CS274502B2

CS274502B2 - Method of glutaramide's derivatives' s-enantiomers production

Info

Publication number: CS274502B2
Application number: CS296589A
Authority: CS
Inventors: John Ch Dr Danillewicz; Michael T Dr Williams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-19
Filing date: 1989-05-17
Publication date: 1991-04-11
Also published as: DK172032B1; HU205067B; PH26740A; PT90584A; YU102289A; EP0342850A1; IL90267A0; NO173647B; JPH0222256A; NO892002D0; KR900017993A; CN1015361B; FI93541C; PL154813B1; CA1331197C; ES2037418T3; EG19007A; DK240889D0; JPH072699B2; NZ229186A

Description

Vynález se týká určitých spiro-substituovaných derivátů glutaramidu, které působí Jako diuretika a lze je terapeuticky používat v různých oblastech, včetně léčby různých kardiovaskulárních chorob, jako je hypertenze a selháni srdce.

V naši evropské patentové přihlášce č. 0274234 Je popsána a chráněna řada spiro-9Ub3tituovaných glutaramidových derivátů obecného vzorce I

ve kterém

A doplňuje čtyř- až sedmičlenný karbocyklický kruh, který může být nasycený nebo může obsahovat Jednu násobnou vazbu, a který bůže být popřípadě nekondenzovaný na další pěti- nebo šestičlenný karbocyklický kruh,

B znamená zbytek (^CH2^m* Ξ 3^Θ celé číslo o hodnotě 1 až 3,

R a R⁴ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo jinou biolabilni esterotvornou skupinu,

R¹ představuje atom vodiku nebo alkylovou ekupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,

3

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodiku, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, arylalkinylovou skupinu obsahující v alkinylové části 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhliku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhliku, zbytek -NR⁸R⁷, -NR⁸C0R⁹, -NR⁸S0₂R⁹, nasycený heterocyklický zbytek nebo alkylovou skupinu S' 1 až 6 atomy uhliku substituovanou jedním nebo několika substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhliku, hydroxyalkoxyskupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyalkoxylové skupiny obsahující v každé alkoxylové části vždy 1 až 6 atomů uhliku, cyklóalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhliku, cykloalkanylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny, aryloxyskupiny, aryloxyalkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhliku v alβ 7 koxylové části, heterocyklylové skupiny, heterocyklyloxyskupiny, zbytky -NR R , -NR⁸C0R⁹, -NR⁸S02R⁹, -C0NR⁶R⁷, -SH, -S(O)pR¹⁰, -COR¹¹ a -C0₂R¹², kde

7

R a R nezávisle na sobě představuji vždy atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhliku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou e 1 až 4 atomy uhliku, dále arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylovo části, .plkoxyalkylovou skuθ pinu se 2 až 6 atomy uhliku nebo heterocyklylovou skupinu, nsbo oba symboly R a 7

R společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoři pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, piperazinylovou skupinu nebo N-alkylpiperazinylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhliku,

R⁸ znamená atom vodiku nebo alkylovou skupinu e 1 až 4 atomy uhlíku,

R představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku, trifluormethylovou skupinu, arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhliku v alkylové části,

CS 274 502 B2 arylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, heterocyklylovou sku· plnu, alkoxyskupinu 9 1 až 4 atomy uhlíku nebo zbytek NR⁶R⁷, kde R⁶ a R⁷ mají shora uvedený význam,

R^⁰ znamená alkylovou skupinu 3 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, heterocykly6 7 6 7 lovou skupinu nebo zbytek NR κ , kde R a R' máji shora uvedený význam,

R*¹ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, arylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu,

R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a £ má hodnotu O, 1 nebo 2,

Jejich farmaceuticky upotřebiltených soli a bioprekursorů.

Zmíněné sloučeniny Jsou inhibitory na zinku závislé neutrální endopeptidasy E.C.3.4.24.11. Tento enzym se podlil na destrukci některých peptldických hormonů, včetně atriálniho natriuretického faktoru (ANF), který je vylučován srdcem a má silnou vasodilatačni, dluretickou a natriuretickou účinnost. Tim, že inhibuji neutrální endopeptidasu E.C.3.4.24.11, mohou popisované sloučeniny potencovat biologické účinky ANF a působí zejména jako diuretika použitelná k léčbě řady poruch, včetně hypertense, selháni srdce, anginy, renální nedostatečnosti, premenstruálniho syndromu, cyklického edemu, Menierovy choroby, hyperaldosteronismu (primárního a sekundárního) a hyperkalciurie. Vzhledem k jejich schopnosti potencovat účinky ANF Je možno popisované sloučeniny používat i k léčbě glaukomu. Dalším důsledkem schopnosti shora popsaných sloučenin inhibovat neutrální endopeptidaeu E.C.3.4.24.11 je skutečnost, že tyto látky mohou vykazovat účlnoost i v jiných terapeutických oblastech, jako je například léčba asthma, zánětů, bolesti, epilepsie, afektivnich poruch, demence a geriatrické zmatenosti, obesity a gastrointestinálnich poruch (zejména zánětu a syndromu dráždivého tračníku), úprava sekrece žaludečních šfáv a léčba hyperrenlnaemie.

