KR20070085874A

KR20070085874A - 에스트로겐 수용체 조절제

Info

Publication number: KR20070085874A
Application number: KR1020077012865A
Authority: KR
Inventors: 마크 엘 그린리; 둥팡 멍; 도날드 엠 스퍼벡; 케니쓰 제이 윌동거
Original assignee: 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
Priority date: 2004-12-09
Filing date: 2005-12-05
Publication date: 2007-08-27
Also published as: BRPI0518874A2; JP2008523065A; NZ555316A; JP2012092103A; WO2006062876A3; NO20073511L; CN101087606B; CA2590860C; AU2005314230B2; IL183543A; EP1827421A2; EP1827421B1; US7511152B2; RU2394820C2; CN101087606A; EP1827421A4; RU2007125655A; US20070265318A1; AU2005314230A1; CA2590860A1

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 유도체, 이의 합성 및 에스트로겐 수용체 조절제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체의 리간드이고, 이는 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, LDL 콜레스테롤의 증가된 수준, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 및 암, 특히 유방암, 자궁암 및 전립샘암을 포함하는 에스트로겐 기능에 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 명세서에 기재된 의미를 갖는다.

에스트로겐 수용체 조절제, 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환

Description

에스트로겐 수용체 조절제{Estrogen receptor modulators}

천연 발생 에스트로겐 및 합성 에스트로겐은 폐경기 징후의 이완, 여드름의 치료, 월경통 및 기능부전자궁출혈의 치료, 골다공증의 치료, 다모증의 치료, 전립샘암의 치료, 안면홍조(hot flash)의 치료 및 심혈관질환의 예방을 포함하는 광범위한 치료학적 용도를 갖는다. 에스트로겐이 치료학적으로 매우 유용하기 때문에, 에스트로겐 반응 조직에서 에스트로겐-유사 작용(behavior)을 모방하는 화합물을 발견하는 것이 매우 중요하다.

에스트로겐 수용체는 2개의 형태 ERα 및 ERβ로 발견되었다. 리간드는 2개 형태에 상이하게 결합하고, 각 형태는 결합 리간드에 다른 조직 특이성을 갖는다. 따라서, ERα 또는 ERβ에 선택적이고, 이에 따라 특정 리간드에 조직 특이성 정도를 제공하는 화합물을 가질 수 있다.

당해 기술분야에서 필요한 것은 부정적인 부작용 없이 에스트로겐 대체 요법(replacement therapy)에 동일한 긍정적인 반응을 제공할 수 있는 화합물이다. 또한 신체의 상이한 조직에 선택적인 효과를 나타내는 에스트로겐-유사 화합물이 필요하다.

본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체에 대한 리간드이고, 이는 골손실, 골 절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, LDL 콜레스테롤의 증가된 수준, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 에스트로겐 결핍으로 야기되는 우울증, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 및 암, 특히 유방암, 자궁암 및 전립샘암을 포함하는 에스트로겐 기능에 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 에스트로겐 기능에 관련된 다양한 상태의 치료 또는 예방에 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체를 사용하여 에스트로겐 관련 질환을 치료하거나 예방하는 것을 나타낸다.

본 발명은 에스트로겐 기능에 관련된 다양한 상태를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 양태는 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체로 설명된다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 O, N-0R^a, N-NR^aR^b 또는 C_1-6알킬리덴이고, 여기서, 알킬리덴 그룹은 하이드록시, 아미노, O(C_1-4알킬), NH(C_1-4알킬) 또는 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환되고,

R¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노 및 OR^a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;

R²는 수소, (C=O)R^a, (C=O)OR^a 또는 SO₂R^a이고;

R³은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이고;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들에 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고;

R⁵는 수소, 플루오로, 클로로 또는 C_1-5알킬이고, 여기서, 알킬은 클로로, 브로모, 요오도, OR^a 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고;

R^a는 수소, C_1-4알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 및 페닐 그룹은 하이드록시, 아미노, O(C_1-4알킬), NH(C_1-4알킬), N(C_1-4알킬)₂, 클로로, 브로모 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고, 2개 이상의 R^a가 존재하는 경우, 이들은 독립적으로 선택된다.

당해 양태의 한 부류에서, X는 O 또는 N-0R^a이다. 당해 양태의 아부류에서, X는 O 또는 N-OH이다. 당해 양태의 추가의 아부류에서, X는 O이다.

당해 양태의 한 부류에서, R¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C_1-4알킬이고, 여기서, 알킬 그룹은 플루오로, 클로로 또는 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된다.

당해 양태의 한 부류에서, R²는 수소이다.

당해 양태의 한 부류에서, R³은 수소이다.

당해 양태의 한 부류에서, R⁴는 수소이다.

당해 양태의 한 부류에서, R⁵는 수소이다.

본 발명의 비제한적인 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만,

6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-브로모-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-브로모-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 입체이성체이다.

또한, 상기한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 및 본원에 상세하게 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 것을 의도한다. 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다. 본 발명의 상기한 양태 및 다른 양태는 본원에 포함되는 교시에서 분명해질 수 있다.

용도

본 발명의 화합물은 에스트로겐 수용체의 선택적 조절제이고, 이에 따라 포유동물, 바람직하게는 사람에서 에스트로겐 수용체 기능에 관련된 다양한 질환 및 상태를 치료 또는 예방하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 유사한 화합물에서 보다 목적하는 대사 프로파일이 존재하는 점에서 이점을 갖는다. 약물 대사는 사람 간 미세소체 검정에서 시험관내에서 관찰될 수 있다[참조: Regina W. Wang, "Validation of (-)-N-3-benzyl-phenobarbital as a selective inhibitor of CYP2C19 in human liver microsomes," DMD 32:584-586, 2004]. 또한, 본 발명의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 유사한 화합물에서 보다 트립토판 하이드록실라제 유전자의 도입 수준에 의해 측정되는 생체내에서 보다 강력한 ERβ 작용 효과를 나타낸다는 점에서 이점을 갖는다[참조: International Publication WO2004027031 to Merck & Co., Inc.].

에스트로겐 수용체 기능에 관련된 다양한 질환 및 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, LDL 콜레스테롤의 증가된 수준, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 에스트로겐 결핍으로 인한 우울증, 폐경전후우울증, 산후 우울증, 월경전증후군, 조증 우울증, 불안, 치매, 강박행동, 주의력결핍장애, 수면장애, 과민성, 충동, 분노관리, 다발성경화증 및 파킨슨질환, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 및 암, 특히, 유방암, 자궁암 및 전립샘암을 포함한다. 본원에 청구된 화합물로 이러한 상태를 치료하는 경우, 요구되는 치료학적 양은 구체적인 질환에 따라 가변적이고, 당해 기술분야의 숙련가에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 치료 및 예방 둘 다가 본 발명의 범위에 포함되지만, 이들 상태의 치료가 바람직한 용도이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 포유동물에서 에스트로겐 수용체를 조절하는 효과를 유도하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 포유동물에서 에스트로겐 수용체 길항 효과를 유도하는 방법에 관한 것이다. 에스트로겐 수용체 길항 효과는 ERα 길항 효과, ERβ 길항 효과 또는 혼합된 ERα 및 ERβ 길항 효과일 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 포유동물에서 에스트로겐 수용체 작용 효과를 유도하는 방법에 관한 것이다. 에스트로겐 수용체 작용 효과는 ERα 작용 효과, ERβ 작용 효과 또는 혼합된 ERα 및 ERβ 작용 효과일 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법은 ERβ 작용 효과를 유도하는 것이다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 포유동물에서 에스트로겐 기능에 관련된 질환, 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, LDL 콜레스테롤의 증가된 수준, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 에스트로겐 결핍으로 야기된 우울증, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 및 암, 특히 유방암, 자궁암 및 전립샘암을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 우울증의 치료 또는 예방 방법을 예시한다. 본 발명은 불안의 치료 또는 예방 방법을 예시한다. 본 발명은 안면홍조의 치료 또는 예방 방법을 예시한다. 본 발명은 암의 치료 또는 예방 방법을 예시한다. 본 발명은 심혈관질환의 치료 또는 예방 방법을 예시한다.

