KR100396431B1 - 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이 - Google Patents

2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이 Download PDF

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Abstract

본 발명에 의하여, 술포닐 시아니드 유도체를 α,β-불포화 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 2-술포닐피리딘 유도체가 산업적으로 효과적으로 제조될 수 있으며, 이 유형의 2-술포닐피리딘 유도체를 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 유기리튬 화합물의 존재하에 반응시킴으로써 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 골격이 한 단계 반응으로 양호한 수율로 형성될 수 있다.

Description

2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1Ｈ-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING 2-SULFONYLPYRIDINE DERIVATIVES AND METHOD FOR PRODUCING 2-[((2-PYRIDYL)METHYL)THIO]-1H-BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 2-술포닐피리딘 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제조되는 2-술포닐피리딘 유도체는 약물, 농업용 화학약품 등의 합성, 예를 들면 클로로니코틴계 살충제의 합성을 위한 중간체로서 유용한 5-아미노메틸-2-클로로피리딘, 퍼킨슨씨병에 대한 치료약으로서의 그것의 임상적인 개발이 촉진되고 있는 라자베미드(lazabemide)의 합성을 위한 중간체인 2,5-디클로로피리딘, 2-히드록시피리딘 등을 포함한 약물 중간체의 합성을 위한 출발 물질로서 유용하다 [미국 특허 제 4,897,488 호, 국제 특허 출원 공개 번호 WO96/26188, 국제 특허 출원 번호 WO98/11071, 및 일본 특허 출원 공개 번호 제 9-59254 호 참조].
더욱이, 본 발명은 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법에도 관한 것이다. 본 발명에 의해 얻어지는 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체는 예를 들면 궤양 치료제로서 유용한 오메프라졸 (omeprazole)과 관련된 화합물인 2-{[(2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 중간체로서 유용하다.
최근에 이르러 피리딘 골격을 가지고 있으면서 생리적으로 활성을 나타내는 많은 물질이 발견되었다. 이들 화합물의 합성을 위한 중간체로서 유용한 2-술포닐피리딘 유도체를 제조하는 방법으로는 예를 들면 다음과 같은 방법들이 알려져 있다:
(1) 술포닐 시아니드를 아실옥시부타디엔 유도체와 반응시키는 방법 (국제 특허 출원 공개 번호 WO96/26188 참조);
(2) p-톨루엔술포닐 시아니드를 1-에톡시-2-메틸부타디엔과 반응시키는 방법 (Synthesis, p. 623 (1989) 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO98/11071);
(3) 2-할로게노피리딘이 알칼리 금속 티올레이트와 반응하여 술페닐피리딘이 제조된 후, 술페닐피리딘이 점진적으로 산화되는 합성 방법 (Journal of the Chemical Society Perkin Transaction1, p. 1839 (1984)).
그러나 상기 언급된 방법 (1)과 (2)는 열적으로 불안정한 디엔 화합물이 사용되어야만 하는 문제점을 가지고 있고, 방법 (3)은 많은 단계를 거치며 원하는 생성물의 수율이 낮다는 등의 문제점을 가지고 있어서, 상기 방법들은 산업적 측면에서 2-술포닐피리딘 유도체를 제조하기 위한 효과적인 방법으로 간주되지 않는다.
또한, 2-할로메틸피리딘 유도체를 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 유도체의 금속 염과 반응시키는 방법은 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 제조하기 위한 방법으로서 알려져 있으며, 이것이 산화될 때 2-{[(2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 유도체가 얻어질 수 있다 (미국 특허 제 4,255,431 호 참조). 이 방법에서 출발 물질로서 사용된 2-할로메틸피리딘 유도체는 출발 물질로`서 2,3,5-트리메틸피리딘을 사용하는 많은 단계를 경유하여 제조된다 (예컨대 미국 특허 제 4,544,750 호 및 일본 특허 출원 공개 번호 제 5-70434 호 참조).
그러나, 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 제조하기 위한 종래의 방법들은 출발 물질인 2-할로메틸피리딘 유도체를 제조하기 위하여 많은 단계가 필요하기 때문에 효과적인 제조 방법으로 간주될 수 없다. 더욱이, 2-할로메틸피리딘 유도체가 짧은 저장 수명을 가지고 있기 때문에 이 화합물은 합성 후 즉시 다음 반응에서 사용되어야만 한다는 문제점을 가지고 있다.
본 발명의 목적은 적절한 조건하에서 산업적 측면에서 양호한 수율로 효과적으로 2-술포닐피리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 2-{[(2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 선구체인 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 단시간의 공정으로 효과적으로 합성하는 신규한 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 2-술포닐피리딘 유도체가 술포닐 시아니드 유도체를 α,β-불포화 카르보닐 화합물과 반응시킴으로써 산업적으로 효과적으로 제조될 수 있고, 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 골격이 상기 유형의 2-술포닐피리딘 유도체를 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 유기리튬 화합물의 존재하에 반응시킴으로써 양호한 수율로 한 단계로 형성될 수 있음을 발견하였고, 본 발명은 이러한 발견을 토대로 완성되었다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 술포닐 시아니드와 반응시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 2-술포닐피리딘 유도체가 얻어지는, 하기 화학식 3으로 표시되는 2-술포닐피리딘 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
(상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2및 R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2와 R3또는 R3와 R4는 함께 -(CH2)n- (n 은 3 또는 4 이다)을 나타낼 수 있으며, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다);
(상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다);
R5SO2CN
(상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다).
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 1a로 표시되는 할로게노-α,β-불포화 카르보닐 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 술포닐 시아니드와 반응시킴으로써 하기 화학식 3a로 표시되는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체를 얻고, 얻어진 화학식 3a의 유도체를 유기리튬 화합물의 존재하에 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 얻고, 얻어진 화학식 5의 유도체를 화학식 6으로 표시되는 금속 알콕시드와 반응시킴으로써 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
(상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕실기이며, R6은 알킬기이다);
(상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R31은 할로겐 원자이다);
(화학식 2)
R5SO2CN
(상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다);
(상기 식에서 R1, R2, R31, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다);
(상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다);
(상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
R6OM
(상기 식에서, R6은 상기 정의된 바와 같고, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다).
또한, 본 발명은 하기 화학식 3a로 표시되는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체를 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜서 화학식 5의 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
(화학식 5)
(상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
(화학식 3a)
(상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다);
(화학식 4)
(상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 하기 화학식 3b로 표시되는 4-클로로-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체를 제공한다.
