CS991A2 - Azaoxindole derivatives and method of their production - Google Patents

Description

Vynález se týká azaoxindolových derivátů, zejména 4-, 5-, 6- a 7-azaoxindolových derivátů a farmaceutických pro-středků, které tyto látky obsahují. íyto prostředky je možnoužít k léčebným účelům.

Dosavadní stav techniky V US patentovém spisu č. 4 569 942 se popisují některé 2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce 0

X O=C-NH-R2 kde například X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkyl o 1až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlí-ku, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4atomech uhlíku, trifluormethyl, alkylsulfinyl neboalkylsulfonyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, nitrosku-pinu, fenyl, alkanoyl o 2 až 4 atomech uhlíku, benzoyl,tenoyl, alkylamidoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,benzamidoskupinu nebo Ν,Ν-dialkylsulfamoylovou skupinuo 1 až 3 atomech uhlíku v každém alkylovém zbytku, X znamená atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomechouhlí- ku, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 4 atomech uhlíku nebo trifluorovou skupinu, 2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o3 až 7 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 7 atomechuhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, fenylalkylo 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nafenylovám zbytku, fenoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlí-ku v alkylovém zbytku, substituovaný na fenoxyskupi-ně, thiofenoxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylo-vé části, naftyl, bicyklo[2.2.l]heptan-2-yl, bicyklo-[2.2.l]-hept-5-en-2-yl nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)n-Q-R° , kde n znamená celé číslo 0, 1 nebo 2, Q znamená dvojvazný zbytek, odvozený od furanu,thiofenui- pyrrolu, parazolu, imidazolu, thia-zolu, isothiazolu, oxazolu, isoxazolu, 1,2,3--thiadiazolu, 1,3,4-thiadiazolu, l,2£5-thiadia-zolu, tetrahydrofuranu, tetrahydrothiofenu,tetrahydropyranu, pyridinu, tetrahydrothiopyra-nu, pyrimidinu, pyrazinu, benzo[b]furanu nebobenzoEblthiofenu a R° znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1až 3 atomech uhlíku, R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, benzyl, furyl, thienyl, pyrí-dyl nebo skupinu obecného vzorce

kde R^ a R^ znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomechuhlíku nebo trifluormethyl. - 3 -

Ve zmíněném patentovém spisu se uvádí, že 2-oxindol--1-karboxamidu jsou inhibitory cyklooxygenázy a lipexygená-zy, mají analgetickau účinnost u ssavců a je tedy možno jepoužít proti bolestem a ke zmírnění příznaků chronických onemocnění, například zánětů a bolestivých stavů, spojených srheumatoidními zánfty kloubů a s osteoarthritidami. V US patentovém spisu δ. 4 556 672 se popisují někte-ré 3-acylsuWBtituované 2-oxindůl-l-karboxamidy obecného vzorce

kde X, Y a mají význam, uvedený pro sloučeniny z US pa-tentového spisu 6. 4 569 942.

Tyto sloučeniny mají podle údajů autorů tutéž účinnostjako sloučeniny, které byly popsány v US patentovém spisu č. 4 569 942. V US patentové přihlášce č. 181 131, podané 13· dubna1988 (Fitzer) se popisují sloučeniny obecného vzorce 0

Y

kde X znamená atom vodíku, chloru nebo fluoru, Y znamená atom vodíku nebo chloru a R znamená benzyl nebo theinyl, jakož i jejich soli s bázemi, přijatelné z farmaceutickéhohlediska. Uvádí se, že tyto látky působí inhibici biosynté-zy interleukinu-1-(IL-1) a je tedy možno je užít k léčběporuch a dysfunkcí, způsobených IL-1. V PCT patentové přihlášce č. PCT/US88/03658, podané18. října 1988 (Pfitzer) se popisují nesteroidní protizánětlivé látky obecného vzorce

kde X a Y znamenají atom vodíku, fluoru nebo chloru, R^ znamená 2-thienyl nebo benzyl, R znamená alkanoyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cyklo- alkylkarbonyl o 5 až 7 atomech uhlíku, fenylalkanoylo 7 až 10 atomech uhlíku, chlorbenzoyl, methoxyben-zoyl, thenoyl, omega-alkoxykarbonylalkanoyl, obsahu-jící v alkoxyskupinu 1 až 3 a v alkanoylové skupině3 až 5 atomů uhlíku, dále alkoxykarbonyl o 2 až 10atomech uhlíku, fenoxykarbonyl, l-(acyloxy)alkyl sacylovým zbytkem o 1 až 4 a alkylovou částí o 2 až 4atomech uhlíku, 1-(alkoxykarbonyloxy)alkyl o 2 až 5atomech uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku alkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, methylfenyl-sulfonyl nebo dialkylfosfonátový zbytek s alkylovýmzbytkem vždy o 1 až 3 atomech uhlíku.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou protizénětlivé a anal-getické látky a inhibitory jedné nebo většího počtu enzymůze skupiny prostaglandin-Hg-syntetáza a 5-lipoxygenáza, sou-časně jsou tyto látky také inhibitory biosyntézy interleuki-nu-1. Uvedené enzymy katalýzují in vivo syntézu sloučenin,které jsou známé jako prostaglandiny a leukotrieny a jsoumediátory při různých zánětlivých c-nemocnční. Například pro-st aglandin-H2~syntetáza se účastní vzniku různých chorobnýchstavů, například zánětů kloubů u ssavců. Leukotrieny jsou zná-mé mediátory různých onemocnění, jako jsou asthma, zánětykloubů, lupenka, vředy, mozková mrtvice, srdeční infarkt asyndrom dráždivého tračníku.

Schopnost uvedených sloučenin podle vynálezu působitinhibici zmíněných enzymů a tím inhibici syntézy prostaglan?·:dinů a leukotrienů činí tyto látky použitelnými při preven-ci a léčbě onemocnění, zprostředkovaných působením prosta-glandinů a leukotrienů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I působit inhibi-ci biosyntézy IL-1 tedy umožňuje tyto sloučeniny použít kléčbě poruch, zprostředkovaných uvedenou látkou a dýsfunkcíimunologického systému u ssavců. Z onemocnění, zprostředko-vaných IL-1 je možno uvést například poruchy metabolismukostí a pojivových tkání jako jsou osteoporosa, onemocněníperiodontu a dalších tkání. Dysfunkce imunologického systé-mu jsou například alergie, lupenka a systemický lupus erýt-hematosus.

Analgetická účinnost sloučenin obecného vzorce I umož- ňuje jejich použití u ssavců k potlačení bolesti, například po operacích a při úrazu. Je možno je podávat také dlouhodo- bě u chronických onemocnění, například zánětů a rheumato-idních zánětů kloubů a v případě bolesti, související sosteoarthrididou a jinými poruchami kostry a svalů.

Podstata vynálezu spočívá ve sloučeninách obecnéhovzorce I

kde jeden ze symbolů A, B, D a E znamená atom dusíku a ostatní znamenají -CH, X a Y znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu OR3hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, CP^,COR3, atom halogenu, například fluoru, chloru, bromunebo jodu, COOR3, CONR3R3, CN, N02, SR3, SOR3, SO2R3a SO2NR3R3, R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl,benzyl, allyl nebo atom vodíku, kde fenylovýzbytek a fenylová Část benzylového zbytku jsoupopřípadě substituovány jedním nebo větším počtem nezávislých substituentů ze skupiny atomfluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina,alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlí-ku a trifluormethyl, o R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, s výhodou cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, skupinu (CH2)nRkde n znamená O nebo 1 nebo skupinu NHR^, kde R^ znamená cykloalkyl ve 3 až 8 atomech uhlíku,atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heteroaryl, popřípadě substituovaný, v němž seheteroarylová skupina, popřípadě substituovanávolí ze skupiny thiofen a furan a fenylový a he-teroarylový zbytek je substituován jedním nebodvěma nezávislými substituenty ze skupiny atomfluoru, chloru, bromu, jodu?> hydroxyl a alkylvždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tlifluormethyl a R6 znamená fenyl, thiofenyl nebo furan, vždy popří-padě substituované jedním nebo větěím počtem ne-závislých substituentň ze skupiny atom fluoru,chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 3 atomechuhlíku a trifluormethyl, i R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu CONHá4, kde R4 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlí-ku, hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cyklo-alkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, skupinu COr\ vníž R^ má svrchu uvedený význam, fenyl, popřípaděsubstituovaný, heteroaryl, popřípadě substituova-ný, kde heteroarylová skupina je odvozena od thio-fenu a furanu a substituent na fenylová nebo he-teroarylové skupině se volí z jednoho nebo dvounezávislých substituentň ze skupiny atom fluoru,chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl neboalkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a trifluor-methyl , W znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 10 atomech uhlí- ku, cykloalkylkarbonyl o 5 až 7 atomech uhlíku, fenyl-alkanoyl o 7 až 10 atomech uhlíkuij chlorbenzoyl, the-noyl, omega-alkoxykarbonylalkanoyl o 2 až 4 atomechuhlíku v alkoxyskupině a 3 až 5 atomech uhlíku v alka-noylové části, alkoxykarbonyl o 2 až 10 atomech uhlí-ku, fenoxykarbony1, 1-acyloxyalkyl o 1 až 4 atomechuhlíku v acyloxyskupině a 2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 1-alkoxykarbonyloxyalkyl o 2 až 5atomech uhlíku v alkoxyskupině a 1 až 4 atomechuhlíku v alkylové části, alkylsulfonyl nebo alkylvždy o 1 až 3 atomech uhlíku, methylfenyloxysulfo-nyl a dialkylfosfónátový zbytek o 1 až 3 atomechuhlíku v každé alkylové části, za předpokladu, Že a) v případě, že E znamená atom dusíku, pak alespom jedenze symbolů X a Y má význam, odliěný od atomu vodíku, 2 6 1 b) v případě, že buá R znamená NHR nebo R znamená alkylo 1 až 6 atomech uhlíku, pak W znamená atom vodíku.

Vynález se rovněž týká edičních solí s kyselinou ne-bo baží, přijatelných z farmaceutického hlediska. Příklademvhodných solí s kyselinou mohou být soli s kyselinou octovou,mléčnou, jantarovou, maleinovou, vinnou, citrónovou, gluko-novou, askorbovou, benzoovou, skořicovou, fumarovou, sírovou,fosforečnou, chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou,sulfamovou, sulfonovou, například methansulfonovou a benzen-rsulfonovou a s příbuznými kyselinami. Výhodnou adiční solíje sůl s kyselinou fosforečnou. Typickými solemi s baží jesůl s primárním, sekundárním a terciárním aminem a soli salkalickými kovy a kovy alkalických zemin. Zvláště cenné jsousolí s ethanolaminem, diethanolaminem a triethanolaminem. Výhodné jsou zejména ty sloučeniny, obecného vzorce I,v němž 5 nebo E znamená atom dusíku, alespoň jeden ze symbo- lů X a Ϊ znamená atom chloru, R znamená skupinu (CHO) R , 5 ^ln n znamená O, R znamená nesubstituovaný heteroaryl, R zna- 4 4 mená skupinu CONHR , kde R znamená atom vodíku nebo alkylo 1 až 6 atomech uhlíku.

Specificky výhodnými sloučeninami obecného vzorce Ijsou následující látky: 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-i-N-terc.butylkarbo:<amid,5-chlor-3-(2-furoyl/-4-azaoxindol-i-N-terc.butylkarboxamid, 9 - 6-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid, 5-chlor-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid, 5,6-dichlor-3~(2-theonyl)-4-azaoxindol-l-N-terč.butylkarbox-amid, 5-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč.butyl-karboxamid, 5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid, 5-chlor-3-(3-furoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid a 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-fenylkarboxamid.

Dalšími specifickými sloučeninami obecného vzorce Ijsou následující látky; 5- chlor-3-(3-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid, 3-(2-furoyl)-5-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl- karboxamid, 3-(2-thenoyl)-6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-karboxamid, 6- chlor-3-(3-furoyl)-5-azaoxindol-l-N-terč.butylkarboxamid, 5-acety1-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč.butylkarboxamid, 5-kyan-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč.butylkarboxamid, 3-(2-furoyl)-5-trifluormethyl-6-azaoxindol-l-N-cyklohexyl-karboxamid a 5-chlor-3-fenylacetyl-6-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid.

Podstatou vynálezu jsou rovněž sloučeniny obecnéhovzorce V (V)

H - 10 - kde A, B, D, B, X a Y mají význam, uvedený v obecném vzorciI. Tyto látky jsou meziprodukty pro výrobu sloučenin obecné-ho vzorce I.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků,určených pro prevenci nebo léčbu stavů ze skupiny chronickázánětlivá onemocnění, jako asthma, lupenka, rheumatoidníarthritis a osteoarthritis a dysfunkce imunologického systé-mu, jako systemický lupus erythematosus u ssavců včetněčlověka. Podává se účinné množství sloučeniny obecného vzorceI nebo účinné množství soli, přijatelné z farmaceutickéhohlediska, tak, aby bylo možno dosáhnout účinné prevence ne-bo zmírnění uvedených stavů. Sloučeniny se obvykle podávajíspolu s běžným farmaceutickým nosičem.

Farmaceutické prostředky pro prevenci a léčbu boles-tí u ssavců včetně člověka obsahují množství sloučeniny obec-ného vzorce I nebo její soli, přijatelné z farmaceutickéhohlediska, které účinně předchází bolesti nebo ji zmírňuje,mimoto prostředek obsahuje farmaceutický nosič.

Sloučeniny je tedy možno užít k prevenci a léčbě sta-vů ze svrchu uvedené skupiny. Mimoto je možno je užít takéke zmírnění bolesti.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředkůpro inhibici syntézy 5-lipoxygenázy nebo interleukinu-1 ussavců, včetně člověka, prostředek obsahuje množství slou-čeniny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z far-maceutického hlediska, účinné k inhibici syntézy svrchu uve-dených látek, 3polu s farmaceutickým nosičem.

Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředkůpro inhibici syntézy prostaglandin-Hg-synthetázy u ssavcůvčetně člověka, tyto prostředky obsahují množství sloučeni-ny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z farmaceu-tického hlediska, účinné k inhibici syntézy svrchu uvedenélátky, spolu s farmaceutickým nosičem.

Pod pojmem ”alkyl” se rozumí jednovazný nasycenýuhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickým 11 - řetězcem nebo s kombinacemi uvedených typů. řetězce.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W má význam, od-lišný od atomu vodíku jsou prekursory sloučenin, v nichž Wznamená atom vodíku. V případě, že se uvedené látky podáva-jí ssavcům, uvolní se z prekursorů metabolickým postupem invivo sloučenina obecného vzorce I, v němž W znamená atom vo-díku.

Sloučeniny obecného vzorce I existují v několika tau-tomerních formách vzhledem k přítomnosti uhlíku v karbonylo-vě skupině v poloze 2 azaoxindolového kruhu a uhlíkovéhoatomu acylové skupiny, který je vázán k uhlíkovému atomu vpoloze 3 kruhu. Tyto sloučeniny rovněž existují jako geomet-rické isomery tautomerní struktury, v níž existuje dvojnávazba mezi atomem dusíku v poloze 1 a atomem uhlíku v polo-ze 2 kruhu. Vynález se týká všech tautomerních forem a geo-metrických isomerů sloučenin obecného vzorce,1.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená atomvodíku, je možno připravit tak, jak je znázorněno v následu-jících reakčních schématech 1 až 5·

Pokud není uvedeno jinak, mají jednotlivé symbolyA, B, D, E, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 a R6 v uvedených reakč-ních schématech a následujícím vysvětlením těchto reakčníchschémat svrchu uvedený význam. -12-

Schemft 1

-13-

Schema 2

V

v

XII -14-

Schema 4 :<ve ci

II o.

xvi

XV

XVII

-15-

Schemt 5

VIII

XX

Cl R'

I

XIX -Ιό- ν reakčním schématu 1 je možno získat sloučeninuobecného vzorce I tak, že se sloučenina obecného vzorce II,v němž Q znamená atom halogenu, uvede do reakce s dialkyl-malonátem obecného vzorce R7O2CCH2CO2R8 , kde 7 8 R‘ a R , stejné nebo různé znamenají alkyl o 1 až 6 atomechuhlíku nebo benzyl, nebo s kyanoacetátem obecného vzorce ncch2co2r7 , kde R7 má svrchu uvedený význam, v aprotickéa rozpouštědle, například dimethylformamidu nebo 1,2-dimethoxyethanu při teplotě -30 až 50 °C. Výhodným roz-pouštědlem je 1,2-dimethoxyethan a výhodná teplota je 25 °C. Získá se nitrosloučenina obecného vzorce III, v němž G zna-8 7 8 mená skupinu COgR nebo kyanoskupinu a R’ a R mají svrchuuvedený význam.

Sloučenina obecného vzorce III se pak redukuje zavzniku odpovídající aminosloučeniny obecného vzorce IV,v němž S a G mají svrchu uvedený význam, nebo za vznikuazaoxindolu obecného vzorce IV*, v němž G má svrchu uvede-ný význam. Může vzniknout jeden z těchto produktů nebo oba.Reakce se typicky provádí v atmosféře vodíku ve vhodnémrozpouštědle za přítomnosti kovového katalyzátoru při tep-lotě 0 až 70, s výhodou 20 C, tj. v podstatě při teplotěmístnosti. Vhodným rozpouštědlem je methanol, ethanol, pro-panol, ethylacetát a dimethylformamid, zvláště ethanol. Vý-hodným katalyzátorem je Reneyův nikl. Tlak vodíku při reak-ci má být udržován v rozmezí 0,1 až 0,5, ε výhodou 0,3 MPa.Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž sezíská jedna ze sloučenin obecných vzorců IV nebo IV* neboobě tyto sloučeniny. - 17 -

Je také možno postupovat tak, že se nitrosloučeninaobecného vzórce III redukuje při použití kovu, napříkladzinku, železa nebo cínu a kyseliny, například vodného roz-toku kyseliny chlorovodíkové nebo octové. Touto reakcí se rovněž získá jedna ze sloučenin obecných vzorců IV nebo IV* 7 nebo obě tyto látky, v nichž R a G mají svrchu uvedený vý-znam. Vhodné je teplotní rozmezí 0 až 120 °C, výhodná jezejména teplota místnosti.

Azaoxindoly obecného vzorce V je možno získat z odpo-vídá jí čích sloučenin obecných vzorců TV nebo IV*, v nichžR' a G mají svrchu uvedený význam, získaných při svrchu uve-dené reakci, po jejich izolaci a jejich reakci se zředěnoukyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou přiteplotě 50 °C až teplotě varu pod zpětným chladičem, s výho-dou při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

Jakmile je získána azaoxindolová sloučenina obecnéhovzorce V, je z ní možno získat azaoxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I následujícím způsobem. V prvním stupni se naváže 3-acylový substituent. Tu-to acylační reakci je možno provést tak, že se sloučeninaobecného vzorce V uvede do reakce s derivátem příslušné ky-seliny obecného vzorce R2COOH v nižším alkanolu, napříkladethanolu jako v rozpouštědle za přítomnosti soli nižšíhoalkanolu s alkalickým kovem, například ethoxidu sodného ob-vyklým způsobem. Typický použitelný derivát uvedené kyseli-ny zahrnuje chlorid, anhydrid obecného vzorce R2COOCOR2, aalkylestery obecného vzorce R2COO-(alkyl o 1 až 6 atomechuhlíku).

Je možno užít přebytek derivátu kyseliny, alkoxidumůže být přítomen v množství 1 až 7 molárních ekvivalentů,vztaženo na derivát kyseliny. S výhodou se užije pět ekvi-valentů alkoxidu a dva ekvivalenty jednoduchého alkylesterunebo 7 ekvivalentů alkoxidu a dva ekvivalenty chloridu neboanhydridu kyseliny. 18 -

Reakce mezi derivátem kyseliny obecného vzorce o R COOH a sloučeninou obecného vzorce V je obvykle zaháje-no při teplotě 0 až 25 °C. Pak se reakční směs obvyklezahřeje na teplotu 50 až 130, s výhodou 80 °C k dovršeníreakce. Za těchto podmínek je reakční doba obvykle něko-lik hodin, například 2 hodiny až několik dnů, napříkladdva dny. Pak se reakční směs zchladí, zředí se přebytkemvody a pak se okyselí.

Aeylovaný produkt obecného vzorce VI je pak možnoizolovat filtrací nebo běžnou extrakcí rozpouštědlem.

Takto získaná sloučenina obecného vzorce VI může býtuvedena do rekace s chlorsulfonylisokyanátem za vzniku slou-čeniny obdobného vzorce jako sloučenina I s tím rozdílem, žeR^ znamená skupinu CONH6O2CI (dále bude tato sloučenina uvá-děna jako sloučenina obecného vzorce VII. Reakce se provádív rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek, ty. v roz-pouštědle, které nereaguje s chlorsulfonylisokyanátem ani sN-chlorsulfonyl-2-oxindol-l-karboxamidovým produktem obecné-ho vzorce VII. Příkladem vhodného rozpouštědla mohou být di-alkylethery, jako diethylether, cyklické ethery, jako dioxana tetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako benzen, xylena toluen, chlorované uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform, acetonitril a směsi těchto rozpouštědel.

Reakce se obvykle provádí při teplotách v rozmezíteploty místnosti až teploty varu použitého rozpouštědla podzpětným chladičem. Obvykle jsou vhodné teploty v rozmezí 25až 110 °C. Je však možno užít i teploty nižší než 20, napří-klad až -70 °C v případě potřeby. Je-li to však možné, z ekonomických důvodů se využívají teploty pod 0 °C vzhledem k tomu, že se při těchto teplotách dosahuje nižších výtěžků.

Sloučeniny obecného vzorce VI a chlorsulfonylisoky-anát se obvykle uvádějí do reakce v ekvimolárním množství,nebo je možno užít až 30% molárního přebytku chlorsulfony1-isokyanátu, výsledný molární poměr je tedy 1 : 1 až 1 : 1,3.Větší přebytek chlorsulfonylisokyanátu již neposkytuje žádnédalší výhody a neužívá se z ekonomických důvodů. - 19 -

Chlorsulfonylové deriváty obecného vzorce VII, zís-kané tímto způsobem je možno izolovat nebo je mošno přímopřevádět hydrolýkou v téže reakční nádobě bez izolace nasloučeninu obecného vzorce I, v němž znamená skupinuCONH2· Případná Izolace meziproduktu obecného vzorce VIIse provádí obvyklým způsobem, například filtrací nebo odpa-řením rozpouštědla.

Hydrolýza chlorsulfonylového derivátu obecného vzor-ce VII se provádí tak, že se tato sloučenina, s izolací ne-bo bez izolace uvede do styku s vodou, s výhodou se směsívody a ledu, s vodným roztokem kyseliny nebo s vodným roz-tokem zásady. Obvykle je vhodná samotná voda nebo vodný roz-tok kyseliny, a to i v těch případech, v nichž se hydrolýzaprovádí ve dvoufázovém systému. Rychlost hydrolýzy má býtdostatečná k překonání problémů, souvisejících s rozpust-ností, použití samotné vody je hospodárnější z hlediska re-akci, prováděných ve velkém měřítku než ostatní způsoby pro-vádění hydrolýzy.

