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20 ml, 81,1 mmol) a metanol (2 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes vyleje do 100 ml acetonitrilu.
Suspenzia sa prefíltruje pod atmosférou dusíka, premyje acetonirilom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (3,3 g, 72 %).
397
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C^^ôFaNsOsS!
530, 1685, nájdená hodnota 530, 1696.
Príklad 21
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-1-[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidin (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
398
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia vznikajúcej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridáva roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje dietyléterom a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
399
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) rozpustí v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), vychladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (1,0 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
Príprava metylesteru 1 -(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylsulfónamidu z časti E (1,14 g, 3 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol), bis-(2-chlóretyl)benzylamín (0,7 g, 3 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje piperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (950 mg, 59 %).
Časť G
400
Príprava metylesteru 4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-1 -[4(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii piperidínsulfónamidu z časti F (6,3 g, 12,0 mmol) v metanole (25 ml) sa pridá mravčan amónny (2,2 g, 34,5 mmol). Zmes sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prúd dusíka sa zastaví a pridá sa paládium na uhlíku (1,2 g, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 45 min, ochladí, prefiltruje Celitom pod atmosférou dusíka a odparí vo vákuu. Zvyšok (4,5 g, 10 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (20 ml) a pridá sa uhličitan draselný (4,14 g, 30 mmol) a 2-chlór-4-trifluórmetylpyrimidín (2,4 ml, 20 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 70 °C počas 3 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania Npyrimidinylpiperidínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (4,51 g, 76 %).
Časť H
Príprava 4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-1-[4-(trífluórmetyl)-2pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxylátu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Npyrimidinylpiperidínsulfónamid z časti G (4,9 g, 9,28 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (35 ml) a pridáva sa kálium-trimetylsilonát (3,2 g, 22,45 mmol) pri teplote 45 °C. Po 4 h sa pridá voda (100 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 2. Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, tuhé látky sa premyjú hexánom a vysušia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (4,13 g, 95 %).
Časť I
Príprava N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-1-[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxamidu
401
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (4,0 g, 6,87 mmol) v suchom dimetylformamide (20 ml) a k roztoku sa pridajú ďalšie látky v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (1,1 g, 8,25 mmol), N-metylmorfolín (2,2 ml, 20,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (2,4 g, 20,6 mmol) a 1-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,84 g, 9,62 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (4,06 g, 87 %).
Časť J
Príprava monohydrochloridu N-hydoxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-1-[4-(trifluórmetyl)-2-pyrimidinyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (5,0 g, 5,87 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (14,7 ml, 58,7 mmol) a metanol (1,5 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes vyleje do 100 ml acetonitrilu. Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje acetonitrilom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (2,95 g, 80 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C23H25F6N5O5S1 598, 1559, nájdená hodnota 598, 1531.
Príklad 22
Príprava monohydrochloridu 1 -(5-etyl-2-pyrimidinyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu
402
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridá sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote miestnosti počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cézny (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
403
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidinu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml).
Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), ochladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridá roztok metylchlórmravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako
-60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa
404 premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %).
Časť F
Príprava metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trífluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (1,14 g, 3 mmol) v dimetylformamide (6 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,24 g, 9 mmol), bis-(2-chlóretyl)benzylamín (0,7 g, 3 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 60 °C. Po 16 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje piperidínsulfónamid vo forme bielej tuhej látky (950 mg, 59 %).
Časť G
Príprava metylesteru 1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
K suspenzii piperidínsulfónamidu z časti F (6,3 g, 12,0 mmol) v metanole (25 ml) sa pridá mravčan amónny (2,2 g, 34,5 mmol). Zmes sa premýva prúdom dusíka počas 10 min. Prúd dusíka sa zastaví a pridá sa paládium na uhlíku (1,2 g, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 min, ochladí sa, prefiltruje Celitom pod atmosférou dusíka a odparí vo vákuu. Zvyšok (4,5 g, 10 mmol) sa rozpustí v suchom dimetylformamide (20 ml) a pridá sa uhličitan draselný (3,45 g, 325 mmol) a 2-chlór-5-etylpyrimidín (1,82 ml, 15 mmol). Reakčná zmes sa nieša pri teplote 80 °C počas 4 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom a prefiltruje Celitom. Filtrát sa premyje 2x vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom
405 sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania N-pyrimidinylpiperidínsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (3,33 g, 60 %).
Časť H
Príprava 1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí Npyrimidinylpiperidinsulfónamid z časti G (3,3 g, 5,94 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (12 ml) a pridáva sa kálium-trimetylsilonát (2,54 g, 17,8 mmol) pri teplote 45 °C. Po 2 h sa pridá voda (100 ml) a pri teplote 5 °C sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 2. Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, tuhé látky sa premyjú hexánom a vysušia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (3,11 g, 97 %).
Časť I
Príprava 1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti H (3,0 g, 5,5 mmol) v suchom dimetylformamide (15 ml) a pridájú sa ďalšie látky v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,9 g, 6,64 mmol), Nmetylmorfolín (1,8 ml, 16,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,9 g,
16,6 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,49 g, 7,75 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C. Po 3 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z metanolu za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (3,34 g, 96 %).
406
Časť J
Príprava monohydrochloridu
1-(5-etyl-2-pyrimidinyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti I (3,3 g, 5,15 mmol) v 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (13 ml, 51,5 mmol) a metanol (1,3 ml). Po 30 min pri teplote okolia sa reakčná zmes naleje do 100 ml acetonitrilu. Suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje sa acetonitrilom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (2,59 g, 85 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C24H30F3N5O5S1 558, 1998, nájdená hodnota 558, 1982.
Príklad 23
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-tiopyrán-4-karboxamidu
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % rozokom hydrogensíranu
407 draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamín (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol, 60 % disperzia v oleji) a ľadový kúpeľ sa odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovo sfarbenej tuhej látky (20,6 g, 100%).
408
Časť D
Príprava 4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) pomaly pridáva k substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpusti vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na teplotu 5 °C a pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovo sfarbenej tuhej látky (11,9 g, 80%).
Časť E
Príprava 1 -(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidin z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridá metánsulfonylchlorid (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
Časť F
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), vychladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (80 ml) za udržiavania teploty
409 nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán4-karboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti F (6,0 g, 15 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmol), bis(2-brómetyl)sulfid [3,72 g, 15 mmol, J. Chem. Soc., 37 (1948)] a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 40 °C. Po 20 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu zá získania surového tetrahydrotiopyránového substituovaného sulfónamidu (4,68 g, 65 %). V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí tetrahydrotiopyránový substituovaný sulfónamid (4,6 g, 9,52 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a pridá sa káliumtrimetylsilonát (4,07 g, 28,6 mmol) pri teplote 50 °C. Po 4 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom na odstránenie nečistôt. Vodný roztok sa spracuje 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/hexán za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (2,62 g, 59 %).
Časť H
410
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán-4-karboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (2,6 g, 5,54 mmol) v suchom dimetylformamide (11 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,9 g, 6,65 mmol), N-metylmorfolin (1,83 ml, 16,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,95 g, 16,6 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (1,49 g, 7,72 mmol). Po 2 h pri teplote 35 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej peny (2,69 g, 85 %).
Časť I
Príprava tetrahydro~N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-tiopyrán-4-karboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti H (0,99 g, 1,75 mmol) v 1,4-dioxáne (3,5 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (0,9 ml, 3,5 mmol) a metanolu (0,14 ml). Po 30 mín pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa suspenduje dietyléterom, prefiltruje pod atmosférou dusíka a vysuší za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,65 g, 77 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C18H23N2O6S2F3
485, 1028, nájdená hodnota 485, 1034.
Príklad 24
411
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-tiopyrán-4-karboxamid-1,1-dioxidu
HO
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) takým spôsobom, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá trietylamin (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného,
412 vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania mesylátu vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
Príprava dimetyletylesteru 4-[4-(4-trifluórmetoxy)fenoxy]-1 -piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-trifluórmetoxyfenol (10,15 g, 57 mmol) v suchom dimetylformamide (125 ml) a pri teplote -5 °C sa pridá hydrid sodný (2,74 g, 68,4 mmol vo forme 60 % olejovej disperzie) a ľadová kúpeľ sa odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa pridá mesylát z časti B (15,9 g, 57 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie dietyléterom, premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného BOC-piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (20,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 4- [4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Pri teplote 15 °C sa pomaly pridáva 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (125 ml) substituovanému BOC-piperidínu z časti C (20,6 g, 57 mmol) a zmes sa mieša počas 90 min. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí vo vode (150 ml) a premyje 2x etylacetátom. Vodný roztok sa ochladí na teplotu 5 °C a pH sa upraví na 11 5 N roztokom hydroxidu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania substituovaného piperidínu vo forme béžovej tuhej látky (11,9 g, 80 %)·
Časť E
413
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]piperidínu
Substituovaný piperidín z časti D (11,5 g, 44,1 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (125 ml) s trietylamínom (12,3 ml, 88,1 mmol) a pri teplote 0 °C sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetát/hexán za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %)·
Časť F
Príprava metylesteru [[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusika rozpustí sulfónamid z časti E (10,77 g, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (64 ml), ochladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (80 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (32 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (125 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho, nasýtený roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť G
Príprava tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán4-karboxylovej kyseliny
414
K roztoku metylénsulfónamidu z časti F (6,0 g, 15 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmol), bis(2-brómetyl)sulfid [3,72 g, 15 mmol, J.Chem.Soc., 37 (1948)] a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 40 °C. Po 20 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania surového tetrahydrotiopyránového substituovaného sulfónamidu (4,68 g, 65 %). V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí tetrahydrotiopyránový substituovaný sulfónamid (4,6 g, 9,52 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (20 ml) a pri teplote 50 °C sa pridáva kálium-trimetylsilonát (4,07 g, 28,6 mmol). Po 4 h sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje sa na odstránenie nečistôt. K vodnému roztoku sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej k dosiahnutiu pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa rekryštaliztuje zo zmesi acetón/hexán za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (2,62 g, 59 %).
Časť H
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán-4-karboxamidu
V suchej apararúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti G (2,6 g, 5,54 mmol) v suchom dimetylformamide (11 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,9 g, 6,65 mmol), N-metylmorfolín (1,83 ml, 16,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamin (1,95 g, 16,6 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,49 g, 7,72 mmol). Po 2 h pri teplote 35 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej peny (2,69 g, 85 %).
415
Časť I
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán-4-karboxamid-1,1-dioxidu
THP-hydroxamát z čast H (1,0 g, 1,76 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (10 ml) a pridáva sa 3-chlórperoxybenzoová kyselina (1,33 g, 4,4 mmol, 57 až 86 %) pri teplote 25 °C. Po 2 h sa pridá nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného s 5 % tiosiránu sodného (10 ml) a zmes sa mieša počas 10 min. Vrstvy sa oddelia a premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje sulfón-THPhydroxamát vo forme bielej tuhej látky (0,907 g, 92 %).
Časť J
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]2H-tiopyrán-4-karboxamid-1,1-dioxidu
K roztoku sulfôn-THP-hydroxamátu z časti I (0,9 g, 1,5 mmol) 1,4-dioxáne (3 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,9 ml, 7,5 mmol) a metanol (0,5 ml). Po 10 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Produkt sa suspenduje v dietyléteri, prefiltruje pod atmosférou dusíka a vysuší za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,70 g, 90 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS (ES+) M+NH4 +: výpočet pre C18H23N2O8S2F3
534, 1192, nájdená hodnota 534, 1231.
Príklad 25
416
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamidu
ooo
Časť A
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-hydroxy-piperidín karboxylovej kyseliny
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí 4-hydroxypiperidín (20,2 g, 0,2 mol) v tetrahydrofuráne (200 ml) a trietylamíne (29 ml, 0,21 mol). Pridáva sa roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (43,65 g, 0,2 mol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako 30 °C. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania BOC-piperidínu vo forme bielej tuhej látky (37,7 g, 94 %).
Časť B
Príprava 1,1-dimetyletylesteru 4-[4-trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidínkarboxylovej kyseliny
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (6,03 g, 30 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cezný (9,77 g, 30 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30 mmol). Suspenzia sa mieša pri teplote 90 °C. Po 19 h sa pridá uhličitan cezný (3,26 g, 10 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10 mol) a reakcia pokračuje pri teplote 90 °C. Po celkovom čase 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie
417 etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje substituovaný BOC-piperidín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť C
Príprava 4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K suspenzii substituovaného BOC-piperidínu z časti B (5,95 g, 17,2 mmol) v
1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (17 ml). Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje hydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (4,6 g, 100 %).
Časť D
Príprava 1-(metylsulfonyl)-4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]piperidínu
K roztoku hydrochloridu z časti C (4,6 g, 16,9 mmol) a trietylamínu (5,9 ml,
42,4 mmol) v dichlórmetáne (45 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,97 ml, 25,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po 1 h pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 2x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefíltruje a odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a vákuová filtrácia výslednej zrazeniny poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (5,25 g, 96 %).
Časť E
Príprava metylesteru kyseliny [[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]octovej kyseliny
418
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti sulfónamid z časti D (4,2 g, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (26 ml), vychladí sa na teplotu -75 °C a pridáva sa 1 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (26 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -65 °C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa pridáva roztok metylchómravčanu (1,0 ml, 13 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) za udržiavania teploty nižšej ako -60 9C. Po 30 min pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml) a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa premyjú nasýtený roztokom chloridu amónneho, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (4,95 g, 100 %)
Časť F
Príprava tetrahydro-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán-4karboxylovej kyseliny
K roztoku metylénsulfónamidu z časti E (5,7 g, 15 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (6,2 g, 45 mmol), bis(2-brómetyl)sulfid [3,72 g, 15 mmol, J.Chem.Soc., 37 (1948)] a 18-Crown-6 (500 mg). Suspenzia sa mieša pri teplote 40 °C. Po 60 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou 3x, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania surového tetrahydrotiopyránového substituovaného sulfónamidu (3,7 g, 53 %). V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí tetrahydrotiopyránový substituovaný sulfónamid (3,68 g, 7,88 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (15 ml) a pri teplote 50 °C sa pridáva kálium-trimetylsilonát (3,37 g, 23,6 mmol). Po 90 min sa pridá voda (100 ml) a roztok sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie vodou a extrahuje etylacetátom na odstránenie nečistôt. K vodnému roztoku sa pridáva 6 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Suspenzia sa extrahuje etylacetátom a spojené extrakty sa premyjú vodou, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej peny (1,66 g, 46 %).
419
Časť G Koniec
Príprava tetrahydro-N-[(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)oxy]-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxyj1-piperidyl]sulfonyl]-2H-tiopyrán-4-karboxamidu
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyseliny z časti F (1,5 g, 3,31 mmol) v suchom dimetylformamide (7 ml) a ďalšie látky sa k roztoku pridajú v nasledujúcom poradí: N-hydroxybenzotriazolhydrát (0,54 g, 3,97 mmol), N-metylmorfolín (1,1 ml,' 9,93 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,16 g, 9,93 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,89 g, 4,64 mmol). Po 90 min pri teplote 35 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa vyberie etylacetátom, premyje vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odaprí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmes etylacetát/hexán) poskytuje THP-hydroxamát vo forme bielej tuhej peny (0,85 g, 47 %).
Časť H
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-2Htiopyrán-4-karboxamidu
K roztoku THP-hydroxamátu z časti G (0,7 g, 1,27 mmol) v 1,4-dioxáne (2,5 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,6 ml, 6,34 mmol) a metanole (0,4 ml). Po 10 min pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje vodou, vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Pridá sa dichlórmetán (20 ml) a roztok sa odparí. Produkt sa suspenduje dietyléterom, prefiltruje pod atmosférou dusíka a vysuší za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,56 g, 94 %).
Hmotnostné spektrometria HRMS (ES+) M+H+: výpočet pre C18H23N2O5S2F3 469, 1079, nájdená hodnota 469, 1061.
Príklad 26
420
Príprava N-hydroxy-4-[[1 '-(n-pentyl) [4,4'-bipiperid]-1 -yl]sulfonyl]tetrahydro-2H-pyrán4-karboxamidu
Časť 1
Príprava
K roztoku N-(terc-butoxykarbonyl)-4,4'-bipiperidínu (pripraveného podľa prípravy 22 v patentovej prihláške WO 94/14776) (32,3 g, 120,0 mmol) a trietylamínu (30,1 ml, 216,0 mmol) v dichlórmetáne (330 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (16,2 ml, 209,0 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Po 2,5 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (1 liter) a vodu (0,5 litra). Vodná vrstva sa extrahuje 2x etylacetátom (300 ml) a potom sa spojené organické vrstvy premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Zvyšok sa trituruje dietyléterom za získania metylsuIfónamid-N'-terc-butoxykarbamátu vo forme bielej tuhej látky (33,31
g. 80 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 2
421
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí metylsuIfónamid-N'terc-butoxykarbamát z časti 1 (28,0 g, 81,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (160 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Výsledný roztok sa potom spracuje 1 M roztokom litium-bis(trimetylsilyl)amidu (210 ml, 210,0 mmol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako -65 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes ponechá ohriať na teplotu 0 °C. Po 1 h sa roztok ochladí na teplotu -75 °C a spracuje sa roztokom metylchlórmravčanu (8,2 ml, 97,0 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (50 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako -70 °C. Po 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (60 ml), zmes sa ohreje na teplotu miestnosti a odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (500 ml) a 5 % vodný roztok hydrogensíranu draselného (500 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (250 ml) a potom sa spojené organické vrstvy premyjú vodou (250 ml), 2x nasýteným roztokom chloridu sodného (2x 50 ml), vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania metylénsuIfónamid-N'-tercbutoxykarbamátu vo forme žltej tuhej látky (32,6 g, 99,9 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 3
Príprava
422
K roztoku metylénsuIfónamid-N'-terc-butoxykarbamátu z časti 2 (15,0 g, 37,0 mmol) v dimetylformamide (75 ml) sa pridá bis(2-brómetyl)éter (10,3 g, 44 mmol), 18Crown-6 (400 mg) a potom uhličitan draselný (15,4 g, 111,0 mmol). Heterogénna zmes sa mieša pri teplote 60 °C. Po 48 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledná olejovitá kvapalina sa rozdelí medzi etylacetát (300 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (50 ml), 2x vodou (2 x 50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania pyránsuIfónamid-N'-tercbutoxykarbamátu vo forme bielej tuhej látky (18 g, 97 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 4
Príprava
NH HCI
Pyránsuífónamid-N'-terc-butoxykarbamát (17 g, 36 mmol) z časti 3 sa rozpustí v 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne (90 ml). Po 2 h pri teplote okolia sa v čírom žltom roztoku začína tvoriť zrazenina. Po 4 h sa reakčná zmes zriedi dietyléterom a vákuová filtrácia výslednej bielej suspenzie poskytuje pyránsulfónamidhydrochlorid vo forme bielej tuhej látky (13,4 g, 91 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 5
Príprava
423
Suspenzia pyránsulfónamidhydrochloridu z časti 4 (3,5 g, 8,5 mmol) v tetrahydrofuráne (26 ml) sa spracuje octanom sodným (0,7 g, 8,9 mmol), valeraldehydom (0,9 ml, 8,5 mmol) a potom triacetoxybórohydridom sodným (2,2 g, 10,0 mmol). Po 96 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (70 ml) a pridáva sa nasýtený vodný roztok uhličitanu sodného na dosiahnutie pH 8. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (25 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (20 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania pyránsuIfónamid-N'-n-pentylamínu vo forme svetlo žltej tuhej látky (3,7 g, 97 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 6
Príprava
ch3
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti pyránsulfónamid-N'-npentylamín z časti 5 (3,2 g, 7,2 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (36 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilanolát (3,1 g, 22,0 mmol). Po 21 h sa reakčná zmes
424 odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozpustí vo vode (20 ml) a pridáva sa 2 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Biela suspenzia sa prefiltruje vo vákuu, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (2,36 g, 76 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 7
Príprava ch3
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti 6 (2,2 g, 5,1 mmol) v suchom dimetylformamide (17 ml) a pridá sa 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,5 g, 7,63 mmol) a Nhydroxybenzotriazolhydrát (1,03 g, 7,63 mmol). Výsledná suspenzia sa zmení na číry jantárovo sfarbený roztok po miešaní pri teplote 50 °C počas 1,5 h. Reakčná zmes sa potom spracuje O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamínom (0,9 g, 7,63 mmol) a ďalej N-metylmorfolínom (1,7 ml, 15 mmol) o 3 min neskôr. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C. Po 64 h sa reakčná zmes opäť spracuje 1-(3-dimetylaminopropyl)3-etylkarbodiimidhydrochloridom (0,49 g, 2,6 mmol), N-hydroxybenzotriazolhydrátom (0,34 g, 2,6 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamínom (0,30 g, 2,6 mmol) a potom N-metylmorfolínom (0,28 ml, 2,6 mmol). Po 98 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (40 ml). Organická vrstva sa premyje 3x, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (3 x 25 ml), 2x nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu. Výsledná olejovitá kvapalina sa
425 rekryštalizuje z metanolu (4 ml) za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (1,28 g, 48 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 8
Príprava
H
THP-hydroxamát z časti 7 (1,1 g, 2,08 mmol) sa suspenduje v metanole (0,5 ml) a spracuje sa 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne (5,2 ml, 21 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí na polovicu svojho objemu a potom sa zriedi dietyléterom (200 ml). Biela suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,94 g, 94 %).
Hmotnostné spektrometria MS (ES+) m/z: výpočet pre C21H39N3O5S 445, nájdená hodnota (M+1) 446.
Príklad 27
Príprava N-hydroxy-4-[[1 '-(4-metoxybenzoyl)-[4,4'-bipiperid]-1-yl]sulfonyl]-tetrahydro2H-pyrán-4-karboxamidu
426
Časť 9
Príprava
Suspenzia pyránsulfónamidhydrochloridu z časti 4 príkladu 26 (3,0 g, 7,3 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) a trietylamínu (1,12 ml, 8,0 mmol) sa ochladí na teplotu 0 °C a spracuje sa 4-(dimetylamino)pyridínom (0,1 g) a potom panizoylchloridom (1,37 g, 8,0 mmol). Chladiaci kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 22 h. Reakčná zmes sa opäť spracuje trietylamínom (0,51 ml, 3,65 mmol) a p-anizoylchloridom (0,62 g, 3,65 mmol). Po miešaní počas 8 d sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (75 ml) a extrahuje vodou (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 2x dichlórmetánom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 2x 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2 x 30 ml), vodou (20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (10 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania amidmetylesteru vo forme bielej tuhej látky (3,7 g surového produktu).
Amidmetylester sa suspenduje v suchom tetrahydrofuráne (42 ml) a spracuje sa kálium-trimetylsilanolátom (2,73 g, 21,0 mmol) a mieša sa pri teplote 40 °C. Po 4,5 d sa reakčná zmes zriedi vodou (50 ml) a pridáva sa 2 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 1. Výsledná žltobiela suspenzia sa podrobí vákuovej filtrácii, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme svetlo žltej tuhej látky (2,55 g, 82 % pre 2 stupne).
427 a hmotnostné spektrum
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti 9 (2,2 g, 4,6 mmol) v dimetylformamide (15 ml) a spracuje sa 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (1,3 g, 6,7 mmol) a Nhydroxybenzotriazolhydrátom (0,9 g, 6,7 mmol). Výsledná zmes sa zmení na číry jantárovo sfarbený roztok po miešaní pri teplote 50 °C počas 50 min. Potom sa reakčná zmes spracuje 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamínom (0,8 g, 6,7 mmol) a ďalej N-metylmorfolínom (1,47 ml, 13 mmol) o 3 min neskôr. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C. Po 25 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (25 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú 2x nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 25 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Výsledná žltá olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje z metanolu (4 ml) za získania THPhydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (1,81 g, 69 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 11
Príprava
428
HO.
