JPH072699B2 - 鏡像体グルタルアミド利尿剤 - Google Patents
鏡像体グルタルアミド利尿剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、様々な冠血管疾患たとえば高血圧および心不
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
全の処置を含む様々な治療分野に有用な利尿剤である特
定のスピロ−置換グルタルアミド誘導体に関する。
(従来の技術) ヨーロッパ特許出願第0274234号の明細書には次式: (式中、 Aは飽和またはモノ不飽和でもよく、場合によりさらに
飽和または不飽和の5員または6員炭素環式環と縮合し
ていてもよい4ないし7員の炭素環式環を完成し; Bは(CH2)mでありその際mは1〜3の整数を表わし; 各RおよびR4は独立してH、C1〜C6のアルキル基、ベン
ジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエステル
形成基を表わし; R1はHまたはC1〜C4のアルキル基であり; R2およびR3は各々独立してH、OH、C1〜C4のアルキル基
またはC1〜C4のアルコキシ基であり; R5はC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、C2〜
C6のアルキニル基、アリール(C2〜C6アルキニル)基、
C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシクロアルケニル
基、C1〜C6のアルコキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR
8SO2R9または飽和複素環式基を表わし;またはハロゲン
原子、水酸基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のヒドロ
キシアルコキシ基、C1〜C6のアルコキシ(C1〜C6のアル
コキシ)基、C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシク
ロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリ
ールオキシ(C1〜C4アルコキシ)基、複素環式基、複素
環式−オキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR8SO2R9、−
CONR6R7、−SH、−S(O)pR10、−COR11または−CO2R12か
ら選択される置換基1個以上で置換されたC1〜C6のアル
キル基であり;その際R6およびR7は各々独立してH、C1
〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル(場合によ
り水酸基またはC1〜C4のアルコキシ基で置換されていて
も良い)基、アリール基、アリール(C1〜C4のアルキ
ル)基、C2〜C6のアルコキシアルキル基または複素環式
基を表わし;または2つの基R6およびR7はこれらが接続
している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはN−(C1〜C4の
アルキル)−ピペラジニル基を形成し; R8はHまたはC1〜C4のアルキル基であり; R9はC1〜C4のアルキル基、CF3、アリール基、アリール
(C1〜C4のアルキル)基、アリール(C1〜C4のアルコキ
シ)基、複素環式基、C1〜C4のアルコキシ基または−NR
6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義のものであ
り; R10はC1〜C4のアルキル基、アリール基、複素環式基ま
たは−NR6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義の
ものであり; R11はC1〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル
基、アリール基または複素環式基を表わし; R12はHまたはC1〜C4のアルキル基を表わし; pは0,1または2である。) で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤学上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
飽和または不飽和の5員または6員炭素環式環と縮合し
ていてもよい4ないし7員の炭素環式環を完成し; Bは(CH2)mでありその際mは1〜3の整数を表わし; 各RおよびR4は独立してH、C1〜C6のアルキル基、ベン
ジル基またはこれに代わる生物学的に不安定なエステル
形成基を表わし; R1はHまたはC1〜C4のアルキル基であり; R2およびR3は各々独立してH、OH、C1〜C4のアルキル基
またはC1〜C4のアルコキシ基であり; R5はC1〜C6のアルキル基、C2〜C6のアルケニル基、C2〜
C6のアルキニル基、アリール(C2〜C6アルキニル)基、
C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシクロアルケニル
基、C1〜C6のアルコキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR
8SO2R9または飽和複素環式基を表わし;またはハロゲン
原子、水酸基、C1〜C6のアルコキシ基、C2〜C6のヒドロ
キシアルコキシ基、C1〜C6のアルコキシ(C1〜C6のアル
コキシ)基、C3〜C7のシクロアルキル基、C3〜C7のシク
ロアルケニル基、アリール基、アリールオキシ基、アリ
ールオキシ(C1〜C4アルコキシ)基、複素環式基、複素
環式−オキシ基、−NR6R7、−NR8COR9、−NR8SO2R9、−
CONR6R7、−SH、−S(O)pR10、−COR11または−CO2R12か
ら選択される置換基1個以上で置換されたC1〜C6のアル
キル基であり;その際R6およびR7は各々独立してH、C1
〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル(場合によ
り水酸基またはC1〜C4のアルコキシ基で置換されていて
も良い)基、アリール基、アリール(C1〜C4のアルキ
ル)基、C2〜C6のアルコキシアルキル基または複素環式
基を表わし;または2つの基R6およびR7はこれらが接続
している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリ
ジノ、モルホリノ、ピペラジニルまたはN−(C1〜C4の
アルキル)−ピペラジニル基を形成し; R8はHまたはC1〜C4のアルキル基であり; R9はC1〜C4のアルキル基、CF3、アリール基、アリール
(C1〜C4のアルキル)基、アリール(C1〜C4のアルコキ
シ)基、複素環式基、C1〜C4のアルコキシ基または−NR
6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義のものであ
り; R10はC1〜C4のアルキル基、アリール基、複素環式基ま
たは−NR6R7を表わし、その際R6およびR7は前記定義の
ものであり; R11はC1〜C4のアルキル基、C3〜C7のシクロアルキル
基、アリール基または複素環式基を表わし; R12はHまたはC1〜C4のアルキル基を表わし; pは0,1または2である。) で表わされる一連のスピロ置換グルタルアミド誘導体お
よびそれらの薬剤学上許容されうる塩およびその生物学
的前駆体について記載しそして特許請求されている。
その化合物は、亜鉛依存型中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11の阻害剤である。この酵素は心房ナトリウム
***増加因子(ANF)を含む幾つかのペプチドホルモン
の分解に関与する。この因子は心臓により分泌されそし
て強力な血管拡張作用、利尿作用およびナトリウム***
作用を有する。すなわち、中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11を阻害することにより、化合物はANFの生物学
的効果を強め、そして特に化合物は、高血圧、心不全、
狭心症、腎不全、月経前症候群、循環性浮腫、メニエー
ル病、アルドステロン過剰症(原発性および続発性)お
よび高カルシウム尿症を含む幾つかの疾患の治療に有用
性を有する利尿剤である。さらに、ANF効果増強の可能
性のために、化合物は緑内障の治療に有効である。これ
らの中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11阻害能力の
別の結果として、本発明化合物は他の治療分野たとえば
喘息、炎症、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老
人性錯乱、肥満ならびに胃腸疾患(特に下痢および過敏
性腸症候群)の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症
の治療に活性を有する。
3.4.24.11の阻害剤である。この酵素は心房ナトリウム
***増加因子(ANF)を含む幾つかのペプチドホルモン
の分解に関与する。この因子は心臓により分泌されそし
て強力な血管拡張作用、利尿作用およびナトリウム***
作用を有する。すなわち、中性エンドペプチダーゼE.C.
