KR850000569B1 - 카르니틴의 아실-유도체 제조방법 - Google Patents

카르니틴의 아실-유도체 제조방법 Download PDF

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시구마-투우 인더스트리 화아마슈티히 리유니잇 에스. 피. 에이
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Description

카르니틴의 아실-유도체 제조방법
본 발명은 카르니틴 (β-히드록시 γ-부티로베타인)의 신규한 아실유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세히는 본 발명은 다음 일반식 :
Figure kpo00001
을 갖는 카르니틴의 아실유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 여기서 X-는 음이온, 호적하게는 할로게나이드 또는 설페이트음이온이고, 또 R은 다음 유기산의 라디칼이다.
(a) 불포화 유기산 : 아크릴산, 비닐-아세트산 및 알릴-아세트산 ; (b) 3급-알킬 라디칼로 치환된 포화유기산 ; 3급-부틸 아세트산 및 3급-부틸프로피온산 ; (c) 사이클로-알킬라디칼로 치환된 포화유기산 ; 사이클로펜탄-카르복시산, 사이클로펜탄-아세트산, 사이클로펜탄-프로피온산, 사이클로헥실-아세트산 및 사이클로헥실-부티르산 ; (d) 사이클로알케닐 라디칼로 치환된 포화유기산 : 3-사이클로헥센-카르복시산 및 2-사이클로펜텐-아세트산 ; (e) 알콕시-라디칼로 치환된 포화유기산 : 메톡시아세트산 및 에톡시 아세트산 ; (f) 카르보알콕시 라디칼로 치환된 포화유기산 : 3-카르보메톡시 프로피온산과 4-카르보메톡시부티르산 ; (g) 히드록시 치환 포화유기산 : 2-히드록시 이소부티르산, 2-히드록시 이소발레르산, 2-히드록시 이소카르로산, 2-히드록시-2-메틸부티르산, 2-메틸-3-히드록시-프로피온산, 2-히드록시-3급-부틸-아세트산, 3-히드록시-3-메틸-글루타르산(모노에스테르), 3-히드록시-2-메틸-글루타르산(모노에스테르) 및 3-히드록시-프로피온산 ; (h) 알데히드기로 치환된 포화 유기산 : 2-포르밀프로피온산 및 프로밀-이소부티르산 ; (i) 헤테로고리 라디칼로 치환된 포화유기산 : 1, 2-디티올란-3-펜타노산, 2-티오펜-카르복시산 및 2-티오펜 아세트산.
본 발명은 광학적 활성형태(D 또는 L)와 라세미 형태 (D, L)의 일반식(I)의 화합물을 포함하며 또한 광학적 활성 또는 비활성인 이들의 약리학적 허용염을 포함한다.
본 발명은 다음 일반식(Ⅱ)를 갖는 산염화물을 트리플루오로아세트산 또는 상기 산염화물에 대응하는 산중에서 선정한 유기용매 존재하에서 카르니틴 용액과 실온 내지 약 80℃ 온도로 반응시켜 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실-유도체를 제조하고 또 경우에 따라 이를 HCO3형으로 활성화된 이온 교환수지로 처리하여 이의 치료 활성 약제허용 비독성염으로 변환시켜 내부염 형태의 일반식(I)화합물을 제조하며 또 이 내부염을 약제 허용산과 반응시키거나 또는 일반식(I) 화합물의 라세미 화합물을 이의 입체이성체로 분리시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체, 이의 약제허용염 및 입체화학 이성체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
RC1 (Ⅱ)
상기 일반식(I) 및 (Ⅱ)에서 X-및 R은 앞에서 정의 한 바와 동일하다.
일반식(I)의 화합물은 실제로는 그 구조식 그대로나 또는 무기산 또는 모노-또는 폴리-카르복실 지방족 및 방향족산 또는 술폰산 및 술팜산과의 염의 형태로 제조될 수 있다. 일반적으로, 일반식(I)의 화합물 및 이의 상응하는 약리학적 허용염은 심장장애, 과직단백증 및 과지방혈증에 대한 현저한 활동성을 나타내었다.
일반식(I)의 화합물은 보통 염화물 형태로 제조된다. 사실상, β-히드록시 γ-부티로 베타인 클로라이드를 전술한 적당한 산(a) 내지 (i)의 산염화물과 반응시키는 것이 바람직하다.
