RU2073681C1 - Антрациклиновый гликозид и способы его получения - Google Patents

Антрациклиновый гликозид и способы его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2073681C1
RU2073681C1 SU905001277A SU5001277A RU2073681C1 RU 2073681 C1 RU2073681 C1 RU 2073681C1 SU 905001277 A SU905001277 A SU 905001277A SU 5001277 A SU5001277 A SU 5001277A RU 2073681 C1 RU2073681 C1 RU 2073681C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
deoxy
group
epi
hydrochloride
Prior art date
Application number
SU905001277A
Other languages
English (en)
Inventor
Ангелуччи Франческо
Барджотти Альберто
Файарди Даньела
Стефанелли Стефаниа
Суарато Антонио
Original Assignee
Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л. filed Critical Фармиталиа Карло Эрба С.Р.Л.
Application granted granted Critical
Publication of RU2073681C1 publication Critical patent/RU2073681C1/ru

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20Carbocyclic rings
    • C07H15/24Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Сущность изобретения: использование в медицине в качестве противоопухолевых препаратов; продукт формулы: антрациклиновый гликозид формулы I, приведенной в описании, где R1 - водород, F, -OH или -NH2; R2 и R3 - оба означают -OH или один из R2 и R3 означает H, NO2 или -NH2, а другой - -OH, R4 - CH3 или CH2OH.
Реагент 1: соответствующий агликон; реагент 2: 1- галоид-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиранозид. Возможны факультативные реакции: а) превращение целевого продукта в фармацевтически приемлемую соль, б) трансформация радикалов R2 или R3 из нитро в амино, в) трансформация радикала R4 через 14-бромпроизводное. 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к новому классу антрациклиновых гликозидов, имеющих противоопухолевую активность, к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к использованию их при лечении некоторых опухолей у млекопитающих. Изобретение относится также к получению некоторых новых промежуточных продуктов.
Изобретение предлагает антрациклиновые гликозиды, имеющие общие формулы 1 и 2:
Формулы 1 и 2:
Figure 00000002

в которых R1 выбирается из группы, состоящей из водорода, фтора, гидрокси- и аминогруппы; R2 и R3 оба представляют гидроксигруппу или один из R2 и R3 является водородом, нитро- или аминогруппой, а другой из R2 и R3 является гидроксигруппой; R4 выбирают из CH3 или -CH2OH и фармацевтически приемлемые соли их. Предпочтительными солями являются хлористоводородные соли (хлоргидраты).
Антрациклиновые гликозиды общих формул 1 и 2 включают:
4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин
1 (1)a: R1 R2 R3 OH, R4 CH3
4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин
1 (2)a: R1 R2 R3 OH, R4 CH2OH
4-деметокси-4-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)b: R1 NH2, R2 R3 OH, R4 CH3
4-деметокси-4-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)b: R1 NH2, R2 R3 OH, R4 CH2OH
4-деметокси-4-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)c: R1 F: R2 R3 OH, R4 CH3
4-деметокси-4-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)c: R1 F, R2 R3 OH, R4 CH2OH
4-деметил-6-дезокси-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)d: R1 R3 OH, R2 H, R4 CH3
4-деметил-6-дезокси-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)d: R1 R3 OH, R2 H, R4 CH2OH
4-деметокси-П-дезокси-П-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)e: R1 H, R2 OH, R3 NO2, R4 CH3
4-деметокси-П-дезокси-П-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)e: R1 H, R2 OH, R3 NO2, R4 CH2OH
4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)f: R1 H, R2 NO2, R3 OH, R4 CH3
4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2f): R1 H, R2 NO2, R3 OH, R4 CH2OH
4-деметокси-П-дезокси-П-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)g: R1 H, R3 NH2, R2 OH, R4 CH3
4-деметокси-П-дезокси-П-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)g: R1 H, R3 NH2, R2 OH, R4 CH2OH
4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицин 1 (1)h: R1 H, R2 NH2, R3 OH, R4 CH3
4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицин 1 (2)h: R1 H, R2 NH2, R3 OH, R4 CH2OH.
Новые антрациклин-гликозидные антибиотики настоящего изобретения, т.е. таковые формулы I, являются продуктами конденсации (а) агликонов общей формулы II или V.
Figure 00000003

в которых R1,R2 и R3 являются такими, как определено выше, при условии, что ни R2, ни R3 не являются аминогруппой, и (б) защищенного галоидированного сахара формулы III:
Figure 00000004

в которой Х является галогеном, предпочтительно хлором.
Синтетические методы получения вышеупомянутых антрациклинов следуют двум методам: метод A описывается в схеме I и включает использование агликона формулы II, а метод B представляется в схеме II и включает использование агликона формулы V. Получение С-6 или С-11 аминосоединений формулы I, в которых R4 CH2OH, иллюстрируется в схеме III.
Метод A.
Настоящее изобретение предлагает способ получения антрациклинового гликозида формулы I, которая определена выше, при условии, что для гликозида формулы II ни R2, ни R3 не является аминогруппой, или фармацевтически приемлемой соли его при присоединении кислоты, который (способ) включает:
(а) конденсацию агликона формулы II:
Схема I
Figure 00000005

Схема II
Figure 00000006

Схема III
Figure 00000007

Figure 00000008

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, за исключением того, что ни R2, ни R3 не является аминогруппой, с 1-галоид-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-Lэритрогексопира- нозидом формулы III:
Figure 00000009

в которой Х является галогеном;
(б) удаление N-трифторацетильной группы из соединения формулы IV, полученного таким образом:
Формула 5.
Figure 00000010