3.4.24.11を阻害することにより、化合物はANFの生物学
的効果を強め、そして特に化合物は、高血圧、心不全、
狭心症、腎不全、月経前症候群、循環性浮腫、メニエー
ル病、アルドステロン過剰症(原発性および続発性)お
よび高カルシウム尿症を含む幾つかの疾患の治療に有用
性を有する利尿剤である。さらに、ANF効果増強の可能
性のために、化合物は緑内障の治療に有効である。これ
らの中性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11阻害能力の
別の結果として、本発明化合物は他の治療分野たとえば
喘息、炎症、痛み、てんかん、情操疾患、痴呆および老
人性錯乱、肥満ならびに胃腸疾患(特に下痢および過敏
性腸症候群)の治療、胃酸分泌の調節および高レニン症
の治療に活性を有する。
特に好ましいヨーロッパ特許出願第0274234号による化
合物は次のものである: シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキ
シエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキ
サミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸およびその生
物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエス
テル; シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキシカルボ
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸。
合物は次のものである: シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキ
シエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキ
サミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸およびその生
物学的に不安定なエステル誘導体、特にインダニルエス
テル; シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキシカルボ
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸。
(発明の構成) 2つの上記化合物は不整炭素原子を有し、それゆえRお
よびS鏡像体形として存在するということは注目される
であろう。ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸(式II)(R=R4=H)の
(+)鏡像体であって我々がS配置と決定したものに生
物学的活性がもっぱら存在することを見出した。R鏡像
体は実質的に不活性である。すなわち本発明は、次式: (式中、RおよびR4の各々はHであるかまたはRおよび
R4の一方がHであり、他方が生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基である。)で表わされるS鏡像体化合物
であって、実質的にR鏡像体を含まないものを提供す
る。
よびS鏡像体形として存在するということは注目される
であろう。ここにおいて本発明者らは異性体を分離し、
そして思いがけなく二酸(式II)(R=R4=H)の
(+)鏡像体であって我々がS配置と決定したものに生
物学的活性がもっぱら存在することを見出した。R鏡像
体は実質的に不活性である。すなわち本発明は、次式: (式中、RおよびR4の各々はHであるかまたはRおよび
R4の一方がHであり、他方が生物学的に不安定なエステ
ルを形成する基である。)で表わされるS鏡像体化合物
であって、実質的にR鏡像体を含まないものを提供す
る。
実質的にR鏡像体を含まないとは、式(II)で表わされ
る化合物がR鏡像体を10%未満好ましくは5%未満しか
含まないことを意味する。
る化合物がR鏡像体を10%未満好ましくは5%未満しか
含まないことを意味する。
用語「生物学的に不安定なエステル形成基」とは、体内
で直ちに分解されて式中RおよびR4が両方ともHである
式(II)で表わされる相当する二酸を遊離することので
きるエステルを提供する基を意味するものとして当該技
術でよく理解されている。このようなエステル形成基の
例としては特に次のようなものである: エチル、 ベンジル、 1−(2,2−ジエチルブチリルオキシ)エチル、 2−エチルプロピオニルオキシメチル、 1−(2−エチルプロピオニルオキ)エチル、 1−(2,4−ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 1−(ベンゾイルオキシ)エチル、 2−メチル−1−プロピオニルオキシ−1−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 1−(2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 1−または2−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 4−t−ブチルフェニル、および 5−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は5−インダニル基である。
で直ちに分解されて式中RおよびR4が両方ともHである
式(II)で表わされる相当する二酸を遊離することので
きるエステルを提供する基を意味するものとして当該技
術でよく理解されている。このようなエステル形成基の
例としては特に次のようなものである: エチル、 ベンジル、 1−(2,2−ジエチルブチリルオキシ)エチル、 2−エチルプロピオニルオキシメチル、 1−(2−エチルプロピオニルオキ)エチル、 1−(2,4−ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 1−(ベンゾイルオキシ)エチル、 2−メチル−1−プロピオニルオキシ−1−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 1−(2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 1−または2−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 4−t−ブチルフェニル、および 5−インダニル基 これらのうち特に好ましい生物学的に不安定なエステル
形成基は5−インダニル基である。
すなわち本発明による特に好ましい個々の化合物は次の
ようである: (S)−シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸およ
び (S)−シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボン酸 式(II)で表わされる化合物は一般にヨーロッパ特許出
願第0274234号にすでに記載した合成順序にしたがって
作られるが、合成順序の幾つかの都合のよい時点で分割
工程を組入れる。このような分割は公知技術によりたと
えば光学的活性な塩基と形成された塩の分別結晶または
ジアステレオマー誘導体たとえば光学活性的アルコール
との反応により形成されるエステルのクロマトグラフィ
ー分割により達成される。
ようである: (S)−シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸およ
び (S)−シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボン酸 式(II)で表わされる化合物は一般にヨーロッパ特許出
願第0274234号にすでに記載した合成順序にしたがって
作られるが、合成順序の幾つかの都合のよい時点で分割
工程を組入れる。このような分割は公知技術によりたと
えば光学的活性な塩基と形成された塩の分別結晶または
ジアステレオマー誘導体たとえば光学活性的アルコール
との反応により形成されるエステルのクロマトグラフィ
ー分割により達成される。
すなわち、式中RおよびR4が両方ともHである二酸調製
の一方法において,次の合成手段が用いられるが、その
際(NAE)はN−アセチル−(1R,2S)−エフェドリンエ
ステルを示す: この方法においてN−アセチル−(1R,2S)−エフェド
リンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応を用
いて2−(2−メトキシエトキシメチル)−3−〔1−
(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチル〕−プ
ロパン酸(ヨーロッパ特許出願第0274234号に記載され
たように調製される)とカップリングする。得られたジ
エステル生成物の分割は、シリカクロマトグラフィによ
り達成されうる。必要とされる分離したジアステレオマ
ーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナシルエステル基
を除去し、生成物を再びカルボジイミドカップリング反
応を用いてシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸
エチルエステルとカップリングさせる。エステル基は最
後に接触水素添加とそれに続く緩やかなアルカリ性加水
分解により除去され、ジカルボン酸(III)をその右旋
性S鏡像体として得る。
の一方法において,次の合成手段が用いられるが、その
際(NAE)はN−アセチル−(1R,2S)−エフェドリンエ
ステルを示す: この方法においてN−アセチル−(1R,2S)−エフェド
リンを、たとえばカルボジイミドカップリング反応を用
いて2−(2−メトキシエトキシメチル)−3−〔1−
(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチル〕−プ
ロパン酸(ヨーロッパ特許出願第0274234号に記載され
たように調製される)とカップリングする。得られたジ
エステル生成物の分割は、シリカクロマトグラフィによ
り達成されうる。必要とされる分離したジアステレオマ
ーは氷酢酸中にて亜鉛で処理してフェナシルエステル基
を除去し、生成物を再びカルボジイミドカップリング反
応を用いてシス−4−アミノシクロヘキサンカルボン酸
エチルエステルとカップリングさせる。エステル基は最
後に接触水素添加とそれに続く緩やかなアルカリ性加水
分解により除去され、ジカルボン酸(III)をその右旋
性S鏡像体として得る。