이와 같은 새로운 아실-유도체류를 제조하는 방법은 보통은 사용된 산염화물에 상응하는 일반식(I)설명에서 앞서 열거한(a) 내지 (i)의 산류와 트리플루오로아세트산으로 구성된 군으로 부터 선택되는 유기용매 존재하의 무수환경의 0℃ 내지 80℃ 사이의 온도에서 진행된다. 산염화물이 고체이고 전술한 유기용매에 용이하게 용해하지 않는 것일때는 클로로포름이나 무수염화 메틸렌과 같은 소량의 염소화 용매를 첨가하여서 균일상을 얻는 방법으로 그 용해도를 개량할 수 있다. 적합한 탈수방법, 예컨데 CaCl2함유관으로 반응계를 보호함으로서 무수환경을 유지하는 특별한 조치를 취해야 한다. 최종단계에서 생성 혼합물을 냉각하고 또 보통은 아세톤으로 처리한다 ; 만일에 분리되는 고체가 있으면 이를 제거하고 한편 에틸에테르를 첨가하여 형성하는 침전물은 수집한다.
이 침전물은 에틸에테르로 결정화하여 정제할수 있다. 일반적으로 1회나 2회의 결정화로 실리카판과 CHCl3-MeOH-농 NH4OH(50 : 30 : 8 v/v) 또는 n-BuOH-아세트산-H2O (60 : 20 : v/v)와 같은 각종 용리액을 사용하는 박층 크로마토그래피(T. L. C) 분석으로 용이하게 확인되는 고순도 제품을 충분히 얻을수 있다.
일반적으로 반응은 결정화에 의한 정제과정중 발생할 수 있는 수율저하를 고려하지 않는 상태에서 수율 60 내지 85%의 범위를 유지한다.
다음의 실시예는 본 발명의 일부 화합물의 몇가지 화학적-물리적 데이터를 제공할뿐만 아니라 본 발명의 합성방법을 설명한 것으로서 본 발명의 범위는 이에 제한되지 않는다.
[실시예 1]
염화 3급-부틸 아세틸 카르니틴의 제조 :
Figure kpo00003
염화카르니틴(1.97g : 0.01몰)을 트리플루오로아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 용액에 염화 3급-부틸아세틸(1.4cc : 0.01몰)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이수득 혼합물을 48시간동안 상온에서 교반하였다. 이 혼합물에 Et2O를 첨가하였고, 또 이렇게 해서 얻는 침전물을 여과 제거하였다. 조제품을 이소프로판을-에틸에테르로 결정화하여 순수한 제품을 얻는다.
융점 : 164-165℃. 수율 80%.
Figure kpo00004
[실시예 2]
(a) 염화 사이클로헥실 아세틸의 제조 :
Figure kpo00005
사이클로 헥실 아세트산(2.5g : 0.02몰)을 SOCl2(3.7cc ; 0.05몰)과 혼합하고 또 이 수득용액을 1.5시간동안 80℃로 유지하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축하였고 또 무수톨루엔으로 세척하여 SOCl2를 제거하였다. 이어서 이 혼합물을 진공하에 건조하여 다음단계(b)에서 사용하는 원료로서 목적하는 제품을 얻었다.
(b)염화 사이클로헥실 아세틸 카르니틴의 제조 :
Figure kpo00006
염화카르니틴(2.97g : 0.01몰)을 트리플루오로아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 용액에 전술한 바와 같이 제조한 염화사이클로헥실 아세틸(0.01몰)을 첨가하고, 또 이 수득 혼합물을 48시간동안 교반하였다. 이어서 에틸 에테르를 첨가하고 또 이 수득혼합물을 0℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 침전물을 얻었고 이것을 여과하여 진공하에 건조하였다.
융점 : 161-162℃. 수율 70%.
Figure kpo00007
[실시예 3]
염화 사이클로펜탄프로피오닐 카르니틴의 제조 : 염화 카르니틴(1.97g : 0.01몰)을 트리플루오로 아세트산(10cc)에 용해하였다. 이 수득 용액에 염화 3-사이클로펜탄프로피오닐(1 60g : 0.01몰)을 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 45℃에서 1야간 교반하였다.