Množství kyseliny při provádění tohoto stupně neníkritická. Je možno užít menší i vyšší množství než je ekvi-molární množství. Také koncentrace kyseliny není kritická.Obvykle se při použití vodného roztoku kyseliny k provedeníhydrolýzy užije 0,1 až 3,0 molu kyseliny na 1 mol sloučeninyobecného vzorce VII. Pro usnadnění provedení reakce se ob-vykle užívá koncentrace kyseliny 1 až 6 M. Použití vodné ky-seliny je často vhodné v případě, že je meziprodukt obecnéhovzorce VII izolován a hydrolýza má být provedena v jedinémstupni. Vhodnými kyselinami jsou kyselina chlorovodíková,sírová, dusičná, fosforečná, octová, mravenčí, citrónová abenzoová. Často je vhodné provádět hydrolýzu jednoduchým způ-sobem tak, že se N-chlorsulfonylkarboxamidy míchají v roz-toku dimethylsulfoxidu za přístupu vzduchu při teplotě míst- 20 - nosti. Vyšší teplota, zejména vyšší než 50 °C mohou vést knásledné hydrolýze produktu. Nižší teploty až k teplotětuhnutí dimethylsulfoxidu (DMSO) je možno také užít, avšakv tomto případě se snižuje reakční rychlost. Reakci je snad-no možno sledovat při použití ^H-NMR a DMSO-dg jako rozpouš-tědlo. Po dovršení reakce se směs vlije do přebytku vody asurový produkt se izoluje filtrací. Je možno užít i jiná rozpouštědla než DMSO. Příkladem vhodného rozpouštědla může býtchloroform a dimethylformamid.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W znamená atomvodíku, r! znamená skupinu CONHR^, v níž R^ má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit podle reakčního sché-matu 1, tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzor-ce VI nebo sloučenina obecného vzorce VII s isokyanátem obecného vzorce R^-N=C=O. Obvykle se reakce provádí tak, že seuvedou do styku v podstatě ekvimolární množství reakčníchsložek v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí 25 až150, s výhodou 80 až 130 °C. V tomto smyslu je inertním roz-pouštědlem takové rozpouštědlo, které rozpouští alespoň jed-nu z reakčních složek a nereaguje nepříznivě ani s rehkčnímisložkami, ani s výsledným produktem. Typickými použitelnýmirozpouštědly jsou alifatické uhlovodíky, jako oktan, nonan,děkan a dekalin, aromatické uhlovodíky, jako benzen, chlor-benzen, toluen, xyleny a tetralin, chlorované uhlovodíky ja-ko 1,2-dichlorethan, ethery, jako tetrahydrofuran, dioxan, 1,2-dimethoxyethan a di-(2-methoxyethyl)ether, možno je po-užít také polární aprotická rozpouštědla, jako N,N-dimethyl-formamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon a sulf-oxid. Reakční doba závisí na reakční teplotě, při teplotě vrozmezí 100 až 130 °C je reakční doba obvykle několik hodin,například 5 až 10 hodin. V případě, že se při reakci sloučenin obecného vzor- ce VI s isokyanátem obecného vzorce R^-N=C-0 užije poměrně nepolární rozpouštědlo, produkt se obvykle z roztoku vysráží 21 - při ukončení reakce po zchlazení reakční směsi na teplotumístnosti. V těchto případech se produkt obvykle izolujeodfiltrováním. Avšak v případě, že se užije poměrně polár-ních rozpouštědel a produkt se po ukončení reakce z rozto-ku nevysráží, je možno jej izolovat odpařením rozpouštědla.Při použití rozpouštědel, mísitelných s vodou, je také mož-no vysrážet produkt zředěním reakční směsi vodou, dojde kvysrážení produktu, který je možno opět izolovat filtrací.Pak je možno produkt čistit obvyklými způsoby, napříkladpřekryštelováním.

Reakci mezi sloučeninou obecného vzorce VI a isokya-nátem obecného vzorce R4-N=C=O je možno urychlit přidánímbaze, například terciárním aminem, jako trimethylaminu, tri-ethylaminu, tributylaminu, N-methylpiperidinu, N-methylmor-folinu nebo Ν,Ν-dimethylanllinu. Obvykle je nutno přidat 1až 4 ekvivalenty baze. Tímto způsobem je umožněno použitíreakčních teplot 20 až 100 °C. Po ukončení reakce je nutnoreakční směs neutralizovat nebo okyselit a pak je možno pro-dukt izolovat svrchu uvedeným způsobem. Výhodné podmínky pro výrobu sloučenin obecného vzor-ce IA, v němž R1 znamená skupinu CONHR4 jsou tedy: použitíDMSO jako rozpouštědla, teplota 80 až 100 °C, použití dvouekvivalentů triethylaminu jako baze, použití 1,5 ekvivalentuisokyanátu a reakční doba 3 až 6 hodin.

Isokyanáty obecného vzorce R4-N=C=O je možno získatstandardními postupy, které byly uvedeny v publikaci Sandlera Daro, Organic Functional Group Preparations, sv. I, 2. vydAcademie Press, lne., New Yor, N.Y., kapitola 12, str, 364až 369 (1983). Zvláště vhodným postupem je reakce příslušné-ho aminu obecného vzorce R4-NH2 s fosgenem podle vztahu: r4-NH2 + COC12--> R4-N=C=O + 2HC1 22 -

Varianty postupu podle schématu 1 pro výrobu slouče-nin obecného vzorce V, v němž X a Y znamenají atomy vodíku,tj. pro výrobu nesubstituovaných 4-a 6-azaoxindolů byly po-psány například v publikacích Finch a další, Journal ofOrganic Chemistry, 37. 51 (1972), Diasley a Hanbali, Synthe-tic Communications, 11. 743 (1981), Parrick a další, Journalof the Chemical Society, 1531 (1974).

Ve schématech 2 a 3 jsou znázorněny další možné způ-soby výroby azaoxindolů obecného vzorce V.

Podle reakčního schématu 2 se azaindol obecného vzor-ce VIII uvádí do reakce se 3 ekvivalenty bromu za vzniku di-bromované sloučeniny obecného vzorce IX. Příkladem vhodnýchreakčních činidel jsou brom, pyridiniumbromid, perbromid aN-bromsukcinimid. Reakce se provádí v inertním polárním roz-pouštědle, jako ve směsi terc.butylalkoholu a vody nebo vterc.butylalkoholu, s výhodou ve směsi terc.butylalkoholu avody při pH 1 až 7. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí 0až 50, s výhodou 25 °C. Získaná sloučenina obecného vzorceIX se pak redukuje působením vodíku ve formě plynu za vzni-ku azaoxindolu obecného vzorce V. Redukce se typicky prová-dí při teplotě 25 až 50 °C při tlaku 0,1 až 0,5 MPa za pří-tomnosti 10% paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.Výhodná teplota je 25 °C, výhodný tlak je 0,3 MPa.

Azaoxindolové deriváty obecného vzorce V, v němž Dznamená N-(5-azaóxindoly) je možno získat podle schématu 2v odlišném provedení svrchu provedeného postupu. Sloučeninyobecného vzorce VIII, v němž D znamená atom dusíku se uvá-dějí do reakce se čtyřmi ekvivalenty bromu (místo se třemi)při pomalé úpravě pH směsi na 6,5 až 7, tímto způsobem sezískají sloučeniny obecného vzorce IX, v němž X znamená atombromu, který je vázán na atom uhlíku v poloze 7 azaoxinflolo-vého kruhu. Následnou hydrogenolýzou vazby mezi atomem uhlí-ku a atomem bromu se získají sloučeniny obecného vzorce V,v němž D znamená atom dusíku. Reakce se obvykle provádí při - 23 - použití 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku 0,1 až 0,5MPa, s výhodou při tlaku 0,3 MPa. Výroba sloučenin obecného vzorce V, v němž A znamenáatom dusíku, je podle schématu 2 popsána v literatuře, napří-klad v publikaci Marfat a Carta, Tetrahedron Letters, 28, 4027 (1987).

Na schématu 3 je znázorněn další možný postup pro vý-robu sloučenin obecného vzorce V a tím i sloučeniny obecnéhovzorce I. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce X u-vádí do reakce s 2-(4-chlorfenoxy)acetonitrilem za vznikusloučenin obecného vzorce XI, v němž K znamená CN. Reakce seobvykle provádí za přítomnosti silné baze ve vhodném rozpouš-tědle, jak je popsáno v publikaci Makosza a další, LiebigsAnn. Chem., 1988, 203. Vhodnou baží jsou terciární alkoxidysodíku nebo draslíku. Výhodnou baží je terc.butoxid draselný.Vhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran, diethylether a di-methylformamid. Výhodným rozpouštědlem je tetrahydrofuran.Reakce se provádí při teplotě -78 až 25 °C, s výhodou při teplotě -10 C. Získaná sloučenina obecného vzorce XI se čistíneutralizací reakční směsi při použití anorganické kyseliny,s výhodou zředěné kyseliny chlorovodíkové a běžnou extrakcípři použití ethylacetátu, diethyletheru nebo methylenchlori-du, s výhodou diethyletheru. Organický zbytek po extrakci sepak redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, vněmž K znamená CN. Reakce se obvykle provádí v atmosféře vo-díku ve vhodném rozpouštědle při použití kovového katalyzá-toru při teplotě 0 až 70 °C, s výhodou při teplotě místnostipřibližně 20 °C. Vhodným rozpouštědlem je methanol, ethanol,propanol, ethylacetát a dimethylformamid. Nejvýhodnější jeethanol. Výhodným katalyzátorem je Raneyův nikl. Tlak vodí-ku by měl být udržován v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa, s výhodou0,3 MPa. Odfiltrováním katalyzátoru a odpařením rozpouštěd-la se získá výsledný produkt obecného vzorce XII. 24 -

Takto získaná sloučenina obecného vzorce XII se pakcyklizuje na azaoxindol obecného vzorce V hydrolýzou ve vod-né anorganické kyselině. Vhodnou kyselinou je kyselina síro-vá, chlorovodíková a bromovodíková. Vhodná je reakční teplo-ta 25 až 150, s výhodou 150 °C. Dále bude popsán postup, který je jiným provedenímzpůsobu podle schématu 3· V tomto případě se sloučenina obec-ného vzorce X uvede do reakce s terc.butyl(fenylthio)acetátemza přítomnosti silné baze ve vhodném rozpouštědle podle pub-likace JSíakosza a Winiařski, J. Org. Chem., 49. (1984). Vhod-nou baží je například hydrid nebo hydroxid sodíku. Výhodnoubaží je hydroxid sodný. Vhodným rozpouštědlem je dimethylsulf-oxid, kapalný amoniak a pyridin. Výhodným rozpouštědlem jedimethylsulfoxid. Reakce se provádí při teplotě -78 až 50, s výhodóu 25 °C. Získá se sloučenina obecného vzorce XI, v »· - němž K znamená CO2-terc.butyl, tato sloučenina se pak čistítak, jak bylo svrchu uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce ~XI, v němž K znamená CN.' Sloučenina obecného vzorce XI, vněmž K znamená C02~terč,butyl, se pak redukuje za vzniku slou-čeniny obecného vzorce XII, v němž K má tentýž význam. Reduk-ci je možno provést svrchu uvedenou katalytickou hydrogenacípro sloučeniny obecného vzorce XI, v němž K znamená CN, neboreakcí s kovem, například zinkem, železem nebo cínem v kyse-lině, například ve vodné kyselině chlorovodíkové nebo v ky-selině octové. Po izolaci sloučeniny obecného vzorce XII vněmž K znamená C02-terc.butyl se tato sloučenina cyklizujena odpovídající azaoxindol obecného vzorce V působením kyse-liny v inertním rozpouštědle. Příkladem vhodných kyselinjsou kyselina chlorovodíková, trifluoroctová a p-toluensul-fonová. Vhodným rozpouštědlem je methylenchlorid, benzen atoluen. Výhodným rozpouštědlem je benzen. Vhodná je reakčníteplota v rozmezí 25 až 150, s výhodou 80 °C. V některýchpřípadech, například při redukci sloučeniny obecného vzorceI, v němž K znamená C02~terc.butyl s použitím kovu v kyseli- - 25 - ně je možno dosáhnout cyklizace sloučeniny obecného vzorceXII, v němž K znamená COg-terc.butyl in šitu. Při tomtotypu cyklizace je vhodnou teplotou 100 °C a výhodnou kyse-linou je kyselina octová. Výroba některých sloučenin obecného vzorce V, vněmž jeden ze symbolů X a Y znamená methyl a druhý zname-ná atom vodíku, byla popsána v publikaci Daisley a další,Synthetic Communictions, (1), 53 - 57 (1975).

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená sku-pinu CONHR^ a W znamená atom vodíku, je možno připravit ta-ké způsobem podle schématu 4. Tento postup je variací způso-bu podle schématu 1 a zahrnuje acylaci azaoxindolového jádrav poloze 3 před navázáním substituentu R^ do polohy 1. Způ-sob se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II uve-de do reakce s esterem vzorce CH2(CO2Bz)2> Bz znamenábenzyl v aprotickém rozpouštědle, například 1,2-dimethoxy-ethanu nebo Ν,Ν-dimethylformamidu za přítomnosti baze, na-příklad hydridu sodíku při teplotě -30 až 50 °C. Reakcí sezíská sloučenina obecného vzorce XIV, která se pak převádína odpovídající amin obecného vzorce XV a azaoxindol obec-ného vzorce XVI způsobem podle schématu 1 tak, jak bylo uve-deno při výrobě azaoxindolů obecného vzorce V z esterů obec-ného vzorce III. Azaoxindoly obecného vzorce XVI se pak sub-stituují v poloze 1 za vzniku azaoxindolů obecného vzorce

XVII, v němž R^ znamená skupinu CONHR^, že se uvedou do re-A akce s isokyanétem obecného vzorce R -N=C=O podle schématu1 tak, jak bylo popsáno při výrobě sloučenin obecného vzor-ce I ze sloučeniny obecného vzorce VI.

Redukcí esteru obecného vzorce XVII působením vodíkuse získá odpovídající karboxylová kyselina obecného vzorceXVIII. Tato reakce se typicky provádí při tlaku 0,1 až 0,5LÍPa při teplotě 25 až 50 °C za přítomnosti 10% paladia naaktivním uhlí jako katalyzátoru. Kyselina obecného vzorceXVIII se pak zahřeje na teplotu 50 až 200 °C, čímž se získá 26 - sloučenina obecného vzorce XIX, která není substituována vpoloze 3 azaoxindolového jádra.

Vzniklá sloučenina obecného vzorce XIX se pak reacy- luje v poloze 3 reakcí s chloridem nebo anhydridem kyseliny2 2 obecného vzorce R COOCOR za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce I. Reakce se obvykle provádí v polárním, aprotickém roz-pouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu,N-methylpyrrolidonu, dimethylsulfoxidu nebo methylenchloriduza přítomnosti baze, například triethylaminu nebo 4-dimethyl-aminopyridinu. Výhodným rozpouštědlem je N,N-dimethylformamid,V průběhu pomalého přidávání chloridu nebo anhydridu kyselinyk roztoku s obsahem sloučeniny obecného vzorce XIX se roz-pouštědlo a baze typicky chladí na teplotu 0 °C. Pak se ne-chá reakční směs zteplat na teplotu 25 °C a reakce se dáleprovádí při této teplotě. Reakční doba je přibližně 30 minutaž 2 hodiny. Na konci reakce se reakční směs okyselí a pro-dukt se izoluje například filtrací. Izolovaný produkt je mož-no promýt, usušit a dále čistit běžnými postupy, napříkladpřekrystalováním. p

Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rznamená skupinu NHR^ ze sloučenin obecného vzorce XIX jevýhodný následující postup. Sloučenina obecného vzorce XIXse uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce R^NCO. Ta-to reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, inertním za re-akční ch podmínek, s výhodou v polárním, aprotickém rozpouš-tědle jako v dimethylformamidu, diethylformamidu, N-methyl--2-pyrrolidinu nebo dimethylsulfoxidu. Dále je výhodné re-akci provádět za přítomnosti baze. Může jít o hydridy aterciární aminy alkalických kovů a kovů alkalických zemin.Výhodnou baží je hydrid sodíku. V praxi se isokyanát přidává k oxindolovému derivátu a bázi v příslušném rozpouštědle. Výhodné je užít přibližně 1 molární ekvivalent isokyanátu a baze, nejlepších výsledků 27 - je možno dosáhnout při 5056 přebytku každé z těchto látek.

Je výhodné mísit reakční složky za studená, obvykle přiteplotě -10 až 0 °C a pak reakční směs nechat zteplat nateplotu místnosti. Při teplotě místnosti až teplotě 45 °Cje reakce dovršena za dobu několik minut až 18 hodin v zá-vislosti na reaktivitě užitého isokyanátu. Po dovršení re-akce se produkt izoluje tak, že se reakční směs přidá kesměsi vody a ledové drti a pak se přidá dostatečné množstvíkyseliny k úpravě pH v rozmezí 2 až 5· Produkt je možno od-filtrovat nebo extrahovat rozpouštědlem, nemísitelným s vodou.

Schéma 5 znázorňuje výrobu sloučenin obecného vzorceI, v němž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku při po-užití azaindolových sloučenin vzorce VIII. Azaindol vzorceVIII se uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce R^Brnebo R^®I, v němž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíkuza vzniku N-substituovaného azaindolu vzorce XX. Reakce seobvykle provádí v rozpouštědle, inertním za reakčních podmí-nek za přítomnosti baze. Vhodnou baží je hydroxid nebo hyd-rid sodný nebo draselný. Při použití hydroxidu je vhodnýmrozpouštědlem aceton a dimethylsulfoxid, s výhodou aceton. V případě použití hydridu je vhodným rozpouštědlem dimethyl-sulfoxid a Ν,Ν-dimethylformamid. Reakce se obvykle provádípři teplotě 0 až 150 °C. Výhodná teplota je 25 °C.

Pro výrobu N-substituovaných azaoxindolú vzorce XIX,v němž R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku z azaindolůobecného vzorce XX je možno užít následující dva postupy.

První z těchto postupů je analogický postupu, který je zná-zorněn ve schématu 2 pro výrobu N-substituovaných azaoxindo-lů obecného vzorce V z azaindolů obecného vzorce VIII. Tentopostup zahrnuje tvorbu dibromazaoxindolového meziproduktu,podobného meziproduktu obecného vzorce IX s tím rozdílem,že atom dusíku v poloze 1 je substituován alkalovým zbytkemo 1 až 6 atomech uhlíku. 28 -

Druhý postup zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzor-ce XX s N-chlorsukcinimidem za vzniku 3-chlorazaindolň obec-ného vzorce XXI. Tato reakce se obvykle provádí v rozpouš-tědle, inertním za reakčních podmínek, například z methylen-chloridu, chloroformu nebo terč.butanolu. Výhodným rozpouš-tědlem je methylenchlorid. Vhodné teploty se pohybují v roz-mezí 0 až 80 °C. Přeměna 3-chlorazaindolu vzorce XXI na azaoxindolvzorce XIX se provádí reakcí se silnou kyselinou, napříkladfosforečnou, sírovou nebo chloristou při použití ledové ky-seliny octové jako rozpouštědla. Vhodná teplota je 25 až 120,s výhodou přibližně 60 °C. Výhodnou kyselinou je kyselinafosforečná. Reakční doba se pohybuje v rozmezí 1 hodina až7 dní v závislosti na substrátu a na použité teplotě.

Azaoxindolové deriváty obecného vzorce XIX, v němžR1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku se převádějí nasloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ má týž význam způso-bem, popsaným ve schématu 4 pro výrobu sloučenin obecnéhovzorce I ze sloučenin obecného vzorce XIX.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž W má odlišný vý-znam od atomu vodíku, tj. prekursory sloučenin, v nichž Wznamená atom vodíku, je možno připravit dvěma postupy, přinichž se vychází z příslušného 3-acyl-3-azaoxindol-l-karbox-amidu nebo N-substituovaného karboxamidu. Při provádění prv-ního z těchto postupů se na roztok příslušného 3-acylazaox-indol-l-karboxamidu nebo N-substituovaného karboxamidu aekvimolárního množství triethylaminu působí v rozpouštědle,inertním za reakčních podmínek, například v chloroformu ne-bo v tetrahydrofuranu malým přebytkem příslušného chloridukyseliny, chlormravenčanu, oxoniové soli nebo alkylačníhočinidla při teplotě -10 až+10 °C, s výhodou 0 °C. Reakčnísměs se nechá zteplat na teplotu místnosti a při této teplotě 29 - se udržuje 2 až 3 hodiny. V případě, že výchozí oxindol ne-ní zcela spotřebován, je zapotřebí směs znovu zchladit, při-dat další podíl acylačního nebo alkylačního činidla a odpo-vídající množství triethylaminu a postup se opakuje až dospotřebování veškerého výchozího oxindolu. Produkt se izolu-je z reakčního prostředí po jeho promytí 1N kyselinou chlo-rovodíkovou a po jeho extrakci nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného. Odparek po odpaření rozpouštědla ve va-kuu se čistí překryštelováním nebo chromátografií. V někte-rých případech je možno produkt přímo izolovat filtrací re-akční směsi k izolaci nerozpustného produktu.

Druhý postup spočívá v tom, že se v bezvodém roz-pouštědle, inertním za reakčních podmínek, například v ace-tonu uvede do styku příslušný 3-acylazaoxindol-l-karboxamidnebo N-substituovaný karboxamid s trojnásobným molárním přebytkem odpovídajícího alfa-chloralkylkarbonátu, pětinásobnýmpřebytkem jodidu sodného a dvojnásobným molárním přebytkembezvodého uhličitanu draselného a reakční směs se pak zahří-vá 16 hodin na teplotu varu rozpouštědla pod zpětným chla-dičem. Pak se reakční směs zředí vodou a produkt se extra-huje rozpouštědlem, nemísitelným s vodou, například diethyl-etherem nebo chloroformem. Odpařením rozpouštědla se získásurový produkt, který je pak možno čistit překryštelováníma/nebo chromátografií. V každé se svrchu uvedených reakcí není tlak kritic-kou hodnotou. Je možno užít tlaku 0,05 až 5 MPa, obvykle jez ekonomických důvodů užíván tlak 0,1 MPa.

Adiční soli sloučenin obecného vzorce I je možno při-pravit obvyklým způsobem tak, že se na roztok nebo suspenzivolné baze obecného vzorce I působí přibližně jedním chemic-kým ekvivalentem kyseliny, přijatelné z farmaceutického hle-diska. Při izolaci solí se užívá běžné koncentrační a re-krystalizační techniky. Adiční soli těchto látek s bázemi - 30 - je možno získat tak, že se sloučeniny obecného vzorce Iuvedou do reakce s přibližně jedním chemickým ekvivalentemorganické nebo anorganické baze.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I způsobit inhi-bici biosyntézy interleukinu 1 je možno prokázat následují-cími bilogickými testy.

Myši kmene C3H/HeN (Charles River, Wilmington,Massachusetts) se usmrtí zlomením vazu a jejich břišní du-tiny se postříkají 70% ethanolem k zábraně bakteriální kon-taminace následujících buněčných preparátů. Do peritoneálnídutiny každé myši se vstřikne 8 ml prostředí RPMI s obsahem 5 % FCS, 100 jednotek/ml penicilinu a 100/Ug/ml strepromy-cinu a 2 mM glutaminu. Prostředí RPMI-1640 je možno získatod Hazelton Research Products, lne., Lenexa, Kansas. FCS jefetální telesí sérum, které bylo upraveno tak, že poskytujedobrou odpověá na IL-1 při pokusu s použitím thymocytů(Hyclone Laboratories, Logan, Utah) a nízkou spontánní pro-liferaci v nepřítomnosti IL-1. Peritoneum se prohněte, abyse uvolnily buňky. Pak se nařízne kůže břicha, tak, aby bylapřístupná svalová vrstva. Peritoneální tekutina se odstraníinjekční jehlou (č. 20), která se zavede svalovou vrstvou do dutiny břišní těsně pod prsní kostí. Získaná tekutina od 6 myší se smísí ve zkumavce z plastické hmoty s konickýmdnem a mikroskopicky se zkouší na bakteriální kontaminaci.Nekontaminová kapalina se odstředí při 600 g 6 minut a su-pernatant se slije. Usazené buňky z 5 až 6 zkumavek se smí-sí a znovu se uvedou do suspenze ve 20 ml prostředí RPMI-1640s obsahem 5 % FCS. Počet buněk se pak stanoví při použitíhematocytometru, životnost buněk se stanoví trypanovou modřípři použití téhož přístroje. Pak se buňky zředí na množství ·3 x 10^ buněk/ml při použití téhož prostředí. Do vyhloubení v plotnách s 35 mm širokými vyhloubeními se vloží 1 ml tak- to získané suspenze buněk. Buňky se inkubují 2 hodiny při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého tak, aby - 31 - se makrofágy zachytily na stěnách vyhloubení. Supernatantse odstraní slitím. Lnoucí buňky, tj. makrofágy se dvakrátpromyjí prostředím RPMI s obsahem 100 jednotek/ml penicili-nu, 100/Ug/ml strepromycinu a 2 mM glutaminu. Pak se přidádo vyhloubení 1 ml zkoumané látky v koncentraci 0,1 až 100/Ug/ml v tomtéž živném prostředí nebo se přidá pouze totéžživné prostředí (RPMI-SF) jako kontrola. Pak se přidá dokaždého vyhloubení 100/Ul LPS v prostředí RPMI-SF (1 mg/ f ft /5 ml) a plotny se inkubují 24 hodin při teplotě 37 C vatmosféře s 5 % oxidu uhličitého. LPS je rafinovaný čištěnýlipopolysacharic ze Salmonella minnesota, který byl kontro-lován tak, že bylo prokázáno, že myši kmene C3H/HeN na tuto”látku nereagují. Pak se supernatanty odstraní a zkoumajíokamžitě na přítomnost IL-1 nebo se zmrazí a podrobí zkouš-kám později.