式(II)中Rが5−インダニル基でありR4がHである化
合物を調製する別の方法において、合成順序は次のよう
なものである: この方法において、同様な順序に従がうが、しかしイン
ダニルエステル(IV)はその(+)プソイドエフェドリ
ン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液を
酸性化し、遊離カルボン酸が純粋なS(−)鏡像体とし
て単離される。この工程に対する分割剤として使用され
うる他の塩は、たとえば1−シンコニジン、1−エフェ
ドリン、S(−)アルファーメチルベンジルアミン、
(S,S)(+)2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパ
ンジオール、L−フェニルアラニノールおよびデヒドロ
アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学は不整合
成により調製された物質と比較することによりSである
ことが立証された。光学的純度はキラルNMR分析により
立証された。この生成物はすでに記載したようにベンジ
ル・シス−4−アミノ−1−シクロヘキサンカルボキシ
レートと結合し、続いて、ベンジル基を接触水素添加に
より除去して左旋性S鏡像体インダニルエステル(V)
を得る。
合物を調製する別の方法において、合成順序は次のよう
なものである: この方法において、同様な順序に従がうが、しかしイン
ダニルエステル(IV)はその(+)プソイドエフェドリ
ン塩の分別結晶により分割される。分離した塩の溶液を
酸性化し、遊離カルボン酸が純粋なS(−)鏡像体とし
て単離される。この工程に対する分割剤として使用され
うる他の塩は、たとえば1−シンコニジン、1−エフェ
ドリン、S(−)アルファーメチルベンジルアミン、
(S,S)(+)2−アミノ−1−フェニル−1,3−プロパ
ンジオール、L−フェニルアラニノールおよびデヒドロ
アビエチルアミンとの塩を含む。絶対立体化学は不整合
成により調製された物質と比較することによりSである
ことが立証された。光学的純度はキラルNMR分析により
立証された。この生成物はすでに記載したようにベンジ
ル・シス−4−アミノ−1−シクロヘキサンカルボキシ
レートと結合し、続いて、ベンジル基を接触水素添加に
より除去して左旋性S鏡像体インダニルエステル(V)
を得る。
この生成物の酵素加水分解は二酸(III)の右旋性S鏡
像体を与えることが示された。
像体を与えることが示された。
式(III)で表わされるジカルボン酸または式(V)で
表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る別
の方法を反応式3に示す。
表わされるそのインダニルエステルのいずれかを得る別
の方法を反応式3に示す。
この方法において、1−〔2−(第三ブトキシカルボニ
ル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−
シクロペンタンカルボン酸をその(+)プソイドエフェ
ドリン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。(+)鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ベンジル・シス−4−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカップリングさせる。第三
ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で処理することに
より除くとモノベンジルエステルが得られる。次いでこ
れに接触水素添加を行ないジカルボン酸(III)を得る
か、または5−インダノールでエステル化し続いて接触
水素添加を行ないインダニルエステル(V)を得る。
ル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−
シクロペンタンカルボン酸をその(+)プソイドエフェ
ドリン塩の分別結晶により分割する。上記で同定した代
わりの塩もまたこの段階で使用されうる。(+)鏡像体
を次いで、たとえば縮合剤としてプロパンホスホン酸環
状無水物を用いて、ベンジル・シス−4−アミノシクロ
ヘキサンカルボキシレートとカップリングさせる。第三
ブチルエステル基をトリフルオロ酢酸で処理することに
より除くとモノベンジルエステルが得られる。次いでこ
れに接触水素添加を行ないジカルボン酸(III)を得る
か、または5−インダノールでエステル化し続いて接触
水素添加を行ないインダニルエステル(V)を得る。
上述したように様々なカップリング工程および脱保護工
程についての適当な試薬および条件は、式(II)で表わ
される生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性の
測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、ヨ
ーロッパ特許出願第0274234号に記載されている。
程についての適当な試薬および条件は、式(II)で表わ
される生成物および適当な薬剤組成物の生物学的活性の
測定およびそれらの使用のための投与範囲とともに、ヨ
ーロッパ特許出願第0274234号に記載されている。
次の実施例を参考にして本発明をさらに詳しく説明す
る。化合物の純度はメルクキーゼルゲル60F254プレート
を用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした。1
H−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットQE-300分光計
を用いて記録されそしてすべての場合提案された構造と
一致した。
る。化合物の純度はメルクキーゼルゲル60F254プレート
を用いて薄層クロマトグラフィによりモニターした。1
H−核磁気共鳴スペクトルは、ニコレットQE-300分光計
を用いて記録されそしてすべての場合提案された構造と
一致した。
実施例1 (2S)−(2−メトキシエトキシメチル)−3−〔1−
(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチル〕プロ
パン酸・N−アセチル−(1R,2S)−エフェドリンエス
テル N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.66g、24.5
ミリモル)を、乾燥塩化メチレン(100ml)中のN−ア
セチル−(1R,2S)−エフェドリン(4.24g、20.46ミリ
モル)、2−(2−メトキシエトキシメチル)−3−
〔1−(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチ
ル〕プロパン酸(8.43g、21.48ミリモル)および4−ジ
メチルアミノピリジン(1.23g、10ミリモル)からなる
氷冷した攪拌溶液へ加えた。1時間後、溶液を雰囲気温
度まで温め、そして21/2日間攪拌する。懸濁液を濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水の間に分配する。有機層を、0.5N塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥
(MgSO4)し蒸発するとジアステレオマーの粗製混合物が
油状物(12.5g)として得られ、これをシリカクロマト
グラフィにかけ酢酸エチルを次第に増加する割合で含む
ヘキサン(4:6〜1:9)で溶出する。Rf0.45(シリカ;酢
酸エチル)の初期流出成分は所望のジアステレオマーで
あり、相当フラクションの蒸発に続いてガム状物として
得られた(5.21g,44%)。
(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチル〕プロ
パン酸・N−アセチル−(1R,2S)−エフェドリンエス
テル N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド(5.66g、24.5
ミリモル)を、乾燥塩化メチレン(100ml)中のN−ア
セチル−(1R,2S)−エフェドリン(4.24g、20.46ミリ
モル)、2−(2−メトキシエトキシメチル)−3−
〔1−(フェナシルオキシカルボニル)シクロペンチ
ル〕プロパン酸(8.43g、21.48ミリモル)および4−ジ
メチルアミノピリジン(1.23g、10ミリモル)からなる
氷冷した攪拌溶液へ加えた。1時間後、溶液を雰囲気温
度まで温め、そして21/2日間攪拌する。懸濁液を濾過
し、溶媒を減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと
水の間に分配する。有機層を、0.5N塩酸、水、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥
(MgSO4)し蒸発するとジアステレオマーの粗製混合物が
油状物(12.5g)として得られ、これをシリカクロマト
グラフィにかけ酢酸エチルを次第に増加する割合で含む
ヘキサン(4:6〜1:9)で溶出する。Rf0.45(シリカ;酢
酸エチル)の初期流出成分は所望のジアステレオマーで
あり、相当フラクションの蒸発に続いてガム状物として
得られた(5.21g,44%)。
▲[α]25 D▼−34.1°、▲[α]25 365▼−111.0°
(c=1.0,CH2Cl2)。実測値:C,68.19;H,7.59;N,2.46。
C33H43NO8に対する理論値:C,68.14;H,7.45;N,2.41%。
他方のジアステレオマーはRf0.35(シリカ;酢酸エチ
ル)を有する; ▲[α]25 D▼−21.5°,▲[α]25 365▼−67.3°(c
=1.0,CH2Cl2)。
(c=1.0,CH2Cl2)。実測値:C,68.19;H,7.59;N,2.46。
C33H43NO8に対する理論値:C,68.14;H,7.45;N,2.41%。
他方のジアステレオマーはRf0.35(シリカ;酢酸エチ
ル)を有する; ▲[α]25 D▼−21.5°,▲[α]25 365▼−67.3°(c
=1.0,CH2Cl2)。
実施例2 (2S)−(2−メトキシエトキシメチル)−3−(1−
カルボキシシクロペンチル)プロパン酸・N−アセチル
−(1R,2S)−エフェドリンエステル 氷酢酸(40ml)中に(2S)−(2−メトキシエトキシメ
チル)−3−〔1−(フェナシルオキシカルボニル)シ
クロペンチル〕プロパン酸・N−アセチル−(1R,2S)
−エフェドリンエステル(5.17g、8.89ミリモル)が溶
解した液を、2時間窒素下に室温にて活性化亜鉛末(3.