(상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다)
본 발명은 또한 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 하기 화학식 6으로 표시되는 금속 알콕시드와 반응시켜서 화학식 7의 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법을 제공한다:
(화학식 7)
(상기 식에서, R1, R2, R4, R6및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
(화학식 5)
(상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
(화학식 6)
R6OM
(상기 식에서, R6및 M 은 상기 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 하기 화학식 5a로 표시되는 2-{[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다).
더욱이, 본 발명은 하기 화학식 8로 표시되는 4-알콕시-2-술포닐피리딘 유도체를 유기리튬 화합물의 존재하에, 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜서 화학식 7의 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법을 제공한다:
(화학식 7)
(상기 식에서, R1, R2, R4, R6및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
(상기 식에서, R1, R2, R4, R5및 R6은 상기 정의된 바와 같다);
(화학식 4)
(상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다).
본 발명은 또한 하기 화학식 8a로 표시되는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체를 제공한다:
(상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다).
본 발명의 상기 및 다른 목적들, 특징 및 장점들은 하기의 상세한 설명에 설명되어 있거나 그것으로부터 명백해질 것이다.
본 발명은 다음의 반응식 1을 참조로 하여 상세하게 설명된다.
먼저, 상기 언급된 반응식 1에 나타낸 화학식의 치환기들에 대해 설명한다.
R1, R2, R3, R4, R5및 X 의 각각으로 표시된 알킬기의 실예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 및 헥실기와 같은 선형 또는 분기형 알킬기가 있다. 이들 알킬기는 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기와 같은 알콕실기; 히드록실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기 및 tert-부틸디페닐실릴옥시기와 같은 삼중치환된 실릴옥시기; 니트로기로 치환될 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5및 X 의 각각으로 표시된 아릴기의 실예로는 페닐기, 나프틸기, 등이 있다. 이들 아릴기는 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기와 같은 알콕실기; 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 부틸기와 같은 알킬기; 히드록실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기 및 tert-부틸디페닐실릴옥시기와 같은 삼중치환된 실릴옥시기; 니트로기; 및 페닐기 및 p-메톡시페닐기와 같은 아릴기로 치환될 수 있다.
R4로 표시되는 알콕실기의 실예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 및 페녹시기가 있다. R4로 표시되는 알킬티오기의 실예로는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 및 부틸티오기가 있다. R4로 표시되는 아실옥시기의 실예로는 아세톡시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 피발로일옥시기 및 벤조일옥시기와 같은 지방족 또는 방향족 아실옥시기가 있다. R4로 표시되는 알콕시카르보닐기의 실예로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 및 n-부톡시카르보닐기가 있다. R4로 표시되는 보호된 아미노기의 실예로는 아세틸기, 벤조일기, 벤젠술포닐기, 및 tert-부톡시카르보닐기와 같은 보호기로 보호된 아미노기가 있으며, 이것들은 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 및 tert-부틸기와 같은 알킬기로 치환될 수 있다.
R5로 표시되는 시클로알킬기의 실예로는 시클로프로필기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 있다. 이들 시클로알킬기는 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기와 같은 알콕실기; 히드록실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기 및 tert-부틸디페닐실릴옥시기와 같은 삼중 치환된 실릴옥시기; 니트로기; 및 페닐기 및 p-메톡시페닐기와 같은 아릴기로 치환될 수 있다.
R5및 X 로 표시되는 아르알킬기의 실예로는 벤질기와 페네틸기가 있다. 이들 아르알킬기는 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기와 같은 알콕실기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 및 부틸기와 같은 알킬기; 히드록실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기 및 tert-부틸디페닐실릴옥시기와 같은 삼중 치환된실릴옥시기; 니트로기; 및 페닐기 및 p-메톡시페닐기와 같은 아릴기로 치환될 수 있다.
X 로 표시되는 알케닐기의 실예로는 비닐기, 프로페닐기, 메탈릴기, 부테닐기, 프레닐기 및 옥테닐기가 있다. X 로 표시되는 알콕실기의 실예로는 메톡시기, 에톡시기 및 이소프로폭시기가 있다. 이들 알케닐기 및 알콕실기는 예를 들면 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 및 플루오르 원자와 같은 할로겐 원자; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 및 부톡시기와 같은 알콕실기; 히드록실기; tert-부틸디메틸실릴옥시기 및 tert-부틸디페닐실릴옥시기와 같은 삼중 치환된 실릴옥시기; 니트로기; 및 페닐기 및 p-메톡시페닐기와 같은 아릴기로 치환될 수 있다.
X, R2, R3, R31및 R4의 각각으로 표시되는 할로겐 원자의 실예로는 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 있다.
R6으로 표시되는 알킬기의 실예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기 및 헥실기와 같은 선형 또는 분기형 알킬기가 있다.
M 으로 표시되는 알칼리 금속의 실예로는 리튬, 나트륨 및 칼륨이 있으며, M 으로 표시되는 알칼리 토금속의 실예로는 마그네슘 및 칼슘이 있다.
다음으로, 본 발명을 각 단계별로 설명한다.
단계 (a)
2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3)는 술포닐 시아니드 (화학식 2)를 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)과 반응시킴으로써 얻어진다.
단계 (a)의 이런 반응은 통상 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 그것이 반응에 불리한 영향을 미치지만 않으면 특별히 제한되지 않는다. 그러한 용매의 실예로는 펜탄, 헥산, 펩탄, 옥탄 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 큐멘과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시에탄 및 디부틸 에테르와 같은 에테르; 아세토니트릴, 프로피오니트릴 및 벤조니트릴과 같은 니트릴; 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 및 트리클로로에탄과 같은 할로겐화된 탄화수소; 디메틸 술폭시드; 및 그것들의 혼합물이 있다. 사용되는 용매의 양은 술포닐 시아니드 (화학식 2)의 중량에 대하여 0.1 내지 200 배의 중량 범위내에 있는 것이 바람직하다.
