PT90584B

PT90584B - Processo de preparacao de agentes diureticos de glutaramidas enantiomericas

Info

Publication number: PT90584B
Application number: PT90584A
Authority: PT
Inventors: John Christopher Danilewicz; Michael Trevelyan Williams
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-05-19
Filing date: 1989-05-17
Publication date: 1994-09-30
Also published as: DK172032B1; HU205067B; PH26740A; PT90584A; YU102289A; EP0342850A1; IL90267A0; NO173647B; JPH0222256A; NO892002D0; KR900017993A; CN1015361B; FI93541C; PL154813B1; CA1331197C; ES2037418T3; EG19007A; DK240889D0; JPH072699B2; NZ229186A

Description

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 584

REQUERENTE: PFIZER INC . , norte-americana, com sede em

235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América do Norte.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES

DIURÉTICOS DE GLUTARAMIDAS ENANTIOMÉ RICAS

INVENTORES: John Christopher Danilewicz e Michael Tre velyan Williams.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Reino Unido em 19 de Maio de 1988, sob o ns. 8811873.2.

INPI. MOO. 113 R F 18732

PFIZER INC.

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES DIURÉTICOS DE GLUTARAMIDAS ENANTIOMÉRICAS

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de agentes diuréticos S-enantioméricos da fórmula < 11 ) ,

ROjC-C-CWj CHjOCHjCHjO CH,

CONH (II)

CO.R‘ em que cada um dos radicais R e R representa H ou em que um dos 4 radicais R e R representa H e o outro representa um grupo éster b i o1áb i 1 .

Estes compostos são úteis em terapia, nomeadamente no tratamento de perturbações cardiovasculares.

U p Γ L¹ C ÊSSC' pa Pa cd. P P S pb. P ·?. v -êt Ο 'υ'Ξοί'θο COíÍíp^jSt-ÚS COnòlSÍ-fc' em se acoplar um composto de fórmula (VI);

(UOjC-CCH; CO;H ch₃och₃ch₂o ch₂ com um composto de fórmula 1 h₂n

co₂r em que R^ e R^⁴ têm o mesmo significado que R e R⁴ quando estes não representam H ou representam grupos protectores de ácido carboxílico selectivamente removíveis e se remover um ou ambos os radicais R¹’ e R¹⁴ de modo a obter o composto monoéster ou ácido dicarboxi1ico da fórmula (II) ou se remover R se es ter i f i c ar o 14 produto de modo a. obter um grupo éster biolábil e se remover R de modo a obter o composto da fórmula (II) em que R'⁴ representa H e R representa, um grupo éster biolábil.

presente invento diz respeito a determinados derivados de glutaramida espi ro-substi t-uidos que são agentes diuréticos úteis em muitos domínios terapêuticos, nomeadamente no que se refere ao tratamento de diversas deficiências cardiovasculares tais como hipertensão e disfuneionamento cardíaco.

De acordo com a Memória Descritiva do nosso Pedido de Patente europeia N2 0274234, descrevemos e reivindicamos uma série de derivados de glutaramida espiro-substituídos da fórmula.

em que

A completa um anel carbocic1ico com 4 a 7 membros que pode estar saturado ou mono-insaturado e facultativamente condensado de modo a originar outro anel carbociclico com 5 ou 6 membros saturado ou insaturado;

E: representa (CH..,) onde m representa um número inteiro entre 1 e 2 m

R e F;^ representam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, benzilo ou um grupo formador de éster biolábil alternativo;

rÍ representa H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

R- e R^-’ representam, independentemente um do outro H, OH, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono ou alcoxi com í a. 4 átomos de carbono e R reprtíSfcín t*d a 1 q u i 1 ·_’ c π ι 1 a b a t ο Π! o s de c a. r b ο n o , a 1que ηl1 u com 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo com 2 a 6 átomos de carbono, ari1Calquinilo com 2 a F átomos de carbono), cicloalquilo c om átomos de carbono, cicloalquenilo com

-NR^bR' átomos de carbono ,alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono,

F: q —NR yiJ_R“ ou um grupo heteroc i c 1 i co saturado;

ou alquilo com 1 a 6 átomos de carbono substituído com um ou mais substituintes escolhidos entre halo, hidroxi, alcoxi com la 6 átomos de carbono, hidroalcoxi com 2a 6 átomos de carbono, alcoxi com la 6 átomos de carbonoCalcoxi com 1 a 6 átomos carbono), cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, de c i c1oa1quenilo com 3 a 7 átomos de carbono, arilo, ariloxi, ariloxiCalcoxi com 1 a 4

-NR^bR⁷, átomos de carbono), heterocic1ilo, heterocic1i1oxi,

-NR^yCOR^y, -NR^SSO.,R^y7

-3Ή, -SCO) R¹⁰, -COR¹¹ ou -C0.R¹²;

P 2 onde R e R' representam, independentemente um do outro, H, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono Cfacultativamente substituído com hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono), arilo, ari1(alquilo com 1 a 4 átomos de carbono), alcoxialquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou heteroc i c 1 i 1 o ou onde os dois grupos R~' e R⁷, em conjunto com o átomo de azoto a que estão ligados, formam um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(alquilo com 1 a 4 á tomos de c a r bono ) -p i pe r az i n i 1 o pj

R* representa H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;

_ 3

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, CF..,, arilo, arilCalquilo com 1 a 4 átomos de carbono), arilCalcoxi com la 4 átomos de carbono), heterocic1i1 o, alcoxi com la 4 átomos de F. 7 F 7 carbono ou NR~R onde R~ e R têm os significados' anteriormente i ndi cados;

R¹” representa alquilo com 1 a heterocicilo ou NR~'R⁷ onde R’ e R⁷mente indicados;

átomos de carbono, arilo, têm os significados anterior5

R representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, arilo ou heteroc i c 1 i lo R^^- representa H ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; e p representa 0, 1 ou 2;

bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e os bioprecursores destes derivados.