0g、47.7ミリモル)とともに攪拌する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエンとの共沸によりこ
ん跡量の酢酸を除去する。残渣をジエチルエーテルに溶
かし、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液(12ml)で抽出し
水で洗浄する。集めた抽出物を濃塩酸で酸性化し、ジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発すると標記生成物が
粘稠油状物として得られる(4.03g、98%)。実測値:C,
63.96;H,8.21;N,2.87。C25H37NO7(0.3H2O)に対する理論
値;C,64.03;H,8.08;N,2.99%。▲[α]25 D▼−34.9
°,▲[α]25 365▼−115.4°(c=1.03,CH2Cl2)。
カルボキシシクロペンチル)プロパン酸・N−アセチル
−(1R,2S)−エフェドリンエステル 氷酢酸(40ml)中に(2S)−(2−メトキシエトキシメ
チル)−3−〔1−(フェナシルオキシカルボニル)シ
クロペンチル〕プロパン酸・N−アセチル−(1R,2S)
−エフェドリンエステル(5.17g、8.89ミリモル)が溶
解した液を、2時間窒素下に室温にて活性化亜鉛末(3.
0g、47.7ミリモル)とともに攪拌する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発乾固し、トルエンとの共沸によりこ
ん跡量の酢酸を除去する。残渣をジエチルエーテルに溶
かし、溶液を1N水酸化ナトリウム溶液(12ml)で抽出し
水で洗浄する。集めた抽出物を濃塩酸で酸性化し、ジエ
チルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発すると標記生成物が
粘稠油状物として得られる(4.03g、98%)。実測値:C,
63.96;H,8.21;N,2.87。C25H37NO7(0.3H2O)に対する理論
値;C,64.03;H,8.08;N,2.99%。▲[α]25 D▼−34.9
°,▲[α]25 365▼−115.4°(c=1.03,CH2Cl2)。
実施例3 3−{1−〔(シス−4−エトキシカルボニルシクロヘ
キシル)カルバモイル〕シクロペンチル}−(2S)−
(2−メトキシエトキシメチル)プロパン酸・N−アセ
チル−(1R,2S)−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン(30ml)中に実施例2の生成物(3.98
g、8.58ミリモル)、シス−4−アミノシクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩(2.70g、13ミリモ
ル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.17g、8.6
7ミリモル)およびN−メチルモルホリン(3.07g、30.3
4ミリモル)が混合している氷冷攪拌液へ、1−エチル
−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(3.32g、17.34ミリモル)を加える。15分後、混
合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。溶媒を減圧下
に蒸発し残渣をジエチルエーテルと水に分配させる。有
機層を水、2N−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4)し、
溶媒を蒸発するとガム状物が得られ、これをシリカクロ
マトグラフィにかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有
フラクションをさらにシリカクロマトグラフィにかけヘ
キサンと酢酸エチル(15:85)の混合物で溶出すると標
記化合物がガム状物として得られる(4.65g、88%)。
▲[α]25 D▼−30.3°、▲[α]25 365▼−101.3°
(c=1.01,CH2Cl2)。実測値:C,66.16;H,8.66;N,4.4
5。C34H52N2O8に対する理論値:C,66.21;H,8.50;N,4.54
%。
キシル)カルバモイル〕シクロペンチル}−(2S)−
(2−メトキシエトキシメチル)プロパン酸・N−アセ
チル−(1R,2S)−エフェドリンエステル 乾燥塩化メチレン(30ml)中に実施例2の生成物(3.98
g、8.58ミリモル)、シス−4−アミノシクロヘキサン
カルボン酸エチルエステル塩酸塩(2.70g、13ミリモ
ル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.17g、8.6
7ミリモル)およびN−メチルモルホリン(3.07g、30.3
4ミリモル)が混合している氷冷攪拌液へ、1−エチル
−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
塩酸塩(3.32g、17.34ミリモル)を加える。15分後、混
合物を雰囲気温度まで温め一晩放置する。溶媒を減圧下
に蒸発し残渣をジエチルエーテルと水に分配させる。有
機層を水、2N−塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
次いで水で連続して洗浄する。溶液を乾燥(MgSO4)し、
溶媒を蒸発するとガム状物が得られ、これをシリカクロ
マトグラフィにかけ酢酸エチルで溶出する。生成物含有
フラクションをさらにシリカクロマトグラフィにかけヘ
キサンと酢酸エチル(15:85)の混合物で溶出すると標
記化合物がガム状物として得られる(4.65g、88%)。
▲[α]25 D▼−30.3°、▲[α]25 365▼−101.3°
(c=1.01,CH2Cl2)。実測値:C,66.16;H,8.66;N,4.4
5。C34H52N2O8に対する理論値:C,66.21;H,8.50;N,4.54
%。
実施例4 (S)−シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール(50ml)と水(50ml)の混液中の実施例3か
らのジエステル生成物(4.52g、7.33ミリモル)を、60
p.s.i.(4.1バール)下、室温にて24時間10%パラジウ
ム担持カーボン触媒上で水素添加する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエチルエーテルに吸
収させ、モノ−エステル生成物を1N水酸化ナトリウム
(30ml)で抽出し、エーテルを水(30ml)で洗浄する。
集めた水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて
3日間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発する。ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物が
白色固体として得られる(2.32g、79%)、m.p.107.5-1
08℃。
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸 エタノール(50ml)と水(50ml)の混液中の実施例3か
らのジエステル生成物(4.52g、7.33ミリモル)を、60
p.s.i.(4.1バール)下、室温にて24時間10%パラジウ
ム担持カーボン触媒上で水素添加する。混合物を濾過し
濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエチルエーテルに吸
収させ、モノ−エステル生成物を1N水酸化ナトリウム
(30ml)で抽出し、エーテルを水(30ml)で洗浄する。
集めた水性抽出液をジエチルエーテルで洗い、室温にて
3日間放置する。溶液を塩で飽和し、濃塩酸で酸性化
し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出液を飽和ブライ
ンで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を蒸発する。ヘキサ
ンと酢酸エチルの混液からの再結晶により標記生成物が
白色固体として得られる(2.32g、79%)、m.p.107.5-1
08℃。
▲[α]25 D▼+2.7°、▲[α]25 365▼+5.1°(c=
1.58,CH2Cl2)。実測値:C,60.18;H,8.44;N,3.82。C20H
33NO7に対する理論値:C,60.13;H,8.33;N,3.51%。
1.58,CH2Cl2)。実測値:C,60.18;H,8.44;N,3.82。C20H
33NO7に対する理論値:C,60.13;H,8.33;N,3.51%。
実施例5 フェナシル・1−〔2−(5−インダニルオキシカルボ
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキシレート 塩化メチレン(100ml)中に2−(2−メトキシエトキ
シメチル)−3−〔1−(フェナシルオキシカルボニ
ル)シクロペンチル〕プロパン酸(49g、0.125モル)、
5−インダノール(83.6g、0.625モル)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(18.6g、0.1375モル)お
よびN−メチルモルホリン(16.3g、0.1625モル)が溶
解している攪拌液へ1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(31.3g、0.162
5モル)を加える。溶液は18時間雰囲気温度で攪拌し、
さらに塩化メチレン(300ml)で希釈し、水(2×100m