CH3
THP-hydroxamát z časti 10 (1,44 g, 2,43 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (25 ml), zriedi vodou (15 ml) a potom sa pridá vodný 2 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (2,5 ml, 4,85 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa odstráni acetonitril ä prebytočná kyselina chlorovodíková prúdom dusíka. Výsledná biela suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje sa vodou a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,67 g, 56 %).
Hmotnostná spektrometria MS (ES+) m/z: výpočet pre C24H35N3O7S 509, nájdená hodnota (M+1) 510.
Príklad 28
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť 12
Príprava
429
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti zlúčenina z príkladu 20, časť F (16, 51 g, 30,5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (61 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilonát (11, 8 g, 91,6 mmol). Po 21 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozpustí vo vode (100 ml) a spracuje sa 2 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Biela suspenzia sa podrobí vákuovej filtrácii, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (15,45 g, 96 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 13
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti 12 (15,45 g, 29,3 mmol) v suchom dimetylformamide (147 ml) a spracuje sa 1(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (8,44 g, 44 mmol) a Nhydroxybenzotriazolhydrátom (5,95 g, 44 mmol). Po 1 h a 20 min pri teplote miestnosti sa suspenzia spracuje O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamínom (5,15 g, 44 mmol) a potom N-metylmorfolínom (9,7 ml, 88 mmol) o 3 min neskôr. Po miešaní počas 16 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zahrieva na 50 °C počas 3 h a potom sa spracuje 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (1,41 g,
7,4 mmol), N-hydroxybenzotriazolhydrátom (0,99 g, 7,3 mmol), O-(tetrahydro-2Hpyrán-2-yl)hydroxylamínom (0,86 g, 7,3 mmol) a N-metylmorfolínom (1,61 ml, 14,6 mmol). Po 20 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (400 ml) a vodu (400 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (200 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu
430 sodného (100 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania THP-hydroxamát-N-benzylpiperidínu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (18,4 g, 100%).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 14
Príprava
THP-hydroxamát-N-benzylpiperidín z časti 13 (1,0 g, 1,6 mmol) sa rozpustí v metanole (4,5 ml), pridá sa mravčan amónny (302 mg, 4,8 mmol) a potom paládium na uhlíku (katalyzátor Deguss, 400 mg, 10 hmotnostných % na aktívnom uhlí, 50 % vody). Čierna heterogénna zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 min, zriedi sa metanolom (4,5 ml) a potom sa mieša počas ďalších 3 h. Reakčná zmes sa potom prefiltruje vrstvou Celitu premytou metanolom pod atmosférou dusíka a filtrát sa odparí vo vákuu za získania THP-hydroxamátpiperidínu vo forme bielej sklovitej peny (0,73 g, 85 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 15
Príprava
431
THP-hydroxamátpiperidín z časti 14 (0,34 g, 0,64 mmol) sa spracuje metanolom (0,2 ml) a potom 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne (2 ml, 8 mmol) so vznikom bielej zrazeniny. Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi dietyléterom (5 ml) a biela suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje dietyléterom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,18 g, 58 %).
Hmotnostné spektrometria MS (FABMS) m/z: výpočet pre C18H24N3O5SF3 451, nájdená hodnota (M+1) 452.
Príklad 29
Príprava bis(2-chlóretyl)benzylamínu (Časť 16) ci
Suspenzia bis(2-chlóretyl)amínhydrochloridu (Aldrich, 500 g, 2,8 mol), octanu sodného (229,8 g, 2,8 mmol) a benzaldehydu (270,5 ml, 2,66 mol) v tetrahydrofuráne (2,5 litra) sa ochladí na teplotu 10 °C a spracuje sa nátrium-triacetoxybórohydridom (712,4 g, 3,36 mol) tak, aby teplota neprekročila 18 °C. Po miešaní bielej suspenzie pri teplote okolia počas 24 h sa reakcia ukončí prídavkom etylacetátu (4 litre) a potom
2,5 M roztoku hydroxidu sodného (3,5 litra), ktorým sa upraví pH zmesi na 9. Zmes sa rozdelí s prídavkom vody (3 litre). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (1,5 litra). Spojené organické vrstvy sa premyjú 2x nasýteným roztokom chloridu sodného (2x1 liter), vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Surová žltá olejovitá kvapalina sa purifikuje na silikagéli (hexánom) za získania čírej bezfarebnej olejovitej kvapaliny (482,6 g, 78 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
432
Príklad 30
Príprava 1 -(2-furánylmetyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -p i peridyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Príprava 17
Príprava
HO
K roztoku piperidínmetylesteru z časti 1 príkladu 42 (3,91 g, 8,7 mmol) a 2furaldehydu (0,79 ml, 9,6 mmol) v dichlóretáne (58 ml) sa pridá ľadová kyselina octová (0,5 ml, 8,7 mmol) a potom nátrium-triacetoxybórohydrid (2,4 g, 11,3 mmol). Po 60 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a rozdelí medzi etylacetát (75 ml) a vodu (75 ml). Vodná vrstva sa zalkalizuje (pH 8) nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, potom sa extrahuje 3x etylacetátom (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (25 ml), 2x nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml), vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Rekryštalizovanie surovej olejovitej kvapaliny v metanole poskytuje hnedú tuhú látku, ktorá sa suspenduje v tetrahydrofuráne (17,4 ml) a spracuje sa kálium-trimetylsilanolátom (3,34 g, 26,0 mmol). Po 20 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi tetrahydrofuránom (10 ml) a pridá sa opäť kálium-trimetylsilanolát (2,22 g, 17,3 mmol). Po 7 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozpusti vo vode (100 ml) a pridáva sa 2 N roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7.
433
Biela suspenzia sa podrobí vákuovej filtrácii, premyje sa vodou a vysuší sa vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (4,4 g, 97 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 18
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí karboxylová kyselina z časti 17 (3,93 g, 7,61 mmol) v suchom dimetylformamide (38 ml) a spracuje sa 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (2,2 g, 11,4 mmol), Nhydroxybenzotriazolhydrátom (1,54 g, 11,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamínom (1,34 g, 11,4 mmol) a potom N-metylmorfolínom (2,51 ml, 22,8 mmol). Po 17 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (175 ml) a vodu (175 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (100 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (100 ml), vodou (100 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (100 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Výsledná žltá olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje v metanole (6ml) za získania THP-hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (2,48 g, 53 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 19
434
Príprava
THP-hydroxamát z časti 18 (2,41 g, 3,91 mmol) sa rozpustí v metanole (1,0 ml) a 1,4-dioxáne (15 ml) a potom sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v 1,4dioxáne (10 ml, 39 mmol) za vytvorenia hnedej zrazeniny. Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes zriedi acetonitrilom (3 ml) a suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje acetonitrilom a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (1,68 g, 81 %).
Hmotnostná spektrometria MS (El) m/z: výpočet pre C23H28N3O6SF3 531, nájdená hodnota (M+1) 532.
Príklad 31
Príprava 4-[[4-[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-Nhydroxy-2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť 20
435
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka pridá 4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]fenol (Aldrich, 6,0 g, 23,6 mmol) k suspenzii hydridu sodného (60 % disperzie v minerálnom oleji, 0,95 g, 23,6 mmol) v dimetylformamide (53 ml), ktorá sa vopred premyje hexánom pri teplote 0 °C. Po pridaní sa chladiaci kúpeľ a reakčná zmes sa ohreje na teplotu miestnosti. Po 30 min sa reakčná zmes ochladí na 0 °C, pridá sa 1,1 -dimetyletylester 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1-piperidínkarboxylovej kyseliny (príklad 23, časť B) (5,5g, 19,7 mmol) a potom sa zmes zahreje na 80 °C. Po 17 h sa opäť pridá hydrid sodný (60 % disperzie v minerálnom oleji, (0,95 g, 23,6 mmol) a o 10 min neskôr 1,1-dimetyletylester 4-(metylsulfonyl)hydroxy-1piperidínkarboxylovej kyseliny (5,5 g, 19,7 mmol). Po 47 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia, reakcia sa ukonči prídavkom vody (10 ml), zmes sa odparí vo vákuu a rozdelí medzi dietyléter (100 ml) a vodu (100 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 2x dietyléterom (2 x 25 ml) a potom etylacetátom (50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (25 ml), 2x nasýteným roztokom chloridu sodného (2 x 25 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú, odparia a vysušia sa vo vákuu za získania hnedej olejovitej kvapaliny.
K surovej olejovitej kvapaline sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v
1,4-dioxáne (47 ml, 188 mmol) pri teplote miestnosti. Po 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (50 ml), pH vodnej vrstvy sa upraví na 8 prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom sa vrstva extrahuje 2x etylacetátom (2 x 25 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličtanu sodného (50 ml), vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltrujú, odparia a vysušia vo vákuu za získania hnedej olejovitej kvapaliny. Surový
436 produkt sa purifikuje na silikagéli (zmesou hexán/etylacetát) za získania amínu vo forme žltej oranžovej tuhej látky (5,5 g, 69 % pre 2 stupne).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 21
Príprava o o
cf3
K roztoku amínu z časti 20 (4,5 g, 13,3 mmol) a trietylamínu (3,72 ml, 26,7 mmol) v dichlórmetáne (12 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok metánsulfonylchloridu (1,55 ml, 20,0 mmol) v dichlórmetáne (15 ml). Po 2,5 h pri teplote okolia sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (100 ml) a vodu (100 ml) s prídavkom 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 4. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania metylsulfónamidu vo forme žltobielej tuhej látky (5,6 g, 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 22
Príprava
'.cf3
437
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpustí metylsulfónamid z časti 21 (5,62 g, 13,5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (27 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Výsledný roztok sa potom spracuje 1 M roztokom lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (40,6 ml, 41,0 mmol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako -65 °C. Po 30 min sa reakčná zmes spracuje roztokom metylchlórmravčanu (1,05 ml, 13,5 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (13 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako -70 °C. Po 3 h pri teplote 60 °C sa reakcia ukonči prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (100 ml), zmes sa ohreje na teplotu okolia a odparí vo vákuu. Výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (100 ml).
Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), vysuší sa síranom sodným, prefiltruje a odparí vo vákuu za získania metylénsulfónamidu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (6,32 g, 98,6 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 23
Príprava
K roztoku metylénsulfónamidu z časti 22 (2,56 g, 5,41 mmol) v dimetylformamide (14 ml) sa pridá bis(2-brómetyl)éter (1,38 g, 5,95 mmol), 18Crown-6 (250 mg) a potom uhličitan draselný (2,24 g, 16,2 mmol). Táto heterogénna zmes sa mieša pri teplote 60 °C počas 22 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,75 g, 5,4 mmol). Po ďalšom čase 17 h sa do reakčnej zmesi pridá ďalší uhličitan draselný (0,75 g, 5,4 mmol). Reakčná zmes sa odparí vo vákuu v priebehu 30 h a výsledná olejovitá kvapalina sa rozdelí medzi etylacetát (150 ml) a vodu (150 ml).
438
Vodná vrstva sa extrahuje 2x etylacetátom (2 x 50 ml) a potom sa spojené organické vrstvy premyjú vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (25 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu za získania pyránového metylesteru vo forme bielej tuhej látky (2,84 g, 97 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 24
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka suspenduje pyránový metylester z časti 23 (2,55 g, 4,69 mmol) v suchom tetrahydrofuráne (10 ml) a pri teplote okolia sa pridá kálium-trimetylsilanolát (1,81 g, 14,1 mmol). Po 28 h sa k reakčnej zmesi pridá ďalší kálium-trimetylsilanolát (0,3 g, 2,3 mmol). Po 21 h sa pridá ďalší káliumtrimetylsilanolát (0,3 g, 2,3 mmol). Po 3 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje 2x etylacetátom (2 x 25 ml), potom sa spojené organické vrstvy premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú, odparia a vysušia vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme hnedej tuhej látky (1,71 g, 69 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 25
439
Príprava
V suchej aparatúre sa pod atmosférou dusíka rozpusti karboxylová kyselina z časti 24 (1,44 g, 2,72 mmol) v suchom dimetylformamide (14 ml) a spracuje sa 1-(3dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochloridom (0,78 g, 4,1 mmol), Nhydroxybenzotriazolhydrátom (0,55 g, 4,1 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamínom (0,48 g, 4,1 mmol) a potom N-metylmorfolínom (0,90 ml, 8,16 mmol). Po 26 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu a výsledný zvyšok sa rodelí medzi etylacetát (50 ml) a vodu (50 ml). Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (20 ml) a spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (30 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (30 ml), vysušia sa síranom sodným, prefiltrujú a odparia vo vákuu. Výsledná žltá olejovitá kvapalina sa purifikuje na silikagéli (zmesou hexán:etylacetát, 1:1) za získania THPhydroxamátu vo forme žltej olejovitej kvapaliny (0,96 g, 56 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrum zodpovedajú požadovanej zlúčenine.
Časť 26
Príprava
THP-hydroxamát z časti 25 (0,82 g, 1,3 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a potom sa pridá vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej (10 ml, 12 mmol). Po h pri teplote okolia sa odstráni acetonitril a prebytočná kyselina chlorovodíková
440 prúdom dusíka. Výsledná biela suspenzia sa prefiltruje pod atmosférou dusíka, premyje vodou a vysuší vo vákuu za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme bielej tuhej látky (0,39 g, 55 %).
Hmotnostná spektrometria HRMS m/z: výpočet pre C24H35N3O7S 545,1569, nájdená hodnota 545,1586.
Príklad 32
Príprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(4-pentylfenyl)-1 piperazinyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť A
K roztoku terc-butylpiperazínu (5,00 g, 26,84 mmol) v toulénu (50 ml) sa pridá nátrium-terc-butoxid (3,01 g, 31,32 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 5 min sa k reakčnej zmesi pridá 1-bróm-4-n-pentylbenzén (5,08 g, 22,37 mmol), 2,2'bis(defenylfosfino)-1,1 '-binaftyl (BINAP) (0,418 g, 0,671 mmol) a tris(dibenzylidenacetón)dipalaládium (0) (0,205 g, 0,224 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva počas 22 h na teplotu 80 °C. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes prefiltruje vrstvou CelituR a premyje tetrahydrofuránom a metanolom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania aryl-Boc-piperazínu vo forme oranžovej olejovitej tuhej látky (9,60 g, viac ako 100 %).
Časť B
441
Aryl-BOC-piperazín z časti A (9,60 g, zhruba 22,37 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (56 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h a potom sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Pridá sa dietyléter (50 ml) a zrazenina sa získa filtráciou za získania arylpiperazínu vo forme hnedej tuhej látky (8,49 g, 100 %).
Časť C
K roztoku arylpiperazínu z časti B (4,00 g, 13,10 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) ochladenom na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (5,48 ml, 39,30 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (1,22 ml, 15,72 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a výsledná zmes sa mieša počas 2 h. Reakčná zmes sa potom odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Vytvorená emulzia a tuhé látky sa oddelia filtráciou. Tieto tuhé látky sa triturujú etylacetátom za získania metylénsulfónamidu vo forme hnedej tuhej látky (3,99 g, 98 %).
Časť D
K suspenzii metylsulfónamidu z časti C (3,35 g, 10,79 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) ochladenej na teplotu -78 °C sa pridá lítiumbis(trimetylsilyl)amid (24,00 ml, 1,0 M v tetrahydrofuráne, 24,00 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi v žiadnom prípade neprevýšila -70 °C. Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po 30 min sa chladiaci kúpeľ vráti a pridá sa roztok dimetylkarbonátu (1,09 ml, 12,95 mmol) v tetrahydrofuráne (5,0 ml). Po 30 min sa pridá ďalší lítium-bis(trimetylsilyl)amid (5,40 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 5,40 mmol) a potom ďalší dimetylkarbonát (0,273 ml, 3,24 mmol). Po miešaní pri teplote 78 °C počas 1 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje sulfónamidový ester vo forme hnedej tuhej látky (1,20 g, 30 %).
442
Časť E
K roztoku sulfónamidového esteru z časti D (1,20 g, 3,26 mmol) v N,Ndimetylformamide (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,35 g, 9,78 mmol) a dibrómetyléter (0,430 ml, 3,42 mmol) a výsledná zmes sa zahreje na 40 °C. Po 21 h sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,450 g, 3,26 mmol) a dibrómetyléter (0,102 ml, 0,815 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na 40 °C počas 4 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje ester vo forme svetlo žltej tuhej látky (1,23 g, 86 %).
Časť F
K roztoku esteru z časti E (1,23 g, 2,80 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá kálium-trimetylsilanolát (0,718 g, 5,60 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia cez noc (zhruba 18 h) a potom sa zriedi vodou a okyslí na pH 7,0 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa oddelí filtráciou. Tuhé látky sa suspendujú v acetonitrile a potom sa zmes odparí vo vákuu za získania kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (0,910 g, 76 %).
Časť G
K suspenzii kyseliny z časti F (0,910 g, 2,14 mmol) v N,N-dimetylformamide (10 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,347 g, 2,57 mmol), N-metylmorfolín (0,701 ml, 6,42 mmol), O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (0,752 g, 6,42 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,574 g, 3,00 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 22 h. Potom sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje chránený hydroxamát vo forme čírej olejovitej kvapaliny (1,11 g, 99 %).
443
Časť H
Chránený hydroxamát z časti G (1,10 g, 2,10 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (5,25 ml) a metanolom (0,851 ml, 21,00 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 h. Pridá sa dietyléter (20 ml) a zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (0,972 g, 97 %).
Hmotnostná spektrometria MS MH+: výpočet pre C21H34O5N3S 440, nájdená hodnota 440.
Príklad 33
Príprava tetrahydro-N-hydroxy-4-[(4-fenyl-1-piperazinyl)sulfonyl]-2H-pyrán-4karboxamidu
Časť A
K roztoku bis(2-brómetyl)éteru (1,55 g, 6,70 mmol) v acetóne (30 ml) sa pridá uhličitan draselný (9,26 g, 67,00 mmol), 18-Crown-6 (600 mg) a sulfónamidový ester z časti B pre SC-81434A (2,00 g, 6,70 mmol). Reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 15 h, potom sa prefiltruje vrstvou CelituR a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v N.N-dimetylformamide (30 ml) a spracuje sa síranom draselným (9,26 g, 67,00 mmol), 18-Crown-6 (500 mg) a bis(2-brómetyl)éterom (1,55 g, 6,70 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 6 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a chloroform. Vodná vrstva sa ďalej
444 extrahuje chloroformom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a vysušia síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, etylacetátom s 5 % zmesou acetonitril/hexán) poskytuje cyklizovaný ester vo forme svetlo žltej olejovitej kvapaliny (1,34 g, 54%).
Časť B
K roztoku cyklizovaného esteru z časti A (1,34 g, 3,64 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá kálium-trimetylsilanolát (1,40 g, 10,92 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa tétrahydrofurán odstráni prúdom dusíka. Zvyšok sa rozpustí vo vode, premyje dietyléterom, potom sa okyslí na pH 3,0 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje kyselinu ako sivobielu tuhú látku (1,20 g, 79 %).
Časť C
K roztoku kyseliny z časti B (1,00 g, 2,82 mmol) v N,N-dimetylformamide (6,0 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,457 g, 3,38 mmol), N-metylmorfolín (0,924 ml, 8,46 mmol), 0-(tetrahydropyranyl)hydroxylamin (0,469 g, 4,23 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,757 g, 3,95 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 23 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhičitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom za získania chráneného hydroxamátu vo forme sivobielej tuhej látky (1,08 g, 84 %).
Časť D
K roztoku chráneného hydroxamátu z časti C (1,08 g, 2,38 mmol) v acetonitrile (8,0 ml) a vode (4,0 ml) sa pridá 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej (2,0 ml). Po
445 miešaní pri teplote okolia počas 20 h sa acetonitril odstráni prúdom dusíka. Vodná reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa tuhé látky premyjú dietyléterom za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme svetlo ružovej tuhej látky (0,503 g, 57 %).
Hmotnostné spektrometria MH+: výpočet pre C16H24O5N3Si 370, nájdená hodnota 370.
Príklad 34
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(2-metoxyetyl)-4-[[4-[[4(trifluórmetyl)benzoyl]amino]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxamidu
Časť A
K roztoku 4-amino-1-benzylpiperidínu (10,0 g, 45,82 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá di(terc-butyl)dikarbonát (30,0 g, 137,46 mmol) a katalytické množstvo Ν,Ν-dimetylaminopyridínu. Výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 5 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Tuhé látky sa premyjú hexánom za získania karbamátu vo forme bielej kryštalickej tuhej látky (13,7 g, viac ako 100 %).
Časť B
K roztoku karbamátu z časti A (10,0 g, 34,43 mmol) v metanole (200 ml) sa pridá mravčan amónny (6,51 g, 103,29 mmol) a 4 % paládium na uhlíku. Výsledná
446 zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1,5 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes prefiltruje vrstvou CelituR premytou metanolom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania piperidínu vo forme sivobielej tuhej látky (6,90 g, 100 %).
Časť C
K roztoku piperidínu z časti B (6,90 g, 34,43 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (5,28 ml, 37,87 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,79 ml, 36,12 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a výsledná zmes sa mieša počas 15 h. Po odparení vo vákuu sa zvyšok rozdelí medzi vodu a etylacetát. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa premyjú hexánom za získania sulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (9,12 g, 95%).
Časť D
K roztoku lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (50,0 ml, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 50,00 mmol) ochladenému na teplotu -78 °C sa pridá suspenzia sulfónamidu z časti C (4,49 g, 16,13 mmmol) v tetrahydrofuráne (40 ml). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a vráti sa po 0,5 h. K výslednej zmesi sa rýchlo pridá metylchlórmravčan (1,37 ml, 17,74 mmol). Po 0,5 h sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa tetrahydrofurán odparí vo vákuu. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamidový ester vo forme sivobielej tuhej látky (5,29 g, 97 %).
Časť E
Sulfónamidový ester z časti D (5,27 g, 5,67 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (40 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšné tuhé látky sa premyjú hexánom za získania amínu vo forme hnedej tuhej látky (4,19 g, 98 %).
447
Časť F
K roztoku amínu z časti E (1,50 g, 5,50 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (1,61 ml, 11,55 mmol) a potom 4(trifluórmetyl)benzoylchlorid (0,858 ml, 5,78 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a po miešaní pri teplote okolia počas 3,5 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Tuhé látky sa premyjú vodou a dietyléterom za získania amidu vo forme hnedej tuhej látky (1,79 g, 80 %).
Časť G
K roztoku amidu z časti F (1,52 g, 3,72 mmol) v N,N-dimetylformamide (10,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (1,54 g, 11,16 mmol), 18-Crown-6 (0,50 g) a bis(2chlóretyl)benzylamín (0,864 g, 3,72 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 22 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,514 g, 3,72 mmol) a bis(2chlóretyl)benzylamín (0,216 g, 0,93 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 14,5 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,514 g, 3,72 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 14 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,514 g, 3,72 mmol) a bis(2-chlóretyl)benzylamín (0,216 g, 0,93 mmol, pripravený Darrenom Kassibom). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 24 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje chloroformom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, etylacetátom s 5 % zmesou metanol/hexán) s následnou trituráciou dietyléterom poskytuje cyklizovaný ester vo forme sivobielej tuhej látky (0,950 g, 45 %).
Časť H
K roztoku cyklizovaného esteru z časti G (0,950 g, 1,67 mmol) v metanole (10 ml) sa pridá mravčan amónny (0,317 g, 5,02 mmol) a 10 % paládium na uhlíku (0,320
g). Výsledná zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1,5 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes prefiltruje vrstvou CelituR a premyje metanolom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania amínu vo forme šedej tuhej látky (0,760 g, 95 %).