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено в стадии (а), с тем, чтобы получить указанный антрациклиновый гликозид формулы I, за исключением того, что ни R2, ни R3 не является аминогруппой и R4 CH3,
(в) если необходимо, превращение указанного гликозида формулы I, полученного в стадии (б), в фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты;
(г) если необходимо, восстановление указанного гликозида формулы I, в которой один из R2 и R3 является нитрогруппой, полученного в стадии (б), или указанной соли его, полученной в стадии (в), с тем, чтобы получить указанный гликозид формулы I, где R1 определен выше, в которой один из R2 и R3 является аминогруппой, а другой определен выше и R4 CH3 и, если необходимо, превращение указанного гликозида формулы I, в которой один из R2 и R3 является аминогруппой, в фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты;
(д) если необходимо, бромирование указанного гликозида формулы I, полученного в стадии (б), или фармацевтически приемлемой соли его при присоединении кислоты, полученной в стадии (в), и гидролиз 14-бром-производного, полученного таким образом, чтобы получить соответствующий антрациклиновый гликозид формулы I, где R1 R3 определены выше и R4 CH2OH,
(е) если необходимо, превращение указанного гликозида формулы I, полученного со стадии (д), в фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты.
Эта методика позволяет получить антрациклиновые гликозиды из соответствующих агликонов II и защищенного галоидированного сахара III. Методика подобна описанной в патентной заявке США N4107423. Продукт реакции сочетания гидролизуется до производного даунорубицина I и может быть превращен в соответствующее производное доксорубицина II в соответствии с методом, описанным в патентной заявке США N3803124.
Исходными веществами для последовательностей реакции схемы I являются хорошо известные 4-деметилдауномицинон (Пa): R1 R2 R3 OН, агликон 4-деметокси-4-амино-дауномицинон (Пb: R1 NH2, R2 R3 OH) (заявка на патент Европы N0288268), 4-деметокси-4-фтордауномицинон (Пc: R1 F, R2 R3 OH) [G.W. Morrow и J. Swenton, J.Org.Chem; 52, 713, 1987 и 4-деметил-6-дезоксидауномицинон (Пd: R1 R3 OH, R2 H) заявка на патент США N4600537] C-11 и С-6 Нитро-агликоны 4-деметокси-П-дезокси-П-нитродауномицинон (Пe: R1 H, R2 OH, R3 NO2) и 4-деметокси-6-дезокси-6-нитродауномицинон (Пf: R1 H, R2 NO2, R3 OH) описываются оба в заявке на патент США N4749696.
Агликон формулы II в большинстве случаев подвергается реакции при комнатной температуре в стадии (а) с соединением формулы III в присутствии молекулярных сит и трифторметансульфоната серебра, чтобы получить один из N-трифторацетильных гликозидов формулы IV. Соединения формулы I получаются путем удаления аминозащитной группы путем щелочного гидролиза в мягких условиях.
Предпочтительно в стадии (б) соединение формулы IV, растворенное в ацетоне, подвергается при температуре 0oC в течение одного часа щелочному гидролизу при мягких условиях с помощью 0,2 N водного раствора гидроокиси натрия, чтобы получить указанный гликозид формулы I, где R4 CH3. Обработка метанольным раствором хлористого водорода дает хлоргидрат.
В стадии (г) восстановление обычно осуществляется путем обработки с Pd/C, например 10% Pd/C. Нитрогликозид формулы I (R4 CH3) или его соль может поэтому кипятиться с обратным холодильником в смеси метанола и циклогексена в присутствии 10% Pd/C в течение 10 минут. Получающийся аминогликозид формулы I (R4 CH3) может быть выделен в виде его хлоргидрата, как это описано выше.
Предпочтительно указанный гликозид формулы I (R4 CH3), растворенный в смеси безводного метанола и диоксана, обрабатывается в стадии (д) раствором брома в хлороформе, чтобы получить соответствующее 14-бромпроизводное, которое гидролизуется в течение двух суток при комнатной температуре водным раствором формиата натрия, чтобы получить указанный гликозид формулы I (R4 CH2OH) в виде свободного основания, и в стадии (е) указанный гликозид формулы I (R4 CH2OH) выделяется в виде его хлоргидрата. Выделение гликозида формулы I (R4 CH2OH) в виде хлоргидрата обычно достигается обработкой гликозида метанольным раствором хлористого водорода.
Согласно варианту осуществления этого способа, 4-деметилдауномицинон (II), растворенный в сухом хлористом метилене, подвергается реакции при комнатной температуре в течение одного часа с 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озилом (III) в присутствии молекулярных сит и трифторметансульфоната серебра, чтобы получить N-защищенный гликозид IV, который, растворенный в ацетоне, подвергается при температуре 0oC и в течение одного часа щелочному гидролизу при мягких условиях с помощью 0,2 N водного раствора гидроокиси натрия, чтобы получить соединение формулы I (1)a в виде свободного основания, которое путем обработки безводным метанольным раствором хлористого водорода выделяется в виде его хлоргидрата.
Если необходимо, I (1)a подвергается реакции с бромом в хлористом метилене, чтобы получить его 14-бром-производное, из которого после гидролиза при комнатной температуре и в течение 48 часов под током азота с помощью водного раствора формиата натрия получается соединение формулы I (2)a в виде свободного основания и путем обработки безводным метанольным раствором хлористого водорода выделяется в виде его хлоргидрата.
Метод Б.
Изобретение предлагает способ получения антрациклинового гликозида формулы I, который определен выше, при условии, что ни R2, ни R3 не является аминогруппой и R4 CH2OH, или фармацевтически приемлемой соли его при присоединении кислоты, который (способ) включает:
(а') конденсацию 14-защищенного агликона формулы V:
Формула 6
Figure 00000011

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, за исключением того, что ни R2, ни R3 не является аминогруппой, с 1-галоид-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопир- анозидом формулы III, который определен выше;
(б') удаление 14-защитной группы гликозида из получающегося N-защищенного гликозида формулы VI:
Figure 00000012

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше, чтобы получить соединение формулы VII:
Figure 00000013

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше;
(в') превращение соединения формулы VII в 9, 14-ортоформиатное производное формулы VIII:
Figure 00000014