반응은 촉매의 존재하에 또는 촉매 없이 수행되며, 산 촉매 또는 암모늄 염 등이 촉매로서 사용된다. 산 촉매의 실예로는 붕산 및 그것의 에스테르, 예컨대 트리에틸 보레이트 및 트리부틸 보레이트; 인산 및 그것의 에스테르, 예컨대 트리부틸 포스페이트; 과염소산의 알칼리 금속염, 예컨대 과염소산 나트륨 및 과염소산 리튬; 약산성 이온 교환 수지, 예컨대 IRC-50 (Organo Co., Ltd.)이 있다. 또한 암모늄 염의 실예로는 염화 암모늄 및 염화 벤질트리메틸암모늄이 있다. 사용되는 촉매의 양은 술포닐 시아니드 (화학식 2) 1 당량 당 0.01 내지 1 당량의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
또한, 반응은 알코올의 존재하에 수행될 수 있다. 알코올의 실예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 및 이소아밀 알코올이 있다. 사용되는 알코올의 양은 술포닐 시아니드 (화학식 2) 1 당량 당 0.1 내지 200 당량의 범위내에 있는 것이 바람직하다.
반응은 바람직하게는 용매, α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1) 및 술포닐 시아니드 (화학식 2)의 혼합 용액이 환류되는 동안에 수행된다. α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)의 단위 용량에 대하여 사용되는 술포닐 시아니드 (화학식 2)의 양은 특별히 제한되지는 않지만, 술포닐 시아니드 (화학식 2)가 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)의 1 몰당 0.5 내지 1 몰의 범위내에서 사용되는 것이 바람직하다. 나아가, 반응 온도는 바람직하게는 0 ℃ 내지 200 ℃, 보다 바람직하게는 80 ℃ 내지 120 ℃ 의 범위내에 있는 것이 좋다.
이런 방법으로 얻어진 2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3)는 유기 화합물을 단리하고 정제하기 위해 통상 사용되는 방법들에 의하여 단리되고 정제될 수 있다. 예를 들면, 유도체 (화학식 3)은 반응 혼합물을 농축시키고 냉각시킴으로써 재결정되고 정제될 수 있다. 또한, 반응 혼합물을 그 상태로 농축시킨 후, 얻어진 미정제 생성물을 필요에 따라 증류, 크로마토그래피, 등에 의하여 정제하는 것이 가능하다.
또한, 반응이 진행됨에 따라 물이 생성되지만, 물을 제거하면서 반응이 수행됨으로써 2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3)가 높은 수율로 얻어질 수 있다. 물을 제거하기 위한 방법에 특별한 제한은 없지만, 물은 물과 공비하는 용매를 사용하여 용매를 사용하는 시스템 밖으로 물을 공비 증류시키는 방법을 수행함으로써 효과적으로 제거될 수 있다. 나아가, 반응에 불리한 영향을 미치지 않을 탈수제, 예컨대 분자체 (molecular sieve) 등이 시스템내에 존재할 수 있다.
나아가, 출발 물질로서 사용되는 α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)과 술포닐 시아니드 (화학식 2)는 둘다 공지 화합물이며 , 쉽게 얻거나 제조될 수 있다. 예를 들면, α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)은 알코올 축합에 의해 합성될 수 있다 [예컨대 일본 특허 출원 공개 번호 9-59201 및 미국 특허 제 4,873,362 호 참조]. 더욱이, 술포닐 시아니드 (화학식 2)는 상응하는 술핀산 금속염을 할로겐화된 시아노겐과 반응시킴으로써 생성될 수 있다 [Organic Synthesis, vplume 6, p727 (1988)].
단계 (a')
술포닐 시아니드 (화학식 2)는 할로게노-α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1a)과 반응하여 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3a)가 얻어지는데, 이것은 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 골격을 제조하기 위한 출발 물질이다. 유도체 (화학식 3a)로서 특히 바람직한 것은 4-클로로-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3b) (식에서, R1이 수소 원자이고, R2및 R4가 둘다 메틸기이며, R31은 염소 원자인 경우)이다.
나아가, 이 단계 (a')은 단계 (a)에서와 같은 동일한 과정을 수행하되 단, α,β-불포화 카르보닐 화합물 (화학식 1)의 R3를 할로겐 원자로 한정함으로써(R31) 실행될 수 있다.
단계 (b)
2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)가 유기리튬 화합물의 존재하에 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3a)와 반응되어 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)가 얻어진다. 그 중에서 R1이 수소 원자이고, R2및 R4가 둘다 메틸기이며, R31이 염소 원자인 2-{[(4-클로로 -3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5a)가 특히 바람직한 유도체 (화학식 5)이다.
사용되는 유기리튬 화합물의 실예로는 메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, 및 tert-부틸리튬과 같은 알킬리튬 화합물; 페닐리튬과 같은 아릴리튬 화합물; 비닐리튬과 같은 알케닐리튬 화합물; 및 리튬 디이소프로필아미드, 및 리튬 비스트리메틸실릴아미드와 같은 리튬 아미드 화합물이 있다. 이것들 중에서 알킬리튬 화합물이 바람직하게 사용된다. 사용되는 유기리튬 화합물의 양에 대해 정확한 의미에서 제한은 없지만, 유기리튬 화합물은 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)의 1 몰당 1 내지 10 몰 범위의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, 반응의 원활한 진행의 견지에서 볼 때 유기리튬 화합물은 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)의 1 몰당 2 몰 내지 3 몰의 범위내에서 사용되는 것이 또한 바람직하다.
사용되는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3a)의 양은2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 (화학식 4)의 1 몰당 바람직하게는 1 몰 내지 10 몰의 범위내에, 보다 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 범위내에 있는 것이 좋다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 반응에 불리한 영향을 주지 않는 한 특별히 한정되지 않으며, 사용되는 용매의 실예로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 큐멘과 같은 방향족 탄화수소; 및 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시 에탄 및 디부틸 에테르와 같은 에테르가 있다. 이들 용매중 어느 것이든지 단독으로 사용될 수 있으며, 2 또는 그 이상의 용매가 혼합되어 함께 사용될 수도 있다. 사용되는 용매의 양은 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)에 대하여 중량을 토대로 바람직하게는 0.5 내지 50 배의 범위, 보다 바람직하게는 3 내지 20 배의 범위내에 있는 것이 좋다.
또한, 삼차 아민 화합물, 예컨대 트리에틸아민, 트리부틸아민, 트리옥틸아민, N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데칸 등이 적절한 조건하에 반응을 촉진시킬 목적으로 반응 시스템에 추가로 첨가될 수 있다. 이것들 중에서, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄이 바람직하다. 삼차 아민 화합물이 첨가될 때 사용되는 양에 대해 특별히 한정되지는 않지만, 유기리튬 화합물 1 몰당 1 몰 또는 그 이상의 양으로 사용되는 것이 바람직하며, 상기 언급된 목적을 실현시킨다는 점에서는 1 몰 내지 2 몰의 범위내에서 사용되는 것이 보다 바람직하다.