본 발명의 하나의 양태는 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물을 투여하여 이를 필요로 하는 포유동물에서 암, 특히 유방암, 자궁암 및 전립샘암의 치료 또는 예방 방법이다. 유방암, 자궁암 및 전립샘암의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: T.J. Powles, "Breast cancer prevention," Oncologist 2002; 7(1):60-4; Park, W.C. and Jordan, V.C., "Selective estrogen receptor modulators (SERMS) and their roles in breast cancer prevention." Trends Mol Med. 2002 Feb;8(2):82-8; Wolff, A.C. et al , "Use of SERMs for the adjuvant therapy of early-stage breast cancer," Ann N Y Acad Sci. 2001 Dec;949:80-8; Hou, Y.F. et al, "ERbeta exerts multiple stimulative ffects on human breast carcinoma cells," Oncogene 2004 Jul 29;23(34):5799-806; Steiner, M.S. et al, "Selective estrogen receptor modulators for the chemoprevention of prostate cancer," Urology 2001 Apr; 57(4 Suppl 1):68-72; Lai, J.S. et al, "Metastases of prostate cancer express estrogen receptor beta," Urology 2004 Oct;64(4):814-20].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 전이 뼈질환의 치료 또는 예방 방법이다. 전이 뼈질환 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Campisi, C. et al, "Complete resoultion of breast cancer bone metastasis through the use of beta-interferon and tamoxifen," Eur J Gynaecol Oncol 1993;14(6):479-83].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 여성형유방증의 치료 또는 예방 방법이다. 여성형유방증 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Ribeiro, G. and Swindell R., "Adjuvant tamoxifen for male breast cancer." Br J Cancer 1992;65:252-254; Donegan, W., "Cancer of the Male Breast," JGSM Vol. 3, Issue 4, 2000].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 폐경후 골다공증, 글루코코르티코이드 골다공증, 암의 고칼슘혈증, 골손실 및 골절의 치료 또는 예방 방법이다. 골다공증, 암의 고칼슘혈증, 골손실 및 골절의 치료 또는 예방용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Jordan, V.C. et al, "Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease," Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19):1449-57; Bjarnason, NH et al, "Six and twelve month changes in bone turnover are realted to reduction in vertebral fracture risk during 3 years of raloxifene treatment in postmenopausal osteoporosis," Osteoporosis Int 2001; 12(11):922-3; Fentiman IS., "Tamoxifen protects against steroid-induced bone loss," Eur J Cancer 28:684-685 (1992); Rodan, G.A. et al., "Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289, 1 Sept. 2000].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 치주 질환 또는 치아 손실의 치료 또는 예방 방법이다. 포유동물에서 치주 질환 또는 치아 손실의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Rodan, G.A. et al., "Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 파제트 질환의 치료 또는 예방 방법이다. 포유동물에서 파제트 질환의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Rodan, G.A. et al, "Therapeutic Approaches to Bone Diseases," Science Vol 289, 1 Sept. 2000 pp. 1508-14].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 자궁섬유증의 치료 또는 예방 방법이다. 자궁섬유증 또는 자궁평활근종의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Palomba, S., et al, "Effects of raloxifene treatment on uterine leiomyomas in postmenopausal women," Fertil Steril. 2001 Jul; 76(1):38-43].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 비만의 치료 또는 예방 방법이다. 비만의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Picard, F. et al., "Effects of the estrogen antagonist EM-652.HCl on energy balance and lipid metabolism in ovariectomized rats," Lit J Obes Relat Metab Disord. 2000 Jul; 24(7):830-40].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 연골 퇴행, 류마티스관절염 또는 골관절염의 치료 또는 예방 방법이다. 연골 퇴행, 류마티스관절염 또는 골관절염의 치료용 SERM의 용도는 문헌에 공지되어 있다[참조: Badger, A.M. et al., "Idoxifene, a novel selective estrogen receptor modulator, is effective in a rat model of adjuvant-induced arthritis." J Pharmacol Exp Ther. 1999 Dec;291(3): 1380-6].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 자궁내막증의 치료 또는 예방 방법이다. 자궁내막증의 치료용 SERM의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Steven R. Goldstein, "The Effect of SERMs on the Endometrium," Annals of the New York Academy of Sciences 949:237-242 (2001)].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 요실금의 치료 또는 예방 방법이다. 요실금의 치료용 SERM의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Goldstein, S.R., "Raloxifene effect on frequency of surgery for pelvic floor relaxation," Obstet Gynecol. 2001 Jul;98(1):91-6].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 심혈관질환, 재협착, LDL 콜레스테롤의 감소된 수준의 치료 또는 예방 방법 및 혈관 평활근 세포 증식의 억제 방법이다. 에스트로겐은 콜레스테롤의 생합성 및 심혈관 건강에 효과가 있는 것으로 나타났다. 통계적으로, 심혈관질환의 발생률은 폐경후 여성 및 남성에서 대략 동일하지만, 폐경전 여성은 남성 보다 훨씬 낮게 혈관질환이 발병한다. 폐경후 여성은 에스트로겐 결핍 때문에, 에스트로겐은 심혈관질환을 예방하는 유익한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 기작은 널리 알려져 있지 않지만, 에스트로겐이 간에서 저밀도 지방(LDL) 콜레스테롤 수용체를 상위-조절하여 과도한 콜레스테롤을 제거하는 것으로 증명되었다. 심혈관질환, 재협착, LDL 콜레스테롤의 감소된 수준의 치료 또는 예방에서 및 혈관 평활근 세포 증식의 억제에서 SERM의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Nuttall, ME et al., "Idoxifene: a novel selective estrogen receptor modulator prevents bone loss and lowers cholesterol levels in ovariectomized rats and decreases uterine weight in intact rats," Endocrinology 1998 Dec; 139(12):5224-34; Jordan, V.C. et al, "Selective estrogen receptor modulation and reduction in risk of breast cancer, osteoporosis and coronary heart disease," Natl Cancer Inst 2001 Oct; 93(19): 1449-57; Guzzo JA., "Selective estrogen receptor modulators-a new age of estrogens in cardiovascular disease," Clin Cardiol 2000 Jan;23(1):15-7; Simoncini T, Genazzani AR., "Direct vascular effects of estrogens and selective estrogen receptor modulators," Curr Opin Obstet Gynecol 2000 Jun;12(3):181-7].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애 또는 대뇌 퇴행성장애의 치료 또는 예방 방법이다. 모델에서, 에스트로겐은 인지기능에 효과가 있고, 예를 들면, 불안 및 우울증의 완화, 및 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유익한 효과를 갖는다고 나타났다. 에스트로겐은 콜린성 기능, 뉴로트로핀 및 뉴로트로핀 수용체 발현을 증가시켜 중추신경계에 영향을 미친다. 에스트로겐은 또한 글루타머(glutamergic) 시냅스 전달을 증가시키고, 아밀로이드 전구물질 단백질 프로세싱을 변화시키고, 신경보호를 제공한다. 따라서, 본 발명의 에스트로겐 수용체 조절제는 인지기능을 개선시키거나 나이-관련 가벼운 인지장애, 주의력결핍장애, 수면장애, 과민성, 충동, 분노관리, 다발성경화증 및 파킨슨질환을 치료하는데 유익할 수 있다[참조: Sawada, H and Shimohama, S, "Estrogens and Parkinson disease: novel approach for neuroprotection," Endocrine. 2003 Jun; 21(1):77-9; McCullough LD, and Hurn, PD, "Estrogen and ischemic neuroprotection: an integrated view," Trends Endocrinol Metab. 2003 Jul; 14(5):228-35; 이들 문헌은 본원에 참조로서 공지됨]. 인지기능장애를 예방하는 SERM의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Yaffe, K., K. Krueger, S. Sarkar, et al. 2001. Cognitive function in postmenopausal women treated with raloxifene. N. Eng. J. Med. 344: 1207-1213].

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 우울증의 치료 또는 예방 방법이다. 우울증을 예방하는 에스트로겐의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Carranza-Liram S., Valentino-Figueroa ML, "Estrogen therapy for depression in postmenopausal women." Int J Gynnaecol Obstet 1999 Apr; 65(1):35-8]. 특히, 에스트로겐 수용체 베타(ERβ) 선택적 작용제는 단일 제제 또는 다른 제제와의 배합물로서 우울증, 폐경전후우울증, 산후 우울증, 월경전증후군, 조증 우울증, 불안, 치매 및 강박행동을 포함하는 불안 또는 조울질환의 치료에 유용할 수 있다. 임상적 연구는 다양한 형태의 조울질환의 치료에서 천연 에스트로겐, 17β-에스트라디올의 효과를 증명하였다[참조: Schmidt PJ, Nieman L, Danaceau MA, Tobin MB, Roca CA, Murphy JH, Rubinow DR. Estrogen replacement in perimenopause-related depression: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol 183:414-20, 2000; and Soares CN, Almeida OP, Joffe H, Cohen LS. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 58:537-8, 2001; 이들 문헌은 본원에 참조로서 인용됨]. 본원에 참조로서 인용된 문헌[참조: Bethea et al., Lu NZ, Shlaes TA, Gundlah C, Dziennis SE, LyIe RE, Bethea CL. Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonin compared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guinea pigs. Endocrine 11:257-67, 1999]은 에스트로겐의 항-우울 작용이 등 봉합 핵(dorsal raphe nucleus)에 집중된 세로토닌 함유 세포에서 세로토닌 합성의 조절을 통해 조정될 수 있다고 제안하였다.

본 발명의 다른 양태는 상기한 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 이를 필요로 하는 포유동물에서 불안의 치료 또는 예방 방법이다. 감정 프로세스, 예를 들면, 불안의 조절에서 에스트로겐 수용체의 기여도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Krezel, W., et al, "Increased anxiety and synaptic plasticity in estrogen receptor beta-deficient mice." Proc Natl Acad Sci USA 2001 Oct 9; 98 (21): 12278-82].

본 발명의 다른 양태는 염증, 염증성 장질환 또는 과민성장증후군의 치료 또는 예방 방법이다. 크론질환 및 궤양결장염을 포함하는 염증성 장질환은 장(intestine; bowel)이 자극되어 종종 되풀이되는 복부 경련 및 설사를 야기하는 만성 질환이다. 염증 및 염증성 장질환을 치료하는 에스트로겐 수용체 조절제의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Harris, H. A. et al., "Evaluation of an Estrogen Receptor-β Agonist in Animal Models of Human Disease," Endocrinology, Vol. 144, No. 104241-4249].

본 발명의 다른 양태는 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다. 에스트로겐 수용체 베타는 혈관 기능 및 혈압을 조절하는 것으로 보고되어 있다[참조: Zhu, et al,, "Abnormal Vacular Function and Hypertension in Mice Deficient in Estrogen Receptor β," Science, Vol 295, Issue 5554, 505-508, 18 January 2002].

본 발명의 다른 양태는 남성 또는 여성 성기능장애의 치료 또는 예방 방법이다. 성기능장애를 치료하는 에스트로겐 수용체 조절제의 용도는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Baulieu, E. et al,, "Dehydroepiandrosterone (DHEA), DHEA sulfate, and aging: Contribution of the DHEAge Study to a scociobiomedical issue," PNAS, April 11, 2000, Vol. 97, No. 8, 4279-4282; Spark, Richard F., "Dehydroepiandrosterone: a springboard hormone for female sexuality," Fertility and Sterility, Vol. 77, No. 4, Suppl 4, April 2002, S19-25].

본 발명의 다른 양태는 망막퇴행의 치료 또는 예방 방법이다. 에스트로겐은 진행형 노화-관련 황반병증의 위험을 감소시키는 유익한 효과가 있는 것으로 보고되어 있다[참조: Snow, K.K., et al., "Association between reproductive and hormonal factors and age-related maculopathy in postmenopausal women," Americal Journal of Ophthalmology, Vol. 134, Issue 6, December 2002, pp. 842-48].

본 발명은 이를 필요로 하는 포유동물에서 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, 심혈관질환, 인지기능장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경전후우울증, 산후 우울증, 월경전증후군, 조증 우울증, 불안, 치매, 강박행동, 주의력결핍장애, 수면장애, 과민성, 충동, 분노관리, 다발성경화증 및 파킨슨질환, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 또는 에스트로겐 의존 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 상기한 화합물의 용도를 예시한다.

본 발명의 화합물을 표준 약제학적 실시에 따라 포유동물, 바람직하게는 사람에게 단독으로 또는 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제, 임의로 공지된 보조제, 예를 들면, 백반과 함께 약제학적 조성물 중에 배합하여 투여할 수 있다. 당해 화합물을 경구, 또는 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로의 비경구로 투여할 수 있다.

경구 용도의 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토즈 및 옥수수 전분을 포함하고, 윤활제제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 통상적으로 가한다. 캡슐 형태의 경구 투여용으로 유용한 희석제는 락토즈 및 건조 옥수수 전분를 포함한다. 본 발명에 따른 치료학적 화합물의 경구 용도로, 선택된 화합물을, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태로, 또는 수용제 또는 현탁제로 투여할 수 있다. 정제 또는 캡슐제 형태의 경구 투여용으로, 활성 약물 성분을 경구 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 이칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 만니톨, 소르비톨 등과 배합할 수 있고; 액체 형태의 경우 투여용으로, 경구 약물 성분을 경구 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합할 수 있다. 또한, 경우에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 또한 혼합물로 도입할 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코스 또는 베타-락토즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아라비아 고무, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투여형에 사용되는 윤활제는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함한다. 수성 현탁제가 경구 용도로 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 특정 감미제 또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복막내, 피하 및 정맥내 용도로, 활성 성분의 멸균 용액을 일반적으로 제조하고, 용액의 pH를 적합하게 조절되거나 완충할 수 있다. 정맥내 용도로, 용질의 전체 농도는 제제를 등장성으로 만들기 위해 조절될 수 있다.

본 발명의 화합물을 또한 리포솜 전달 시스템의 형태, 예를 들면, 소형 단일표층 비히클, 거대 단일표층 비히클 및 다중표층 비히클로 투여할 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 모노클로날 항체를 화합물 분자가 결합되는 개별적인 담체로서 사용하여 전달할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 목적하는 약물 담체로서 가용성 중합체와 함께 결합될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시-에틸아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔사로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 조절된 방출을 성취하는데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양쪽성 블록 공중합체로 결합할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, LDL 콜레스테롤의 증가된 수준, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 에스트로겐 결핍으로 야기되는 우울증, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 및 암, 특히 유방암, 자궁암 및 전립샘암의 치료 또는 예방에 유용한 공지된 제제와 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 본원에 기재된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 다른 제제와의 배합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 당해 기술분야의 숙련가들은 제제의 배합물을 약물의 구체적인 특성 및 관련 질환에 기초하여 사용할 수 있다는 것을 인지하고 있다. 이러한 제제는 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐 또는 에스트로겐 수용체 조절제; 안드로겐 수용체 조절제; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 리덕타제의 억제제; 인테그린 수용체 길항제; 조골세포 동화 제제, 예를 들면, PTH; 칼시토닌; 비타민 D 또는 합성 비타민 D 유사체; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI); 아로마타제 억제제; 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직한 배합물은 본 발명의 화합물 및 유기 비스포스포네이트이다. 다른 바람직한 배합물은 본 발명의 화합물 및 카텝신 K 억제제이다. 다른 바람직한 배합물은 본 발명의 화합물 및 에스트로겐이다. 다른 바람직한 배합물은 본 발명의 화합물 및 안드로겐 수용체 조절제이다. 다른 바람직한 배합물은 본 발명의 화합물 및 조골세포 동화 제제이다.