в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено выше;
(г') удаление N-трифторацетильной группы и ортоформиатной защитной группы, чтобы получить указанный гликозид формулы I, где R4 CH2;
(д') если необходимо, превращение указанного гликозида формулы I, где R4 CH2OH в фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты.
Эта методика позволяет получение антрациклиновых гликозидов общей формулы I (R4 CH2OH) путем сочетания (1) соответствующих 14-гидроксилированных и защищенных агликонов и (2) защищенного галоидированного сахара III. Методика одинакова с описанной в заявке патента США N4107423. В схеме II представляются пути синтеза производных доксорубицина I (2)a f. Исходные вещества являются агликонами 1 (a f) соответствующим образом подвергнутых функционализации групп и защищенных в боковой цепи в виде 14-ацетокси-производных.
Обычно в стадии (а') агликон формулы V подвергается реакции при комнатной температуре с 1-хлор-гексапиранозидом формулы III в присутствии молекулярных сит и трифторметансульфоната серебра. Предпочтительно в стадии (б') соединение формулы VI обрабатывается при 0oC, в течение 4 ч и под током азота, с карбонатом калия. В большинстве случаев в стадии (в') соединение формулы VII обрабатывается триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты триэтоксиметаном, например, в хлористом метилене и в присутствии пара-толуолсульфоната пиридиния в течение 1 ч при комнатной температуре.
Предпочтительно в стадии (г') соединение формулы VII подвергается водному щелочному гидролизу в мягких условиях, чтобы удалить N-трифторацетильную группу, и обрабатывается уксусной кислотой, чтобы удалить ортоформиатную защитную группу, чтобы получить указанный гликозид формулы I (R4 CH2OH) в виде свободного основания, которое в стадии (д') обрабатывается безводным метанольным раствором хлористого водорода, чтобы выделить гликозид в виде его хлористоводородной соли.
Более конкретно в одном варианте осуществления 4-деметокси-П-дезокси-П-нитродауномицинон (Пd: R1 H, R2 OH, R3 NO2) растворяется в сухом диоксане и обрабатывается раствором брома в хлористом метилене в течение 2 ч при комнатной температуре, затем высаживается в осадок с помощью гексана. Остаток, растворенный в ацетоне, добавляется ацетатом калия и перемешивается в течение 1 ч, чтобы получить ацетокси-производное Vd. Это соединение растворяется в сухом хлористом метилене и подвергается реакции с 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озидом (III), как это описано выше, чтобы получить защищенный 14-ацетокси-N-трифторацетильный гликозид VId.
Для того, чтобы удалить защитные группы, соединение VId сначала растворяется в метаноле и обрабатывается карбонатом калия в течение 4 ч при 0oC под током азота, чтобы получить VIId, затем обрабатывается триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты в хлористом метилене и в присутствии пара-толуол-сульфоната пиридиния в течение 1 ч при комнатной температуре, чтобы получить 9, 14-ортоформиатное производное VIIIe. Это производное подвергается водному щелочному гидролизу в мягких условиях, чтобы удалить N-защитную группу, и, наконец, обрабатывается уксусной кислотой, чтобы удалить ортоформиатную защитную группу и получить соединение I (1)e в виде свободного основания, которое путем обработки безводным метанольным раствором хлористого водорода выделяется в виде его хлоргидрата.
Настоящее изобретение предлагает также способ получения антрациклинового гликозида формулы I, в которой R1 является таким, как определено выше, а один из R2 и R3 является гидроксигруппой, а другой из R2 и R3 является аминогруппой и R4 CH2OH или фармацевтически приемлемой соли его при присоединении кислоты, который (способ) включает:
(а") восстановление С-6 или С-11 нитрогруппы 9, 14-ортоформиатного производного формулы VIII, как это определено выше, в которой один из R2 и R3 является гидроксигруппой, а другой из R2 и R3 является нитрогруппой;
(б") удаление 11-трифторацетильной группы и ортоформиатной защитной группы из С-6 или С-11 аминогруппусодержащего соединения, образуемого таким образом, чтобы получить указанный гликозид формулы I, где R4 CH2OH;
(в") если необходимо, превращение указанного гликозида формулы I (R4 CH2OH) в фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты.
Схема III показывает пути синтеза С-6 и С-11 амино-антрациклинов формулы I (R4 CH2OH), исходя из соответствующих С-6 и С-11 защищенных нитро-гликозидов. 9, 14-Ортоформиатные нитропроизводные VIIIe или VIIIf могут быть превращены соответственно в аминогликозиды I (2)g или I (2)h кипячением с обратным холодильником нитросоединений в смеси метанола и циклогексена в присутствии 10% Pd/C в течение 10 мин и удалением N-трифторацетильной группы в основной среде, например, как это описано выше для метода А и метода Б и ортоформиатной защитной группы с помощью уксусной кислоты. Соединения I (2)g и I (2)h могут быть превращены в их соответствующие хлористоводородные соли обработкой безводным метанольным раствором хлористого водорода.
Как видно из вышеизложенного, способы изобретения включают получение и использование нескольких новых интермедиатов. Эти интермедиаты также находятся в пределах объема настоящего изобретения, более конкретно соединения формул IV и VI VIII.
Изобретение предлагает также фармацевтические композиции, включающие антрациклиновый гликозид формулы I или фармацевтически приемлемую соль его при присоединении кислоты, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Обычные носители и разбавители могут быть использованы. Композиция может быть составлена и введена обычным способом.
Соединения изобретения являются полезными в методах лечения людей и животных лекарственными средствами. Они являются полезными в качестве противоопухолевых средств. Терапевтически эффективное количество вводится пациенту. Количество, достаточное для ингибирования роста опухоли, может быть введено. Опухоль может быть аденокарциномой толстой кишки или опухолью при лейкозе Гросса.
Биологическая активность соединений настоящего изобретения была испытана ин витро против Lovo (аденокарциномы толстой кишки человека) и Lovo/DX клеток по сравнению с доксорубицином и 4-деметоксидаунорубицином (4-дем-ДРН). Результаты представлены в таблице.
Таблица ин витро активность.
Следующие примеры поясняют настоящее изобретение.
Пример 1.
Получение хлоргидрата 4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина I (1)a.
С помощью 300 мл безводного хлористого метилена растворяют в присутствии молекулярных сит (
Figure 00000015