반응 온도는 -100 ℃ 에서 사용되는 용매의 비등점까지의 범위내에서 필요에따라 선택될 수 있으며, -50 ℃ 내지 0 ℃ 의 범위가 보다 바람직하다.
이 반응은 예를 들면 다음과 같이 수행된다:
즉, 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)와 용매가 혼합되어 특정 온도로 된 다음, 유기리튬 화합물 용액이 이 혼합물에 적가되고, 다음에, 용매에 용해되어 있는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3a)가 특정 온도에서 적가된 후, 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)가 나타나지 않을 때까지 반응 혼합물이 동일한 온도에서 교반된다. 삼차 아민 화합물이 첨가되는 경우, 그것은 유기리튬 화합물 용액이 적가되기 전에 첨가되는 것이 바람직하다.
이런 방법으로 얻어진 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)는 유기 화합물을 단리하고 정제하기 위해 정상적으로 사용되는 방법들에 의하여 단리되고 정제될 수 있다. 예를 들면, 유도체 (화학식 5)는 물을 반응 용액에 첨가하고, 유기 층을 분리한 후, 수성 층을 유기 용매를 사용하여 추출한 다음, 그 추출물과 유기 층을 조합하고, 건조시킨 후 농축시킴으로써 원하는 생성물로 단리되고 정제될 수 있고, 필요에 따라 생성물은 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제된다. 더욱이, 이 생성물은 하기에서 설명되는 단계 (c)에서 더 이상의 정제없이 그 상태로 사용될 수 있다.
나아가, 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)는 하기 화학식 9로 표시되는 페닐렌디아민 유도체:
(상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다)를 아연 금속 및 산의 존재하에 이황화 탄소와 반응시켜서 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 유도체 (에컨대 유럽 특허 출원 번호 609909A1 참조)를 얻은 다음, 2-메르캅토-1H-벤즈이미다졸 유도체를 메틸화함으로써 쉽게 합성될 수 있다.
단계 (c)
2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 7)는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)와 금속 알콕시드 (화학식 6)을 반응시킴으로써 얻어진다.
금속 알콕시드 (화학식 6)의 실예로는 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 메톡시화 칼륨, 메톡시화 리튬, 이소프로폭시화 나트륨, tert-부톡시화 칼륨, 디메톡시화 마그네슘 및 디메톡시화 칼슘이 있으며, 이것들 중에서 메톡시화 나트륨이 특히 바람직하다. 사용되는 금속 알콕시드 (화학식 6)의 양은 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)의 1 몰당 0.1 몰 내지 10 몰의 범위내에 있는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 1 몰 내지 2 몰의 범위내에 있는 것이다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에 수행된다. 사용되는 용매는 그것이 반응에 불리한 영향을 미치지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 그러한 용매의 실예로는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 및 n-부탄올과 같은 알코올; 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 큐멘과 같은 방향족 탄화수소; 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 디메톡시 에탄 및 디부틸 에테르와 같은 에테르; 및 디메틸술폭시드 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매가 있다. 이들 용매중에서 한 가지가 단독으로 사용될 수도 있고, 2 또는 그 이상의 용매가 혼합물로서 사용될 수도 있다. 용매의 양은 바람직하게는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)의 중량에 대하여 0.5 내지 50 배의 범위내에 있는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 3 내지 10 배의 범위내에 있는 것이 좋다.
반응 온도는 필요에 따라 20 ℃ 에서부터 사용되는 용매의 비등점까지의 범위내에서 선택될 수 있으며, 30 ℃ 내지 100 ℃ 의 범위내에서 선택되는 것이 보다 바람직하다.
이 반응은 예를 들면 다음과 같이 수행된다: 즉, 특정량의 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5), 금속 알콕시드 (화학식 6) 및 용매가 혼합되어 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 5)가 나타나지 않을 때까지 특정 온도에서 교반된다.
그렇게 하여 얻어진 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 7)는 유기 화합물을 단리하고 정제하기 위하여 통상 사용되는 방법들에 의하여 단리되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 물이 반응 용액에 첨가되어 유기 층이 분리되면, 수성층을 유기 용매를 사용하여 추출하고, 추출물과 유기 층을 조합하여 건조시킨후 농축하여 원하는 미정제 생성물을 얻으며, 이것은 필요에 따라 재결정, 크로마토그래피 등에 의하여 추가로 정제된다.
단계 (d)
2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 4)이 유기리튬 화합물의 존재하에 4-알콕시-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 8)과 반응되어 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 7)이 얻어진다.
이 단계(d)는 단계 (b)에서와 동일한 과정을 수행하되, 단, 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 3a)의 R31이 알콕실기 (-OR6)로 치환되어 있는 화합물인 4-알콕시-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 8)을 사용함으로써 수행될 수 있다. 여기에서 R1이 수소 원자이고 R2, R4및 R6이 모두 메틸기인 유도체 (화학식 8)로서 4-메톡시-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체 (화학식 8a)가 특히 바람직하다.
이 방법으로 얻어진 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체 (화학식 7)는 산화 반응에 의하여 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 유도체, 전형적으로 오메프라졸(2-{2-[(3,5-디메틸-4-메톡시피리딜)메틸]술피닐}-(5-메톡시)-1H-벤즈이미다졸)로 쉽게 전환될 수 있다.
(실시예)
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 추가로 설명한다. 그러나 본 발명은 이들 실시예에 의하여 어떤 방식으로든지 제한되지 않는다.
실시예 1
먼저, 8.05 g (113 mmol)의 크로톤알데히드 (2-부탄올) 및 9.17 g (54.9 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를, 온도계, 자석 교반기, 딘-스타크 워터 타입 증류 리시버 (Dean-Stark water type distilling receiver), 및 축합 튜브가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (50 ml 부피)에 넣었다. 여기에 용매로서 사용될 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 589 mg (5.55 mmol)의 과염소산 리튬을 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 환류하에 15 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정을 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜 놓은 톨루엔 10 ml 을 사용하여 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조시켜서 다음의 성질을 가지고 있는 2-벤젠술포닐피리딘 10.8 g 을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 89 %).