"유기 비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 화학식의 화합물을 포함한다.

상기 식에서,

n은 0 내지 7의 정수이고,

A 및 X는 독립적으로 H, OH, 할로겐, NH₂, SH, 페닐, C_1-30 알킬, C_3-30 측쇄 또는 사이클로알킬, 2개 또는 3개의 N을 포함하는 비사이클릭 환 구조, C_1-30 치환된 알킬, C_1-10 알킬 치환된 NH₂, C_3-10 측쇄된 또는 사이클로알킬 치환된 NH₂, C_1-30 디알킬 치환된 NH₂, C_1-10 알콕시, C_1-10 알킬 치환된 티오, 티오페닐, 할로페닐티오, C_1-10 알킬 치환된 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 및 벤질로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, n이 0인 경우, A 및 X 둘 다는 H 또는 OH로부터 선택되지 않고; 또는 A 및 X는 이에 결합된 탄소원자와 함께 C_3-10 환을 형성한다.

상기한 화학식에서, 충분한 원자가 화학식에 대해 선택되는 경우 알킬 그룹은 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭일 수 있다. C_1-30 치환된 알킬은 광범위하게 다양한 치환체를 포함할 수 있고, 이의 비제한적인 예는 페닐, 피리딜, 푸라닐, 피롤리디닐, 이미다조닐, NH₂, C_1-10 알킬 또는 디알킬 치환된 NH₂, OH, SH, 및 C_1-10 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

상기한 화학식은 또한 A 또는 X 치환체에 대해 착화된 카보사이클릭, 방향족 및 헤테로 원자 구조를 포함하는 것을 의도하고, 이의 비제한적인 예는 나프틸, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 아다만틸 및 클로로페닐티오를 포함한다.

비스포스포네이트의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체도 본원에서 유용하다. 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속, 알칼리성 금속, 암모늄, 및 모노-, 디-, 트리-, 또는 테트라-C_1-30 알킬-치환된 암모늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는 나트륨 염이다. 유도체의 비제한적인 예는 에스테르, 하이드레이트 및 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 치료학적 제제와 관련되어 본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는 디포스포네이트 및 디포스폰산, 뿐만 아니라 이의 염 및 유도체를 포함하는 것을 의도한다. 달리 나타내지 않는 한, 비스포스포네이트를 언급하는 구체적인 명명법을 사용하는 것은 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의도하지 않는다.

비스포스포네이트의 비제한적인 예는 알렌드로네이트, 시마드로네이트, 클로드로네이트, 에티드로네이트, 이반드로네이트, 인카드로네이트, 미노드로네이트, 네리드로네이트, 올파드로네이트, 파미드로네이트, 피리드로네이트, 리세드로네이트, 틸루드로네이트 및 졸렌드로네이트, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르를 포함한다. 특히 바람직한 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 특히 알렌드론산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 또는 암모늄 염이다. 바람직한 비스포스포네이트의 예시는 알렌드론산의 나트륨 염, 특히 알렌드론산의 수화된 나트륨 염이다. 염은 물의 전체 mol 수 또는 전체가 아닌 mol 수로 수화될 수 있다. 특히 수화된 염이 알렌드로네이트 모노나트륨 트리하이드레이트인 경우, 바람직한 비스포스포네이트의 추가의 예시는 알렌드론산의 수화된 나트륨 염이다.

유기 비스포스포네이트의 정확한 투여량은 투여 스케줄, 선택된 구체적인 비스포스포네이트, 연령, 사이즈, 성별 및 포유동물 또는 사람의 상태, 치료될 질환의 특성 및 중증도, 및 다른 관련 약제학적 신체적 요인에 따라 가변적일 수 있다. 사람에서, 비스포스포네이트의 유효한 경구 투여량은 통상적으로 약 1.5 내지 약 6000㎍/체중kg, 바람직하게는 약 10 내지 약 2000㎍/체중kg이다. 대안적인 투여 섭생으로, 비스포스포네이트를 매일이 아닌 간격으로, 예를 들면, 1주일에 1회, 1주일에 2회, 2주일에 1회 및 1개월에 2회 투여로 투여할 수 있다. 1주일에 1회 투여 섭생에서, 알렌드로네이트 모노나트륨 트리하이드레이트를 35mg/week 또는 70mg/week로 투여할 수 있다. 비스포스포네이트를 또한 1개월, 6개월, 1년 또는 그 이상에 1회 빈도로 투여할 수 있다[참조: WO 01/97788(published December 27, 2001) and WO 01/89494(published November 29, 2001)].

"에스트로겐"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 발생 에스트로겐[7-에스트라디올(E₂), 에스트론(E₁), 및 에스트리올(E₃)], 합성 공액된 에스트로겐, 경구 피임약 및 설페이트된 에스트로겐을 포함한다[참조: Gruber CJ, Tschugguel W, Schneeberger C, Huber JC, "Production and actions of estrogens" N Engl J Med 2002 Jan 31;346(5):340-52].

"에스트로겐 수용체 조절제"는 에스트로겐이 수용체에 결합되는 것을 간섭하거나 억제하는 화합물이다. 에스트로겐 수용체 조절제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에스트로겐, 프로게스토겐, 에스트라디올, 드롤록시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, 타목시펜, 이독시펜, LY353381, LY117081, 토레미펜, 풀베스트란트, 4-[7-(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시-4-메틸-2-[4-[2-(1-피페리디닐)에톡시]페닐]-2H-1-벤조피란-3-일]-페닐-2,2-디메틸프로파노에이트, 4,4'-디하이드록시벤조페논-2,4-디니트로페닐-하이드라존 및 SH646을 포함한다.

"카텝신 K 억제제"는 시스테인 프로테아제 카텝신 K의 활성을 간섭하는 화합물이다. 카텝신 K 억제제의 비제한적인 예는 문헌에서 발견된다[참조: PCT publications WO 00/55126 to Axys Pharmaceuticals and WO 01/49288 to Merck Frosst Canada & Co. and Axys Pharmaceuticals].

"안드로겐 수용체 조절제"는 기작에 관련없이 안드로겐이 수용체에 결합되는 것을 간섭하거나 억제하는 화합물이다. 안드로겐 수용체 조절제의 예는 피나스테라이드 및 다른 5α-리덕타제 억제제, 닐루타미드, 플루타미드, 비칼루타미드, 리아로졸 및 아비라테론 아세테이트를 포함한다.

"파골세포 양성자 ATPase의 억제제"는 파골세포의 꼭대기(apical) 막에서 발견되고, 뼈흡수(bone resorption) 프로세스에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된 양성자 ATPase의 억제제이다. 이러한 양자 펌프는 골다공증 및 관련 대사 질환의 치료 및 예방에 잠재적으로 유용한 뼈흡수 억제제의 디자인을 위한 매력적인 목표를 나타낸다[참조: Farina et al, "Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novel bone antiresorptive agents," DDT, 4: 163-172 (1999), 본원에 참조로서 인용됨].

"HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-CoA 리덕타제의 억제제이다. HMG-CoA 리덕타제의 억제 활성을 갖는 화합물을 당해 기술분야에 널리 공지된 검정[참조: 미국 특허 제4,231,938호 제6 칼럼 및 WO 84/02131 pp. 30-33]을 사용하여 용이하게 확인할 수 있다. 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제" 및 "HMG-CoA 리덕타제의 억제제"는 본원에 사용되는 경우 동일한 의미를 가질 수 있다.

사용될 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 로바스타틴(MEVACOR®, 참조: 미국 특허 제4,231,938호, 제4,294,926호 및 제4,319,039), 심바스타틴(ZOCOR®, 참조: 미국 특허 제4,444,784호, 제4,820,850호 및 제4,916,239호), 프라바스타틴(PRAVACHOL®, 참조: 미국 특허 제4,346,227호, 제4,537,859호, 제4,410,629호, 제5,030,447호 및 제5,180,589호), 플루바스타틴(LESCOL®, 참조: 미국 특허 제5,354,772호, 제4,911,165호, 제4,929,437호, 제5,189,164호, 제5,118,853호, 제5,290,946호 및 제5,356,896호), 아토르바스타틴(LIPITOR®, 참조: 미국 특허 제5,273,995호, 제4,681,893호, 제5,489,691호 및 제5,342,952호) 및 세리바스타틴(또한 리바스타틴 및 BAYCHOL®로 공지됨, 참조: 미국 특허 제5,177,080호)을 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있고 추가되는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 구조식은 문헌에 기재되어 있다[참조: page 87 of M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs", Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996) and US Patent Nos. 4,782,084 and 4,885,314]. 본원에 사용된 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 모든 약제학적으로 허용되는 락톤 및 오픈-산(open-acid) 형태(즉, 락톤 환이 개방되어 유리 산을 형성되는 경우) 뿐만 아니라 HMG-CoA 리덕타제 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 에스테르 형태를 포함하고, 이에 따라 이러한 염, 에스테르, 오픈-산 및 락톤 형태의 용도는 본 발명의 범위내에 포함된다. 락톤 부분 및 상응하는 오픈-환 형태의 예시는 구조 I 및 II에 기재되어 있다.

HMG-CoA 리덕타제 억제제에서, 오픈-산 형태가 존재할 수 있는 경우, 염 및 에스테르 형태는 바람직하게는 오픈-산으로부터 형성될 수 있고, 이러한 모든 형태는 본원에 사용된 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제"의 의미에 포함된다. 바람직하게는, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 심바스타틴이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제와 관련하여 본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 일반적으로 유리산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시켜 제조되는 본 발명에 사용되는 화합물의 비독성 염을 의미하고, 이는 특히 양이온으로부터 형성된 것, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연 및 테트라메틸암모늄, 뿐만 아니라, 아민으로부터 형성된 이의 염, 예를 들면, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 디에탄올아민, 프로케인, N-벤질펜에틸아민, 1-p-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일-메틸벤즈-이미다졸, 디에틸아민, 피페라진 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이다. HMG-CoA 리덕타제 억제제의 염 형태의 추가의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파마오트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바케테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에트요오다이드 및 발레레이트를 포함할 수 있다.

상기한 HMG-CoA 리덕타제 억제제 화합물의 에스테르 유도체는 온혈 동물의 혈류에 흡수되는 경우 전구약물로서 작용할 수 있고, 약물 형태를 방출하는 방법으로 분해될 수 있고, 개선된 치료학적 효능을 수득하는 약물을 제공한다.

상기한 "인테그린 수용체 길항제"는 생리학적 리간드가 αvβ3 인테그린에 결합하는 것을 선택적으로 길항, 억제 또는 반대작용하는 화합물이고, 생리학적 리간드가 αvβ5 인테그린에 결합하는 것을 선택적으로 길항, 억제 또는 반대작용하는 화합물이고, 생리학적 리간드가 αvβ3 인테그린 및 αvβ5 인테그린 둘 다에 결합하는 것을 선택적으로 길항, 억제 또는 반대작용하는 화합물이고, 모세혈관 내피 세포에서 발현되는 구체적인 인테그린의 활성을 길항, 억제 또는 반대작용하는 화합물이다. 당해 용어는 또한 αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 길항제를 언급한다. 당해 용어는 또한 αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, α1β1, α2β1, α5β1, α6β1 및 α6β4 인테그린의 조합의 길항제를 언급한다. 문헌[참조: H.N. Lode and coworkers in PNAS USA 96: 1591-1596 (1999)]은 자연 종양 전이의 박멸에서 항혈관형성 αv 인테그린 길항제 및 종양-특히 항체-시토킨(인터류킨-2) 융합 단백질 사이의 상승 효과를 나타낸다. 이의 결과는 암 및 전이 종양 성장의 치료에서 잠재성을 갖는 이러한 배합을 제시하였다. αvβ3 인테그린 수용체 길항제는 새로운 기작 특성을 통해 모든 시판되는 약물의 기작으로부터 뼈흡수를 억제한다. 인테그린은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호관계를 조절하는 헤테로이량성 경막 흡수 수용체이다. α 및 β 인테그린 아단위는 비-공유결합으로 상호작용하고, 세포외 매트릭스 리간드를 이가 양이온-의존 방법으로 결합한다. 파골세포에서 가장 풍부한 인테그린은 αvβ3(>10⁷/파골세포)이고, 이는 세포 이동 및 분극에 중요한 세포골격 형성에서 속도-제한 역할을 한다. αvβ3 길항 효과는 뼈흡수의 억제, 재협착의 억제, 반상 퇴행의 억제, 관절염의 억제, 및 암 및 전이 성장의 억제로부터 선택된다.