, 0,76 г (2 ммоль) 4-деметил-дауномицинона (Пa). Смесь охлаждают при 10oC, барботируют азотом и добавляют по каплям, при перемешивании, 0,86 г (3,2 ммоль) 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озида (III), растворенного в 40 мл безводного хлористого метилена и 0,78 г (3,0 ммоль) трифторметансульфоната серебра, растворенного в 40 мл диэтилового эфира. После 20 мин реакционную смесь обрабатывают с помощью 30 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и отфильтровывают. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют через силикагелевую колонку, используя смесь метилена хлористого и ацетона (98:2 по объему), чтобы получить 0,8 г 4-деметил-3-дезамино-4-дезокси-4'-эпи-N-трифторацетил-даунорубицина (IVa). Трифторацетильную защитную группу удаляют растворением соединения IVa в ацетоне и обработкой водным 0,2 N раствором гидроокиси натрия при 0oC. После 1 ч раствор доводят до рН 8,1 и экстрагируют повторно хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты после их высушивания и концентрирования до незначительного объема подкисляют до рН 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода. После добавления диэтилового эфира получают 0,64 г (выход 54%) названного выше соединения I (1)a в виде хлористоводородной соли. Т.пл. 168 169oC (с разлож. ). ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254) с помощью системы растворителей хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему).
Rf 0,73. Масс-спектр (MS-FD):1 M]+497.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ:
1,21 (дублет, J 6,2 Гц, 3Н, 5'-
Figure 00000016
), 1,6 1,8 (мультиплет, 4Н, 2'-
Figure 00000017
, 3'-
Figure 00000018
, 2,1 2,3 (мультиплет, 2Н, 8-
Figure 00000019
, 2,27 (синглет, 3H, COCH3), 2,85 (мультиплет, 1Н, 4'-
Figure 00000020
), 2,95 (мультиплет, 2Н, 10-
Figure 00000021
), 4,11 (дублет, квартет, J 6,2 и 9,9 Гц, 1Н, 5'-
Figure 00000022
), 4,98 (мультиплет, 1Н, 7-
Figure 00000023
), 5,22 (синглет, 1Н, 9-
Figure 00000024
), 7,40 (два дублета, J 2,0 и 7,5 Гц, 1Н, 3-
Figure 00000025
), 7,82 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 2-Н), 8,10 (уширенный синглет, 3Н, 4'-
Figure 00000026
, 11,96 (синглет, 1Н, 11-
Figure 00000027
), 12,87 (синглет, 1Н, 6-
Figure 00000028
), 13,40 (синглет, 1Н, 4-
Figure 00000029
).
Пример 2.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина I (1)b.
0,38 г (1 ммоль) 4-Деметокси-4-амино-дауномицинона (Пb) подвергают реакции сочетания с 0,37 г (1,5 ммоль) 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озида (III), следуя методике, описанной в примере 1, чтобы получить 0,35 г (выход 60%) названного выше соединения I (1)b в виде хлористоводородной соли.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254) система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,45.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ (между прочим):
2,27 (синглет, 3Н, COCH3), 2,85 (мультиплет, 1Н, 4'=H), 4,98 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 6,80 (уширенный дублет, 2Н, 4-NH2), 6,93 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н, 3-Н), 7,46 (триплет, J 8,0 Гц, 1Н, 2-Н), 7,64 (дублет, J 8,0 Гц, 1Н, 1-Н), 8,10 (уширенный синглет, 3Н, 4'-NH + 3 ), 13,52 (синглет, 1Н, 11-OH), 14,00 (синглет, 6-OH).
Пример 3.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-4-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина I (1)c.
0,38 г (ммоль) 4-деметокси-4-фтор-дауномицинона (IIc) подвергают реакции сочетания с 0,37 г (1,5 ммоль) 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озида (III), следуя методике, описанной в примере 1, чтобы получить 0,48 г N-трифторацетильного производного IVc. После удаления N-защитной группы, следуя стандартной методике, получают 0,40 г (выход 74% ) названного выше соединения I (1)c. ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3) по объему, Rf 0,68, т.пл. 158 159oC (с разлож.).
Пример 4.
Получение хлоргидрата 4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина I (2)a.
В смеси безводного метанола и диоксана растворяют 0,3 г (0,6 ммоль) 4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина I (1)a и к смеси добавляют 1,2 мл раствора, содержащего 9 г брома в 100 мл хлористого метилена, согласно методу, описанному в заявке на патент США N3803124, чтобы получить 14-бромпроизводное, которое растворяют в 20 мл ацетона и обрабатывают с 0,4 г формиата натрия, растворенного в 2 мл воды. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение двух суток, затем добавляют воду и экстрагируют хлористым метиленом. После стандартной обработки получающийся красный раствор концентрируют до незначительного объема под вакуумом, доводят до рН 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода, затем добавляют избыток диэтилового эфира, чтобы получить 0,2 г (выход 75%) названного выше соединения 2а в виде хлоргидрата.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,60.
Пример 5.
Получение 4-деметил-6-дезокси-14-ацетил-адриамицинона (Vd).
К раствору 0,85 г (2,3 ммоль) 4-деметил-6-дезокси-дауномицинона (IId), растворенного в 150 мл безводного диоксана, добавляют 4,6 мл раствора, содержащего 9 г брома в 100 мл хлористого метилена. Смесь оставляют при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего бром-производное высаживают в осадок добавлением н-гексана и собирают. Остаток растворяют с помощью 300 мл ацетона и добавляют при перемешивании 2,7 г ацетата калия. После 1 ч реакционную смесь разбавляют хлористым метиленом и промывают водой. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, чтобы получить 0,75 г (выход 76%) названного выше соединения Vd.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,13.
Масс-спектр (EI-MS): [M]+ 426.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) δ:
1,88 (два дублета, J 9,3 и 13,1 Гц, 1Н, 8-акс-Н), 2,06 (синглет, 3Н, COCH3), 2,41 (два дублета, J 5,7 и 13,1 Гц, 1Н, 8-экв-Н), 2,76 3,04 (два дублета, J 18,6 Гц, 2Н, 10-СH2), 4,57 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,09 5,23 (два дублета, J 17,8 Гц, 2Н, COCH2OCO), 5,89 (дублет, J 6,6 Гц, 1Н, 7-OH), 6,10 (синглет, 1H, 9-OH), 7,39 (два дублета, J 1,5 и 7,9 Гц, 1Н, 3-Н), 7,7 7,9 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 2-Н), 7,90 (синглет, 1Н, 6-Н), 12,60 12,90 (два уширенных синглета, 2Н, 4-OH, 11-OH).
Пример 6.
Получение 4-деметил-6-дезокси-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-П-трифторацетилдок-сорубицина (VIId).