Zkouška na IL-1 se provádí kvantitativně vazbou nareceptory, tak jak bude dále popsáno. Standardní křivka sezíská následujícím způsobem: „ 6

Buňky EL4-6.1 myšího thymomu (10 až 15 x 10 buněkv 0,4 ml pufru pro vazbu, který je tvořen RPMI 1640 s 5 % FCS, 25 mM Hepes, 0,01 % NaN^ při pH 7,3) se přidají krůznému množství neznačeného myšího rIL-1. Jde o rekombinan-tní IL-1, získaný z Escherichia coli, řetězec aminokyselinv rozmezí 115 až 270 pro IL-1 byl publikován v článku LomedicoP. M. a další, Nátuře, 312, 458 - 462 (1984)· Přidá se 40 pgaž 40 ng této látky v 0,5 ml pufru a směs se inkubuje 1 ho-dinu při teplotě 4 °C za kontinuálního třepání, pak se při-dá 0,8 ng, 0,1 ml lidského 125l-rIL-l (New England Nuclear,Boston, Masachusetts) a materiál se protřepává ještě 3 hodi-ny. Vzorky se zfiltrují (Yeda apparatus, Linea Co., Tel-Aviv,Israel) při použití vrstvy 2,4 cm filtru ze skelných vláken(Whatman GF/C), filtry se blokují 0,5 % práškového mléka2 hodiny při teplotě 37 °C a pak se promyjí 3 ml pufru přiteplotě 12 °C. K odečítání filtrů se užije počítač gamma- - 32 - -záření (Searle), nespecifická vazba se stanoví v přítom-nosti zkoumané látky a 200 ng neznačeného rIL-1. Kalibrač-ní křivka se získá tak, že se vynese log (Y/100-Y) proti 125 log C, kde Y znamená kontrolní vazbu I-rIL-1 v procentecha C je koncentrace neznačeného rIL-1. Lineární čára nejmen-ších čtverců se vede přes hodnoty Y v rozmezí 20 až 80 %.Kvantiyně se IL-1 v supernatantu stanoví tak, že se zředěnésupernatanty nahradí při svrchu uvedeném pokusu rIL-1 a pakse měří vazba v procentech, čímž je možno stanovit koncentrace IL-1 podle známých standardních hodnot (Hill plot). Kaž-dé ředění se zkoumá dvakrát a obvykle se pro výpočet průměr-ných hodnot IL-1 užijí pouze ta ředění, v nichž bylo pro Ydosaženo hodnot 20 až 80 %.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I způsobit in-hihici synthetázy H2 prostaglandinu a 5-lipoxygenázy jemožno stanovit následujícím způsobem. Při tomto postupuse měří množství známých produktů prostaglandin-H2-synthe-tázy a 5-lipoxygeňázy u buněk, které byly předem zpracová-ny zkoumanými látkami, inhibice obou enzymů se projeví po-klesem v množství známých produktů těchto enzymů nebo je-jich úplnou nepřítomností.

Buňky RBL-1 se v souvislé vrstvě pěstují 1 až 2 dny(Spinner culture) v Eaglově minimálním základním prostředís Earleho směsí solí a 15 % fetálního sera skotu, prostředíje doplněno roztokem antibiotik a antimykotik (Gibco) způso-bem podle publikace Jakschik B. A. a další, Nátuře 287, 51 až 52 (1980). Buňky se dvakrát promyjí a pak se znovuuvedou do suspenze v chladném prostředí RPMI 1640 až nahustotu buněk 4 x 10^ buněk/ml. Pak se přidá 0,5 ml roztokuzkoumané látky v požadované koncentraci v RPMI 1640 a směsse nechá 5 minut stát při teplotě 37 °C. Pak se přidá 0,25ml předehřáté suspenze buněk a směs se inkubuje 5 minut přiteplotě 37 °C. Pak se přidá 10/Ul roztoku s obsahem kyseli-ny l^C-arachinonové a A-23187 (ionophor' s obsahem vápníku,Sigma Chemical) a směs se inkubuje ještě 5 minut při 37 °C. - 33 -

Pak se přidá 267/Ul směsi acetonitrilu s 0,3 % kyselinyoctové a směs se nechá 30 minut stát v ledu. Pak se zku-mavka se směsí promíchá, obsah se odstředí 10 minut při3000 ot/min, supernatant se slije a znovu se odstředí dvěminuty v mikroodstředivce při vysoké rychlosti. 100/Ulsupernatantu se pak analyzuje HPLC při použití sloupcePerkin Elmer-HS (3/um) a při použití gradientu acetonitri-lu ve vodě s o,l % kyseliny trifluoroctové při rychlostiprůtoku 2 ml/min. Detekce radioaktivity se provádí zaříze-ním Berthold LB-504 Radioactivity Monitor, opatřeným prů-tokovou buňkou s objemem 800/Ul, materiál, vytékající zesloupce se mísí s prostředkem Omňifluor (New England Nucle-ár, Boston, Nassachusetts), v množství 2,4 ml/min. Kvanti-tativní stanovení radioaktivity v tomto materiálu se pakstanoví při použití počítačového integrátoru Spectra Phy-sics SP42OO. Takto získané údaje se užiji k výpočtu in-tegračních jednotek pro každý produkt v procentech celkovýchintegračních jednotek ve srovnání s průměrnými hodnotamipro kontrolní zkoušky.

Analgetickau účinnost sloučenin obecného vzorce Ije možno stanovit u myší při potlačení břišních křečí popodání 2-fenyl-1,4-benzochinonu (PBQ) způsobem podle publi-kace Siegmund a další, Proč. Soc. Εχρ. Biol. Med., 95, 729až 731, (1957) v modifikaci podle publikace Milné a Twomey,Agents and Actions, 10, 31 až 37 (1980).

Protizánětlivý účinek sloučenin obecného vzorce Ije možno prokázat u krys na standardním edemu tlakpky, kte-rý byl vyvolán karageninem podle publiksce Winter a další,Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1963)· V případě, že sloučenina obecného vzorce I nebo jejísůl, přijatelná z farmaceutického hlediska má být užita ja-ko inhibitor 1L-1, analgetická látka nebo protizánětliválátka, je možno tuto sloučeninu podat jako takovou, nebo - 34 - s výhodou ve směsi s obvyklými farmaceutickými nosiči neboředidly ve formě farmaceutického prostředku. Sloučeniny jemožno podávat perorálně nebo parenterálně, a to nitrožilně,nitrosvalově, podkožně nebo intraperitoneálně a místně.

Ve farmaceutickém prostředku s obsahem uvedených lá-tek nebo.jejich solí je hmotnostní poměr nošiče k účinnésložce obvykle 1 i 4 až 4 : 1, s výhodou 1 : 2 až 2 : 1. V každém případě bude zvolený poměr záviset například narozpustnosti účinné látky, zvolené dávce a způsobu podání. Při perorálním podání je možno sloučeninu obecnéhovzorce I užít například ve formě tablet nebo kapslí nebotaké ve vodném roztoku nebo suspenzi. V případě tablet seužívá běžných noeičů, například laktosy a kukuřičného škro-bu. Obvykle se také přidávají kluzné látky, například stea-ran hořečnatý. Při perorálním podání ve formě kapslí jsouvhodnými ředidly například mléčný cukr a sušený kukuřičnýškrob. V případě, že má být pro perorální podání užita vod-ná suspenze, mísí se účinná složka s emulgačními látkaminebo s látkami, které napomáhají vzniku suspenze. V případěpotřeby je možno přidat sladidla a/nebo látky pro úpravuchuti. V případě nitrosvalového, intraperitoneálního, pod-kožního a nitrožilního podání se obvykle připravují ste-rilní roztoky účinné látky, přičemž se pH těchto roztokůvhodně upravuje a zajišíuje přidáním pufru. V případě nitrožilního podání je nutno upravit koncentraci rozpuštěním lá-tek tak, aby prostředek byl isotonický. V případě, že se sloučenina obecného vzorce I nebojejí sůl užije v lidském lékařství, bude se denní dávkaobvykle uprawat podle návrhu ošetřujícího lékaře. Dennídávka se bude měnit v závislosti na věku, hmotnosti a sta-vu nemocného, mimoto také na závažnosti příznaků a na účin-nosti zvolené látky. V případě, že se sloučenina obecnéhovzorce I podává jako analgetikum, je účinná analgetická - 35 - dávka ve většině případů v rozmezí 5 až 500 mg, napříkladkaždé čtyři až 24 hodiny. Toto rozmezí platí zejména proakutní podání, kdy je zapotřebí dosáhnout rychlou úlevupři velkých bolestech. V případě chronického podávání kezmírnění zánětu se současnou bolestivostí nebo při inhibi-ci biosyntézy IL-1 je účinná dávka ve většině případů v rozmezí 5 mg až 1,0 g denně, s výhodou 50 až 500 mg denně, ato v jednotlivé dávce nebo rozděleně.

Praktické provedení vynálezu bude znázorněno následujícími příklady. V těchto příkladech jsou všechny teplotytání uvedeny bez opravy. Není-li uvedeno jinak, byly všech-ny reakce prováděny v atmosféře dusíku. - 36 - Příklady provedení vynálezu Příklad 1 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkartaoxamid A. 5-chlor-4-azaoxindol

Do suché baňky, opatřené vstupem pro dusík a mecha-nickým míchadlem se vloží 12,8 g, 0,32 molu suspenze hydri-du sodíku v oleji (60%). Většina oleje se odstraní dvoj-násobným promytím hexanu. Zbývající pevný hydrid sodíku sepak uvede do suspenze ve 350 ml bezvodého 1,2-dimethoxyetha-nu (DME). K výsledné suspenzi se po kapkách za míchání při-dá roztok 49,3 ol, 0,325 molu diethylmalonátu ve 178 ml DME.Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se přidároztok 25 g, 0,13 molu běžně dodávaného 2,6-dichlor-3-nitro-pyridinu ve 175 ml DME, čímž vznikne tmavěčervený roztok.

Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se reakč-ní směs vlije do vody. Výsledná směs se okyselí na pH 3 při-dáním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a pak se směs extra-huje etherem. Etherová fáze se promyje nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeěnatým a odpa-ří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej. Zahřátím na 60 C vevysokém vakuu se odstraní většina přebytku diethylmalonátu.Směs byla zkoumána ^H-NMR-spektrem a bylo prokázáno, že od-parek je tvořen směsí v poměru 2:1, jejímiž složkami byly2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-6-chlor-3-nitropyridin a ne-žádoucí isomer 6-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-2-chlor-3-nit-ropyridin, vzniklý přesunem atomu chloru z polohy 6 výcho-zí látky, mimoto směs obsahovala určité množství zbývající-ho diethylmalonátu. Směs pak byla zpracována rychlou chro-matografií na silikagelu při použití směsi hexanu a ethyl-acetátu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Frakce, kte-ré obsahovaly požadovaný produkt byla slity a odpařeny,čímž byl získán olej, obsahující 2-bis-(ethoxykarbonyl)- - 37 - methyl-6-chlor-3-nitropyridin, 6-bis-(ethoxykarbonyl)methyl--2-chlor-3-nitropyridin a diethylmalonát v molárním poměrupřibližně 10 : 4 : 3, bylo získáno celkem 40,5 g materiálu.Výtěžek 2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-6-chlor-3-nitropyridi-nu bylo tedy přibližně 26 g a 63 %·

Směs 2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-6-chlor-3-nitropy-ridinu, 6-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-2-chlor-3-nitropiridinua diethylmalonátu se rozpustí ve 300 ml ethanolu a přidá sek suspenzi 26 g 50% Saneyova niklu ve vodě a pak se směs zře-dí 700 ml ethanolu a hydrogenuje v Parrově zařízení při tla-ku 0,3 MPa 4 hodiny, načež se zfiltruje infusoriovou hlinkouk odstranění katalyzátoru. Pak se rozpouštědlo odpaří ve va-kuu, čímž se získá směs 3-amino-2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-6-chlorpyridinu, 3-amino-6-bis-fethoxykarbonyl)methyl-2--chlorpyridinu, tj. nežádoucího isomeru a diethylmalonátujako 35,7 g voskovité pevné látky.

Uvedená směs se rozpustí v 700 ml 6N kyseliny chlo-rovodíkové a vzniklá směs se 5 hodin zahřívá na teplotu va-ru pod zpětným chladičem. Po odpaření vodné kyseliny ve va-kuu se odparek rozpustí ve vodě a pak se znovu roztok odpa-ří, čímž se získá 5-chlor-4-azaoxindol jako hnědá pevná lát-ka, která se suší na vzduchu. Výtěžek je 7,04 g, 32 % teo-retického množství, vztaženo na výchozí 2,6-dichlor-3~nitr-pyridin. Analytický vzorek, připravený překrystalováním zisopropanolu měl teplotu tání 250 až 254 °C za rozkladu. B. 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol 2,0 g, 87,0 mmol pelet kovového sodíku se přidá k50 ml bezvodého ethanolu v suchí baňce s kulatým dnem.Jakmile se sodík úplně rozpustí, přidá se ještě 3,0 g, 17,8 mmol pevného 5-chlor-4-azaoxindolu a pak ještě 4,8 ml, 40 mmol ethyl-2-thiofenkarboxylátu. Výsledná směs se zahří- vá přes noc pod dusíkem na teplotu varu pod zpětným chladi- - 38 - čem. V průběhu této doby se vytvoří sraženina. Směs se zchla-dí, vlije se do směsi ledu a vody a okyselí se na pH 3 přidá-ním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem se vevýtěžku 75 % získá 3,7 g produktu s teplotou tání 235 až238 °C, produkt se odfiltruje a promyje vodou a etherem. Z filtrátu se ve výtěžku 8 % krystalizací získá ještě 375 mgproduktu s teplotou tání 240 až 241 °C. Tento produkt se rov-něž izoluje filtrací. C. 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4~azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid K roztoku 500 mg 1,79 mmol roztoku 5-chlor-3-(2--thenoyl)-4~azaoxindolu v 10 ml bezvodého DMSO se postupněpřidá 0,54 ml, 3,87 mmol triethylaminu a 0,3 ml, 2,63 mmolterč.butylisokyanátu. Výsledná směs se zahřeje pod dusíkemna 3 hodiny na olejové lázni na teplotu 85 °C. Po zchlazenína teplotu místnosti se roztok vlije do směsi vody a ledovédrti a okaselí na pH 2 přidáním 6N roztoku kyseliny chloro-vodíkové. Nerozpustný podíl se odfiltruje. Tento podíl sepak podrobí rychlé chromatografii na dvou za sebou zařaze-ných sloupcích silikagelu při použití ethylacetátu jakoelučního činidla pro první sloupec a 20% hexanu v chloro-formu pro druhý sloupec. Překrystalováním chromatografova-ného materiálu z acetonitrilu se ve výtěžku 44 % získá 300mg výsledného produktu jako žlutá pevná látka s teplotoutání 150 až 152 °C. 1H~NMR (DMSO-dg): š 9,00 (s, 1H), 8,83 (d, J á· 3,6 Hz, 1H),8,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 -- 7,25 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H),IB-spektrum (KBr disk) 1713, 1647, 1582, 1461 cm \

Hmotové spektrum m/e (relativní procento) 379 (4), 377 (18),280 (23), 278 (70), 196 (38), 194 (100), 111 (12).

Analýza pro C17H16C1N3°3S vypočteno C 54,04, H 4,27, N 11,12 % nalezeno C 53,59, H 4,01, N 10,92 %. - 39 - Příklad 2 6-chlor-3-(2-theonyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid A. 6-chlor-4-azaoxindol 2,5-dichlor-3-nitropyridin se připraví z 2-hydroxy--3-nitro-5-chlorpyridinu způsobem podle publikace Chem.

Abs., 22» 68286y(1969). 2-hydroxy-3-nitro-5-chlorpyridinse připraví nitrací běžně dostupného 2-hydroxy~5~nitropy-ridinu působením kyseliny sírové a dusičné při teplotě60 °C. Touto cestou je možno získat čistší produkt ve vyš-ším výtěžku než obvyklým postupem, který spočívá v nitra-ci 2-amino-5-chlorpyridinu a byl popsán v Chem. Abs. 70.68286y (1969).

Do suché banky, opatřené přívodem pro plynný dusíka mechanickým míchadlem se vloží 4,0 g, 0,10 molu hydridusodíku ve formě 60% suspenze v oleji. Většina oleje se od-straní dvojnásobným promytím hexanem. Zbývající pevný hydridsodíku se pak uvede do suspenze ve 125 ml bezvodého 1,2-di-methoxyethanu (DME). K výsledné suspenzi se za míchání pokapkách přidá roztok 15,7 ml, 0,10 molu diethylmalonátu v50 ml DME. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti apak se přidá po 1 hodině roztok 10 g, 51,8 mmol 2,5-dichlor--3-nitropyridinu v 75 ml DME. Směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti a pak se zředí vodou. Po okyselení na pH2 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové se směs extrahujeetherem. Etherová fáze se promyje nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří vevakuu na červenou olejovou kapalinu. Tato kapalina se po-drobí rychlé chromatografii na silikagelu, jako eluční či-nidlo se užije směs hexanu a ethylacetátu v poměru 9 : 1.Všechny frakce s obsahem požadovaného produktu se spojí aodpaří, čímž se ve výtěžku 82 % získá 13,5 g 2-bis-(ethoxy-karbpnyl)methyl-5-ehlor-3-nitropyridinu ve formě oleje. - 40 -

Roztok diesteru ve 200 ml ethanolu.se přidá k 8,8 g5056 suspenze Raneyova niklu ve vodě a směs se zředí 300 mlethanolu. Pak se směs hydrogenuje v Farrově zařízení 4 hodiny při tlaku 0,3 MPa a zfiltruje se přes infusoriovou hlin-ku k odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo se odpaří ve va-kuu, čímž se získá 12,6 g 3-amino-2-bis(ethoxykarbonyl)-methyl-5-chlorpyridin' jako světle žlutá pevná látka.

Směs této výsledné látky ve 325 ml 6N kyseliny chlo-rovodíkové se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu pod zpětnýmchladičem. Po odstranění vodného roztoku kyseliny ve vakuuse odparek rozpustí ve vodě a roztok se zfiltruje k odstra-nění malého množství černého nerozpustného materiálu. Pakse filtrát upraví na pH 6,5 přidáním pevného hydrogenuhli-čitanu sodného, čímž se vysráží 2,6 g, 6-chlor-4-azaoxindo-lu, jako špinavě bílá pevná látka, která se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethylacetátem, extrakty se slijí, vysušísíranem hořečnatým a odpaří, čímž se získá ještě 3,6 g 6--chlor-4-azaoxindolu. Celkový výtěžek je tedy 71 56, tj. 6,2 g, vztaženo na 2,5-dichlor-3-nitropyridin. B. 6-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol 3,4 δ, 0,15 molu kovového sodíku ve formě pelet sepřidá k 90 ml bezvodého ethanolu v suché baňce s okrouhlýmdnem. Po úplném rozpuštění sodíku se přidá ještě 5,0 g, 29,7 mmol 6-chlor-4-azaoxindolu a pak ještě 8 ml, 55 mmolethyl-2-thiofenkarboxylátu. Směs se zahřívá pod dusíkempřes noc na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž dojdeke vzniku sraženiny. Směs se zchladí, vlije do směsi vodya ledové drti a okyselí na pH 3 přidáním 6N roztoku kyseli-ny chlorovodíkové. Ve výtěžku 94 56 se získá 7,8 g pevnéhoazaoxindolu s teplotou tání 250 °C. Tento produkt se odfil-truje, promyje se vodou a etherem a usuší ve vakuu bez dal-šího zahřívání. 41 - C. 6-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid

Směs 3,3 g, 11,8 mmol 6-ehlor-3-(2-thenoyl)-4-aza-oxindolu a 100 ml bezvodého acetonitrilu se zchladí na 0 °Ca přidá se 1,5 ml, 17,2 mmol N-chlorsulfonylisokyanátu. «

Směs se míchá 6 hodin při tepbtě místnosti a pak se vlijedo směsi vody a ledové drti. Pevný podíl se odfiltruje,promyje se vodou a pak se míchá 20 minut ve vodě při teplo-tě 100 °C. Pak se pevný podíl odfiltruje a usuší. Překrysta-lováním z kyseliny octové se získá analyticky čistý 6-chlor--3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid s teplotou tání vyšší než 250 °C. •’-Η-ΝΜΤ (DMSO-dg): S 8,78 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,57 (široký s,1H), 8,39 (s, 1H), 7,92 - 7,89 Cm, 3H), 7,23 - 7,21 (m, 1H),IR-spektrum (KBr disk) 17?1, 1602, 1420 cm \ MS m/e (relativní procenta): 321 (13), 280 (11), 278 (36),196 (40), 194 (100), 111 (333).

Analýza pro C^HgClN^O^S vypočteno C 48,53, H 2,51, N 13,06 % nalezeno C 48,56, H 2,42, N 12,95 %. Příklad 3 5-chlor-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindol-l-N-terč.butylkarboxamid A. (5-amino-2-chlor-4-pyridyl)acetonitril K roztoku 24,69 g, 220 mmol, 2,2 eivivalentu terc.-butoxidu draslíku ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu seza míchání při teplotě -50 °C pod dusíkem po kapkách přidároztok 15,85 g, 100 mmol 2-c‘nlor-5-nitropyridinu a 18,44 g,110 mmol 1,1 ekvivalentu (4-chlorfenoxy)acetonitrilu, získa-ného podle publikace E. Grochowski a další, Bull. Acad. Pol.Sci. Ser. Sfci. Chim., 11, 443 (1963) ve 150 ml bezvodého te-trahydrofuranu takovou rychlostí, aby při chlazení směsísuchého ledu a acetonu byla teplota směsi v rozmezí -40 až-50 °C. Výsledná purpurově zbarvená směs se pak 1 hodinu - 42 - míchá pod dusíkem při teplotě -78 °C, pak se k reakční smě-si přidá 20 ml, 0,35 molu, 3,5 ekvivalentu ledové kyselinydusíkové a směs se nechá zteplat na teplotu místnosti. Pakse k reakční směsi přidá 100 ml 5% roztoku kyseliny chloro-vodíkové a vodná směs se extrahuje nejprve 100 ml ethylethe-ru a pak 2 x 100 ml methylenchloridu. Extrakty se slijí,vysuší síranem hořečnatým a nechají projít filtrační vrst-vou s obsahem 150 g silikagelu, silikagel se pak promyje1200 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří za sníženéhotlaku a zbylý olej se chromátografuje na 300 g silikagelu,silikagel se vymývá 25% hexanem v methylenchloridu, čímž sezíská olej o R^ = 0,52 v methylenchloridu, tento olej serozetře s chladným bezvodým diethyletherem, čímž se ve vý-těžku 7 % získá 1,37 g, 6-chlor-3-nitro-2-pyridylacetonitri-lu jako bílá krystalická pevná látka s teplotou tání 121,5až 123,5 °C. Další elucí se získá další olejovitá látka oRf = 0,48 v methylenchloridu, která se rozetře s'-chladnýmbezvodým ethyletherem, čímž se ve výtěžku 9 % získá 1,80 g(2-chlor-5-nitro-4-pyridyl)acetonitrilu jako bílá krystalic-ká látka s teplotou tání 87 až 89 °C. IR (KBr) 3080, 2240, 1600, 1545, 1520, 1450, 1390, 1340, 1135 cm”1.

Roztok (2-chlor-5-nitro-4-pyridyl)acetonitrilu ve100 ml ethanolu se přidá k suspenzi 50% Raneyova niklu vevodě (3,2 g) zředěné 150 ml ethanolu. Výsledná směs se hýdro-genuje v Parrově přístroji 2,5 hodiny při tlaku 0,3 MPa a p pak se zfiltruje přes vrstvu Celitu (infusoriová hlinka)k odstranění katalyzátoru. Pak se rozpouštědlo odpaří vevakuu, čímž se získá tmavý olej, který se podrobí rychléchromatografii na silikagelu při použití siaěsi ethylacetátua hexanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující pouzevýsledný produkt se spojí a odpaří do sucha, čímž se ve vý-těžku 32 % získá 850 mg oleje. Méně čisté frakce se rovněžspojí a odpaří na 600 mg oleje, v němž tvoří výsledná látkapřibližně 75 % obsahu.

- 43- B. 5-chlor-6-azaoxindol 1,40 g, 8,4 mmol (5-amino-2-chlor-4-pyridyl)aceto-nitrilu se rozpustí ve 100 ml 6N kyseliny chlorovodíkové asměs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 50 až 100 °C. Po zchla-zení se roztok upraví na pH 7 přidáním pevného hydrogenuhli-čitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Extraktyse slijí, promyjí se nasyceným vodným roztokem chloridu sod-ného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparekse podrobí rychlé chromatografii na silikagelu při použitíethylacetátu jako elučního Činidla, je vhodné přidat malémnožství methanolu k rychlejšímu rozpuštění pevné látky.Frakce s obsahem produktu se slijí a odpaří, Čímž se ve vý-těžku 46 % získá 650 mg pevného produktu s teplotou tání230 °C za rozkladu. NMR-spektrum prokázalo, že tento mate-riál obsahuje ještě malé množství vedlejšího produktu, a to2-amino-5-chlor-6-azaindolu kromě výsledného produktu. Mate-riál však bylo možno užít v následujícím stupni bez dalšíhočištění. C. 5-chlor-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindol 232 mg, 10 mmol kovového sodíku ve formě pelet sepřidá v baňce s okrouhlým dnem k 10 ml bezvodého ethanolu.