"조골세포 동화 제제"는 뼈를 형성하는 제제, 예를 들면, PTH이다. 파라티로이드 호르몬(PTH) 또는 아미노-말단 단편 및 유사체의 간헐적 투여는 동물 및 사람에서 골손실을 예방하고 저지시키고 부분적으로 역행시키고, 뼈 형성을 자극하는 것으로 나타났다[참조: D.W. Dempster et al., "Anabolic actions of parathyroid hormone on bone," Endocr Rev 14: 690-709 (1993)]. 연구는 뼈형성을 자극하고 이에 따라 뼈질량 및 강도를 증가시키는 파라티로이드 호르몬의 임상적 이득을 증명한다[참조: RM Neer et al, in New Eng J Med 344 1434-1441 (2001)].

또한, 파라티로이드 호르몬-관련 단백질 단편 또는 유사체, 예를 들면, PTHrP-(1-36)은 강력한 항칼시우릭(anticalciuric) 효과를 증명하고[참조: M. A. Syed et al., "Parathyroid hormone-related protein-(1-36) stimulates renal tubular calcium reabsorption in normal human volunteers: implications for the pathogenesis of humoral hypercalcemia of malignancy," JCEM 86: 1525-1531 (2001)], 또한 골다공증을 치료하기 위한 동화제제로서 잠재성이 있다.

칼시토닌은 칼슘 및 인 대사에 참여하는 것으로 공지된 티로이드에 의해 본래 생성되는 32 아미노산 펩타이드이다. 칼시토닌은 파골세포의 활성을 억제하여 뼈 흡수를 억제한다. 따라서, 칼시토닌은 조골세포가 보다 효과적으로 작용하고 뼈를 형성하도록 한다.

"비타민 D"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비타민 D₃(cholecalciferol) 및 비타민 D₂(ergocalciferol)을 포함하고, 이는 비타민 D의 하이드록실화 생물학적 활성 대사물의 천연 발생 생물학적 불활성 전구물질: 1α-하이드록시 비타민 D; 25-하이드록시 비타민 D, 및 1α,25-디하이드록시 비타민 D이다. 비타민 D₂ 및 비타민 D₃은 사람에서 동일한 생물학적 효능을 갖는다. 비타민 D₂ 또는 D₃이 순환으로 도입하는 경우, 시토크롬 P₄₅₀-비타민 D-25-하이드록실라제에 의해 하이드록실화되어 25-하이드록시 비타민 D를 제공한다. 25-하이드록시 비타민 D 대사물은 생물학적으로 불활성이고, 신장에서 추가로 시토크롬 P450-모노옥시게나제, 25(OH) D-1α-하이드록실라제에 의해 하이드록실화되어 1,25-디하이드록시 비타민 D를 제공한다. 혈청 칼슘이 감소되는 경우, 파라티로이드 호르몬(PTH)의 생성을 증가시키고, 이는 칼슘 항상성을 조절하고, 25-하이드록시 비타민 D의 1,25-디하이드록시 비타민 D로의 전환을 증가시켜 혈장 칼슘 수준을 증가시킨다.

1,25-디하이드록시 비타민 D는 칼슘 및 골 대사에서 비타민 D의 효과에 반응하는 것으로 생각된다. 1,25-디하이드록시 대사물은 칼슘 흡수 및 골격 통합을 유지하는데 요구되는 활성 호르몬이다. 칼슘 항상성은 단핵 줄기 세포를 유도하여 파골세포로 분화시키고, 칼슘을 정상 범위로 유지시켜 1,25 디하이드록시 비타민 D에 의해 유지되고, 이는 칼슘 하이드록시 인회석의 뼈 표면으로의 침착에 의해 뼈 광물질침착을 야기한다[참조: Holick, MF, Vitamin D photobiology, metabolism, and clinical applications, In: DeGroot L, Besser H, Burger HG, eg al.,_eds. Endocrinology, 3^rd ed., 990-1013 (1995)]. 그러나, 상승된 수준의 1α,25-디하이드록시 비타민 D₃은 혈액 중에서 및 고칼슘혈증을 야기하는 골 대사에 의한 칼슘 농도의 비정상적 조절에서 칼슘 농도를 증가시킬 수 있다. 1α,25-디하이드록시 비타민 D₃은 또한 간접적으로 골 대사에서 파골세포 활성을 조정하고, 상승된 수준은 골다공증에서 과도한 뼈흡수를 증가시킬 것으로 예상된다.

"합성 비타민 D 유사체"는 비타민 D처럼 작용하는 천연 발생이 아닌 인공 화합물을 포함한다.

선택적 세로토닌 재흡수 억제제는 뇌에서 세로토닌의 양을 증가시켜 작용한다. SSRI는 우울증을 치료하기 위해 미국에서 십년간 성공적으로 사용되었다. SSRI의 비제한적 예는 풀루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 플루복사민을 포함한다. SSRI는 또한 에스트로겐 기능에 관련된 질환, 예를 들면, 월경전증후군 및 월경전 불쾌 질환을 치료하는데 사용된다[참조: Sundstrom-Poromaa I, Bixo M, Bjorn I, Nordh O., "Compliance to antidepressant drug therapy for treatment of premenstrual syndrome," J Psychosom Obstet Gynaecol 2000 Dec;21(4):205-11].

본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 아로마타제를 억제할 수 있는 화합물, 예를 들면, 시판되는 억제제, 예를 들면, 아미노글루테미드(CYTANDREN®), 아나스트라졸(ARIMIDEX®), 레트로졸(FEMARA®), 포르메스탄(LENATRON®), 엑세메스탄(AROMASIN®), 아타메스탄(1-메틸안드로스타-1,4-디엔-3,17-디온), 판드로졸(4-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-5-일)-벤조니트릴, 모노하이드로클로라이드), 핀로졸(4-(3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시-1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-프로필)-벤조니트릴), 보로졸(6-[(4-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸]-1-메틸-1H-벤조트리아졸), YM-511(4-[N-(4-브로모벤질)-N-(4-시아노페닐)아미노]-4H-1,2,4-트리아졸) 등을 포함한다.

고정된 투여형으로 제조되는 경우, 이러한 배합 생성물은 하기한 투여 범위내의 본 발명의 화합물 및 이의 승인된 투여량 범위내의 다른 약제학적으로 활성 제제를 사용한다. 본 발명의 화합물은 대안적으로 배합 제형이 부적합한 경우 공지된 약제학적으로 허용되는 제제와 함께 순차적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물에 관련된 용어 "투여" 및 이의 변형(예를 들면, 화합물의 "투여")은 당해 화합물 또는 당해 화합물의 전구약물을 치료가 필요한 동물의 계로 도입하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물을 하나 이상의 다른 활성 제제(예를 들면, 비스포스포네이트 등)와 배합하여 사용되는 경우, "투여" 및 이의 변형은 각각 당해 화합물 또는 이의 전구약물 및 다른 제제를 동시에 및 순차적으로 도입함을 포함하는 것으로 이해된다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물을 이의 범위내로 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 요구되는 화합물로 생체내에서 용이하게 변환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 수 있다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 기재된 화합물 또는 구체적으로 기재되어 있지 않지만, 환자에게 투여한 후 명시된 화합물로 생체내에서 변환되는 화합물를 사용하는 기재된 다양한 상태의 치료를 포함할 수 있다. 적합한 전구약물 유도체 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법은 본원에 참조로서 인용되는 문헌[참조: "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다. 이들 화합물의 대사산물은 생물학적 환경으로 본 발명의 화합물의 도입시 생성되는 활성 종을 포함한다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하거나 포함하지 않고 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는 본원에 기재된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 적합한 조성물은 본 발명의 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 염수를 pH 수준 7.4로 포함하는 수용액을 포함한다. 당해 용액을 국소 환약 투여로 환자의 혈액으로 도입할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물을 사람 피험자에 투여하는 경우, 일일 투여량은 일반적으로 처방 의사가 환자의 연령, 체중 및 개별적인 환자의 반응 뿐만 아니라, 환자의 증후의 중증도에 따라 일반적으로 변화되는 투여량으로 결정할 수 있다.

예시적인 적용에서, 화합물의 적합한 양을 치료받는 포유동물에 투여된다. 본 발명의 경구 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 체중 1kg당 1일 약 0.01mg(mg/kg/day) 내지 약 100mg/kg/day, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day, 가장 바람직하게는 0.1 내지 5.0mg/kg/day의 범위일 수 있다. 경구 투여용으로, 조성물을 바람직하게는 치료될 환자에게 투여량을 증상에 따라 조절하여 활성 성분 0.01mg, 0.05mg, 0.1mg, 0.5mg, 1.0mg, 2.5mg, 5.0mg, 10.0mg, 15.0mg, 25.0mg, 50.0mg, 100mg 및 500mg을 포함하는 정제의 형태로 제공한다. 약제는 통상적으로 활성 성분 약 0.01mg 내지 약 500mg, 바람직하게는, 약 1mg 내지 약 100mg을 포함한다. 정맥내로, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도의 주입 동안 약 0.1 내지 약 10mg/kg/min의 범위일 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물을 단일 일일 투여량으로 투여할 수 있거나, 전체 매일 투여량을 일일 2회, 3회 또는 4회로 분리하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물을 비내 형태로 적합한 비내 비히클의 국소 사용을 통해 또는 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지된 경피 피부 패치의 형태를 사용하여 경피 경로를 통해 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여하기 위해, 용량 투여는 물론 투여 섭생을 통해 간헐적이 아니라 연속적일 수 있다.

본 발명의 화합물을 에스트로겐-매개된 상태의 치료에 유용한 다른 제제와 배합하여 사용할 수 있다. 이러한 배합물의 개별적인 성분을 상이한 시간에서 치료 동안 개별적으로 투여하거나 동시에 분리된 또는 단일 배합 형태로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 모든 동시 또는 선택적인 치료의 섭생을 포함하고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석된다. 카텝신-매개된 상태의 치료에 유용한 다른 제제와 본 발명의 화합물의 배합물의 범위는 원칙적으로 에스트로겐 기능에 관련된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물과의 배합물을 포함한다.

따라서, 본 발명의 범위는 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐; 에스트로겐 수용체 조절제; 안드로겐 수용체 조절제; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 리덕타제의 억제제; 인테그린 수용체 길항제; 조골세포 동화 제제; 칼시토닌; 비타민 D; 합성 비타민 D 유사체; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 아로마타제 억제제; 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물로부터 선택되는 제2 제제와 배합한 본원에 청구된 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명의 이러한 양태 및 다른 양태는 당해 포함된 교시로부터 명백할 수 있다.