l)、2N塩酸(2×100ml)および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液(2×100ml)で連続して洗浄する。乾燥(MgSO4)
し蒸発すると油状物(129g)が得られ、これをシリカ
(1kg)中でクロマトグラフィにかけ酢酸エチルを次第
に増加する割合で含有するヘキサン(4:1〜2:1)で溶出
すると標記ジエステルが淡黄色油状物(54.5g;86%)と
して得られる:Rf0.54(シリカ;ヘキサン;酢酸エチル
2:1)。
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキシレート 塩化メチレン(100ml)中に2−(2−メトキシエトキ
シメチル)−3−〔1−(フェナシルオキシカルボニ
ル)シクロペンチル〕プロパン酸(49g、0.125モル)、
5−インダノール(83.6g、0.625モル)、1−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物(18.6g、0.1375モル)お
よびN−メチルモルホリン(16.3g、0.1625モル)が溶
解している攪拌液へ1−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(31.3g、0.162
5モル)を加える。溶液は18時間雰囲気温度で攪拌し、
さらに塩化メチレン(300ml)で希釈し、水(2×100m
l)、2N塩酸(2×100ml)および飽和重炭酸ナトリウム
水溶液(2×100ml)で連続して洗浄する。乾燥(MgSO4)
し蒸発すると油状物(129g)が得られ、これをシリカ
(1kg)中でクロマトグラフィにかけ酢酸エチルを次第
に増加する割合で含有するヘキサン(4:1〜2:1)で溶出
すると標記ジエステルが淡黄色油状物(54.5g;86%)と
して得られる:Rf0.54(シリカ;ヘキサン;酢酸エチル
2:1)。
実施例6 1−〔2−(5−インダニルオキシカルボニル)−3−
(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末(36g、0.554モル)を、氷酢酸(378ml)
中に実施例5からのジエステル(54g、0.106モル)が溶
解している攪拌液へ45分間かけて滴加すると、温度が32
℃まで上昇した。18時間攪拌後活性化亜鉛末(36g、0.5
54モル)の追加分を加え、混合物をさらに1時間攪拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物(46
g)が得られ、これをシリカ(500g)中でクロマトグラ
フィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキ
サン(4:1〜1:1)で溶出すると、標記エステルが無色油
状物として得られる(37.8g、91.5%)Rf0.23(シリ
カ;ヘキサン,酢酸エチル2:1)。
(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペン
タンカルボン酸 活性化亜鉛末(36g、0.554モル)を、氷酢酸(378ml)
中に実施例5からのジエステル(54g、0.106モル)が溶
解している攪拌液へ45分間かけて滴加すると、温度が32
℃まで上昇した。18時間攪拌後活性化亜鉛末(36g、0.5
54モル)の追加分を加え、混合物をさらに1時間攪拌す
る。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発すると油状物(46
g)が得られ、これをシリカ(500g)中でクロマトグラ
フィにかけ次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキ
サン(4:1〜1:1)で溶出すると、標記エステルが無色油
状物として得られる(37.8g、91.5%)Rf0.23(シリ
カ;ヘキサン,酢酸エチル2:1)。
この生成物はさらにそのイソプロピルアミン塩として特
徴ずけられる;m.p.76-8℃(ヘキサン)。実測値:C,66.1
9;H,8.64;N,3.04。C23H39NO6に対する理論値:C,66.79;
H,8.75;N,3.12%。
徴ずけられる;m.p.76-8℃(ヘキサン)。実測値:C,66.1
9;H,8.64;N,3.04。C23H39NO6に対する理論値:C,66.79;
H,8.75;N,3.12%。
実施例7 (S)−1−〔2−(5−インダニルオキシカルボニ
ル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−
シクロペンタンカルボン酸 (+)プソイドエフェドリン(1.98g)の酢酸エチル(6
ml)中の熱溶液を、トルエン(6ml)に1−〔2−(5
−インダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシ
エトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸
(4.68g)が溶解している冷却攪拌溶液へ導入すると、
温度が35℃まで上昇した。得られた透明溶液を冷却して
結晶化させ、数時間5℃で粗粒化させる。濾過し乾燥す
ると(S)−酸の粗製(+)プソイドエフェドリン塩
(4.0g、60%)が白色固体として得られる;m.p.98-102
℃。トルエン(10.5ml)と酢酸エチル(10.5ml)の混液
からこの物質3.5gを再結晶すると、標記化合物の(+)
−プソイドエフェドリン塩(2.2g、62.8%の回収率)を
白色結晶として得る;m.p.111-3℃、[α]D+25.1°
(c=5,MeOH)。実測値:C,69.19;H,8.20;N,2.38。C32H
45NO7に対する理論値:C,69.16;H,8.16;N,2.51%。
ル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−
シクロペンタンカルボン酸 (+)プソイドエフェドリン(1.98g)の酢酸エチル(6
ml)中の熱溶液を、トルエン(6ml)に1−〔2−(5
−インダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシ
エトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸
(4.68g)が溶解している冷却攪拌溶液へ導入すると、
温度が35℃まで上昇した。得られた透明溶液を冷却して
結晶化させ、数時間5℃で粗粒化させる。濾過し乾燥す
ると(S)−酸の粗製(+)プソイドエフェドリン塩
(4.0g、60%)が白色固体として得られる;m.p.98-102
℃。トルエン(10.5ml)と酢酸エチル(10.5ml)の混液
からこの物質3.5gを再結晶すると、標記化合物の(+)
−プソイドエフェドリン塩(2.2g、62.8%の回収率)を
白色結晶として得る;m.p.111-3℃、[α]D+25.1°
(c=5,MeOH)。実測値:C,69.19;H,8.20;N,2.38。C32H
45NO7に対する理論値:C,69.16;H,8.16;N,2.51%。
この塩のサンプル(2g)をヘキサン(5ml)、酢酸エチ
ル(5ml)と水(10ml)の混液中に懸濁させ、濃塩酸を
滴加して水相のpHを1.5に調節する。溶液の二相が分離
し、水相を酢酸エチル:ヘキサン混液(1:1)(10ml)
で洗う。集めた有機層を蒸発すると標記化合物が無色油
状物(1.2g、塩から85%)として得られる;[α]D−
3.5°(c=5、MeOH)、Rf0.41(シリカ;トルエン,
酢酸8:2)。実測値:C,67.25;H,7.77。C22H30O6に対する
理論値:C,67.67;H,7.74%。この生成物のキラルNMR分析
により、これがR鏡像体4%だけを含むほぼ純粋なS鏡
像体であることがわかる。
ル(5ml)と水(10ml)の混液中に懸濁させ、濃塩酸を
滴加して水相のpHを1.5に調節する。溶液の二相が分離
し、水相を酢酸エチル:ヘキサン混液(1:1)(10ml)
で洗う。集めた有機層を蒸発すると標記化合物が無色油
状物(1.2g、塩から85%)として得られる;[α]D−
3.5°(c=5、MeOH)、Rf0.41(シリカ;トルエン,
酢酸8:2)。実測値:C,67.25;H,7.77。C22H30O6に対する
理論値:C,67.67;H,7.74%。この生成物のキラルNMR分析
により、これがR鏡像体4%だけを含むほぼ純粋なS鏡
像体であることがわかる。
実施例8 (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−(5−イン
ダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}
−1−シクロヘキサンカルボキシレート 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(337.5mg、1.76ミリモル)を、塩化
メチレン(3.75ml)に(S)−1−〔2−(5−インダ
ニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸(625m
g、1.6ミリモル)、ベンジル・シス−4−アミノ−1−
シクロヘキサンカルボキシレートp−トルエンスルホン
酸塩(700mg、1.73ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(240mg、1.78ミリモル)およびN
−メチルモルホリン(560mg、5.5ミリモル)が溶解して
いる攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で18時間攪拌
し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水に分