Po rozpuštění sodíku se přidá 340 mg, 2,0 mmol pevného 5--chlor-6~azaoxindolu a pak ještě 0,54 ml, 4,0 mmol ethyl--2-thiofenykarboxylátu. Směs se zahřívá pod dusíkem přesnoc na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž se vytvořísraženina. Směs se zchladí, vlije do směsi vody a ledovédrti a výsledná směs se okyselí na pH 4 přidáním 6N kyseli-ny chlorovodíkové, Filtrací se oddělí 475 ml vzniklého pro-duktu, který se pak promyje vodou a usuší se na vzduchu.Takto získaný materiál se nechá překrystalovat z methanolu,čímž se ve výtěžku 34 % získá 190 mg výsledného produktu. TH NMR (DMSO-dg): <f 10,62 (široký s, 1H), 8,79 (d, J = 3,2Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H),7,17 - 7,14 (m, 1H). - 44 - D. 5-chlor-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid K roztoku 190 mg, 0,68 mmol 5-chlor-3-(2-thenoyl)-6--azaoxindolu ve 3 ml bezvodého DMSO se postupně přidá 0,20ml, 1,44 mmol triethylaminu a 0,11 ml, 0,96 mmol terc.butyl-isokyanátu. Výsledná směs se zahřeje pod dusíkem na olejovélázni na 4 hodin na teplotu 85 °C. Roztok se zchladí na tep-lotu místnosti a pak se vlije do směsi vody a ledové drti aokyselí na pH 2 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové.Nerozpustný podíl se odfiltruje, usuší se na vzduchu a ne-chá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 68 % zís-ká 175 mg ptodutku s teplotou tání 224 °C za rozkladu. 1H-NMR (DMSO-dg): Ď 9,45 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 1,2, 3,4 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 1,2, 4,9Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,4, 4,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H),IR-spektrum (KBr): 1723, 1660, 1624, 1586, 1552, 1474 cm \Hmotové spektrum m/e (relativní procenta) 377 (2), 280 (21),278 (59), 196 (41), 194 (100), 111 (41).

Analýza pro C^yH^gClN^O^S vypočteno C 54,04, H 4,27, N 11,12,%, nalezeno C 53,88, H 4,21, N 11,04 %· Příklad 4 3-(2-thenoyl)-5-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid A. 3,3,7-tribrom-5-azaoxindol Výchozí látkou pro výrobu 3,3,7-tribrom je azaoxindo-lu je 5-azaindol, připravený podle US patentového spisu č. 4 625 033. Tutéž látku je možno připravit také způsobem podlepiblikace Yamanaka a další, Chem. Pharm. Bull., 35, 1823(1987) nebo publikace Okuda a Robinson (J. Org. &amp;hem., 14·1008 (1959). K míchanému roztoku 1,5 g, 12,7 mmol 5-azain-dolu ve 100 ml terč.butanolu a 100 ml vody se při teplotě ti ť- <.r \ ’ ,i'( (< } ís ' r 1' 1,' Vň' ,S i 1' Λ s 1 1 O';A“ ? i h,';1“' i 1 i *'i^>“ίι<’Ή- 'li^

- 45 - místnosti v průběhu 20 minut po kapkách přidá 2,6 ml, 50,5mmol bromu. Po přidání bromu je pH směsi přibližně 1. Pakse v průběhu 1/2 hodiny pomalu opatrně přidává nasycenývodný roztok hydrogenuhiiěitanu sodného, čímž se pH směsiupraví na rozmezí 6,5 až 7. V průběhu téže doby se vytvořísraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací, promyje sevodou a usuší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 79 % získá3,7 g žluté pevné látky s teplotou tání 250 °C. Filtrát seextrahuje ethylacetátem, čímž se ve výtěžku 15 % získá ješ-tě 700 mg výsledného produktu, tento podíl je však méněSistý, jak je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvěMéně čisté podíly z několika reakcí se spojí a čistí rych-lou chromatografií na silikagelu při použití 10% methanoluv chloroformu jako eluČního Činidla. B. 5-azaoxindol K roztoku 6,4 g, 17,3 mmol 3,3,7-tribrom-5-azaóxindo·lu v 1200 ml ethanolu se přidá 3,2 g 10% paladia na aktiv-ním uhlí. Sněs se hydrogenuje 3 hodiny pod tlakem vodíku0,3 MPa při použití Parrova přístroje. Katalyzátor se od-filtruje přes vrstvu Celitu , vrstva se důkladně promyjeethanolem. Rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 3,5 g hně-dé pevné látky, jde převážně o hydrobromid výsledného pro-duktu. Tento materiál se rozpustí ve vodě, přidá se akti-vované uhlí a směs se nechá projít vrstvou Celitu. Pak sepH filtrátu upraví na 7,5 přidáváním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhiiěitanu sodného. Pak se směs třikrát extra-huje n-butanolem. Extrakty se slijí, promyjí se nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořeč-natým a odpaří Ve vakuu na pevnou látku, která se rozetřes butanonem a směs se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 69 %získá 1,6 g 5-azaoxindolu jako špinavě bílá pevná látka.

Po odstranění butanonu se z matečného louhu získá pevnálátka, která se nechá překrystalovat z methanolu, čímž sezíská ještě 50 mg produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C - 46 - bř’/'VVÁ?{ tC,' Τ ' Λ ’ -í' **-»4rí,7íf< ri/! f z ? 4 C. 3-(2-thenoyl)-5-azaoxindol 1,15 g, 50 mmol kovového sodíku ve formě pelet sepřidá ke 30 ml ethanolu v baňce s okrouhlým dnem. Poúplném rozpuštění sodíku se přidá 1,40 mg, 10,4 mmol5-azaíxindolu a pak ještě 2,7 ml 20,1 mmol ethyl-2—-thiofenkarboxylátu. Pak se směs 1 hodinu zahřívá poddusíkem na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak seobjem směsi sníží na 50 % oddestilováním ethanolu přiatmosférickém tlaku. Směs se zchladí a vlije se do směsivody a ledové drti. Výsledný roztok se zfiltruje k od-stranění malého množství nerozpustného materiálu, kterýse dobře promyje vodou. Po okyselení filtrátu na pH 7přidáváním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové se produktvysráží, odfiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu,čímž se získá ve výtěžku 83 % celkem 2,0 g výslednéhoproduktu ve formě Žlutohnědé pevné látky. D. (2-thenoyl)-5-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid K roztoku 500 mg, 2,05 mmol 3-(2-thenoyl)j5-aza-oxindolu v 10 ml bezvodého DMSO se postupně přidá 0,60ml, 4,3 mmol triethylaminu a 0,35 ml, 3,06 mmol terc.-butylisokyanátu. Výsledná směs se 5 hodin zahřívá poddusíkem na olejové lázni na teplotu 85 °C. Po zchlazenína teplotu místnosti se roztok vlije do směsi vody a le-dové drti a okyselí se na pH 2 přidáváním 6N roztokukyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný pevný podíl se od-filtruje, promyje se vodou a usuší na vzduchu. Surovýprodukt se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu,jako eluční činidlo se užije směs chloroformu a methano-lu v objemovém poměru 9:1. Frakce, které obsahují po-žadovaný produkt se spojí a odpaří na pevnou látku, kte-rá se nechá překrystalovat ze směsi methanolu, chloroformu a acetonitrilu a pak ze směsi chloroformu a methanolučímž se ve výtěžku 31 % získá 210 mg výsledného produktus teplotou tání vyšší mež 250 °G. ί^'ΐΛί'^Μ

'4 - 47 - 1H-NMR (DMSOédg): é> 9,85 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,70(dd, J = 1,6, 3,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 3,5, 4,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), IR-spektrum (KBr disk) 1723, 1653, 1615, 1549, 1474, 1427 cm“1. MS m/e (rel. %) 343 (2), 244 (30), 160 (90), 111 (38), 84 (100).

Analýza pro C^H^N^O^S vypočteno C 59,46, H 4,99, N 12,24 % nalezeno C 58,68, H 4,87, N 11,54 %. Příklad 5 5-fluor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid A. 5-fluor-2-hydroxy-3-nitropyridin 5-fluor-2-hydroxypyridin (5-fluor-2-pyridon) bylpřipraven z běžně dodávaného 5-amino-2-fluorpyridinuzpůsobem, popsaným v publikaci Nesnow a Heidelberger, J. Heterocyclic. Chem., 10, 779 (1973) až na to, že by-lo užito pro konečnou hydrolýzu zahřívání s 48¾ kyselinoubromovodíkovou na teplotu varu pod zpětným chladičem khydrolýze 2-fluor-5-methoxypyridinu místo podmínek, po-psaných v uvedené publikaci, tj. použití 25% kyselinychlorovodíkové v zatavené skleněné trubici při 145 °C. 11.16 g, 98,7 mmol 5-fluor-2-hydroxypyridinu se pak počástech přidá k 90 ml koncentrované kyseliny sírové přiteplotě 0 °C. Pak se po kapkách přidá dýmavá kyselinadusičná. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu míst-nosti a pak se 3 hodiny zahřívá na teplotu 55 až 60 °C.Pak se směs zchladí na teplotu místnosti a vlije do smě-si vody a ledové drti. Žlutý produkt se odfiltruje, pro-myje se vodou a usuší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 53 % <. t Xítt \^f * • 48 - získá 8,24 g výsledného produktu. Filtrát se upraví napH 2 přidáváním pevného hydrogenuhličitanu sodného apak se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, vy-suší se síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku11 % získá ještě 1,71. g výsledného produktu. B. 2-chlor-5-fluor-3-nitropyr±din

Ke směsi 9,41 g, 45>2 mmol chloridu fosforečnéhoa 4,2 ml, 45,1 mmol oxychloridu fosforečného se při tep-lotě 60 °C po částech přidá 6,5 g, 41,1 mmol 5-fluor-2--hydroxy-3-nitropyridinu. Směs se míchá na olejové láznipřes noc při teplotě 100 °C, zchladí se na teplotu míst-nosti a vlije do směsi vody a ledové drti. Pak se ještěpřidá voda a ethylacetát a směs se zfiltruje přes vrstvuCelitu k odstranění tmavě zbarveného nerozpustného mate-riálu. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, znovu zfiltruje k odstranění dalšíhopodílu tmavě zbarveného materiálu, vysuší síranem hořeč-natým a odpaří. Odparek se podrobí rychlé chromatografiina silikagelu při použití chloroformu jako elučního či-nidla. Frakce s obsahem výsledného produktu se spojí aodpaří, čímž se ve výtěžku 48 % získá 3,51 g žluté ole-jovité kapaliny, která stáním přes noc při teplotě 5 °Cpomalu ztuhne-r C. 6-fluor-4-azaoxindol

Do suché baňky se vloží 3,1 g, 77,5 mmol hydridusodíku ve formě 60$fc suspenze v oleji. Většina oleje seodstraní dvojím promytím hexanem. Zbývající pevný hydridsodíku se pak uvede do suspenze ve 100 mi bezvodého di-methylformamidu (DMF) a suspenze se zchladí na 0 °C. Pakse přidá po kapkách za míchání 11,8 ml, 77,7 mmol diethyl-malonátu a směs se ještě 1 hodinu míchá při teplotě 0 °Ca pak se přidá roztok 5,21 g, 29,5 mmol 2-chlor-5-fluor--3-nitropyridinu ve 40 ml DMFt Směs se míchá přes noc 49 - při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi vody aledové drti. Po okyselení na pH 3 přidáním 6N roztokukyseliny chlorovodíkové se směs extrahuje ethylacetátem.Organická fize se promyje nasyceným vodnfta roztokem chlo-ridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří vevakuu, čímž se získá červená olejovitá kapalina, kteráse podrobí rychlé chromatografii na silikagelu při použi-tí směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 7 jako eluč-ního činidla. Trakce s obsahem požadovaného produktu sespojí a odpaří na olej, který obsahuje 2-bis-(ethoxykar-bonyl)methyl-5-fluor-3-nitropyridin a diethylmalonát vmolárním poměru přibližně 11 : 9, aíská se 11,5 g tétosměsi. Výtěžek první z uvedených látek je 8 g, přibližně90 % teoretického množství.

Směs, získaná v předchozím stupni se rozpustí ve100 ml ethanolu a roztok se přidá k suspenzi 7,8 g 50%Raneyova niklu ve vodě, zředěné 150 ml ethanolu. Směs sehydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 0,3 MPa přesnoc a pak se zfiltruje přes vr3tvu infusoriové hlinky(Celit) k odstranění katalyzátoru. Rozpouštědlo se odstra-ní ve vakuu, čímž se získá směs 3-amino-2-bis-(ethoxy-karbonyl)methyl-5”fluorpyridinu a diethylmalonátu jakoolejovitá kapalina. Tato směs se smísí s 280 ml 6N roz-toku kyseliny chlorovodíkové a směs se 3 hodiny zahřívána teplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření vodnékyseliny ve vakuu se odparek smísí s vodou a roztok seopět odpaří na pevnou látku, která se rozpustí v bezvodémethanolu a roztok se dvakrát odpaří, čímž se získá 4,07 gproduktu jako světle zelená pevná látka, která se rozetřes horkým ethylacetátem a usuší na vzduchu. Při prováděnířt&amp;ÍR-spektra se prokáže, že materiál není zcela čistý,je však možno jej použít bez dalšího čištění k reakciv následujícím stupni. ( - 50 - D. 5-fluor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol 0,75 g, 32,6 mmol kovového sodíku ve formě pelet sepřidá ke 30 ml bezvodého ethanolu v baňce s okrouhlým dnem.Po úplném rozpuštění sodíku se přidá ještě 1,0 g, 6,57 mmolpevného 6-fluor-4-azaoxindolu a pak 4,8 ml, 13,4 mmolethyl-2-thiofenkarboxylátu. Směs se zahřívá 2 dny pod du-síkem na teplotu varu pod zpětným chladičem. V průběhutéto doby se vytvoří žlutá sraženina. Směs se zchladí,vlije do směsi vody a ledové drti a okyselí na pH 2 při-dáním 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získá se ve vý-těžku 50 % celkem 854 mg produktu, který se odfiltruje apromyje vodou a etherem. Z filtrátu se ve výtěžku 2 %získá ještě jako druhý podíl 32 mg produktu, který serovněž izoluje. E. 5-fluor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč.butyl-karboxamid K roztoku 450 mg 1,72 mmol 5-fluor-3-(2-thenoyl)--4-azaoxindolu v 15 ml bezvodého DMSO se postupně přidá0,50 ml, 3,59 mmol triethylaminu a 0,30 ml, 2,62 mmolterc.butylisokyanátu. Výsledná směs se zahřívá pod dusí-kem přes noc na olejové lázni na 85 °C. Roztok se necházchladnout na teplotu místnosti a pak se vlije do směsivody a ledové drti a okyselí na pH 2 přidáním 1N roztokukyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný zelený podíl se od-filtruje, vysuší na vzduchu a podrobí rychlé chromatogra-fii na silikagelu při použití ethylacetátu jako elučníhočinidla, k rozpuštění pevného podílu je nutno užít malémnožství acetonitrilu. Frakce s obsahem produktu se spo-jí a odpaří a získaný odparek se nechá překrystalovat zesměsi ethylacetátu a acetonitrilu, čímž se ve výtěžku29 % získá výsledný produkt, jako zelené jehličkovitékrystalky s teplotou tání 258 °C.

51 - 1NMR-(DMSO-óg): ó 14,00 (široký, s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,77 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,44 (dd, J =1,9, 9,5 Hz, 1H), 7,98 - 7,96 (m, 1H), 7,89 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 4, 4,49 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), IR-spektrum (KBr-disk) 1721, 1609, 1552, 1423 cm-1.

MS m/e (rel-» %) 361 (4), 262 (40), 178 (100), 111 (13).Analýza pro C^H^gFN^O^S vypočteno C 56,50, H 4,46, N 11,63 % nalezeno C 55,86, H 4,48, N 11,41 %. Příklad 6

5,6-dichlor-3-(2-theonyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid ?J A. 5,6-dichlor-4-azaoxindol 3-nitro-2,5,6-trichlorpyridin se připraví způsobempodle publikace Helv. Chim. Acta, 59. 190 (1976), jako vý-chozí látka se užije běžně dodávaný pentachlorpyridin. Vprvním stupni se získá směs požadovaného 2,5,6-trichlor-pyridinu a malé množství tří tetrachlorpyridinových isome-rů, Tato směs se nitruje způsobem podle svrchu uvedené pu-blikace, čímž vznikne směs 3-nitro-2,5,6-trichlorpyridi'nu,malé množství 2,5,6-trichlcřpyridinu a malé množství tetra-chlorpyridinových isomerů, jejichž odstranění je však ob-tížné. Do suché baňky se vloží 7,92 g, 198 mmol hydridu so-díku ve formě 60% suspenze v oleji, tato suspenze se smísís 90 ml bezvodého dimethylformamidu (DMF). Pak se po kap-kách za míchání přidá 24,7 ml, 180 mmol diethylmalonátu.Směs se míchá 1/4 hodiny při teplotě místnosti a pak sezchladí na 0 °C. Roztok 12,5 g, 55 mol 3-nitro-2,5,6-tri-chlorpyridinu, 1,6 g 2,5,6-trichlorpyridinu a celkem 6,4 gtří tetrachlorpyridinových isomerů ve 40 ml DMF se zchla-dí na 0 °C a přidá se po kapkách ke svrchu uvedené směsi.Výsledná směs se pak míchá ještě 1/4 hodiny při teplotě - 52 - O °C, pak se směs sm-f3í s vodou a okyselí přidáním 6N roz-toku kyseliny chlorovodíkové.

Po extrakci etherem se etherové vrstvy promyjí nasy-ceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem ho-rečnatým a odpaří na olej, který se nechá projít silnějšívrstvou silikagelu, která se pak promyje nejprve hexanemk odstranění oleje, trichlorpyridinu a tetrachlorpyridino-vých derivátu a pak ethylacetátem k eluci směsi produktů.

Po odstranění rozpouštědla se směsspodrobí rychlé chroma-tografii při použití silikagelu a směsi hexanu a ethylace-tátu v poměru 19 : 1 jako elučního činidla. Všechny frakces obsahem požadovaného produktu se spojí a odpaří, čímž sezíská olej, který obsahuje ve výtěžku 27 % celkem 5,2 gpožadovaného 2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-5,6-dichlor-3--nitropyridinu, 10,5 g 2-bis(ethoxykarbonýl)methyl-3,6-di-chlor-5-nitropyridinu (výtěžek 54 %) a diethylmalonát.

Směs 2-bis(ethoxykarbonyl)methyl-5 >6-dichlor-3--nitropyridinu, 2-bis(ethoxykarbonyl)methy1-3,6-dichlo»-5-nitropyridinu a diethylmalonátu se rozpustí ve 100 ml etha-nolu a roztok se přidá k suspenzi 30 g 50% Raneyova nikluve vodě, zředěné 10 ml ěthanolu. Směs se hydrogenuje vPaarově přístroji při tlaku 0,3 MPa celkem 5 hodin a pakse zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) k odstraně-ní katalyzátoru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímžse získá olej, který se podrobí rychlé chromatografii nasilikagelu, jako eluční činidlo se užije směs heacanu aethylacetátu v poměru 4:1. Každá z frakcí se odděleněodpaří a odparky se zkoumají v 1H-NMR spektru v deutero-chloroformu. Po diethylmalonátu došlo k eluci požadované-ho produktu, tj. 3“amino-2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-5,6--dichlorpyridinu, těsně za tímto produktem byl vymyt nežá-doucí isomer, 5-amino-2-bis(ethoxykarbonyl)methyl-3,6-di-chlorpyridin. Přestože došlo k dobrému oddělení od diethyl-malonátu, byla většina požadovaného produktu a isomeruzískána ve smíšených frakcích. Frakce, které obsahovalypouze požadovaný isomer a smíšené frakce, obsahujícíalespoň 10 % tohoto materiálu byly spojeny, čímž byla

53 - získána pevná látka, tvořená 3,17 g požadovaného isomerua 4,03 g nepožadovaného isomeru, Směs byla rozpuštěna ve120 ml 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové a zahřívána 3hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlaze-ní na teplotu místnosti byly těkavé složky odpařeny ve va-kuu. Byl přidán ethanol, aby bylo možno snadněji odpařitvodu. Postup byl opakován a výsledná hnědá pevná látka by-la podrobena rychlé chromatografii na silikagelu při po-užití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1 jakoelučního činidla. Všechny frakce s obsahem požadovanéhoproduktu byly spojeny a odpařeny, ČfmŽ byla získána pev-ná látka, která byla rozetřena s methanolem, čímž bylozískáno z 3-amino-2-bis-(ethoxykarbonyl)methyl-5,6-dichlor-pyridinu ve výtěžku 71 % celkem 1,42 g 5,6-dichlor-4-aza-oxindolu, celkový výtěžek, vztažený ňa 3-nitro-2,5,6-tri- chlopyridin byl 13 %. Teplota tání produktu je 230 až233 °C za rozkladu. B. 5,6-dichlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol θ»29 g, 12,6 mmol pelet kovového sodíku se přidá k10 ml bezvodého ethanolu v suché baňce s okrouhlým dnem.

Po úplném rozpuštění sodíku se přidá 500 mg,2,46 mmolpevného 5,6-dichlor-4-azaoxindolu a pak ještě 0,67 ml, 5,0 mmol ethyl-2-thiofenkarboxylátu. Směs se zahřívájeden den pád dusíkem na teplotu varu pod zpětným chla-dičem. Pak se směs zchladí, vlije se do směsi vody aledu a okyselí na pH 3 přidáním 6N roztoku kyselinychlorovodíkové. Výsledná látka se odfiltruje a suší vevakuu, čímž se ve výtěžku 79 % záská 607 mg produktu. 0. 5,6-dichlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl- karboxamid K roztoku 300 mg, 0,96 mmol 5,6-dichlor-3-(2-thenoyl)- -4-azaoxindolu v 8 ml bezvodého DM90 se postupně přidá 0,20 ml, 1,43 mmol triethylaminu a 0,16 ml, 1,40 mmol - 54 - terc.butylisokyanátu. Výsledná směs se zahřívá pod dusíkem5 hodinvna olejové lázni na 85 °C. Pak se roztok vlije dosměsi vody a ledu a okyselí na pH 2 přidáním 1N roztokukyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný podíl se odfiltruje,vysuší a podrobí rychlé chromatografii na silikagelu připoužití směsi chloroformu a methanolu v poměru 99 : 1 {Ja-ko elučního činidla. Frakce s obsahem požadovaného produk-tu se spojí a odpaří. Výsledný pevný podíl se nechá pře-krystalovat ze směsi chloroformu a methanolu, čímž se vevýtěžku 52 % získá 207 mg výsledného produktu s teplotoutání 189 až 190 °C. 1H-NMR (LMSO-d6): í 9,66 (d, J = 4 Hz, 0,4 H), 9,02 (d, J = 4 Hz, 0,6H), 8,84 (široký s, 0,6H), 8,70 (s, 0,4H), 8,58 (s, 0,6H), 8,44 (široký s, 0,9H), 7,83 (d, J = 5 Hz,0,4H), 7,76 (d, J = 5 Hz, 0,6H), 7,30 (dd, J = 4,5 Hz,0,4H), 7,23 (dd, J = 4,5 Hz, 0,6 H), 1,47 (s, 9H).IR-spektrum (KBr disk): 1712, 1640, 1579, 1534 cm"1.

Hmotové spektrum m/e (relativní procenta) 413 (1), 411 (2),314 (30), 312 (38), 230 (75), 228 (100), 111 (38).