정의

본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 명시된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 명시된 양의 특정 성분의 배합로부터 직접 또는 간접적으로 형성되는 생성물을 포함하는 것을 의도한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사 의사 또는 다른 임상의가 요구하는 조직, 계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 약제학적 반응을 야기하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본원에 사용된 용어 질환의 "치료"는 질환의 예방, 즉, 질환에 노출되거나 걸리기 쉽지만 질환의 징후를 아직 경험하지 않거나 나타내지 않는 포유동물에서 발달되지 않은 질환의 임상적 징후를 야기함; 질환의 억제, 즉, 질환 또는 이의 임상적 징후의 발달의 감소를 저지하거나 감소시킴; 또는 질환의 경감, 즉, 질환 또는 임상적 징후의 회귀를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "뼈흡수"는 파골세포가 뼈를 분해하는 프로세스를 언급한다.

용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 포화된 탄화수소로부터의 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 일가 그룹을 의미한다(즉, -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃ 등).

용어 "알케닐"은 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 불포화된 탄화수소로부터 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 일가 그룹이다(즉, -CH=CH₂, -CH=CHCH₃, -C=C(CH₃)₂, -CH₂CH=CH₂ 등).

용어 "알키닐"은 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 불포화된 탄화수소로부터 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 치환 일가 그룹이다(즉, -C≡CH, -C≡CCH₃, -C≡CCH(CH₃)₂, -CH₂C≡CH 등).

용어 "알킬리덴"은 동일한 탄소원자로부터 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 포화된 탄화수소로부터 두개의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 이가 그룹이다(즉, =CH₂, =CHCH₃, =C(CH₃)₂ 등).

용어 "사이클로알킬"은 포화된 모노사이클릭 탄화수소로부터 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 일가 그룹이다(즉, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸).

본원에 사용된 용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 일가 그룹이다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 인데닐 및 나프틸이다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 방향족 환 시스템으로부터 하나의 수소원자의 개념적 제거에 의해 유도되는 치환 일가 그룹이다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴 및 푸리닐을 포함한다. 헤테로아릴 치환체는 탄소원자에서 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.

용어 "할로"는 요오도, 브로모, 클로로 및 플루오로를 포함한다.

용어 "치환된"은 언급된 치환체에 의해 다중 치환됨을 포함하는 것으로 간주된다. 다중 치환체 잔기가 기재되거나 청구된 경우, 치환된 화합물은 하나 이상의 기재되거나 청구된 치환체 잔기로 단일 또는 다중으로 독립적으로 치환될 수 있다. 독립적으로 치환됨은 (2개 이상의) 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 보호된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물이 그룹, 예를 들면, 하이드록실 또는 카보닐을 포함하는 경우, 이들 그룹은 적합한 보호 그룹으로 보호될 수 있다. 적합한 보호 그룹의 일반적인 리스트는 본원에 참조로서 인용된 문헌에서 발견할 수 있다[참조: T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981]. 본 발명의 화합물의 보호된 유도체를 당해 기술분야에 널리 공지된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 가질 수 있고[참조: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, pages 1119-1190], 라세미체, 라세미체 혼합물 및 개별적인 부분입체이성체로서 존재할 수 있고, 광학 이성체를 포함하는 모든 가능한 이성체 및 이의 혼합물이 본 발명에 포함된다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 호변체로서 존재할 수 있고, 단지 하나의 호변체 구조가 기재되어 있더라도 둘 다의 호변체 형태가 본 발명의 범위에 포함됨을 의미한다. 예를 들면, 하기 화합물 A에 대한 청구는 호변체 구조 B를 포함하는 것으로 이해되고, 이의 역도 성립하며, 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다.

변수(예를 들면, R¹, R², R³ 등)가 성분에서 1회 이상 나타나는 경우, 각 경우의 정의는 매번 다른 경우에서 독립적이다. 또한, 치환체 및 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 치환체로부터 환 시스템으로 그려진 선은 지시된 결합이 치환가능한 환 탄소원자에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다. 환 시스템이 폴리사이클릭인 경우, 결합이 단지 근접한 환 상의 적합한 탄소원자에 부착되는 것을 의도한다.

당해 기술분야의 숙련가들은 본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴을 선택하여 화학적으로 안정하고 당해 기술분야에 공지된 기술 뿐만 아니라 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 하기한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물을 제공할 수 있다는 것으로 이해된다. 치환체가 하나 이상의 그룹으로 자체 치환되는 경우, 안정한 구조를 수득하는 한, 동일한 탄소 또는 상이한 탄소 상에 존재하는 것으로 이해된다. 구절 "하나 이상의 치환체로 임의로 치환됨"은 구절 "적어도 하나의 치환체로 임의로 치환됨"과 동일한 의미이고, 이러한 경우, 바람직한 양태는 0 내지 3개의 치환체를 가질 수 있다.

본 발명의 화합물의 선택시, 당해 기술분야의 숙련가들은 다양한 치환체, 즉 R¹, R² 및 R³이 화학적 구조 접속용이성의 공지된 원리에 부합되도록 선택된다는 것을 인지할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물은 통상적으로 알파 및/또는 베타 에스트로겐 수용체에 서브마이크로몰 친화도(submicromolar affinity)를 나타내고, 바람직하게는 베타 에스트로겐 수용체에 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에스트로겐 기능에 관련된 질환을 앓는 포유동물을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 화합물은 라세미체 형태 또는 개별적인 에난티오머로서 이용가능하다. 용이하게, 몇몇의 구조를 단일 에난티오머로서 도식으로 나타내었지만, 달리 나타내지 않는 한, 라세미체 및 에난티오머적으로 순수한 형태 둘 다를 포함하는 것을 의미한다. 시스 및 트랜스 입체 화학이 본 발명의 화합물에서 나타나는 경우, 입체화학은 달리 나타내지 않는 한, 상대적으로 설명되어야 한다. 예를 들면, (+) 또는 (-) 지정은 나타낸 바와 같이 절대 입체화학으로 지시된 화합물을 나타내는 것으로 간주되어야 한다.

라세미체 혼합물을 이의 개별적인 에난티오머로 다수의 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 키랄 크로마토그래피, 키랄 보조자의 유도화 이후에 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 및 부분입체이성체 염의 분류 결정을 포함한다. 탈라세미체 방법은 또한, 예를 들면, 프로-키랄 중간체 음이온의 에난티오머성 양자화 등을 사용한다.

융합된 5-원 트리아졸 환은 3개의 질소원자를 포함하고, 이에 따라 호변 이성체(R²는 수소이다) 및 위치 이성체(R²는 비-수소 그룹이다)가 가능하다. 하기한 이들 이성체는 본 발명의 범위 내인 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 에스트로겐-매개된 상태를 치료하는데 유용한 다른 제제와의 배합물로 사용할 수 있다. 이러한 배합물의 개별적인 성분은 치료 동안 상이한 시간에 개별적으로 투여하거나, 분리되거나 단일 배합 형태로 동시에 투여할 수 있다. 따라서, 당해 발명은 동시 또는 대안 치료의 모든 이러한 섭생을 포함하는 것으로 이해되고, 용어 "투여"는 이에 따라 해석된다. 에스트로겐-매개 상태를 치료하는데 유용한 다른 제제와 본 발명의 화합물의 배합물의 범위는 원칙적으로 에스트로겐 기능에 관련된 질환의 치료에 유용한 약제학적 조성물과 배합하여 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 화합물을 이용하는 투여 섭생은 환자의 타입, 종, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 상태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장 기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 숙련된 의사, 수의사 또는 임상의는 상태의 진행을 예방하거나 대항하거나 저지시키는데 필용한 약물의 효과적인 양을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

본 발명이 방법에서, 본원에 상세하게 기재된 화합물은 활성 성분을 형성할 수 있고, 경구 정제, 캡슐제, 엘릭서제, 시럽제 등의 의도된 투여 형태의 관점에서 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 실시와 일관된 통상적으로 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(집합적으로 본원에서 '담체' 물질로 언급됨)와의 혼합물로 투여된다.

본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 형성된 무기산 또는 유기산으로서 본 발명의 화합물의 통상적인 비독성 염을 포함한다. 예를 들면, 통상적인 비독성 염은 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염, 뿐만 아니라, 유기산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 팜산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 아제티온산, 트리플루오로아세트산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 상기한 약제학적으로 허용되는 염 및 다른 통상적인 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법은 본원에 참조로서 인용된 문헌에 상세하게 기재되어 있다[참조: Berg et al, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci, 1977:66:1-19]. 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 통상적인 화학적 방법으로 염기성 또는 산성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 염기성 화합물의 염은 이온 교환 크로마토그래피로 제조되거나, 유리 염기와 화학양론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기 또는 유기산을 적합한 용매 또는 다양한 용매 배합물 중에서 반응시켜 제조된다. 유사하게는, 산성 화합물의 염은 적합한 무기 또는 유기 염과 반응시켜 형성된다.

하기 반응식 및 실시예에서, 다양한 시약 기호 및 약어는 다음 의미를 갖는다:

AcOH: 아세트산

AgOAc: 은 아세테이트

AlCl₃: 염화알루미늄

AIBN: 2,2-아조비스이소부티로니트릴

BBr₃: 삼브롬화붕소

BnNH₂: 벤질아민

BrCH₂CH₂F: 1-브로모-2-플루오로에탄

BrCH₂CH₂OBn: 1-브로모-2-벤질옥시에탄

CCl₄: 사염화탄소

CH₂Cl₂: 디클로로메탄

CuBr: 브롬화구리

CuCN: 시안화구리

CuI: 요오드화구리

DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔

DBN: 1,5-디아자비사이클로[4.3.0]논-5-엔

DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAC: N,N-디메틸아세트아미드

DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘

DMF: 디메틸포름아미드

EtOH: 에탄올

Et₃N: 트리에틸아민

EtSH: 에탄티올

EVK: 에틸 비닐 케톤

HCl: 염산

HOAc: 아세트산

K₂CO₃: 탄산칼륨

KI: 요오드화칼륨

KN(TMS)₂: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드

LiCl: 염화리튬

LDA: 리튬 디메틸아미드

LiN(TMS)₂: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드

Me₂CO₃: 메틸 카보네이트

MeCN: 메틸 시아나이드

MeOH: 메탄올

MFSDA: 메틸 (플루오로설포닐)디플루오로아세테이트

MsCl: 메실 클로라이드

MVK: 메틸 비닐 케톤

NaH: 수소화나트륨

NaI: 요오드화나트륨

NaNO₂: 아질산나트륨

NaOH: 수산화나트륨

NaOMe: 나트륨 메틸레이트

NaOt-Bu: 나트륨 t-부톡사이드

NCCO₂Et: 에틸 시아노포메이트

NBS: N-브로모 석신이미드

NCS: N-클로로 석신이미드

NIS : N-요오도석신이미드

NMO : N-메틸모르폴린 N-옥사이드

NMP : M-메틸-2-피롤리돈

PdCl₂(PPh₃)₂: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드

PdCl₂(dppf)·CH₂Cl₂: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)

Pd₂(dba)₃: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)

Pd(OAc)₂: 팔라듐 아세테이트

Pd(PPh₃)₄: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)

PhB(OH)₂: 페닐 붕산

PhCH₃: 톨루엔

PhH: 벤젠

PhMe: 톨루엔

PMB-Cl: 파라메톡시벤질 클로라이드

SEM-Cl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드

SMe₂: 디메틸 설파이드

SnMe₄: 테트라메틸틴

Tf₂O: 트리플산 무수물

THF: 테트라하이드로푸란

TsOH: p-톨루엔설폰산

TPAP: 트리프로필암모늄 퍼루테네이트

크산트포스: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐

본 발명의 신규한 화합물을 다음 반응식 및 실시예의 방법에 따라 적합한 물질을 사용하여 제조할 수 있고, 추가로 다음 구체적인 실시예에 의해 예시될 수 있다. 그러나, 실시예에서 예시된 화합물은 본 발명으로 고려되는 유일한 종류를 형성하는 것으로 생각되어서는 안된다. 다음 실시예는 추가로 본 발명의 화합물을 상세하게 예시한다. 당해 기술분야의 숙련가들은 다음 제조방법의 조건 및 방법의 공지된 변형을 이들 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 것으로 용이하게 이해한다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨이다.