Os compostos são inibidores da endopeptidase neutra, zinco-dependente E.C.3.4.24.1í. Esta enzima está envolvida na destruição de diversas hormonas peptideo incluindo o factor natriurético atrial (FNA1 que é secretado pelo coração e tem uma potente actividade vasodi 1 atadora, diurética e natriurética. Assim, ao inibir a endopeptidase neutra E.C.3.4.24.11, os compostos podem pot-enc iar os efeitos biológicos do FNA sendo, em particular, agentes diuréticos úteis para o tratamento de diversas deficiências tais como hipertensão, disfuneionamento cardíaco, angina, insuficiência renal, síndroma pré-menstrual, edema cíclico, doença de Meniêres, hiperaldoesteroneísmo (primário e secundário.) e hipercal c iúr ia. Além disso, e devido à sua capacidade de potenciação dos efeitos do FNA, estes compostos são úteis no tratamento do glaucoma. Ainda como resultado da sua capacidade de inibição da endopeptidase neutra E . C·'. 3.4.24.11 , os compostos de acordo com o presente invento podem revelar actividades noutras áreas terapêuticas tais como o tratamento de asma, inflamação, dor, epilepsia, deficiências afectivas, demência e confusão geriátrica, obesidade e deficiências gastrointestinais (em especial diarreia e síndroma do intestino irritável), a modulação da secreção de suco gástrico e o tratamento da hiperreninemia.

São compostos particularmente preferidos de acordo com o Pedido de Patente europeia N2 0274234: o ácido cis-4-<l-E2-carboxi-3-(2'-meto.xietoxi ipropi 13-1-c i c lopentanocarboί“.

xamido? -1 -c i c lohexanocarboxí 1 i c o e seus derivados éster biolábil, em particular o éster indanilico e o ácido cis-4-C1-E2-<5-indani loxi carboni 1 )-3-( 2-metoxietoxi )propi 1 J-l-c i c lopentanocarboxamidoJ-l-c i c lohexanocarboxi 1 i co .

S'alienta-se que os dois compostos atrás referidos têm um átomo de carbono assimétrico existindo consequentemente sob as formas enantioméricas R e S. Realizámos agora a separação dos isómeros descobrindo, inesperadamente, que a actividade biológica reside exclusivamente no enantiómero (+) do diácido (II) (R = = R =H>, a que atribuímos a configuração S. U R-enantiómero é virtualmente inactivo. Assim, o presente invento diz respeito a compostos S-enantiornéricos da fórmula (II),

RO₂C-C-CH₂ CONH ch₃och₂ch₂o ch₂ (II) em que cada um dos radicais R e R representa H ou em que um dos 4 radicais R e R representa H e o outro representa um grupo éster biolábil, sendo o referido enantiómero substancialmente isento de R-enantiómero.

F'or substancialment-e isento de R-enantiómero entende-se um composto da fórmula CII) contendo menos de 10%, de preferência menos de 5%, de R-enantiómero.

A expressão grupo formador de éster biolábil é bem conhecida, dos especialistas da técnica. e designa um grupo que origina um éster que pode facilmente cindido de modo a ser líbertar o correspondente diácido da fórmula (II) em que R e R representam ambos H. SSo exemplos destes grupos, em particular etilo, benzilo, l-(2,2-dietilbutiriloxi)etilo, 2-etilpropioniloximetilo, 1-(2-eti1propi oniloxi)etilo, 1 - <2,4-di meti 1 benzoi1ox i ) e t i 1 o, «-benzoi1ox i benz i1ο, 1-<benzo i1ox i) e t i 1 o , 2-me ti 1 -1 -prop i on i1oxi-1-p r op i1 o, 2,4,6-1 r i me tilbenzo i1ox i me tilo, 1-< 2,4,6-1r i me til benzo i 1 ox i ) e t i 1 o, p i va. 1 o i 1 ox i me t i 1 o , f ene t- i 1 o, fenpropilo, 2,2,2-t-r i f luoroeti lo, 1- ou 2-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-t-buti1fenilo e S-indanilo.

Entre estes, prefere-se particularmente como grupo formador de éster biolabil o S-indanilo.

SSo por conseguinte compostos individuais particularmente preferidos de acordo com o presente invento! o ácido ( S)-c is-4-ίl-C2-carboxi-3-<2-metoxietoxi)propi13-1-c i clopentanocarboxamidol-l-ciclohexanocarboxílico e o ácido (S)-cis-4-ί1-C2- (5-i ndani 1 oxi carboni 1 )-3- (2-met-oxi etoxi )propi 1 3-1-c i c 1 opentanocarboxamidol-l-c iclohexanocarboxílico.

Os compostos da fórmula (II) sSo geralmente preparados de acordo com procedimentos sintéticos já revelados no Pedido de Patente europeia N2 0274234 mas associando-lhe um passo de resolução num ponto conveniente da sequência sintética. Esta resolução pode ser obtida mediante técnicas conhecidas tais como cristalização fraccionada de um sal obtido com uma base opticamente activa ou mediante resolução cromatográfica de um derivado diastereomérico, tal como, por exemplo, um éster obtido mediante reacção com um álcool opticamente activo.

Assim, num dos processos para a preparação do diácido 4 da fórmula (II) em que R e R representam ambos H, pode seguir-se ¹—\ seguinte procedimento sintético em que ENA representa o ac e t i 1 - C1R, 2S) -e f edr i n i c o ' éster

CO₂CH₂COPh HO₂CCHCH₂ ch₃och₂ch₂och₂

CO₂CH₂COPh

Esquema 1 (NAEjOjCCKCHj ch₃och₂ch₂och₂

Resolução

(NAE)O₂C-C-CH₂ CO₂CH₂COPh (NAE)O₂C-CCHZ co₂h ch₃och₂ch₂o ch₂ ch₃och₂ch₂o ch₂ r

co₂ch₂ch₃ (NAE)O₂C-C-CH₂ conh ch₃och₂ch₂o ch₂ co₂h

HOjC-CCHj CONH ch₃och₂ch₂o ch₂ ( III ) ( S ) ( + ) enantiomero

Neste processo a N-aceti1-CIR,2S)-efedrina é acoplada ao ác ido 2-<2-metoximeti 1 )-3-1 l-( fenac i loxi carboni 1 )c i c lopenti1Ipropanóico (preparado da forma descrita no Pedido de Patente europeia N2 0274234) mediante, por exemplo, uma reacção de acoplamento carbodi-imida. A resolução do resultante diéster pode ser obtida, mediante cromatografia sobre silica. 0 diastereómero separado requerido é tratado com zinco em ácido acético glacial a fim de remover o grupo éster fenacilo e o produto é acoplado com éster etílico do ácido c is-4-aminoc i c lohexa.no carboxi1ico, novamente mediante uma reacção de acoplamento carbodi-imida. Os grupos éster são finalmente removidos mediante hidrogenaçSo catalítica seguida de hidrólise alcalina suave, dando origem ao ácido dicarboxi1ico < III) sob a forma do seu S-enantiómero dextrógiro.

Noutro processo para a preparação do composto da fórmula <II) em que R representa 5-indanilo e R pode seguir-se a seguinte sequência sintética;

representa H

1

CO₂CH₂COPh

Esquema 2

O₂CCHCH₂

CO₂CH₂COPh ch₃och,ch₂och₂

HO,CCHCH, * I

CH₃0CH,CH,0 Cn,

C,CCHCH, CO,H Resolução !

ch₃och₂ch,o ch.

H o,c-c-ch,

CH,0CH,CH,0 CH,

CO,H

CONH

- ) enantiorner o

CH-C'CH.CH.0 CH,

CO,CH,Ph — ) enantiomero

J

CH₃OCH,CH₂O CH, ( V ) ( S ) ( - ) enaruiómer o

- 12 Neste processo segue-se uma sequência semelhante mas o éster indanílico (IV) é resolvido mediante cristalização fracccionada do seu sal pseudoefedrina ( + ). Acidifica-se uma solução do sal separado e isola-se o ácido carboxílico livre sob a forma do S-enantiómero (-) puro. Outros sais que podem ser utilizados como agentes de resolução neste passo incluem, por exemplo, sais com 1-cinconidina, 1-efedrina, S-oc-meti 1 benzi lamina (-), (S,S)-2-amino-l-feni1-1,3-propanodiol ( + ), L-fenilalaninol e desidroabiet-i lamina. A estereoquími ca absoluta foi determinada como sendo S por comparação com material preparado mediante síntese assimétrica. Determinou-se a pureza óptica mediante testes quirálicos por RMN. Este produto foi acoplado com cis—4—amino— -1-ci clohexanocarboxilato de benzi lo previamente e o grupo benzilo foi tal como se descreveu subsequentemente removido mediante hidrogenação catalítica dando origem ao éster indanílico

S-enanti omérico 1evóg i ro (V).

A hidrólise enzimática deste produto revelou dar origem ao S-enantiómero dextrógiro do diácido (III).

No Esquema 3 apresenta—se outro processo para a obtenção quer do ácido dicarboxí1ico da fórmula (III) quer do seu éster indanílico da fórmula (V). Neste processo o ãcido 1-12-t-butoxi carboni 1 )-3-(2-metoxietoxi )propi 1 ]-l-c ic lopent-anocarboxílico é resolvido mediante cristalização fraccionada do seu sal pseudoefedrina (+). Õs sais alternativos atrás indicados também podem ser utilizados neste passo. 0 enantiómero (+) é então acoplado a c i s-4-am i noc i c lohexa.no carboxilato de benzilo usando, por exemplo, anidrido cíclico do ácido propanofosfónico como agente de condensação. 0 grupo éster t-butilico é removido mediante tratamento com ácido trifluoroacético dando origem ao éster monobenzí1ico. Este último pode quer ser submetido a hidrogenação catalítica de modo a originar o ácido dicarboxi1ico

C III ) quer ser esterificado com 5-indanol e subsequentemente hidrogenado cataiiticamente de modo a dar origem ao ester indani1 i c o C V ) .

Esquema 3 tBuCHC —CH-CH-, COoH I

CH₃OCH₂CH₂OCH₂ ( Vil )

H !BuO₂C— C —CH₂CH₃OCH₂CH₂O· ch₂

CO,H ( ) enantomero

H

HO₂C— C— CHj CH₃OCH₂CH₂O ch₂

COCH-Ph

H :BuO₂C— C—CH ;h-,och-,ch^o· ch-,

CC^CH-,Ph

NH enar.icmero

III ) ( S ) i - ; ínar.:crrer_o

IHrl

H

C_;C— C —CH ch₃cch_:ch₂o ch₂

CC NH ( V ) { S J ( - J enarccmer o

- 15 Os reagentes adequados e as condições de realização dos vários passos de desprotecção e acoplament-o atrás descritos adequadas além dos procedimentos para a determinação da actividade biológica dos produtos da fórmula (II) e das composições farmacêuticas adequadas e domínios de dosagem referentes à sua administração são descritos no Pedido de Patente europeia N2 0274234.

invento é especificamente ilustrado pelos seguintes exemplos experimentais. A pureza dos compostos foi rotineiramente controlada mediante cromatografia em camada fina com placas

Kieselgel 60 F_,_ da Merck. Os espectros de ressonância magnétiz-j.4 ca nuclear - H foram registados mediante um espectrómetro Nicolet QE-300 e estavam, em todos os casos, em conformidade as estruturas propostas.

com

EXEMPLO 1 éster N-acetil-(lR,2S)-efedrínico do ácido (2S)-C2-rnet':<xieto.xi meti 1 )-3-C 1 —( fenac i loxi carboni I )c i c lopent-i 1 Jpropanói co

Adicionou-se Ν,N'-dicic1ohexi1carbodiimida (5,66 g,’ 24,5 mmol) a uma solução gelada e agitada de N-aceti1-(IR,23)-efedrina (4,24 g,‘ 20,46 mmol), ácido 2-(2-meto.xieto.ximeti 1 )~3~ - E 1 -( fenac i loxi c ar boni 1 ) c i c lopent i 1 Jpropanói co (3,43 g,' 21,48 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (1,23 g,' 10 mmol) e 4 dimetilaminopiridina (1,23 g,' 10 mmol) em cloreto de metileno seco (100 ml). Passada uma hora deixou-se aquecer a solução até â temperatura ambiente e agitou-se durante 2 1/2 dias. A suspensão foi filtrada, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre éter dietílico e água. A fraccão orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico 0,5 N, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado e água.

secagem (MgSO ) e a evaporação deram origem á mistura bruta de diastereómeros sob a forma de um óleo (12,-5 g) que foi c r omat-ograf ada sobre sílica com hexano contendo proporcfles crescentes de acetato 1 :'9) c orno e1uente.

de etilo (4!6 a rapidamente, com distereómero desejado fracçSes relevantes E * 3 θ²~=-34,1 ⁰ , E α 3 _5;fc- _{c R}25₌_ 63,19; H 7,59; N 2,46. 2,41%.

A componente eluída mais 0,45 (sílica, acetato de etilo) era o e foi obtida mediante evaporação das uma goma sob a forma de

365Ρ~-=-111,0° (c=l,0; CH2^C12 ’ ^C33^H43^NC,8 (5,21 g; 44%). Encontrado! C requer C 63,14; H 7,4-5; N outro diast-erómero tinha R,

0,35 (sílica;

i c e ta to de etilo); Ea3 ²⁵=-21,5° , E«3. ²⁵=-67,3° (c = l,0; CH.-,C1.-,).

Exemplo 2

Ést er N-ac et i1-<1R, 23 )-e f edrí ni co do á c i do <28)-<2-metoxi met-i 1 ) -3-carboxi c i c lopent-i 1 )propanói co

Agitou-se uma solução de éster N-acetil-<lR,2S)-efedr ί n i c o do á c i do < 28)-< 2-me tox i e tox i me til)-3-C1-<f enac i1ox i carboni1)cic1openti13propanóico <5,17 g! 8,39 mmol) em ácido acético glacial <40 ml) com pó de zinco activado <3,0 g,' 47,7 mmol) à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi filtrada até à secura sob vácuo sendo os vestígios de ácido acético· removidos mediante destilação azeotrópica com tolueno. 0 resíduo· ofoi dissolvido em éter dietílico e a solução foi estraída com solução IN de hidróxido de sódio <12 ml) e lavada com água. Os extractos combinados foram acidificados com ácido clorídrico concentrado e extraídos com éter dietílico Os extractos etéreos foram lavados com salmoura saturada, secados < MgS'0^) e evaporados de modo a dar origem ao produto em epígrafe sob a forma de um óleo espesso <4,03 g; 98%). Encontrado: C 83,98; H 8,21; N 2,87. C:.-_lC.H.-,₇N0₇<0,3 H._,0) requer C 84,03; H 8,08; N 2,99%. [α3θ^''=-115,4° <cl,03; CH.-C1..,) .

xl xL

EXEMPLO 3

Éster N-acetil-<IR,2S)-efedrinico do ácido 3-<1-C<cis-4-etoxicarboni 1 c i c 1 ohexi 1 ) carbamoí 1 3 c i c 1 openti 1 )- < 28 )- < 2-me tox i etoxi met i 1 )propanóico

Adicionou-se hidrocloreto de 1-etil-3-<3-dimetilaminopropi1)carbodi-imida <3,32 g; 17,34 mmol) a uma mistura gelada agitada do produto do Exemplo 2 <3,98 g,’ 8,58 mmol), hidrocloreto do éster etílico do ácido cis-4-aminociclohexanocarboxí1ico <2,70 g, 13 mmol), 1-hidroxi1 benzotriazole <1,17 g; 8,67 mmol) e N-metiimorfoiina (3,07 g, 30,34 mmol) em cloreto de metileno seco (30 ml). Passados 15 minutos deixou-se aquecer a mistura à temperatura ambiente e deixou-se em repouso de um dia para o outro. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre éter dietílico e água. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, ácido clorídrico 2N, água, bicarbonato de sódio saturado e água. A solução foi secada (MgSO^) e o solvente foi evaporado dando origem a uma goma que foi cromatografada sobre silica usando acetato de etilo como eluente. A subsequente cromatografia do produto contendo fraccões sobre silica usando uma mistura de hexano e acetato de etilo como eluente (15.'85) deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de uma goma (4,65 g; 38%).

⁰ (c = l,01,’ CH..,C 1.-, ) . Encontrado; C _coN.-_t0-, requer C 66,21,’ H 8,50; N

4,54%.

Exemplo 4

Ác ido ( 3 )-c i s-4-( l-C2-carboxi-3- (2-met-oxi etoxi )propi I J-l-c i c 1 opent-anocarboxami do )-l-c i c 1ohexanocarboxí 1 i co

Hidrogenou-se o produto diéster do Exemplo 3 (4,52 g,'

7,33 mmol) numa mistura de etanol (50 ml) e água (50 ml) sobre catalisador paládio sobre carbono a 10% (2,5 g) a 60 psi (4,1 bar) à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. 8 resíduo foi recolhido em éter dietilico e o produto monoéster foi extraído para dentro de hidróxido de sódio IN (-30 ml) sendo o éter lavado com água. Os extractos aquosos combinados foram lavados com éter dietilico e deixados em repouso à temperatura ambiente durante 3 dias. A solução foi saturada com sal, acidificada com ácido clorídrico concentrado e extraída com cloreto de metileno. 0 extracto orgânico foi lavado com secado (Mg50.) e o solvente foi evaporado.

partir de uma mistura de hexano e acetato de produto sob a forma de um sólido branco ( ‘7’^c “ c

107,5-108°C. C«J_DEncontrado.' C 60, L H 6,33; N 3,51%.

“=+2,7°, C«3_:-_;í-₅ ,' H 3,44; N 3,32 +5 , 1 ⁰

salmoura saturada, A recrist-alização a etilo deu origem ao 2,32 g,' 79%), p.f.

(c = l ,53; CH.-,Cl...) .

NO., requer C 60,13;

EXEMPLO 5

1-C2-C5-Í ndani1oxi carboni1)-3-(2-metoxietoxi)propi11-1-c i c1opentanocarboxilato de fenacilo

Adi c ionou-se 1-(3-dimetilaminopropi1)-3-eti1carbodiimida (31,1 g; 0,1625 mol) a uma solução agitada de ácido 2-C2-metoxietoximeti 1 )-3-Γ 1 - ( f enac i 1 oxi carboni 1 ) c i c 1 openti 1 Jpropanóico (43 g,‘ 0,125 mol), 5-indanol (33,6 g0,625 mol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole (13,6 g; 0,1375 mol) e N-metilmorfolina (16,3 g; 0,1625 mol) em cloreto de metileno (100 ml). A solução foi agitada á temperatura ambiente durante 13 horas, diluída com mais cloreto de metileno (300 ml) e lavada sequencialmente com água (2 x 100 ml), ácido clorídrico 2N (2 x 100 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 100 ml). A secagem CMg-50 ) e a evaporação deram origem a um óleo (129 g) que foi cromatografado sobre sílica (1 kg) usando hexano contendo proporções crescentes de acetato de etilo (4:1 a 2:1) obtendo—se o diéster em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo pálido (54,5 g; 36%), R? = 0,54 (sílica; hexano, acetato de etilo 2:1).

- >() —

EXEMPLO 6

Ac ide·_l-C2-<5-indani loxi carboni 1 )-3-<2-metoxietoxi )propi 13 — 1 —

- c i c 1 open tano c a r bo?x ί 1 i c o

Adicionou-se em porções pó de zinco activado <36 g; 0,554 mol) no decurso de 45 minutos a uma solução agitada do diéster do Exemplo 5 <54 g,‘ 0,10g mol) em ácido acético glacial <373 ml), deixando-se subir a temperatura até a 32°C. Após agitação durante 13 horas adicionou-se outra porção de pó de zinco activado <36· g; 0,554 mol) e agitou-se a mistura durante outra hora. A mistura de reacção evaporado até se obter um óleo sobre sílica <500 g) usando hexano contendo proporções crescentes de acetato de etilo <4:1 a 1:1) como eluente, obtendo-se o éster foi filtrada e o filtrado foi <46· g) gue foi c romat-ogr a fado em epígrafe sob a forma de um óleo incolor <37,3 R, = 0,23 <sílica; hexano, acetato de etilo 2:1).

O 1 O'/ ·)

Σ’ 1 / ·_* λ· / _f

Este produto foi seu sal de isopropi1amina, melhor caracterizado sob a forma do p.f. 76-S°C (hexano). Encontrado: C

66,13; H 3,64; N 3,04: - requer C 66,73; H 3,75,’ N 3,12% χΖ.·Σ* ·Σ· Σ’ t*

EXEMPLO 7

Ác ido <S)-l-C2-<5-indaniloxi carboni1)-3-<2-metoxietoxi)propi13 — 1 —

-c i c1opentanoc arboxIlico

Verteu-se uma solução quente de pseudoefedrina <+) <1,33 g) em acetato de etilo <6 ml) para dentro de uma solução agitada de ácido l-£2-< 5-indani loxi carboni 1 )-3-< 2-met-oxietoxi )propi111-ciclopentanocarboxí1ico <4,63 g) em deixando-se subir a. temperatura até 35°C, A resultante foi arrefecida a fim de induzir a tolueno <6 ml) so1uc ão li mp i da cr ist-al ização e granulada a 5°C durante várias horas. A filtração e a secagem deram origem ao sal de pseudoefedrina ( + ) bruto do (S)-ácido (4,0

60%) sob a forma de um sólido branco, p.f

98-102 ⁰ C recristal ização de 3,5 g deste material a partir de uma. mistura de tolueno (10,5 ml) e acetato de etilo (10,5 ml) deram origem ao sal de pseudoefedrina (+) do composto em epígrafe (2,2 g; recuperação de 62,8 %) sob a forma de cristais brancos, p.f. 111-3°C, £ «3 _d=+25,1⁰ (c =5, MeOH).

Encontrado: C 69,13; H 8,20; N

Ο,-,,-,Η^^ΝΟ^ requer C 69,16; H 8,16; N 2,51%.

Suspendeu-se uma amostra deste sal (2 g) numa mistura de hexano (S ml), acetato de etilo (5 ml) e água (10 ml) e adicionou-se gota a gota ácido cloridrico concentrado para ajustar o pH da fase aquosa para 1,5. Separaram-se as duas fases da solução aquosa e lavou-se a fase aquosa com uma mistura acetato de eti 1 o-hexano l.’l (10 ml) orgânicas combinadas deu origem ao

A evaporação das fracções composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor (1,2 g; 85% a partir do sal), £#3^=-3,5° (c=5, MeOH), F?f=0,41 (sílica;

tolueno, ácido acético 8:2). Encontrado: C 67,25; H 7,77. C..,.-,H.-,_r)O_r requer C 67,67; H 7,74%. Um teste quirálico por RMN deste produto mostrou que se tratava de um S-enantiómero substancialmente puro contendo apenas 4% do

R-enant i óme r o.

EXEMPLO 8 ( S)-E!enzi 1 c is-4-C l-C2-<5-indani loxi carboni 1 )-3-<2-metoxietoxi )propiIJ-l-ci clopentanocarboxafrtido)-l-ci clohexanocarboxilato

Adicionou-se hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropi1)-3-etilcarbodi-imida (337,5 mg,' 1,76 mmol) a uma solução agitada de ácido (8)-l-C2-(5-indani1oxicarboni1 )-3-(2-metoxietoxi )propi 1 3-1 -c i c 1 open tanocarboxí 1 i co <625 mg,‘ 1,6 mmol), p-t-oluenossulfonato de benzil cis-4-amino-l-ciclohexanocarboxilato <700 rng; 1,73 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazole <240 mg; 1,78 mmol) e N-met-i lmorf ol ina <560 mg, 5,5 mmol) em cloreto de metileno <3,75 ml). A solução foi agitada á temperatura ambiente durante dezoito horas, evaporada sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre éter dietílico e água. 0 extracto orgânico foi lavado sequencialmente com ácido clorídrico IN, bicarbonato de aquoso saturado e água. A origem a um óleo <0,9 g) secagem <MgS0 ) e a evaporação 4 sód i o deram que foi cromatografado sobre silica <25 g) usando hexano contendo proporções crescentes de acetato de etilo <4:1 a 3:1) como eluente obtendo-se o diéster requerido sob a forma de um óleo <830 mg; 86%), Εα3θ=-3,3^Ο <c = l, MeÚH), R^=0,52 (sílica,’ acetato de etilo). Encontrado: C 70,32; H 7,74; N 2,19. C.-^H^NC^Í 0,5 H.-.O ) requer C 70,33; H 7,87; N 2,28%.

EXEMPLO 9

Ác ido < 8)-c i s-4-(1-12-(5-indani1oxi carboni1)-3-(2-roetoxietoxi)propi 111 - c i c 1 opent-anocarboxami do) -1 - c i c 1 ohexanocarboxí 1 i co

Hidrogena-se uma solução de cis-4-C1-E2-(5-indaniloxicarboni1)-3-<2-metoxietoxi)propi11-1-ciclopentanocarboxamidol-l-cic1ohexanocarboxí1 ato de (S)-benzilo <597 mg;0,986 mmol) em etanol aquoso a 5% <10 ml) sobre catalisador paládio sobre carbono a 10% <60 mg) a 60 psi <4,1 bar) e à temperatura ambiente durante 3,5 horas. 0 catalisador foi removido mediante filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O residuo foi dissolvido em éter dietilico <50 ml) e a solução foi clarificada mediante filtração e concentrada para um pequeno volume <cerca de 5 ml), altura em que ocorreu a cristalização. Após granulação, filtração e secagem obteve-se o éster em epígrafe <390 mg; 77%) sob a forma de cristais brancos, p.f. 107-9°C, Ε<χ3^=5,3^ο <c = l, MeOH), R^=0,40 <sílica; tolueno, dioxano, ácido acético 90:24:5). Encontrado: C 67,45; H 3,13; N 2,63. C.__OH,, N0-. requer C 67,55; H 3,01; N 2,72%.

EXEMLPO 10

Ácido_<3)-l~C2-< t-butoxicarboni 1 )-3-<2-metoxietoxi )propi 13 — 1 —

-ciclopentanocarboxí1i co

Tratou-se uma solução de ácido l-E2-<t-butoxicarboni1)-3-< 2-metoxietox i)prop ill-l-cic1opentanocarboxí1i co <110,1 g ;

0,333 mol) em hexano <550 ml) com pseudoefedrina <+) 0,333 mol) e aqueceu-se a mistura até à temperatura de A solução resultante foi arrefecida a fim de induzir a zação e agitada a 5°C durante 1 hora de modo a cristais. Após refrigeração a 5°C de um dia para < 55,1 g;

ref1uxo. c r i sta1igranular os ou tr o, filt-ação, lavagem com hexano <200 ml) e secagem obteve-se o

5a 1 de pseudoef edr ina < + ) do <S)-ácido bruto <39,9 g,’ 54,4%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 76-S0°C. A recristalização de 30 g deste material a partir de hexano <225 ml), repetida uma segunda vez, deu origem ao sal de pseudoefedrina <+) do recuperação em epígrafe <21,45 cristais brancos, p.f. S6-7°C, trado! C 65,21; H 9,23; N 2,91. N 2,32% de 71,5%) sob [0(3^=+34,9° <c = l, MeOH ) . ^C27^H45^N°;

composto forma de

Enconrequer C 65,4; H 9,15;

Suspendeu-se uma amostra deste sal <10 g) em hexano <50 ml) e tratou-se com ácido clorídrico 2N <15 ml) <o pH da fase aquosa era 1,5). Separaram-se as duas fases da solução e a fase em hexano foi lavada com água <15 ml). A evaporação da fase orgânica deu origem ao composto em epígrafe sob a forma de um óleo incolor <6,3 g; 34% a partir do sal), E>x3^=+2,9° <c=2, MeOH), R^.=0,44 (.'silica,' éter dietílico, hexano, ácido acético 75;25:l). Encontrado; C·' 61,41; H 9,17. Crequer C 61,79; H 9,15%. Um teste quirálico por RMN revelou tratar-se de um enantiómero substancialmente puro contendo apenas 3% do (R)-enantiómero.

EXEMPLO 11

C-is-4-t l-E2-< t-butoxi carboni 1 )-3-<2-metoxietoxi )propi 13-1-c i clopentanocarboxamidol-l-ciclohexanocarboxi lato de <S)-benzilo

Tratou-se uma solução de ácido <S)-l-C2-<t-butoxicarboni 1)-3-<2-metoxietoxiipropi13-1-ciclopentanocarboxamido)-l-cic 1 ohexanocarboxi 1 ato <6,61 g,' 0,02 mol) em cloreto de metileno <40 ml) com benzi 1 cis-4-amino-1-cic1ohexano-carboxi1ato p-tocujo pH foi Á solução propanoa 50%, luenossulfonato <3,11 g; 0,02 mol) e água <26 ml) ajustado para 8,5 com hidróxido de sódio aquoso 5N. bifásica agitada adicionou-se anidrido cíclico do ácido fosfónico <17,8 g de solução em cloreto de metilen percentagem ponderai, comercial; 0,023 mol) no decurso de 45 minutos com adição gota a gota de solução de hidróxido de sódio aquoso 5N para manter o pH em 8,5.

horas e tratada com mais benzi 1 box i1 a to p—to1uenossu1f onato < 2,03 cíclico do ácido propanofosfónico <12,7 g de solução a 50%, percentagem percentual, 0,02 mol), mantendo o pH da fase aquosa a 8,5 mediante adição de solução aquosa de hidróxido de sódio de

A mistura foi agitada durante c is-4-amino-l-c iclohexanocarg,‘ 0,005 mol) e anidrido

5Ν. Após agitação durante outra hora as fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água <20 ml) e evaporada, até se obter um óleo <13,04 g) gue foi cromatografado sobre sílica <300 g). A eluição com hexano contendo proporções crescentes de acetato de etilo· <4:1 a 7:3) deu origem ao éster requerido sob a forma de um óleo <3,12 g; 79,1%), [<x3_D=O,4⁰ <c=2, MeOH), R =0,55 (sílica; acetato de etilo).

EXEMPLO 12

C-is—4—< 1—C2—carboxi—3—<2-metoxietoxi )propi 1 ] — 1 — c i c lopent-anocarboxamido3-l-ci clohexanocarboxilato evaporou-se sob vácuo acetato de etilo <250

Adiciona-se ácido trifluoroacético <100 ml; 1,298 mol) a c is-4-<1-C2-t-butoxi carboni1)-3-< 2-metoxietoxi)propilJ-l-ciclopentanocarboxamido)-l-ciclohexanocarboxilato <50 g, 0,0917 mol) sob agitação e com arrefecimento de modo a manter a temperatura abaixo de 25°C. Deixou-se a solução em repouso durante 18 horas, e dissolveu-se o residuo <50,2 g) em ml). A solução foi lavada com água <25o ml), o pH foi ajustado para ,0 com uma saturada de carbonato de sódio e fraccSo orgânica foi evaporada epígrafe sob a forma de um óleo 98,4%), CaJ =+0,9°, <c = l, MeOH) metileno, metanol, ácido acético pequena porção de solução

depo i s	com mais água	< 30 m1).	A
dando	origem ao	composto	ern
cor de	âmbar pálid	o < 44,19
, R =0,	76 < s í1i c a;	c 1 ore to·	de

90:io:i).

EXEMPLO 13

Cis-4-<1 — E2—< 5-i ndani1oxi carboni1)-3-< 2-metoxietoxi)propi13-1-c ic lopentanocarboxariiido)-l-c i c lohexanocarboxi lato de <8 )-benzi lo

Tratou-se uma solução de cis-4-fl-[2-carboxi-3-<2-meto xietoxi)propi11-1-c iclopentanocarboxamido)-l-c iclohexanocarboxi-26lato de (S)-benzilo (12,2 g; 0,025 mol) em cloreto de (12,2 ml) com 5 indanol (6,7 g,‘ 0,05 mol) e depois com met i 1 eno anidrido cíclico do ácido 1-propanossulfónico (52,3 a 50%, percentagem ponderai, em cloreto de g de solução comercial me tileno, 0,052 5 mo1).

A solucSo foi agitada durante 17 horas á temperatura ambiente e sequencialmente lavada com água (50 ml), hidróxido de potássio aquoso 0,5 14 (20 ml) e água (12 ml). A secagem (MgS'0^) e a evaporação deram origem a um óleo (16,54 g) que foi cromatografado sobre silica (60 g) usando hexano contendo proporcBes crescentes de acetato de etilo (3:1 a 1:1) como eluente obtendo-se o diéster em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo Pálido (10,9 g; 72,1%), Cal_D=-3,3° (c=l, MeOH), R=0,52 (silica; acetato de etilo), R^=0,35 (sílica; acetato de etilo, tolueno 1 : 1 ) .

Este material é idêntico ao descrito no Exemplo 5' e é convertido de idêntico modo em ácido (S)-cis-4-(l-C2-(5-indani1oxicarboni 1 )-3-( 2-met-oxi etoxi )propi 13-1-ciclopentanocarboxamido)-1-ciclohexanocarboxí1ico (tal como se descreve no Exemplo 9).

EXEMPLO 14

Aci do (S )-c i s- C 1 — C 2'-carboxi -3- (2'-metoxi etoxi )pr opi 1 3 c i c 1 opentanocarboxami do3-l-c i clohexanocarboxílico

Hidrogenou-se uma solução de c is-4-C l-E2’-carboxi-3-(2-metoxietoxí)propi13-1-ciclopentanocarboxamidol-l-c i clopentanocarboxamidoJ-l-ciclohexanocarboxílato de (S)-benzilo (4,0 g; 5,13 mmol) em etanol aquoso a 5% (20 ml) sobre catalisador paládio sobre carbono a 5% (0,4 g de catalisador a 50% em água) a 60 psi (4,1 bar) á temperatura ambiente durante 15 horas. 5 catalisador foi removido mediante filtração e o filtrado foi evaporado sob vácuo, 0 resíduo <3,42 g) foi recristalizado a partir de acetato de etilo <13,7 ml ) dando origem ao diácido em epígrafe <2,15 g;

63/) sob a forma de cristais brancos, p.f. 108,5-3,1°C, C«]^=+l,4° <c = l, MeOH), R =0,55 (sílica; cloreto de metileno, metanol, ácido acético 30; 10:1). Encontrado: C 60,11; Η ·3,34; N 3,36.

requer C 60,13; H 8,33; N 3,51/.

Este material é idêntico ao descrito no Exemplo 4. Um teste quirâlico por RMN deste produto revelou tratar-se de (S)-enantiómero substancialmente puro contendo apenas 3/ do < R)-enan t i óme r o.

ACTIVIDADE

A actividade do racemato e dos enantiómeros do ácido c i s-4-C 1 — C 2-carbox i -3- < 2-metoxi etoxi )prop ill-l-cic lopentanocarboxamido)-1-cic1ohexanocarboxi1ico foi determinada através da medição da sua capacidade de inibição da endopeptida.se neutra E.C.3.4.24.11 in vi tro ou de indução de natriurése em ratos i n v i t ro saguindo os procedimentos descritos na Pedido de Patente europeia N2 0274234.

1- j Enantiómero ί 1 I	Ί- \| ^IC50 contra J E.C.3.4.24.11 1 (molar) I	í Natriurése no rato i (' i . v . ) 1
i ! j <±> R,S	i j 4,8 x IO'’	activo para 3 mg/kg 1
! j (. ± ) s	j 3,9 x IO⁸ J	activo para 1,5 mg/kg 1
I < - ) R 1	1 menos de 10 _	inactivo para 3 mg/kg I _1

Processo para a preparação de um composto

Claims

tiomérico da fórmula (II),

RO₂C-C-CH₂ ch₃och₂ch₂o ch₂

CONH

CO₂R⁴ (II) em que cada um dos radicais R e r-, _r,4 ,

R representa H ou em que um dos radicais R e R representa H e o outro representa um grupo éter biolábil, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiómero esse substancialmente isento de R-enantiômero, caracterizado por compreender os seguintes passos: Ca) acoplamento de um composto S-enantiomérico da fórmula (VI) r¹³o₂c-c-ch₂ch₃och₂ch₂o ch₂ co₂h

-(VI) com um composto da fórmula a seguir indicada;

em que R ' e R têm o mesmo significado que R e R quando estes não representam H ou representam grupos protectores de ácido carboxílico selectivamente removíveis e (b) remoção de um ou de 18 14 ambos os radicais R e R de modo a obter o composto monoêster ou ácido dicarboxí 1 ico da fórmula (II) ou (c) remoção de R^^-', esterificação do produto de modo a obter um grupo éster biolábil 14 e remoção de R de modo a obter o composto da fórmula (II) em 4 que R representa H e R representa, um grupo éster biolábil.

terizado por R o¹⁴por R
2ê . - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac13 representar um éster N-aceti1-C1R,23)-efedrina, represent-ar etilo e por se remover os grupos éster mediante hidrogenação seguida de hidrólise de modo a obter 4 composto da fórmula (II) em que R e R representam ambos H.
3ã . - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por .13 representar indanilo, por representar benzilo e por se remover o referido grupo benzilo de modo a obter 4 o composto da fórmula (II) em que R representa 5-indanilo e R representa H.

- Processo de acordo com a Reivindicação 1, carac.13 representa r t-but i1 o, por .14 remover os referidos grupos de modo a obter ⁴ representam ambos H.
4É-.

t-erizado por benzilo e por composto da fórmula (II) em que R e R
5ê . — Processo :

.13 de acordo com a Reivindicação 1, ...14

C b. Γ d C terizado por R'' representar t-butilo, por R*’ representar benzilo, por se remover o referido grupo t-butilo, se esterificar o produto resultante de modo a obter um grupo éster biolábil em R e se remover o grupo benzilo.

- 31 ^— Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por o referido grupo éter biolábil ser etilo, benzilo, 1-< 2,2-d i e t i1 bu t i r i 1 ox i ) e t· i 1 o, 2-e t i1pr op i on i1 ox i me tilo, 1-C 2-etilpropioniloxi)etilo, 1-C2,4-dimeti1benzoiloxiletilo, α-benzoi loxibenzi lo , l-<benzoiloxi)etilo, 2—meti 1 — 1—propioniloxi —

-1-propilo, 2,4,
6-trimetilbenzoiloximetilo, 1-C2,4,6-trimetilbenzoi loxi )eti lo , pivaloiloximetilo, fenetilo, fenpropilo, 2,2,2-trif1uoroeti1 o, 1- ou 2-naftilo, 2,4-dimeti1fenilo, 4-t-butilfen i1 o ou 5-i ndani1o.
7ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, com a Reivindicação 2 ou com a Reivindicação 4, caracterizado por se preparar o composto ácido <S)-cis-4-Cl-C2-carboxi-3-C2-metoxietoxi)propi1J-l-c i clopentanocarboxamidoí-l-ci clo-hexanocarboxí1i co.

©â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, com a. Rei vindicação 3 ou com a Reivindicação 5, caracterizado por se preparar o coritposto áci do (S — c i s—4— 11 — E 2— C 5— i ndan i 1 oxi c a r bo— n i 1 )-3- C. 2-me tox ie tox i )pr op i1J-l-c ic 1 open tanocarboxam i do J-l-ciclo-hexanocarboxí1i co.