448
Časť I
K roztoku amínu z časti H (0,760 g, 1,59 mmol) v N,N-dimetylformamide (5,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,330 g, 2,39 mmol) a 2-brómetylmetylester (0,225 ml, 2,39 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia v priebehu víkendu a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (0,055 g, 0,398 mmol) a 2-brómetylmetyléter (0,037 ml, 0,398 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 24 h sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, etylacetátom s 5 % zmesou metanol/hexán) poskytuje alkylovaný amín vo forme bielej tuhej látky (0,550 g, 65 %).
Časť J
K roztoku alkylovaného amínu z časti I (0,540 g, 1,01 mmol) v tetrahydrofuráne (5,0 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (0,388 g, 3,02 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 18 h a potom sa odstráni tetrahydrofurán prúdom dusíka. Reakčná zmes sa zriedi vodou a neutralizuje (na pH 7) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná vodná reakčná zmes sa odparí vo vákuu za získania surovej kyseliny vo forme ružovej tuhej látky (0,610 g, viac ako 100 %).
Časť K
K roztoku surovej kyseliny z časti J (0,610 g, zhruba 1,01 mmol) v N,Ndimetylformamide (5,0 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,164 g, 1,21 mmol), Nmetylmorfolín (0,331 ml, 3,03 mmol), O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (0,177 g, 1,52 mmol) a 1-3-[(dimetylamino)propyl]-3-etyl-karbodiimidhydrochlorid (0,271 g, 1,41 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 0,5 h sa pridá ďalší N,Ndimetylformamid (5,0 ml). Po miešaní pri teplote okolia cez noc (zhruba 18 h) sa reakčná zmes zahrieva na teplotu 45 °C počas 24 h. Reakčná zmes sa potom zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného,nasýteným roztokom chloridu sodného a
449 vysuší sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom za získania chráneného hydroxamátu vo forme sivobielej tuhej látky (0,300 g, 49 %).
Časť L
K roztoku chráneného hydroxamátu z časti K (0,300 g, 0,483 mmol) v dioxáne (3,0 ml) a metanole (1,0 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,2 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa rozpúšťadlo odstráni prúdom dusíka. Výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme ružovej tuhej látky (0,193 g, 70 %).
Hmotnostná spektrometria MS MH+: výpočet pre C22H32O6N4S1F3 537, nájdená hodnota 537.
Príklad 35
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-fenyl-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
K roztoku komerčne dostupného 4-hydroxypiperidínu (46,3 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (300 ml) sa pomaly pridáva trietylamín (67,0 ml, 481 mmol) a potom roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (100 g, 458 mmol) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 17 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (500 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu
450 sodného a vysuší sa síranom sodným. Kryštalizácia z hexánu poskytuje karbamát vo forme sivobielej tuhej látky (87,8 g, 95 %).
Časť B
K roztoku karbamátu z časti A (5,00 g, 24,84 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) vopred ochladenému v ľadovom kúpeli sa pridá trietylamin (3,81 ml, 27,32 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (2,02 ml, 26,08 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaca kúpeľ odstráni. Po miešaní počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Vodná vrstva sa ďälej extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Odparený vo vákuu poskytuje mesylát vo forme sivobielej tuhej látky (7,34 g, viac ako 100 %).
Časť C
K roztoku 4-(trifluórmetoxy)fenolu (2,00 g, 11,23 mmol) v N,Ndimetylformamide (25 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá hydrid sodný (0,449 g, 60 % disperzia v oleji, 11,23 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaca kúpeľ odstráni a opäť sa použije po 0,5 h. K výslednej zmesi sa pridá mesylát z časti B (2,61 g, 9,36 mmol). Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu 40 °C. Po miešaní pri teplote 40 °C počas 15 h sa teplota reakčnej zmesi zvýši na 80 °C. Po 8 h pri teplote 80 °C sa reakčná zmes ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa ďalší hydrid sodný (0,225 g, 60 % disperzie v oleji, 5,62 mmol). Po 30 min sa pridá ďalší mesylát z časti B (1,31 g, 4,68 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C. Po 15 h pri teplote 80 °C sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dietyléter. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Po odparení vo vákuu sa zvyšok spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (30 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Vodná vrstva sa potom zalkalizuje (na pH zhruba 10) 2,5 N roztokom hydroxidu sodného a extrahuje sa etylacetátom. Spojené organické
451 vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje amín vo forme sivobielej tuhej látky (1,67 g, 68 %).
Časť D
K roztoku amínu z časti C (11,5 g, 44,1 mmol) v dichlórmetáne (125 ml) vopred ochladenému v ľadovom kúpeli sa pridá trietylamin (12,3 ml, 88,1 mmol) a potom roztok metánsulfonylchloridu (5,1 ml, 66,1 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po ukončení pridávania sa chladiaca kúpeľ odstráni. Po 1 h pri teplote okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Rekryštalizácia zo zmesi etylacetát/hexán poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (10,77 g, 72 %).
Časť E
K roztoku sulfónamidu z časti D (10,77 g, 31,8 mmol) v tetrahydrofuráne (64 ml) ochladenému na teplotu -75 °C sa pridá lítium-bis(trimetylsilyl)amid (80 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 80,0 mmol) tak, aby teplota reakčnej zmesi v žiadnom prípade neprevýšila -65 °C. Po miešaní pri teplote -75 “C počas 30 min pomaly pridáva roztok metylchlórmravčanu (2,45 ml, 31,8 mmol) v tetrahydrofuráne (32 ml) tak, aby teplota reakčnej zmesi v žiadnom prípade neprevýšila -65 °C. Po miešaní pri teplote -75 °C počas 30 min sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamidový ester vo forme žltej olejovitej kvapaliny (12,69 g, 100 %).
Časť F
K suspenzii dibrómtrifenylfosforánu (50,0 g, 118,45 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) ochladenej na teplotu 0 °C sa pridá N-fenyldietanolamín (10,0 g, 55,18 mmol). Po ukončení prídavku sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní pri teplote
452 okolia počas 17,5 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa potom spracuje teplým etylacetátom a výsledná zrazenina sa odstráni a filtrát sa odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou hexán/dichlórmetán) poskytuje dibrómamín vo forme svetlo žltej olejovitej kvapaliny (5,85 g, 35 %).
Časť G
K roztoku dibrómamínu z časti F (5,60 g, 18,24 mmol) v N,N-dimetylformamide sa pridá uhličitan draselný (6,87 g, 49,74 mmol), sulfónamidový ester z časti E (6,59 g, 16, 58 mmol) a 18-Crown-6 (1,66 g). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 14,5 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (3,44 g, 24,89 mmol). Po miešaní pri teplote 80 °C počas 7,5 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu okolia a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, prefiltruje vrstvou CelituR a filtrát sa odparí vo vákuu. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje žltú tuhú látku, ktorá po premytí horúcim metanolom poskytuje cyklizovaný ester vo forme sivobielej tuhej látky (3,15 g, 35 %).
Časť H
K roztoku cyklizovaného esteru z časti G (3,15 g, 5,81 mmol) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pridá kálium-trimetylsilanolát (2,24 g, 17,43 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa pridá voda. Po neutralizácii (na pH zhruba 7) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej sa tetrahydrofurán odstráni odparením vo vákuu. Po opätovnej úprave pH vodnej reakčnej zmesi (na pH 7) sa zrazenina oddelí filtráciou za získania kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (2,97 g, 97 %).
Časť I
K roztoku kyseliny z časti H (2,97 g, 5,62 mmol) v N,N-dimetylformamide (20 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,911 g, 6,74 mmol), N-metylmorfolín (1,85 ml,
16,86 mmol), O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (1,98 g, 16,86 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (1,51 g, 7,87 mmol). Po miešaní
453 pri teplote okolia počas 18 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Pridá sa voda a vodná reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa premyjú horúcim metanolom za získania chráneného hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (3,09 g, 88 %).
Časť J
Chránený hydroxamát z časti I (3,09 g, 4,92 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (12,0 ml) a metanole (1,99 ml, 49,23 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas niekoľkých min sa pridá ďalší dioxán (10 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa pridá dietyléter a zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (2,67 g, 94 %).
Hmotnostné spektrometria MS MH+: výpočet pre C24H29O6N3SiF3 544, nájdená hodnota 544.
Príklad 36
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy -1-fenyl-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
454
K roztoku karbamátu z časti A príkladu 35 (6,03 g, 30,0 mmol) v N,Ndimetylformamide (60 ml) sa pridá uhličitan cézny (9,77 g, 30,0 mmol) a 4fluórbenzotrifluorid (3,8 ml, 30,0 mmol). Po miešaní pri teplote 90 °C počas 19 h sa pridá ďalší uhličitan cézny (3,26 g, 10,0 mmol) a 4-fluórbenzotrifluorid (0,95 ml, 10,0 ml). Po miešaní pri teplote 90 °C počas 46 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje BOC-amín vo forme bielej tuhej látky (6,0 g, 58 %).
Časť B
BOC-amín z časti A (4,10 g, 11,87 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (20,0 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu za získania amínu vo forme bielej tuhej látky (3,54 g, viac ako 100 %).
Časť C
K roztoku amínu z časti B (3,34 g, 11,87 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) ochladenému v ľadovom kúpeli sa pridá trietylamín (3,31 ml, 23,74 mmol) a potom metánsulfonylchlorid (1,38 ml, 17,81 mmol). Po skončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamid vo forme svetlo žltej tuhej látky (4,25 g, viac ako 100 %).
Časť D
K roztoku sulfónamidu z časti C (5,00 g, 15,46 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) ochladenému na teplotu -40 °C sa pridá lítium-bis(trimetylsiliyl)amid (31,0 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 31,0 mmol) takým spôsobom, aby teplota reakčnej zmesi v
455 žiadnom prípade neprevýšila -35 °C. Po miešaní pri teplote -40 °C počas 30 min sa pridáva roztok dimetylkarbonátu (1,56 ml, 18,55 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) takým spôsobom, aby teplota reakčnej zmesi v žiadnom prípade neprevýšila -35 °C. Po miešaní pri teplote -40 °C počas 30 min sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Výsledná zmes sa ponechá pomaly ohriať na teplotu okolia a potom sa tetrahydrofurán odparí vo vákuu. Vodná reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom a dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje sulfónamidový ester vo forme hustej žltej olejovitej kvapaliny (5,75 g, 97 %).
Časť E
K roztoku dibrómamínu z časti F príkladu 35 (7,00 g, 22,80 mmol) v N,Ndimetylformamide (45 ml) sa pridá uhličitan draselný (9,45 g, 68,40 mmol), sulfónamidový ester z časti D (8,70 g, 22,80 mmol) a 18-Crown-6 (2,28 g). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 15 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (4,73 g, 34,22 mmol). Výslená zmes sa potom zahrieva na teplotu 80 °C počas 6 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) s následným premytím výsledných tuhých látok vriacim metanolom poskytuje cyklizovaný ester vo forme sivobielej tuhej látky (4,50 g, 37 %).
Časť F
K roztoku cyklizovaného esteru z časti E (4,50 g, 8,55 mmol), v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá kálium-trimetylsilanolát (3,29 g, 25,64 mmol).
Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 22 h. Reakčná zmes sa zriedi vodou a zneutralizuje (na pH zhruba 7) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu a zrazenina sa oddelí filtráciou. Tuhé látky sa suspendujú v acetonitrile a odparia vo vákuu za získania kyseliny vo forme bielej tuhej látky (4,05 g, 92 %).
456
Časť G
K roztoku kyseliny z časti F (4,05 g, 7,90 mmol) v Ν,Ν-dimetylformamide sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (1,28 g, 9,48 mmol), N-metylmorfolín (2,59 ml, 23,70 mmol), 0-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (2,78 g, 23,70 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (2,12 g, 11,06 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 16 h sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Tuhé látky sa premyjú vriacim metanolom za získania chráneného hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (4,12 g, 85 %).
Časť H
Chránený hydroxamát z časti G (4,12 g, 6,74 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (12,0 ml) a metanolom (1,99 ml, 49,23 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas niekoľkých min sa pridá ďalší dioxán (10 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa pridá dietyléter a zrazenina sa oddelí filtráciou za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (3,32 g, 87 %).
Hmotnostná spektrometria MS MH+: výpočet pre C24H29O5N3S1F3 528, nájdená hodnota 528.
Príklad 37
Príprava monohydrochloridu 4-[[4-[4-(1,1 -dimetyletyl)fenyl]-1 -piperazinyl]sulfonyl]-N hydroxy-1-(2-metoxyetyl)-4-piperidínkarboxamidu
Ich3 ch3
457
Časť A
K suspenzii 4-brómpiperidinhydrobromidu (30 g, 122,5 mmol) a N(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimídu v tetrahydrofuráne (250 ml) sa pridá Nmetylmorfolín (15 g, 148,3 mmol) a potom katalytické množstvo N,Ndimetylaminopiridínu. Po miešaní pri teplote okolia počas 17 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Organická vrstva sa premyje 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje karbamát vo forme čírej olejovitej kvapaliny (33,0 g, 90 %).
Časť B
K roztoku karbamátu z časti A (30,4 g, 101,96 mmol) v N,Ndimetylformamide (200 ml) sa pridá tiooctan draselný (12,75 g, 111,64 mmol) a výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia. Po 23 h sa reakčná zmes zahreje na teplotu 60 °C. Po zahrievaní pri teplote 60 °C počas 3 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje vrstvou CelituR. Filtrát sa potom odparí vo vákuu. Zvyšok sa opäť rozpustí v etylacetáte a organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli) zmesou etylacetát/hexán poskytuje tiooctan vo forme oranžovej olejovitej kvapaliny (22,8 g, 76 %).
Časť C
Do roztoku tiooctanu z časti B (22,8 g, 77,71 mmol) v tetrachlórmetáne (240 ml) a etanole (60 ml) sa zavádza prúd plynného chlóru. Po skončení exotermickej reakcie sa prúd chlóru zastaví. Počas niekoľkých min sa zavádza do reakčnej zmesi prúd dusíka, zmes sa odparí vo vákuu za získania sulfonylchloridu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (25,5 g, viac ako 100 %).
Časť D
458
K roztoku (terc-butyl)piperazínu (5,24 g, 28,15 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá nátrium-terc-butoxid (3,16 g, 32,84 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas niekoľkých min. a potom sa pridá 1-bróm-4-terc-butylbenzén (5,00 g, 23,46 mmol), BINAP (0,438 g, 0,704 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium (0) (0,215g, 0,235 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 16 h. Po ochladení na teplotu okolia sa pridá dietyléter a reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou CelituR a filtrát sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dietyléteri a premyje vodou, 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným. Odparenie vo vákuu poskytuje fenylpiperazín vo forme hnedej tuhej látky (7,80 g, viac ako 100 %).
Časť E
Fenylpiperazín z Časti D (7,80 g, 24,49 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (61 ml). Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 h a potom sa odparí vo vákuu. Tuhé látky sa premyjú dietyléterom za získania hydrochloridu amínu vo forme horčicovo sfarbenej tuhej látky (6,10 g, 98 %).
Časť F
K suspenzii hydrochloridu amínu z časti D (1,50 g, 5,89 mmol) a trietylamínu (1,81 ml, 12,96 mmol) v dichlórmetáne (10 ml) ochladenej v ľadovom kúpeli sa pridá sulfonylchlorid z časti C (1,82 g, 5,73 mmol). Pri ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát a vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa triturujú metanolom za získania sulfónamidu vo forme svetlo hnedej tuhej látky (1,41 g, 49 %).
Časť G
459
K roztoku sulfónamidu z časti F (1,40 g, 2,80 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pri teplote okolia pridá lítium-bis(trimetylsilyl)amid (6,20 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 6,20 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 1 h sa pridá dimetylkarbonát (0,283 ml, 3,36 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h a potom sa pridá ďalší lítium-bis(trimetylsilyl)amid (3,10 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,10 mmol). Po 2 h pri teplote okolia sa pridá ďalší dimetylkarbonát (0,140 ml, 1,66 mmol). Po miešaní pri teplote okolia cez noc (zhruba 18 h) sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom síranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Výsledné tuhé látky sa triturujú metanolom za získania sulfónamidového esteru vo forme hnedej tuhej látky (1,29 g, 83 %).
Časť H
Do roztoku sulfónamidového esteru z časti G (1,29 g, 2,31 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) s 10 % páladiom na uhlíku (0,300 g) sa zavádza plynný vodík. Po zavedení prúdu vodíka do reakčnej zmesi počas 17 h sa zmes premyje prúdom dusíka a prefiltruje vrstvou CelituR a premyje tetrahydrofuránom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania amínu vo forme tmavohnedej lepkavej tuhej látky (0,950 g. 97 %).
Časť I
K roztoku amínu z časti H (0,940 g, 2,22 mmol) v N,N-dimetylformamide (7,0 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,614 g, 4,44 mmol) a 2-brómetylmetyléter (0,313 ml, 3,33 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 d. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje vrstvou CelituR. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje alkylovaný amín vo forme sivobielej tuhej látky (0,595 g, 56 %).
Časť J
460
K roztoku alkylovaného aminu z časti I (0,595 g, 1,24 mmol) v tetrahydrofuráne (8,0 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (0,318 g, 2,48 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 17 h sa tetrahydrofurán odstráni prúdom dusíka. Zvyšok sa rozpustí vo vode a vodná reakčná zmes sa zneutralizuje (pH 7) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Zrazenina sa oddelí filtráciou za získania kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (0,475 g, 82 %).
Časť K
K roztoku kyseliny z časti J (0,475 g, 1,02 mmol) v N,N-dimetylformamide (5,0 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,165 g, 1,22 mmol), N-metylmorfolín (0,334 ml, 3,06 mmol), O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (0,359 g, 3,06 mmol) a 1-[3(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,274 g, 1,43 mmol). Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 17,5 h a potom sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 6 h. K reakčnej zmesi sa pridá trietylamín (0,427 ml, 3,06 mmol) a výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 21 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes odparí vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje vo vode, okysli (pH
1) 1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom sa odparí vo vákuu. K roztoku výsledných tuhých látok v N,N-dimetyl-formamide (5,0 ml) sa pridá 1hydroxybenzotriazol (0,119 g, 0,881 mmol) a 1-[3-(dimetylamino)propyl]-3etylkarbodiimidhydrochlorid (0,197 g, 1,03 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 1 h sa pridá N-metylmorfolín (0,400 ml, 3,67 mmol), O(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (0,258 g, 2,20 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 2 d sa reakčná zmes zriedi vodou a potom sa neutralizuje (pH 7) a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Surový chránený hydroxamát sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,8 ml) a metanole (0,309 ml). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa pridá dietyléter a zrazenina sa oddelí filtráciou. Tuhé látky sa premyjú acetonitrilom za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme hnedej tuhej látky (0,188 g, 49%).
461
Hmotnostná spektrometria MS MH+: výpočet pre C23H39O5N4S1 483, nájdená hodnota 483.
Príklad 38
Príprava dihydrochloridu 4-[[4-(4-butoxyfenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl]-N-hydroxy-1-(2metoxyetyl)-4-piperidinkarboxamidu
Časť A
K roztoku n-butyloxybrómbenzénu (5,00 g, 21,82 mmol) v toluéne (50 ml) sa pridá terc-butylpiperazin (4,88 g, 26,18 mmol) a nátrium-terc-butoxid (2,94 g, 30,55 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas niekoľkých min. sa pridá BINAP (0,408 g, 0,655 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (0,200 g, 0,218 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 21 h. Po ochladení na teplotu okolia sa reakčná zmes prefiltruje vrstvou CelituR premytou dietyléterom a dichlórmetánom. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje fenylpiperazín vo forme hnedej tuhej látky (5,56 g, 76 %).
Časť B
Fenylpiperazín z časti A (5,56 g, 16,62 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (42 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1,5 h a potom sa odparí vo vákuu. Výsledné tuhé látky sa premyjú dietyléterom za získania hydrochloridu amínu vo forme sivobielej tuhej látky (4,60 g, viac ako 100
%).
462
Časť C
K roztoku hydrochloridu amínu z časti B (2,24 g, 8,26 mmol) a trietylamínu (2,41 ml, 17,31 mmol) v dichlórmetáne ochladenému na teplotu 0 °C sa pomaly pridáva roztok sulfonylchloridu z časti C príkladu 37 (2,50 g, 7,87 mmol) v dichlórmetáne (20 ml). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní pri teplote okolia počas 4 h sa pridá dalši trietylamín (1,25 ml, 8,97 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2,5 h a potom sa odparí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 5 % roztok hydrogensíranu draselného a etylacetát. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát/hexán) poskytuje sulfónamid vo forme sivobielej tuhej látky (3,21 g, 75 %).
Časť D
K roztoku sulfónamidu (3,18 g, 6,17 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá lítium-bis(trimetylsilyl)amid (13,6 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 13,6 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni a použije sa opäť po 1 h. K výslednej zmesi sa pridá dimetylkarbonát (0,624 ml, 7,40 mmol). Po ukončení pridávania sa chladiaci kúpeľ odstráni. Po miešaní pri teplote okolia cez noc (zhruba 18 h) sa pridá ďalší dimetylkarbonát (0,260 mi, 3,09 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa pridá ďalšie lítium-bis(trimetylsilyl)amid (3,09 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 3,09 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 2 h sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C a reakcia sa ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho. Tetrahydrofurán sa odparí vo vákuu a vodná reakčná zmes sa zriedi vodou a extrahuje dietyléterorm. Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % roztokom hydrogensíranu draselného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia sa síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmes etylacetát/hexán) poskytuje sulfónamidový ester vo forme svetlo žltej kaučukovitej látky (1,76 g, 50 %).
Časť E
463
Suspenzia sulfónamidového esteru z časti D (1,76 g, 3,07 mmol) a 10 % paládia na uhlíku (0,307 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa premýva prúdom vodíka. Po h sa zmes premýva prúdom dusíka, prefiltruje sa vrstvou Celitu a premyje metanolom. Filtrát sa odparí vo vákuu za získania amínu vo forme svetlo žltej kaučukovitej látky (1,19 g, 88 %).
Časť F
K roztoku amínu z časti E (1,19 g, 2,71 mmol) v N,N-diemetylformamide (10 ml) sa pridá uhličitan draselný (0,749 g, 5,42 mmol) a 2-brómetylmetyléter (0,382 g, 4,07 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 21 h. Reakčná zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a prefiltruje vrstvou CelituR. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát s 5 % zmesi metanol/hexán) poskytuje alkylovaný amín vo forme hnedej tuhej látky (0,770 g, 57 %).
Časť G
K roztoku alkylovaného amínu z časti F (0,770 g, 1,55 mmol) v tetrahydrofuráne (5,0 ml) sa pridá kálium-trimetylsilanolát (0,398 g, 3,10 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 3 h sa pridá ďalší tetrahydrofurán (5,0 ml). Výsledná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 h a potom sa tetrahydrofurán odstráni prúdom dusíka. K zmesi sa pridá acetonitril (20 ml) a 1 N roztok kyseliny chlorovodíkovej (5 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas niekoľkých min a potom sa odparí vo vákuu za získania surovej kyseliny vo forme hnedej tuhej látky (0,806 g, viac ako 100 %).
Časť H
K suspenzii surovej kyseliny z časti G (0,806 g, zhruba 1,55 mmol) v N,Ndimetylformamide (7,0 ml) sa pridá 1-hydroxybenzotriazol (0,251 g, 1,86 mmol) a 1[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (0,416 g, 2,17 mmol). Po miešaní pri teplote okolia počas 1,5 h sa pridá N-metylmorfolín (0,847 ml, 7,75 mmol) a O-(tetrahydropyranyl)hydroxylamín (0,545 g, 4,65 mmol). Po miešaní pri teplote
464 okolia cez noc (zhruba 18 h) sa reakčná zmes zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a vysušia síranom sodným. Chromatografia (na silikagéli, zmesou etylacetát s 5 % zmesou metanolu/hexánu poskytuje chránený hydroxamát vo forme žltej lepkavej olejovitej kvapaliny (0,687 g, 76 %).