이어 이 혼합물을 냉각하여 아세톤(40ml)을 첨가하고, 또 이 혼합물을 얼음중에서 2시간 동안 교반하였다. 이와 같이 형성된 침전물을 여과분리하고, 또 이 여과액에 에틸 에테르를 첨가하였다. 침전한 백색고체를 에탄올-아세톤(5 : 1)에 용해하고 또 다시 한번 에테르로 침전시켰다.
융점 : 170-172℃, 수율 90%
Figure kpo00008
[실시예 4]
염화 비닐 아세틸 카르니틴의 제조 :
Figure kpo00009
트리플루오로아세트산(6ml)중에 염화카르니틴(2g : 0.01몰)을 용해시킨 용액에 염화 비닐아세틸(1.8ml : 0.02몰)을 상온에서 교반하면서 첨가하였다. 이어서 이 반응 혼합물을 50℃로 하고 1야간 반응조건을 유지시켰다. 이어서 혼합물을 상온으로 냉각하여 에틸에테르(200ml)에 주입하고 20분동안 교반하였다. 에테르상을 경사분리하고 또 이와 같이 하여 얻은 침전물을 아세토니트릴로 흡수하고 또 이수득용액을 2시간동안 방치하였다. 결정질 고체형태로 분리된 미반응 카르니틴은 여과분리하고 또 이 여과액에 에틸에테르를 첨가하였다. 이렇게 생성된 침전물은 백색 결정질고체이었다.
TLC (CHCl3/MeOH/H2O/NH4OH, 55 : 35 : 5 : 5) Rf 0. 55.
NMR(D2O) δ : 2.88(2H, d-CH2-COOH) ; 3.28(11H, m,
Figure kpo00010
-CH2-OCO-) : 3.73-(2H, m
Figure kpo00011
) : 5.06-6.26(4H, m, CH2=CH-,
Figure kpo00012
)
동일한 NMR 스팩트럼에서는 이성질체 크로토노일 카르니틴에 해당하는 의미를 갖는 아래의 신호를 또한 나타내었다.
δ1.95 (3H, d. d., CH3-C=) ; 6.64-7.38 (2H, m, -CH=CH-), 상기 신호를 종합계산함으로서 제품에 존재하는 전술한 이성질체의 량이 약 15 내지 20%량인 것으로 계산되었다.
[실시예 5]
에톡시아세틸 카르니틴 이소부틸에스테르의 제조 : (a) 카르니틴 이소부틸에스테르의 제조 염화 카르니틴(10g : 0.05몰)을 100ml 이소부탄올 중에 현탁시킨다. 현탁액을 빙욕으로 냉각하였고 기체 HCl를 완전히 포화될때까지 기포시켰다. 이 수득 혼합물을 2시간동안 환류조건으로 유지하였다. 이어서 이 혼합물을 농축하여 알코올을 제거하고 이 농축물을 증류수중에서 용해하고, 또 이 용액을 IR-45수지로 중화하였다. 이 수득제품을 냉동건조하여 12g의 카르니틴 이소부틸에스테르를 얻었다.
(b) 염화 에톡시 아세트산의 제조 염화티오닐(1.1cc : 0.0125몰)을 에톡시아세트산(1.3cc : 0.012몰)에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 12시간 동안 상온으로 유지하였다. 반응혼합물을 클로로 포름과 무수에틸에테르 혼합물로 세번 세척하고 또 즉시 30℃ 진공(80mmHg)하에서 농축하여 1.15g의 염화에톡시아세트산을 엔었다.
(c) 카르니틴 이소부틸에스테르와 염화에톡시아세트산과의 반응.
카르니틴 이소부틸 에스테르(1.1g : 0.043몰)를 무수아세톤에서 용해하였고 또 이 수득용액에 염화 에톡시아세트산(1.15g : 0.009몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 건조하고 또 그 잔류물을 비활성가스(아르곤)기류중에서 2일동안 상온으로 유지하였다. 이어 잔류물은 이소프로판올 에틸에스테르로 결정화하여 목적하는 제품을 65%수율로 얻었다.