Analýza pro vypočteno nalezeno

C17H15C1aN3°3S C 49,52, H 3,67, N 10,19 %C 49,45, H 3,58, N 9,91 %. Příklad 7 3-(2-thenoy$-6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.-butylkarboxamid A. 2-cnlor-3-nitro-5-trifluormethylpyridin Výchozí materiál, 2-hydroxy-3-nitro-5-trifluor- methylpyridin byl připraven podle britského patentového spisu č. 1 421 619 z běžně dodávaného 2-chlor-5-trifluor- methylpyridinu. - 55 - 8,8 g, 42,3 mmol 2-hydroxy-3-nitro-5-trifluormethyl-pyridinu se přidá ke směsi 4,2 ml, 45,9 mmol oxychloridufosforečného a 9,6 g, 46,1 mmol chloridu fosforečného přiteplotě 60 °C. Pak se reakční směs zahřívá přes noc poddusíkem na 80 °C. Výsledná tmavá směs s obsahem produktuse zchladí na teplotu místnosti a vlije do směsi vody aledu. Směs se extrahuje etherem a etherový extrakt sepromyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Povysušení síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří, čímžse získá tmavý olej, který se podrobí rychlé chromatogra-fii na silikagelu, sloupec se vymývá chloroformem. Frak-ce, které obsahují pouze požadovaný produtk se spojí aodpaří, čímž se ve výtěžku 52 % získá 5,0 g produktu veformě hnědého oleje. ^H-NMR (DMSO-dg): S 9,20 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), B. 2-bis-(benzyloxykarbonyl)methyl-3-nitro-5-trifluor-methylpyridin

Do suché baňky se vloží 800 mg, 2,0 mmol hydridusodíku ve formě 60% suspenze v oleji. Většina oleje seodstraní dvojím promytím hexanem. Zbývající pevný hydridsodíku se uvede do suspenze ve 20 ml 1,2-dimethoxyethanu(DME). Pak se po kapkách za míchání přidá roztok 5,0 ml,2,0 mmol dibenzylmalonátu v 15 ml DME. Směs se míchá 1/2hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 2,3 g, 10,2 mmol 2-chlor-3-nitro-5-trifluormethylpyridinu v 15 mlDME. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pakse reakční směs vlije do směsi vody a ledu. Po okyselenína pH 3 přidáním 1ΙΊ roztoku kyseliny chlorovodíkové sesměs extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyjenasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síra-nem horečnatým a odpaří ve vakuu na olej, který se podro-bí rychlé chromatografii na silikagelu při použití to-luenu jako eluČního činidla. Frakce s obsahem požadova-ného produktu se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 79 %získá 3,8 g špinavě bílé pevné látky s teplotou tání82 až 84 °C. - 56 - C. 3-benzyloxykarbonyl-6-trifluormethyl-4-azaoxindol

Mechanicky míchaná směs 1,2 g, 2,5 mmol 2-bis(ben-zyloxykarbonyl)methyl-3-nitro-5-trifluormethylpyridinu, 495 mg, 8,9 mmol práškového železa a 50 ml ledové kyse-liny octové se zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod zpět-ným chladičem. Po zchlazení se směs vlije do směsi vodya ledu. Vzniklá bílá sraženina se odfiltruje, usuší navzduchu a pak se suší přes noc ve vakuu, čímž se ve výtěž-ku 93 % získá 780 mg produktu s teplotou tání vyšší než250 °C. D. 3-benzyloxykarbonyl-6-trifluormethyl-4-azaoxindol--Hi-terc.butylkarboxamid K roztoku 750 mg, 2,23 mmol 3-benzyloxykarbonyl-6--trifluormethyl-4-azaoxindolu v 15 ml bezvodého DMSO sepostupně přidá 0,60 ml, 4,3 mmol triethylaminu a 0,38 ml, 3,33 mmol terc.butylisokyanátu. Výsledná směs se zahřívá5 hodin pod dusíkem na olejové lázni na teplotu 90 až100 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se roztok vli-je do směsi vody a ledu a okyselí na pH 3 přidáním 1Nroztoku kyseliny chlorovodíkové. Nerozpustný podíl seodfiltruje a rozpustí v chloroformu. Výsledný roztok sevysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Odparek sepodrobí rychlé chromatografii na silikagelu, jako eluč-rí činidlo se užije chloroform. Frakce s obsahem požado-vaného produktu se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku86 % získá 830 mg produktu jako bílá pevná látka s tep-lotou tání vyšší než 250 °C. E. 6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid

Směs 1,10 g, 2,53 mmol 3-benzyloxykarbonyl-6-tri-fluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terč.butylkarboxamidu, 300 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a 100 ml ethanoluse hydrogenuje v Panrově přístroji 2 hodiny při - 57 - tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes Celit arozpouštědlo se odpaří, čímž se ?íská 850 mg kyseliny6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid--3-karboxylové jako šedá pevná látka, která se rozpustíve 100 ml ethanolu a roztok se zahřívá 1,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchlazení na teplotumístnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Odparek se podrébí rychlé chromatografii na silikagelu, jako elučníčinidlo se užije nejprve chloroform a pak 10% methanolv chloroformu. Frakce s obsahem požadovaného produktu sespojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 80 % získá 610 mg produktu jako špinavě bílá pevná látka. F. 3-(2-theonyl)-6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N--terc,butylkarboxamid K roztoku 530 mg, 1,16 mmol 6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamidu a 317 mg, 2,59 mmol4-dimethylaminopyridinu v 5 ml bezvodého dimethylform-amidu se přidá 0,14 ml, 1,3 mmol thiofen-2-karbonylchlo-ridu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti apak se vlije do směsi vody a ledu. Po úpravě pH na hodnotu 2 přidáním 1H roztoku kyseliny chlorovodíkové se vý-sledná sraženina odfiltruje, promyje vodou a suší navzduchu. Pak semmateriál nechá dvakrát překrystalovatz acetonitrilu, čímž se ve výtěžku 32 % získá 160 mgžluté pevné látky s teplotou tání vyšší než 250 °C. 1H-NMR (CDCl^) : £ 14,12 (široký, s, 1H), 9,18 (s, 1H),8,74 (d, J = 3 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94(d, J = 5 Hz, 1H), 7,25 (dd^ J = 3,5 Hz, 1H), 1,41 (s, 9

Hmotové spektrum: m/e (relativní procenta); 411 (2), 312 (23), 228 (100), 111 (27), IR spektrum (KBr disk): 1725, 1675, 1645, 1605, 1535,1520, 1500, 1415 cm"1.

Analýza pro CX8H16°3^3^32 vypočteno C 52,55, H 3,92, N 10,21 % nalezeno C 52,52, H 3,84, N 10,12 %. - 58 - Příklad 8 3-(2-furoyl)-6-trifluormethyl-4-azaoxindol-l-N-terc.-butylkarboxamid Výsledný produkt se získá z 6-trifluormethyl-4-aza-oxindol-l-N-terc.butylkarboxamidu z příkladu 7E způsobempodle příkladu 7F při použití 300 mg, 1,0 mmol 6-trifluor-methyl-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamidu, 0,11 ml, 1,1 mmol 2-furoylchloridu, 244 mg, 2,0 mmol 4-N,N-di-methylaminopyridinu a 10 ml DMF. Surový produkt se ro-zetře s methanolem, nechá se překrystalovat z kyselinyoctové a znovu se rozetře s methanolem, čímž se získáve výtěžku 58 % celkem 230 mg výsledního produktu s tep-lotou tání vyšší než 250 °C. •‘H-NMR (DMSO-dg): o 9,22 (s, 1H), 8,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 - 8,17 (m, 2H), 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,74 - 6,72 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).

Hmotové spektrum m/e (relativní procenta): 395 (3), 296 (53), 228 (100). IR-spektrum (KBr disk): 1720, 1670, 1640, 1615, 1540, 1515, 1460^1 1425 cm’1.

Analýza pro 018H16F3N3°4 · H2° vypočteno C 54,07, H 4,16, N 10,51 % nalezeno C 53,89, H 3,97, N 10,41 %. Příklad 9 5-isopropoxy-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč,butyl-karboxamid A. (3-amino-6-isopropoxy-2-pyridyl)acetonitril K míchanému roztoku 12,34 g, 110 mmol terc.butoxi-

du draselného v bezvodém DMF (30 ml), zchlazenému na -10 C - 59 - se pod dusíkem po kapkách přidá roztok 9,22 g, 55 mmol(4-chlorfenoxy)acetonitrilu a 9,11 g, 50 mmol 2-isopro-poxy-5-nitropyridinu, připraveného podle publikaceFriedman a dalším J. Am. Chem. Soc., 69. 1204 (1947),ve 30 ml dimethylformamidu. Výsledný purpurově zbarvenýroztok se udržuje 1 hodinu na teplotě v rozmezí 0 až10 °C, pak se přidá 80 ml 5% vodného roztoku kyselinychlorovodíkové a výsledná směs se nechá zteplat ňa tep-lotě místnosti. Pak se směs dvakrát extrahuje methylen-chloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečna-tým a odpaří ve vakuu na olej, který se nechá projítsilnější vrstvou silikagelu, vrstva se vymývá směsí me-thylenchloridu a hexanu v poměru 1:1. Filtrát se odpa-ří za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 10 ml smě-si ethanolu a kyseliny octové v poměru 6 : 1 s přísadou0,8 g 5% paladia na aktivním uhlí. Tento olejový odparekobsahuje požadovaný (6-isopropoxy-3-nitro-ý2-pyridyl)-acetonitril. Směs se hydrogenuje 5 hodin v Parrově pří-stroji při tlaku 0,3 MPa. Katalyzátor se odfiltrujepřes vrstvu infusoriové hlinky (Celit) a filtrát se od-paří ve vakuu. Zbylý olej se smísí s vodou a pH se upra-ví na 10 přidáním uhličitanu sodného. Směs se dvakrátextrahuje methylenchloridem, extrakty se spojí, vysušísíranem hořečnatým a odpaří. Odparek se podrobí rychléchromatografii na silikagelu, jako eluční činidlo se po-stupně užije směs etheru a hexanu v poměru 1:2, směsetheru a hexanu v poměru 1:1a ethylacetát. Frakce sobsahem produktu, vymyté ethylacetátem se spojí a odpa-ří, čímž se ve výtěžku 59 % získá 5,60 g výsledného(3-amino-6-isopropoxy-2-pyridyl)acetonitrilu jako špina-vě bílé pevná látka s* teplotou tání 83 až 85 °C. B. 5-isopropoxy-4-azaoxindol

Roztok 4,5 g, 23,5 mmol (3-amino-6-isopropoxy-2- -pyridyl)acetonitrilu v 3N roztoku kyseliny chlorovodí- kové se zahřívá přes noc na 50 až 55 °C. Po zchlazení 4 < . - 70 - na 0 °C se směs alkalizuje pomalým přidáváním koncentro-vaného roztoku hydroxidu sodného. Směs se dvakrát extra-huje ethylacetátem, frakce se spojí, promyjí nasycenýmroztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým aodpaří na pevnou látku, která se podrobí rychlé chroma-tografii na silikagelu, jako eluční činidlo se užijesměs chloroformu a methanolu v poměru 9:1· Frakce sobsahem požadovaného produktu, 5-ixopropoxy-4-azaoxindo-lu se odpaří, čímž se ve výtěžku 22 % získá 1,0 g produk-tu, jako špinavě bílá pevná látka. C. 5-isopropoxy-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol 250 mg, 11 mmol kovového sodíku ve formě pelet sepřidá k 10 ml bezvodého ethanolu v suché baňce s okrou-hlým dnem. Po úplném rozpuštění sodíku se přidá 419 mg,2,22 mmol pevného 5-isopropoxy-4-azaoxindolu a pak ještě0,59 mfli, 688 mg ethyl-2-thiofenkarboxylátu. Směs se za-hřívá přes noc na éeplotu varu pod zpětným chladičem apak se zchladí na teplotu místnosti. Pak se směs vlijedo směsi vody a ledové drti a okyselí 1N roztokem kyse-liny chlorovodíkové a pak se extrahuje ethylacetátem.Extrakty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chlori-du sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.Odparek se podrobí rychlé chromatografii na silikagelu,čímž se po promytí chloroformem a chloroformem a methano-lem v poměru 49 : 1 získají frakce s obsahem požadované-ho produktu, které se spojí a odpaří. Odparek se znovupodrobí rychlé chromatografii na silikagelu, jako elučníčinidlo se užije chloroform. Frakce, které obsahují pou-ze požadovaný produkt, se spojí a odpaří, čímž se ve vý-těžku 45 % získá 300 mg 4-isopropoxy-3-(2-thenoyl)-4--azaoxindolu jako žlutá pryžovitá látka. D. 5-isopropoxy-3_(2-thenoyl)-4-auaoxindol-l-N-terc.-butylkarboxamid K roztoku 300 mg, 1,3 mwol 5-isopropoxy-3-(2-the-noyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamidu v 7 ml J > >.h . - 71 - NMSO se postupně přidá 0,3 «1, 2,2 mmol triethylaminu a0,17 ol» 1,5 «mol terc.butylizokyanátu. Výsledná směs sezahřívá na olejová lázni 4 hodiny na teplotu 80 °C. Pozchlazeni na teplota místnůstá se směs vlije do směsi vo-dy a ledu a okysel! přidáním 1N roztoku kyseliny chloro-vodíková. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší na vzdu-chu. Získaný materiál se rozpustí v etheru a k roztokuse přidá aktivovaná uhlí. Pak se směs zfiltruje přes in-fnsoriovou hlinku (Celit), filtrát se odpaří ve vakuu,čímž se získá žluté pevná látka. Tento surový 5-isopro-poxy-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindo1-1-N-terč.butylkarbox-amid se nechá překrystalovat z cyklohexanu, čímž se veve výtěžku 26 % získá 105 mg čisté výsledné látky ve for-mě jasně žlutých krystalků s teplotou tání 160 až 163 °C. hi-NMR (MSO-dg): / 9,20 (široký s, 1H , 8,87 4d, J = 3Hz, 1H), 8,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,23 ídd, J = 3, 5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,90 (heptet, J = 6 Ήζ, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6Hz, 6H), hmotové spektrum m/e (relativní %} 401 (12), 302 (61), 176 (100), 148 (18), 111 (59). IR-spektrum (KBr disk): 1703, 1654, 1624, 1604, 1547, 1518, 1472, 1421 cm“1.

Analýza pro C2OH23H3°4S vypočteno C 59,83, H 5,77, N 10,47 £ nelezeno C 59,59, H 5,62, N 10,46 %. Příklad 10 5-fenylthio-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindo1-1-N-terc-buty1-karboxamid A. terč.butyl-(3-nitro-6-fenylthio-2-pyridy1)acetát - 72 - Κ mechanicky míchané suspěníi 16,0 g, 400 mmolpráškového hydroxidu sodného v 75 ml HISO se po kapkáchpřidá roztok 5,7 g, 40 mmol 2-fluor-5-nitropyridinu, při-praveného podle publikace Finger a Starr, J. Am. Chem.Soc., 8ft, 2674 (1959) a 9,0 g, 40 mmol terč.butyl-(feny1-ihio)acetátu v 75 ml EMSO a současně se teplota reakčnísměsi udržuje pod 30 °C. Pak se směs míchá přes noc přiteplotě nístnosti, načež se vlije do směsi vody a ledu.

Po úpravě pH na 2 přidáním 1N roztoku kyseliny chlorovo-díkové se směs extrahuje ethalecetótem, Organické extrak-ty se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sod-lého, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu· Olejo-vitý odparek se podrobí rychlé chromatografii na silika-gelu při použití směsi chloroformu a hexanu v poměru2 : 1 jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktuse spojí a odpaří, čímž se získá žlutá pevná látka, kte-rá se rozetře s etherem, čímž se ve výtěžku 11 % získá 1,5 g terc.butyl-(3-nitro-6-fenylthio-2-pyridyl)acetátus teplotou tání 104 až 107 °C. B. 5-fenylthio-6-azaoxindol

Roztok 1,04 g, 3,0 mmol tere.butyl(3-nitro-6-fe-nylthio-2-pyridyl)acetátu v 600 mg, 10,7 mmol ledovékyseliny octové s obsahem práškového železa se zahřívá5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchla-zení na teplotu místnosti se směs vlije do směsi ledu avody a extrahuje se chloroformem. Chloroformové extraktuse spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného,vysuší síranem hořečnatým a odpaří, čímž se ve výtěžku77 % získá 560 mg 5-fenylthio-6-azaoxindolu jako světležlůtá pevné látka s teplotou tání 186 až 189 °C. C. 5-fenylthio-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindo1 264 mg, 11,5 mmol peletovaného kovového sodíku sepřidá do 10 ml bezvodého ethanolu v baňce s okrouhlým Λ í fř *» - 73 - dnen. Po úplnéB rozpuštění sodíku se přidá suspenze 560 mg,2,3 bboI 5-fenylthio-6-azaoxindolu v 5 »1 ethanolu. Směsse zahřeje na 50 °C a při této teplotě se přidá 0,55 ml, 4,6 mmol ethyl-2-thiofenkarboxylátu. Pak se saěs zahřívá30 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zchla-zení na teplotu místnosti se směs vlije do směsi vody aledu a pH se upraví na 1 přidáním 6N roztoku kyselinychlorovodíkové. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, vy-suší a chromatografuje rychlou chromatografií na silika-gelu při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru9 : 1 jako elučního činidla. Frakce s obsahem požadova-ného vzorku se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímžse ve výtěžku 76 % získá 620 mg produktu jako zlatá pev-né látka s teplotou tání 248 až 252 °C za rozkladu. D. 5-fenylthio-3-(2-thenoyl)-6-azaoxindol-l-N-terc.-butylkarboxamid K roztoku 255 mg, 0,72 mmol 5-fenylthio-3-(2--thenoyl)-6-azaoxindolu z předchozího stupně v 5 mlMÍSO se postupně přidá 0,2 ml, 1,4 mmol triethylaminua pak 0,12 ml, 1,1 mmol terc.butylisokyanátu. Roztok sezahřívá přes noc na 85 °C. Po zchlazení se směs vlijedo směsi vody a ledu a pH se upraví na 2,5 přidáním1N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pevný podíl se od-filtruje, usuší na vzduchu a nechá překrystalovat zchloroformu a pak ještě ze směsi methanolu a chlorofor-mu, čímž se ve výtěžku 22 % přidá 70 mg 5-fenylthio-3--(2,thenoyl)-6-azaoxindol- 1-N-terc.butylkarboxamidus teplotou tání vyšší než 250 °C. 1H-NB4R (DMSO-dg): c> 9,885, (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,52- - 8,50 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 - 7,62 (m, 1H), 7,42 - - 7,30 (m, 5H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 1,39 (s, 9H). IR-spektrum (KBr disk): 1706, 1619, 1587, 1554, 1465, 1427 cm"1. - 74 -

Analýze pro ^2βΗ2ΐθ3Ν3δ2* ly/3 CHCl^ vypočteno C 57,04, H 4,38, N 8,55 % nalezeno C 56,74, H 4,60, N 8,23 %. Příklad 11 6-chlor-3-(2-thenoy1)-4-azaoxindol-l-N-terč.butyl-karboxamid Výsledná látka byla připravena z 6-chlor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu, získaného v příkladu 2B způ-sobem podle příkladu 1C při použití 450 mg, 1,6 mmol 5- chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindolu, 0,78 mls, 2,4 mmolterc.butylisokyanátu, 0,49 ml, 3,5 mmol triethylaminua 10 ml DMSO. Po překrystalování výsledného produktuze směsi methanolu a chloroformu bylo ve výtěžku 55 %získáno 33 mg produktu.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 379 (3), 377 (10), 280 (24), 278 (71), 196 (40), 194 (100), 111 (20).IR-spektrum (KBr disk): 1717, 1659, 1597, 1424 cm“1.

Analýza pro C17H16C1N3°3S vypočteno C 54,04, H 4,27, N 11,12 % nalezeno C 53,64, H 4,14, N 10,99 %. Příklad 12 6- chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindil-l-N-terc.butylkarboxamid

Nejprve byl připraven 6-chlor-3-(2-furoyl)-4-aza-oxindol podle příkladu 2B při použití 1,0 g, 5,9 mmol6-chlor-4-azaoxindolu, 678 g, 29,5 mmol sodíku, 1,65 g, 11,8 mmol ethyl-2-furoátu a 30 ml ethanolu. Surový pro-dukt byl rozetřen s horkým methanolem. Ve výtěžku 53 %bylo získáno 825 mg produktu s teplotou tání 250 °C. 'ή - 75 -

Pak byla z 6-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindolu při-pravena způsobe· podle příkladu 1C výsledné látka připoužití 400 mg, 1,5 mmol 6-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaox-indolu, 0,26 mg, 2,2 mmol terc.hutylisokyanátu a 0,41 mg,3,0 mmol triethylaminu. Po reakční době 4 hodiny byl su-rový produkt překryštelován z chloroformu. Ve výtěžku35 % bylo získáno 190 mg produktu s teplotou tání vyššínež 250 °C.

Analýza pro C17H16C1N3°4 vypočteno C 56,44, H 4,46, N 11,61 % nalezeno C 56,17, H 4,26, N 11,20 %. Přiklad 13 6-chlor-3-(3-furoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid

Nejprve byl připraven 6-chlor-3-(3-furoyl)-4-aza-oxindol způsobem podle příkladu 2B při použití 1,5 g, 8,9 mmol 6-chlor-4-azaoxindolu, lg, 44,5 mmol sodíku, 2,4 ml, 17,8 mmol ethyl-3-furoátu a 40 ml ethanolu. Porozetření surového produktu s horkým oethanolem byl vevýtěžku 43 % získán 1 g produktu s teplotou tání vyššínež 250 °C. Z 6-chlor-3-(3-foroyl)-4-azaoxindolu byla pak způ-sobem podle příkladu 20 připravena výsledná látka připoužití 500 mg, 1,9 mmol 6-chlor-3-(3-furoyl)-4-azaox-indolu, 0,25 ml, 2,8 mmol N-chlorsulfonylisokyanátu a20 ml acetonitrilu. Po překrystalování surového produk-tu z kyseliny octové bylo ve výtěžku 30 % získáno 175 mgproduktu s teplotou tání vyšší než 250 °C.

Analýza pro Ο^ΗθΟΙΝ^Ο^ vypočteno C 51,08, H 2,64, N 13,75 % nalezeno C 51,04, H 2,41, N 13,46 %. - 76 - Příklad 14 3-benzoyl-6-chlor-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid

Nejprve byl způsobem podle příkladu 2B připraven3-benzoyl-6-chlor-4-azaoxindol při použití 1,5 g, 8»9mmol 6-chlor-4-azaoxindolu, 1 g, 44,5 mmol sodíku, 2,5ml, 17,5 mmol ethylbenzoátu a 40 ml ethanolu. Po rozetře-ní surového produktu s horkým methanolem bylo ve výtěžku49 % získáno 1,2 g produktu. Z tohoto 3-benzoyl-6-chlor-4-azaoxindolu byl získánvýsledný produkt způsobem podle příkladu 1C při použití500 mg, 1,83 mmol 3-benzoyl-6-chlor-4-azaoxindolu, 0,3ml, 2,62 mmol terc.butyliaokyanátu, 0,5 ml, 3,59 mmoltriethylaminu a 15 ml DMSO. Surový produkt byl překrys-talovén ze směsi methanolu a chloroformu, jeho teplotatání byla vySSí než 260 °C. r tt-NMR (DMSO-dg): 9,10 (s, 1H), 8,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 3H), 1,35 (s, 9H).

Analýza pro c19h18cin3o3 vypočteno C 61,38, H 4,88, N 11,30 % nalezeno C 61,19, H 4,51, N 10,99 %· Příklad 15 6-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt byl připraven z 6-chlor-3-(2--furoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 12 způsobem podlepříkladu 20 při použití 400 mg, 1,5 mmol 6-ciilor-3--(2-furoyl)-4-azaoxindolu, 0,19 ml, 2,25 mmol N-chlor-sulfonylisokyanátu a 15 ml acetonitrilu. Surový N-chlor-sulfonylkarboxmmid byl hydrolyzovén mícháním 2 hodiny - η - v 5 ni raso v otevřené baňce na vzduchu. Produkt byl izo-lován po zředění vodou odfiltrováním, po překrystálováníz kyseliny octové bylo ve výtěžku 35 % získáno 160 mg pro-duktu s teplotou tání vyšší než 250 °C.

Analýze pro C-^HgClN-ýD^ vypočteno C 51,08, H 2,64, N 13,75 % nalezeno C 51,24, H 2,55, N 13,44 %. Příklad 16 6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.- butylkarboxamid

Nejprve se připraví způsobem podle příkladu 2B6-chlor-3“(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol při použití 1,5 g, 8,9 mmol 6-chlor-4-azaoxindolu, 1,0 g, 44,5 mmolsodíku, 3,3 g, 17,8 mmol ethyl-4-chlor-2-thiofenkarboxy-látu a 40 ml ethanolu. Ve výtěžku 64 % se získá 1,8 gproduktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. Výsledný produkt se z 6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)--4-azaoxindolu připraví způsobem podle příkladu 1C připoužití 900 mg, 2,8 mmol 6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)--4-azaoxindol, 0,49 ml, 4,3 mmol terc.butylisokyanátu, 0,77 ml, 5,6 mmol triethylaminu a 25 ml DMSO. Po pře-kryštelování surového produktu z methanolu se ve výtěžku12 % získá 140 mg produktu s teplotou tání vyšší než250 °C.