Zvláš? výhodnými sloučeninami podle evropské patentové přihlášky č. 0274234 jsou cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-msthoxyathosy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina a jeji biolabilni esterové deriváty, zejména indanylester, tj. cis-4-{l-/2-(5-indanyloxykarbonYl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-CYklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina.

□e třeba poznamenat, že obě shora citované sloučeniny obsahují asymetrický atom uhli ku a mohou proto existovat jako R- a S-snantiomsry. Bednotlivé isomsry byly nyní izolovány a neočekávaně bylo zjištěno, že nositelem biologické aktivity je výlučně (+)-enantiomer dikyseliny odpovídající niže uvedenému obecnému vzorci II, v němž R a R⁴ znamenají atomy vodíku, jemuž byla přisouzena konfigurace S. R-enantiomer je prakticky inaktivní.

V souladu s tim popisuje vynález S-enantiomerni sloučeniny obecného vzorce II

(II) ' ve kterém oba symboly R a R⁴ znamenají atomy vodíku nebo jeden ze symbolů R a R⁴ znamená atom vodíku e druhý představuje 5-indanylovou skupinu, kteréžto enantiomery jsou prakticky prosty R-enantiomeru.

CS 274 502 B2

Výrazem prakticky proety R-snantiomeru se mini, žs sloučeniny obecného vzorce II obsahuji méně než 10 % a s výhodou méně nsž 5 % R-enantiomeru.

Shora popisované sloučeniny mohou namísto 5-indanylovó skupiny obsahovat i jinou, tzv biolabilni esterotvornou skupinu.

Výraz biolabilni esterotvorná skupina Je v oboru dobře známý a označuji sa jim skupiny tvořící estery, které se v těle snadno Štěpí za uvolněni odpovídající dikyssliny obecného vzorce II, v němž oba symboly R a R znamenají vodík. Jako přiklady takovýchto dalších esterotvorných skupin se uvádějí:

ethyl, benzyl,

1- (2,2-diethylbutyryloxy)ethyl,

2- ethylpropionyloxymethyl, l-(2-ethylpropionyloxy)ethyl, l-(2,4-dimethylbenzoyloxy)ethyl, οζ-benzoyloxybenzyl,

1- (benzoyloxy)ethyl,

2- methy1-1-propionyloxy-l-propyl,

2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyl, l-(2,4,6-trimethylbenzoyloxy)ethyl, pivaloyloxymethyl, fenethyl, fenpropyl,

2,2,2-trifluorethyl,

1- nebo 2-naftyl,

2,4-dimethylfenyl a

4-terc.butylfenyl.

Zvlášt výhodnými individuálními sloučeninami podle vynálezu jsou (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopsntakarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina a (S)-cis-4-j1-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamldoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina

Sloučeniny obecného vzorce II se obecně připravuji syntetickými postupy popsanými již v evropské patentové přihlášce č. 0274234, které se však ve vhodném místě sledu reakci doplní štěpením na individuální enantiomery. Toto štěpení je možno uskutečnit známými technikami, jako frakčni krystalizací eoli kyseliny s opticky aktivní bázi nebo chromatografickým rozdělením diastereomeru, jako například esteru vzniklého reakci s opticky aktivním alkoholem.

Jeden z postupů. Jimž je možno připravit dikyselinu obecného vzorce II, ve kterém R a R⁴ představuji atomy vodíku. Je možno popsat následujícím reakčnim schématem, v němž se zkratkou NAE označuje ester s N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem.

Schéma 1

HOjCCHCHj COjCHjCOPh CH₃OCH₂CH₂OCH₂ štěpení

CS 274 502 B2 (NAE)OjC-C-CHf COjCHjCOPh CHjOCHjCHjO ďHj

H (NAE)O₂C-C-CH₂ ' COjH CHjOCHjCHjO CHj (NAE)OjC-C-CH * 2 C-CH₂ CONH

I

OjCHjCHj

CHjOCHjCHjO CHj r 2 r^H

S > ΛΛΙ.,,

HOjC-C-CHj ' CONH CHjOCHjCHjO CHj (III) (S)(+)-enantiomer

V souladu s tímto postupem ss na 2-(2-msthoxyethoxymethyl)-3-/l-(fsnacyloxykarbonyl) cyklopantyl/propanovou kyselinu (připravenou podle evropské patentové přihlášky č. 0274234) za použití například karbodiimidové kondenzační metody nekondenzuje N-acetyl-(lR,2S)-efedrin. Vzniklý dieeter je pak možno chromatografii na silikagelu rozdělit na diastereomery. Na žádaný izolovaný diastereomer se k odštěpení fenacylové esterové skupiny působí zinkem v ledové kyselině octové a produkt se, opět za použiti karbodiimidové metody, kondenzuje s ethylesterem cia-4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny. Esterové sku piny se pak nakonec odstraní katalytickou hydrogenaci s následující mírnou alkalickou hydrolýzou, čimž se získá pravotočivý S-anantiomer dikarboxylové kyseliny vzorce III.