T. L. C. 용리액 CHCl340 CH3OH 40 CH3COONa 0.01 M 10
Figure kpo00013
[실시예 6]
염화 3-사이클로헥사닐카르복실카르니틴의 제조 : (a) 염화 3-사이클로헥센카르복실의 제조 사이클로헥센카르복시산(1.2cc : 0.01몰)을 염화 옥살릴(0.9cc : 0.01몰)과 혼합하고, 또 이 수득 혼합물을 3.5시간동안 상온에서 교반하였다. 이어 이 용액을 진공(100mmHg : 온도 =70℃)하에서 농축하였다. 이렇게하여 얻은 조제품을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(b) 염화 3-사이클로헥센카르복실과 염화 카르니턴의 반응.
염화카르니턴(1g : 0.05몰)을 트리플루오로아세트산(2cc)에 용해하였다. 이 수득 용액에 상기 단계에서의 염화물(0.01몰)을 상온에서 교반하면서 서서히 첨가하였다. 이 수득 반응혼합물은 15시간동안 교반하였다. 이어서 반응혼합물에 에틸에테르를 첨가하여 침전물을 얻었는데 이것을 즉시 에틸에테르로 세척하여 과잉산염화물을 제거하였다. 침전물은 여과하여 진공하에서 건조하였다.
수율 : 90%
T. L. C. 용리액 : CHCl360 MetOH 40 H2O 15 Isopr OH 10 CH3COOH 15
Figure kpo00014
[실시예 7]
염화 3-카르보메톡시프로피오닐 카르니틴의 제조 : 트리플루오로아세튼산에 염화카르니틴(4g : 20m몰)을 용해시킨 용액에 염화 3-카르보메톡시프로피오닐(3.0g : 24m몰)을 첨가하고 또 이수득 반응혼합물을 1야 45℃에서 교반하였다.
이어 이 혼합물을 냉각하여 에틸에테르를 첨가하였다. 생성된 고체는 이소-프로판올로 결정화하였다.
융점 : 160-161℃
T. L. C : CH Cl3MeOH/CH3COONa 40/40/20 m.u.
NMR ; D2O =2.75(4H s, CH2CH2) 2.80(2H d, CH2-COOH) 3.25(9H s, (CH3)3) 3.70(3H s, COOCH3) 3.80(2H d, N-CH2) 5.65(m, CH2-CH-CH2)
[실시예 8]
염화 4-카르보메톡시부티릴 카르니틴의 제조 : TFA(5cc)에 염화 카르니틴(2.0g : 10m몰)을 용해시킨 용액에 염화 4-카르보메톡시 부티릴(1.65cc : 12m몰)을 첨가하고 또 그 수득 반응혼합물을 24시간동안 상온에서 교반하였다. 이어 이 혼합물에 무수에틸에테르를 첨가하였다. 생성된 고체는 여과해서 뜨거운 이소프로판올로 결정화하였다.
융점 : 130-132℃
Figure kpo00015
[실시예 9]
염화 메톡시아세틸 카르니틴의 제조 : 메톡시아세트산(3ml : 0.04몰)과 염화 메톡시아세틸(3ml : 0.03몰)의 혼합물을 2시간동안 30℃에서 교반하였다. 미리 탈수시킨 염화 카르니틴(4g : 0.02몰)을 전술한 혼합물에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 40℃로 하고 또 7일 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 아세토니트릴로 흡수하고 미 반응 염화카르니틴은 여과제거하였다. 3급-부틸 메틸 에테르의 첨가로 기름이 침전되었다. 이 기름 침전을 아세토니트릴과 3급 부틸 메틸에테르혼합물로 4회 반복하였다. 결국 분리되는 이 기름을 냉동 건조하였다. 4g의 염화메톡시 아세틸 카르니틴을 이렇게해서 얻었다.
수율 : 75%
Figure kpo00016
[실시예 10]
염화 에톡시 아세틸 카르니틴의 제조 : 에톡시아세트산(5ml : 0.07몰)과 염화 에톡시아세틸(1.8ml : 0.015몰)의 혼합물을 실시예 5의 (b)단계에서 설명한데로 제조하였고 이것을 80℃에서 2시간 교반하였다. 미리 탈수시킨 염화카르니틴(2g : 0.01몰)을 전술한 혼합물에 첨가하였다. 이 수득 혼합물을 우선 카르니틴이 완전히 용해될때 까지 80℃로 유지되고 이어서 8일간 40℃로 유지하였다. 염화 에톡시아세틸(0.9ml : 0.007몰)을 다시 첨가하였고 또 이 수득 혼합물을 7일간 40℃로 유지하였다. 3급-부틸 메틸 에테르의 혼합물에 첨가하여 기름이 침전하였다. 이 기름 침전을 과잉 에톡시아세트산이 완전히 제거될때까지 아세토니트릴과 3급부틸메틸에테르 혼합물로 4회 반복 세척하였다. 이리하여 1.5g의 목적 화합물을 얻었다.
수율 : 75%
Figure kpo00017
본 발명의 일반식(I) 화합물의 약리적 활동성은 다음과 같다.
일반식(I)의 화합물의 급성 독성을 웨일방법(Weil C. S., Biometr. J. 8, 249, 1952)으로 쥐를 사용해서 검사하였다. 아래의 제1표에 표시한 LD50치는 본 발명 화합물이 양호한 내성을 나타낸다는 것을 보여준다.
심장운동촉진 효과를 "랑겐돌프"방법으로 분리한 토끼 심장으로 검사하였다. 이 방법으로 분리한 토끼 심장을 38.2℃에서 산소화된 링겔용액으로 수액하였다. 정적수축과 심전도 및 관상흐름을 "밧타글리아-랑고니"폴리 그래프를 사용하여 기록하였다. 수액된 액체로 부터 산소를 제거함에 따라 대사 손상이 심근 심장 수축력이 80%까지 감소되게 유도되었다.
이와 같은 지속성 산소결핍증 상태하에 심근층의 산소성해당이, LDH(락토수소이탈효소)와 같은 피리딘 효소의 억제로 인하여, 이용될수 없는 락트산으로의 전환 및 피루브산의 축적에 기인하는 산분해 대사질물의 부수적 생성으로 완하된다.
이것은 심근층의 진취적 및 증가적인 임계 배출에 의해 수반되는 항시 증가하는 효소수에 영향을 주는 무산소성 해당에 영향을 준다. 따라서 심근의 전계열에 시험된 파라미터의 행동에 의하여 수축력, 관상흐름, 심박동수 및 심장율동을 관찰할수 있는 피로수준이 발생한다. 수축력이 80% 감소되는 즉시로 수액한 액체는 다른 화합물(대조)을 첨가함이 없이 또 검사하에서의 화합물 첨가로 다시한번 산소화시킨다.
아래의 제2표는 산소결핍 기간의 중단(심근층 회복)으로부터 10분후에 계산한 양성"인오트로픽"(inotropic) 효과를 보여주는 심장의 수축력의 백분율치를 보여준다.
본 화합물의 항부정맥 효과를 또한 P. W. Nwangwn, T. Holc slow procedure (P. W. Nwangwu, T. L. Holcslow ; Arch. Int. Pharmacodyn. 229, 219 (1977)에 따라 쥐로 검사하였다. 부정맥체(arrhythmogenic agent)로서 아코니틴(5Υ/ml)을 사용해서 동물의 심장율동의 변화를 기록하였고 또 초기부정맥과 또는 심실 심계항진의 발현시간을 끝점으로 사용하였다. 그 결과를 제3표에 요약하였다.
올리브유의 경구투약으로 변경된 지방단백질 모양의 변형테와 그리고 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준에 대한 발명화합물의 효과를 본 발명 화합물을 경구 투약하기 1시간전에 15ml kg-1의 올리브유 경구 처리하고 또 각종 농도의 본 발명 화합물로 경구 처리해서 보통으로 사육한 쥐를 사용하여 검사하였다.
α지방 단백질의 감소와 β 및 pre-β부분의 증가로 트리글리세리드와 콜레스테롤의 증가를 필연적으로 야기시키는 올리브유 투약후 2시간후에 있어, 다음 제4표에 표시한 바와 같은 본 발명의 일부 화합물의 가장 중요한 효과를 잘 나타나 있으며 통계적 의미의 한계에 도달하는 전술한 파라미터를 정상화 시실킬 있음을 증명하고 있다.
[제 1 표]
일반식(I)의 아수 유도체의 쥐 복강내 주사, LD50mg kg-1weil방법 (N=5. K=4)
Figure kpo00018
[제 2 표]
시험관 내에서의 토끼 심장의 수축력에 대한 일반식(I)의 카르니틴 아실유도체의 효과.