Analýza pro C17H15C12N3°3S vypočteno C 49,52, H 3,67, N 10,19 % nalezeno C 49,18, H 3,31, N 10,00 %. - 78 - Příklad 17 6-chlor-3-(3-furoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarbox·amid Výsledný produkt byl připraven z 6-chlor-3-(3--furoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 13 způsoben podlepříkladu 1C při použití 500 mg, 1,9 mnol 6-chlor-3--(3-furoyl)-4-azaoxindolu, 0,32 ml, 2,8 mnol terc.butyl-isokyanátu, 0,52 ml, 3,8 mmol triethylaminu a 15 ml MÍSO.

Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu připoužití chloroformu jako elučníhá činidla, pak překrys-talováním/cyklohexanu, pak rychlou chromatografií na si-likagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v po-měru 1:1a pak překrystalováním z cyklohexanu, čímž seve výtěžku 23 % získá 160 mg výsledného produktu s tpp-lotou tání vpfieí než 250 °C.

Analýza pro h16cin°4 vypočteno C 56,44, H 4,46, N 11,61 % nalezeno C 56,38, H 4,45, N 10,67 %. Příklad 18 3-benzoyl-6-chlor-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt se získá z 3-benzoyl-6-chlor-4--azaoxindolu z příkladu 14 způsobem podle příkladu 2Cpři použití 500 mg, 1,83 mmol 3-benzoyl-6-chlor-4-aza-oxindolu, 0,24 ml, 2,76 mmol N-chlorsulfonylisokyanátua 20 ml acetonitrilu. Po překrystalování surového pro-duktu ze směsi acetonitrilu a chloroformu se ve výtěžku21 % získá 121mg produktu s teplotou tání vyšší než » 260 °C.

Analýza pro C^H-^ClNý^ . 1/4 CHCl-j vypočteno C 53,01, H 2,98, N 12,16 % nalezeno C 53,14, H 2,78, N 11,92 %. - 79 - Přiklad 19 6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledná látka byla připravena z 6-chlor-3-(4-chlor--2-thenoyl)-4-azaoxindol způsobem podle příkladu 2C připoužití 850 mg, 2,7 mmol 6-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)--4-azaoxindolu, 0,35 ml, 4,0 mmol N-chlorsulfonylisokya-nátu a 30 ml acetonitxUu. Po přeinstalování surového pro-duktu z kyseliny octové bylo ve výtěžku 29 % získáno280 mg produktu s teplotou tání vySSí než 250 °c. ^H-NMR (DMSO-dg): £ 8,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (širo-ký s, 1H), 8,38 (d, J x 1,6 Hz, 1H), 7,92 (m, 3H),

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 355 (5), 314 (8),312(14), 196 (21), 194 (72), 145 (30).

Spektrum v infračerveném světle (KBr disk) 1730, 1680, 1600, 1510, 1415 cm“1.

Analýza pro C^H^ClgN^O^S vypočteno C 43,84, H 1,98, N 11,80 % nalezeno C 43,90, H 2,01, N 11,23 Příklad 20 6-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc·-butylkarboxamid

Nejprve se připraví 6-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)--4-azaoxindol podobně jako v příkladu 2B při použití1,3 g, 7,71 mmol 6-chlor-4-azaoxindolu, 1,75 g, 49,7mmol sodíku, 1,93 g, 12,0 mmol 4-methylthiofen-2-karbo-nylchloridu a 40 ml ethanolu. Ethyl-4-methylthiofen-2--karboxylát se připraví in šitu přidáním chloridu kyseli-ny k roztoku ethoxidu sodíku. Přidá se azaoxindol a re-akce se provádí jako v příkladu 1B, čímž se ve výtěžku46 % získá 1,64 g prouuktu s teplotou tání vySSí než 2fJ0°C. - 80 Výsledná látka se připraví z 6-chlor-3-(4-*^methyl--2-thenoyl)-4-azaoxindolu podle příkladu 1C při použití470 mg, 1,6 mmol 6-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-aza-oxindolu, 0,27 ml, 2,4 mmol terc.butylisokyanátu, 1,1 ml, 3.2 mmol triethylaminu a 30 ml EMSO. Surový produkt sepostupné čistí rychlou chromatografií na silikagelu připoůžití chloroformu a pak překrystalováním ze směsichloroformu a ethanolu, čímž se ve výtěžku 48 % získá 300 mg produktu s teplotou tání vyšší než 250 °C. ^-NMR-ÍDMSO-dg): 5 9,19 (5, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,42ís, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,41(s, 9H).

Hmotové spektrum m/e (relativní procenta): 393 (1), 391(3), 294 (10), 292 (27), 196 (33), 194 (100), 125 (23). IR-spektrum (KBr disk): 1725, 1710, 1660, 1630, 1600, 1560, 1525, 1500 cm“1.

Analýza pro C18H18C1íí3°3S vypočteno C 55,17, H 4,63, N 10,72 % nalezeno C 55,17, H 4,34, N 10,51 Příklad 21 6-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-fenylkarboxamid Výsledný produkt se připraví z 6-chlor-l-(2-the-noyl)-4-azaoxindolu z přikladu 2B· způsobem podle příkla-du 1B při použití 1,0 g, 3,6 mmol 6-chlor-3-(2-thenoyl)--4-azaoxindolu, 0,58 ml, 5,4 mmol fenylisokyanátu, 1,0 ml, 7.2 mmol triethylaminu a 35 ml DliSO. Po překrystalovánísurového produktu z kyseliny octové a pak z DMSO bylystopy DMSO odstraněny rozetřením s methanolem, čímž bylve výtěžku 36 % pískán v množství 515 mg výsledný pro-dukt s teplotou tání vyšší než 250 °C.

Hmotové spektrum m/e (relativní : 399 (8), 397 (23), - 81 - 280 (37), 278 (100), 196 (28), 194 (86), 119 (93). IR-spektrum (KBr disk): 1720, 1680, 1630, l®05, 1580,1500, 1425, 1405 cm“1.

Analýza pro C^H^CIN^O^S vypočteno C 57,36, H 3,04, N 10,56 % nalezeno C 56,58, H 2,95, N 10,27 %. Příklad 22 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledná látka se připraví z 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 1B způsobem podle příkladu 2Cpři použití 500 mg, 1,79 mmol 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4--azaoxindolu, 0,18 ml, 2,15 mmol N-chlorsulfonylisokya-nétu a 15 ml acetonitrilu» Surový N-chlorsulfonylkarbox-amid se hydrolyzuje tak, že se 1 hodinu míchá v 1,5 mlDMSO na vzduchu v otevřené baňce. Pak se produkt vysrá-ží přidáním vody, sraženina se odfiltruje a nechá pře-krystalovat z kyseliny octové, Čímž se ve výtěžku 6 %získá 36 mg produktu s teplotou tání 222 až 224 °C.

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 323 (7), 321 (17),280 (9), 278 (24), 196 (22), 194 (62), 170 (25), 168(100). vypočteno: 320.9975 nalezeno: 320.9977. IR-spektrum (KBr disk): 1724, 1623, 1570, 1512, 1415,cm“ Příklad 23 5-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol-l-N-terč,butyl-karboxamid Přesná molekulová hmotnost pro Ο^.Ηθ-^^ΟΙΝβΟ > c‘? - 82 -

Nejprve se připraví 5-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaox-indol způsoben podle příkladu 1B při použití 1,0 g, 5,9mmol 5-chlor-4-azaoxindolu, 0,68 g, 29,6 nnol sodíku, 30 ml ethanolu a 1,65 g, 11,8 nnol ethyl-2-furoátu. VeVýtěžku 33 % se získá 500 mg produktu s teplotou tánívySSí než 250 °G. Výsledný produkt se pak připraví podle příkladu1C při použití 500 mg 1,90 mmol 5-chlor-3-(2-furoyl)-4--azaoxindolu, 0,33 ml, 2,9 mmol terc.butylisokyanátu,0,53 ml, 3,8 mmol triethylaminu a 10 ml DMSO. Po pře-krystalování surového produktu z^methanolu se ve výtěžku35 % získá 240 mg produktu s teplotountání 194 až 195°C. 1H-NMR (DMS0-d6):o 8,96 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,35(d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz,1H), 6,80 - 5,78 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). IR-spektrum (KBr disk): 1725, 1590, 1569, 1541 cm \

Hmotové spektrum m/e (řelativní %): 361 (10), 262 (13),196 (37), 194 (100), 95 (4).

Analýza pro C^H^CIN^O^ vypočteno C 56,44, H 4,46, N 11,61 % nalezeno C 56,18, H 4,43, N 11,56 %· Příklad 24 5-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt se získá z 5-chlor-3-(2-furoyl)--4-azaOxindolu z příkladu 23 způsobem podle příkladu 2Cpři použití 200 mg,.0,76 mmol 5-chlor-3-(2-furoyl)-4--azaoxindolu, 0,10 ml, 1,1 mmol N-chlorsulfonylisokyaná-tu a 8 ml acetonitrilu. Hydrolýza N-chlorsulfonylkarbox-amidu se provádí přidáním vody s následným mícháním re-akční směsi přes noc při teplotě místnosti. Produkt seodfiltruje a nechá se překrystalovat z MÍSO. Tímto způ-

v - 83 - sobem se ve výtěžku 32 % získá 75 mg výsledného produktus teplotou tání 248 až 260 °C. FAB hmotové spektrum m/e 306. Příklad 25 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-fenylkarboxamid Výsledný produkt se získá z 5-chlor-3-(2-thenoyl)--4-azaoxindolu z příkladu 1B způsobem podle příkladu 1Cpři použití 500 mg, 1,8 mmol 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindolu, 0,29 ml, 2,7 mmol fenylisokyanátu, 0,54 ml, 3,9 mmol triethylaminu a 10 ml MlSOw Surový produkt senechá překrystalovat z ethylacetátu.

Molekulová hmotnost pro C^H^^CIN^Q^S

Vypočteno: 397.0287 nalezeno: 397.0295. IR-spektrum (KBr disk): 1728, 1622, 1603, 1582, 1563,1412 cm'1.

Analýza pro C^H^CIN^O^S vypočteno C 57,36, H 3,04, N 10,56 % nelezeno C 56,84, H 2,87, N 10,52 %.

Teplota tání « 226 až 228 °C. Příklad 26 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-cyklohexyl- karboxamid

Výslednou látku je možno získat z 5-chlor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 1B způsobem podlepříkladu lCf při použití 560 mg, 2,0 mmol 5-chlor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu, 0,38 ml, 3,0 mmol cyklohexyl-isokyanátu, 0,56 ml, 4,0 mmol triethylaminu a 10 ml DMSO

- 84 -

Surový produkt se rozetře s methanolem a nechá se pře-krystalovat ze saěsi methanolu a chloroformu, čímž seve výtěžku 11 % získá 91 mg produktu s teplotou tání169 až 170 °C.

Analýza pro ci9Hi8C13°3S * lyZ2 H2° vypočteno C 55,27, H 4,64, N 10,17 % nalezeno C 55,17, H 4,34, N 9,87

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 405 (1), 403 (3), 280 (22), 278 (56), 196 (33), 194 (100), 111 (14).IR-spektrum (KBr disk): 1712, 1625, 1585, 1518, 1417 cm“1. Příklad 27 5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.- butylkarooxamid

Nejprve se připraví 5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)--4-azaoxindol způsobem podle příkladu 20 při použití1,0 g, 5,93 mmol 5-chlor-4-azaoxindolu, 0,95 g, 41,3 mmolsodíku, 25 ml ethanolu a 2,2 g, 11,3 mmol 4-chlorthtofen--2-karbonylchloridu. Tímto způsobem se ve výtěžku 90 %získá 1,68 g produktu. Výsledný produkt se pak připraví z 5-chlor-3-(4--chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindolu způsobem podle příkladu1C při použití 0,75 g, 2,39 mmol této látky, 0,4 ml, 3,5 mmol terc.butylisokyanátu, 0,65 ml, 4,7 mmol triethyl-aminu a 20 ml DMSO. Surový produkt se čistí postupněrychlou chromatografií na silikagelu při použití ethyl-acetátu jako elučního činidla a pak překrystalováním zesměsi methanolu a chloroformu. Ve výtěžku 44 % se získá438 mg produktu s teplotou tání 208 až 209 °C.

Analýza pro C^H-^ClgNjO^S vypočteno C 49,53, H 3,67, N 10,19 % nalezeno C 49,58, H 3,39, N 9,94 %. - 85 - Příklad 28 5-chlor-3-(4-chlor-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt se získá z 5-chlor-3-(4-chlor-2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 27 způsoben podle pří-kladu 2C při použití 0,75 g, 2,39 mnol 5-chlor-3-(4-chlor--2-thenoyl)-4-azaoxindolu, 0,31 ml, 3,56 mnol N-chlor-sulfonylisokyanátu a 12 ml acetonitrilu. Hydrolýza N-chlorsulfonylkarboxamidu se provádí mícháním 4 hodiny v 8 mlEMSO při teplotě místnosti na vzduchu v otevřené baňce.

Pak se směs zředí vodou, produkt se odfiltruje a necháse překrystálovat z kyseliny octové, čímž se ve výtěžku41 % získá 352 mg produktu s teplotou tání vyěší než250 °C.

Analýza pro C^HyC^N^O^S vypočteno C 43,84, H 1,98, N 11,80 % nalezeno C 43,52, H 1,93, N 11,52 %. Příklad 29 $-chlor-3-(2-thenpyl)-4-azaoxindol-l-N-(2,4-dichlor-feny1)karboxamid

Produkt se získá z 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaox-indolu z příkladu 1B způsobem podle příkladu 1C při po-užití 580 mg, 2,08 mmol 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxin-dolu, 0,58 ml, 4,15 mmol triethylaminu, 0,57 g, 3,1 mmol 2,4-dichlorfenylisokyanátu a 10 ml EMSO. Surový produktse nechá překrystalovat ze směsi methanolu a chloroformu,čímž se ve výtěžku 24 % získá 231 mg výsledného produktus teplotou tání 244,5 až 245 °C.

Analýza pro ci9HioC13N3°3S vypočteno C 48,90, H 2,16, N 9,00 % nalezeno C 48,73, H 1,95, N 8,97 %. - 86 - Příklad 30 5-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc·-butylkarboxaaid

Nejprve se připraví způsobem podle příkladu 275-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-aaaoxindol při použití 1,45 g, 8,60 mmol 5-chlor-4-azaoxindolu, 1,3 g, 56,5 mmolsodíku, 40 ml ethanolu a 2,38 g, 14,8 mmol 4-methylthio-feh-2-karbonylchloridu. Směs se nechá reagovat přes noc,čímž se ve výtěžku 76 % získá 1,71 g, produktu. Z 5-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindolu sepřipraví výsledný produkt podle příkladu 1C při použití0,8 g, 2,73 mmol této látky, 0,5 ml, 4,36 mmol terc.bu-tylisokyanátu, 0,8 ml, 5,74 mmol triethylaminu a 25 mlDMSO. Surový produkt se nejprve podrobí rychlé chroma-tografii na oxidu křemičitém při použití ethylacetátujako elučního činidla. Pak se produkt nechá překrysta-lovat ze směsi methanolu a methylenchloridu, čímž se vevýtěžku 56 % získá 600 mg výsledného produktu s teplotoutání 167 až 169 °C. 1H-NMR (EMSO-dg)ϊ 9,06 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,42 (s, 9B),

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 393 (1), 391 (4),

294 (16), 292 (43), 196 (33), 194 (100), 125 (11).IR-spektrum (KBr disk): 1720, 1670, 1585, 1540, 1415 ca’1.Analýza pro C^H^gClN^O^S vypočteno C 51,17, H 4,63, N 10,72 % nalezeno C 55,14, H 4,38, N 10,57 %. v? 1 '»» i - 87 - Příklad 31 5-chlor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karbox- amid Výslednou sloučeninu je možno získat způsobem podlepříkladu 2C při použití 0,90 g, 3,07 mmol 5-chlor-3-(4--methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 30, 0,40 ml, 4,60 mmol N-chlorsulfonylisokyanátu a 15 ml acetonitrilu.Surový N-chlorsulfonylisokyanát se hydrolyzuje míchánímv DMSO v otevřené baňce· Produkt se izoluje zředěním smě-*si vodou s následným odfiltrováním a nechá se překrysta-lovat z kyseliny octové. Ve výtěžku 18 % se získá 190 mgproduktu s teplotou tání 227 až 228 °C.

Analýza pro C^H^qCIN^O^S vypočteno C 50,08, H 3,00, N 12,5 % nalezeno C 49,88, H 2,96, N 12,39 %. ^H-NMR (IHS0-d6): $ 8.71 (s, 1H), 8,46 (široký s, 1H), 8,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,84 (široký s, 1H), 7,61 (s,1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H),

Hmotové spektrum m/e (relativní %}: 337 (33), 336 (42),335 (100). IR-spektrum (KBr disk): 1730, 1630, 1500, 1430 cn"\ Příklad 32 3-benzoyl-5-chlor-4-azaoxindol-l-N-terc.butylkarooxamid

Nejprve se způsobem podle příkladu 1B připraví 3-benzoyl-5-chlor-4-azaoxindol při použití 1,5 g, 8,9 mmol 5-chlor-4-azaoxindolu, 1,0 g, 44,4 mmol sodíku, 40 ml ethanolu a 2,5 ml, 17,5 mmol ethylbenzoátu. Ve výtěžku 66 % se získá 1,6 g produktu. ‘V’ ’*ϊ ' - 88 Výsledný produkt se pak připraví způsobem podlepříkladu 1C při použití 800 mg, 2,93 mmol, 3-benzoyl--5-chlor-4-azaoxindolu, 0,8 ml, 5,74 mmol triethylaminu,0,5 ml, 4,36 mmol terc,butylisokyanétu a 25 ml ESÍSO.

Surový produkt se čistí rychlou chromátografií nasilikagelu při použití ethylacetátu jako elučního činid-la a pak se nechá překrystalovat z hexanu. Tímto způsobemse ve výtěžku 29 % získá 320 mg výsledného produktu s tep-lotou táni 107 až 111 °C.

Analýza pro C^gH^gCl^O^ vypočteno C 61,38, H 4,88, N 11,30 % nalezeno G 62,00, H 5,11, N 10,75 %. 1H-NMR (DMSO-dg): o 9,03 (s, 1H), 8,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 7,20(d, J = 8,2 Hz, 1H), 1,35 (s, 9H).

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 373 (1), 371 (3(, 274 (34), 272 (100), 194 (44), 105 (55). IR-spektrum (KBr disk): 1730, 1720, 1590, 1550, 1544 cm"1. Příklad 33 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-methylkarboxamid Výslednou látku je možno získat z 5-chlor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 1B způsobem podlepříkladu 1C. Reakce se provádí při teplotě 55 °C připoužitííchladiče se suchým ledem, aby nedocházelo keztrátám methylisokyanátu. Reakční doba je 5 hodin. By-lo užito 560 mg, 2,0 mmol 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-aza-oxindolu, 0,18 ml, 3,0 mmol methylisokyanátu, 0,56 ml, 4,0 mmol triethylaminu a 10 ml DMSO.

Po překrystálování surového produktu ze směsimethanolu a chloroformu se ve výtěžku 23 % získá 151 mgproduktu s teplotou tání 179 až 180 °c. - 89 - ^H-NMR (CDClj): ó 8,98 - 8,94 (a, 2H), 8,45 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5 Hz, 1HJL, 7,22 (dd, J = 3, 5 Hz,1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,01 (s, 0,5H), 2,99(s, 0,5 H).

Analýza pro C-^H^qCIN^O^S . 1/2 HgO vypočteno C 47,88, H 3,21, N 12,18 %nalezeno C 49,00, H 2,84, N 12,05 %·

Molekulová hmotnost pro θ^Η^θ CIN^O^S:vypočteno: 335·Ο121 nalezeno: 335.0012. Příklad 34 5-chlor-3-(3-furoyl)-4-azaoxidol-l-N-terc.butylkarboxamid

Nejprve se připraví způsobem podle příkladu 1B5-chlor-3-(3-řuroyl)-4-azaoxindol při použiti 1,0 g, 5,9 mmol 5-chlor-4-azaoxindolu, 6,82 mg, 29,6 mmolsodíku, 1,5 ml, 11,8 mmol ethyl-3-furoétu a 25 mlethanolu. Ve výtěžku 80 % se získá 1,2 g produktu. Výsledný produkt se připraví způsobem podle pří-kladu 1C při použití 1,2 g, 4,5 mmol 5-chlor-3-(3-fa-royl)-4-azaoxindolu, 0,78 ml, 6,8 mmol terc.butyliso-kyanátu, 1,2 ml, 9,0 mmol triethylaminu a 45 ml DMSO.

Surový produkt se podrobí rychlé ehromatografiina silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Z frakcí, obsahují-cích požadovaný produkt se získá pevná látka, která serozetře s methanolem a nechá se překrystalovat z aceto-nitrilu. Tímto způsobem se ve výtěžku 76 % získá 740 mgproduktu s teplotou tání 182 až 184 °C. - 90 - hí-NMR (DMSO-dg):c 9,13 (široký s, 1H), 8,77 (široký s,1H), 8,32 (d, J = 8,6 Ha, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 1,40 (s, 9H).

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 363 (5), 361 (16), 264 (34), 262 (100), 247 (6), 245 (19), 236 (17), 234(41), 194 (24). IR-spektrum (KBr disk): 1725, 149Q 1545 c«i

Analýza pro C17H16C1N3°4 vypočteno C 56,44, H 4,46, N 11,61 % nalezeno C 56,33, H 4,17, N 11,68 %. Příklad 35 6-fluor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výslednou látku je možno získat způsobem podle pří-kladu 2C při použití 419 mg, 1,60 mmol 6-fluor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 5, 0,2 ml, 2,3 mmolN-chlorsulfonylisokyanátu a 8 ml acetonitrilu. Reakčnídoba je 3 dny. Surový N-chlorsulfonylkarboxamid se hyd-rolyzuje mícháním v DMSO v otevřené baňce na vzduchu,reakční směs se zředí vodou a produkt se odfiltruje. Su-rový produkt se nechá překrystalovat z kyseliny octové,čímž se ve výtěžku 43 % získá 210 mg výsledného produktus teplotou tání 265 °C<

Analýza pro C^HgFN^O^S vypočteno C 51,15, H 2,64, N 13,76 % nalezeno C 50,90, H 2,46,.N 13,45 %· Příklad 36 6-fluor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.-butylkarboxamid 91 -

Nejprve se způsoben podle příkladu 20 připraví6-fluor-3-(4-nethyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol při použití1,0 g, 657 mnol 6-fluor-4-azaoxindolu, 1,05 g, 45,6 mmolsodíku, 30 ni ethanolu a 1,86 g, 11,6 nnol 4-methyltnio-fen-2-karbonylchloridu, čímž se ve výtěžku 64 % získácelkem 1,17 g produktu. Výsledný produkt se pak získá z 6-fluor-3-(4-methyl--2-thenoyl)-azaoxindolu způsobem podle příkladu 5E. Pochromatografii se nechá produkt překrystalovat z metha-nolu, čímž se ve výtěžku 31 % získá 234 mg produktu s tep-lotou tání 275 °C. 1H-NMR (DMS0-d6):<^ 14,0 (široký s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 2,3, 9,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,96(m, 1H), 7,50 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 375 (15), 276 (67), 178 (100), 125 (12). XR-spektrum (KBr disk): 1720, 1670, 1610, 1560, 1530, 1425 cm-1.

Analýza pro C18H18FN3°3S vypočteno C 57,59, H 4,83, N 11,19 % nalezeno C 57,37, H 4,73, N 11,33 Příklad 37 6-fluor-3-(4-methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt je možno získat způsobem podlepříkladu 2C při použití 614 mg, 2,22 mmol 6-fluor-3-(4--methyl-2-thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 36, 0,30 ml, 3,45 mmol N-chlorsulfonylisokyanátu a 10 ml acetonitrilu.Surový N-chlorsulfonylkarboxamid se hydrolyzuje míchánímve 4 ml DMSO přes noc v otevřené baňce na vzduchu. Pro-dukt se izoluje zředěním směsi vodou, odfiltrováním pro- r ,z t - 92 - duktu a jeho překrystalováním z kyseliny octové. Íímtozpůsobem se ve výtěžku 35 % získá 249 mg produktu steplotou tání vyěší než 250 °C.