본 발명의 화합물은 반응식 I 내지 XI에 요약된 방법에 따라 제조된다. 이들 반응식에서, R^I는 R¹ 또는 이의 전구체이고; R^Ia 및 R^Ib는 R¹의 비-수소 값, 또는 이의 전구체이고; R^II은 R⁵ 또는 이의 전구체이고; R^IIIa 및 R^IIIb는 R³ 및/또는 R⁴의 비-수소 값, 또는 이의 전구체이고; R^IV는 OR^a 및 NR^aR^a이고; R^V는 수소, C_1-5 알킬 그룹 또는 치환된 C_1-5 알킬 그룹이고; R^O 및 R^P는 독립적으로 수소 또는 아닐린 질소의 N-보호 그룹, 예를 들면, 아세틸 또는 벤질이고; R^M은 카복실 에스테르화 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 알릴 또는 벤질이고; R^Q는 수소 또는 벤조트리아졸 그룹의 N-보호 그룹이고; R^N은 수소 또는 페놀성 하이드록실의 제거할 수 있는 보호 그룹, 예를 들면, 메틸, 메톡시메틸 또는 벤질이고; R^F는 메틸, 트리플루오로메틸, 노나플루오로부틸, 페닐 또는 톨릴이고; Y는 치환될 수 있는 이탈 그룹, 예를 들면, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시, 트리플루오로메틸설포닐옥시 등 또는 이의 전구체, 예를 들면, 하이드록실, 벤질옥시 또는 아세톡시이고; Z는 수소 또는 제거할 수 있는 아릴 블록 그룹, 예를 들면, 클로로 또는 브로모이다. 다른 R 그룹은 이들이 나타난 반응식에 정의된다.

본 발명의 최종 화합물을 반응식 I 내지 IV에 기재된 방법에 의해 제조된 치환된 인다논 화합물로부터 합성하였다. 반응식 I의 합성을 위한 출발 물질은 5-아미노-1-인다논 유도체(1)이고, 이는 공지된 화합물이거나 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조한다. 반응식 I의 단계 1에서, 보호된 5-아미노-1-인다논(1)을 카복실화 시약, 예를 들면, 에틸 시아노포메이트 또는 에틸 클로로포메이트와 염기의 존재하에 반응시켜 베타-케토에스테르(2)를 제공하였다. 단계 2에서, 베타-케토에스테르(2)를 알킬화제 L-CH₂CH₂-Y(여기서, L은 치환될 수 있는 이탈 그룹이다)와 염기의 존재하에 반응시켜 중간체(3)를 제공하였다. Y가 또한 치환될 수 있는 이탈 그룹인 경우, 2개 그룹의 상대적 반응성은 적합하게 선택되어 L은 보다 용이하게 치환되는 그룹이다. 단계 3에서, 중간체(3)의 카복실 그룹을 가수분해 또는 에스테르의 다른 분해로 제거하고, 디카복실화하여 (4)를 수득하였다. 단계 4는 잔기 -CH₂CH₂-Y의 대안적인 도입을 나타낸다. 이러한 경우, 치환은 환원적 알킬화 반응으로 수행되고, 여기서, (1)을 치환된 알데히드 Y-CH₂CHO와 염기성 조건하에서 반응시키고, 수득한 알킬리덴 중간체를 수소화하였다. 이러한 경우, Y는 가장 적합하게는 합성의 후반에서 치환될 수 있는 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 전구체 그룹이다. 대안적으로, 잔기 -CH₂CH₂-Y의 도입은 인다논(1)을 알킬화제 L-CH₂CH₂-Y(여기서, L은 치환될 수 있는 이탈 그룹이다)와 염기하에서 반응시켜 (4)를 수득하여 수행할 수 있다. Y가 또한 치환될 수 있는 이탈 그룹인 경우, 2개의 그룹의 상대적인 반응성은 적합하게 선택되어 L은 보다 용이하게 치환된 그룹이다.

반응식 I의 단계 1 내지 4에 지시된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

반응식 II의 합성은 5-알콕시-1-인다논(5)으로 출발하여 2-치환된-5-알콕시-1-인다논(8)을 제조하는 것을 제외하고는 반응식 I과 유사하다. 반응식 II의 5-알콕시-1-인다논 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

반응식 III는 반응식 IV의 출발 물질인 트리아졸로-인다논(13)의 합성을 기술한다. 반응식 III의 합성의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 기술분야에 공지된 통상적인 방법으로 제조할 수 있는 보호된 5-아미노-1-인다논 유도체(1a)이다. 반응식 III의 단계 1에서, 화합물(1a)은 통상적인 방법으로 질화되어 니트로 화합물(9)을 생성하였다. 단계 2에서 (9)로부터 보호 그룹 R^O를 제거하여 니트로-아닐린 유도체(10)를 수득하였다. 단계 3에서, (10)의 니트로 그룹의 환원은 디아미노 화합물(11)을 생성하였다. 4,5-디아미노-인다논(11)의 디아조화(단계 4)는 트리아졸로-인다논(12)을 생성하였다. (12)의 융합된 트리아졸 환은 R^Q로 나타낸 다수의 널리 공지된 그룹을 사용하여 N-보호되었다. 융합된 헤테로아릴 환이 3개의 질소원자를 포함하기 때문에, 구조(13a), (13b) 및 (13c)에 지시된 위치 이성체가 가능하다. 이들 이성체는 혼합물로서 사용될 수 있거나, 분리될 수 있고, 다음 단계에서 독립적으로 사용될 수 있다. 구조(13)는 이들의 가능한 구조를 나타낸 다.

반응식 IV의 합성은 트리아졸로-인다논(13)으로 출발하여 2-치환된-4,5-트리아졸로-1-인다논(17)을 생성하는 것을 제외하고는 반응식 I과 유사하다. 트리아졸로-인다논(13)은 반응식 III에 따라 제조된다.

반응식 V는 본 발명의 화합물인 펜타사이클릭 3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 제조하는 방법을 예시한다. 단계 1에서, 2-치환된-1-인다논(4)을 비닐 케톤과 염기의 존재하에 반응시켜 디케톤(18)을 수득하였다. 이이서, 디케톤을 염기성 또는 산성 조건하에서 환화(단계 2)시켜 테트라하이드로플루오레논 생성물(19)을 수득하였다. 단계 3에서, 에틸리덴 브릿지를 내부 알킬화 반응에 의해 염기의 존재하에 및/또는 가열하면서 형성하여 (20)을 수득하였다. Y의 반응성 이탈 그룹으로 전환은 이 단계 이전에 또는 동시에 필요할 수 있다. 단계 4는 질소의 임의의 보호, 탈보호, 또는 탈보호-재보호 단계이고, 이 단계는 화합물(20) 상에서 수행되어 목적하는 R^O 그룹에 좌우되는 중간체(21)를 수득할 수 있다. 중간체(21)에서 R^I = H인 경우, 다양한 비-수소 R^I 그룹은 반응식 VIII에 추가로 기재된 바와 같이 당해 합성에서 이 시점에서 도입될 수 있다. 단계 5에서, 인다논(21)은 질화되어 (22)를 생성하였 다. 화합물(21)이 치환되지 않은 6-위치(Z = H)를 포함하는 경우, 레지오이성체성 니트로 화합물은 또한 형성될 수 있고, 이는 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 목적하는 생성물로부터 분리될 수 있다. 단계 6에서, (22)의 니트로 그룹을 환원하여 아미노 화합물(23)을 수득하였다. 단계 7에서, (23)을 디아조화하여 트리아졸로 화합물(24)을 수득하였다. 중간체(24) 중 Z가 비-수소 아릴 블록 그룹인 경우, 단계 8에서 제거하여 최종 화합물(25)을 수득하였다. R^O가 보호 그룹인 경우, 탈보호 단계는 Z의 제거에 이전, 동시 또는 이후에 수행될 수 있다.

반응식 V의 단계 1 내지 8에 지시된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

반응식 VI는 반응식 II로부터 2-치환된-5-알콕시-1-인다논(8)으로 출발하는 본 발명의 화합물인 펜타사이클릭 3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 제조하는 대안적인 방법을 예시한다. 단계 1 내지 3은 반응식 V의 상응하는 단계와 유사하게 진행되어 테트라하이드로플루오레논(28)을 생성하였다. 단계 4에서, 보호 그룹 R^N은 페놀 하이드록 실로부터 제거되었다. 특정한 경우, 이 탈보호는 통상적으로 단계 3 동안 수행되어 단계 4에서 개별적인 탈보호가 필요하지 않게 한다. 단계 5에서 페놀(29)을 설포닐화제와 반응시켜 설포네이트 중간체(30)를 수득하였다. 단계 6에서, 설포네이트(30)는 아닐린 유도체(21)로 팔라듐 촉매화 아미드화 반응에서 전환될 수 있다. 이러한 아미드화 반응은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다[참조: J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 6653-6655; J. Org. Chem. 2003, 68, 9563-9573; J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174]. 목적하는 R^O 그룹에 의존하여, 질소의 보호, 탈보호, 또는 탈보호-재보호는 화합물(21)에서 수행될 수 있다. 중간체(21)에서 R^I = H인 경우, 다양한 비-수소 R^I 그룹은 반응식 VIII에 기재된 바와 같이 당해 합성에서 이 시점에서 도입될 수 있다. 이어서, 화합물(21)은 최종 화합물(25)로 상기된 반응식 V의 방법으로 전환될 수 있다.

반응식 V의 단계 4 내지 6에 기재된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

반응식 VII은 반응식 IV로부터 2-치환된-4,5-트리아졸로-1-인다논(17)으로부터 출발하여 본 발명의 화합물인 펜타사이클릭 3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,21인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 제조하는 대안적인 방법을 예시한다. 단계 1 내지 3은 반응식 V에서 상응하는 단계와 유사하게 수행하여 테트라하이드로플루오레논(33)을 수득하였다. 중간체(33)에서 RI = H인 경우, 다양한 비-수소 R^I 그룹을 반응식 VIII에 기내된 것과 유사한 방법으로 당해 합성에서 이 시점에서 도입할 수 있다. 중간체(33)에서 Z가 비-수소 아릴 블록 그룹인 경우, 단계 4에서 제거하여 화합물(34)을 수득하였다. 이 단계를 반응식 V의 단계 8과 유사하게 수행하였다. R^Q 보호 그룹의 제거는 Z의 제거에 이전, 동시 또는 이후에 수행될 수 있다. 반응식 VII에서, 후자는 가능한 물질을 예시한다.

반응식 VIII은 비-수소 RI 그룹을 C4-치환되지 않은(RI = H) 테트라하이드로플루오레논 중간체(21a)로 도입하기 위한 방법을 나타내고, 이는 자체로 반응식 V 또는 반응식 VI에 따라 제조하였다. 에논(21a)을 염화, 브롬화 또는 요오드화(단계 1)하여 4-할로 중간체(21b)를 수득하였다. 중간체(21b)를 확립된 방법(단계 2)으로 다양한 신규한 유도체(21c)로 전환시키고, 여기서, RIb는 특히 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아릴알킬 그룹이다. 특정한 경우, 2개의 단계는 통상적으로 "원-포트(one-pot)" 순서로 수행되어 (21b)의 분리를 불필요하게 한다. 그룹 RIb가 추가로 개질될 수 있는 관능 그룹이거나, 관능 그룹을 포함하는 경우, 이러한 개질을 수행하여 추가의 유도체를 수득할 수 있다. 예를 들면, RIb가 알케닐 그룹인 경우, 촉매적 수소화로 알킬 그룹으로 환원될 수 있다. 중간체(21b) 및 (21c)를 최종 화합물(25a) 및 (25b)로 각각 반응식 V에 기재된 방법으로 전환시켰다. 유사한 방법으로, 비-수소 RI 그룹을 반응식 VII에 따라 제조된 C4-치환되지 않은(RI = H) 중간체(33)로 도입할 수 있다.