Figure kpo00019
[제 3 표]
쥐에서 아코니틴에 의하여 유도된 부정맥에 대한 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체의 효과, 대조군에 관한 초기심장 부정맥과 심계항진 발현에 도달하는 시간의 증가백분율.
Figure kpo00020
[제 4 표]
본 발명 화합물 투약 1시간전에 경구로 15ml kg-1의 올리브유로 처리한 쥐의 혈장 콜레스테롤(chol.) 트리글리세리트(TG) 및 α-, β- 및 pre-β-지방단백질에 대한 일반식(I)의 아실-카르니틴 유도체류의 효과.
Figure kpo00021
[제 4 표(계속)]
Figure kpo00022
대조와의 차이에 대한 student "t" 시험
?,
Figure kpo00023
및
Figure kpo00024
는 각각 p
Figure kpo00025
0.05, 0.01 및 0.001을 지적한다. N=6
[약제제조]
1. ml당 25mg 내지 500mg 농도의 일반식(I)의 아실-카르니틴을 함유하는 용액제 및 멸균수용액제.
(a) 주사앰푸울/바이알용 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
나트륨카르복시메틸셀룰로오스(저점성으로) 10mg/ml
폴리소르베이트 80 4mg/4ml
1ml, 2ml, 5ml 및 10ml앰푸울/바이알용에 충분한 주사용물.
(b) 50ml, 100ml, 250ml, 500ml 및 100ml들이 플레보클리시스(phleboclysis)병용 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다.
Figure kpo00026
1ℓ용에 충분한 주사용물.
(c) 5ml 내지 100ml들이 경구용 병의 부형제를 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
Figure kpo00027
2. 20mg 내지 500mg의 일반식(I)의 아실-카르니틴을 함유하는 정제, 부형제는 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
Figure kpo00028
3. 부형제 없이 20mg 내지 500mg의 일반식(I)의 아실-유도체를 함유하는 캡슈울.
4. 500mg 내지 10g의 일반식(I)의 아실-카르니틴으로 된 연무제 및 분무제. 부형제는 다음의 비제한 조성에 따라 제조한다 :
Figure kpo00029
충분한 양의 프레온 12/114(50부/50부)

Claims (1)

  1. 다음 일반식(Ⅲ)을 갖는 산염화물을 다음 일반식(Ⅱ)의 카르니틴염 용액과 반응시켜 다음 일반식(I)을 갖는 카르니틴의 아실유도체, 이의 약제 허용염 및 입체화학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00030
    상기에서, X-는 할로게나이드 또는 설페이트 음이온이고, 또 R은 아크릴산, 비닐-아세트산 및 아릴-아세트산 중에서 선정된 불포화 유기산기 ; 3급 부틸아세트산 및 3급 부틸 프로피온산중에서 선정된 3급-알킬기로 치환된 포화 유기산기 ; 사이클로펜탄-카르복시산, 사이클로펜탄-아세트산, 사이클로펜탄-프로피온산, 사이클로헥실-아세트산 및 사이클로헥실-부티르산 중에서 선정된 사이클로알킬기로 치환된 포화 유기산기 ; 3-사이클로헥산-카르복시산 및 2사이클로펜텐-아세트산 중에서 선정된 사이클로알케닐기로 치환된 포화 유기산기 ; 메톡시아세트산 및 에톡시아세트산 중에서 선정된 알콕시기로 치환된 포화 유기산기 ; 3-카르보메톡시 프로피온산 및 4-카르보메톡시부티르산 중에서 선정된 카르보알콕시기로 치환된 포화유기산기, 2-하이드록시이소부티르산, 2-하이드록시이소발레트산, 2-하이드록시이소카프로산, 2-하이드록시-2-메틸-부티르산, 2-메틸-3-하이드록시프로피온산, 2-하이드록시-3급-부틸-아세트산, 3-하이드록시-3-메틸-글루타르산(모노에스테르), 3-하이드록시-2-메틸-글루타르산(모노에스테르) 및 3-하이드록시-프로피온산 중에서 선정된 하이드록시 치환 포화 유기산기 ; 2-포르밀프로피온산 및 포르밀-이소부티르산 중에서 선정된 알데히드기 치환 포화 유기산기 ; 또는 1,2-디티올란-3-펜탄산, 2-티오펜-카르복시산 및 2-티오펜 아세트산 중에서 선정된 헤테로사이클기 치환 포화 유기산기이다.
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