융점 : 90 ℃ - 91 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 7.51-7.62(m, 4H), 7.93(t, 1H, J=7.9Hz), 8.04-8.11(m, 2H), 8.21(d, 1H, J=7.9Hz), 8.68(d, 1H, J=4.0Hz).
실시예 2
먼저, 8.20 g (115 mmol)의 크로톤알데히드와 9.55 g (57.2 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 용매로서 톨루엔 (15 ml)을 첨가하고, 1.33 g (5.78 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고 그 결과 생성된 농축물을 얼음 조에서 냉각시켜 결정을 침전시켰다. 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 톨루엔 10 ml 로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조시켜서 10.9 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 98 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 85 %).
실시예 3
먼저, 8.22 g (115 mmol)의 크로톤알데히드와 9.22 g (55.2 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 677 mg (5.55 mmol)의 과염소산 나트륨을 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 18 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척한후, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 11.2 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 98 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한수율: 91 %).
실시예 4
먼저, 10.16 g (145 mmol)의 크로톤알데히드와 10.09 g (60.4 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 15 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척한후, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 9.11 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색 결정으로서 얻었다 (순도: 90 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 62 %).
실시예 5
먼저, 8.40 g (100 mmol)의 티글린산 알데히드 (트랜스-2-메틸-2-부테날) 및 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 다음의 성질을 가지는 10.5 g 의 2-벤젠술포닐-5-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 88 %).
융점 : 117 ℃ - 118 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.40(s, 3H), 7.52-7.60(m, 3H), 7.70(dd, 1H, J=1.8Hz, 8.6Hz), 8.03-8.07(m, 2H), 8.09(d, 1H, J=8.6Hz), 8.50(d, 1H, J=1.8Hz).
실시예 6
먼저, 8.20 g (115 mmol)의 크로톤알데히드와 9.55 g (57.2 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.33 g (5.78 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 질소 대기중에서 110 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 11.3 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 89 %).
실시예 7
먼저, 8.20 g (115 mmol)의 크로톤알데히드와 9.55 g (57.2 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 디이소프로필 에테르 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.33 g (5.78 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 20 시간동안 질소 대기중에서 83 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 이소프로필 에테르로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 11.9 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 94 %).
실시예 8
먼저, 8.40 g (100 mmol)의 티글린산 알데히드와 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 부탄올 (15 ml)을 첨가하고, 1.15 g (5.00 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 4 시간동안 질소 대기중에서 118 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고,그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 이소프로필 에테르로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 9.81 g 의 2-벤젠술포닐-5-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 83 %).
실시예 9
먼저, 8.07 g (113 mmol)의 크로톤알데히드와 9.69 g (58.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.45 g (5.80 mmol)의 트리부틸 포스페이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 4 시간동안 질소 대기중에서 116 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 11.3 g 의 2-벤젠술포닐피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 88 %).
실시예 10
먼저, 9.00 g (107 mmol)의 티글린산 알데히드와 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 0.30 g (4.85 mmol)의 붕산을 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 4 시간동안 질소 대기중에서 119 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 11.1 g 의 2-벤젠술포닐 -5-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 94 %).
실시예 11
먼저, 4.29 g (51.1 mmol)의 티글린산 알데히드와 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.15 g (5.00 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 6 시간동안 질소 대기중에서 119 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 10.5 g 의 2-벤젠술포닐-5-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐시아니드를 토대로 한 수율: 89 %).
실시예 12
먼저, 9.00 g (107 mmol)의 세네시알데히드 (3-메틸-2-부테날)과 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 0.30 g (4.85 mmol)의 붕산을 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 3 시간동안 질소 대기중에서 119 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 다음의 성질을 가지는 8.50 g 의 2-벤젠술포닐-4-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 72 %).
융점 : 128 ℃ - 129 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.47(s, 3H), 7.25(dd, 1H, J=1.6Hz, 4.8Hz), 7.53-7.62(m, 3H), 8.04-8.08(m, 2H), 8.10(d, 1H, J=1.6Hz), 8.52(d, 1H, J=4.8Hz).
실시예 13
먼저, 9.00g (107 mmol)의 티글린산 알데히드와 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 0.57 g (2.48 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 7 시간동안 질소 대기중에서 119 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 8.50 g 의 2-벤젠술포닐-5-메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 72 %).
실시예 14
먼저, 9.80 g (100 mmol)의 산화 메시틸 (4-메틸-3-펜텐-2-온)과 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.15 g (5.00 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 10 시간동안 질소 대기중에서 116 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 다음의 성질을 가지는 6.14 g 의 2-벤젠술포닐-4,6-디메틸피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 49 %).
융점 : 106 ℃ - 107 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.41(s, 3H), 2.50(s, 3H), 7.09(s, 1H), 7.49-7.62(m, 3H), 7.83(s, 1H), 8.08(m, 2H).
실시예 15
먼저, 11.2 g (107 mmol)의 2-클로로-2-부테날 및 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (1.5 ml)을 첨가하고, 1.30 g (5.65 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에 7 시간동안 질소 대기중에서 121 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 다음의 성질을 가지는 8.87 g 의 2-벤젠술포닐-5-클로로피리딘을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 98 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 69 %).
융점 : 154 ℃ - 155 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 7.50-7.68(m, 4H), 7.89 (dd, 1H, J=2.3Hz, 8.0Hz), 8.02-8.09(m, 1H), 8.16(d, 1H, J=8.0Hz), 8.60(d, 1H, J=2.3Hz).
실시예 16
온도계, 기계식 교반기 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (500 ml 부피)에 염화 포스포릴 (100 ml, 164.5 g, 1.07 mol)을 넣고 0 ℃ 로 냉각하였다. 그런 다음 120 ml 의 N,N-디메틸포름아미드를 1 시간에 걸쳐서 교반하면서 적가하였다. 이 혼합물을 내부 온도를 0 ℃ 에서 유지하면서 2 시간동안 교반한 후, 100 ml (85.3 g, 0.99 mol)의 3-펜타논을 1 시간에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 적가가 완료된 후에, 혼합물의 내부 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 추가로 2 시간동안 교반하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 500 g 의 얼음에 적가하였다. 그렇게 하여 생성된 유기층을 혼합물로부터 분리하고, 수성층을 200 ml 의 에틸 아세테이트를 사용하여 2 회 추출하였다. 추출물 및 상기 언급한 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 3-클로로-2-메틸-2-펜테날 (131.2 g, 수율은 대략 100 %)을 얻었다.