Oalši způsob výroby sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená 5-indanylovou 4 skupinu a R představuje atom vodiku, ilustruje následující reakčni schéma.

OQ Q

O.CCHCH.*^ rn r

OjCCHCHj CHjOCHjCHjO CH₂

HOjCCHCHj I

CHjOCHjCHjO CHj

COjCHjCOPh

CS 274 502 B2

štěpení

<^O₂CCKCH₂^ 'COjH ch₃och₂ch₂och₂

H

OjC-C-CH/ ^x co₂h ch₃och₂ch₂o ch₂ (- )-enantiomer

ch₃och₂ch₂o ch₂

-O

CO₂CH₂Ph (- )-enantiomer

H

O₂C-C-CH₂· ch₃och₂ch₂o ch₂

CONH O co₂h (V) (S)(-)-enantiomar

Tento postup se provádí obdobným způsobem s tim, že se indanylester vzorce IV rozštěpí frakčni krystalizaci jako sůl s (+)-psudoafadrinem. Roztok oddělené eoli se okyselí a volná karboxylové kyselina aa izoluje jako čistý (S)(-)-enantiomer. Mezi dalši soli, které je možno používat v tomto postupu k štěpeni, náležejí například soli s 1-cinchonidinem, l-efedrinem, (S)(-)-oč-methylbenzylaminem, (S,S)(+)-2-amino-l-fenyl-l,3-propandiolem, L-fenylalaninolem a dehydroabiethylaminem. Porovnáním s materiálem připraveným asymetrickou syntézou byla potvrzena absolutní stereochemia S. Chirálni NMR spektroskopie potvrzuje optickou čistotu. Tento produkt se kondenzuje 8 benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátem, jak bylo popsáno výše, načež se katalytickou hydrogenaci odstraní benzylová skupina za vzniku levotočivého S-enantiomeru indanyleeteru vzorce V.

Bylo zjištěno, že enzymatickou hydrolýzou tohoto produktu se ziská pravotočivý S-enantiomer dikyseliny vzorce III.

□alši způsob výroby bu3 dlkarboxylové kyseliny vzorce III nebo jejího indanyleeteru vzorce V popsiuje následující reakčni 3chéma 3.

Schéma 3 tBuO₂C-CH-CH₂' ch₃oc.h₂ch₂och₂ co₂h (Vil) • tBuO₂C— c— ch₂ co₂h ch₃och₂ch₂o-čh₂ ( + ).enanliomer

CS 274 502 82

CH^OCHjCHjO-CHj (V) (S)(-)-anantiomer tBu e terc.butyl —

Podle tohoto postupu se 1-/2-( terč.butoxYkarbonYl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina štěpí frakčnl kryatalizaci své soli s (+)-pssudosfedrinem.

K tomuto účelu Je možno použit i shora uvedené dalši soli. Získaný (+)-enantiomar se kondenzuje s benzyl-cis-4-aminocyklohexankarboxylátam za použiti například cyklického anhydridu propanfosfonové kyseliny jako kondenzačního činidla· Terc.butylesterová skupina se pak odštěpí působením trlfluoroctové kyseliny, čímž se ziské příslušný monobenzylester, který je pak možno buň katalyticky hydrogenovat za vzniku dikarboxylové kyseliny vzorce III nebo esterifikovat 5-indanolem a následujíc! katalytickou hydrogenaci, za vzniku indanylesteru vzorce V·

Vhodná raakčni činidla a raakčni podmínky pro různé kondenzační reakce a odštěpováni chránících skupin, jakož i způsoby pro stanovováni biologické aktivity produktů vzorce II, vhodné farmaceutické prostředky a použitelné rozmezí dávek Jsou popsány v evropské patentové přihlášce č· 0274234.

Vynález ilustruji následující příklady provedeni, jimiž ea však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Čistota sloučenin v těchto příkladech byla rutinně sledována chro· matografil na tenké vrstvě za použiti desek Merck Kiaaelgel 60 F₂g4©H-NMR spektra byla snímána na spektrometru Nicolet QE-300 a ve všech případech odpovídala uvedené struktuře produktu.