Analýza pro Ci4hiOfn3o3s vypočteno C 52,66, H 3,16, N 13,16 % nalezeno C 52,16, H 3,00, N 13,00 %. 1H-NMR (DMSO-dg): l 13,96 (široký s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,60 (široký s, 1H), 8,39 (dd, J = 2,3, 9,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J x 2,3, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (široký s, 1H), 7,49 (s, 1H), 2,26 (s, 3H).

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 319 (7), 276 (13$, 178 (100), 125 (19). IR-spektrum (KBr disk): 1725, 1610, 1590, 1510, 1430 cm”1. Příklad 38 3-(2-thenoyl)-6-azaoxindo1-1-N-terč.butylkarboxamid

Nejprve se způsobem podle příkladu 1B připraví3-(2-thenoyl)-6-azaoxindo1 při použití 2,8 g, 20,9 mmol6-azaoxindolu, 2,4 g, 104 mmol sodíku, 45 ml ethanolu a55 ml, 40,9 mmol ethylthiofen-2-karboxylátu. Ve výtěžku79 % se získá 4,05 g produktu s teplotou tání vyšší než280 °C. Výsledný produkt se pak připraví způsobem podlepříkladu 1C při použiti 500 mg,2,0 mmol 3-(2-thenoyl)- 4-azaoxindolu, 0,35 ml, 3,0 mmol terč.butylisokyanátu,0,6 ml, 4,4 mmol trietnylaminu a 10 ml DMSO.

Surový produkt se podrobí rychlé chromatografii při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9 : 1.

Frakce, které obsahují pouze požadovaný produkt se spojí a odpaří, čímž se získá pevná látka, která se nechá pře-

I .<r. - 93 - krystalovat ze směsi acetonu, methanolu a chloroformu,čímž se ve výtěžku 57 % získá 390 mg výsledného produk-tu s teplotou tání 250 až 252 °C. 1H-NMR (OíSO-d6):/ 9,57 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,43 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,4,Hz, 1H), 8,09 (d, J » · 6,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 5 Ηζ,,ΙΗ), 1,40 (s, 9H),

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 343 (0,4), 244 (6),160 (27), 111 (9), 84 (100;. IR-spektrum (KBr disk): 1715, 1593, 1539, 1408 cm“1.

Analýza pro C17H17N3°3S vypočteno C 59,46, H 4,99, N 12,24 % nalezetio C 58,$9, H 4,85, N 12,10 %. Příklad 39 5-fluor-3-(2-thenoy1)-6-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt je možno získat způsobem podlepříkladu 2C při použití 140 mg, 0,5 mmol 5-chlor-3-(2--thenoyl)-6-azaoxindolu z příkladu 3C, 65 ml, 0,75 mmolN-chlorsulfonylisokyanátu a 5 ml acetonitrilu. SurovýN-cnlorsulfonylkarboxamid se hydrolyzuje mícháním v MÍSO2 hodiny v otevřené baňce na vzduchu. Produkt se vysréžíiřidáním vody, odfiltruje se a nechá se překrystálovat zmethanolu. Ve výtěžku 17 % se získá 27 mg produktu steplotou tání 252 °C. 1H-NMR (MSS0-d6): á 8,73 (široký s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,42 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5 Hz ,1H), 7,76 (široký s, 1H), 7,14 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H). FAB hmotové spektrum m/e 322 ·’, ' '' ’ - 94 - Příklad 40 < 3-(2-thenoyl)-7-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid

Nejprve se způsobem podle příkladu 1B připraví3-(2-thenoyl)-7-azaoxindol při použití 1,5 g, 11,2 mmol 7-azaoxindolu, 1,3 g, 56,5 mmol sodíku, 25 ml ethenolua 3 ml, 22,3 mmol ethylthiofen-2 karooxylátu. Ve výtěž-ku 93 % se získá 2,54 g produktu. Výsledný produkt se připraví způsobem podle při-kladu 1C při použití 500 mg, 2,0 mmol 3-(2-thenoyl)-7--azaoxindolu, 0,35 ml, 3,0 mmol terc.butylisokyanátu,0,6 ml, 4,4 mmol triethylaminu a 10 ml EMSO. Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu připoužití směsi chloroformu a methanolu v poměru 9:1,překrystálováním ze směsi methanolu a chloroformu se vevýtěžku 25 % získá 70 mg produktu s teplotou tání vyššínež 250 °C. 1H-NMR (DMSO-dg) : 9,34 (s, 1H), 8,81 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 1,41 (s, 9H),

Hmotové spektrum m/e (relativní %): 343 (35), 244 X81),160 (100), 111 (9). IR-spektrum (KBr disk) 1718, 1654, 1629, 1607, 1554,1534, 1497, 1433 cm“1.

Analýza pro Cx7Hi7N3°3S vypočteno C 59,46, H 4,99, N 12,24 % nalezeno C 59,24, H 4,77, N 12,14 %. Příklad 41 5,6-dichlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid - 95 - Výsledný produkt-se-připraví z 5,6-dichlor-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 6B způsobem podle pří-kladu 2C při použití 194 mg, 0,62 mmol 5’#6-dichlor-3--(2-thenoyl)-4-azaoxindolu, 81 ml, 0,93 mmol N-chloreal-fonylisokyanátu, 10 ml acetonitrilu při teplotě 50 °C.Surový N-chlorsulfonylkarboxamid se hydrolyžuje míchánímv MÍSO v otevřené baňce na vzduchu. Po zředění vodou sepevný podíl odfiltruje a nechá se překrystalovat z kyse-liny octové, čímž se ve výtěžku 58 % získá 129 mg pro-duktu s teplotou tání 237 až 239,5 °C. 1H-MMR (EMSO-dg): á 8,66 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,58 (Širo-ký s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,78(široký s, 1H), 7,26 (dd, J = 3,5, 5 Hz, 1H). IR-spektrum (DMSO) 1710, 1550, 1515, 1455 cm"1.

Analýza pro C^HyClgN^O^S vypočteno C 43,84, H 1,98, N 11,80 % nalezeno C 43,65, H 1,87, N 11,68 %. Příklad 42 3-(2-thenoyl)-6-azaoxÍndol-l-karboxamÍd Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu2C při použití 3,09 g, 12,6 mmol 3-(2-thenoyl)-6-azaox-indolu z příkladu 38, 1,2 ml, 13,8 mmol N-cnlorsulfonyl-iswkyanátu a 60 ml acetonitrilu. Reakční doba je 3,5 hodin

Surový N-chlorsulfonylkarboxamid se hydrolyzuje mí-cháním v 30 ml DMSO přes noc v otevřené baňce na vzduchu.Po zředěni vodou se pevný podíl odfiltruje a usuší. Pevnálátka se nechá překrystalovat dvakrát z kyseliny octovéa jednou z methylethylketonu. Ve výtěžku 5 % se získá163 mg produktu s teplotou tání 213 až 215 °C. 1H-NMR (DMSO-d^): á 8,86 (široký s, 2H), 8,45 (d, J = 3,6Hz, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 2H), 8,80 (d, J = 4,3 Hz, 1H), - 96 - 7,76 (široký s, 1H), 7,16 (dd, J = 3,6, 4,3 Hz, 1H). IR-spektrua (KBr disk) 1733, 1708, 1630, 1559, 1517,1479, 1418 cm“1.

Analýza pro C13H9N3°3S vypočteno C 54,35, H 3,16, N 14,63 % nalezeno C 54,04, H 3,24, N 14,16 %, Příklad 43 3-fenylacetyl-6-azaoxindol-l-karboxamid

Nejprve se způsobem podle příkladu 1B připraví3-fenylacetyl-6-azaoxindol při použití 1 g, 7,4 mmol 6-azaoxindolu, 257 mg, 11,2 mmol sodíku, 2,3 al, 14,9mmol ethylfenylacetátu a 30 ml ethanolu. Reakční dobaje 4,5 hodin. Pak se reakční směs vlije do směsi vodya ledu a pH se upraví na 6. Produkt se odfiltruje a pro-myje ethylacetatem, čímž se ve výtěžku 66 % získá 1,23 gproduktu s teplotou tání 250 °C. Výsledný produkt se připraví způsobem podle pří-kladu 2C při použití 1,0 g, 3,9 mmol 3-fanylacetyl-6--azaoxindolu, 0,41 ml, 4,7 mmol N-chlorsulfonylisokyaná-tu a 40 ml acetonitrilu. Reakční doba je 4 hodiny. Suro-vý N-cxtlorsulfonylkarboxamid se hydrolyzuje mícháním1 hodinu v 6 ml DMSO v otevřené baňce na vzduchu. Pozředění vodou se produkt odfiltruje, usuší a nechá pře-krystalovat z kyseliny octové, čímž se ve výtěžku 15 %tiská 172 mg výsledného produktu s teplotou tání 131 až133 °C za rozkladu. 1H-NMR (DMSO-dg) : &amp; 13,28 (s, 1H), 8,86 (široký s, 1H), 8,80 - 8,78 (m. 1H), 8,16 (široký s, 2H), 7,74 (širokýs, 1H), 7,26 - 7,12 (m, 5H), 4,21 (s, 2H). - 97 -

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 252 (30), 161 (100).FAB hmotové spektrum, přesná molekulová hmotnost proC16H14N3°3 (M+1): vypočteno: 296,1035 nalezeno: 296,1021. Příklad 44 5-isopropoxy-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt byl připraven způsobem podle pří-kladu 2C při použití 70 mg, 0,23 mmol 5-isopropoxy-3-(2--thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 90, 25 ml, 0,29 mmolN-chlorsulfonylisokyanátu a 1,5 ml acetonitrilu. Po re-akční době 4 hodiny byl surový N-chlorsulfonylkarboxamidhydrolyzovón 3 dny mícháním v chloroformu. Po odstraněnírozpouštědla ve vakuu byl produkt čištěn rychlou chroma-tografií na silikagelu při použití směsi ethylacetátu ahexanu v poměru 2 : 1 jjako elučního činidla, následnýmrozetřením s etherem bylo ve výtěžku 37 % získáno 30 mgproduktu s teplotou tání 194 až 196 °C. 1H-NWR (DMSO-dg): é> 13,04 (s, 1H), 9,08 (široký s, 1H), 8,99 - 8,98 (m, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 --7,60 (m, 1H), 7,19 - 7,16 (m, 1H), 6,26 (d, J = 8,6 Hz,1H), 5,29 (široký s, 1H), 4,74 (heptet, J = 6,4 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H). IR-spektrum (KBr disk) 1720, 1607, 1565 cm’1. FAB hmotové spektrum, přesná molekulová hmotnost pro°16H16H3°4S (tó+1) vypočteno: 346,0862 náfezeno: 346,0844. Příklad 45 3-(4-chlor-2-thenoyl)-5-azaoxindol-l-N-terc.butylkarboxamid - 98 -

Nejprve se způsobem podle příkladu 20 připraví3-(4-chlor-2-thenoyl)-5-azaoxindolu při použití 1,0 g, 7,45 mmol 5-azaoxindolu z příkladu 4B, 1,21 g, 52,6 mmolsodíku, 2,72 g, 15,0 mmol 4-chloríihiofen-2-karbonylchlo-ridu a 40 ml ethanolu. Po reakční době 3 dny a po roze-tření surového produktu s methanolem bylo ve výtěžku21 % získáno 427 mg výsledného produktu s teplotou tání250 °C. Výsledný produkt byl připraven způsobem podle pří-kladu 1C při použití 427 mg, 1,53 mmol 3-(4-chlor-2-the-noyl)-5-azaoxindolu, 0,26 ml, 2,3 mmol terč,butylisokya-nátu, 0,43 ml, 3,1 mmol triethylaminu a 10 ml DMSO. Re-akce probíhala přes noc. Surový produkt byl čištěn nej-prve rychlou chromatografií při použití ethylacetátujako elučního činidla a pak překrystalováním z aceto-nitrilu. Ve výtěžku 30 % bylo získáno 172 mg produktus teplotou tání 250 °C. 1H-NMR (DMSO-dg): ί 9,72 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,73(s, jH), 8,44 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 1,43 (s, 9H).

Analýza pro C17H16C13N3°3S vypočteno C 54,04, H 4,27, N 11,12 % nalezeno C 53,76, H 3,93, N 10,98 Příklad 46 3-(2-thenoyl)-5-azaoxindol-l-karboxamid Výsledný produkt se připraví způsobem podle pří-kladu 2C při použití 500 mg, 2,0 mmol 3-(2-thenoyl)-5--azaoxindolu z příkladu 4C, 0,26 g, 3,0 mmol N-chlor-sulfonylisokyanátu a 15 ml acetonitrilu. Po reakční do-bě 2,25 hodin se sumový N-chlorsulfonylkarboxamid hydro-lyzuje 1,5 hodiny mícháním v DMSO (1,5 ml) v otevřené - 100 - baňce na vzduchu· Přidá se ether k získání dvoufázovésměsi a pak methanol, čímž vznikne homogenní roztok.

Po krátkém stání vznikne zelená sraženina, která seodfiltruje· Filtrát se nechá stát přes noc, v průběhutéto doby dojde ke krystálizaci produktu, který se od-dělí filtrací, Čímž se ve výtěžku 7 % získá 39 mg pro-duktu s teplotou tání 250 °C. 1H-NMR : 14,21 (Široký s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,12 (širo-ký s, 1H), 8,68 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,85 (Široký s, 1H), 7,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 4, 4,5 Hz, 1H). IE-spektrum (KBr disk)- 1741, 1476, 1433 cm"1. FAB hmotové spektrum přesné molekulová hmotnost proC13H1ON3°3S (M+1) vypočteno 288,0443 vypočteno: 288,0439. Příklad 47

Acetylprekursor 6-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l--karboxamidu K suspenzi 500 mg, 1,55 mmol 6-chlor-3-(2-thenoyl)--4-azaoxindol-l-karboxamidu v 60 ml THF se postupně při-dá 0,4 ml, 2,87 mmol triethylaminu a 0,2 ml, 2,081 mmolacetylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě míst-nosti. Pak se přidá ještě 0,4 ml, 2,87 mmol triethylami-nu a 0,2 ml, 2,81 mmol acetylchloridu. Směs se míchá ještě3 dny při teplotě místnosti a pak se výsledný produktodfiltruje. Produkt se postupně promyje chloroformem,vodou a methanolem, čímž se ve výtěžku 69 % získá 390 mgžluté pevné látky. Druhý podíl produktu se získá z fil-trátu filtrací a promytím chloroformem. Získá se ještě109 mg produktu ve výtěžku 19 %. Oba vzorky se spojí anechají překrystalovat z chloroformu, čímž se ve výtěžku51 % získá 289 mg žluté pevné látky s teplotou tání vyššínež 250 °C. 101 - 1H-NMR (DMSO-dg) : S 8,51 (d, J = 4 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J χ5 Hz, 1H), 8,05 (široký s, 2H), 7,37 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H). Vrchol pro methylový zbytek acetylové skupiny bylpřekryt absorpcí LMSO při 2,50.

Analýza pro h10cin304s vypočteno C 49,53, H 2,77, N 11,55 % nalezeno C 49,23, H 2,53, N 11,52. Příklad 48 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-ethylkarboxamid Výslednou látku je možno získat způsobem podle pří-kladu 1C při použití 1,25 g, 4,49 mmol 5-chlor-3-(2-the-noyl)-4-azaoxindolu z příkladu 1B, 3,2 ml, 23 mmol tri-ethylaminu, 1,77 ml, 22,4 mmol ethylisokyanátu a 30 mlISáSO. Po reakční době 6 hodin se produkt nejprve rozetřes hexanem a pak nechá překrystalovat z téhož rozpouštěd-la, čímž se ve výtěžku 70 % získá 1,09 g produktu s tep-lotou tání 153 až 154 °C.

Analýza pro C 15H12C1N3°3S vypočteno C 51,51, H 3,46, N 12,01 % nalezeno C 51,56, H 3,21, N 11,90 %. 1H-NMR (CDC13):5 9,04 (široký s, 1H), 9,01 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1, 4,9 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4, 4,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3Hz, 3H). IR-spektrum (KBr disk): 1/20, 1605, 1575, 1540, 1415 cm"1

Hmotové spekrrum m/e (relativní %) 351 (2), 394 (5), 280 (10), 278 (29), 196 (32), 194 (100), 111 (26). 102 - Příklad 49 5-chlor-3-(2-thenoyl)-4-azaoxindol-l-N-isopropyl-karboxamid

Výsledný produkt je možno získat způsobem podlepříkladu 1C při použití 1,25 g, 4,49 mmol 5-chlor-3--(2-thenoyl)-4-azaoxindolu z příkladu 1B, 3,2 ml, 23mmol triethylaminu, 2,2 ml, 22,4 mmol isopropylisokya-nátu a 30 ml DHSO. Po reakční době 6 hodin a po pře-krystalování surového produktu z hexanu se ve výtěžku80 % získá 1,30 g produktu s teplotou tání 163 až 16? °C.Analýza pro C-j^H^ClN^O^S vypočteno C 52,82, H 3,88, N 11,55 % nalezeno C 52,93, H 3,65, N 11,31 %. ^H-NIáR (CDC13): á 9,02 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H), 8,96(široký d, 1H), 8,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1, 5 Hz, 1H), 7,22 (J = 4, 5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 6H). IR-spektrum (KBr disk): 1710, 1605, 1585, 1540, 1520, 1420 cm"1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 365 (3), 363 (14), 280 (17), 278 (45), 196 (32), 194 (100), 111(18). Příklad 50 3-benzoyl-5-chlor-4-azaoxindol-l-karboxamid Výslédnou látku je možno získat způsobem podlepříkladu 25 při použití 2,73 g,,10,0 mmol 3-benzoyl--5-chlor-4-azaoxindolu z příkladu 32, 1,3 ml, 15 mmolN-chlorsulfonylisokyanátu a 80 ml acetonitrilu. Poreakční době 20 hodin se surový N-chlorsulfonyikarbox-amid hydrolyzuje 20 hodin mícháním v 15 ml MÍSO. Pak - 103 - se surový produkt nechá překrystalovat z kyseliny octovéa promyje se methanolena, čímž se ve výtěžku 11 % získá0,36 g produktu s teplotou tání 220 °C. 1H-N1ÍR (HlSO-dg) :í 8,41 (široký s, 1H), 8,33 (d, J = 8,3Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,72 (široký s, 1H),7,58 - 7,45 (o, 3H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H). IR-spektrum (KBr disk) 1750, 1660, 1620, 1600, 1590,1575, 1390 cm’1. Příklad 51 5,6-dichlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol-l-N-terc.butyl-karboxamid

Nejprve se způsobem podle příkladu 1B připraví 5,6-dichlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol při použití763 mg, 3,76 mmol 6,6-dichlor-4-azaoxindolu, 0,43 g, 18,8 mmol sodíku, 1,05 g, 7,5 mmol ethyl-2-furoátu a25 ml ethanolu. Ve výtěžku 88 % se získá celkem 0,98 g,výsledného produktu. Výsledná látka se připraví způsobem podle příkla-du 1C při použití 721 mg, 2,43 mmol 5,6-dichlor-3-(2--furoyl)-4-azaoxindolu, 1,8 ml, 15,4 mmol triethylaminu, 1,4 ml, 12,3 mmol terc.butylisokyanátu a 20 ml MÍSO.

Po reakční době 22 hodin se surový produkt rozetře smethanolem a nechá se překrystalovat z hexanu, čímž seve výtěžku 23 % získá 218 mg výsledného produktu s tep-lotou tání 205 až 206 °C.

Analýza pro C17H15C12N3°4 vypočteno C 51,53, H 3,82, N 10,60,% nalezeno C 51,70, H 3,81, N 10,57 %. 1H-NMR (MÍSO-dg) : č 9,37 (široký s, 1H), 8,32 (s, 1H>., 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J « 3,7 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).

- 104 - IR-spektrum (KBr disk) 1730, 1620, 1605, 1590, 1555, 1535 cm’1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 397 (0,5), 395 (2), 298 (21), 296 (33), 230 (62), 228 (100), 95 (40). Příklad 52 5-cklor-3-(2-furoyi)-4-azaoxindol-l-N-(l-hydroxy-2-methyl)- -prop-2-yl-karboxamid A. 2-amino-l-benzyloxy-2-methylpropan

Roztok 7,1 mmol 2-amino-2-methyl-l-pi’opanolu ve 25ml THF se po kapkách přidá k suspenzi 3 g, 75 mmol 60%suspenze hydroxidu sodíku v oleji v 75 ml THF. Směs se1 hodinu míchá při teplotě místnosti a pak se zchladí vledové lázni a po kapkách se přidá roztok 5,7 ml, 50 mmolbenzylbromidu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C,pak se vlije do směsi vody a ledu a směs se extrahujeethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roz-tokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a od-paří na olej, který se podrobí rychlé chromatografii nasilikagelu při použití směsi 5 % methanolu v chloroformujako elučního Činidla. Frakce s obsahem požadovanéhoproduktu se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 47 % zís-ká 4,2 g olejovítého produktu. B) (l-benzyloxy-2-_ethyl)prop-2-ylisokyanát K roztoku 2,1 g, 10 mmol 2-amino-l-benzyloxy-2--methylpropanu a 4,5 ml, 32 mmol triethylaminu v 50 mlmethylenchloridu se za chlazení ledem po třech podílechpřidá 989 mg, 3,3 mmol trifosgenu. Pak se reakční směsmíchá 1/4 hodiny při teplotě 0 °C a pak ještě 4 hodinypři teplotě místnosti. Pak se těkavé složky odpaří vevakuu a odparek se rozetře s etherem, čímž se ve výtěžku i - 105 - 95 % získá 1,9 g požadovaného produktu ve formě olejovi-té látky. C) 5-chlor-3-(2-furoyl)-4-azaoxindol-l-N-(l-benzyloxy--2-methyl)prop-2-ylkarboxamid Výslednou látku je možno zísxat podle příkladu 1Cpři použití 1,90 g, 7,2 mmol 5-chlor-3-(2-furoyl)-4-aza-oxindolu z příkladu 23, 2,8 ml, 21 mmol triethylaminu, 2,2 g, 10,7 mmol QL-benzyloxy-2-methyl-)-prop-2-ylisokya-nátu a 75 ml DMSO. Reakce probíhá přes noc, surový pro-dukt se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, ja-ko eluční činidlo se užije chloroform. Frakce s obsahempožadovaného produktu se spojí a odpaří, čímž se ve vý-těžku 65 % získá 2,2 g produktu ve fox-mě žlutého oleje. D) 5-chlor-3-(2-faroyl)-4-azaoxindol-l-N-(l-hydroxy-2--methyl)prop-2-ylkarboxamid K roztoku 1,0 g, 2,1 mmol 5-chlor-3-(2-furoyl)-4- -azaoxindol-l-N-(l-benzyloxy-2-methyl)prop-2-ylkarbox- amidu ve 25 ml methylenchloridu se za chlazení ledem po kapkách přidají 3 ml, 3 mmol líí roztoku BBr^ v methylenchloridu. Reakční suiěs se 2 hodiny míchá při teplotě 0 oC a pak se přidá ještě 0,5 ml, 0,5 mmol 1M roztoku BBr, v methylenchloridu. Po další hodiněo ί při 0 C se směs vlije do směsi vody a ledu a směs seextrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje na-syceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranemhořečnatym a odpaří na žlutou pevnou látku, která senejprve rozetře s methanolem a pak se nechá z metha-nolu překrystálovat. Tímto způsobem se ve výtěžku 70 %získá 552 mg produktu s teplotou tání 185 až 186 °C.