С помощью 250 мл безводного хлористого метилена и 150 мл безводного тетрагидрофурана растворяют 0,61 г (1,43 ммоль) 4-деметил-6-дезокси-14-ацетил-адриамицинона (Vd). Смесь охлаждают при 10oC, барботируют азотом и добавляют по каплям, при перемешивании, 1 г (4 ммоль) 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озида (III), растворенного в 50 мл безводного хлористого метилена и 1 г (4 ммоль) трифторметансульфоната серебра, растворенного в 50 мл диэтилового эфира. После 20 мин реакционную смесь обрабатывают с 20 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и отфильтровывают. Органический слой промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют через силикагелевую колонку, чтобы получить 0,4 г (выход 44%) 4-деметил-6-дезокси-14-ацетил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-Nтрифтора- цетил-доксорубицина (VId).
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (9:1 по объему), Rf 0,45. Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 636.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) d (между прочим):
1,06 (дублет, J 6,0 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,6 2,0 (мультиплет, 5Н, 8-акс-Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,05 (синглет, 3Н, COCH3, 3,56 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,93 (мультиплет, 1Н, 5'-H), 5,14 (мультиплет, 2Н, COCH2OCO), 5,17 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 9,37 (уширенный дублет, J 8,6 Гц, 1Н, NHCOCF3), 12,45 и 12,91 (два синглета, 2Н, 4-OH, 11-OH).
Соединение VId растворяют с помощью 200 мл метанола, обрабатывают при 0oC с 2 мл 10%-ного водного раствора карбоната калия и оставляют стоять в течение 4 ч при 0oC под током азота.
Раствор нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют водой и продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом. После фильтрации через силикагель получают 0,25 г названного выше соединения VIIId (выход 89%).
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (9:1 по объему), Rf 0,26. Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 593.
Пример 7.
Получение хлоргидрата 4-деметил-6-дезокси-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина I (2)d.
С помощью 60 мл сухого хлористого метилена растворяют 0,2 г (0,33 ммоль) продукта реакции VIIId, полученного, как описано в примере 6, и к смеси добавляют 15 мл триэтилового эфира ортомуравьиной кислоты триэтоксиметана и 0,1 г пара-толуолсульфоната пиридиния. После 1 ч раствор промывают водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают до незначительного объема при пониженном давлении. Раствор выливают в н-гексан и осадок 9, 14-ортоформиатного производного VIIId собирают фильтрацией.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,7.
Остаток растворяют с помощью 200 мл 0,2 N водного раствора гидроокиси натрия и раствор оставляют на 10 ч при 8oC под током азота. Затем раствор доводят до рН 8,5 с помощью уксусной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. После стандартной обработки получающееся свободное основание обрабатывают водным раствором уксусной кислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь доводят до рН 8,5 с помощью водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, чтобы получить 0,12 г (выход 66%) названного выше соединения в виде свободного основания, которое превращают в хлористоводородную соль I (2)d обработкой безводным метанольным раствором хлористого водорода.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,52, т.пл. 155oC (разлож.).
Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 438.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) d:
1,21 (дублет, J 6,2 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,7 2,0 (мультиплет, 5Н, 8-акс-Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,4 2,5 (мультиплет, 1Н, 8-экв-Н), 2,77 и 3,08 (два дублета, J 17,7 Гц, 2Н, 10-CH2), 2,88 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,95 (дублет, квартет, J 6,2 и 9,8 Гц, 1Н, 5'-H), 4,55 (дублет, J 5,5 Гц, 1Н, CH2OH), 5,20 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 5,93 (синглет, 1Н, 9-OH), 7,40 (два дублета, J 1,6 и 7,7 Гц, 1Н, 3 4), 7,7 7,9 (мультиплет, 2н, 1-Н, 1-Н), 7,74 (синглет, 1Н, 6-Н).
Пример 8.
Получение 4-деметокси-П-дезокси-П-нитро-14-ацетил-адриамицинона (Ve).
2,3 г (5,7 ммоль) 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-дауномицинона (Пe) превращают в 1,8 г (выход 70%) названного выше соединения Ve, следуя методике, описанной в примере 5.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,2. Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 455.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d:
2,11 (три дублета, J 1,8, 5,0 и 15,0 Гц, 1Н, 8-акс-Н), 2,18 (синглет, 3Н, COCH3), 2,56 (три дублета, J 2,2, 2,2 и 15,0 Гц, 1Н, 8-экв-Н), 2,88 (два дублета, J 2,2 и 18,2 Гц, 1Н, 10-экв-Н), 3,18 (дублет, J 18,2 Гц, 1Н, 10-акс-Н), 3,42 (два дублета, J 1,8 и 3,3 Гц, 1Н, 7-OH), 4,68 (синглет, 1Н, 9-OH), 5,04 и 5,34 (два дублета, J 18,2 Гц, 2Н, COCH2-OCO), 5,42 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 7,88 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,29 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н), 13,71 (синглет, 1Н, 6-OH).
Пример 9.
Получение 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-9, 14-ортоформиат-3'-дез-амино-4'-дезокси-4'-эпи-N-трифторацетилдоксоруб- ицина (VIIIe).
1,76 г (3,8 ммоль) продукта реакции Va конденсируют с 1,3 г (5,2 ммоль) хлор-сахара 4 в присутствии трифторметансульфоната серебра, следуя методике, описанной в примере 1, чтобы получить 1,13 г (выход 44%) 14-ацетил-N-трифторацетил производного VIe.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,37.
Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 665.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3) d:
1,28 (дублет, J 5,8 Гц, 3Н, 5'-CH3, 1,8 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,10 (два дублета, J 3,8 Гц и 15,0 Гц, 1Н, 8-акс-Н), 2,18 (синглет, 3Н, COCH3), 2,56 (три дублета, J 1,6, 1,6 и 15,0 Гц, 1Н, 8-экв-Н), 2,94 (два дублета, J 1,6 и 18,3 Гц, 1Н, 10-экв-Н), 3,19 (дублет, J 18,3 Гц, 1Н, 10-акс-Н), 3,7 4,1 (мультиплет, 2Н, 4'-H, 5'-H), 6,94 и 5,32 (два дублета, J 17,8 Гц, 2Н, COCH2OCO), 5,40 (мультиплет, 2Н, 7-Н, 1'-H), 6,55 (уширенный дублет, J 8,6 Гц, 1Н, NHC=CF3), 7,87 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,2 8,4 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н), 13,70 (синглет, 1Н, 6-OH).
Продукт реакции VIe растворяют в 1000 мл метанола, и после охлаждения при 0oC добавляют при перемешивании и под током азота 10%-ный водный раствор карбоната натрия. После 3 ч смесь доводят до рН 7 с помощью уксусной кислоты, разбавляют водой и продукт реакции экстрагируют хлористым метиленом, следуя стандартной методике. Неочищенное вещество кристаллизуют из диэтилового эфира, чтобы получить 0,9 г (выход 87%) соединения - 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-Nтрифто- рацетил-доксорубицина (VIIe).
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,17.