Příklad 1

Ester (2S)-(2-mathoxyathoxymsthyl)-3-/l-(fenacYloxykarbonyl)cyklopsntyl/propanové kyseliny s N-acatyl-(lR,2S)-afedrlnem

K ledově chladnému roztoku 4,24 g (20,46 mmol) N-acetyl-(lR,2S)-afadrine, 8,43 g (21,48 mmol) 2-(2-methoxyethoxymsthyl)-3-/l-(fsnacyloxykarbonyl)cyklopentyl/propanové kyseliny a 1,23 g (10 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml suchého methylenchloridu se

CS 274 502 B2 za mícháni přidá 5,66 g (24,5 mmol) Ν,Ν'-dlcyklohexylkarbodiimidu. Po 1 hodině aa reakčni roztok nechá ohřát na teplotu místnosti, 2,5 dne se michá, výsledná suspenze se zfiltruje, rozpouštědlo ee odpaří za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupně promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Ziskó se 12,5 g eurovó olejovité eměei diastereomerů, která se podrobí chromatografii na ailikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 s 6 do 1 : 9) jako elučního činidla. Rychleji postupujíc! komponentou, která při chromatografii na tenké vrstvě ailikagelu v ethylacetátu má R^ 0,45, je žádaný diaetereomer, který se ziská po odpařeni přisluěných frakci ve formě pryskyřice, ve výtěžku 5,21 g (44 %).

/ZC/^⁵ -34,1 °j /eC/§|₅ -111,0 ⁰ (c » 1,0, dichlormethan).

Analýza: pro ^C33^H43^N08 vypočteno 68,14 % C, 7,45 % H, 2,41 % N;

nalezeno 68,19 % C, 7,59 % H, 2,46 % N.

Oruhý diastereomer má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu R0,35.

/0C/p^S -21,5 °j /oC/ggg -67,3 ⁰ (c a 1,0, dichlormethan).

Přiklad 2

Ester (2S)-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(l-karboxycyklopentyl)propanové kyseliny s N-acetyl-(IR,2S)-efedrinem

Roztok 5,17 g (8,89 mmol) eeteru (2S)-(2-methoxyethoxymethyl)-3-/l-(fenacyloxykarbonyljcyklopentyl/propanové kyseliny e N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem ve 40 ml ledové kyseliny octové se při teplotě místnosti pod dusíkem 2 hodiny michá se 3,0 g (47,7 mmol) aktivovaného zinkového prachu. Reakční směs ee zfiltruje, flltrét ee odpaří ve vakuu k suchu a zbývající stopy kyseliny octové ee odstraní azeotropickou destilaci s toluenem. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, organický roztok se extrahuje 12 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a promyje se vodou. Spojené extrakty se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se diethyletherem. Etherové extrakty se promyji nasyceným roztokem chlori du sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 4,03 g (98 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě hustého oleje.

/<*/§5 -34,9 °í /of/als -115,4 ⁰ (c - 1,03, dichlormethan).

Analýza: pro C₂₅H₃₇N0₇.0,3H₂0 vypočteno 64,03 % C, 8,08 % H, 2,99 % Nj nalezeno 63,96 % C, 8,21 % H, 2,87 % N.

Přiklad 3

Ester 3-^l-/(ci8-4-ethoxykarbonylcyklohexyl)karbamoyl/cyklopentylj-(2S)-(2-methoxyethoxymethyl)propanové kyseliny 8 N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem

K ledově chladné míchané směei 3,98 g (8,58 mmol) produktu z přikladu 2, 2,70 g (13 mmol) ethylester-hydrochloridu cie-4-aminocyklohexankarboxylovó kyseliny, 1,17 g f8,67 mmol) 1 hydroxybenzotriazolu a 3,07 g (30,34 mmol) N-methylmorfolinu ve 30 ml suché ho methylenchlorldu se přidá 3,32 g (17,34 mmol) l-ethyl-3-(3-dlmethylaminopropyl)karboCS 274 502 82 diimid-hydrochloridu. Po 15 minutách se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a nechá se pře3 noc stát. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepá mezi diethylether a vodu. Organická vrstva se postupně promyje vodu, 2N kyselinou chlorovodíkovou a znovu vo—. dou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět vodou. Roztok se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pryskyřičnatý zbytek sa podrob! chromatografii na silikagelu za použiti ethylacetátu jako elučniho činidla. Produkt z příslušných frakci této chromatografie se znovu chromatografujs na silikagelu za použiti směsi hexanu a ethylacetátu (15 : 85) jako elučniho činidla. Ziská ss 4,65 g (88 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pryskyřice.

/α:/θ⁵ -30,3 °J /oc/afg “101,3 ⁰ (c o 1,01, dichlormethan.

Analýza: pro ^C34^H52^N2°8 vypočteno 66,21 % C, 8,50 % H, 4,54 % N} nalezeno 66,16 % C, 8,66 % H, 4,45 % N.

Přiklad 4 (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina

4,52 g (7,33 mmol) diesteru vyrobeného v přikladu 3 se v přítomnosti 2,5 g 10% paladia na uhli jako katalyzátoru 24 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Reakčni směs se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se vyjme diethyletherem. Vzniklý monoester 3e extrahuje 30 ml IN hydroxidu sodného a etherová fáze se pak ještě promyje 30 ml vody. Spojené vodné extrakty se promyji diethyletherem a nechají se 3 dny stát při teplotě místnosti. Vadný roztok se nasytí chloridem sodným, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se methylenchloridem. Organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Po překrystalovánl odparku ze směsi hexanu a ethylacetátu se ziská 2,32 g (79 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bilé pevné látky o teplotě táni 107,5 až 108 °C.

/of/2⁵+2,7 °j /oC/gfg +5,1 ° (c = 1,58, dichlormethan).

Analýza: pro ^C20^H33^N07 vypočteno 60,13 % C, 8,33 % H, 3,51 % Nj nalezeno 60,18 % C, 8,44 % H, 3,82 % N.

Přiklad 5

Fenacy1-1-/2-(5-indanyloxykarbony)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylát

K míchanému roztoku 49 g (0,125 mol) 2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-/l-(fenacyloxykarbonyl)cyklopentyl/propanové kyseliny, 83,6 g (0,625 mol) 5-indanolu, 18,6 g (0,1375 mol) l-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 16,3 g (0,1625 mol) N-mathylmorfolinu ve 100 ml methylenchloridu se přidá 31,1 g (0,1625 mol) l-(3-dimsthylaminopropyl)-3-sthylkarbodiimid-hydrochloridu. Výsledný roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se zředi 300 ml methylenchloridu a postupně se promyje dvakrát vždy 100 ml vody, dvakrát vždy 100 ml 2N kyseliny chlorovodíková a dvakrát vždy 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušeni síranem hořečnatým a odpařeni se získá 129 g olej ovitého materiálu, který chromatografii na 1 kg silikagelu za použiti hexanu obsahující stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 2 : 1) jako elučniho činidla poskytne 54,5 g (86 %) diesteru uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého ol,eje, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1) R^ 0,54.

CS 274 502 B2

Přiklad 6 l-/2-(5-indanyioxykarbonyl)-3-(2-mathoxysthoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina

K míchanému roztoku 54 g (0,1°⁶ mol) diastaru z přikladu 5 va 378 ml ledové kyseliny octové 9e během 45 minut po částech přidá 36 g (0,554 mol) aktivovaného zinkového prachu, přičemž teplota se nechá vystoupit na 32 °C. Po osmnáctihodinovém mícháni se přidá dalších 36 g (0,554 mol) aktivovaného zinkového prachu a v mícháni se pokračuje Ještě dalši hodinu. Reakčnl směs se zfiltruje a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek o hmotnosti 49 g, který se podrob! chromatografii na 500 g eilikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 dni : 1) Jako elučniho činidla. Získá se 37,8 g (91,5 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě bezbarvého oleje, který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagalu v systému hexan - athylacetát (2 : 1) 0,23.

Shora připravený produkt byl dále charakterizován převedením na sůl s isopropylaminem, která po krystalizaci z hexanu taje při 76 až 78 °C.

Analýza: pro C₂₃ ^H39^N06 vypočteno 66,79 % C, 8,75 % H, 3,12 % N;

nalezeno 66,19 % C, 8,64 % H, 3,04 % N.

Přiklad 7 (S)-l-/2+(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-mathoxyathoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina

K ochlazenému roztoku 4,68 g l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopantankarboxylové kyseliny v 6 ml toluenu se za mícháni vlije horký roztok 1,98 g (+)-p8eudoefedrlnu v 6 ml ethylacetátu, přičemž 3e teplota nechá vystoupit na 35 °C. Výsledný čirý roztok ee k vyvoláni krystalizace silně ochladí a pak sa nechá několik hodin stát při teplotě 5 °C. Po filtraci a vysušeni ss získá 4,0 g (60 %) surová.soli (S)-ky$eliny β (+)-pseudoefedrinem, ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 98 až 102 °C. 3,5 g tohoto materiálu poskytne po přakrystalováni zs směsi 10,5 ml toluenu a 10,5 ml ethylacetátu 2,2 g (výtěžek izolace 62,8 %) soli sloučeniny uvedené v názvu s (+)-pseudoefedrinem, ve formě bilých krystalů o teplotě táni 111 až 113 °C.

/<Χ/_Ώ +25,1 ⁰ (c = 5, mathanol).

Analýza: pro C-^H^NO?

vypočteno 69,16 % C, 8,16 % H, 2,51 % Nj nalezeno 69,19 % C, 8,20 % H, 2,38 % N.

Vzorek této soli, o hmotnosti 2 g, se suspenduje ve směsi 5 ml hexanu, 5 ml ethylacetátu a 10 ml vody a přikapénim koncentrované kyseliny chlorovodíkové se hodnota pH vodné fáze upraví na 1,5. Fáze se oddělí a vodná fáze se promyje 10 ml směsi stejných dílů ethyl acetátu a hexanu. Organické vrstvy se spoji a odpaří sa, čimž se ziská 1,2 g (85 % počítáno na sůl) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o optické rotaci /C</_D-3,5 ⁰ (c 5, methanol), který má při chromatografii na ailikagalu ve směsi toluenu a kyseliny octové (8 : 2) Rf 0,41.

Analýza: pro ^C22H_3QO₆ vypočteno 67,67 % C, 7,74 % Hj nalezeno 67,25 % C, 7,77 % H.

Podle NMR spektroskopie je tento produkt tvořen v podstatě čistým S-anantiomaram, kte rý obsahuje pouze 4 % R-enantiomeru.

CS 274 502 82

Přiklade (S)-benzyl-cis-4-£1-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát l< míchanému roztoku 624 mg (1,6 mmol) (S)-l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylové kyseliny, 700 mg (1,73 mg (1,73 mmol) p-toluonsulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu, 240 mg (1,70 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu a 560 mg (5,5 mmol) N-methylmorfolinu vo 3,75 ml methylenchloridu se přidá 337,5 mg (1,76 mmol) l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu. Reakční roztok se 10 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřope mezi diethylether a vodu. Organický extrakt so postupně promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Olejovitý odparek o hmotnosti 0,9 g se podrobí chromátografii na 25 g silikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 3 : 1) jako elučniho činidla. Získá se 830 mg (86 %) žádaného diesteru ve formě oleje o optické rotaci /°C/_D -3,3 ⁰ (c 1, methanol), který má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu R^ 0,52.

Analýza: pro ^C36^H47^N°7‘°'^5H2° vypočteno 70,33 % C, 7,87 % H, 2,28 % N;

nalezeno 70,32 % C, 7,74 % H, 2,19 % N.

Příklad 9 (S)-cis-4-^1-/2-(5-indanýloxykarbony1)-3-(2-raethoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylová kyselina

Roztok 597 mg (0,986 mmol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylátu v 10 ml 5% vodného etha nolu se v přítomnosti 60 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru 3,5 hodiny hydrogentije při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml diethyletheru, roztok se vyčeři filtraci a zahustí se na malý objem (cca 5 ml), kdy začne docházet ke krystalizaci. Po granulaci, filtraci a vysušeni se získá 390 mg (77 %) esteru uvedeného v názvu, ve formě bílých krystalů o teplotě táni 107 až 109 °C a.optické rotaci /bC/_D -5,8 ⁰ (c ° 1, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému toluen - dioxan - kyselina octová (90 : 24 : 5) má produkt R^ 0,40*

Analýza: pro ^C28^H41^N07 vypočteno 67,55 % C, 8,01 % H, 2,72 % Nj nalezeno 67,45 % C, 8,18 % H, 2,63 % N.

Přiklad 10 (S)-l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxylová kyselina

K roztoku 110,1 g (0,333 mol) l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxylové kyseliny v 550 ml hexanu se přidá 55,1 g (0,333 mol) (+)-pseudoofedrinu a směs e zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Reakční roztok se ochladí k zahájeni krystalizace a k vysráženi krystalů se 1 hodinu míchá při teplotě 5 °C. Výsledná směs se přes noc chladí na 5 °C, pak se krystaly odfiltrují, promyji se 200 ml hexanu a vysuší se. Získá se 89,9 g (54,4 % soli) (S)-kyseliny s (+)-pseudosfedrinem, ve formě bílé pevné

CS 274 502 B2 látky o teplotě táni 76 až 80 °C. 30 g tohoto materiálu ee dvakrát přokrystaluje z hexanu (225 ml), čímž 9e získá 21,45 g (71,5% výtěžek izolace) soli sloučeniny uvedené v názvu s (+)-pseudoefedrinam, va formě bílých krystalů o teplotě tání 86 až 37 °C a optické rotaci /0C/_Q + 34,9 ⁰ (c = 1, methanol).

Analýza: pro c₂₇h₄₅no₇ vypočteno G5,42 % C, 9,15 % H, 2,82 % N;

nalezeno 65,21 % C, 9,23 % H, 2,91 % N.

Vzorek této soli, o hmotnosti 10 g, se suspenduje v 50 ml hexanu a k suspenzi se přidá 15 ml 2N kyseliny chlorovodíkové (hodnota pH vodné fáze činí 1,5). Obě fáze se oddělí a hexanová fáze se promyje 15 ml vody. Po odpařeni organické vrstvy se získá 6,3 g (výtěžek 94 %, počítáno na sůl) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bezbarvého oleje o optické rotaci /0C/_Q +2,9 ⁰ (c = 2, methanol). Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému diethylether - hexan - kyselina octová (75 : 25 : 1) 0,44.

Analýza: pro Ο^Η^Ο^ vypočteno 61,79 % C, 9,15 % H;

nalezeno 61,41 % C, 9,17 % H.

Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen prakticky čistým S-enantiomerem obsahujícím pouze 3 % odpovídajícího R-enantiomeru.

Přiklad 11 (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát

K roztoku 6,61 g (0,02 mol) (S)-l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxylové kyseliny ve 40 ml methylenchlorldu se přidá 8,11 g (0,02 mol) p-toluensulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu a 26 ml vody, jejíž pH bylo 5N vodným hydroxidem sodným nastaveno na 8,5. K dvoufázové směsi se za míchání během 45 minut přidá cyklický anhydrid propanfosfonové kyseliny (17,8 g komerčního 50% (hmotnost/ /hmotnost) roztoku v methylenchloridu, 0,020 mol), přičemž se přikapáváním 5N vodného roztoku hydroxidu sodného udržuje pH na hodnotě 3,5. Směs se 18 hodin míchá, načež se k ní přidá dalších 2,03 g (0,005 mol) p-toluensulfonátu benzyl-cis-4-amino-l-cyklohexankarboxylátu a 12,7 g 50% (hmotnost/hmotnost) methylenchloridového roztoku cyklického anhydridu propanfosfonové kyseliny (0,02 mol), za udržováni pH vodné fáze přidáváním 5H vodného roztoku hydroxidu sodného na hodnotě 8,5. Po dalším jednohodinovéra míchání se fáze oddělí, organická fáze se promyje 20 ml'vody a odpaříse na olejovitý zbytek o hmotnosti 13,04 g, který se podrobí chromatografii na 300 g silikagelu. Eluci sloupce hexanem obsahujícím stoupající množství ethylacetátu (od 4 : 1 do 7 s 3) se získá 8,12 g (79,1 %) žádaného diesteru ve formě oleje o optické rotaci /OC/_Q -0,4 ⁰ (c = 2, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v ethylacetátu má produkt R^ 0,55.

Přiklad 12 (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylát

K 50 g (0,0917 mol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-(terc.butoxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l~cyklohexankarboxylátu 3Θ za mícháni a udržováni teploty chlazením pod 25 °C přidá 100 ml (1,298 mol) trifluoroctové kyseliny. Reakčni roztok se nechá 10 hodin stát, pak se odpaří ve vakuu a zbytek o hmotnosti 50,2 g se rozpustí ve 250 ml ethylacetátu. Roztok se promyje nejprve 250 ml vody, jejiž pH bylo přidáním malého množství nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného upraveno na hodnotu 8,0 a pak dalCS 274 502 B2 šimi 30 ml vody. Po odpařeni organické vrstvy se ziská 44,19 g (90,4 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle jantarově zbarveného oleje o optické rotaci /<X/_D +0,9 ⁰(c = 1, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid - methanol - kyseliny octová (90 : 10 : 1) má produkt R^ 0,75.

Přiklad 13 (S)-benzyl-cis-4-(1-/2-(5-indanyloxykarbony1)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankar) k boxamidoj-l-cyklnhexankarboxylát

K roztoku 12,2 g (0,025 mol) (3)-benzyl-cis-4-^l-/2-l<arboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/ -1-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylátu ve 12,2 ml methylenchloridu se přidá nej prve 6,7 g (0,05 mol) 5-indanolu a pak 52,3 g komerčního 50% (hmotnost/hmotnost) roztoku cyklického anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v methylenchloridu (0,0C25 mol). Reakčni roztok se 17 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se postupně promyje 50 ml vody, 20 ml 0,5M vodného roztoku hydroxidu draselného a 12 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 16,54 g olojovitého odparku, který se podrobí chromatografii na 60 g silikagelu za použiti hexanu obsahujícího stoupající množství ethylacotátu (od 3 : 1 do 1 : 1) jako alučního činidla. Ziská se 10,9 g (72,1 %) diesteru uvedeného v názvu, ve formě světle žlutého oleja o optické rotaci /<X/_D -3,3 ⁰ (c = 1,, methanol). Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu ve směsi stejných dilů ethylacetátu a toluenu má produkt

Tento materiál je identický s materiálem připraveným v příkladu O a stejným způsobem se rovněž převede na (S)-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylovou kyselinu (jak je popsáno v přikladu 9).

Přiklad 14 (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarhoxamido^-l-cyklohexankarboxylová kyselina

Roztok 4,0 g (8,18 mmol) (S)-benzyl-cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-1-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylótu ve 20 ml 5% vodného ethanolu se v přítomnosti 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru (0,4 g katalyzátoru zvlhčeného 50% vody) hodin hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,41 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří vs vakuu. Zbytek o hmotnosti 3,42 g poskytne po překrystalováni ze 13,7 ml ethylacetátu 2,15 g (63 %) dikysoliny uvedené v názvu, vo formě bílých krystalů tajících při 108,5 až 109,1 °C, o optické rotaci /»</₀ +1,4 ⁰ (c = 1, methanol). Produkt má při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému methylenchlorid - methanol - kyselina octová (90 : 10 : 1) R^ 0,55.

Analýza: pro ^C20^H33^N07 vypočteno 60,13 % C, 8,33 % H, 3,51 % N; nalezeno 60,11 % C, 8,34 % H, 3,36 % N.

Tento materiál je identický s materiálem popsaným v přikladu 4. Podle NMR spektroskopie je produkt tvořen v podstatě čistým S-enantiomerem, který obsahuje pouze 3 % odpovidajiciho R-enantiomeru.

Účinnost sloučenin podle vynálezu

Byla zjištována účinnost racemátu a izolovaných enantiomerŮ cis-4-^l-/2-karboxy-3-(2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentanl<arboxamidoj-l-cyklohexankarboxylové kyseliny, a to měřením jejich schopnosti inhibovat neutrální endopeptidasu E.C.3.4.24.11 in vitro nebo vyvolávat natriuresu u myší in vivo, za použiti postupů popsaných v evropské patentové

CS 274 502 B2 přihlášce 0274234. Dosažené výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.

enantiomer

ICg₀ proti E.C.3.4.24.11 ( M ) natriuresa u myši (intravenosni podáni) ( + ) R,s (+) s (-) R

4.8 x 10⁸

3.9 x ΙΟ^-8méně než 10“^G aktivní v dávce 3 mg/kg aktivní v dávce 1,5 mg/kg inaktivní v dávce 3 mg/kg

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby S-enantiomerů derivátů glutaramidu obecného vzorce II ve kterém

4 x 4

R a R bud znamenají atomy vodíku nebo jeden ze symbolů R a R znamená atom vodíku a druhý představuje 5-indanylovou skupinu, kteréžto enantiomery Jsou prakticky prosté odpovídajících R-enantiomorů, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se fa) S-enantiomerni sloučenina obecného vzorce VI

CH-jOCH^OČ^ (VI) kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce VII h₂n co₂r¹⁴ (VII) v nichž

R^·³ a R^⁴ mají význam.uvedený shora pro R a R⁴ a výjimkou atomu vodíku, nebo představuji selektivně odštěpitelné chránící skupiny karboxylové funkce, a

CS 274 502 B2 (b) jeden nebo oba zbytky ve významu symbolů R¹³ a R^⁴ se odštěpí za vzniku příslušného monoesteru nebo dikarboxylové kyseliny odpovidajici obecnému vzorci II nebo se (c) odštěpí zbytek ve významu symbolu R , produkt se esterifikuje k zavedeni 5-indanylové esterotvorné skupiny a zbytek ve významu symbolu R¹⁴ se odštěpí za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R⁴ znamená atom vodiku a R představuje 5-indanylovou skupinu.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použijí výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R¹³ je zbytek esteru s N-acetyl-(lR,2S)-efedrinem a R¹⁴ představuje ethylovou skupinu a esterové skupiny se odštěpí hydrogenací s následující hydrolýzou, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a R⁴ znamenají atomy vodiku.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použijí výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R¹³ znamená indanylovou skupinu a R¹⁴ představuje benzylovou skupinu, a z produktu se odštěpí tato benzylová skupina, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, kde R znamená 5-indanylovou skupinu a R atom vodíku.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R¹³ představuje térc.butylovou skupinu a R^⁴ znamená benzylovou skupinu, a z produktu se tyto skupiny odštěp! za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, v němž R a R⁴ představuji atomy vodiku.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji výchozí látky obecných vzorců VI a VII, v nichž R¹³ znamená térc.butylovou skupinu a R^⁴ představuje benzylovou skupinu, ze vzniklého meziproduktu ss tato terč. butylová skupina odštěp! a produkt se esterifikuje k zavedeni 5-indanylovó esterotvorné skupiny ve významu symbolu R, načež se odštěpí shora zmíněná benzylová skupina.
6. Způsob podle bodu 1, 2 nebo 4, vyznačující se tim, že se použiji odpovídající výcho zi látky, za vzniku (S)-cis-4-^l-/2-karboxy-3-{2-methoxyethoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamido^-l-cyklohexankarboxylové kyseliny.
7. Způsob podle bodu 1, 3 nebo 5, vyznačující ss tim, že se použijí odpovidajici výchozí látky, za vzniku (S)-cis-4-^l-/2-(5-indanyloxykarbonyl)-3-(2-methoxysthoxy)propyl/-l-cyklopentankarboxamidoj-l-cyklohexankarboxylové kyseliny.