Analýza pro C17H16C1N3°5 vypočteno C 54,05, H 4,27, N 11,12 % nalezeno C 53,82, H 4,05, N 10,92 %. - 106 -:,.- 1Η-ΝΜΕ (CDC13):^ 9,3 (Široký s, 1H), 8,49 (dd, J = 1,3, 3.6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,3, 1.6 Hz, 1H), 6,98 (d, J a 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J a 1,6, 3.6 Hz, 1H), 3,73 (Široký s, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,41 (s, 6H). IR-spektrum (KBr disk) 1730, 1720, 1665, 1630, 1595, 1540, 1460, 1445, 1420 cm'1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 380 (1), 379 (3), 378 (5), 377 (9), 265 (18), 264 (50), 263 (53), 262(100), 197 (12), 196 (60), 195 (33), 194 (97), 95 (25). Příklsd 53 5-chlor-l-ethyl-3-(2-thenoyl)-7-azaoxindol A) l-ethyl-7-azaindol 10 g, 0,0846 mol 7-azaindolu (Aldrich) se rozpustíve 200 ml analyticky čistého acetonu při teplotě míst-nosti a přidá se 10 g, 0,178 mol přáSkového hydroxidudraselného. Po 2 až 3 minutách se přidá v průběhu 5 až10 minut 67 ml, 0,846 mol ethyljodidu a reakční směs semíchá 30 až 40 minut při teplotě místnosti. Při chroma-tografii na tenké vrstvě bylo možno při použití směsi95 % methylenchloridu a 5 % ethylacetátu prokázat úplnéspotřebování výchozí látky a tvorbu jediného méně polár-ního produktu. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparekse dělí mezi vodu a methylenchlorid. Užije se 350 ml smě-si uvedených látek. Organická vrstva se oddělí, promyjese vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušísíranem sodným a odpaří ve vakuu na žlutohnědý olej,který se čistí na sloupci silikagelu při použití směsi95 % methylenchloridu a 5 % ethylacetátu. Tímto způsobemse ve výtěžku 90 % získá 11,15 g čisté výsledné látky ja-ko světle žlutý olej. - 107 - 1H-NMR (CDC13) 60 MgHz: 1,35 - 1,65 (t, 3H), 4,20 --4,60 (q, 2H), 6,35 - 8,45 (m, 5H). B) 3,3-dibrom-l-ethyl-7-azaoxindol K roztoku 5,4 g, 34 mmol l-ethyl-7-azaindolu ve200 ml terč.butanolu se při 30 °C po částech přidá 27,2 g,85 mmol pyridiniumbromidperbromidu. Pak se reakční směsmíchá přes noc při teplotě místnosti, načež se vlije dosměsi vody a ledu. Směs.se 1/2 hodiny míchá a pak se ex-trahuje ethylacetátem. Organická extrakt se promyje vodou,vysuší síranem hořečnatým a odpaří na hnědý olej, kterýse chromatografuje na sloupci silikagelu, jako elučníčinidlo se užije chloroform. Frakce, které obsahují pou-ze požadovaný produkt se spojí a odpaří ve vakuu, čímžse ve výtěžku 49 % získá 5,30 g žlutého oleje. C) 5-chlor-3,3-dibrom-l-ethyl-7-azaoxindol

Roztok 5,3 g, 16,5 mmol 3,3-dibrom-l-ethyl-7-aza-oxindolu v Ν,Ν-dimethylformamidu v baňce se třemi hrdly,opatřené chladičem se suchým ledem se zchladí v ledovélázni na 0 C. Pak se nechá roztokem 4 minuty probublá-vat chlor do nasycení. Pak se reakční směs míchá 2 ho-diny při 0 °C a pak se vlije do směsi vody a ledu. Pakse směs ještě 1/2 hodiny míchá, načež se vlije do ethyl-acetétu. Organicky extrakt se promyje vodou, vysuší sí-ranem hořečnatým a odpaří na žlutý olej, který se chro-matografuje na sloupci silikagelu, jako eluční činidlose užije ethylacetát. Frakce s obsahem produktu se spojía odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 80 % získá 4,69 gžluté pevné látky. D) 5-chlor-l-etuyl-7-azaoxindol K roztoku 4,60 g, 13,0 mmol 5-chlor-3,3-dibrom-l--ethyl-7-azaoxindolu v 75 ml ledové kyseliny octové se - 108 - po částech přidá 2,5 g, 39 mmol práškového zinku. Okamžitě dojde k exothermní reakci a směs se ještě 1 hodinumíchá při teplotě místnosti, pak se vlije do směsi vodya ledu a vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Orga-nický extrakt se promyje vodou, vysuší síranem hořečna-tým a odpaří na olej, který se chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije chloroform. Frakce sobsahem požadovaného produktu se spojí a odpaří ve vakuučímž se ve výtěžku 68 % získá 1,70 g bělavé pevné látkys teplotou tání 78 až 82 °C. E) 5-chlor-l-ethyl-3-(2-thenoyl)-7-azaoxindol K roztoku 400 mg, 2,03 mmol 5-chlor-l-ethyl-7-aza-oxindolu a 537 mg, 4,4 mmol 4-dimethylaminopyridinu v10 ml DMF se při teplotě 0 °C přidá 0,24 ml, 2,24 mmolthiofen-2-karbonylchloriúu. Reakční směs se 2 hodiny mí-chá při teplotě místnosti a pak se vlije do směsi vodya ledu. Pak se směs extrahuje etnylacetátem. Organickávrstva se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridusodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.Odparek se chromatografuje na sloupci silikagelu, jakoeluční činidlo se užije chloroform. Frakce, obsahujícípouze výsledný produkt se spojí a odpaří, čímž se získápevný produkt, který se nechá překrystalovat z hexanu,čímž se ve výtěžku 50 % získá 29 mg produktu, teplotatání je 111 až 112 °C.

Analýza pro C^H^Cl^C^S vypočteno C 54,82, H 3,61, N 9,13 % nalezeno C 54,45, H 3,34, N 8,80 %.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 308 (6), 306 (19), 224 (32), 222 (100), 20y (8), 207 (24), 196 (24), 194(77), 111 (77). - 109 - Příklad 54 5-chlor-l-ethyl-3-(2-furoyl)-7-azaoxindol Výslednou látku je aožno získat způsobem podlepříkladu 53E při použití 405 mg, 2,06 mmol 5-chlor-l--ethyl-7-azaoxindolu z příkladu 53D, 500 mg,4,09 mmol 4- dimethylaminopyridinu, 0,22 ml, 2,23 mmol 2-furoyl- chloridu a 10 ml EMF. Pevný produkt se získá chromato-grafií s následným překrystalovánía z hexanu. Ve výtěžku18 % se získá 110 mg produktu s teplotou tání 162 až163 °C. )

Analýza pro HnClN2O3 vypočteno C 57,84, H 3,81, N 9,64 % nalezeno C 57,59, H 3,54, N 9,49 %. 1H-NMR (CDC13): 5 8,43 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,5„Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). IR-spektrum (KBr disk) 1645? 1620, 1535, 1470, 1440 ca"1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 292 (8), 290 (27), 224 (32), 222 (100), 209 (8), 207 (27), 196 (28), 194(86), 95 (70). Příklad 55 5- chlor-l-ethyl-7-azaoxindol-3-N-(4-fluorfenyl)-karbox-amld Výslednou látku je možno získat způsobem podle pří- kladu 53E při použití 400 mg, 2,03 mmol 5-chlor-l-ethyl- -7-azaoxindolu z příkladu 53D, 537 mg, 4,4 mmol 4-di- methylaminopyridinu, 0,25 ml, 2,2 mmol 4-fluorfenyliso- kyanátu a 10 ml DMF. Jedinou odchylkou od uvedeného po- - 110 - stupu je skutečnost, že se reakční směs vlije do směsivody a ledu a pak se okyselí na pH 3 přidání· 6N roz-toku kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt, získanýchromatografií se nechá překrystalovat se směsi etherua hexanu, čímž se ve výtěžku 15 % získá 95 mg produktus teplotou tání 155 až 157 °C za rozkladu.

Analýza pro C16H13Cira3°2 vypočteno C 57,58, H 3,93, N 12,59 % nalezeno C 57,50, H 3,64, N 12,33 (CDC13): ó 9,42 (Široký s, 1H), 8,22 (s, 1H),8,05 (s, 1H), 7,53 (dd, J 5, 7 Hz, 1H), 7,02 (t, J « 7 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,90 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H). IR-spektrum (EBr disk) 1725, 1665, 1605, 1580, 1550,1510» 1470, 1435 cm’1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 335 (18), 333 (52),198 (33), 196 (100), 170 (10), 168 (30), 111 (21). Příklad 56 5-chlor-l-ethyl-7-azaoxindol-3-N-fenylkarboxamid Výslednou látku je možno připravit způsobem podlepříkladu 55 při použití 451 mg, 2,29 mmol 5-chlor-l--ethyl-7-azaoxindolu z příkladu 53H, 607 mg, 4,97 mmol 4-dimethylaminopyridinu, 0,27 ml, 2,48 mmol fenyliso-kyanátu a 11 ml DMF. Směs se vlije do vody a vzniklásměs se okyselí, čímž se získá pevná látka, která seodfiltruje a rozetře se s ethylacetátem, čímž se získábílá pevná látka, která není požadovaným produktem.Matečný louh se odpaří na hnědou pevnou látku, kteráse rozetře s chladným ethylacetátem. Výsledná žlutápevná látka se nechá překrystalovat z cyklohexanu,čímž se ve výtěžku 5 % získá 38 mg produktu jako bílápevná látka s teplotou tání 157 až 158 °C. 111 -

Analýza pro C16H14C1N3°2 vypočteno C 60,86, H 4,47, N 13,31 % nalezeno C 60,83, H 4,27, N 13,13 %. ^H-NMK (CDC13): $ 9,43 (Široký s, 1H), 8,21 (s, 1H),8,04 (s, 1H), 7,48 -7,54 fa, 2H), 7,35 - 7,10 (a, 1H), 4,41 (s, 1H), 3,91 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,3 Hz, 3H). IR-spektrum (KBr disk) 1730, 1660, 1605, 1580, 1550,1470, 1445 ca"1.

Hmotové spektrum m/e (relativní %) 317 (3), 315 (10),198 (33), 196 (100), 183 (3), 181 (10), 170 (11), 168 (36), 93 (22), 77 (20).

Claims (11)

1. - 112 - PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Azaoxindolová deriváty obecnéhá vzorce I

   (I) kde jeden ze symbolů A,· B, D a E znamená atom dusíku a ostatní znamenají -CH,X a Y znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu OR , hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech^uhlíku, CF-,, COR3. atom halogenu, například fluoru, chloru,,3 3’ bromu nebo jodu, COOR3, CONR3R3, CN, N02, SR3, SOR3,SO2R3 a S02NR3R3, R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl,benzyl, allyl nebo atom vodíku, kde fenylovýzbytek a fenylová část benzylového zbytku jsoupopřípadě substituovány jedním nebo většímpočtem nezávislých substltuentů ze skupinyatom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxysku-pina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomechuhlíku a trifluormethyl, znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku1, s výhodou 5 cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, skupinu (CH2)nR ,kde n znamená 0 nebo 1 nebo skupinu NHR^, kde 5 R znamená cykloalkyl ve 3 až 8 atomech uhlíku,atom vodíku, fenyl, popřípadě substituovaný,heteroaryl, popřípadě substituovaný, v němžse heteroarylová skupina, popřípadě substi- - 113 - tuovaná volí ze skupiny thiofen a furan a fe-nylový a heteroarylový zbytek je substituovánjedním nebo dvěma nezávislými substituenty zeskupiny atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydro-^xyl a alkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebotrifluormethyl a znamená fenyl, thiofenyl nebo furan, vždy po·^případě substituované jedním nebo větším počtemnezávislých substituentů ze skupiny atom fluoru,chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1až 6 atomech uhlíku nebo alkoxyl o 1 až 3 ato-mech uhlíku a trifluormethyl, R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo skupinuCONHR4, kde R^ znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, bydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, skupinu3 3 COR , v níž R má svrchu uvedený význam, fenyl,popřípadě substituovaný, heteroaryl, popřípaděsubstituovaný, kde heteroarylová skupina jeodvozena od thiofenu a furanu a substituentna fenylové nebo heteroarylové skupině se volíz jednoho nebo dvou nezávislých substituentůze skupiny atom fluoru, chloru, bromu, jodu,hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až3 atomech uhlíku a trifluormethyl, W znamená atom vodíku, alkanoyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylkarbonyl o 5 až 7 atomech uhlíku,fenylalkanoyl o 7 až 10 atomech ůhlíku, chlorben-zoyl, thenoyl, omega-alkoxykarbonylalkanoyl o 2až 4 atomech uhlíku v alkoxyskupině a 3 až 5 ato-mech uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonyl o2 až 10 atomech uhlíku, fenoxykarbonyl, 1-acylojcy-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku v acyloxyskupině a2 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, 1-alkoxy- - 114 - karbonyloxyalkyl o 2 až 5 atomech uhlíku v alkoxy-skuplně a 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,alkylsulfonyl nebo alkyl vždy o 1 až 3 atomechuhlíku, methylfenyloxysulfonyl a dialkylsulfonáto-vý zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku v každé alkylovéčásti, za předpokladu, že a) v případě, že E znamená atom dusíku, pak alespoň jedenze symbolů X a Y má význam, odlišný od atomu vodíku, b) v případě, že buá R znamená NHR nebo R znamená alkyl 'o 1 až 6 atomech uhlíku, pak W znamená atom vodíku.
2. 2. Způsob výroby azaoxindolových derivátů obecnéhovzorce Ia

   kde jeden ze substituentů A, B, D a E znamená atom dusíku a ostatní znamenajískupinu CH, X a Y znamenajá nezávisle na sobě atom vodíku, skupinu3 OR , hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethyl, skupinu COR3, atom halogenu, skupi-3 33 nu COOR , CONR R , kyanoskupinu, nitroskupinu, sku-piny SR3, SOR3, SO2R3 nebo SO2NR3R3, r1 znamená skupinu CONH2, R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, skupinu(CHg) R^, v níž n znamená 0 nebo 1 nebo NHR^, - 115 - znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl,benzyl, allyl nebo atom vodíku, přičemý fenylovýzbytek a fenylová část benzylového zbytku jsoupopřípadě substituovány jedním nebo větším počtemsubstituentů, nezávisle volených ze skupiny atom"fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkylnebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tri-fluormethyl, znamená cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, atomvodíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heteroaryl,popřípadě substituovaný, přičemž heteroarylovýmzbytkem je thiofen nebo furan a fenylové a hetero-arylové zbytky jsou popřípadě substituovány jednímnebo dvěma substituenty, nezávisle volenými ze sku-piny atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxysku-pina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlí-ku nebo trifluormethyl, R znamená fenyl, thiofenový nebo furanový zbytek,přičemž všechny tyto zbytky jsou popřípadě sub-stituovány jedním nebo větším počtem substituentů,nezávisle volených ze skupiny atom fluoru, chloru,bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyl,s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové a 1 až3 atomy uhlí-ku v alkoxylovém zbytku nebo trifluormethyl a W znamená atom vodíku, přičemž v případě, že E znamená atom dusíku, má alespoňjeden ze symbolů X a Y význam, odlišný od atomu vodíku, vyznačující se tím, že se uvede do reak-ce sloučenina obecného vzorce VI

   2 kde A, B, D, E, X, Y a R mají svrchu uvedený význam, s chlorsulfonylisokyanátem a reakční produkt se hydrolyzuje.
3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse tím, že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce VI, získaná acylací sloučeniny obecného vzorce V

   2 kde A, B, D, E, X, Y a R mají význam, uvedený v nároku 2, působením derivátu přísluSné kyseliny obecného vzorce2 2 R COOH, kde R má význam, uvedený v nároku 2.
4. 4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ib - 117 -

   kde jeden ze symbolů A, B, D a E znamená atom dusíku a* ostatní znamenají skupinu CH, 3 X a Y znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, OR ,hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,trifluormethyl, COR3, atom halogenu, COOR3, CONR3R3, kyanoskupinu, nitroskupinu, SR3, SOR3,SO2R3 nebo SO2NR3R3, r! znamená skupinu CONHR^, R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, skupinuc (CH?) R , v níž n znamená 0 nebo 1 nebo NHR ,n •J R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, allyl nebo atom vodíku, přičemž fenylovýzbytek a fenylová část benzylového zbytku jsoupopřípadě substituovány jedním nebo větším počtemsubstituentů, nezávisle volených ze skupiny atomfluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina,alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíkunebo trifluormethyl, 4 R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxy- alkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až3 3 8 atomech uhlíku, skupinu COR, v níž R má svrchuuvedený význam, fenyl, substituovaný fenyl, hetero-aryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemž hetero-arylovým zbytkem je zbytek thiofenu nebo furanu akaždá ze substituovaných fenylových nebo hetero-arylových skupin je substituována jedním nebo dvě-ma substituenty, nezávisle volenými ze skupiny;/ 118 atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxysku-pina, alkyl nebo alkoxyl vždy. o í až 3 atomechuhlíku nebo trifluormethyl, 5 R znamená cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, atomvodíku, fenyl, substituovaný fenyl, heteroaryl asubstituovaný heteroaryl, přičemž heteroarylovýmzbytkem je zbytek thiofenu nebo furanu a každá zesubstituovaných fenylových nebo heteroarylovýchskupin je substituována jedním nebo dvěma substi-tuenty, nezávisle volenými ze skupiny atom fluoru,chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl ne-bo alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku a trifluormethyl, R^ znamená fenyl, zbytek thiofenu nebo furanu, při-čemž každý z těchto zbytků je popřípadě substituo-ván jedním nebo větším počtem substituentů, kterése nezávisle volí ze skupiny atom fluoru, chloru,bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 6 atomechuhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tri-fluormethyl a W znamená atom vodíku, za předpokladu, že v případě, že E znamená atom dusíku,mé alespoň jeden ze symbolů X a Y význam, odlišný odatomu vodíku, vyznačující se tím, žese uvede do reakce usikyanát obecného vzorce R4 - N = C = 0 , 4 kde R mé svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI - 119 -

   (VI) 2 kde A, B, D, E, X, Y a R mají svrchu uvedený význam.
5. 5. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ic

   kde jeden ze symbolů A, B, D a E znamená atom dusíku a ostatní znamenajískupinu CH, X a Y znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, OR3,hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,trifluormethyl, COR3, atom halogenu, COOR3, CONR3R3,kyanoskupinu, nitroskupinu, SR3, SOR3 a SC>2R3 aso2nr3r3, r! znamená skupinu CONHR^, 2 R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, (CH2)nR ,kde n znamená 0 nebo 1, nebo NHR^, R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, ben- zyl, allyl nebo atom vodíku, přičemž fenylový zbytek 120 a feriylová část benzylového zbytku jsou popřípaděsubstituovány jedním nebo většin počtem substituen-tů^ nezávisle volených ze skupiny atom fluoru',chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina alkyl neboalkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo tri-fluormethyl, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylo 3 až 8 atpmech uhlíku, skupinu COíc, kde R^ másvrchu uvedený význam, fenyl, substituovaný fenyl,heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemžheteroarylový zbytek je zbytek thiofenu nebo fura-nu a každý substituovaný fenyl nebo heteroaryl jesubstituován jedním nebo dvěma substituenty, nezá-visle volenými ze skupiny atom fluoru, chloru, bro-mu, jodu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyl vždyo 1 až 3 atomech uhlíku, nebo trifluormethyl, R- znamená cykloalkyl o 3 až'8 atomech uhlíku, atomvodíku, fenyl, substituovaný fenyl, heteroaryl asubstituovaný heteroaryl, přičemž heteroarylovýmzbytkem je zbytek thiofenu nebo furanu a každýze substituovaných fenylových a heteroarylovýchzbytků je substituován jedním nebo dvěma substi-tuenty, nezávisle volenými ze skupiny atom fluoru,chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl neboalkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku a trifluor-methyl, znamená fenyl nebo zbytek thiofenu nebo furanu,přičemž všechny tyto zbytky jsou popřípadě sub-stituovány jedním nebo větším počtem zbytků, ne-závisle volených ze skupiny atom fluoru, chloru,bromu nebo jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 6atomech uhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíkunebo trifluormethyl a znáte ná atom vodíku, 121 přičemž v případě, že E znamená atom dusíku, má alespoňjeden ze symbolů X a Y význam, odlišný od atomu vodíku,vyznačující se tím, že se acyluje slou-čenina obecného vzorce XIX

   (XIX) kde A, B, D, E, Ϊ, X a R1 mají svrchu uvedený význam, chloridem kyseliny nebo anhydridem obecného vzorceR^COOCOR^, kde R^ mé svrchu uvedený význam.
6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačujícíse tím, že se užije sloučenina obecného vzorceXIX, získaná zahříváním odpovídající karboxylové kyšeliny obecného vzorce XVIII

   (XVIII) kde A, Bt D, E, X a Y máji význam, uvedený v nároku 5.
7. 7. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Id 122 -

   kde jeden ze symbolů A, B, D a E znamená atom dusíku a ostatní znamenajískupinu CH, X a Y se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, skupinaOR3, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,trifluormethyl, COR3, atom halogenu, COOR3, CONR3R3,kyanoskupina, nitroskupina, SR3, SOR3,~SO2R3 aso2nr3r3, R1 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, 2 R znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, skupinu(CH2)nR^, kde n znamená 0 nebo 1 nebo NHR^, R3 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, benzyl, allyl nebo atom vodíku, přičemž fenylovýzbytek a fenylová část benzylového zbytku jsou po-případě substituovány jedním nebo větším počtemsubstituentů, nezávisle volených ze skupiny atomfluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxyskupina,alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíkunebo trifluormethyl, 4 R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,hydroxyalkyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylo 3 až 8 atomech uhlíku, skupinu COR3, kde R3 másvrchu uvedený význam, fenyl, substituovaný fenyl,heteroaryl nebo substituovaný heteroaryl, přičemžheteroarylovým zbytkem je zbytek thiofenu nebo - 123 - furanu a fenylová nebo heteroarylová skupina jsousubstituovány jedním nebo dvěma substituenty, ne-závisle volenými ze skupiny atom fluoru, chloru,bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxylvždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo trifluormethyl, znamená cykloalkyl o 3,až 8 atomech uhlíku, atomvodíku, fenyl, substituovaný fenyl, heteroaryl asubstituovaný heteroaryl, přičemž heteroarylovýmzbytkem je zbytek thiofenu nebo furanu a fenylováa heteroarylová skupina jsou substituovány jednímnebo dvěma substituenty, nezávisle volenými zeskupiny atom fluoru, chloru, bromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 3 atomechuhlíku nebo trifluormethyl, r6 znamená fenyl nebo zbytek ťhiofenu nebo furanu,přičemž věechny tyto zbytky jsou popřípadě sub-stituovány jedním nebo větším počtem substituentůnezávisle volených ze skupiny atom fluoru, chlorubromu, jodu, hydroxyskupina, alkyl o 1 až 6 ato-mech uhlíku, alkoxyl o 1 až 3 atomech uhlíku nebotrifluormethyl a W znamená atom Ýodíku, alkanoyl o 2 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylkarbonyl o 5 až 7 atomech uhlí-ku v cykloalkylové části, fenylalkanoyl o 7 až 10atomech uhlíku, chlorbenzoyl, thenoyl, omega-alkoxykarbonylalkenoyl o 2 až 4 atomech uhlíku valkoxykarbonylové a 3 až 5 atomech uhlíku v alka-noylové části, alkoxykarbonyl o 2 až 10 atomechuhlíku, fenoxykarbonyl, l-[acyloxy]alkyl o 1 až 4atomech uhlíku v acyloxyskupině a 2 až 4 atomechuhlíku v alkylovém zbytku, 1-Calkoxykarbonyloxy]-alkyl o, 2 až 5 atomech uhlíku v alkoxyskupině a1 až 4 atomech uhlíku v alkylovém zbytku, alkyl-sulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 3atomech uhlíku, methylfenylsulfonyl nebo dialkyl- - 124 - fosfonát o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, za předpokladu, že v případě, že E znamená atom dusíku,má alespoň jeden ze symbolů X a Y význam, odlišný od ato-mu vodíku, vyznačující se tím, že seacyluje sloučenina obecného vzorce XIX

   (XIX) kde A, B, D, E, X, Y a R. má svrchu uvedený význam, působením chloridu kyseliny nebo anhydridu obecného vzorce2 2 2 R COOCOR , kde R má svrchu uvedený význam.
8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačuj íc íse tím, že se užije sloučenina obecného vzorce XIX,získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce XX

   (XX) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 7,s bromem za vzniku dibromované sloučeniny obecného vzor- ce 4 - 125 -

   kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,načež se tento dibromovaný derivát redukuje.
9. 9. Způsob podle nároku 7, vyznačujícíse tím, že se užije sloučenina obecného vzorce XIXzískaná reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI D

   -Cl

   (XXI) kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 7, se silnou kyselinou.
10. 10. Způsob výroby z farmaceutického hlediska přijatelné soli sloučenin obecného vzorce Ia podle nároku 2icbo Ib podle nároku 4 nebo Ic podle nátoku 5 nebo Idpodle nároku 7, vyznačující se tím, žese sloučenina uvede do reakce s kyselinou nebo baží,přijatelnou z farmaceutického hlediska.
11. 11. Způsob podle nároku 2 až 6, vyznačující se tím, že se získaný produkt dále uvádí do - 126 - reakce s triethylaminem a chloridem kyseliny, chlormra-venčanem, oxoniovou solí nebo alkylačním činidlem, kte-ré se volí tak, že se získá sloučenina, která je totožnás produktem z uvedených nároků s tím rozdílem, že W mévýznam, uvedený v nároku 7 s výjimkou atomu vodíku. Zastupuje: