SU1766251A3 - Способ получени S-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ получени S-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- SU1766251A3 SU1766251A3 SU4614002A SU4614002A SU1766251A3 SU 1766251 A3 SU1766251 A3 SU 1766251A3 SU 4614002 A SU4614002 A SU 4614002A SU 4614002 A SU4614002 A SU 4614002A SU 1766251 A3 SU1766251 A3 SU 1766251A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- compound
- glutaramide
- formula
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Изобоетение касаетс производных глу- тарамида, в частности получени их S- энантиомеров, имеющих менее 10% R-знсШтиомеров и содержащих либо свободные карбоксильные группы (одна или две из них могут иметь 5-инданилсложноэ- фирную группу), либо их фармацевтически приемлемые соли, ингибирующие нейтральные зндопептидазы Е.С.3.4.24.11, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией сложного низшего алкилового или 5-инданилового или М-ацетил(1Р,25)эфед- ринового зфира (2-метоксиэчоксиме- тил)-3- 1-фенацилоксикарбонил)циклопент- ил пропионовой кислоты с 4-амимоцикло- гексиловым эфиром низшей алифатической или бензойной кислоты. Карбсксилзащит- ные группы селективно удал ютс с получением моноэфира или дикарбоновой кислоты, которую затем моноэтерифициру- ют 5-инданолом. Новые вещества малотоксичны и активны в дозах до 10 мг/кг. При этом нар ду с ингибированием нейтральной эндопептидазы Е.С.3.4.24.11 усиливаетс действиеартериального натриуретического фактора. 1 таол
Description
Изобретение относитс к органической химии, а именно к способу получени S- энантиомерных производных глутарамида формулы
НО, с
Сн3осн2сн2о-сн
9
-с-снЛ
CONH-Octyj,
или их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из радикалов R и RI - Н, или R - 5-инданил, при этом указанный энантиомер содеожит менее 10% R-энантиомера, которые вл ютс ингибиторами нейтральной зндопептидазы Е.С.3.4.24.11 и могут непользоватьс в различных терапевтических област х, включа лечение различных кар- диоваскул рных заболеваний, таких как гипертони и сердечна недостаточность.
Известны (К,3)-энантиомерные производные глутарамида, которые та,же обладают способностью ингибировать эндопептидазу Е.С.3.4.24.11, одмако эта способность недостаточно высока.
Целью изобретени вл етс разработка доступного способа получени соединений I, которые, ингибиру нейтральную эндопептидазу Е.С 3.4.24.11, могут усилить действие АНФ (артериального натриуретического фактора).
со
Поставленна цель достигаетс описываемым способомх получени S-энантио- мерных производных глутарамида общей формулы I взаимодействием соединени формулы
Q
R202C-C-CH2 C02H , СН3ОСН2СН2ОСН2
где R2 - низший алкил, группа М-ацетил- (1R.2S) - сложного эфедринового эфира или 5-инданила, с соединением формулы
НгМ-О 00
где Рз - низший алкил или бензил, с последующим отщеплением радикалов R2 и Рз с получением соединени I, где R и RI - водород , или.с отщеплением радикала Ra с получением соединени I, где Ri- водород; R2-R и означает 5-инданил, или с отщеплением радикала R2, означающего низший алкил, с последующей этерификацией продукта 5- инданилом и отщеплением радикала RS с получением соединени I, где RI - водород. R -5-инданил.
Изобретение иллюстрируетс следующими примерами.
Пример 1. (25)-(2-Метоксиэтоксиме- тил)(фенацилоксикарбонил)циклопен- тил пропановой кислоты М-ацетил-(1Р,25)- эфедриновый сложный эфир.
Ы,М -Дициклогексилкарбодиимид (5,66 г, 24,5 ммоль) добавл ют к охлажденному льдом перемешиваемому раствору N-аце- тил-(Ш,25)-эфедрина (4,24 г 20,46 ммоль), 2-(2-метоксиэтоксиметил)(фенацилок- сикарбонил)циклопентил пропановой кис- .лоты (8,43 г, 21,48 ммоль) и 4-диметиламино- пиридина (1,23 г, 10 ммоль) в сухом хлористом метилене (100 мл). Через 1 ч раствору дают нагретьс до температуры окружающей среды и перемешивают его 2,5 дн . Суспензию отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органический слой последовательно промывают 0,5 н. сол ной кислотой , водой, насыщенным водным раствором бикарбоната и водой. После осушени (МдЗОл) и выпаривани получают сырую смесь диастереоизомеров в виде масла (12,5 г), которое пропускают через хрома- тографическую колонку с оксидом кремни , элюиру гексаном, содержащим возрастающее количество этилацетата (от 4:6 до 1:9). Более быстро вымываемый компонент, име
ющий Rf 0,45 (диоксид кремни , этилаце- тат), представл ет собой целевой диастере- оизомер и получен после выпаривани соответствующих фракций в виде смолы
(5,21 г; 44%), ,5 - 34,1, ofees 25 - 111,0 ° (с 1,0; CH2CI2). Найдено, %: 68,19; Н 7,59; N 2,46. СззН4з08 требует С 68,14; Н 7.45; N 2,41%.
Другой диастареоизомер имел Rf 0,35
(диоксид кремни ; этилзцетат); -21.5°,
25-67,3° (с 1,0; CH2Ci2).
Пример 2. (25)-(2-Метоксиэтоксиме- тил)-3-(1- карбоксчциклопентил)лропановой
кислоты М-ацетил-(1Р,23)-сложный эфадри- новый эфир.
Раствор 1М-ацетил(1К,25)-с ложного эфедринового эфира (23)-(2-метоксиэтокси- метил}-3- 1-(фенацилоксикарбонил)циклопентил пропановой кислоты (5,17 г, 8,89 ммоль) в лед ной уксусной кислоте (40 мл) перемешивают с активированным цинковым порошком (3 г, 47.7 ммоль) при комнатной температуре под атмосферой азота в
течение 2 ч. Смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха под вакуумом, следы уксусной кислоты удал ют с помощью азеотропной смеси с толуолом. Остаток раствор ют в дизтилсвом эфире и оаьтвор
экстрагируют 1 н. раствором гидроксида натри (12 мл) и промывают водой. Объединенные экстрьлты подкисл ют концентрированной сол ной кислоюй / экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты
промывают насыщенным раствором соли, осушают (MgSO/O и выпаривают, в результате чего получают целевой продукт в виде густого масла (4,03 г, 98%). Найдено, %: С 63,96; Н 8,21; N 2,87. СазНзтМО (0,3 Н20)
требует С 64,03; Н 8,08: N 2,99%.
-34,9°, а зб525-115,4°(с 1.03, ),
Пример 3. 3-{1- {цис-4-Зтоксикзрбо- нилциклогексил)карбамоил - цуклс ентил} (25)- 2-метокс лэтоксимьтил(пропановой кислоты М-ацетил-)1Р,25 -сложный эфецри- новый эфир.
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметилами- нопропил)карбодиимида (3,32 г 17,34
ммоль) добавл ют к охлажденной на льду перемешиваемой смеси продукта по примеру 2 (3,98 г, 8,58 ммоль), гидрохлорида сложного этилового эфира цис-4-аминоцик- логексанкзрбоновой кислоты (2,70 г, 13
ммоль) 1-оксибензотриазола (1,17 г. 8,67 ммоль) и N-метилморфолина (З 07. г, 30,34 ммоль) в сухом хлористом метилене (30 мл). Через 15 мин смеси дают нагретьс до комнатной температуры и оставл ют сто ть на ночь. Растворитель выпариезют под вакууU J
CM
fo io Г- -wn- .-r,,
.ЙcrLCOю;:
sg n:a.;-.
ЈX -.ОS
fe Й° Со
xо
ч.v- iи -;.,
s52s
);)% .с-Ьса.ь
iSодиоО-0-ОSЛ
Ј тQ- ;-с.
« ...- 5Ј ™«u н5E:T2
;- : ti(.
:; ;./; vi l- - .- -; - г,-соо .i;P- 5™ «J о.-д со
to Л ,.. г.. „... о ( ;;. -у-; / i i . I- a)Q.Cl..-it , ,,-,т i : if- fc ° i ; - S;5 i ° Г ;c
-; - ;- ,1 I: , 2.:.;5- 55 |3iнra о . Исс Г
о
o-i-ij-;;: , - - S- - S /::. p. fi
- «г., - i °j :у::г- Ъ
й. ... ™
Я
1 П ч
V. - у i6 ::
X - f- Q. П
9 F .i; S4 3 о -|Й
и о с; о S -S о и ;к о с. ; н з га
После фильтровани к высушивани получают сырую (+)-псевдозфедрииозую соль (З)-кислоты (4,0 г, 60%) в виде белого кристаллического вещества. Т.пл. 98- 102°С, После перекристаллизации 3,5 г этого материала из смеси толуола (10,5 мл) и этилацетата (10,5 мл) получают (+}- псевдоэфедриновую соль указанного соединени (2,2 г, выход 62,8%) в виде белых кристаллов, Т.пл. 111,3°С, + 25,1° (с 5. МеОН). Найдено: С 69,19; Н 8,20; N 2,38. C32H45N07 требует С 69,16; Н 8,15; N 2,51%.
Образец этой соли (2 г) суспендируют в смеси гексана (5 мл), этилацетата (5 мл) и воды (10 мл), после чего по капл м прилиеа- ют концентрированную сол ную кислоту, чтобы довести рН водной фазы до 1,5. Две фазы раствора выдел ют и водную фазу промывают смесью этилацетат:гексан 1:1 (10 мл). После выпаривани объединенных органических слоев получают указанное соединение в виде бесцветного масла (1.2 г, 85% из соли), ,50(с 5, МеОН), Rf 0,41 (диоксид кремни ; толуол, уксусна кислоте 8:2). Найдено, %: С 67,25; Н 7,77. По расчету дл С22НзоОб: С 67,67; Н 7,74%. Метод :и- рального ЯМР этого продукта показал, -г.с он практически вл етс чистым S-энгнтио- мером. содержащим только 4% R знгнт:. мера.
Пример 8, (3)-Бензил--цис-4-{ 1-,х,; инданилоксикарбонил)- 3-(2-метокс1-,зтох- си)пропил -1-циклолентанкарбоксамидо}- i циклогексанкарбоксилат.
Гидрохлорид 1 -(3-диметмламиноп рс- пил)-3-зтилкарбодиимида (337,5 мг, 1,76 ммоль) добавл ют к перемешиваемому рг.с- твору (3)(5-индгнилоксикзрбонил)-3-(2- м е т о к с и э т о к с и ) - л р о п и л - 1 - циклопентанкарбоновой кислоты (625 :-л 1,6 ммоль), бензил цис-4-амино-1-циклогек- санкарбоксилат р-толуолсульфонатз (700 мг. 1,73 ммоль), гидрата -сксибензотриазола (240 мг, 1,78 ммсль) и 1-метилморфол ::-; (560 мг, 5,5 ммоль) в хлористом метилене (3,75 мл). Раствор перемешивают при температуре окружающей среду 18 ч, выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и водой. Органический экстракт последовательно промывают 1 п. сол ной кислотой, насыщенным водны,-.-. раствором бикарбоната и водой. После осу шивани (MgS04) и выпаривани получаю1 масло (0,9 г), которое пропускают через хрс- матографическую колонку с оксидом кремни (25 г), элюиру гексаном, содержащим возрастающее количество этилацетата (от 4:1 до 3:1), в результате чего получают целе
с;
-
вой сложный Джафне а виде итаслз (830 мг, 36%), 3,3° (с 1, МеОН), Rf 0.52 (оксид кремни ; этил ацетат). Найдено, %; С 70,32; Н7,74; N2,19. По расчету дл CGsri NOyfO.S Н20) С 70,33; Н 7.87; Н 2,28%.
Пример 9, (3)-цис-4-М-| -(5-Индзьи- локсмкарбонил)- 3-(2-метоксизтокси) - прс- п и л -1 - циклоп 8 н т а н к s р 5 о к Ј м и до}- - цужлскехсгн карболова кислота.
РЙСТВОР 3)-( цис-4- l-p- s-iHAS- нилоксикэрбОг:ил)-3-(2- метокси токсИпро- пил -1-цг/ клопента:н;;зр5окс М1 1дг (-1-:Ч1клг- гексакчарбокси-.ата (597 , 0.986 моль) а 5%-ном водное ,аноле ( 0 ыл} гичс1 р--/: г над 10%-ным палладием ни зктиь/ооЕо.ч- но,.-; угле е качестзз катал затоой (60 мг np-i давлении 4.1 бар и комнатной температуре Б течение 3.5 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрз еыпаривзют под ралуу см. Остаток раст&ор ю г в диэтилово-.; эФ1- :ре (50 мл), и раствор осветл ют нуте.-.. ,о:;а- ни , концентрируют до чалпгг; o6o.-j. ir (мг- -г мерно 5 мл), в разультзтч чегс, кристаллилз1.. После вь;зре-:--а|-.и -вильт- ровани V-. вые-./шизани получают у:;аззн- ный сложный -.-рир (390 ;-1. ; s 5е/;ь:х кри-г;аллс 3. Т.п;:. J7-S 0 :.;i: -5.3 (с- 1. iv ieOH), . 1GfoKCi ..:-r:-p:;;v-.;: -.-.МУС-. горь1й обладает потенциальним газодил TOpro v; . Д Гу рЭТИЧвСК- irv; ./. НЗТрИ /р&Т: : о .J К И ,V:
де/;огзие ;. Тз(, л - г:л5иоу нейтрэл-i-- /ю зь; допептидгзу E.G.3.4.24 11, соединени t13G&pгтг p, ivioryT усилит онолс иче- скиг действи АНФ, в - ас :нести, сой.дине- исо&ретени вл ютс .|.г1урет:о.:ам: - cnoi :.3yeivibiMn рч лсчен -н-i с-.-дь заб левй- Hi/ii/, нключг:- гипертонию, :ердэчную недостаточность, ангину, почечную недостаточность , предменструальный сидром, циклический отек, болезнь Меньааа. гипео- 5/;,;осггро:-:е;- 0:.-; (перьи кый ;i аторичн ;й)
СЁ. ;- i:i (.- JOCO&HC-rT /; yCW/fi/iSSTo ДеЙСТВМй Af i :- . С06.ЦИиЗНИ:Я ; 5300РвТв -,ИЯ I i f O/ibSVXJT
r,pi.-i лечении глзукомы. Другим с;г;зу/1ьтатом способности ::-1нгиб.-1рсвать нейтрьльмую эн- . ;0.пеп7идазу E.G.3.4.24.11 злйвгс то, что с лдинэни изобретени могут оказатьс хрфекгизиыми г другмх област х терапии,
включа , например, лечение астмы, воспалительных процессов, боли, эпилепсии, функциональных нарушений, слабоумии и гериатрическом смешении, ожирении и желудочно-кишечных расстройствах (особен- но диарее и кишечном синдроме), снижении выделени желудочного сока и лечении ги- перренинамии.
Данные по активности приведены в таблице .
Активность рацемата и отдельных энантиомеров цис-4-{1- 2-карбокси-3-(2- метоксмэтоксм)поопил -1 - циклопентан- карбоксамидо}-1-цикл ore ксанкарбоновой кислоты оценивали по их способности ин- гибировать нейтральную эндопептидазу Е.С.3.4.24.11 in vitro или индуцировать на- триуоетит у мышей in vivo.
Таким образом, активным видом вл етс соединение имеющее стереохимию S. Это продемонстрировано з отношении ди- карбоновой кислоты, з которой R и RI означают И. Сложный индзниловый эфир представл ет собой биолабильный сложно- эфирный дериват, который приобретает свою биологическую активность после гидролиза in vivo с получением дчкарбоновой кислоты.
Соединени изобретени могут быть рассмотрены как малотоксичные, испытан- ные в насто щее врем иа люд х при дозировках до 10 иг/кг без каксго-лиЬо указани на отрицательные токсичные эффекты.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени S-энантиомерных производных глутарамида общей формулы iQRO C-C-CH/ :сн3осн,сн2о-сн2CONH-{ C02Rfили их фармацевтически приемлемых солей, где каждый из R и RI обозначает Н или R обозначает 5-инданил, при этом указанный энантиомер содержит менее 10% Р-знан; - омера. отличающийс тем, что S-энантиомерное соединение формулы НОR202C-C-CH7XC0,H .СН3ОСН2СН2ОеН,где R2 - низший ал кил, группу М-ацетил- (1Р,25)-сложного зфедр нового эфира или Б-индзнила.подвергают взаимодействию с соединением формулы 1ПH2 KI/teC02RЪИз - низшей алки или бензил, с последующим отщеплением радикалов R2 и РЗ с получением соединени , где R и RI - водород, или с отщеплением радикала Кз с получением соединени , где R; - водород, a и означает 5-ипдзнил, или с отщеплением радикала R2, означающего низший ari- кил, с последующей этерификацией продукта 5-инаанолом и отщаплением радикала Ra с по/.учением соединени i, где RI - водород, a R -- 5-инданил.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888811873A GB8811873D0 (en) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | Therapeutic agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1766251A3 true SU1766251A3 (ru) | 1992-09-30 |
Family
ID=10637176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU4614002A SU1766251A3 (ru) | 1988-05-19 | 1989-05-17 | Способ получени S-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0342850B1 (ru) |
| JP (1) | JPH072699B2 (ru) |
| KR (1) | KR920000561B1 (ru) |
| CN (1) | CN1015361B (ru) |
| AT (1) | ATE76399T1 (ru) |
| AU (1) | AU602813B2 (ru) |
| CA (1) | CA1331197C (ru) |
| CS (1) | CS274502B2 (ru) |
| DD (1) | DD283772A5 (ru) |
| DE (1) | DE68901582D1 (ru) |
| DK (1) | DK172032B1 (ru) |
| EG (1) | EG19007A (ru) |
| ES (1) | ES2037418T3 (ru) |
| FI (1) | FI93541C (ru) |
| GB (1) | GB8811873D0 (ru) |
| GR (1) | GR3004968T3 (ru) |
| HU (1) | HU205067B (ru) |
| IE (1) | IE60724B1 (ru) |
| IL (1) | IL90267A (ru) |
| MX (1) | MX16067A (ru) |
| MY (1) | MY104735A (ru) |
| NO (1) | NO173647C (ru) |
| NZ (1) | NZ229186A (ru) |
| PH (1) | PH26740A (ru) |
| PL (1) | PL154813B1 (ru) |
| PT (1) | PT90584B (ru) |
| SU (1) | SU1766251A3 (ru) |
| YU (1) | YU47973B (ru) |
| ZA (1) | ZA893696B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8812597D0 (en) * | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9000725D0 (en) * | 1990-01-12 | 1990-03-14 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| EP0644176B1 (en) * | 1993-09-22 | 1995-11-15 | Pfizer Limited | Hydrogenation |
| US7468390B2 (en) | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| US8993631B2 (en) * | 2010-11-16 | 2015-03-31 | Novartis Ag | Method of treating contrast-induced nephropathy |
| SI2887961T1 (sl) | 2012-08-24 | 2021-08-31 | Novartis Ag | Zaviralci NEP za zdravljenje bolezni, značilnih po atrialni širitvi ali preoblikovanju |
| WO2017033128A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Novartis Ag | Biphenyl-substitued 4-amino-butyric acid derivatives and their use in the synthesis of nep inhibitors |
| US20180311241A1 (en) | 2015-10-29 | 2018-11-01 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical synergistic combination |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
-
1988
- 1988-05-19 GB GB888811873A patent/GB8811873D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-09 DE DE8989304698T patent/DE68901582D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-09 AT AT89304698T patent/ATE76399T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-09 EP EP89304698A patent/EP0342850B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-09 ES ES198989304698T patent/ES2037418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-11 IL IL90267A patent/IL90267A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-16 MY MYPI89000654A patent/MY104735A/en unknown
- 1989-05-17 PT PT90584A patent/PT90584B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 ZA ZA893696A patent/ZA893696B/xx unknown
- 1989-05-17 PL PL1989279491A patent/PL154813B1/pl unknown
- 1989-05-17 SU SU4614002A patent/SU1766251A3/ru active
- 1989-05-17 MX MX1606789A patent/MX16067A/es unknown
- 1989-05-17 CS CS296589A patent/CS274502B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 HU HU892460A patent/HU205067B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 DD DD89328675A patent/DD283772A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-17 CA CA000599911A patent/CA1331197C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 YU YU102289A patent/YU47973B/sh unknown
- 1989-05-18 JP JP1125479A patent/JPH072699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-18 NO NO892002A patent/NO173647C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 AU AU34904/89A patent/AU602813B2/en not_active Ceased
- 1989-05-18 DK DK240889A patent/DK172032B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 IE IE161389A patent/IE60724B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 FI FI892386A patent/FI93541C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 NZ NZ229186A patent/NZ229186A/xx unknown
- 1989-05-19 CN CN89103437A patent/CN1015361B/zh not_active Expired
- 1989-05-19 KR KR1019890006691A patent/KR920000561B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-21 EG EG25089A patent/EG19007A/xx active
- 1989-06-12 PH PH38643A patent/PH26740A/en unknown
-
1992
- 1992-06-18 GR GR920401302T patent/GR3004968T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Патент ЕР №0274234, кл.С 07 С 103/737, 1988. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1116A (en) | Bicyclo [2.2.] heptanes and related compounds. | |
| SU1766251A3 (ru) | Способ получени S-энантиомерных производных глутарамида или их фармацевтически приемлемых солей | |
| WO1992014706A1 (en) | Cyclopentane-derived glutaramide antihypertensive agents | |
| DD283807A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cycloalkyl-substituierten glutaramid-derivaten | |
| DE69010405T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von R(+)-Aminocarnitin und S(-)-Aminocarnitin. | |
| DE2660626C2 (de) | 3-Amino-2-hydroxy-4-phenyl-butansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0144980A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 3-Aminocarbonsäure (estern) | |
| AU610294B2 (en) | Amino acid esters of 4-alkoxy-5-arylhydroxymethyl-2-(5h)- furanone | |
| DE3625738A1 (de) | 2-acyloxypropylamin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung | |
| DE69829654T2 (de) | Verfahren zur herstellung von rhizoferrin | |
| WO1997049670A1 (de) | Neue synthetische catecholderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE3323871A1 (de) | Neue 1-o-alkyl-3-amino-propan-1,2-diol-2-o-phospholipide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| WO1992011234A1 (de) | Neue amine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE3881572T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-) N-Acetylaminocarnitin und (+) N-Acetylaminocarnitin. | |
| AT406372B (de) | Lysin-prolin-derivate | |
| JPS59112949A (ja) | 新規なｌ−スレオ−アドレナリン酸 | |
| JP2002535302A (ja) | 化学式１の化合物およびその誘導体の合成方法 | |
| SU1189859A1 (ru) | Хиральные производные ( @ )-или ( @ )-2- @ -( @ -бензилалкил)аминобензофенона как реагенты дл получени оптических изомеров @ -аминокислот | |
| DE602004007265T2 (de) | Verfahren zur herstellung von perindopril unter verwendung von tetramethyluroniumsalzen als kopplungsreagenzien | |
| CH638195A5 (de) | Prostacyclinanaloge. | |
| US4866173A (en) | Therapeutic substituted semicarbazides | |
| CH639069A5 (de) | Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen. | |
| EP0385423A2 (de) | Verfahren zur Herstellung der optischen Isomeren von 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure-ethyl-ester und 1,4-Dihydro-5-isopropoxy-2-methyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure- 2-(N-methyl-N-phenylmethylamino)ethyl ester | |
| DE3120450A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden | |
| WO1999019320A1 (de) | Neue pharmazeutische wirksame verbindungen, ihre herstellung und verwendung als ece-inhibitoren |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20040518 |