다음에, 상기에서 얻어진 3-클로로-2-메틸-2-펜테날 13.25 g (100 mmol)과 8.35 g (50.0 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를 실시예 1 에서와 같은 반응 용기에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (15 ml) 및 부탄올 (0.7 ml)을 첨가하고, 1.15 g (5.00 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 환류하에4 시간동안 질소 대기중에서 122 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하고, 그 결과 생성된 농축물을 얼음조에서 냉각시켜서 결정으로 침전시켰다. 이 결정을 유리 필터로 여과하고 5 ℃ 이하로 냉각시켜놓은 10 ml 의 톨루엔으로 세척하였다. 그런 다음, 결정을 2 시간동안 진공건조하여 다음의 성질을 가지는 13.09 g 의 2-벤젠술포닐-4-클로로-3,5-디메틸피리딘을 담황색 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 93 %).
융점 : 91 ℃ - 92 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.38(s, 3H), 2.79(s, 3H), 7.53-7.68(m, 3H), 7.97-8.00(m, 2H), 8.20(s, 1H).
실시예 17
먼저, 0.96 g (6.00 mmol)의 3-메틸-1-페닐-2-부텐-1-온 및 0.84 g (5.00 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를, 온도계, 자석 교반기, 딘-스타크 워터 타입 증류 리시버, 및 축합 튜브가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (25 ml 부피)에 넣었다. 여기에 용매로서 사용될 톨루엔 (5 ml) 및 부탄올 (0.5 ml)을 첨가하고, 0.12 g (0.50 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 환류하에 8 시간동안 질소 대기중에서 112 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은성분, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하여 원하는 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 5 ml 의 에틸 아세테이트로 재결정하여 다음의 성질을 가지고 있는 2-벤젠술포닐-4-메틸-6-페닐피리딘 0.42 g 을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 28 %).
융점 : 170 ℃ - 171 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.54(s, 3H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.51-7.61(m, 3H), 7.67(s, 1H), 7.90-7.95(m, 3H), 8.14(dd, 2H, J=1.7Hz, 8.4Hz).
실시예 18
먼저, 0.93 g (6.36 mmol)의 3-페닐-2-부테날 및 0.99 g (5.91 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드를, 온도계, 자석 교반기, 딘-스타크 워터 타입 증류 리시버, 및 축합 튜브가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (25 ml 부피)에 넣었다. 여기에 용매로서 사용될 톨루엔 (5 ml) 및 부탄올 (0.5 ml)을 첨가하고, 0.14 g (0.59 mmol)의 트리부틸 보레이트를 첨가하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 환류하에 2 시간동안 질소 대기중에서 112 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하여 원하는 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/4)에 의해 정제하여 다음의 성질을 가지고 있는 2-벤젠술포닐-4-페닐피리딘 1.20 g 을 무색의 결정으로서 얻었다 (순도: 99 %, 벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 71 %).
융점: 145 ℃ - 146 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 7.49-7.70(m, 9H), 8.11 (m, 2H), 8.43(d, 1H, J=2.0Hz), 8.69(d, 1H, J=5.0Hz).
실시예 19
먼저, 106 mg (순도: 84 %, 0.72 mmol)의 시클로헥실리덴 아세트알데히드, 120 mg (0.72 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드, 17 mg (0.072 mmol)의 트리부틸 보레이트, 11 mg (0.14 mmol)의 1-부탄올, 및 탈수제로서 310 mg 의 분자체 4A 를 플라스크 (5 ml 부피)에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (1.5 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 14 시간동안 110 ℃ 의 내부 온도에서 가열하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 분자체를 여과해내고, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하여 원하는 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의하여 정제하여 다음의 성질을 가지는 1-벤젠술포닐-5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린 31 mg 을 황색 결정으로서 얻었다 (벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 16 %).
융점: 109 ℃ - 112 ℃
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 1.80-1.86(m, 4H), 2.80-2.84(m, 2H), 3.26-3.31(m, 2H), 7.10(d, 1H, J=4.7Hz), 7.55-7.64(m, 3H), 7.97-8.01(m, 2H), 8.17(d, 1H, J=4.7Hz).
실시예 20
먼저, 5.0 g (39.6 mmol)의 4-아세톡시-2-메틸-2-부테날, 7.05 g (39.6 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드, 0.91 g (4.0 mmol)의 트리부틸 보레이트, 및 0.59 g (7.9 mmol)의 1-부탄올을 온도계, 자석 교반기, 딘-스타크 워터 타입 증류 리시버 및 축합 튜브가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (100 ml 부피)에 넣었다. 여기에 용매로서 톨루엔 (20 ml)을 첨가하였다. 그런 다음 이 혼합물을 22 시간동안 환류하에 질소 대기중에서 108 ℃ 의 내부 온도에서 교반하면서 가열하고, 생성되는 물을 분리 제거하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 비등점이 낮은 성분들, 예컨대 용매 등을 감압하에 제거하여 원하는 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의하여 정제하여 다음의 성질을 가지는 3-아세톡시-2-벤젠술포닐-5-메틸피리딘 2.62 g 을 갈색의 유상 물질로서 얻었다 (벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 24 %).
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.40(s, 3H), 2.42(s, 3H), 7.36(d, 1H, J=1.0Hz), 7.50-7.65(m, 3H), 8.00-8.03(m, 2H), 8.33(d, 1H, J=1.0Hz).
상기 언급된 실시예들로부터 명백한 바와 같이, 2-술포닐피리딘 유도체는 본발명에 의하여 적절한 조건하에서 양호한 수율로 산업적으로 효과적으로 얻어질 수 있다.
참조예 1
먼저, 18.00 g (100 mmol)의 2-메르캅토-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸, 16.83 g (300 mmol)의 수산화 칼륨, 75 ml 의 에탄올, 및 50 ml 의 물을 온도계, 자석 교반기 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (300 ml 부피)에 넣고 5℃로 냉각하였다. 다음 단계로, 이 용액에 15.00 g (105 mmol)의 요오도메탄을 내부 온도를 10 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 그런 다음, 용액을 2 시간동안 10 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 교반하였다. 반응 용액을 2N 의 염산 수용액으로 중화시킨 후, 에탄올을 감압하에 제거하여 무색의 고체를 침전시켰다. 이 고체를 여과하고 감압하에 건조시켜서 19.19 g 의 2-메틸티오-5-메톡시-1H-벤즈이미다졸을 얻었다 (수율: 98.9 %).