Продукт реакции VIIe обрабатывают триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты (триэтоксиметаном) в присутствии пара-толуолсульфоната пиридиния, как это описано в примере 7, чтобы получить 0,78 г (выход 76%) названного выше соединения VIIIe.
ТСХ на пластинках Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,48.
Пример 10.
Получение 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминодо- ксорубицина I (2)e.
Следуя методике, описанной в примере 7, 0,32 г (0,43 ммоль) соединения VIIIe сначала гидролизуют в основной среде, чтобы удалить N-защитную группу, затем с помощью уксусной кислоты, чтобы удалить ортоформиатную защитную группу. Обработка безводным метанольным раствором хлористого водорода дает 0,16 г (выход 61%) названного выше соединения I (2)е в виде хлоргидрата с помощью ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота (80:20:1 по объему), Rf 0,30, т.пл. 159oC (разлож.).
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 527.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6, 50oC) d:
1,23 (дублет, J 6,2 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,7 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,36 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,82 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 2,84 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 4,16 (дублет, квартет, J 6,2 и 9,5 Гц, 1Н, 5'-H), 4,4 4,7 (мультиплет, 3Н, COCH2OH), 5,08 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,24 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 5,53 (синглет, 1Н, 9-OH), 7,98 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,1 8,3 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н).
Пример 11.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4-эпи-аминодок- сорубицина I (2)g.
В 200 мл метанола растворяют 0,32 г (0,43 ммоль) 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-9, 14-этилортоформиат-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-N-трифторацетилдоксо- рубицина (VIIIe), полученного, как описано в примере 9, и к раствору добавляют 20 мл циклогексена и 0,2 г 10% Pd/C, при перемешивании. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждают при комнатной температуре и катализатор отфильтровывают, а растворитель удаляют под вакуумом. Остаток обрабатывают водным 0,2 N раствором гидроокиси натрия и выдерживают в течение 8 ч при 10oC в атмосфере азота. После этого раствор доводят до рН 5 с помощью уксусной кислоты и оставляют стоять в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом, чтобы получить после стандартной обработки N-амино-производное в виде свободного основания.
Обработка его метанольным раствором хлористого водорода дает 0,15 г (выход 55%) названного выше соединения I (2)g.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота (80: 20: 1 по объему), Rf 0,23. Т.пл. 162 164oC (разлож.).
Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 497.
1Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6, 50oC) d:
1,23 (дублет, J 6,2 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,7 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,21 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,80 (мультиплет, 2Н, 4'-H), 2,88 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 4,18 (дублет, квартет, J 6,2 и 9,5 Гц, 1Н, 5'-H), 4,67 (мультиплет, 3Н, COCH2OH, COCH2OH), 5,05 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,28 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 5,31 (синглет, 1Н, 9-OH), 7,88 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,27 (мультиплет, 2Н, 1-Н), 4-Н, 8,18 и 8,40 (два уширенных мультиплета, 4Н, 11-NH2, 4'-NH2).
Пример 12.
Получение 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-14-ацетил-адриамицинона (Vf).
2 г (5 ммоль) 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-дауномицинона (Пf) превращают в 1,7 г (выход 75,6%) 14-ацетильного производного Vf, следуя методике, описанной в примере 5.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,32.
Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 455.
1H-ЯМР (200 МГц, СDCl3) d:
2,12 (два дублета, J 14,9 и 4,8 Гц, 1Н, 8-акс-Н), 2,20 (синглет, 3Н, OCOCH3), 2,53 (три дублета, J 2,0, 2,4 и 14,9 Гц, 1Н, 8-экв-Н), 3,15 (дублет, J 19,3 Гц, 1Н, 10 акс-Н), 3,38 (два дублета, J 2,0 и 19,3 Гц, 1Н, 10 экв-Н), 3,43 (мультиплет, 1Н, 7-OH), 5,00 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,15 и 5,31 (два дублета, J 1,69 Гц, 2Н, COCH2OCO), 7,89 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,30 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н), 14,46 (синглет, 1Н, 11-OH).
Пример 13.
Получение 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-9, 14-ортоформиат-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-N-трифторацетилдоксоруби- цина (VIIIf).
1,7 г (3,7 ммоль) 4-Деметокси-6-дезокси-6-нитро-14-ацетиладриамицинона (Vf) подвергают реакции сочетания с 1,6 г (6 ммоль) 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озида (III) в присутствии трифторметансульфоната серебра, как это описано в примере 1, чтобы получить 1 г (выход 41%) N-трифторацетильного производного VIf.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,50. Масс-спектр (FD-MS): [M]+ 665.
0,5 г (0,75 ммоль) соединения VIf обрабатывают с триэтиловым эфиром ортомуравьиной кислоты (триэтоксиметаном) в присутствии пара-толуолсульфоната пиридиния, как это описано в примере 9, чтобы получить после хроматографического разделения 0,3 г (выход 60%) названного выше соединения VIIIf в виде смеси двух диастереоизомеров с молярным соотношением 80/20.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/ацетон (95:5 по объему), Rf 0,65.
1H-ЯМР (220 МГц, CDCl3) d:
1,1 1,3 (мультиплет, 6Н, 5'-CH3, OCH2CH3), 1,6 - 2,0 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,3 2,7 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 3,33 (синглет, 2Н, 10-CH2), 3,6 3,7 (мультиплет, 2Н, OCH2CH3), 3,75 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,90 (дублет и квартет, J 6,2 и 9,5 Гц, 1Н, 5'-H), 4,32 и 4,45 (два дублета, J 17,4 Гц, COCH2O главный изомер), 4,20 и 4,35 (два дублета, J 16,8 Гц, COCH2O второстепенный изомер), 4,87 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 5,01 и 5,14 (два дублета, J 5,3 и 5,3 Гц, 1Н, 7-Н главный, 7-Н второстепенный), 5,70 и 5,72 (синглет, 1Н, CH-OCH2CH3 главный, CH-OCH2CH3 второстепенный), 6,04 (уширенный дублет, J 9,0 Гц, 1Н, NHCOCF3), 7,85 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,27 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н), 13,52 и 13,55 (синглет, 1Н, 11-OH главный, 11-OH второстепенный).
Пример 14.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминодокс- орубицина I (2)f.