配させる。有機抽出液を、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥(MgSO4)し
蒸発すると油状物(0.9g)が得られ、これをシリカ(25
g)中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合
の酢酸エチルを含有するヘキサン(4:1〜3:1)で溶出す
ると、必要とするジエステルを油状物(830mg、86%)
として得る:[α]D−3.3°(c=1,MeOH)、Rf.0.52
(シリカ;酢酸エチル)。
ダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}
−1−シクロヘキサンカルボキシレート 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカル
ボジイミド塩酸塩(337.5mg、1.76ミリモル)を、塩化
メチレン(3.75ml)に(S)−1−〔2−(5−インダ
ニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸(625m
g、1.6ミリモル)、ベンジル・シス−4−アミノ−1−
シクロヘキサンカルボキシレートp−トルエンスルホン
酸塩(700mg、1.73ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(240mg、1.78ミリモル)およびN
−メチルモルホリン(560mg、5.5ミリモル)が溶解して
いる攪拌液へ加える。溶液を雰囲気温度で18時間攪拌
し、減圧下に蒸発し、残渣をジエチルエーテルと水に分
配させる。有機抽出液を、1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液および水で連続的に洗浄する。乾燥(MgSO4)し
蒸発すると油状物(0.9g)が得られ、これをシリカ(25
g)中でクロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合
の酢酸エチルを含有するヘキサン(4:1〜3:1)で溶出す
ると、必要とするジエステルを油状物(830mg、86%)
として得る:[α]D−3.3°(c=1,MeOH)、Rf.0.52
(シリカ;酢酸エチル)。
実測値:C,70.32;H,7.74;N,2.19。C36H47NO7(0.5H2O)に
対する理論値:C,70.33;H,7.87;N,2.28%。
対する理論値:C,70.33;H,7.87;N,2.28%。
実施例9 (S)−シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボン酸 5%エタノール水溶液(10ml)中に(S)−ベンジル・
シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキシカルボ
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボキシレート(597mg、0.986ミリモル)が溶解し
ている液を、60p.s.i(4.1バール)で室温にて3.5時間1
0%パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル(50ml)に溶かし溶液を濾過により清澄化
し、そして小容量(約5ml)まで濃縮すると結晶が生じ
る。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル(39
0ml、77%)が白色結晶として得られる;m.p.107-9℃;
[α]D−5.8°(c=1,MeOH)、Rf.0.40(シリカ;ト
ルエン,ジオキサン,酢酸90:24:5)。実測値:C,67.45;
H,8.18;N,2.63。C29H41NO7に対する理論値:C,67.55;H,
8.01;N,2.72%。
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボン酸 5%エタノール水溶液(10ml)中に(S)−ベンジル・
シス−4−{1−〔2−(5−インダニルオキシカルボ
ニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボキシレート(597mg、0.986ミリモル)が溶解し
ている液を、60p.s.i(4.1バール)で室温にて3.5時間1
0%パラジウム担持炭素触媒上で水素添加する。濾過に
より触媒を除き、濾液を減圧下に蒸発する。残渣をジエ
チルエーテル(50ml)に溶かし溶液を濾過により清澄化
し、そして小容量(約5ml)まで濃縮すると結晶が生じ
る。粗粒化後、濾過および乾燥すると標記エステル(39
0ml、77%)が白色結晶として得られる;m.p.107-9℃;
[α]D−5.8°(c=1,MeOH)、Rf.0.40(シリカ;ト
ルエン,ジオキサン,酢酸90:24:5)。実測値:C,67.45;
H,8.18;N,2.63。C29H41NO7に対する理論値:C,67.55;H,
8.01;N,2.72%。
実施例10 (S)−1−〔2−(第三ブトキシカルボニル)−3−
(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペン
タンカルボン酸 ヘキサン(550ml)中に1−〔2−(第三ブトキシカル
ボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−
1−シクロペンタンカルボン酸(110.1g、0.333モル)
が溶解している液を(+)プソイドエフェドリン(55.1
g、0.333モル)で処理し、混合物を還流加熱する。得ら
れた溶液を冷却して結晶化させ、5℃で1時間攪拌して
結晶を粗粒化する。一晩後5℃で冷蔵し、濾過し、ヘキ
サン(200ml)で洗浄し乾燥すると、(S)酸の粗製
(+)プソイドエフェドリン塩(89.9g、54.4%)が白
色固体として得られる;m.p.76°−80℃。ヘキサン(225
ml)からこの物質30gを2回再結晶すると、標記化合物
の(+)プソイドエフェドリン塩(21.45g、71.5%回
収)が白色結晶として得られる;m.p.86-7℃、[α]D+
34.9°(c=1,MeOH)。実測値:C,65.21;H,9.23;N,2.9
1。C27H45NO7に対する理論値:C,65.42;H,9.15;N,2.82
%。
(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペン
タンカルボン酸 ヘキサン(550ml)中に1−〔2−(第三ブトキシカル
ボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−
1−シクロペンタンカルボン酸(110.1g、0.333モル)
が溶解している液を(+)プソイドエフェドリン(55.1
g、0.333モル)で処理し、混合物を還流加熱する。得ら
れた溶液を冷却して結晶化させ、5℃で1時間攪拌して
結晶を粗粒化する。一晩後5℃で冷蔵し、濾過し、ヘキ
サン(200ml)で洗浄し乾燥すると、(S)酸の粗製
(+)プソイドエフェドリン塩(89.9g、54.4%)が白
色固体として得られる;m.p.76°−80℃。ヘキサン(225
ml)からこの物質30gを2回再結晶すると、標記化合物
の(+)プソイドエフェドリン塩(21.45g、71.5%回
収)が白色結晶として得られる;m.p.86-7℃、[α]D+
34.9°(c=1,MeOH)。実測値:C,65.21;H,9.23;N,2.9
1。C27H45NO7に対する理論値:C,65.42;H,9.15;N,2.82
%。
この塩のサンプル(10g)をヘキサン(50ml)に懸濁
し、2N塩酸(15ml)で処理する(水層のpHは1.5であ
る)。溶液の2つの層が分離し、ヘキサン層を水(15m
l)で洗浄する。有機層の蒸発により標記化合物が無色
油状物(6.3g、塩から94%)として得られる。[α]D
+2.9°(c=2、MeOH)。Rf.0.44(シリカ;ジエチル
エーテル、ヘキサン、酢酸75:25:1)。実測値:C,61.41;
H,9.17。C17H30O6に対する理論値:C,61.79;H,9.15%。
この生成物のキラルNMR分析によれば、これが(R)鏡
像体を3%だけ含むほとんど純粋な(S)鏡像体である
ことがわかる。
し、2N塩酸(15ml)で処理する(水層のpHは1.5であ
る)。溶液の2つの層が分離し、ヘキサン層を水(15m
l)で洗浄する。有機層の蒸発により標記化合物が無色
油状物(6.3g、塩から94%)として得られる。[α]D
+2.9°(c=2、MeOH)。Rf.0.44(シリカ;ジエチル
エーテル、ヘキサン、酢酸75:25:1)。実測値:C,61.41;
H,9.17。C17H30O6に対する理論値:C,61.79;H,9.15%。
この生成物のキラルNMR分析によれば、これが(R)鏡
像体を3%だけ含むほとんど純粋な(S)鏡像体である
ことがわかる。
実施例11 (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−(第三ブト
キシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロ
ピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シ
クロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン(40ml)中に(S)−1−〔2−(第三ブ
トキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プ
ロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸(6.61g、0.0