참조예 2
먼저, 온도계, 기계식 교반기 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (300 ml 부피)에 43.11 g (50.1 mmol)의 3-펜타논, 43.11 g (1.35 mol)의 메탄올, 및 0.43 g (2.26 mmol)의 p-톨루엔술폰산 일수화물을 넣고 5 ℃로 냉각하였다. 다음 단계로 이 용액에 63.03 g (525 mmol)의 트리메틸 오르토아세테이트를, 내부 온도를 10 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 90 분에 걸쳐서 적가하였다. 그런 다음 반응 혼합물의 온도를 실온으로 상승시키고, 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 용액을 1.0 g (4.63 mmol)의 25 % 메톡시화 나트륨/메탄올 용액으로 중화시킨 다음, 감압하에 증류하여 59.34 g 의 3,3-디메톡시펜탄 (비등점: 55-57 ℃/50 토르, 수율: 대략 100 %)을 얻었다.
다음에, 150.58 g (2.06 mol)의 N,N-디메틸포름아미드를 온도계, 기계식 교반기 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (300 ml 부피)에 넣고, 77 ml (0.83 mol)의 염화 포스포릴을 20 ℃ 의 온도를 유지하면서 적가하고, 계속해서 상기에서 얻어진 50.00 g (0.38 mol)의 3,3-디메톡시 펜탄을, 온도를 30 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하였다. 적가가 완료된 후에, 혼합물을 30 분동안 40 ℃ 에서 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 1,500 ml 의 15 % 중탄산 나트륨 수용액에 내부 온도를 10 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하고, 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 500 ml 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 그 추출물을 조합하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 원하는 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물을 추가로 감압하에 증류하여 29.32 g 의 (E,Z)-3-메톡시-2-메틸-2-펜테날 (비등점: 75-80 ℃/12 토르, 3,3-디메톡시펜탄을 토대로 한 수율: 61.2 %)을 얻었다.
다음 단계로, 상기에서 얻어진 18.16 g (141.9 mmol)의 (E,Z)-3-메톡시-2-메틸-2-펜테날, 44.55 g (436.8 mmol)의 아세트산 무수물, 3.61 g (44.0 mmol)의 아세트산 나트륨, 및 1.80 g (14.7 mmol)의 N,N-디메틸아미노피리딘을 온도계, 기계식 교반기, 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (300 ml 부피)에 넣고, 이 혼합물을 7 시간동안 90 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 600 ml 의 9 % 중탄산 나트륨 수용액에 적가하여 중화시키고, 200 ml 의 에틸 아세테이트를 사용하여3 회 추출하였다. 추출물을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한 후, 그 결과 얻어진 농축물을 추가로 감압하에 증류하여 14.40 g 의 1-아세톡시-3-메톡시-2-메틸-1,3-펜타디엔을 얻었다 (비등점: 36 ℃/0.15 토르, (E,Z)-3-메톡시-2-메틸-2-펜테날을 토대로 한 수율: 59.7 %).
참조예 3
먼저, 참조예 2 에서 얻어진 10.0 g (58.8 mmol)의 1-아세톡시-3-메톡시-2-메틸-1,3-펜타디엔, 9.82 g (100 mmol)의 벤젠술포닐 시아니드, 및 0.1 g 의 히드로퀴논을 온도계, 기계식 교반기 및 적하 깔때기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (50 ml 부피)에 넣고, 이 혼합물을 3 시간동안 110 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거한 후, 생성된 농축물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출 용매: 에틸 아세테이트/헥산 = 1/3)에 의하여 정제함으로써 다음의 성질을 가지는 7.77 g 의 2-벤젠술포닐-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 (벤젠술포닐 시아니드를 토대로 한 수율: 47.8 %)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, CDCl3, TMS, ppm), δ: 2.27(s, 3H), 2.62(s, 3H), 3.78(s, 3H), 7.55(dd, 2H, J=6.9Hz, 7.4Hz), 7.63(dd, 2H, J=6.9Hz, 7.4Hz), 7.99(d, 2H, J=7.4Hz), 8.20(s, 1H).
실시예 21
먼저, 참조예 1 에서 얻어진 0.970 g (5 mmol)의 5-메톡시-2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸, 1.12 g (10 mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 및 용매로서 5ml 의 테트라히드로퓨란을 온도계 및 자석 교반기가 장착되어 있는 3-목플라스크 (50 ml 부피)에 질소 대기하에 넣고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음 6.1 ml 의 n-부틸리튬 (1.66 mole/l, 10.1 mmol)의 헥산 용액을, 상기 혼합물에 내부 온도를 5 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 5 ℃ 에서 교반한 후 -40 ℃ 로 냉각시켰다. 이 혼합물에 실시예 16 에서 얻어진 2-벤젠술포닐-4-클로로-3,5-디메틸피리딘 1.41 g (5 mmol)의 테트라히드로퓨란 (5 ml) 용액을, 내부 온도를 -40 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하였다. 적가가 완료된 후에, 혼합물을 1 시간동안 -40 ℃ 의 내부 온도에서 교반하고 10 ml 의 물을 첨가하였다. 유기층을 혼합물로부터 분리하고, 수성 층을 10 ml 의 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물 및 상기 언급한 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압하에 건조시켜서 다음의 성질을 가지는 5-메톡시-2-{[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸을 1.39 g 얻었다 (수율: 92 %):
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, DMSO-d6, TMS, ppm), δ: 2.31(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.71(s, 2H), 6.74(dd, 1H, J=2.5Hz, 8.9Hz), 6.96(bs, 1H), 7.33(d, 1H, J=8.9Hz), 8.27(s, 1H), 12.40(bs, 1H).
실시예 22
먼저, 실시예 21 에서 얻어진 5-메톡시-2-{[(4-클로로-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 277 mg (0.92 mmol)과 메톡시화 나트륨의 1.00 g(5.20 mmol)의 28 % 메탄올 용액을 온도계, 자석 교반기 및 축합 튜브가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (30 ml 부피)에 넣고, 이 혼합물을 서서히 환류시키면서 10 시간동안 교반하였다. 그런 다음 이 혼합물을 희석된 염산으로 중화시켰다. 거기에 10 ml 의 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기층을 분리한 다음, 수성층을 10 ml 의 에틸 아세테이트를 사용하여 2 회 추출하였다. 추출물과 상기 언급한 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 다음의 성질을 나타내는 5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}- 1H-벤즈이미다졸을 232 mg 얻었다 (수율: 85 %).