Časť I
Chránený hydroxamát z časti H (0,687 g, 1,18 mmol) sa spracuje 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (2,95 ml) a metanole (0,500 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1,5 h a potom sa pridá dietyléter. Zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje dietyléterom za získania zlúčeniny podľa nadpisu vo forme sivobielej tuhej látky (0,530 g, 79 %).
Hmotnostné spektrometria MS MH+: výpočet pre 499, nájdená hodnota 499.
Príklad 39
Príprava dihydrochloridu N-hydroxy-4-[[1 '-(2-metoxyfenyl)[4,4'-bipiperid]-1yl]sulfonyl]-1-(fenylmetyl)-4-piperidínkarboxamidu
HO.
Časť 1
465
Príprava
K N-(terc-butoxykarbonyl)-4,4’-bipiperidínu (príprava podľa WO 94/14779, príprava 22) (3,5 g, 30 mmol) a nátrium-terc-butoxidu (Aldrich, 1,8 ml, 110 mmol) sa pridá 2-brómanizol (Aldrich, 2 g), BINAP (Aldrich, 150 mg) a chlorid paládnatý (Aldrich, 50 mg) suspendovaný v toluéne (22 ml) a zmes sa zahreje na 80 °C. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml) a vodou (30 ml). Po odparení sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania N-aryl-Boc-bipiperidínu vo forme olejovitej kvapaliny (6,5 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť 2
Príprava
K roztoku produktu (6 g) z časti 1 v 1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (50 ml, 200 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vymiznutia východiskovej látky na základe detekcie kvapalinovou
466 chromatogrofiou (zhruba počas 1 h). Rozpúšťadlá sa potom odparia a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje. Tuhá látka sa premyje dietyléterom (2x50 ml) a vysuší vo vákuu za získania N-aryl-bipiperidínu vo forme bielej tuhej látky (6 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR hmotnostná spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme hydrochloridu.
Časť 3
Príprava
Hydrochlorid z časti 2 (5 g, 14 mmol) a trietylamín (Aldrich, 4,4 ml, 42 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (50 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 2 g, 50 mml) v dichlórmetáne (20 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako 10 °C. Po pridávaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu miestnosti. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml) a vodou (30 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania olejovitej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru za získania Narylmetylsulfónamidbipiperidínu vo forme sivobielej tuhej látky (4 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť 4
467
Príprava
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní zlúčeninou z časti 3 (3,5 g, 10 mmol) a tetrahydrofuránom (20 ml a ochladí sa na teplotu -75 °C. Lítiumbis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 30 ml, 33 mmol) sa pomaly pridáva za udržiavania teploty nižšej ako 60 °C. Reakčná zmes sa po pridaní mieša počas 30 min a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 1,1 g, 11 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) opäť za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho za udržiavania teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania N-arylbipieridínmetylénu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (4,0 g, surový výťažok 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 5
Príprava
o
468
K roztoku zlúčeniny z časti 4 (3 g, 11 mmol) a bis-(2-chlóretyl)benzylamínu (2,7 ml, 15,1 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 5 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Produkt sa izoluje naliatím do vody (200 ml) a extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom draselným a odparia za získania aminoesteru vo forme olejovitej kvapaliny (3 g), ktorá topením tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť 6
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 5 (2 g, 7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti a po tomto čase kvapalinová chromatografia vykazuje prítomnosť menej ako 3 % zvyšnej východiskovej látky. Spracovanie zahrnuje odparenie tetrahydrofuránu a vybratie zvyšku vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná fáza sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysuší síranom sodným a odparí za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vysuší vo vákuu oxidom fosferečným za získania aminokyseliny vo forme oranžovej tuhej látky (2,4 g, výťažok 72 %).
469
Nukleárna magnetická rezonancia
H NMR a hmotnostná spektrometria ukazuje na požadovanú zúčeninu.
Časť 7
Príprava
K roztoku kyslého produktu z časti 6 (3 g, 5,2 mmol) v dimetylacetamide (20 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 3,0 ml, 15 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 5 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 7,5 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,5 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml, nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Potom sa organická vrstva vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Viskózna surová olejovitá kvapalina (3,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a po tomto čase kvapalinová chromatografia už neukazuje na prítomnosť východiskovej látky. Acetonitril sa odstráni prúdom dusíka za získania tuhej látky, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (950 mg, výťažok 60 %).
470
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostné spektrometria pre C30H42N4O5S.2HCI: M+H nájdené= 570, M+H výpočet = 570.
Príklad 40
Príprava 4-[[4-(4-brómfenyl)-4-fluór-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2Hpyrán-4-karboxamidu
Časť 1
Príprava
K roztoku 4-(4-brómfenyl)-4-hydroxypiperidín-N-metylsulfónamidu (Aldrich, 3 g, 9 mmol) rozpustenému v dichlórmetáne (75 ml) a ochladeného na teplotu -78 °C sa pridá DAST (Aldrich, 1,9 g, 12 mmol). Po pridaní sa kúpeľ so suchým ľadom/reakčná zmes ponechá ohriať na teplotu okolia. Po vymiznutí východiskovej látky sa pridá vodný roztok chloridu amónneho (100 ml) a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa vysuší síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku za získania metylsulfónamidu vo forme bielej tuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rozonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
471
Časť 2
Príprava
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní zlúčeninou z časti 1 (4,0 g, 1,2 mmol) a tetrahydrofuránom (25 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 35 ml, 33 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 1,3 g, 1,3 mmol) v tetrahydrofuráne (17 ml), opäť pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénsulfónamidu vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej kvapaliny (4,6 g, surový výťažok 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 3
Príprava
472
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (3,5 g, 1 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster, 3 g, 1,4 mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 5 g, 3,6 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Produkt sa izoluje vyliatím do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) a extrahuje sa etylacetátom (3x300 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania olejovitej kvapaliny. Kryštalizácia poskytuje
4,8 g esteru vo forme hnedej tuhej látky.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 4
Príprava
HO'
K roztoku z časti 3 (2 g, 0,4 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (Aldrich, 2 g, 1,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba počas 18 h) pri teplote miestnosti. Chromatografia ukazuje na zvyšnú prítomnosť menej ako 3 % východiskovej látky. Spracovanie zahrnuje odparenie tetrahydrofuránu a vybratie zvyšku vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnuté pH 3. Produkt sa prefiltruje a premyje vodou za získania kyseliny vo forme bielej tuhej látky (1,5 g, výťažok 72 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť 5
473
Príprava
K roztoku kyseliny z časti 4 (1 g, 0,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 2 mmol) a potom N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 0,7 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 0,9 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,1 g, 0,6 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organický podiel sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania chráneného hydroxamátu vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Viskózna surová olejovitá kvapalina opísaná vyššie sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša sa s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a po tomto čase kvapalinová chromatografia už neukazuje na prítomnosť východiskovej látky. Acetonitril sa odstráni prúdom dusíka za získania tuhej látky, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (755 mg).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre Ci7H22FN2O5SBrF: M+Hnájdené 465, M+HVýPOčet
465.
Príklad 41
474
Príprava 4-[[4-[4-(3,5-dimetylfenoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-Nhydroxy-2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť 1
Príprava
K suspenzii uhličitanu cézneho (Aldrich, 40 g, 12 mmol) a 3,5-dimetylfenolu (Aldrich, 5 g, 4 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pri teplote 25 °C pod prúdom dusíka pridá 4-fluórbenzaldehyd (Aldrich, 5 g, 4 mmol). Zmes sa mieša a ohrieva na teplotu 90 °C počas 16 h. Po tomto čase sa rozpúšťadlo odparí na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšok sa vyberie etylacetátom (150 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom uhličitanu draselného (2x100 ml), vodou (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml), potom sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia za získania surovej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa vyčistí na silikagéli za získania 8 g aldehydu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 2
475
Príprava
K roztoku aldehydu (8 g, 35 mmol) z časti 1 v metylénchloride (100 ml) sa pridá kyselina m-chlórperoxybenzoová (8 g, 52 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 h. Po ukončení reakcie sa tuhá kyselina m-čhlórbenzoová oddelí filtráciou. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparí za zníženého tlaku za získania olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v metanole (100 ml), ku ktorému sa pridá hydroxid lítny (2 g). Po 4 h sa reakcia ukončí. Rozpúšťadlo sa odstráni odparovaním na rotačnom zariadení za získania olejovitej kvapaliny, ktorá sa rozpustí v etylacetáte a premyje 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, oddelí a vysuší síranom sodným za získania 5,5 g fenolu vo forme olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť 3
Príprava
Hydrid sodný (Aldrich, 2 g, 50 mmol) sa pridá k roztoku 1,1-dimetyletylesteru 4(metylsulfonyl)hydroxy-l-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 14 B (10 g, 25 mmol) a fenolu z časti 2 (5,5 g, 50 mmol) rozpustenému v dimetylformamide (60 ml) pri teplote 25 °C pod atmosférou dusíka. Zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 80 °C počas 16 h. Po tomto čase sa rozpúšťadlo odparí na rotačnom zariadení a zvyšok sa
476 vyberie etylacetátom (150 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x150 ml). Organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom uhličitanu draselného (2x100 ml), vodou (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml), potom sa vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia za získania surovej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa purifikuje na silikagéli za získania 10 g N-boc-piperidínu vo forme čírej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 4
Príprava
K roztoku produktu (10 g) z časti 3 v 1,4-dioxáne (10 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (50 ml, 200 mmol). Zmes sa mieša pri teplote miestnosti do vymiznutia východiskovej látky podľa kvapalinovej chromatografie (zhruba 1 h). Potom sa rozpúšťadlá odparia a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje. Tuhá látka sa premyje dietyléterom (2x50 ml) a vysuší vo vákuu za získania bielej tuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu vo forme hydrochloridu.
Časť 5
Príprava
477
Hydrochlorid z časti 4 (3 g, 10 mmol) a trietylamín (Aldrich, 3 ml, 15 mmol) sa suspendujú v dichlórmetáne (50 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 1,3 g, 13 mmol) v dichlórmetáne (20 ml) sa pomaly pridáva za udržiavania teploty nižšej ako 10 °C. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohrieva na teplotu miestnosti. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml) a vodou (30 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania olejovitej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z dietyléteru za získania metylsulfónamidu vo forme sivobielej tuhej látky (1,2 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 6
Príprava
Do vysušenej sklenenej banky sa naplní zlúčenina z časti 5 (1,2 g, 3,2 mmol) a tetrahydrofurán (25 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítiumbis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 9 ml, 6 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po
478 pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 350 mg, 3,5 mmol) v tetrahydrofuráne (1 ml) opäť pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukonči prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodná fáza sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokm chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénsulfónamidu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (2,0 g, surový výťažok 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 7
K roztoku zlúčeniny z časti 6 (2 g, 11 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster,
1,8 ml, 15,1 mmol) v dimetylformamide (28 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, kat.) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 3,8 g, 27,4 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 16 h. Produkt sa izoluje naliatím reakčnej zmesi do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml) s následnou extrakciou etylacetátom (3x300 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania esteru vo forme olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje z dietyléteru (2 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 8
479
Príprava
K roztoku z časti 7 (2 g, 7 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (Aldrich, 2 g, 18 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Kvapalinová chromatografia ukazuje na prítomnosť menej ako 3 % zvyšnej východiskovej látky. Spracovanie zahrnuje odstránenie tetrahydrofuránu a vybratie zvyšku vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná vrstva sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pridáva sa pomaly 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania vlhkej tuhej látky. Táto tuhá látka sa vysuší vo vákuu oxidom fosforečným za získania kyseliny vo forme oranžovej tuhej látky (2 g, výťažok 92 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Časť 9
Príprava
480
K roztoku kyseliny z časti 8 (2 g, 6,2 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Viskózna surová olejovitá kvapalina (3,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (10 ml) a mieša sa s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (15 ml) počas 2 h a potom kvapalinová chromatografia už nevykazuje prítomnosť žiadnej východiskovej látky. Acetonitril sa odstráni prúdom dusíka za získania tuhej látky, ktorá sa oddelí, premyje vodou (1x20 ml) a vysuší vo vákuu za získania produktu vo forme hnedej tuhej látky (230 mg, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria ukazujú na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre C25H32F3N2O7S: M+Hnájdené= 504, (M+HvýP0čet = 504).
Príklad 42
Príprava monohydrochloridu 1 -cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
481
Časť 1
Príprava
K roztoku metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 12, časť F (40 g) v metanole (160 ml) a mravčanu amónneho (15 g) sa pridá 10 % paládium na uhlíku (16 g, katalyzátor Degussa). Čierna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 až 45 min. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a prefíltruje vrstvou Celitu . Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania piperidínového metylesteru vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá tuhne státím (34 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 2
482
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (5 g, 1 mmol) v metanole (35 ml) sa pridá [(1etoxycyklopropyl)oxy]trimetylsilan (Aldrich, 7 g, 4 mmol), kyselina octová (6 g, 10 mmol), nátrium-kyanobórohydrid (1,8 g, 3 mmol) a molekulárne sitá (2,5 g). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva počas 8 h. Priebeh reakcie sa monitoruje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Spracovanie zahrnuje filtráciu reakčnej zmesi vrstvou CelituR, odparenie metanolu a rozdelenie zvyšku medzi vodu (50 ml) a etylacetát (500 ml). Organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania aminoetylesteru vo forme polotuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 3
Príprava
HO'
K roztoku z časti 2 (3 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá káliumtrimetylsilonát (Aldrich, 1,5 g, 10 mmol). Reakcia sa ukončí cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Zmes sa odparí pod prúdom dusíka. Potom sa pridá voda (20 ml) a ďalej vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Zwitterion sa prefiltruje, premyje vodou (10 ml) a vysuší vo vákuu oxidom fosforečným za získania tuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 4
483
Príprava
K roztoku produktu zwitterionu z časti 3 (3 g, 5 mmol) v dimetylacetamide (20 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmol) a N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmol) s následným zahrievaním na teplotu 50 °C počas 15 min. Pridá sa N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml,
18,6 ml) a potom O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny. Olejovitá kvapalina sa purifikuje na silikagéli za použitia etylacetátu v hexáne za získania 1,8 g hydroxamátu chráneného THP vo forme čírej olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 5
Príprava
484
Tuhá látka z časti 4 (1,8 g) sa suspenduje v metanole (600 mg) a dietyléteri (10 ml). K tejto zmesi sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) a mieša sa počas 2 h a po tomto čase vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami ukazuje na ukončenie reakcie. Dioxán sa odparí na polovičný objem, pridá sa dietyléter (100 ml) a biela tuhá látka (1,6 g, výťažok 64 %) sa prefiltruje a odparí vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonanacia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre C21H28F3N3O5S.HCI: M nájdené = 527, M+Hvýpočet = 527.
Príklad 43
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -(iminofenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť 1
Príprava
485
K roztoku metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 12, časť F (40 g) a mravčanu amónneho (15 g) v metanole (160 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlíku (16 g, katalyzátor Degussa). Táto čierna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 až 45 min. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a prefiltruje vrstvou CelituR Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania 34 g aminoesteru vo forme olejovitej tuhej látky, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 2
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (5 g, 1,0 mmol) v acetonitrile (50 ml) sa pridá metylbenziimidathydrochlorid (Aldrich, 2,5 g, 1,3 mmol) a potom DMAP (100 mg). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 60 °C počas 8 h. Priebeh reakcie sa sleduje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Odstráni sa rozpúšťadlo pri zníženom tlaku. Výsledná tuhá látka sa trituruje vodou a prefiltruje za získania 7 g amidinoesteru.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 3
Príprava
486
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (5 g, 1 mmol) v tetrahydrofuráne (45 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 2,5 g, 3 mmol). Reakcia sa ukonči cez noc (zhruba 18
h) pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí pod prúdom dusíka. Potom sa pridá voda (20 ml) a ďalej vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Zwitterion sa prefiltruje a premyje vodou (10 ml) a vysuší vo vákuu oxidom fosforečným za získania amidinokyseliny vo forme tuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 4
Príprava
K roztoku zwitterionu z časti 3 (2,7 g, 5 mmol) v dimetylacetamide (20 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 2,5 g, 9,4 mmol), N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,9 g, 7,4 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 5 min. Potom sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 4,0 ml, 18,6
487 mmol) a ďalej 0-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (2 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h, potom sa ponehcá miešať pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí za získania amidinohydroxamátu chráneného THP vo forme ružovej tuhej látky (1,7 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 5
Príprava
Tuhá látka z časti 4 (2,5 g) sa suspenduje v metanole (800 mg) a dietyléteri (30 ml). K tejto zmesi sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) a reakčná zmes sa mieša počas 2 h a po tomto čase ukazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami na ukončenie reakcie. Dioxán sa odparí na polovičný objem, pridá sa dietyléter (100 ml) a biela tuhá látka (1 g, výťažok 70 %) sa prefiltruje a vysuší vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre C25H29F3N4O5S.HCI: M+H nájdené = 591, . .+h •VI výpočet
Príklad 44
488
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -[(4-hydroxyfenyl)iminometyl]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť 1
Príprava
K roztoku metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 12, časť F (40 g) a mravčanu amónneho (15 g) v metanole (160 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlíku (16 g, katalyzátor Degussa). Táto čierna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 až 45 min. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a prefiltruje vrstvou CelituR. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania 34 g aminoesteru vo forme olejovitej látky, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 2
Príprava
489
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (6 g, 1,2 mmol) v dimetylformamide (20 ml) sa pridá etyl-4-hydroxybenzimidathydrochlorid (Aldrich, 3 g, 1,4 mmol) a potom DMAP (150 mg). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu 50 °C počas 8 h. Priebeh reakcie sa sleduje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Spracovanie zahrnuje odparenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku. Výsledná tuhá látka sa trituruje vodou (50 ml) a prefiltruje za získania 5 g amidinoesteru.
Nukleárna magnetická rezonanacia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 3
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (3 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 1,5 g, 10 mmol). Reakcia sa ukončí cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí pod prúdom dusíka. Potom sa pridá voda (20 ml) a ďalej vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Zwitterion sa prefiltruje, pemyje vodou (10 ml) a vysuší vo vákuu oxidom fosforečným za získania amidinokyseliny vo forme tuhej látky (2,4 g).
Nukleárna magnetická rezonancia ΊΗ NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
490
Časť 4
Príprava
K roztoku zwitteriontu z časti 3 (1,1 g, 5 mmol) v dimetylacetamide (20 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmol) a N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 15 min. Potom sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmol) a ďalej O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h, potom sa ponechá miešať pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania hydroxamátu chráneného THP vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina tuhne státím (700 mg).
Nukleárna magnetická rezonanacia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 5
Príprava
491
Tuhá látka z časti 4 (700 mg) sa suspenduje v metanole (800 mg) a dietyléteri (30 ml). K tejto zmesi sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (10 ml) a zmes sa mieša počas 2 h a po tomto čase vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami vykazuje ukončenie reakcie. Dioxán sa odparí na polovičný objem, pridá sa dietyléter (100 ml) a biela tuhá látka (500 mg, výťažok 70 %) sa prefiltruje a vysuší vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre C25H29F3N4O6S.HCI: M+Hnájdené = 607, M+HvýPočet = 607.
Príklad 45
Príprava 1-(2-furanylkarbonyl)-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidylJsulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť 1
HO.
Príprava
H
492
K roztoku metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidinkarboxylovej kyseliny z príkladu 12, časť F (40 g) a mravčanu amónneho (15 g) v metanole (160 ml) sa pridá 10 % paládium na uhlíku (16 g, katalyzátor Degussa). Táto čierna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 až 45 min. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a prefiltruje vrstvou CelituR. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania 34 g aminoesteru vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 2
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (4 g, 0,8 mmol) v metylénchloride (75 ml) sa pridá furfurylchlorid (Aldrich, 1,2 g, 0,8 mmol) a potom N-metylmorfolín (4 ml, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša počas 1 h. Priebeh reakcie sa sleduje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. K výslednej tuhej látke sa pridá voda (50 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (100 ml). Etylacetátový podiel sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa síranom sodným za získania esteru amidu vo forme tuhej látky (6 g produktu).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
493
Časť 3
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (6 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 5 g, 15 mmol). Reakcia sa ukončí cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. Roztok sa odparí prúdom dusíka privádzaním k povrchu. Potom sa pridá voda (20 ml) a ďalej sa pridáva vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Produkt sa extrahuje metylénchloridom (100 ml). Metylénchloridová vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania kyseliny amidu vo forme hnedej tuhej látky (3 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 4
Príprava
494
K roztoku produktu z časti 3 (3 g, 5 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,8 g, 9,4 mmol) a Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 ml, 7,4 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 15 min. Pridá sa N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 18,6 mmol) a potom O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (1,1 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania hydroxamátu chráneného THP vo forme viskóznej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina tuhne státím (2,1 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 5
Príprava
HO
Tuhá látka z časti 4 (70 mg) sa rozpustí v acetonitrile (25 ml). K nej sa pridá 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) a zmes sa mieša počas 2 h, po ktorej vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami ukazaje na ukončenie reakcie. K povrchu sa privádza prúd dusíka a zmes sa odparí na polovičný objem s tvorbou zrazeniny. Biela tuhá látka sa prefiltruje. Táto tuhá látka kryštalizuje z metanolu za získania (2,5 g) bielej tuhej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
495
Hmotnostné spektrometria pre C23H26F3N3O7S: M+Hnájdené = 545, M+HVýPOčet =
545.
Príklad 46
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1 -[2-(metyltio)-4-pyrimidyl]-4-[[4-[4(trifluórmetyl)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť 1
Príprava
K roztoku metylesteru 1-(fenylmetyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxylovej kyseliny z príkladu 12, časť F (40 g) a mravčanu amónneho (15 g) v metanole (160 ml) sa pridá 10 % páladium na uhlíku (16 g, katalyzátor Degussa). Čierna zmes sa varí pod spätným chladičom počas 30 až 45 min. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a prefiltruje vrstvou CelituR. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku za získania 34 g aminoesteru vo forme olejovitej kvapaliny, ktorá státím tuhne.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
496
Časť 2
Príprava
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (5 g, 0,8 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá chlór-1-metyltiopiperazín (Aldrich, 1,2 g, 1,2 mmol) a potom uhličitan draselný (4 g, 2,3 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C a mieša sa počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti počas 12 h. Priebeh reakcie sa sleduje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. K výslednej tuhej fáze sa pridá voda (50 ml) a produkt sa prefiltruje za získania N-heteroarylesteru vo forme tuhej látky (6,7 g produktu).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 3
Príprava
497
K roztoku zlúčeniny z časti 2 (6,5 g, 5 mmol) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 5 g, 15 mmol). Reakcia sa ukončí cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. K povrchu zmesi sa privádza prúd dusíka na jej odparenie. Pridá sa voda (20 ml) a potom sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Produkt sa extrahuje metylénchloridom (100 ml). Metylénchloridová vrstva sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku za získania N-heteroarylovej kyseliny vo forme hnedej tuhej látky (4,2
g)·
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 4
Príprava
K roztoku produktu z časti 3 (4,6 g, 5 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 5 g, 9,4 mmol) a N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 1,0 g, 7,4 mmol) a sa zmes zahrieva na teplotu 50 °C počas 15 min. Pridá sa N-metylmorfolín (Aldrich, 4,0 ml, 18,6 mmol) a potom O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamin (6,1 g, 9,4 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie vodou (75 ml) a prefiltruje sa za získania N-heteroaryl-THP-hydroxamátu vo forme ružovej tuhej látky (4,1 g).
498
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 5
Príprava
Tuhá látka z časti 4 (5,1 g) sa rozpustí v acetonitrile (25 ml). K roztoku sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) a zmes sa mieša počas 2 h a po tomto čase vykazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami ukončenie reakcie. K povrchu reakčnej zmesi sa privádza prúd dusíka a tým sa zníži objem zmesi na polovicu za vytvorenia zrazeniny. Biela tuhá látka sa prefiltruje. Táto tuhá látka sa rekryštalizuje z metanolu za získania 2,5 g bielej tuhej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu. +H +H
Hmotnostné spektrometria pre C23H28F3N5O5S2.HCI: M nájdené = 612, M výpočet = 612.
Príklad 47
Príprava monohydrochloridu 1-cyklopropyl-N-hydroxy-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
499
Časť 1
Príprava
K roztoku metylesteru 4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4piperidínkarboxylovej kyseliny z časti H príkladu 15 (14 g, 30 mmol) v metanole (80 ml) sa pridá [(1-etoxycyklopropyl)oxy]trimetylsilán (Aldrich, 21 g, 120 mmol), kyselina octová (18 g, 300 mmol), nátrium-kyanobórhydrid (5,5 g, 90 mmol) a molekulárne sitá (7 g). Reakčná zmes sa mieša a zahrieva počas 8 h. Priebeh reakcie sa sleduje vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami. Reakčná zmes sa prefiltruje vrstvou CelituR, potom sa odparí metanol a zvyšok sa rozdelí medzi vodu (50 ml) a etylacetát (500 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia sa za získania aminoesteru vo forme tuhej látky (8 g) po rekryštalizácii z metanolu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 2
Príprava
OCFj
500
K roztoku zlúčeniny z časti 1 (8 g, 15 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 4 g, 30 mmol). Reakcia sa uskutoční cez noc (zhruba 18 h) pri teplote miestnosti. K povrchu roztoku sa privádza prúd dusíka na odparenie zmesi. Potom sa pridá voda (20 ml) a ďalej sa pridáva vodný 10 % roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 7. Zwiterión sa prefiltruje, premyje vodou (10 ml) a vysuší vo vákuu oxidom fosforečným za získania aminokyseliny vo forme tuhej látky (6.8 g).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostné spektrometria zodpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 3
Príprava
K roztoku zwiteriónu z časti 2 (6,8 g, 14 mmol) v dimetylformamide (50 ml) sa pridá 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 5,2 g, 28 mmol) a N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 3,7 g, 28 mmol) a zmes sa zahrieva na teplotu 50 °C počas 15 min. Pridá sa N-metylmorfolín (Aldrich, 2,0 ml, 28 mol) a potom O-(tetrahydro-2H-pyrán-2-yl)hydroxylamín (3,2 g, 28 mmol). Zmes sa mieša a zahrieva počas 1 h a potom sa mieša pri teplote miestnosti cez noc (zhruba 18 h). Po ukončení reakcie sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania viskóznej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina sa purifikuje na silikagéli zmesou etylacetátu s hexánom za
501 získania 6,5 g hydroxamátu chráneného THP vo forme čírej olejovitej kvapaliny, ktorá tuhne prídavkom metanolu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR a hmotnostná spektrometria odpovedajú požadovanej štruktúre.
Časť 4
Príprava
Tuhá látka z časti 3 (6,8 g) sa suspenduje v metanole (4,5 ml). Pridá sa 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (60 ml) a zmes sa mieša počas 2 h a po tomto čase vykazuje vysokovýkonná kvapalinová chromatografia s reverznými fázami ukončenie reakcie. Dioxán sa odparí na polovičný objem, pridá sa dietyléter (100 ml) a biela tuhá látka (5,5 g, výťažok 90 %) sa prefiltruje a vysuší vo vákuu.
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria pre C21H28F3N3O6S.HCI: M+Hnájdené = 543, M+HVýpOčet = 543.
Príklad 48
Príprava 4-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ylsulfonyl)tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán4-karboxamidu
502
Časť A
1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dekán (Aldrich, 10,0 g, 69,8 mmol) a trietylamín (Aldrich, 14,6 ml, 105 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (150 ml) a ochladí na teplotu 0 °C. Pomaly sa pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 8,1 ml, 105 mmol) v dichlórmetáne (60 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 10 °C. Po pridávaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1 h a pritom sa ohreje na teplotu miestnosti. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (200 ml) a vodou (50 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefíltruje a odparí sa za získania sulfónamidu vo forme žltej tuhej látky (15,3 g, výťažok 99 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní sulfónamidom z časti A (15,3 g,
69,1 mmol) a tetrahydrofuránom (70 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 140 ml, 140 mmol) tak, aby teplota zostávala nižšia ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 5,4 ml,
69,1 mmol) v tetrahydrofuráne (30 ml) s opätovným udržiavaním teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho za udržiavania teploty nižšej ako 20 °C. Vodná fáza sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu
503 sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania žltej olejovitej kvapaliny, ktorá pomaly tuhne. Táto olejovitá tuhá látka sa rekryštalizuje z etylacetátu a hexánu za získania metylénesteru (8,2 g, výťažok 44 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu s prítomnosťou malého množstva východiskovej látky.
Časť C
K roztoku metylénesteru z časti B (3,5 g, 12,5 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster, 1,7 ml, 13,8 mmol) v N,N-dimetylformamide (25 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, 1,9 mmol) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 6,0 g, 43,8 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,9 g, 13,7 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 14 h. Reakčná zmes sa vyleje do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vytvorí sa kaučukovitá tuhá látka, ktorá sa extrahuje etylacetátom (3x300 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (2x200 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania metylesteru 9091-157 vo forme tmavohnedej olejovitej kvapaliny (2,2 g, výťažok 50 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku metylesteru z časti C (2,2 g, 6,3 mmol) v tetrahydrofuráne (15 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 1,9 g, 15, 1 mmol). Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (100 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (50 ml). Vodná fáza sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x150 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), vysušia síranom sodným a odparia za získania karboxylovej kyseliny vo forme tmavej olejovitej látky (1,5 g, výťažok 70 %).
504
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
K roztoku kyseliny z časti D (1,5 g, 4,5 mmol) v dimetylacetamide (10 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 1,5 ml, 13,5 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,73 g, 5,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,77 g, 6,7 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,3 g, 6,7 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (300 ml) a vodou (20 ml). Po oddelení sa organická vrstva premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (1x200 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania hydroxamátu chráneného THP, 9091-161, vo forme hnedej peny (1,6 g, výťažok 76 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť F
Hydroxamát chránený THP z časti E (1,6 g, 3,7 mmol) sa rozpustí v acetonitrile (15 ml) a mieša sa s 10 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) počas 2
h. Acetonitril sa odstráni prúdom dusíka za získania olejovitej kvapaliny, ktorá kryštalizuje z ŕerc-butylmetyléteru za získania hydroxamátu vo forme hnedej tuhej látky (0,82 g, výťažok 63 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
+H +H
Hmotnostná spektrometria HRMS pre C13H22N2O7S: M nájdené = 351, M výPOčet = 351.
Príklad 49
505
Príprava 4-[[4-[[(3Rl5R)-rel-3,5-dimetyl-1-piperidyl]karbonyl]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán-4-karboxamidu a 4-[[4-[[(3R,5S)-rel-3,5-dimetyl-1 piperidyl]karbonyl]-1-piperidyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy-2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť A
K roztoku kyseliny N-BOC-izopóniovej (4,0 g, 17,4 mmol) v dimetylacetamide (30 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 5,7 ml, 52,2 mmol), 3,5-dimetylpiperidín (70 % cis, Aldrich, 3,5 ml, 26,1 mmol), N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 2,8 g, 20,9 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 5,0 g,
26,1 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyberie etylacetátom (300 ml), potom sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (1x100 ml), nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml). Po vysušení síranom sodným sa organická vrstva prefiltruje a odparí za získania BOC-piperidínu vo forme hnedej olejovitej látky, ktorá pomaly kryštalizuje (5,4 g, výťažok 96 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme izomérov cis a trans.
Časť B
K roztoku BOC-piperidínu z časti A (5,4 g, 16,6 mmol) v 1,4-dioxáne (20 ml) sa pridá 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v 1,4-dioxáne (15 ml) a zmes sa mieša. Po min sa rozpúšťadlo odparí a tuhá látka sa suspenduje v dietyléteri, prefiltruje a
506 premyje sa dietyléterom (2x20 ml). Sušenie poskytuje soľ amínu vo forme bielej tuhej látky (2,6 g, výťažok 60 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt vo forme obidvoch izomérov cis a trans.
Časť C
K roztoku soli amínu z časti B (2,2 g, 9,8 mmol) a trietylamínu (Aldrich, 3,4 ml,
24.5 mmol) v dichlórmetáne (50 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pomaly pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 1,1 ml, 14,7 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako 10 °C. Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 2 h a pritom sa ohreje na teplotu okolia. Po vymiznutí východiskovej látky sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml) a vodou (25 ml). Po separácii sa organická vrstva premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (3x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí za získania sulfónamidu vo forme vysušenej penovitej olejovitej kvapaliny (2,5 g, výťažok 83 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovaný produkt vo forme obidvoch izomérov cis a trans.
Časť D
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní sulfónamidom z časti C (2,5 g, 8,3 mmol) a tetrahydrofuránom (17 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 16,5 ml,
16.5 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 0,64 ml, 8,3 mmol) v tetrahydrofuráne (8 ml) s opätovným udržiavaním teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho (50 ml) pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes
507 extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu amónneho (2x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénesteru vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (2,7 g, surový výťažok 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu (vo forme izomérov cis a trans).
Časť E
K roztoku metylénesteru z časti D (2,7 g, 7,5 mmol) a dibrómdietyléteru (Lancaster, 1,0 ml, 8,2 mmol) v N,N-dimetylformamide (15 ml) sa pridá 18-Crown-6 (Aldrich, 200 mg, 1,0 mmol) a potom uhličitan draselný (Aldrich, 3,6 g, 26,2 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 4 h a potom sa pridá uhličitan draselný (1,0 g, 7,2 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 14 h. Reakčná zmes sa spracuje vyliatím do miešaného 10 % vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej (200 ml). Vznikajúca kaučukovitá tuhá látka sa extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného (1x50 ml), vysušia síranom sodným a prefiltrujú za získania metylesteru vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (3,4 g, kvantitatívny výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu (vo forme izomérov cis a trans).
Časť F
K roztoku metylesteru z časti E (3,0 g, 7,0 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 2,2 g, 17,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (40 ml). Roztok sa premyje dietyléterom (30 ml). Vodná zmes sa potom ochladí na teplotu 0 °C a pomaly sa pridáva 10 % vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej na dosiahnutie pH 3. Kyslá zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného
508 (1x50 ml), vysušia sa síranom sodným a odparia sa za získania hnedej olejovitej kvapaliny (2,4 g). Táto olejovitá kvapalina sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/dietyléter za získania karboxylovej kyseliny vo forme hnedej tuhej látky (2,2 g, výťažok 76 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme izomérov cis a trans.
Časť G
K roztoku kyseliny z časti F (2,2 g, 5,3 mmol) v dimetylacetamide (12 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 1,7 ml, 15,9 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,86 g, 6,4 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,94 g, 8,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,5 g, 8,0 mmol). Zmes sa mieša cez noc a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje sa vodným 5 % roztokom hydrogensíranu sodného (1x150 ml), nasýteným roztokom uhličitanu draselného (1x150 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x150 ml). Organická fáza sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania hydroxamátu chráneného THP vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (2,2 g, výťažok 81 %)
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme obidvoch izomérov.
Časť H
Hydroxamát chránený THP z časti G (2,2 g, 3,7 mmol) sa rozpustí v 1,4dioxáne (10 ml) a mieša sa spolu s 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v 1,4dioxáne (15 ml, 60 mmol) počas 2 h. Rozpúšťadlá sa potom odparia a zvyšok sa vyberie acetonitrilom (10 ml) a vodou (10 ml). Roztok sa prefiltruje a purifikuje preparatívnou kvapalinovou chromatografiou s reverznými fázami za získania izoméru cis vo forme bielej tuhej látky (0,40 g, výťažok 22 %) a izoméru trans vo forme bielej tuhej látky (0,20 g, 11 %).
509
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadované zlúčeniny.
Hmotnostná spektrometria HRMS pre C19H33N3O6S: M+Hnájdené = 432, M+HvýpOčet = 432 pre obidva izoméry.
Príklad 50
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(4-metylfenyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetyl)fenoxy]-1 -piperidyl]sulfonyl]-4-piperidí
Časť A
K zmesi dibrómtrifenylfosforánu (Aldrich, 50 g, 118 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) pri teplote 0 °C sa pridá N,N-bis(2-hydroxyetyl)-p-toluidín (Fluka, 10,5 g, 54 mmol). Je možné pozorovať slabo exotermickú reakciu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 18 h pri teplote okolia. Po ukončení sa rozpúšťadlo odparí za získania olejovitej tuhej látky, ktorá sa purifikuje na silikagéli (etylacetátom) za získania N,N-bis(2-brómetyl)-p-toluidínu vo forme bielej tuhej látky (12,6 g, výťažok 73 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
K roztoku sulfónamidového esteru z časti D príkladu 36 (12,0 g, 31,5 mmol) v
N,N-dimetylformamide (63 ml) sa pridá uhličitan draselný (Aldrich, 13,0 g, 94,5
510 mmol), 18-Crown-6 (Aldrich, 500 mg, 2,0 mmol) a N,N-bis(2-brómetyl)-p-toluidin z časti A (10,0 g, 31,5 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 18 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,0 g, 7,2 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote °C počas 3 h. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovacom zariadení. Zvyšok sa suspenduje v etylacetáte a premyje vrstvou Celitu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa rekryštalizuje z horúceho metanolu za získania metylesteru vo forme žltej tuhej látky (9,0 g, výťažok 53 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku metylesteru z časti B (9,0 g, 16,6 mmol) v tetrahydrofuráne (40 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 6,4 g, 50 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (5 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a titruje do pH 7 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorené tuhé látky sa oddelia a premyjú dietyléterom. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme bielej tuhej látky (8,7 g, výťažok 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti C (8,7 g, 16,5 mmol) v N,Ndimetylformamide (35 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 5,4 ml, 49,5 mmol) a potom N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 2,7 g, 19,8 mmol), O-(tetrahydro-2Hpyrán-2-yl)hydroxylamín (3,9 g, 33 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 4,7 g, 24,8 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 4 h a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie zmesou etylacetát/voda (350 ml/50 ml). Po oddelení sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom (2x50 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným nasýteným roztokom
511 hydrogensiranu draselného (1x30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x30 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí sa za získania oranžovej olejovitej peny, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu za získania hydroxamátu chráneného THP vo forme bielej tuhej látky (0,74 g, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
Hydroxamát chránený THP z časti D (8,9 g, 14,2 mmol) sa zvlhčí metanolom (3,6 ml) a mieša spolu s 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (36 ml) počas 1 h. Rozpúšťadlá sa odparia a olejovitá kvapalina sa rozptýli v dietyléteri za získania tuhej látky, ktorá sa prefiltruje a vysuší. Získa sa tak hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (8,0 g, výťažok 98 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria HRMS pre C25H30F3N3O5S: M+H nájdené = 542, M Hvýpočet = 542.
Príklad 51
Príprava monohydrochloridu N-hydroxy-1-(4-metylfenyl)-4-[[4-[4-(trifluórmetoxy)fenoxy]-1-piperidyl]sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
512
Časť A
K roztoku N,N-bis(2-hydroxyetyl)-p-toluidínu (Fluka, 30 g, 154 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pomaly pridáva roztok tionylchloridu (Aldrich, 36 ml, 462 mmol) v dichlórmetáne (300 ml). Reakčná zmes sa mieša počas 2 h pri teplote okolia a potom sa varí počas 1 h pod spätným chladičom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok suspenduje v etylacetáte. Etylacetát sa dekantuje a zvyšok sa potom suspenduje v hexáne za získania tuhej zrazeniny. Tuhá látka sa prefiltruje a premyje hexánom a potom dietyléterom. Tuhá látka sa vysuší za získania N,N-bis(2dichlóretyl)-p-toluidínmonochloridu vo forme šedej tuhej látky (24 g, výťažok 58 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
N,N-bis(2-Dichlóretyl)-p-toluidínmonochlorid z časti A sa suspenduje vo vode (200 ml) a zneutralizuje na pH 7 nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Ten sa potom extrahuje zmesou dietyléter (200 ml) a etylacetát (50 ml) a pritom sa rozpustia všetky tuhé látky. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml) a potom sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa za získania voľnej amínovej bázy vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (6,59 g, 28,39 mmol). Táto olejovitá kvapalina sa rozpustí v 4-metyl-2-pentanóne (50 ml) a pridá sa bromid lítny (Aldrich, 24,66 g, 283,90 mmol). Zmes sa vari pod spätným chladičom počas 39 h. Po ochladení sa tmavá zmes prefiltruje vrstvou Celitu. Po premytí vrstvy sa celkový filtrát odparí. Zvyšok sa rozdelí medzi dietyléter (100 ml) a vodu (50 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (50 ml), nasýteným roztokom chloridu sodného (50 ml), potom sa vysuší síranom sodným a odparí za získania dibrómamínu vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (7,82 g, výťažok 86 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria LCMS ukazuje na zmes dibrómovaných a monochlórovaných/monobrómovaných zlúčenín.
513
Časť C
K suspenzii 4-hydroxypiperidínu (Aldrich, 273 g, 2,7 mol) v tetrahydrofuráne (1,8 litra) sa pridá trietylamin (Aldrich, 402 ml, 2,9 mol) a potom sa pomaly pridáva roztok di(terc-butyl)dikarbonátu (Aldrich, 600 g, 2,7 mol) v tetrahydrofuráne (1,2 litra). Teplota sa sleduje a udržuje nižšia ako 32 °C. Zmes sa mieša pred spracovaním počas 4 h. Potom sa tetrahydrofurán odparí na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšok sa vyberie etylacetátom (300 ml). Organická fáza sa premyje 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2x1 liter) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x1 liter). Potom sa vysuší bezvodým síranom sodným, prefiltruje a odparí sa za získania surovej hnedej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina kryštalizuje z hexánu za získania N-BOC-4-hydroxypiperidínu vo forme hnedej tuhej látky (515 g, výťažok 95 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K suspenzii N-BOC-4-hydroxypiperidínu z časti C (515 g, 2,6 mol) a trietylamínu (390 ml, 2,8 mol) v dichlórmetáne (1,9 litra) ochladené na teplotu 0 °C sa pod atmosférou dusíka pomaly pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 209 ml, 2,7 mol) v dichlórmetáne (100 ml). Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 24 h. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšok sa vyberie etylacetátom (2,0 litre), potom sa premyje vodou (2x1 liter), nasýteným roztokom chloridu sodného (1x1 liter) a vysuší sa síranom sodným. Zmes sa prefiltruje a odparí za získania piperidínmesylátu, SC 80998, vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky (662 g, surový výťažok 91 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
514
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní 4-trifluórmetoxyfenolom (Apollo, 100,0 g, 561 mmol) a N,N-dimetylformamidom (1,12 litra). Po ochladení na teplotu -5 °C sa pomaly pridáva hydrid sodný (Aldrich, 60 % disperzia v oleji, 11,2 g, 281 mmol). Ľadový kúpeľ sa odstráni a reakčná zmes sa mieša počas 1,5 h. Potom sa pridá piperidínmesylát z časti D (78,4 g, 281 mmol) a reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2 h. Tento proces sa opakuje do celkového množstva 2,5 ekvivalentu (1,4 mol) piperidínmesylátu aj hydridu sodného. Rozpúšťadlá sa odparia na rotačnom odparovacom zariadení a zvyšok sa vyberie dietyléterom (1 liter) a vodou (400 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou (1x500 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x500 ml), potom sa vysuší síranom sodným, prefiltruje a odparí sa za získania BOC-piperidínu, SC 83075, vo forme surovej olejovitej kvapaliny (315 g, výťažok surovej látky prevyšujúci 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu spolu s vedľajším produktom eliminácie l-ŕerc-butoxykarbonyl-1,2,3,6tetrahydropyrídínom.
Časť F
K 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (1,4 litra, 5,6 mol) miešanému miešadlom zavedeným vyššie sa pridáva surová olejovitá kvapalina BOC-piperidín z časti E (203 g, 561 mmol). Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri a prefiltruje sa. Tuhá látka sa rozpustí vo vode (500 ml) a pH sa upraví na 10 nasýteným vodným roztokom uhličitanu draselného. Vodná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x800 ml). Organické fázy sa spoja, vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia sa za získania piperidínu 10507-054 vo forme penovitej tuhej látky (136 g, výťažok 93 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť G
515
Piperidín z časti F (136 g, 520 mmol) a trietylamín (Aldrich, 110 ml, 781 mmol) sa suspenduje v dichlórmetáne (1,6 litra) a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pridáva sa pomaly roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 60,2 ml, 781 mmol) v dichlórmetáne (200 ml) za udržiavania teploty nižšej ako 10 °C. Po skončení pridávania sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia. Po 1 h východisková látka vymizne. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (1 liter) a vodou (1 liter). Po oddelení sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom (2x400 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2x600 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x600 ml). Organické vrstvy sa potom vysušia síranom sodným, prefiltrujú a odparia sa za získania piperidínmesylátu, SC 80766, vo forme hnedej tuhej látky (139 g, výťažok 79 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť H
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní piperidínmesylátom z časti G (92 g, 271 mmol) a tetrahydrofuránom (600 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 705 ml, 705 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 27,4 ml, 325 mmol) v tetrahydrofuráne (100 ml), opäť za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodná fáza sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania hnedej olejovitej kvapaliny. Táto olejovitá kvapalina kryštalizuje z metanolu. Tuhá látka sa oddelí a premyje hexánom za získania metylénesteru vo forme hnedej tuhej látky (78 g, 72 %).
516
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu s prítomnosťou malého množstva východiskovej látky.
Časť I
K zmesi metylesteru z časti H (4,0 g, 10,0 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 4,1 g, 30,0 mmol) a 18-Crown-6 (Aldrich, 0,1 g, 0,04 mmol) v N,Ndimetylformamide (20 ml) sa pridá dibrómamín z časti B (3,2 g, 10,0 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 18 h a potom sa pridá ďalší uhličitan draselný (1,5 g, 12 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 80 °C počas 14 h. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odpaľovacom zariadení. Zvyšok sa suspenduje v acetonitrile a prefiltruje sa vrstvou Celitu. Filtrát sa odparí a zvyšok sa purifikuje na silikagéli (zmesou etylacetát/hexán) za získania metylesteru vo forme oranžovej tuhej látky (2,6 g, výťažok 46 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť J
K roztoku metylesteru z časti I (2,1 g, 3,8 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 1,4 g, 11,3 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (5 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a pH sa upraví na 7 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorené tuhé látky sa oddelia a premyjú acetonitrilom. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny X14137 vo forme hnedej tuhej látky (1,0 g, výťažok 50 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť K
517
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti J (1,0 g, 1,8 mmol) v N,Ndimetylformamide (5 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 0,6 ml, 5,5 mmol) a potom N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,29 g, 2,2 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,42 g, 3,6 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 0,52 g, 2,7 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 8 h a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie zmesou etylacetát/voda (50 ml/10 ml). Po oddelení sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogensíranu sodného (1x30 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x30 ml). Organická vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí sá za získania oranžovej olejovitej peny, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu za získania THPchráneného hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (0,74 g, výťažok 64 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť L
Chránený hydroxamát z časti K (0,7 g, 1,1 mmol) sa rozpustí v metanole (0,5 ml) a mieša sa spolu s 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (2,8 ml) počas 1 h. Potom už kvapalinová chromatografia nepreukazuje prítomnosť východiskovej látky. Rozpúšťadlá sa odparia a olejovitá kvapalina sa suspenduje v dietyléteri za získania tuhej látky, ktorá sa prefiltruje a vysuší. Tým sa získa hydroxamát vo forme bielej tuhej látky (0,6 g, výťažok 92 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostné spektrometria HRMS pre C25H30F3N3O6S: M+H nájdené = 558,
M+HvýPočet = 558.
Príklad 52
518
Príprava monohydrochloridu tetrahydro-N-hydroxy-4-[[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]sulfonyl]-2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť A
K roztoku N-benzylpiperazínu (Aldrich, 10,0 g, 56,7 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (Aldrich, 11,9 ml, 85,1 mmol) a potom sa pomaly pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 6,6 ml, 85,1 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 h. Potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (200 ml) a vodou (100 ml). Fáza sa oddelí a vodná fáza sa spracuje 1 N roztokom hydroxidu sodného vo vode (100 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml). Potom sa etylacetát vysuší síranom sodným a odparí za získania piperazínmesylátu vo forme oranžovej tuhej látky (13,0 g, výťažok 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
Banka vysušená v sušiarni sa naplní piperazínmesylátom z časti A (12,6 g, 50 mmol) a tetrahydrofuránom (160 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva lítiurn-bis(trietylsilyí)amíd (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 165 ml,
165 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša po skončení pridávania počas 30 min a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 3,9 ml, 94,5 mmol) v tetrahydrofuráne (80 ml) opäť pri udržiavaní teploty
519 nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénesteru vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (19,6 g, kvantitatívny výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť C
K roztoku metylesteru z časti B (10,0 g, 32,0 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 15,5 g, 112 mmol) a 18-Crown-6 (Aldrich, 0,5 g, 2,0 mmol) v dimetylformamide (60 ml) sa pridá dibrómdietyléter (Lancaster, 4,4 ml, 35,3 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 18 h a potom sa pridá uhličitan draselný (1,5 g, 12 mmol) a reakcia pokračuje pri teplote 60 °C počas 4 h. Zmes sa spracuje odparením rozpúšťadla na rotačnom odpaľovacom zariadení. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a vodou (100 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje vodou (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x100 ml), potom sa vysuší síranom sodným a odparí sa za získania čiernej olejovitej kvapaliny. Táto kvapalina sa purifikuje na silikagéli (zmesou etylacetát/hexán) za získania metylesteru vo forme žltej olejovitej kvapaliny (7,3 g, výťažok 60 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku metylesteru z časti C (3,5 g, 9,2 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 3,5 g, 27,4 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Odparí sa tetrahydrofurán a zvyšok sa vyberie vodou (8 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a pH sa upraví na 7 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vznikajúce tuhé látky sa oddelia a premyjú vodou a potom
520 dietyléterom. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme sivobielej tuhej látky (0,75 g, výťažok 22 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti D (0,75 g, 2,0 mmol) v dimetylacetamide (5 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 0,66 ml, 6,0 mmol) a potom N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,32 g, 2,4 mmol), O-(tetrahydro-2Hpyrán-2-yl)hydroxylamín (0,35 g, 3,0 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 0,57 g, 3,0 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 13 h a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou s reverznými fázami (karbón-18, acetonitril/voda). Produkt sa hydrolyzuje na stĺpci za získania hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (0,54 g, výťažok 57 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu vo forme trifluóracetátovej soli.
Časť F
Hydroxamát z časti E (0,5 g, 1,0 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (3,0 ml) a mieša sa 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (4 ml) počas 1 h. Objem rozpúšťadla sa odparí na polovicu a potom sa pridá dietyléter a získa sa tuhá látka, ktorá sa prefiltruje a premyje zvyškom dietyléteru. Táto tuhá látka sa vysuší za získania hydrochloridu vo forme bielej tuhej látky (0,4 g, výťažok 100 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostné spektrometria HRMS pre C17H25F3N3O5S: M+H nájdené = 384,
M Hvýpočet = 384.
521
Príklad 53
Príprava bis(trifluóracetátu) N-hydroxy-1 -(fenylmetyl)-4-[(4-fenyl-1 -piperazinyl)sulfonyl]-4-piperidínkarboxamidu
Časť A
K roztoku N-fenylpiperazínu (Aldrich, 10,0 g, 61,6 mmol) v dichlórmetáne (75 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (Aldrich, 12,9 ml, 92,4 mmol) a potom sa pomaly pridáva roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 7,1 ml, 92,4 mmol) v dichlórmetáne (25 ml). Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 1,5 h. Po ukončení sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (200 ml) a vodou (100 ml). Fáza sa oddelí a vodná fáza sa spracuje 1 N vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú 5 % vodným roztokom hydrogensíranu draselného (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml). Etylacetát sa potom vysuší síranom sodným a odparí sa za získania piperazínmesylátu, SC 80658, vo forme tuhej látky (13,0 g, výťažok 88 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť B
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní piperazinmesylátom z časti A (12,6 g, 52,4 mmol) a tetrahydrofuránom (160 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C.
Pomaly sa pridáva lítium-bis(trimetylsilyl)amid (Aldrich, 1,0 M roztok v
522 tetrahydrofuráne, 184 ml, 184 mmol) pri udržiavaní teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 4,1 ml, 52,4 mmol) v tetrahydrofuráne (80 ml), opäť za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodný podiel sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x200 ml). Organické podiely sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania metylénesteru, 9091-195, vo forme hnedej olejovitej kvapaliny (14,1 g, 90 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť C
K roztoku metylénesteru z časti B (4,3 g, 14,4 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 6,0 g, 43,2 mmol) a 18-Crown-6 (Aldrich, 0,5 g, 2,0 mmol) v dimetylformamide (30 ml) sa pridá N,N-bis(2-chlóretyl)benzylamín, SC 9275A (3,5 ml,
15,1 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 18 h. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnom odparovacom zariadení. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (250 ml) a premyje vodou (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x100 ml) a potom sa vysuší síranom sodným a odparí sa za získania oranžovej tuhej látky. Táto tuhá látka sa purifikuje silikagélom (etylacetát/hexán) za získania metylesteru vo forme žltej tuhej látky (5,6 g, výťažok 85 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku metylesteru z časti C (2,0 g, 4,4 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 1,7 g, 13,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie
523 vodou (8 ml), ochladí sa na teplotu 0 °C a pH sa upraví 6 6 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vytvorené tuhé látky sa oddelia a premyjú sa vodou a potom dietyléterom. Tuhá látka sa vysuší vo vákuu za získania karboxylovej kyseliny vo forme tuhej látky (1,6 g, výťažok 84 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti D (1,6 g, 3,6 mmol) v dimétylacetamide (8 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 1,2 ml, 10,8 mmol) a potom Nhydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,58 g, 4,3 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,84 g, 7,2 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 1,0 g, 5,4 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote okolia a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa vyberie etylacetátom (100 ml), premyje sa nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2x50 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (3x50 ml). Organická vrstva sa vysuší síranom sodným a odparí sa za získania hydroxamátu chráneného tetrahydropyránom vo forme olejovitej peny (1,9 g, výťažok 95 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť F
Hydroxamát chránený tetrahydropyránom z časti E (1,6 g, 2,9 mmol) sa rozpustí v 1,4-dioxáne (10,0 ml) a mieša sa s 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (12 ml) počas 30 min. Vytvorená tuhá látka sa prefiltruje, premyje dietyléterom a vysuší sa. Potom sa tuhá látka purifikuje reverznou fázovou chromatografiou (zmesou acetonitril/voda) za získania hydroxamátu vo forme hnedej tuhej látky (1,4 g, výťažok 70 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
524
Hmotnostná spektrometria HRMS pre C23H30N4O4S: M+Hnájdené = 439, M+HvýPOČet = 439.
Príklad 54
Príprava dihydrochloridu N-hydroxy-1-(fenylmetyl)-4-[(4-fenyl-1-piperazinyl)sulfonyl]4-piperidínkarboxamidu
Časť A
Hydroxamát z príkladu 53 sa rozpustí vo vode (100 ml) a pH sa upraví 1,0 N roztokom hydroxidu sodného na 10. Zmes sa extrahuje etylacetátom (4x20 ml). Organické vrstvy sa spoja, vysušia síranom sodným a odparia za získania penivej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí v acetonitrile (5 ml) a pomaly sa prikvapkáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Zmes sa mieša počas 10 min a potom sa odparí na hnedú olejovitú kvapalinu. Táto olejovitá kvapalina sa spracuje dietyléterom za získania tuhej látky, ktorá sa vysuší vo vákuu a poskytne hydroxamáthydrochlorid vo forme žltej tuhej látky (0,82 g, výťažok 53 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H a 19F NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
+H +H
Hmotnostná spektrometria HRMS pre C23H30N4O4S: M nájdené = 439, M VýP0čet = 439.
Príklad 55
525
Príprava 4-[[4-(4-butoxy-3-metylfenyl)-1-piperazinyl]sulfonyl]tetrahydro-N-hydroxy2H-pyrán-4-karboxamidu
Časť A
K roztoku 4-bróm-2-metylfenolu (Transworld, 10,0 g, 53,5 mmol) v acetóne (105 ml) sa pridá uhličitan draselný (Aldrich, 16,6 g, 120 mmol) a potom 1-jódbután (7,3 ml, 64,2 mmol). Reakčná zmes sa mieša a varí pod spätným chladičom počas 12 h. Po ochladení na teplotu okolia sa zmes prefiltruje vrstvou CelituR. Filtrát sa odparí za získania žltej olejovitej kvapaliny, ktorá sa purifikuje na silikagéli (zmesou etylacetát/hexán) za získania brómfenyléteru, SC 83965, vo forme čírej olejovitej kvapaliny (10,8 g, výťažok 83 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Hmotnostná spektrometria HRMS pre CnH15BrO: M+Hnájdené = 244, M+HvýPOčet = 244.
Časť B
K roztoku brómfenyléteru z časti A (10,0 g, 41,1 mmol) v toluéne (80 ml) sa pridá 1-terc-butylkarbonylpiperazín (Lancaster, 9,2 g, 49,4 mmol) a nátrium-tercbutoxid (Fluka, 5,5 g, 57,5 mmol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas min. Potom sa pridá BINAP (Aldrich, 0,8 g, 1,2 mmol) a tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) (Aldrich, 0,4 g, 0,4 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 80 °C do vyčerpania bromidu. Zmes sa ochladí na teplotu okolia, prefiltruje vrstvou CelituR a filtrát sa odparí. Výsledný zvyšok sa purifikuje na silikagéli
526 (zmesou etylacetát/hexán) za získania BOC-piperazínu vo forme čiernej olejovitej kvapaliny (6,4 g, výťažok 44 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť C
Olejovitá kvapalina BOC-piperazínu z časti B (6,4 g, 18,4 mmol) sa mieša 4 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (23 ml, 92 mmol) počas 20 min a pri tom sa vytvára tuhá látka. Táto tuhá látka sa prefiltruje a premyje dietyléterom a vysuší za získania fenylpiperazínu vo forme sivobielej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu za získania bielej tuhej látky (3,6 g, výťažok 69 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť D
K roztoku fenylpiperazínu z časti C (3,5 g, 12,3 mmol) v dichlórmetáne (15 ml) ochladenému na teplotu 0 °C sa pridá trietylamín (Aldrich, 4,3 ml, 30,8 mmol) a potom sa pomaly pridá roztok metánsulfonylchloridu (Aldrich, 1,4 ml, 18,4 mmol) v dichlórmetáne (10 ml). Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 h. Po ukončení sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie etylacetátom (200 ml) a vodou (100 ml). Fázy sa oddelia a vodná fáza sa spracuje 1 N roztokom hydroxidu sodného vo vode (100 ml) a potom sa extrahuje etylacetátom (2x200 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml). Etylacetátová vrstva sa potom vysuší síranom sodným a odparí za získania hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá sa purifikuje na silikagéli (zmesou etylacetát/hexán) za získania piperazínmesylátu vo forme hnedej tuhej látky (3,1 g, výťažok 78 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť E
527
Sklenená banka vysušená v sušiarni sa naplní piperazínmesylátom z časti D (3,1 g, 9,5 mmol) a tetrahydrofuránom (20 ml) a ochladí sa na teplotu -75 °C. Pomaly sa pridáva 1,0 M roztok lítium-bis(trimetylsilyl)amidu (Aldrich, 1,0 M roztok v tetrahydrofuráne, 28,5 ml, 28,5 mmol) za udržiavania teploty nižšej ako -60 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 min po pridaní a potom sa pridá roztok metylchlórmravčanu (Aldrich, 0,8 ml, 10 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) s opätovným udržiavaním teploty nižšej ako -60 °C. Po miešaní počas 1 h pri teplote -75 °C sa reakcia ukončí nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho pri udržiavaní teploty nižšej ako -20 °C. Vodná fáza sa zamrazí do pevného kúska ľadu. Po ohriati na teplotu 5 °C sa zmes extrahuje etylacetátom (3x100 ml). Organické fázy sa potom premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho (2x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (1x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania hnedej tuhej látky, ktorá sa rekryštalizuje z metanolu za získania metylénesteru vo forme žltej tuhej látky (1,3 g, 36 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť F
K roztoku metylénesteru z časti E (1,3 g, 3,4 mmol), uhličitanu draselného (Aldrich, 1,4 g, 10,2 mmol) a 18-Crown-6 (Aldrich, 0,08 g, 8 mmol) v N,Ndimetylformamide (10 ml) sa pridá dibrómdietyléter (Lancaster, 0,5 ml, 3,6 mmol). Zmes sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 18 h a potom sa odparí rozpúšťadlo na rotačnom odparovacom zariadení. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte (250 ml) a vode (100 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (2x100 ml). Organické vrstvy sa spoja a premyjú 5 % vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (1x50 ml), vodou (1x100 ml) a nasýteným roztokom chloridu sodného (2x100 ml), potom sa vysušia síranom sodným a odparia za získania hnedej olejovitej kvapaliny, ktorá sa premyje hexánom za získania metylesteru vo forme olejovitej kvapaliny (1,5 g, kvantitatívny výťažok).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
528
Časť G
K roztoku metylesteru z časti F (1,5 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá kálium-trimetylsilonát (Aldrich, 1,3 g, 9,9 mmol). Zmes sa mieša cez noc (zhruba 18 h) pri teplote okolia. Tetrahydrofurán sa odparí a zvyšok sa vyberie vodou (8 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom za získania emulzie. Táto emulzia sa prefiltruje za získania kaučukovitej tuhej látky, ktorá sa suspenduje v acetóne za získania karboxylovej kyseliny vo forme bieleho prášku (0,71 g, výťažok 51 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť H
K roztoku karboxylovej kyseliny z časti G (0,7 g, 1,6 mmol) v N,Ndimetylformamide (5 ml) sa pridá N-metylmorfolín (Aldrich, 0,5 ml, 4,8 mmol) a potom N-hydroxybenzotriazolhydrát (Aldrich, 0,27 g, 2,0 mmol), O-(tetrahydro-2H-pyrán-2yl)hydroxylamín (0,37 g, 3,2 mmol) a 1-(3-dimetylaminopropyl)-3etylkarbodiimidhydrochlorid (Sigma, 0,46 g, 2,4 mmol). Zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 8 h a potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa purifikuje chromatografiou s reverznými fázami (karbón-18, acetonitril/voda). Po odparení acetonitrilu zo žiadaných frakcií na rotačnom odpaľovacom zariadení sa vodná vrstva extrahuje etylacetátom (2x100 ml). Organické podiely sa vysušia síranom sodným a odparia sa za získania hydroxamátu chráneného tetrahydropyránom vo forme bielej tuhej látky (0,57 g, výťažok 66 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
Časť F
K hydroxamátu chránenému tetrahydropyránom z časti E (0,6 g, 1,0 mmol) sa pridá metanol (0,2 ml) a 4 N roztok kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne (2,5 ml) a zmes sa mieša počas 1 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa suspenduje v dietyléteri za získania tuhej látky, ktorá sa prefiltruje a premyje zvyškom dietyléteru.
529
Táto tuhá látka sa vysuší za získania hydroxamátu vo forme bielej tuhej látky (0,12 g, výťažok 26 %).
Nukleárna magnetická rezonancia 1H NMR ukazuje na požadovanú zlúčeninu.
+H +H
Hmotnostné spektrometria HRMS pre C21H33N3O6S: M nájdené = 456, M výpočet = 456.
Príklad 56
Inhibicia metaloproteáz in vitro
Zlúčeniny pripravené spôsobom opísaným v príkladoch vyššie sa podrobia rozboru in vitro na stanovenie aktivity. Podľa spôsobu Knighta a kol., FEBS Lett., 296 (3), 263 (1992). V stručnosti povedané sa MMP aktivované octanom 4aminofenylortutnatým (ΑΡΜΑ) alebo tripsínom inkubujú pri rôznych koncentráciách inhibičné zlúčeniny pri teplote miestnosti počas 5 min. '
Konkrétnejšie sa rekombinantná ľudská MMP-13 a MMP-1 pripravia v laboratóriách podľa bežných laboratórnych spôsobov. MMP-13 z klonu cDNA plnej dĺžky exprimuje ako proenzým s použitím bakulovírusu, ako opisuje V. A. Luckow, Insect Celí Expression Technology, str. 183 až 218 v Proteín Engineering: Principles and Practice, J. L. Cleland a kol., red., Wiley-Liss, Inc. (1996). Pozri tiež Luckow a kol., J. Virol., 67, 4566-4579 (1993), O'Reilly a kol., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Company, New York (1992) a King a kol., The Baculovirus Expression Systém: A Laboratory Guide, Chapman & Halí, London (1992), ohľadne ďalších podrobností použitia bakulovírusových systémov expresie. Exprimovaný enzým sa najskôr purifikuje heparín-agarózovým stĺpcom a potom chelatačným stĺpcom chloridu zinočnatého. Proenzým sa aktivuje na použitie v rozbore ΑΡΜΑ (octanom 4-aminofenylortutnatým).
MMP-1 exprimovaná v bunkách HT-1080 pochádza od Dr. Harolda Welgusa z
Washington University, St. Louis, MO. Tento enzým sa tiež aktivuje ΑΡΜΑ a
530 purifikuje stĺpcom s hydroxámovou kyselinou. Ďalšie údaje o príprave a použití týchto enzýmov je možné nájsť vo vedeckej literatúre, kde sa opisujú. Pozri napríklad Enzýme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca (1992) a odkazy, ktoré sa tu uvádzajú a Frije a kol., J. Biol. Chem., 26(24), 16766-16773 (1994).
Substrátom enzýmu je polypeptid obsahujúci metoxykumarín s nasledujúcou sekvenciou:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2, kde MCA je metoxykumarín a Dpa je 3(2,4-dinitrofenyl)-L-2,3-diaminopropionylalanín. Tento substrát je možné zakúpiť v spoločnosti Baychem ako produkt M-1895.
Pufor používaný na rozbory obsahuje koncentráciu 100 mM Tris-HCI, 100 mM chloridu sodného, 10 mM chloridu vápenatého a 0,05 % polyetylénglykol-(23)lauryléteru pri pH 7,5. Rozbory sa uskutočňujú pri teplote miestnosti a na rozpustenie inhibičnej zlúčeniny sa používa dimetylsulfoxid s konečnou koncentráciou 1 %.
Skúmaná inhibičná zlúčenina v roztoku DMSO/pufor sa porovnáva s rovnakým množstvom DMSO/pufra bez inhibítora ako kontrola s použitím Microfluor™ White Plates (Dynatech). Inhibičný alebo kontrolný roztok sa udržuje v miske počas 10 min a potom sa pridá substrát za získania konečnej koncentrácie 4 μΜ.
V neprítomnosti aktivity inhibítora sa fluorogénny peptid štiepi pri väzbe gly-leu s oddelením vysoko fluorogenného peptidu od 2,4-dinitrofenylovej zhášacej látky s výsledným vzrastom intenzity fluorescencie (excitácia pri 328 nm/emisia pri 415 nm). Inhibícia sa meria na základe zníženia fluorescenčnej intenzity ako funkcia koncentrácie inhibítora s použitím odčítacieho zariadenia Perkin Elmer L550. Hodnoty IC50 sa vypočítajú z týchto hodnôt. Výsledky sa uvádzajú v tabuľke inhibície nižšie vyjadrenej ako IC50 na tri platné miesta tam, kde je to vhodné.
Tabuľka inhibície ED50 nM
531
Príklad MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-7 MMP-8 MMP-9 MMP- 13 MMP- 14
1 <10 000 7,0 - - - - 20,0 -
2 4 080 <0,1 94,0 9 000 1.9 1,8 0,3 80,0
3 7 300 <0,1 290 3,2 3,0 0,9 47,0
4 <10 000 9.0 400 285 37,3 11,4 8 000
5 <10 000 46,4 - - - 64 -
6 6 400 0,2 50,0 1.0 0,7 0,6 73,0
7 5 500 3 000 - - - 9,000 -
8 6 000 2,0 120 3,6 15,8 4,0 55,3
9 <10 000 0,7 186 3,0 2,0 0,9 200
10 5 500 0,35 175 2,0 18,5 1,4 500
11 <10 000 2,7 2 000 8,8 30,0 8,0 900
12 7 000 4 500 0,1 <0,1 42,5 <10 000 0,8 1,1 0,6 0,25 <0,1 80,0
13 1 100 0,2 - - - - 0,7 -
14 <10 000 <0,1 0,4 0,1 250 <10 000 6,7 0,7 <0,1 0,6 0,5 150
15 8 000 3 000 0,15 <0,1 23,5 <10 000 2,4 2,0 0,19 0,6 <0,1 67,5
16 <10 000 1,4 - - - - 8,0 -
17 2 200 3 000 0,1 <0,1 23,5 1,9 1,6 0,7 0,1 <0,1 45,4
18 <10 000 0,7 160 - 2,2 1,0 0,8 145
19 2 800 - 30,6 <10 000 2,5 0,5 0,7 32,7
20 - - - - - - - -
21 - - - - - - - -
22 - - - - - - - -
23 - 0,1 - - 12,0 - 0,4 -
532
Príklad MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-7 MMP-8 MMP-9 MMP- 13 MMP- 14
24 - - - - - - - -
25 - - - - - - - -
26 <10 000 <10 000 - - - 2 000 -
27 <10 000 5 300 - - - - 670 -
28 <10 000 0,3 270 - 4,3 1.8 1,0 360
29 - - - - - - - -
30 4,000 0,3 28,6 - 1,6 1,0 0,9 45,5
31 <10 000 1.3 100 - 22,0 100 0,8 2 100
32 <10 000 <0,1 - - - - <0,1 -
33 2 400 4,4 - - - - 22,2 -
34 <10 000 27,0 - - - - 200 -
35 <10 000 <0,1 210 - 14,8 0,6 <0,1 540
36 <10 000 0,2 - - - - 1,4 -
37 <10 000 300 - - - - 190 -
38 <10 000 3,0 66,4 - 136 2,7 0,8 <10 000
39 <10 000 3 700 - - - - 290 -
40 7 300 8.3 - - - - 13,9 -
41 <10 000 5,0 - - - - 3,7 -
42 5 300 0,1 37,3 <10 000 1.6 1,3 0,3 40,0
43 6 000 0,2 165 - 3,4 1,0 1,4 220
44 7 700 0,2 - - - - 0,7 -
45 - - - - - - - -
46 <10 000 0,25 - - - - 0,6 -
47 <10 000 <0,1 46,9 <10 000 1,8 1,6 0,48 <0,1 83,1
48 370 200 - - - - 42,5 -
49 <10 000 <10 000 - - - - <10 000 -
50 <10 000 0,4 - - - - 3,0 -
51 <10 000 <0,1 3 500 - 13,0 9,0 0,3 9 000
533
Príklad MMP-1 MMP-2 MMP-3 MMP-7 MMP-8 MMP-9 MMP- 13 MMP- 14
<0,1
52 <10 000 115 - - - - 195 -
53 3 500 4,4 - - - - 13,5 -
54 6 000 12,8 - - - - 33,0 -
55 <10 000 2,7 - - - - 4,2 -
Z opisu vyššie si možno uvedomiť, že možno uplatniť mnohé modifikácie a zmeny bez odchýlky od pravej myšlienky ä obsahu nových koncepcií tohto vynálezu. Je treba si uvedomiť, že z opísaných špecifických príkladov nevyplývajú žiadne zamýšľané alebo odvodené obmedzenia . Uvažuje sa, že pripojené nároky pokrývajú všetky také modifikácie v tomto zmysle, že patria do obsahu týchto nárokov.

Claims (44)

    PATENTOVÉ NÁROKY
  1. (1) -CO(RW)- alebo -(RW)CO-, (2) -CONH- alebo -HNCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-RW alebo -RW-SO2-, (5) -SO2-, (6) -NH-SO2- alebo -SO2-NH- alebo
    576 (7) skupina E chýba a skupina Y sa pripája priamo ku skupine R a zvyšok Y chýba alebo sa zvoli z prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, v ktorej je atóm dusíka amínoskupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina.
    (1)-0-.
    (1) -C0(Rw)- alebo -(RW)CO-, (2) -CON(Re)- alebo -(Re)NCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw alebo -RW-SO2-, (5) -SO2-, (6) -N(Re)-SO2- alebo -SO2-N(Re)- alebo (7) skupina E chýba a skupina R sa pripája priamo k Y a
    Y chýba alebo sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylové skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina,
    574 heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z nasledujúcich skupín: alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, nitrilová skupina, halogénalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, kde dusík aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina, kde Re sa zvolí z prípadu hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRdaminosulfonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina a RcRdaminoalkylsulfonoylová skupina a Rc, Rd a Rw zodpovedajú definíciám opísaným vyššie alebo
    R3a a R3b spolu s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria skupinu -GAREY, v ktorej G je N-heterocyklická skupina substituent A sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
    (1 )-0-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re)- alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -OC-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)i.8]- alebo -[(CH2)i-8]-O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a R sa pripája priamo k R3a alebo R3b alebo k obidvom skupinám R3a a R3b,
    573 zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich skupín: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylové skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jedným alebo dvoma substituentami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, amínoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, CrC2 alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, skupina E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
    (1) -CO(RW)- alebo -(RW)CO-, (2) -CONH- alebo -HNCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw- alebo -RW-SO2-, (5) -SO2-, (6) -NH-SO2- alebo -SO2-NH- alebo (7) skupina E chýba a skupina Y sa pripája priamo ku skupine R a zvyšok Y chýba alebo sa zvolí z prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylová skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylová skupina, trifluórmetylová skupina,
    545 alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, v ktorej je atóm dusíka aminoskupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina a
    R20 je (a) -O-R21, kde R21 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, C1-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina a farmaceutický prijateľný katión, (b) skupina -NH-O-R22, kde R22 je selektívne odstrániteľná chrániaca skupina, ako je 2-tetrahydropyranylová skupina, benzylová skupina, pmetoxybenzylová skupina, karbonyl/CrCg alkoxyskupina), trisubstituovaná silylová skupina alebo o-nitrofenylová skupina, živica pre peptidovú syntézu a podobne, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Ci-C6 alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo aryl-(Ci-C6 alkylovou) skupinou alebo (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydridoskupina, farmaceutický prijateľný katión alebo skupina C(W)R15, kde W je atóm kyslíka alebo atóm síry a R15 sa zvolí z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(C-i-C6 alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(Ci-C6 alkoxyskupina), aryl-(Ci-C8 alkylová) skupina, heteroarylová a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, kde dusík aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C8 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(CiC8 alkylová) skupina, aryl-(Ci-C6 alkoxy-karbonylová) skupina, Ci-Οθ alkoxykarbonylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina alebo (iii) kde atóm dusíka amino-(Ci-C6 alkylovej) skupiny a dva substituenty, ktoré sa k nemu pripájajú, tvoria 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
    (1)-0-, (2) -S-.
    (1) -CO(RW)-alebo (RW)-CO-, (2) -CON(Re)- alebo -(Re)NCO-, (3) -CO-, (4) -SO2-Rw alebo -RWSO2-, (5) -SO2-, (6) -N(Re)-SO2- alebo -SO2-N(Re)- alebo (7) skupina E chýba a skupina R sa pripája priamo k Y a
    Y chýba alebo sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, halogénalkylová skupina, arylová skupina, aralkylová skupina, cykloalkylové skupina, heteroarylová skupina, hydroxylová skupina, nitrilová skupina, nitroskupina, aryloxyskupina, aralkoxyskupina, heteroaryloxyskupina, heteroaralkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, alkenylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylové skupina, trifluórmetylová skupina, alkoxykarbonylová skupina a aminoalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z nasledujúcich skupín: alkanoylová skupina, atóm halogénu, nitroskupina, nitrilová skupina, halogénalkylová skupina, alkylová skupina, aralkylová skupina, arylová skupina, alkoxyskupina a aminoskupina, kde dusík aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina a aralkylová skupina,
    543 kde Re sa zvolí z prípadov hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRd-aminosulfonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina a RcRd-aminoalkylsulfonylová skupina a Rc, Rd a Rw zodpovedajú definíciám opísaným vyššie alebo r33 g p3b Sp0|u s atómom dusíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria skupinu -GAREY, v ktorej
    G je N-heterocyklická skupina, substituent A sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
    (1) -o-, (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re)- alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -C=C-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)i-81- alebo -[(CH2)i.8]O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a R sa pripája priamo k R3a alebo R3b alebo k obidvom skupinám R3a a R3b, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich skupín: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxy-alkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyl-tioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jedným alebo dvoma substituenťami
    542 zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, C1-C2 alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, skupina E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
    1. Zlúčenina zodpovedajúca štruktúrou všeobecnému vzorcu II znázornenému nižšie alebo farmaceutický prijateľné soli tejto zlúčeniny (H) v ktorej
    R1 a R2 prednostne tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripájajú heterocyklickú alebo cykloalkylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentami Rx alebo R1 a R2 zvolia nezávisle z prípadov zahrňujúcich:
    hydridoskupinu alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    535 alkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylovú skupinu alebo bicykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    536 cykloalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma y skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov R , heterocykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, biarylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    537 heterocykloalkyltioskupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, kde substituent Rx sa zvoli z nasledujúcich prípadov: aminoalkylová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, alkoxyalkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxy-skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, alkyloxy karbonyl-Rcaminoskupina, arylalkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, aryloxykarbonyl-skupina, karboxylová skupina, RcRd-aminokarbonyloxyskupina, RcRd-amino-karbonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina, hydroxy-Rc-aminokarbonylová skupina, RcRd-aminosulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, RcRd-aminoalkoxyskupina, RcRd-aminokarbonyl-(Rc)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonyl(Rc)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Rc)aminoskupina, arylkarbonyl-(Rc)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Rc)aminokarbonylová skupina,
    538 kde Rc a Rd sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkanoylová skupina, arylalkylová skupina, aroylová skupina, bisalkoxyalkylová skupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluórmetylalkylová skupina, perfluóralkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, heteroarylalkoxyalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylóvá skupina, aminokarbonylová skupina, alkyliminokarbonylová skupina, aryliminokarbonylová skupina, heterocykloiminokarbonylová skupina, aryltioalkylová skupina, alkyltioalkylová skupina, aryltioalkenylová skupina, alkyltioalkenylová skupina, heteroarylalkylová skupina, halogénalkanoylová skupina, hydroxyalkanoylová skupina, tioalkanoylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminoalkylkarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoalkylsulfonylová skupina a aminosulfonylová skupina, kde atóm dusíka aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) nezávisle substituovaný jednou alebo dvoma skupinami Ry alebo substituenty aminoskupiny spolu s dusíkom aminoskupiny tvoria nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rw alebo heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rv, kde Ry sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov
    539
    Ru, ako sú substituenty substituovanej aminoalkylovej skupiny a substituovanej aminoalkanoylovej skupiny, kde Rv sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, aldehydická skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRz-aminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRzaminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)aminokarbonylová skupina, kde Rw sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, aldehydická skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxy540 karbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRzaminokarbonylová skupina, RyRz-aminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRz-aminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)aminoskupina, triŤluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)aminoskupina, arylsuifonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsufonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina,
    Rz sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami Ru, kde Ru sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina, kde substituenty substituovanej aminoalkylovej skupiny a substituovanej aminoalkanoylovej skupiny sa zvolia z prípadov: alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina a alkyloxy-karbonylová skupina,
    R3a a R3b sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov:
    hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a
    541 alkoxyalkylová skupina, každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná substituentom -AREY, a v tomto substituente AREY sa A zvolí z nasledujúcich prípadov:
  2. (2) -S-, (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re)- alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -C=C-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-,
    575 (11) -Ν=Ν-, (12) -ΝΗ-ΝΗ-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-[(CH2)i.8]- alebo -[(CH2)1.8]-O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a skupina R sa pripája priamo ku skupine G, zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich prípadov: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylové skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo cykloalkylové skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfluóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, aminoskupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, CrC2alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, zvyšok E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
    2. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, v ktorej R21 je hydridoskupina a táto zlúčenina zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu I znázornenému nižšie
    546
    O)
    HO
  3. 3. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu III alebo všeobecnému vzorcu IIA znázornenému nižšie o o^. ,P r;
    (Hl) (Hl A) v ktorých substituenty R1, R2, R20 a -GAREY majú rovnaký význam ako vyššie.
    (3) -N(Re)-, (4) -CO-N(Re)- alebo -N(Re)-CO-, (5) -CO-O- alebo -0-C0-, (6) -0-C0-0-, (7) -HC=CH-, (8) -NH-CO-NH-, (9) -OC-, (10) -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, (11) -N=N-, (12) -NH-NH-, (13) -CS-N(Re)- alebo -N(Re)-CS-, (14) -CH2-, (15) -O-ECHzjvg]- alebo -[(CH2)i.8]-O- a (16) -S-CH2- alebo -CH2-S- alebo (17) skupina A chýba a skupina R sa pripája priamo ku skupine G,
    544 zvyšok R sa zvolí z nasledujúcich prípadov: alkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, aralkylová skupina, heteroaralkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, cykloalkoxyalkylová skupina, heterocykloalkoxyalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, aryltioalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, cykloalkyltioalkylová skupina a heterocykloalkyltioalkylová skupina, kde arylová skupina alebo heteroarylová skupina alebo cykloalkylová skupina alebo heterocykloalkylová skupina je (i) nesubstituovaná alebo (ii) substituovaná jednou alebo dvoma skupinami zvolenými z prípadov atóm halogénu, alkylová skupina, perfulóralkylová skupina, perfluóralkoxyskupina, perfluóralkyltioskupina, trifluórmetylalkylová skupina, amino-skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxyskupina, Ci-C2 alkyléndioxyskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, nitroskupina, hydroxykarbonylalkylová skupina, hydroxykarbonylalkylaminoskupina, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkanoylaminoskupina a alkoxykarbonylová skupina, zvyšok E sa zvolí z nasledujúcich prípadov:
  4. 4. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu IV alebo všeobecnému vzorcu IVA znázornenému nižšie
    AREY (IVA) v ktorom substituenty R1, R2, R20 a -AREY majú rovnaký význam ako vyššie.
    547
  5. 5. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu V alebo všeobecnému vzorcu VA znázornenému nižšie v ktorom substituenty R20 a -AREY majú rovnaký význam ako vyššie.
  6. 6. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VI alebo všeobecnému vzorcu VIA znázornenému nižšie v ktorom substituenty R1, R2, R20 a -EY majú rovnaký význam ako vyššie a A je skupina -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- alebo -CH2-S-.
  7. 7. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VII alebo všeobecnému vzorcu VIIA znázornenému nižšie, (Vil)
    548 (VI ΙΑ) v ktorom substituenty R20 a -EY majú rovnaký význam ako vyššie a A je skupina CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CHz- alebo -CH2-S-.
  8. 8. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VIII alebo všeobecnému vzorcu VIIIA znázornenému nižšie, (VIII) (VIIIA) v ktorých
    R3a, R3b a R20 sú tie substituenty, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutuje vyššie a m je nula, 1 alebo 2, n je nula, 1 alebo 2, p je nula, 1 alebo 2, súčet m + n + p = 1,2, 3 alebo 4,
    549 (a) jeden zo substituentov X, Y a Z sa zvolí z prípadov C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zvyšné dva z X, Y a Z sú CRSR9 a CR10R11 alebo (b) X a Z alebo Z a Y spolu tvoria zvyšok, ktorý sa zvoli z prípadov NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 a OC(O) a zvyšný jednotlivý substituent X, Y a Z je CR8R9 alebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoria zvyšok zvolený z nasledujúcich prípadov:
    550 v ktorých vlnovky znamenajú väzby k atómom znázorneného kruhu,
    R6 a R6 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, CrC6 alkanoylová skupina, (Οθ aryl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aroylová skupina, bis(Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, C1-C6 alkylová skupina, Οι-Οθ halogénalkylová skupina, C1-C6 perfluóralkylová skupina, C1-C6 trifluórmetylalkylová skupina, (CrC6 perfluóralkoxyj-ÍCrCs alkylová) skupina, (Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylkarbonylová skupina, C6 arylová skupina, C5-C6 heterocyklická skupina, Cs-C6 heteroarylová skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C6 aryloxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkoxy)-(Cr Οβ alkylová) skupina, heteroaryltio-ÍCrCg alkylová) skupina, Οβ arylsulfonylová skupina, C^-Ce alkylsulfonylová skupina, C5-C6 heteroarylsulfonylová skupina, karboxy-(CrC6 alkylová) skupina, (C1-C4 alkoxykarbonyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, Ci-C6 alkyliminokarbonylová skupina, C6 aryliminokarbonylová skupina, C5-C6 heterocykloiminokarbonylová skupina, (C6 aryltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C-i-C6 alkyltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C6 aryltio)-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C1-C4 alkyltio)-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C5-C6 heteroaryl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, hydroxy-ÍCrCe alkanoylová) skupina, tiol-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, C3-C6 alkenylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, (C1C4 alkoxy)-(Ci-C4 alkylová) skupina, C1-C5 alkoxykarbonylová skupina,
    551 aryloxykarbonylová skupina, NR8R9-(Ci-Cs alkylkarbonylová) skupina, hydroxy(C1-C5 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a CrCg alkanoylová skupina, hydroxyamino-karbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryHCrCg alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C-i-C6 alkanoylová skupina, amino-(Ci-C6 alkylsulfonylová) skupina, amino-(Ci-C5 alkylsulfonylová) skupina, kde dusík tejto skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-Ca cykloalkylová skupina a Ci-C6 alkanoylová skupina a amino-(CrC6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a Cb-C6 alkanoylová skupina,
    R7 sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroaryíová skupina, heterocyklická skupina, Cb-C6 alkylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, C3C6 alkenylová skupina, Cb-C6 karboxyalkylová skupina a C1-C6 hydroxyalkylová skupina,
    R8 a R9 a R10 a R11 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, hydroxylová skupina, Cb-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Cb-C6 alkylová) skupina, heteroaryíová skupina, heteroaryl-(Cb-C6 alkylová) skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C6 alkylová) skupina, C1-C6 alkyltio-(Ci-Cs alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aralkoxy-(Cb-C6 alkylová) skupina, (C-r Οβ alkoxy)-(Ci-C6 alkoxy)-(Cb-C6 alkylová) skupina, hydroxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(C1-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6
    552 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(CrC6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-íCrCe alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov C1-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a Ci-C6 alkanoylová skupina alebo kde R8 a R9 alebo R10 a R11 a atóm uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbonylovú skupinu alebo kde R8 a R9 alebo R10 a R11 alebo R8 a R10 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh alebo 5-členný až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, ktorými sú atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry s podmienkou, že iba jeden zo substituentov R8 a R9 alebo R10 a R11 je hydroxylová skupina,
    R12 a R12 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, C1-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(C-i-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-C6 alkylová skupina, heterocykloalkyl-(C-i-C6 alkylová) skupina, (CrC6 alkoxy)-(C-i-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, amino-(CrC6 alkylová) skupina, (Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkoxy)-(CrC6 alkylová) skupina, hydroxy-(Cr C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(C1-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-ÍCrCe alkylová) skupina, aminokarbonyHCrCe alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1C6 alkyltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-íCrCg alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, trifluórmetyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-(Ci-C6 alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(CiC6 alkylová) skupina a amino-(C-i-C6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov C1-C6
    553 alkylová skupina, aryl-ÍCrCe alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina,
    R13 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, benzylová skupina, fenylová skupina, Ch-Ce alkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a Ci-C6 hydroxyalkylová skupina.
  9. 9. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    NH
  10. 10. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie o'
  11. 11. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    NH
    554
  12. 12. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  13. 13. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  14. 14. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    O'
    555
  15. 15. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie ch3
  16. 16. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie ch3
  17. 17. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  18. 18. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    556
  19. 19. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 1, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  20. 20. Zlúčenina alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny zodpovedajúca štruktúrou všeobecnému vzorcu XI alebo XIA (XI) (XIA) v ktorom m je nula, 1 alebo 2, n je nula, 1 alebo 2, p je nula, 1 alebo 2, súčet m + n + p = 1,2, 3 alebo 4
    557 (a) jeden zo substituentov X, Y a Z sa zvoli z prípadov skupín C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zvyšné dva z X, Y a Z sú CR8R9 a CR10 R11 alebo (b) X a Z alebo Z a Y spolu tvoria zvyšok, ktorý sa zvolí z prípadov skupín NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 a OC(O) a zvyšný substituent z X, Y a Z je skupina CR8R9 alebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoria zvyšok zvolený z prípadov:
    558
    R6 a R6 sa nezávisle zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-Ce alkanoylová skupina, C6 aryl-(Ci-Ce-alkylová) skupina, aroylová skupina, bis(Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C8 alkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, Ci-C6 alkylová skupina, C1-C6 halogénalkylová skupina, CrC6 perfluóralkylová skupina, C^-Ce trifluórmetylalkylová skupina, (Ci-Ce perfluóralkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C/-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylová skupina, C3C8 heterocykloalkylkarbonylová skupina, C6 arylová skupina, C5-C6 heterocyklická skupina, C5-C6 heteroarylová skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(CrC6 alkylová) skupina, (C6 aryloxy)-(Ci-C8 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkoxy)-(CrC6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(CrC6 alkylová) skupina, C6 arylsulfonylová skupina, C1C6 alkylsulfonylová skupina, Cs-C6 heteroarylsulfonylová skupina, karboxy-(CiΟε alkylová) skupina, (C1.C4 alkoxykarbonyl)-(Ci-C8 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, Ci-C6 alkyliminokarbonylová skupina, Cô aryliminokarbonylová skupina, C5-C6 heterocykloiminokarbonylová skupina, Οβ aryltio-íCrCô alkylová) skupina, (CrCô alkyltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, C6 aryltio-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C1-C4 alkyltio)-(C3-C8 alkenylová) skupina, (C5-C6 heteroaryl)-(C-i-C6 alkylová) skupina, halogén-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, hydroxy-(Ci-C8 alkanoylová) skupina, tiol-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, C3-C8 alkenylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, (CrC4 alkoxy)(C1-C4 alkylová) skupina, C1-C5 alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, NR8R9-(C1-C5 alkylkarbonylová) skupina, hydroxy(C1-C5 alkylová) skupina, v ktorej dusík aminokarbonylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a CrCe alkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, v ktorej je dusík tejto aminosulfonylovej skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(CrC6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina, amino-(C-j-C6 alkylsulfonylová) skupina, v ktorej je dusík tejto amino-ÍCrCe alkylsulfonylovej) skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov
    559
    CrC6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a Ci-C6 alkanoylová skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, kde dusík aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zvolenými nezávisle z prípadov C-i-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina,
    R7 sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, C-i-C6 alkylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, C3C6 alkenylová skupina, C1-C6 karboxyalkylová skupina a C^Ce hydroxyalkylová skupina,
    R8 a R9 a R10 a R11 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, hydroxylová skupina, C1-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(C-i-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkyltio)-(Ci-C6 alkyl)-cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)(C1-C6 alkylová) skupina, aralkoxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)-(Cr C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxy-íCrCe alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-íCrCe alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(CrC6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z týchto tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, trifluórmetyl(C1-C6 alkylová) skupina, halogén-(Ci-Cg alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-íCrCe alkylová) skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov CrC6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a CrC6 alkanoylová skupina alebo R8 a R9 alebo R10 a R11 spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbonylovú skupinu alebo R8 a R9 alebo R10 a R11 alebo R8 a R9 alebo R10 a R11 alebo R8 a R10 spolu s atómami, ku
    560 ktorým sa pripájajú tvoria 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh alebo 5členný až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, ktorými sú atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry s podmienkou, že iba jeden z R8 a R9 alebo R10 a R11 je hydroxylová skupina,
    R12 a R12 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-ÍCrCe alkylová skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Ch-Ce alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminoýCh-Ce-alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxy-(CiC6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-aryl-(CrC6 alkylová) skupina, aminokarbonyHCrCe alkylová) skupina, aryloxy-(C1-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, (CrCg alkyltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vyššie vymenovaných tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, trifluórmetyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-(CrC6 alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, v ktorej je dusík tejto aminoalkylovej skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová) skupina, aryl-(CrC6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a Ci-C6 alkanoylová skupina,
    R13 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, benzylová skupina, fenylová skupina, C1-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a Ci-C6 hydroxyalkylová skupina a
    R20 je (a) -O-R21, kde R21 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, C1-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina a farmaceutický prijateľný katión, (b) -NH-O-R22, kde R22 je selektívne odstrániteľná chrániaca skupina, ako je 2-tetrahydropyranylová skupina, benzylová skupina, p-metoxybenzylová
    561 skupina, karbonyl-(Ci-C6 alkoxyskupina), trisubstituovaná silylová skupina alebo o-nitrofenylová skupina, živica pre peptidovú syntézu a podobne, kde trisubstituovaná silylová skupina je substituovaná Ci-C6 alkylovou skupinou, arylovou skupinou alebo aryl-(Ci-C6 alkylovou) skupinou alebo (c) -NH-O-R14, kde R14 je hydridoskupina, farmaceutický prijateľný katión alebo C(W)R15, kde W je atóm kyslíka alebo atóm síry a R15 sa zvolí z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, Ο^Οβ alkoxyskupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxyskupina, aryl-(CiC6-alkoxyskupina), aryl-(Ci-C6-alkylová) skupina, heteroarylová skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, v ktorej je dusík aminoalkylovej skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jedným alebo dvoma substituentami nezávisle zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl(C1-C6 alkylová) skupina, (C3-C8 cykloalkyl)-(CrC6 alkylová) skupina, aryl-(CiΟβ alkoxykarbonylová) skupina, CrC^ alkoxykarbonylová skupina a CrC^ alkanoylová skupina alebo (iii) kde dusík amino^CrCe alkylovej) skupiny a dva substituenty, ktoré sa k nemu pripájajú, vytvárajú 5-členný až 8-členný heterocyklický alebo heteroarylový kruh.
  21. 21. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu XII alebo všeobecnému vzorcu XIIA nižšie (XII) (XIIA)
    562 v ktorom substituenty R6, R20, A a EY sú podľa definície opísané vyššie.
  22. 22. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu XIII alebo všeobecnému vzorcu XIIIA nižšie (XIII) (XIIIA) v ktorom substituenty R , A a EY sú podľa definície opísané vyššie.
  23. 23. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  24. 24. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    563
  25. 25. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  26. 26. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie ch3
  27. 27. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    TFA
    564
  28. 28. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  29. 29. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  30. 30. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
  31. 31. Zlúčenina alebo soľ podľa nároku 20, ktorá zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu znázornenému nižšie
    565
  32. 32. Spôsob liečenia cicavca trpiaceho stavom súvisiacim s patologickou aktivitou metaloproteázy matrice (MMP), vyznačujúci sa tým, že sa tomuto cicavcovi, ktorý je v tomto stave, podáva zlúčenina, ktorá je inhibítorom metaloproteázy alebo jej farmaceutický prijateľná soľ v účinnom množstve a tento inhibítor metaloproteázy inhibuje jedného alebo viacerých z MMP-2, MMP-9 a MMP-13 a pritom vykazuje podstatne nižšiu inhibičnú aktivitu voči MMP-1 a táto zlúčenina zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu I nižšie v ktorom
    R1 a R2 prednostne tvoria spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, cykloalkylovú alebo ešte lepšie heterocyklickú skupinu, ktorá môže byť v obidvoch prípadoch prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo troma substituentami Rx alebo sa R1 a R2 zvolia nezávisle z prípadov zahrňujúcich: hydridoskupinu, alkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    566 alkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovaná jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, alkinylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, aryltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylovú skupinu alebo bicykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    567 cykloalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkylalkyloxyalkylovú skupinu alebo bicykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykloalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, cykioalkylalkyltioalkylovú skupinu alebo bicykloalkylalkyltioalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx,
    568 biarylalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkenylovú skupinu pripadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, arylalkinylovú skupinu pripadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyltioskupinu prípadne substituovanú jednou, dvorná alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heterocykloalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, heteroarylalkyloxyalkylovú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rx, kde substituent Rx sa zvolí z nasledujúcich prípadov, hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroarylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, aldehydická skupina, hydroxylová skupina, RcRd-aminoskupina (-NRcRd), RcRdaminoalkylová skupina, nitroskupina, nitrózoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, alkoxyalkylová skupina, Rc-oxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová
    569 skupina, alkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, arylalkyloxykarbonyl-Rc-aminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RcRd-aminokarbonyloxyskupina, RcRd-aminokarbonylová skupina, RcRd-aminoalkanoylová skupina, hydroxy-Rcaminokarbonylová skupina, RcRd-aminosulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)aminoskupina, RcRd-aminoalkoxyskupina, RcRd-aminokarbonyl-(Rc)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, alkylsulfonylová skupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Rc)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Rc)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Rc)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Rc)-aminokarbonylová skupina, kde Rc a Rd sa nezávisle od seba zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkanoylová skupina, arylalkylová skupina, aroylová skupina, bisalkoxyalkylová skupina, alkylová skupina, halogénalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluórmetylalkylová skupina, perfluóralkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, heterocykloalkylová skupina, heterocykloalkylkarbonylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylalkylová skupina, aryloxyalkylová skupina, heteroaryloxyalkylová skupina, heteroarylalkoxyalkylová skupina, heteroaryltioalkylová skupina, arylsulfonylová skupina, alkylsulfonylová skupina, heteroarylsulfonylová skupina, karboxyalkylová skupina, alkoxykarbonylalkylová skupina, aminokarbonylová skupina, alkyliminokarbonylová skupina, aryliminokarbonylová skupina, heterocykloiminokarbonylová skupina, a ryltioal kýlová skupina, alkyltioalkylová skupina, aryltioalkenylová skupina, alkyltioalkenylovä skupina, heteroarylalkylová skupina, halogénalkanoylová skupina, hydroxyalkanoylová skupina, tioalkanoylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, aminoalkylkarbonylová skupina, hydroxyalkylová skupina, aminoalkylová skupina, aminoalkylsulfonylová skupina a aminosulfonylová skupina, kde atóm dusíka aminoskupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) nezávisle substituovaný jednou alebo dvoma skupinami Ry alebo substituenty aminoskupiny spolu s dusíkom aminoskupiny tvoria nasýtenú alebo čiastočne nenasýtenú heterocyklickú skupinu prípadne substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo
    570 substituentov Rw alebo heteroarylovú skupinu prípadne substituovanú jedným, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Rv, kde Ry sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo substituentov Ru, ako sú substituenty substituovanej aminoalkylovej skupiny a substituovanej aminoalkanoylovej skupiny, kde Rv sa zvolí z nasledujúcich prípadov: hydridoskupína, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, aldehydická skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRzaminokarbonylová skupina, RyRz-aminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRz-aminosulfonylová skupina, RyRzaminokarbonyl-(Ry)-aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, aryl-sulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkyl-sulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina,
    571 kde Rw sa zvoli z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, aroylová skupina, alkanoylová skupina, heteroaroylová skupina, atóm halogénu, kyanoskupina, aldehydická skupina, hydroxylová skupina, aminoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, cykloalkylové skupina, cykloalkenylová skupina, alkoxyskupina, aryloxyskupina, heteroaryloxyskupina, alkenyloxyskupina, alkinyloxyskupina, alkoxyarylová skupina, alkoxyheteroarylová skupina, RyRz-aminoskupina, alkoxyalkylová skupina, alkyléndioxyskupina, aryloxyalkylová skupina, perfluóralkylová skupina, trifluóralkylová skupina, alkyltioskupina, aryltioskupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkyloxykarbonyloxyskupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylaminoskupina, aryloxykarbonyloxyskupina, karboxylová skupina, RyRz-aminokarbonyloxyskupina, RyRz-aminokarbonylová skupina, RyRz-aminoalkanoylová skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, RyRz-aminosulfonylová skupina, RyRz-aminokarbonyl-(Ry)aminoskupina, trifluórmetylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, heteroarylsulfonyl-(Ry)aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina, alkylsulfonyl-(Ry)-aminoskupina, arylkarbonyl-(Ry)-aminosulfonylová skupina a alkylsulfonyl-(Ry)-aminokarbonylová skupina,
    Rz sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, alkoxyalkylalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina a každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentami Ru, kde Ru sa zvolí z nasledujúcich prípadov: arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, alkylová skupina, alkinylová skupina, alkenylová skupina, alkoxyalkylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, arylalkyloxy
    572 karbonylová skupina, karboxyalkylová skupina, halogénalkylová skupina, alkanoylová skupina, aroylová skupina, substituovaná alebo nesubstituovaná aminoalkanoylová skupina, halogénalkanoylová skupina a hydroxyalkylová skupina, kde substituenty substituovanej aminoalkylovej skupiny a substituovanej aminoalkanoylové skupiny sa zvolia z prípadov: alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, arylalkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroarylalkylová skupina, aryloxykarbonylová skupina a alkyloxykarbonylová skupina, r33 g R3b sg nezávjs|e 0C| seba Zvolia z nasledujúcich prípadov: hydridoskupina, alkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, arylová skupina, heterocyklická skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a alkoxyalkylová skupina, každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná substituentom -AREY, a v tomto substituente AREY sa A zvolí z nasledujúcich prípadov:
  33. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu 1 HA nižšie
    R (IIIA) v ktorom substituenty R1, R2 a -GAREY zodpovedajú definícii opísanej vyššie.
  34. 34. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu IVA nižšie
    HO-nh
    AREY (IVA)
    R
    577 v ktorom substituenty R1, R2 a -AREY zodpovedajú definícii opísanej vyššie.
  35. 35. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VA nižšie arey (VA) v ktorom substituenty -AREY zodpovedajú definícii opísanej vyššie.
  36. 36. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VIA nižšie v ktorom substituenty R1, R2 a EY zodpovedajú definícii opísanej vyššie a A je skupina -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- alebo -CH2-S-,
  37. 37. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VIIA nižšie (VII A)
    578 v ktorom substituent -EY zodpovedá definícii opísanej vyššie ako časť skupiny -AREY alebo -GAREY a A je skupina -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- alebo -CH2-S-.
  38. 38. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu VIIIA nižšie (VIIIA) v ktorom
    R3a, R3b a R20 sú tie substituenty, o ktorých sa diskutuje vyššie, s preferenciami, o ktorých sa taktiež diskutujú vyššie a
    m je nula, 1 alebo2, n je nula, 1 alebo2, p je nula, 1 alebo2, súčet m + n + p = 1, 2, 3 alebo 4, (a) jeden zo substituentov X, Y a Z sa zvolí z prípadov C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2 a NS(O)2R7 a zvyšné dva z X, Y a Z sú CR8R9 a CR10R11 alebo (b) X a Z alebo Z a Y spolu tvoria zvyšok, ktorý sa zvolí z prípadov NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6 a OC(O) a zvyšný jednotlivý substituent X, Y a Z je CR8R9 alebo (c) n je nula a X, Y a Z spolu tvoria zvyšok zvolený z nasledujúcich prípadov:
    579
    580 v ktorých vlnovky znamenajú väzby k atómom znázorneného kruhu,
    R6 a R6 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, Ci-C6 alkanoylová skupina, (C6 a ry 1)-(0^06 alkylová) skupina, aroylová skupina, bis(Ci-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, Ci-C6 alkylová skupina, CrC6 halogénalkylová skupina, Ci-C6 perfluóralkylová skupina, Ci-C6 trifluórmetylalkylová skupina, (Ci-C6 perfluóralkoxy)-(Ci-C6 alkylová skupina, (C1-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C6 cykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkylová skupina, C3-C8 heterocykloalkyl-karbonylová skupina, C6 arylová skupina, C5-C6 heterocyklická skupina, C5-C6 heteroarylová skupina, (C3-C8 cykloalkylHCrCg alkylová) skupina, (C6 aryloxy)-(C-i-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryl-(Ci-C6 alkoxy)-(CiC6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, C6 arylsulfonylová skupina, C^Ce alkylsulfonylová skupina, C5-C6 heteroarylsulfonylová skupina, karboxy-(CľC6 alkylová) skupina, (C1-C4 alkoxykarbonyl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, C1-C6 alkyliminokarbonylová skupina, C6 aryliminokarbonylová skupina, C5-C6 heterocykloiminokarbonylová skupina, (C6 aryltio)-(Ci-C6 alkylová) skupina, (Ci-C6 alkyltio)-(CrC6 alkylová) skupina, (C6 aryltio)-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C1-C4 alkyltio)-(C3-C6 alkenylová) skupina, (C5-C6 heteroaryl)-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, hydroxy-(Ci-Ce alkanoylová) skupina, tiol-(Ci-C6 alkanoylová) skupina, C3-C6 alkenylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, (Cr C4 alkoxy)-(Ci-C4 alkylová) skupina, C1-C5 alkoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, NR8R9-(Ci-C5 alkylkarbonylová) skupina, hydroxy(C1-C5 alkylová) skupina, aminokarbonylová skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a CrC6 alkanoylová
    581 skupina, hydroxyaminokarbonylová skupina, aminosulfonylová skupina, v ktorej je dusík tejto skupiny (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov CrCe alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C1-C6 alkanoylová skupina, amino-(Ci-C6 alkylsulfonylová) skupina, amino-(Ci-C8 alkylsulfonylová) skupina, kde dusík tejto skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými z prípadov C1-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C8 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a C1-C/6 alkanoylová skupina a amino-(Ci-C6 alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov C^Ce alkylová skupina, aryl-(CrC6 alkylová) skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina a Ci-C8 alkanoylová skupina,
    R7 sa zvolí z prípadov arylalkylová skupina, arylová skupina, heteroarylová skupina, heterocyklická skupina, C1-C6 alkylová skupina, C3-C6 alkinylová skupina, C3Οε alkenylová skupina, C1-C6 karboxyalkylová skupina a C1-C6 hydroxyalkylová skupina,
    R8 a R9 a R10 a R11 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, hydroxylová skupina, CrC6 alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-C8 alkylová skupina, heteroarylová skupina, heteroaryl-(CrC6 alkylová) skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C8 alkylová) skupina, Ci-C6 alkyltio-(CrC6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyHCrCe alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, (C1-C6 alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aralkoxy-(CrC6 alkylová) skupina, (C-iC6 alkoxyHCrCe alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(Ci-C8 alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-íCrCg alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, alkoxykarbonyl-amino-(Ci-C6 alkylová) skupina a amino-(Ci-C6 alkylová)
    582 skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov Ci-C6 alkylová skupina, aryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová β Q 4 Λ 4 4 skupina a Cg-Cg alkanoylová skupina alebo kde R a R alebo R a R a atóm uhlíka, ku ktorému sa pripájajú, tvoria karbonylovú skupinu alebo kde R8 a R9 alebo R10 a R11 alebo R8 a R10 spolu s atómami, ku ktorým sa pripájajú, tvoria 5-členný až 8-členný karbocyklický kruh alebo 5-členný až 8-členný heterocyklický kruh obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, ktorými sú atóm dusíka, atóm kyslíka alebo atóm síry s podmienkou, že iba jeden zo substituentov R8 a R9 alebo R10 a R11 je hydroxylová skupina,
    R12 a R12 sa nezávisle od seba zvolia z prípadov hydridoskupina, Cí-Cg alkylová skupina, arylová skupina, aryl-(Ci-Cg alkylová) skupina, heteroarylová skupina, heteroaralkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, tiol-(Ci-C6 alkylová) skupina, cykloalkylová skupina, cykloalkyl-(Ci-Cg alkylová) skupina, heterocykloalkyl-(C-i-C6 alkylová) skupina, (Ci-Cg alkoxy)-(Ci-C6 alkylová) skupina, aryloxy-(C-i-Cg alkylová) skupina, amino^CrCg alkylová) skupina, (C^Cg alkoxy)-(Ci-C6 alkoxyHCrCe alkylová) skupina, hydroxy-(Cr Cg alkylová) skupina, hydroxykarbonyl-(Ci-Cg alkylová) skupina, hydroxykarbonylaryl-(Ci-C6 alkylová) skupina, aminokarbonyl-(CrCg alkylová) skupina, aryloxy-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryloxy-(Ci-Cg alkylová) skupina, (Ci-C6 alkyltio)-(Ci-Cg alkylová) skupina, aryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, heteroaryltio-(Ci-C6 alkylová) skupina, sulfoxid alebo sulfón ktorejkoľvek z vymenovaných tioskupín, perfluór-(Ci-C6 alkylová) skupina, trifluórmetyl-(Ci-C6 alkylová) skupina, halogén-íC^Cg alkylová) skupina, alkoxykarbonylamino-íCrCg alkylová) skupina a amino-(Ci-Cg alkylová) skupina, kde dusík tejto aminoalkylovej skupiny je (i) nesubstituovaný alebo (ii) substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle od seba zvolenými z prípadov Ci-Cg alkylová skupina, aryl-(C-i-Cg alkylová) skupina, cykloalkylová skupina a C^Cg alkanoylová skupina,
    583
    R13 sa zvolí z prípadov hydridoskupina, benzylová skupina, fenylová skupina, CiC6 alkylová skupina, C2-C6 alkinylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina a Ci-C6 hydroxyalkylová skupina.
  39. 39. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu XIA nižšie (XIA) v ktorom X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y, a R20 zodpovedajú definíciám opísaným vyššie.
  40. 40. Spôsob podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že skupina A chýba.
  41. 41. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu XIIA nižšie v ktorom substituenty R6, A a EY zodpovedajú definíciám opísaným vyššie.
  42. 42. Spôsob podľa nároku 41, vyznačujúci sa tým, že skupina A chýba.
  43. 43. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že táto zlúčenina alebo soľ zodpovedá štruktúrou všeobecnému vzorcu XIIIA nižšie (XI HA) v ktorom substituenty A a EY zodpovedajú definíciám opísaným vyššie.
  44. 44. Spôsob podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že skupina A chýba.
SK1135-2001A 1999-02-08 2000-02-07 Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová SK11352001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11918199P 1999-02-08 1999-02-08
PCT/US2000/003061 WO2000046221A1 (en) 1999-02-08 2000-02-07 Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK11352001A3 true SK11352001A3 (sk) 2002-09-10

Family

ID=22382974

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1135-2001A SK11352001A3 (sk) 1999-02-08 2000-02-07 Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová

Country Status (27)

Country Link
US (3) US6448250B1 (sk)
EP (1) EP1157021A1 (sk)
JP (1) JP2002536373A (sk)
KR (1) KR20010102000A (sk)
CN (1) CN1216056C (sk)
AP (1) AP2001002240A0 (sk)
AR (1) AR036585A1 (sk)
AU (1) AU775701B2 (sk)
BG (1) BG105788A (sk)
BR (1) BR0008440A (sk)
CA (1) CA2362230A1 (sk)
CZ (1) CZ20012849A3 (sk)
EA (1) EA005500B1 (sk)
EE (1) EE200100410A (sk)
GE (1) GEP20043238B (sk)
HK (1) HK1049660B (sk)
HR (1) HRP20010660A2 (sk)
HU (1) HUP0200119A3 (sk)
IL (1) IL144783A0 (sk)
IS (1) IS6039A (sk)
MX (1) MXPA01007987A (sk)
NO (1) NO20013850L (sk)
PL (1) PL350193A1 (sk)
SK (1) SK11352001A3 (sk)
WO (1) WO2000046221A1 (sk)
YU (1) YU57101A (sk)
ZA (1) ZA200106492B (sk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6541489B1 (en) 1997-11-14 2003-04-01 G. D. Searle & Company Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
BR0209525A (pt) 2001-05-11 2004-03-09 Pharmacia Corp Hidroxamatos de sulfona aromáticos e uso dos mesmos como inibidores de protease
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
GB0119396D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Celltech R&D Ltd Hydroxamic acid derivatives
GB0119474D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
EP1492534B1 (en) 2002-04-03 2008-06-25 TopoTarget UK Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as hdac inhibitors
US20050209278A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-22 Mcdonald Joseph J Piperidinyl- and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CA2483314A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-06 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
CA2490646A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Pharmacia Corporation Arylsulfonylhydroxamic acid and amide derivatives and their use as protease inhibitors
GB0216382D0 (en) * 2002-07-13 2002-08-21 Astrazeneca Ab Compounds
CA2506796A1 (en) * 2002-11-25 2004-06-10 Pharmacia Corporation Heteroarylsulfonylmethyl hydroxamic acids and amides and their use as protease inhibitors
DE60331367D1 (de) 2002-12-30 2010-04-01 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
WO2004065354A1 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising an ester or ketone linkage as hdac inhibitors
US20050043533A1 (en) * 2003-03-25 2005-02-24 Babiak Kevin A. Process for making alpha-substituted hydroxamic acids
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
EP1743638A1 (en) 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds
AU2006327245A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Decode Genetics Ehf Biaryl substituted nitrogen containing heterocycle inhibitors of LTA4H for treating inflammation
AU2007334519A1 (en) * 2006-12-14 2008-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Acyl bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
EP2146930A2 (en) 2007-05-14 2010-01-27 INVISTA Technologies S.à.r.l. High efficiency reactor and process
WO2013039851A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Mallinckrodt Llc Optical agents for imaging and visualization of matrix metalloproteinase enzymes
WO2018037254A1 (en) * 2016-08-24 2018-03-01 Tfchem Difluorinated compounds as depigmenting or lightening agents
WO2020006384A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Loyola University Of Chicago Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase inhibitors and agents for boron neutron capture therapy
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1067965A (en) 1912-10-31 1913-07-22 C T Ham Mfg Company Vehicle-lamp.
GB1067965A (en) 1965-01-22 1967-05-10 Beecham Group Ltd Penicillins, esters, amides and salts thereof
US4595700A (en) 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US4882434A (en) 1986-10-29 1989-11-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gamma-lactonecarboxylic acid derivatives and their use as antibacterial agents or intermediates
DE3811777A1 (de) 1988-04-08 1989-10-19 Hoechst Ag Heterocyclisch substituierte alkyl- und alkenylsulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP3122161B2 (ja) 1991-05-16 2001-01-09 武田薬品工業株式会社 γ−ラクトン免疫抑制剤
ATE150452T1 (de) 1992-04-07 1997-04-15 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
CA2175896A1 (en) 1993-11-04 1995-05-11 Marc J. Ostro Methods of treatment using unilamellar liposomal arachidonic acid metabolite formulations
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
CA2201639A1 (en) 1994-10-05 1996-04-18 John Montana Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
TR199800990T2 (xx) 1995-12-08 1998-07-21 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metaloproteinaz inhibit�rleri, bunlar� i�eren farmas�tik bile�imler, bunlar�n farmas�tik kullan�mlar� ve bunlar�n �retiminde kullan�labilecek y�ntemler ve ara �r�nler.
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
WO1997024117A1 (en) 1996-01-02 1997-07-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds
EP0912571B1 (en) 1996-06-20 2004-08-04 Schering Corporation Naphthyridines which affect il-4 and g-csf
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
GEP20022627B (en) 1997-02-27 2002-02-25 American Cyanamid Company Us N-Hydroxy-2-(Alkyl, Aryl, or Heteroaryl Sulfanyl, Sulfinil or Sulfonyl)-3-Substituted Alkyl, Aryl or Heteroarylamides as Matrix Metalloproteinase Inhibitors
BR9814147A (pt) * 1997-11-12 2000-10-03 Darwin Discovery Ltd "derivados de ácido carboxìlico e hidroxâmico tendo atividade inibitória de mmp e tnf"
US6541489B1 (en) 1997-11-14 2003-04-01 G. D. Searle & Company Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) * 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL127496A0 (en) 1997-12-19 1999-10-28 Pfizer Prod Inc The use of MMP inhibitors for the treatment of ocular angiogenesis
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
IL137566A0 (en) 1998-02-19 2001-07-24 American Cyanamid Co N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2356606A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002536373A (ja) 2002-10-29
CN1362954A (zh) 2002-08-07
EP1157021A1 (en) 2001-11-28
AP2001002240A0 (en) 2001-09-30
KR20010102000A (ko) 2001-11-15
MXPA01007987A (es) 2002-04-24
AU2757400A (en) 2000-08-25
ZA200106492B (en) 2003-05-07
GEP20043238B (en) 2004-05-25
PL350193A1 (en) 2002-11-18
WO2000046221A1 (en) 2000-08-10
AU775701B2 (en) 2004-08-12
NO20013850L (no) 2001-09-19
CN1216056C (zh) 2005-08-24
BG105788A (bg) 2002-02-28
EA200100867A1 (ru) 2002-04-25
HK1049660B (zh) 2006-05-12
IS6039A (is) 2001-08-07
BR0008440A (pt) 2002-03-26
NO20013850D0 (no) 2001-08-07
YU57101A (sh) 2005-06-10
CZ20012849A3 (cs) 2002-05-15
US6492367B1 (en) 2002-12-10
US6448250B1 (en) 2002-09-10
IL144783A0 (en) 2002-06-30
AR036585A1 (es) 2004-09-22
HUP0200119A3 (en) 2003-04-28
EA005500B1 (ru) 2005-02-24
CA2362230A1 (en) 2000-08-10
US6372758B1 (en) 2002-04-16
HUP0200119A2 (en) 2002-06-29
HK1049660A1 (en) 2003-05-23
HRP20010660A2 (en) 2005-02-28
EE200100410A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK11352001A3 (sk) Metaloproteázový inhibítor kyselina sulfamátohydroxámová
US6541489B1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750233B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
KR20010031773A (ko) 방향족 술폰 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제
AU4971800A (en) Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
WO2003007954A2 (en) Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US6800646B1 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010014688A1 (en) Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6753337B2 (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
AU4973500A (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US20030171404A1 (en) Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
US6794511B2 (en) Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
CZ20001690A3 (cs) Aromatická sulfonhydroxamová kyselina, inhibitor metaloproteázy