2モル)が溶解している液を、ベンジル・シス−4−ア
ミノ−1−シクロヘキサンカルボキシレートp−トルエ
ンスルホネート(8.11g、0.02モル)および水(26ml)
で処理し、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調節す
る。攪拌した2層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物
(市販の塩化メチレン中の50%w/w溶液17.8g、0.028モ
ル)を45分間かけて添加し、その間5N水酸化ナトリウム
水溶液を滴加してpHを8.5に維持する。混合物を18時間
攪拌し、さらにベンジル・シス−4−アミノ−1−シク
ロヘキサンカルボキシレートp−トルエンスルホネート
(2.03g、0.005モル)およびプロパンホスホン酸環状無
水物(12.7g、50%w/w溶液、0.02モル)でさらに処理
し、その間5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を
pH8.5に保つ。さらに1時間攪拌後層が分離し、有機層
を水(20ml)で洗浄し蒸発すると油状物(13.04g)が得
られ、これをシリカ(300g)のクロマトグラフィにかけ
る。次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサン
(4:1〜7:3)で溶出すると所望のジエステルが油状物と
して得られる(8.12g、79.1%)[α]D−0.4°(c=
2、MeOH)、Rf.0.55(シリカ:酢酸エチル)。
キシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロ
ピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シ
クロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン(40ml)中に(S)−1−〔2−(第三ブ
トキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プ
ロピル〕−1−シクロペンタンカルボン酸(6.61g、0.0
2モル)が溶解している液を、ベンジル・シス−4−ア
ミノ−1−シクロヘキサンカルボキシレートp−トルエ
ンスルホネート(8.11g、0.02モル)および水(26ml)
で処理し、5N水酸化ナトリウム水溶液でpH8.5に調節す
る。攪拌した2層溶液へプロパンホスホン酸環状無水物
(市販の塩化メチレン中の50%w/w溶液17.8g、0.028モ
ル)を45分間かけて添加し、その間5N水酸化ナトリウム
水溶液を滴加してpHを8.5に維持する。混合物を18時間
攪拌し、さらにベンジル・シス−4−アミノ−1−シク
ロヘキサンカルボキシレートp−トルエンスルホネート
(2.03g、0.005モル)およびプロパンホスホン酸環状無
水物(12.7g、50%w/w溶液、0.02モル)でさらに処理
し、その間5N水酸化ナトリウム水溶液を添加して水層を
pH8.5に保つ。さらに1時間攪拌後層が分離し、有機層
を水(20ml)で洗浄し蒸発すると油状物(13.04g)が得
られ、これをシリカ(300g)のクロマトグラフィにかけ
る。次第に増加する割合で酢酸エチルを含むヘキサン
(4:1〜7:3)で溶出すると所望のジエステルが油状物と
して得られる(8.12g、79.1%)[α]D−0.4°(c=
2、MeOH)、Rf.0.55(シリカ:酢酸エチル)。
実施例12 (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−カルボキシ
−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シク
ロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサンカル
ボキシート (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−第三ブトキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボキシレート(50g、0.0917モル)に、
トルフルオロ酢酸(100ml;1.298モル)を加え、攪拌し
そしてその間温度を25℃以下に保つ。溶液を18時間放置
し、減圧下に蒸発し、残渣(50.2g)を酢酸エチル(250
ml)に溶かす。溶液を水(250ml)で洗浄し少量の飽和
炭酸ナトリウム水溶液次いでさらに水(30ml)でpH3.0
に調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油
状物(44.19g、98.4%)が得られる;[α]D+0.9°
(c=1,MeOH)、Rf.0.76(シリカ;塩化メチレン,メ
タノール,酢酸90:10:1) 実施例13 (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−(5−イン
ダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}
−1−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン(12.2ml)中に(S)−ベンジル・シス−
4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキシエト
キシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミ
ド}−1−シクロヘキサンカルボキシレート(12.2g、
0.025モル)が溶解した溶液を、5−インダノール(6.7
g、0.05モル)次いで1−プロパンホスホン酸環状無水
物(市販の塩化メチレン中の50%w/w溶液52.3g、0.0825
モル)で処理する。溶液を雰囲気温度で17時間攪拌し、
水(50ml)、0.5M水酸化カリウム水溶液(20ml)および
水(12ml)で連続して洗う。乾燥(MgSO4)し蒸発すると
油状物(16.54g)が得られ、これをシリカ(60g)中で
クロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合の酢酸エ
チルを含有するヘキサン(3:1〜1:1)で溶出すると標記
ジエステルが淡黄色油状物(10.9g;72.1%)として得ら
れる、[α]D−3.3°(c=1、MeOH)、Rf.0.52(シ
リカ;酢酸エチル)、Rf.0.35(シリカ:酢酸エチル、
トルエン1:1)。
−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シク
ロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサンカル
ボキシート (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−第三ブトキ
シカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)プロピ
ル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シク
ロヘキサンカルボキシレート(50g、0.0917モル)に、
トルフルオロ酢酸(100ml;1.298モル)を加え、攪拌し
そしてその間温度を25℃以下に保つ。溶液を18時間放置
し、減圧下に蒸発し、残渣(50.2g)を酢酸エチル(250
ml)に溶かす。溶液を水(250ml)で洗浄し少量の飽和
炭酸ナトリウム水溶液次いでさらに水(30ml)でpH3.0
に調節する。有機層を蒸発すると標記化合物を淡褐色油
状物(44.19g、98.4%)が得られる;[α]D+0.9°
(c=1,MeOH)、Rf.0.76(シリカ;塩化メチレン,メ
タノール,酢酸90:10:1) 実施例13 (S)−ベンジル・シス−4−{1−〔2−(5−イン
ダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキ
シ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}
−1−シクロヘキサンカルボキシレート 塩化メチレン(12.2ml)中に(S)−ベンジル・シス−
4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキシエト
キシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミ
ド}−1−シクロヘキサンカルボキシレート(12.2g、
0.025モル)が溶解した溶液を、5−インダノール(6.7
g、0.05モル)次いで1−プロパンホスホン酸環状無水
物(市販の塩化メチレン中の50%w/w溶液52.3g、0.0825
モル)で処理する。溶液を雰囲気温度で17時間攪拌し、
水(50ml)、0.5M水酸化カリウム水溶液(20ml)および
水(12ml)で連続して洗う。乾燥(MgSO4)し蒸発すると
油状物(16.54g)が得られ、これをシリカ(60g)中で
クロマトグラフィにかけ、次第に増加する割合の酢酸エ
チルを含有するヘキサン(3:1〜1:1)で溶出すると標記
ジエステルが淡黄色油状物(10.9g;72.1%)として得ら
れる、[α]D−3.3°(c=1、MeOH)、Rf.0.52(シ
リカ;酢酸エチル)、Rf.0.35(シリカ:酢酸エチル、
トルエン1:1)。
この物質は実施例8で記載したものと同一であり、同じ
方法で(S)−シス−4−{1−〔2−(5−インダニ
ルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)
プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸(実施例9に記載のもの)へ転化する。
方法で(S)−シス−4−{1−〔2−(5−インダニ
ルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエトキシ)
プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミド}−1
−シクロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサ
ンカルボン酸(実施例9に記載のもの)へ転化する。
実施例14 (S)−シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸 5%エタノール水溶液(20ml)に(S)−ベンジル・シ
ス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキシ
エトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサ
ミド}−1−シクロヘキサンカルボキシレート(4.0g、
8.18ミリモル)が溶解した液を、18時間60p.s.i.(4.1
バール)にて室温で5%パラジウム担持炭素触媒(0.4
g、50%湿式触媒)上で水素添加する。触媒を濾過によ
り除き濾液を減圧下に蒸発する。残渣(3.42g)を酢酸
エチル(13.7ml)から再結晶すると標記二酸(2.15g、6
3%)が白色結晶として得られる:m.p.108.5°〜9.1℃、
[α]D+1.4°(c=1,MeOH)、Rf.0.55(シリカ;塩
化メチレン、メタノール、酢酸90:10:1)。実測値:C,6
0.11;H,8.34;N,3.36。C20H33NO7理論値:C,60.13;H,8.3
3;N,3.51%。
−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタン
カルボキサミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸 5%エタノール水溶液(20ml)に(S)−ベンジル・シ
ス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキシ
エトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサ
ミド}−1−シクロヘキサンカルボキシレート(4.0g、
8.18ミリモル)が溶解した液を、18時間60p.s.i.(4.1
バール)にて室温で5%パラジウム担持炭素触媒(0.4
g、50%湿式触媒)上で水素添加する。触媒を濾過によ
り除き濾液を減圧下に蒸発する。残渣(3.42g)を酢酸
エチル(13.7ml)から再結晶すると標記二酸(2.15g、6
3%)が白色結晶として得られる:m.p.108.5°〜9.1℃、
[α]D+1.4°(c=1,MeOH)、Rf.0.55(シリカ;塩
化メチレン、メタノール、酢酸90:10:1)。実測値:C,6
0.11;H,8.34;N,3.36。C20H33NO7理論値:C,60.13;H,8.3
3;N,3.51%。
この物質は実施例4に記載のものと同一である。この生
成物のキラルNMR分析によりこれが(R)鏡像体3%の
みを含む実質的に純粋な(S)鏡像体であることがわか
る。
成物のキラルNMR分析によりこれが(R)鏡像体3%の
みを含む実質的に純粋な(S)鏡像体であることがわか
る。
活性データ シス−4−{1−〔2−カルボキシ−3−(2−メトキ
シエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキ
サミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸のラセミ体お
よび分離した鏡像体の活性を、ヨーロッパ特許出願第02
74234号に記載の手段にしたがって、インビトロでの中
性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を阻害し、または
インビボでのマウスにおけるナトリウム***増加を起こ
す能力を測定する。
シエトキシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキ
サミド}−1−シクロヘキサンカルボン酸のラセミ体お
よび分離した鏡像体の活性を、ヨーロッパ特許出願第02
74234号に記載の手段にしたがって、インビトロでの中
性エンドペプチダーゼE.C.3.4.24.11を阻害し、または
インビボでのマウスにおけるナトリウム***増加を起こ
す能力を測定する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/215 AEJ C07C 231/10 // C07B 53/00
Claims (14)
- 【請求項1】次式(II): (式中、RおよびR4の各々はHであるか、またはRおよ
びR4の一方がHであり、他方が生物学的に不安定なエス
テルを形成する基である。) で表わされる実質的にR−鏡像体を含まないS鏡像体化
合物およびこれらの薬剤学上許容される塩。 - 【請求項2】前記生物学的に不安定なエステルを形成す
る基が: エチル、 ベンジル、 1−(2,2−ジエチルブチリルオキシ)エチル、 2−エチルプロピオニルオキシメチル、 1−(2−エチルプロピオニルオキシ)エチル、 1−(2,4−ジメチルベンゾイルオキシ)エチル、 α−ベンゾイルオキシベンジル、 1−(ベンゾイルオキシ)エチル、 2−メチル−1−プロピオニルオキシ−1−プロピル、 2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシメチル、 1−(2,4,6−トリメチルベンゾイルオキシ)エチル、 ピバロイルオキシメチル、 フェネチル、 フェンプロピル、 2,2,2−トリフルオロエチル、 1−または2−ナフチル、 2,4−ジメチルフェニル、 4−t−ブチルフェニル、および 5−インダニル基 である式(II)で表わされる化合物。 - 【請求項3】(S)−シス−4−{1−〔2−(5−イ
ンダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエト
キシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミ
ド}−1−シクロヘキサンカルボン酸である請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項4】(−)−シス−4−{1−〔2−(5−イ
ンダニルオキシカルボニル)−3−(2−メトキシエト
キシ)プロピル〕−1−シクロペンタンカルボキサミ
ド}−1−シクロヘキサンカルボン酸である請求項1に
記載の化合物。 - 【請求項5】(S)−シス−4−{1−〔2−カルボキ
シ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シ
クロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサンカ
ルボン酸である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項6】(+)−シス−4−{1−〔2−カルボキ
シ−3−(2−メトキシエトキシ)プロピル〕−1−シ
クロペンタンカルボキサミド}−1−シクロヘキサンカ
ルボン酸である請求項1に記載の化合物。 - 【請求項7】(a)次式: で表わされるS鏡像体化合物を、次式 で表わされる化合物とカップリングさせ、その際R13お
よびR14はRおよびR4に定義されたH以外のものか、ま
たは選択的に除去されうるカルボン酸保護基であり、そ
して (b)R13とR14の1つまたは両方を除いて式(II)で表
わされるモノ−エステルまたはジカルボン酸生成物と
し;または (c)R13を除いて生成物をエステル化し生物学的に不
安定なエステル基を提供し、R14を除いて式(II)中R4
がHでありRが生物学的に不安定なエステルを形成する
基である生成物を得るこことからなる請求項1に記載の
化合物の調製方法。 - 【請求項8】R13がN−アセチル−(1R,2S)−エフェド
リンエステル基を形成し、R14がエチルであり、そして
これらのエステル基を水素添加に続いて加水分解して、
RおよびR4が両方ともHである式(II)で表わされる化
合物を得ることからなる請求項7記載の方法。 - 【請求項9】R13がインダニル基であり、R14がベンジル
基であり、前記ベンジル基を除いて、Rが5−インダニ
ル基でR4がHである式(II)で表わされる化合物を得る
ことからなる請求項7記載の方法。 - 【請求項10】R13が第三ブチル基であり、R14がベンジ
ル基であり、これらの基を除いて、RおよびR4が両方と
もHである式(II)で表わされる化合物を得ることから
なる請求項7に記載の方法。 - 【請求項11】R13が第三ブチル基であり、R14がベンジ
ル基であり、前記第三ブチル基を除き、生成物をエステ
ル化してR部分に生物学的に不安定なエステル基を提供
し、そしてベンジル基を除くことからなる請求項7に記
載の方法。 - 【請求項12】請求項1〜6のいずれか1項に記載の化
合物またはこれらの薬剤学的に許容されうる塩と、薬剤
学的に許容されうる希釈剤または担体とからなる高血圧
および心不全の治療用薬剤組成物。 - 【請求項13】次式: で表わされる化合物。
- 【請求項14】R13が5−インダニルもしくは第三ブチ
ル基であるかまたはN−アセチル−(1R,2S)−エフェ
ドリンエステル基を形成する請求項14に記載の化合物。
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