1H-NMR 스펙트럼 (270MHz, DMSO-d6, TMS, ppm), δ: 2.26(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.59(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.62(s, 2H), 6.70(dd, 1H, J=3.0Hz, 8.9Hz), 6.90(bs, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.9Hz), 8.07(s, 1H), 12.30(bs, 1H).
실시예 23
먼저, 참조예 1 에서 얻어진 0.582 g (3.0 mmol)의 5-메톡시-2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸, 0.672 g (6.0 mmol)의 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 및 20 ml 의 테트라히드로퓨란을 온도계와 자석 교반기가 장착되어 있는 3-목 플라스크 (50 ml 부피)에 넣고, 60 ℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음 sec-부틸리튬 (1.01 mole/l, 6.3 mmol)의 시클로헥산 용액 6.2 ml 을 상기 혼합물에, 내부 온도를 -50 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하였다. 이 혼합물을 1 시간동안 -50 ℃ 에서 교반한 후, 참조예 3 에서 얻어진 0.831 g (3.0 mmol)의 2-벤젠술포닐-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘의 테트라히드로퓨란 (THF) 용액 (5 ml)을, 내부 온도를 -50 ℃ 또는 그 이하의 온도에서 유지하면서 적가하였다. 이 혼합물을 30 분동안 -50 ℃ 에서 교반한 후, 10 ml 의 물을 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 혼합물로부터 분리하고 수성층을 20 ml 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 추출물 및 상기에서 언급한 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 그런 다음 용매를 감압하에 제거하여 0.924 g 의 5-메톡시-2-{[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸을 얻었다 (수율: 94 %).
상기 언급된 실시예들로부터 명백한 바와 같이, 본 발명에 의하여 2-{[(2-피리딜)메틸]술피닐}-1H-벤즈이미다졸 유도체에 대한 합성 중간체로서 유용한 2-{[(2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 효과적으로 짧은 공정으로 제조하는 것이 가능하다.
일본 특허 공개 번호 제 10-12554 호, 제 10-323653 호 및 제 10-323654 호는 여기에 참고로 포함된다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 술포닐 시아니드와 반응시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 2-술포닐피리딘 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 3으로 표시되는 2-술포닐피리딘 유도체의 제조 방법:
    (화학식 3)
    (상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2및 R3는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2와 R3또는 R3와 R4는 함께 -(CH2)n- (n 은 3 또는 4 이다)을 나타낼 수 있으며, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다);
    (화학식 1)
    (상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다);
    (화학식 2)
    R5SO2CN
    (상기 식에서, R5는 상기 정의된 바와 같다).
  2. 하기 화학식 1a로 표시되는 할로게노-α,β-불포화 카르보닐 화합물을 하기 화학식 2로 표시되는 술포닐 시아니드와 반응시킴으로써 하기 화학식 3a로 표시되는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체를 얻고, 이 얻어진 화학식 3a의 유도체를 유기리튬 화합물의 존재하에, 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜서 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 얻고, 얻어진 화학식 5의 유도체를 화학식 6으로 표시되는 금속 알콕시드와 반응시킴으로써 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
    (화학식 7)
    (상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R6은 알킬기이며, X 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕실기이다);
    (화학식 1a)
    (상기 식에서, R1, R2및 R4는 상기 정의된 바와 같고, R31은 할로겐 원자이다);
    (화학식 2)
    R5SO2CN
    (상기 식에서, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다);
    (화학식 3a)
    (상기 식에서 R1, R2, R31, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다);
    (화학식 4)
    (상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다);
    (화학식 5)
    (상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 X 는 상기 정의된 바와 같다);
    (화학식 6)
    R6OM
    (상기 식에서, R6은 상기 정의된 바와 같고, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다).
  3. 하기 화학식 3a로 표시되는 4-할로게노-2-술포닐피리딘 유도체를 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 유기리튬 화합물의 존재하에 반응시켜서 화학식 5로 표시되는 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법:
    (화학식 5)
    (상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R31은 할로겐 원자이고, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이고, X 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕실기이다);
    (화학식 3a)
    (상기 식에서, R1, R2, R31, R4및 R5는 상기 정의된 바와 같다);
    (화학식 4)
    (상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다).
  4. 하기 화학식 3b로 표시되는 4-클로로-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체:
    (화학식 3b)
    (상기 식에서, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다).
  5. 하기 화학식 5로 표시되는 2-{[(4-할로게노-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체를 하기 화학식 6으로 표시되는 금속 알콕시드와 반응시켜서 화학식 7의 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법:
    (화학식 7)
    (상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R6은 알킬기이며, X 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕실기이다);
    (화학식 5)
    (상기 식에서, R1, R2, R4및 X 는 상기 정의된 바와 같고, R31은 할로겐 원자이다);
    (화학식 6)
    R6OM
    (상기 식에서, R6은 상기 정의된 바와 같고, M 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속이다).
  6. 삭제
  7. 하기 화학식 8로 표시되는 4-알콕시-2-술포닐피리딘 유도체를 유기리튬 화합물의 존재하에, 하기 화학식 4로 표시되는 2-메틸티오-1H-벤즈이미다졸 유도체와 반응시켜서 화학식 7의 유도체를 얻는 것으로 이루어지는, 하기 화학식 7로 표시되는 2-{[(4-알콕시-2-피리딜)메틸]티오}-1H-벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법:
    (화학식 7)
    (상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이며, R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 알콕실기, 알킬티오기, 시아노기, 아실옥시기, 알콕시카르보닐기, 치환될 수 있는 보호된 아미노기, 또는 치환될 수 있는 알킬기 또는 아릴기이고, R6은 알킬기이며, X 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환될 수 있는 알킬기, 알케닐기, 아릴기, 아르알킬기 또는 알콕실기이다);
    (화학식 8)
    (상기 식에서, R1, R2, R4및 R6은 상기 정의된 바와 같고, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다);
    (화학식 4)
    (상기 식에서, X 는 상기 정의된 바와 같다).
  8. 하기 화학식 8a로 표시되는 4-메톡시-3,5-디메틸-2-술포닐피리딘 유도체:
    (화학식 8a)
    (상기 식에서, R5는 치환될 수 있는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기이다).
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