0,3 г (0,44 ммоль) соединения VIIIf, полученного как это описано выше, растворяют в 200 мл 0,2 N водного раствора гидроокиси натрия и выдерживают в течение десяти часов при 0oC в атмосфере азота. Раствор доводят до рН 8,5 с помощью уксусной кислоты и экстрагируют хлористым метиленом. Водный раствор доводят до рН 8,1 и экстрагируют повторно хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты после высушивания и концентрирования до незначительного объема подкисляют до рН 3,5 с помощью безводного метанольного раствора хлористого водорода. При добавлении диэтилового эфира получают 0,062 г (выход 25% ) названного выше соединения I (2)f в виде хлористоводородной соли.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (30:4:1:0,5 по объему)б Rf 0,30. Т.пл. 155 157oC (с разлож.).
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 527.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО d6) d:
1,18 (дублет, J 6,3 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,5 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2), 3'-CH2), 2,1 2,5 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,84 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,01 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 4,06 (дублет, квартет, J 6,3 и 9,3 Гц, 1Н, 5-Н), 4,53 (мультиплет, 2Н, CH2OH), 5,07 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,26 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 5,50 (мультиплет, 1Н, CH2OH), 7,88 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,14 (уширенный синглет, 3Н, 4' NH + 3 , 8,24 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н).
Пример 15.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминодокс- орубицина I (2)h.
0,15 г (0,22 ммоль) 9, 14-ортоформиатного производного VIIIf, полученного как это описано в примере 13, растворяют в 150 мл метанола и 15 мл циклогексена и обрабатывают с 0,15 г 10% Pd/C, как это описано в примере 11, чтобы получить после добавления безводного метанольного раствора хлористого водорода 0,02 г (выход 18,5%) 6-амино-производного I (2)h.
ТСХ на пластине Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (30:4:1:0,5 по объему), Rf 0,22.
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 497.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6, 50oC) δ:
1,18 (дублет, J 6,3 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,6 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,1 2,5 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,84 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,01 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 4,06 (уширенный квартет, J 6,3 и 9,3 Гц, 1Н, 5-Н), 4,53 (мультиплет, 2Н, CH2OH), 5,07 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,26 (1Н, 1'-H), 5,50 (мультиплет, 1Н, CH2OH), 7,88 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,14 (уширенный синглет, 3Н, 4'-NH + 3 ), 8,24 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н).
Пример 16.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-3'-дезамино-4'дезокси-4'-эпи-аминодауно- рубицина I (1)f.
0,78 г (1,76 ммоль) 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-дауномицинона (IIf) подвергают реакции сочетания с 1-хлор-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритрогексопиран- озидом (III), следуя методике, описанной в примере 1, чтобы получить 0,26 г (выход 62%) названного выше соединения I (1)f в виде хлористоводородной соли.
ТСХ на пластинах Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,42.
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 511.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) между прочим δ:
2,34 (синглет, 3Н, COCH3), 3,10 (дублет, J 18,7 Гц, 1Н, 10-акс-Н), 3,27 (два дублета, J 1,8 и 18,7 Гц, 1Н, 10-экв-Н), 5,11 (два дублета, J 2,3 и 4,3 Гц, 1Н, 7-Н), 7,8 7,9 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,10 (уширенный синглет, 3Н, 4'-NH + 3 ), 8,2 8,4 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н), 13,55 (синглет, 1Н, 11-OH).
Пример 17.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминодаун- орубицина I (1)h.
В 200 мл метанола и 20 мл циклогексена растворяют 0,3 г (0,5 ммоль) соединения I (1)f и раствор обрабатывают с 0,2 г 10% Pd/C. После кипячения с обратным холодильником в течение десяти минут катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют под вакуумом. После кристаллизации из смеси метанола/этилового эфира получают 0,2 г (выход 76%) названного выше соединения I (1)h в виде хлористоводородной соли.
ТСХ на пластинах Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,39.
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 431.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) между прочим δ:
1,18 (дублет, J 6,3 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,6 1,9 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,1 2,5 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,84 (мультиплет, 1Н, 4'-H), 3,01 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 4,06 (уширенный квартет, J 6,3 и 9,3 Гц, 1Н, 5-Н), 5,7 (мультиплет, 1Н, 7-Н), 5,26 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 7,8 7,9 (мультиплет, 2Н, 2-Н, 3-Н), 8,10 (уширенный синглет, 3Н, 4'-NH + 3 , 8,2 8,4 (мультиплет, 2Н, 1-Н, 4-Н).
Пример 18.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминода- унорубицина I (1)e.
Следуя методике, описанной в примере 1, 0,58 г (1,46 ммоль) 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-дауномицинона (IIe) подвергают реакции сочетания с сахаром (III), чтобы получить после обычной обработки 0,5 г (выход 61%) названного выше соединения I (1)e в виде хлористоводородной соли.
ТСХ на пластинах Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7:3 по объему), Rf 0,44.
Масс-спектр (MS-FD): [M]+> 511.
1H-ЯМР (200 МГц, ДМСО-d6) между прочим δ:
1,18 (дублет, J 6,3 Гц, 3Н, 5'-CH3), 1,6 1,8 (мультиплет, 4Н, 2'-CH2, 3'-CH2), 2,1 2,5 (мультиплет, 2Н, 8-CH2), 2,37 (синглет, 3H, COCH3), 3,07 (мультиплет, 2Н, 10-CH2), 4,06 (уширенный квартет, J 6,3 Гц и 9,3 Гц, 1Н, 5'-H), 5,03 (мультиплет, 1Н, 7-H), 5,32 (мультиплет, 1Н, 1'-H), 7,8 7,9 (мультиплет, 2Н, 2-H, 3-H), 8,10 (уширенный синглет, 3Н, 4-NH + 3 ), 8,2 8,4 (мультиплет, 2Н, 1Н, 4-H), 13,7 (синглет, 1Н, 6-OH).
Пример 19.
Получение хлоргидрата 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-аминода- унорубицина I (1)g.
Следуя методике, описанной в примере 17, 0,2 г (0,36 ммоль), соединение I (1)e превращают в его восстановленное амино-производное I (1)g. Выход 80% ТСХ на пластинах Кизельгеля (Мерк F254), система растворителей: хлористый метилен/метанол/уксусная кислота/вода (80:20:7: и 3 по объему), Rf 0,41.
Масс-спектр (MS-FD): [M]+ 481.