반응식 V의 단계 1 내지 2에 기재된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

반응식 IX는 R^II 치환체를 도입하기 위한 반응식 I 및 반응식 V에 기재된 다양한 합성을 예시한다. 반응식 IX의 단계 1에서, 인다논(1)을 치환된 알데히드 Y-CH₂CHO와 염기성 조건하에서 반응시키고, 알킬리덴 중간체(35)를 수득하였다. 이 단계는 환원 단계가 생략된 것을 제외하고는 반응식 I의 단계 4와 유사하다. 이러한 경우, Y는 가장 적합하게는 이후에 치환될 수 있는 이탈 그룹으로 전환될 수 있는 전구체 그룹이다. R^II 치환체의 도입은 단계 2에서 (35)를 적합한 유기금속성 종과 반응시켜 1,4-공액 첨가 반응을 통해 (36)을 제공하여 수행된다. 이어서, 인다논(36)을 최종 화합물(37)로 반응식 V에 기재된 방법으로 전환시켰다.

반응식 IX의 단계 1 내지 2에 지시된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

10-위치에서 치환체를 포함하는 최종 화합물을 반응식 X에 요약된 방법으로 제조하였다. 중간체(38)(여기서, R^Q는 수소 또는 질소 보호 그룹이다)를 N-할로석신이미드 시약 등(단계 1)으로 산화시켜 10-할로 생성물(39)을 수득하였다. 최종 탈보호로, 경우에 따라, 최종 화합물(40)을 수득하였다. 10-할로 화합물(39)을 적합한 친핵성 시약(단계 2)과 치환 반응시켜 추가의 생성물(41)을 수득하였다. 최종 탈보호로, 경우에 따라, 최종 화합물(42)을 수득하였다. 목적하는 경우, 이 방법은 10,10-이치환된 생성물의 제조에 연장될 수 있다. 10-옥소 생성물(43)은 (38)의 칼륨 퍼설페이트 산화로 이용가능하다. (43)의 환원으로 10-하이드록시 화합물(41, R^IIIb = OH)을 수득하였다. (43)의 최종 탈보호로, 경우에 따라, 최종 화합물(44)을 수득하였다.

반응식 X의 단계 1 내지 4에 지시된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

(38)의 C-6 케톤의 개질은 반응식 XI에 요약되었다. 단계 1에서, 케톤을 하이드록실아민, 알콕실아민 또는 하이드라진 시약과 반응시켜 6-이미노 생성물(45)을 수득하였다. 케톤(9)을 또한 일리드 시약(단계 2)과 반응시켜 6-알킬리덴 유도체(47)를 수득하였다. 경우에 따라, 탈보호하여 최종 생성물(46) 및 (48)을 제조하였다.

반응식 XI의 단계 1 내지 2에 지시된 대표적인 시약 및 반응 조건은 다음과 같다:

반응식 I 내지 XI에서, 다양한 R 그룹은 종종 보호된 관능성 그룹을 포함하고, 이는 통상적인 방법으로 탈블록화된다. 탈블록 방법은 합성 순서에서 마지막 단계 또는 중간 단계에서 일어날 수 있다. 다수의 널리 공지된 보호-탈보호 반응식을 사용하여 다양한 R 치환체에 포함된 관능성 그룹의 원치 않는 반응을 예방할 수 있다.

반응식 I 내지 XI에 따라 제조된 최종 화합물은 키랄 중심을 갖고, 개별적인 에난티오머로 공지된 방법, 예를 들면, 키랄 HPLC로 분리될 수 있다. 개별적인 에난티오머로의 분리는 또한 합성 중 다수의 중간 단계에서 수행될 수 있다.

다음 구체적인 실시예는 본 발명의 제한하려는 것이 아니라, 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시하는 것이다.

실시예 1

(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온의 합성

단계 1: 6-클로로-5-메톡시인단-1-온

CH₂Cl₂(100mL) 중 1-클로로-2-메톡시벤젠(12.8mL, 100mmol) 및 3-클로로프로파노일 클로라이드(10.5mL, 110mmol)의 용액에 0℃에서 AlCl₃(14.6g, 110mmol)을 약 1분 동안 적가하였다. 30분 후, 황산(300mL)을 반응 혼합물로 약 3분 동안 서서히 부었다. CH₂Cl₂를 회전 증발기로 감압하에 제거하고, 점성 잔사를 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 약 50℃로 냉각시킨 후, 점성 반응 혼합물을 얼음 1.5L로 조심스럽게 붓고, 밤새 정치하였다. 혼합물을 여과하고, 조 생성물 케이크를 물로 세 척하였다. 조 생성물을 CH₂Cl₂ 중 2% MeOH 500ml에 용해시키고, Na₂CO₃(약 10g) 및 Na₂SO₄(약 20g)의 혼합물 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 6-클로로-5-메톡시인단-1-온을 미백색 고체로서 수득하였다.

단계 2: 에틸 6-클로로-5-메톡시-1-옥소인단-2-카복실레이트

THF(630mL) 중 6-클로로-5-메톡시인단-1-온(27.6g, 141mmol)의 용액에 -78℃에서 THF(309mL, 309mmol) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.0M 용액을 가하고, 이어서 용액을 약 50℃로 1시간 동안 서서히 가온하였다. -78℃로 재냉각한 후, 에틸 시아노포메이트(21.3mL, 216mmol)를 도입하고, 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 가온하였다. 1N HCl 300mL로 켄칭한 후, 대부분의 THF를 회전 증발기로 감압하에 제거하였다. 잔류 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 희석된 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에 건조시켰다. 실리카의 패드를 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 에틸 6-클로로-5-메톡시-1-옥소인단-2-카복실레이트를 갈색 오일로서 수득하였다.

단계 3: 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5 -메톡시인단-1-온

디메틸아세트아미드 무수물(540mL) 중 에틸 6-클로로-5-메톡시-1-옥소인단-2-카복실레이트(이전 단계의 조 생성물, 약 141mmol)의 용액에 K₂CO₃(39g, 282mmol), KI(46.8g, 282mmol) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(13.5mL, 183mmol)을 가 하고, 혼합물을 교반하고, 65℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 THF(540mL) 및 물(540mL)로 희석한 다음, 0℃로 냉각시키고, 5N 수성 NaOH(84mL, 423mmol)로 처리하였다. 0℃에서 2시간 후, 반응을 1N HCl 수용액(약 450mL)으로 켄칭하였다. 대부분의 THF를 회전 증발기로 감압하에 제거하고, 수성 잔사를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 포화 NaHCO₃으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 농축하여 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5-메톡시인단-1-온을 수득하였다.

단계 4: 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5-메톡시-2-(3-옥소부틸)인단-1-온

톨루엔(1500mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5-메톡시인단-1-온(34g, 140mmol)의 용액에 N-[4-(트리플루오로메틸)벤질]신코니늄(cinchoninium) 브로마이드(13g, 24mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 메틸 비닐 케톤(20mL, 240mmol)을 가하고, 수산화칼륨 펠릿(85%, 34g, 약 52mmol)을 가하고, 혼합물을 90분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(1000mL)으로 희석하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, Et₂O 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피하여(30% 내지 50% EtOAc/헥산으로 용리함) 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5-메톡시-2-(3-옥소부틸)인단-1-온을 황색 오일로서 수득하였다. 키랄 HPLC로 분석하여 목적하는 (2S)-에난티오머를 특성화 하는 에난티오머 비가 약 2:1임을 나타낸다. 이 에난티오머적으로 풍부한 물질을 합성의 잔여물로 사용하였다.

단계 5: 6-클로로-9a-(2-플루오로에틸)-7-메톡시-1,2.9,9a-테트라하이드로-3H-플루오렌-3-온

톨루엔(1000mL) 중 6-클로로-2-(2-플루오로에틸)-5-메톡시-2-(3-옥소부틸)인단-1-온(32g, 102mmol)의 용액에 아세트산(7.0mL, 120mmol) 및 피롤리딘(10mL, 120mmol)을 가하고, 용액을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(1000mL)로 희석하고, 물 및 NaHCO₃ 포화수용액으로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 진공하에서 용매를 제거하여 6-클로로-9a-(2-플루오로에틸)-7-메톡시-1,2,9,9a-테트라하이드로-3H-플루오렌-3-온을 고체로서 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-2-하이드록시기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온

6-클로로-9a-(2-플루오로에틸)-7-메톡시-1,2,9,9a-테트라하이드로-3H-플루오렌-3-온(18.5g, 63mmol) 및 염화리튬(26.5g, 630mmol)의 혼합물에 DMF(250mL)를 가하고, 혼합물을 교반하고, 150℃로 2일 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물에 분배시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 세척(2x)하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 고체를 부분적으로 5% MeOH/CH₂Cl₂(300mL)에 용해시키고, 수득한 현탁액을 여과하여 3-클로로-2-하이드록시기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 갈색 고체로서 수득하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔사를 부분적으로 CH₂Cl₂ 200ml에 용해시키고, 여과하여 제2 수득물 3-클로로-2-하이드록시기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 수득하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔사를 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피하여(10 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리함) 추가의 3-클로로-2-하이드록시기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일 트리플루오로메탄설포네이트

디클로로메탄(80mL) 중 3-클로로-2-하이드록시기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온(5.71g, 21.2mmol)의 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.0mL, 23.2mmol)을 가하였다. 수득한 갈색 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.9mL, 23.2mmol)을 가하였다. 35분 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 상에 직접 적하하고, 크로마토그래피하여(10 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리함) 생성물을 갈색 오일로서 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 진공하에 증발하여 고체를 수득하고, 이를 톨루엔에 용해시키고, 진공하에 증발시켜 3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일 트리플루오로메탄설포네이트를 갈색 고체로서 수득하였다.

단계 8: N-[3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드

3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일 트리플루오로메탄설포네이트(6.04g, 15.4mmol), 탄산세슘(11.01g, 33.9mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스, 1.33g, 2.31mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)[Pd₂(dba)₃, 0.704g, 0.77mmol] 및 아세트아미드(2.00g, 33.9mmol)의 혼합물에 톨루엔(77mL)을 가하였다. 반응 플라스크의 마개를 막고, 교반된 반응 혼합물을 100℃로 질소하에서 가열하였다. 16시간 동안 가열한 후, 추가의 크산트포스(0.233g, 0.403mmol), Pd₂(dba)₃(0.140g, 0.153mmol) 및 아세트아미드(1.0Og, 16.9mmol)를 가하였다. 추가로 24시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5% MeOH/CH₂Cl₂로 희석하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 감압하에 증발시켜 오일성 갈색 고체로서 수득하였다. 당해 고체를 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.8mL, 16mmol)을 가하고, 이어서 아세틸 클로라이드(1.4mL, 19mmol)를 가하였다. 10분 후, 용액을 실리카 겔 칼럼 상으로 직접적으로 적하하고, 크로마토그래피하여(10 내지 100% EtOAc/헥산으로 용리함) N-[3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드를 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 9: N-[3-클로로-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드

DMF 중 N-[3-클로로-6-옥소기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드(3.85g, 12.8mmol)의 용액에 85℃에서 N-요오도석신이미드(4.00g, 17.7mmol)를 가하였다. 18시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DMF(160mL)로 희석시켰다. 요오드화구리(I)(3.65g, 19.2mmol), 메틸(플루오로설포닐)디플루오로아세테이트(11.5mL, 90mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(15.8mL, 90mmol)을 가하고, 혼합물을 75℃로 가열하였다. 140분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc 및 물에서 분배하고, 유기 층을 5% NaHCO₃ 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피하여(10 내지 85% EtOAc/헥산으로 용리함) N-[3-클로로-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드를 오렌지색 발포체로서 수득하였다.

단계 10: 2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온

아세트산 40mL 중 N-[3-클로로-6-옥소-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-2-일]아세트아미드(3.80g, 10.3mmol)의 용액에 6N 염산(40mL)을 가하고, 용액을 80℃로 가열하였다. 85분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc 및 5% 수성 NaHCO₃에 분배하였다. 소량의 오렌지색 침전이 형성되고, 이를 EtOAc로 완전히 추출하였다. 합한 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 11: 2-아미노-3-클로로-1-니트로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온

트리플루오로아세트산(19mL) 중 2-아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온(2.9g, 8.9mmol)의 용액에 2,3,5,6-테트라브로모-4-메틸-4-니트로사이클로헥사-2,5-디에논을 가하고, 농후한 현탁액을 실온에서 교반하였다. 70분 후, 혼합물을 O℃로 냉각하고, 여과하고, 냉 트리플루오로아세트산으로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축하여 잔사를 EtOAc/CH₂Cl₂(10: 1) 및 10% K₂CO₃ 수용액에 분배하였다. 유기 상을 10% K₂CO₃ 수용액에 이어 5% NaHCO₃ 수용액, 및 염수로 완전히 세척한다. MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 2-아미노-3-클로로-1-니트로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 황갈색 고체로서 수득하였다.

단계 12: 1,2-디아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온

1:1 MeOH/EtOAc(270mL) 중 2-아미노-3-클로로-1-니트로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온(3.3g, 8.9mmol)의 현탁액에 칼륨 아세테이트(1.86g, 19mmol)를 가하였다. 혼합물을 온화하게 가온하여 갈색 용액을 수득하고, 이를 대기압에서 탄소상 10% 팔라듐(1.25g)에서 수소화시켰다. 35분 후, 혼합물을 실리카 겔의 패드 위의 NaHCO₃을 통해 여과하고, 5% MeOH/CH₂Cl₂로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 상 크로마토그래피하여(25% 내지 100% 헥산 중 EtOAc으로 용리함) 1,2-디아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 13: 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온

에탄올(120mL) 중 1,2-디아미노-3-클로로-5-(트리플루오로메틸)기바-1,3,4a(10a),4b-테트라엔-6-온(2.1g, 6.1mmol)의 현탁액에 물(2mL) 및 12N 염산(6.2mL)을 가하였다. 수득한 오렌지색 용액을 0℃로 냉각시키고, 3M 아질산나트륨 수용액(6.2mL, 18.6mmol)을 가하였다. 40분 후, 용액을 EtOAc 및 물에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 오렌지색 고체로서 수득하였다.

단계 14: 6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온

DMF(230mL) 중 4-클로로-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온(2.3g, 이전 단계로부터의 조 생성물, 약 6.1mmol)의 용액에 탄소상 20% Pd(OH)₂(1g) 및 탄산칼슘상 5% 팔라듐(1g)을 가하고, 혼합물을 대기압하에서 수소화하였다. 29시간 후, 추가의 탄소상 20% Pd(OH)₂(175mg) 및 탄산칼슘상 5% 팔라듐(175mg)을 가하였다. 24시간 이상 후, 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 완전히 세척하였다. 여액을 EtOAc 및 물에 분배하고, 이를 소량의 1N 염산으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 층을 1N 염산, 물 및 염수으로 세척하였다. MgSO₄ 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압하에 제거하여 유성 고체를 수득하고, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 증발시켜 고체로서 수득하였다. 실리카 겔 상 크로마토그래피(1:1 EtOAc/헥산 + 0.1% HOAc 이어서 99:99:2 EtOAc/헥산/메탄올 + 0.1% HOAc로 용리함)하여 6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.

단계 15: (8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온

6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타-[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온[1.8g, (8R,10aS) : (8S,10aR) 에난티오머 비 약 2:1]을 1/1 에탄올/메탄올(130mL)에 용해시키고, 키랄 HPLC로 2.0 x 25cm 다이셀 키랄셀 OJ 칼럼(4mL 주입, 35% EtOΗ헵탄으로 용리함, 7.5mL/min, 310nm에서 모니터링된 분획) 상에서 분해하였다. (에난티오머 A)를 용리하기 위한 제1 에난티오머를 포함하는 순수한 분획을 합하고, 농축시켜 (8R, 10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 네가티브 회전을 갖는 백색 고체로서 수득하였다. (에난티오머 B)를 용리하기 위해 제2 에난티오머를 포함하는 분획을 합하고, 농축하여 (8S,10R)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온을 포지티브 회전을 갖는 고체로서 수득하였다.

에난티오머 A: [α]_D = -263°(MeOH).

¹H NMR (CD₃CN, 600 MHz): δ 1.61 (dddd, 1H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.05 (dd, 1H), 2.12 (brd, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.87 (dq, 1H).

질량 스펙트럼: (ESI) m/z = 320 (M+H).

실시예 2 내지 7

다음 화합물을 상기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.

2	R¹ = Br	6-브로모-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

3	R¹ = Cl	(8R, 10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

4	R¹ = Ph	(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

5	R¹ = Cl	(8R, 10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

6	R¹ = CF₃	(8R, 10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

7	R¹ = Ph	(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심

에스트로겐 수용체 결합 검정

에스트로겐 수용체 리간드 결합 검정을 삼중수소화 에스트라디올 및 재조합형 발현된 에스트로겐 수용체의 용도를 사용하는 신틸레이션 근접 검정으로 지정하였다. 완전한 길이의 재조합형 사람 ER-α 및 ER-β 단백질을 배큘로바이러스 발현 시스템에서 제조하였다. ER-α 또는 ER-β 추출물을 6mM α-모노티오글리세롤을 포함하는 인산염 완충수 중에 1:400으로 희석시켰다. 희석된 수용체 제조물의 200㎕ 분취량을 96-웰 플래쉬플레이트의 각 웰에 가하였다. 플레이트를 사란 랩(Saran Wrap)으로 덮고, 4℃에서 밤새 항온처리하였다.

다음날 아침, 10% 소혈청알부민을 포함하는 인산염 완충수의 20㎕ 분취량을 96 웰 플레이트의 각 웰에 가하고, 4℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 20mM 트리스(pH 7.2), 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 50mM KCl 및 6mM α-모 노티오글리세롤을 포함하는 200㎕의 완충수로 세척하였다. 이들 수용체 피복된 플레이트 중 검정을 설정하기 위해, 96 웰 플레이트의 각 웰에 동일한 완충액 178㎕를 가하였다. 이어서, ³H-에스트라디올의 10nM 용액 20㎕를 플레이트의 각 웰에 가하였다.

시험 화합물을 0.01nM 내지 1000nM의 농도 범위에서 평가하였다. 시험 화합물 원료 용액을 100% DMSO에서 검정에서 시험에서 목적하는 100X 최종 농도로 만들었다. 96 웰 플레이트의 시험 웰 중 DMSO의 양은 1%를 초과하지 않는다. 검정 플레이트로의 최종 부가는 100% DMSO 중에 구성되는 시험 화합물의 2㎕ 분취량이다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 3시간 동안 평형이 되게 한다. 96 웰 플레이트를 계수하기 위해 장착된 플레이트를 신틸레이션 계수기에서 계수하였다.

실시예 1 내지 7의 화합물은 에스트로겐 수용체 α-서브타입에 대해 IC₅₀ = 13 내지 10,000nm 초과 범위이고, 에스트로겐 수용체 β-서브타입에 대해 IC₅₀ = 3 내지 146nm인 결합 친화도를 나타낸다.

약제학적 조성물

본 발명의 특정 양태로서, 실시예 1의 화합물 25mg을 충분히 미분된 락토즈와 제형화하여 총량 580 내지 590mg을 생성하여 크기 0의 경질-젤라틴 캡슐에 채운다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

X는 O, N-0R^a, N-NR^aR^b 또는 C_1-6알킬리덴이고, 여기서, 알킬리덴 그룹은 하이드록시, 아미노, O(C_1-4알킬), NH(C_1-4알킬) 또는 N(C_1-4알킬)₂로 임의로 치환되고,

R¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C_1-4알킬, C_2-4알케닐, C_2-4알키닐, C_3-6사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노 및 OR^a로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;

R²는 수소, (C=O)R^a, (C=O)OR^a 또는 SO₂R^a이고;

R³은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이고;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 하이드록시이고; 또는

R³ 및 R⁴는 이들에 부착된 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고;

R⁵는 수소, 플루오로, 클로로 또는 C_1-5알킬이고, 여기서, 알킬은 클로로, 브로모, 요오도, OR^a 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고;

R^a는 수소, C_1-4알킬 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서, 알킬 및 페닐 그룹은 하이드록시, 아미노, O(C_1-4알킬), NH(C_1-4알킬), N(C_1-4알킬)₂, 클로로, 브로모 또는 1 내지 5개의 플루오로에 의해 임의로 치환되고, 2개 이상의 R^a가 존재하는 경우, 이들은 독립적으로 선택된다.
제1항에 있어서, X가 O 또는 N-OR^a인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
제2항에 있어서,

X가 O 또는 N-OH이고;

R¹이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 C_1-4알킬이고, 여기서, 알킬 그룹은 플루오로, 클로로 또는 브로모로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고;

R²가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
제3항에 있어서, R³이 수소이고; R⁴가 수소이고; R⁵가 수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
제1항에 있어서,

6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-브로모-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[ 4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
제5항에 있어서,

(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-브로모-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온;

(8R,10aS)-6-클로로-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심;

(8R,10aS)-6-페닐-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온 옥심인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성체.
(8R,10aS)-6-(트리플루오로메틸)-3,9,10,11-테트라하이드로-8,10a-메타노사이클로헵타[1,2]인데노[4,5-d][1,2,3]트리아졸-7(8H)-온.
제1항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 혼합물과, 유기 비스포스포네이트; 카텝신 K 억제제; 에스트로겐; 에스트로겐 수용체 조절제; 안드로겐 수용체 조절제; 파골세포 양성자 ATPase의 억제제; HMG-CoA 리덕타제의 억제제; 인테그린 수용체 길항제; 조골세포 동화 제제; 칼시토닌; 비타민 D; 합성 비타민 D 유사체; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 아로마타제 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 다른 제제를 포함하는 약제학적 조성물.
골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조(hot flash), 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경전후우울증, 산후 우울증, 월경전증후 군, 조증 우울증, 불안, 치매, 강박행동, 주의력결핍장애, 수면장애, 과민성, 충동, 분노관리, 다발성경화증 및 파킨슨질환, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 또는 에스트로겐 의존암의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
골손실, 골절, 골다공증, 전이성 골질환, 파제트 질환, 치주 질환, 연골 퇴행, 자궁내막증, 자궁섬유증, 안면홍조, 심혈관질환, 인지기능장애, 나이-관련 가벼운 인지장애, 대뇌 퇴행성장애, 재협착, 여성형유방증, 혈관 평활근 세포 증식, 비만, 실금, 불안, 우울증, 폐경전후우울증, 산후 우울증, 월경전증후군, 조증 우울증, 불안, 치매, 강박행동, 주의력결핍장애, 수면장애, 과민성, 충동, 분노관리, 다발성경화증 및 파킨슨질환, 염증, 염증성 장질환, 과민성장증후군, 성기능장애, 고혈압, 망막퇴행 또는 에스트로겐 의존암의 치료용 약제를 제조하기 위한 제9항의 조성물의 용도.