Claims (10)

  1. Антрациклиновый гликозид общей формулы I
    Figure 00000030

    где R1 водород, фтор, гидрокси или аминогруппа;
    R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из R2 и R3 водород, нитро- или аминогруппа, а другой гидроксигруппа;
    R4 группа CH3 или -CH2OH,
    или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
  2. 2. Гликозид по п. 1, который выбирают из группы, состоящей из 4-деметил-3'-деамино-4-деокси-4-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата; 4-деметокси-4-амино-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата и 4-деметокси-4-фтор-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата.
  3. 3. Гликозид по п. 1, который выбирают из группы, состоящей из 4-деметил-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4 деметил-6-деокси-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4-деметокси-11-деокси-11-нитро-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4 - деметокси-11-деокси-11-амино-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпиамино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4-деметокси-6-деокси-6-нитро-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-аминодоксорубицина или его хлоргидрата и 4'-деметокси-6-деокси-6-амино-3'-деамино-4'-деокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата.
  4. 4. Способ получения антрациклинового гликозида общей формулы I
    Figure 00000031

    где R1 водород, фтор, гидрокси, или аминогруппа;
    R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из R2 и R3 водород, нитро- или аминогруппа, а другой из R2 и R3 гидроксигруппа;
    R4- группа CH3 или -CH2-OH, при условии, что ни R2, ни R3 не означает аминогруппу, если R4 означает группу CH2OH,
    или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что агликон общей формулы II
    Figure 00000032

    где R1-R3 имеют указанные значения, за исключением того, что ни R2, ни R3 не означает аминогруппу, R4 - CH3,
    подвергают конденсации с 1-галоид-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритроген-сопиранозидом формулы III
    Figure 00000033

    где Х галоид,
    с последующим удалением N-трифторацетильной группы из полученного соединения общей формулы IV
    Figure 00000034

    и полученный целевой продукт общей формулы I, где R1 R3 имеют указанные значения, за исключением того, что ни R2, ни R3 не означает аминогруппы, R4 CH3, в случае необходимости, а) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или б) осуществляют восстановление гликозида общей формулы I или его соли, где один из R2 и R3 -нитрогруппа, с получением целевого продукта общей формулы I, где R1 имеет указанные значения, один из R2 и R3 аминогруппа, а другой имеет указанные значения; R4 - CH3, который также в случае необходимости превращают в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или в) осуществляют бромирование гликозида или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли с последующим гидролизом соответствующего 14-бромпроизводного и получением целевого продукта общей формулы I, где R1 R3 имеют указанные значения, R4-группа формулы CH2OH, который также, в случае необходимости, превращают в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
  5. 5. Способ получения антрациклинового гликозида общей формулы I
    Figure 00000035

    где R1 водород, фтор, гидрокси или аминогруппа;
    R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из R2 и R3 водород или нитро, а другой из R2 и R3 - гидроксигруппа; R4 группа формулы CH2OH,
    или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что 14-защищенный агликон общей формулы V
    Figure 00000036

    где R1 R3 имеют указанные значения,
    подвергают конденсации с 1-галоид-2,3,4,6-тетрадезокси-4-(N-трифторацетамидо)-L-эритропиранозидом общей формулы III
    Figure 00000037

    где Х галоид,
    из полученного N-защищенного гликозида общей формулы VI
    Figure 00000038

    где R1 R3 имеют указанные значения,
    удаляют 14-защитную группу, полученное соединение общей формулы VII
    Figure 00000039

    где R1 R3 имеют указанные значения,
    превращают в соответствующее 9,14-ортоформиатное производное общей формулы VIII
    Figure 00000040
    с последующим удалением N-трифторацетильной и ортоформиатной защитной группы и, в случае необходимости, полученный целевой продукт превращают в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
  6. 6. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что полученное соединение выбрано из 4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата; 4'-деметокси-4-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата и 4'-деметокси-4-фтор-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-даунорубицина или его хлоргидрата;
    7. Способ по п. 4 или 5, отличающийся тем, что полученное соединение выбрано из 4-деметил-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4-деметил-6-дезокси-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; 4-деметокси-11-дезокси-11-нитро-3-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата; и 4-деметокси-6-дезокси-6-нитро-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-доксорубицина или его хлоргидрата.
  7. 8. Способ получения антрациклонового гликозида общей формулы I
    Figure 00000041

    где R1 водород, фтор, гидрокси или аминогруппа; один из R2 и R3 гидроксигруппа, а другой аминогруппа;
    R4 группа CH2OH,
    или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что осуществляют восстановление 9,14-ортоформиатного производного общей формулы VIII
    Figure 00000042

    где R1 имеет указанные значения;
    один из R2 и R3 нитро, а другой гидроксигруппа,
    с последующим удалением N-трифторацетильной и ортоформиатной защитных групп из соответствующих С-6 или С-11 аминопроизводного и, в случае необходимости, полученный целевой продукт превращают в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
  8. 9. Способ по п. 6, отличающийся тем, что полученное соединение представляет собой 4-деметокси-11-дезокси-11-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4'-эпи-амино-д- оксорубицин или его хлоргидрат, или 4-деметокси-6-дезокси-6-амино-3'-дезамино-4'-дезокси-4-эпи-амино-доксорубицин или его хлоргидрат.
  9. 10. Соединение общей формулы IV
    Figure 00000043

    где R1 водород, фтор, гидрокси или аминогруппа;
    R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из R2 и R3 водород, нитро- или аминогруппа, а другой из R2 и R3 гидроксигруппа.
  10. 11. Соединение общей формулы IX
    Figure 00000044

    где R1 водород, фтор, гидрокси или аминогруппа;
    R2 и R3 оба гидроксигруппа или один из R2 и R3 водород или нитро, а другой из R2 и R3 - гидроксигруппа;
    R5 -OH или -OCOCH3;
    R6 водород или R5 и R6 вместе образуют группу формулы
    Figure 00000045
    о
SU905001277A 1989-02-07 1990-02-02 Антрациклиновый гликозид и способы его получения RU2073681C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898902709A GB8902709D0 (en) 1989-02-07 1989-02-07 New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
GB8902709.8 1989-02-07
PCT/EP1990/000183 WO1990009392A1 (en) 1989-02-07 1990-02-02 New 4'-epi-4'-amino anthracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2073681C1 true RU2073681C1 (ru) 1997-02-20

Family

ID=10651266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU905001277A RU2073681C1 (ru) 1989-02-07 1990-02-02 Антрациклиновый гликозид и способы его получения

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0381989B1 (ru)
JP (1) JP3000562B2 (ru)
KR (1) KR920701227A (ru)
AT (1) ATE72445T1 (ru)
AU (1) AU628478B2 (ru)
CA (1) CA2046645A1 (ru)
DE (1) DE69000019D1 (ru)
DK (1) DK0381989T3 (ru)
ES (1) ES2041050T3 (ru)
FI (1) FI96605C (ru)
GB (1) GB8902709D0 (ru)
GR (1) GR3003873T3 (ru)
HU (1) HU206700B (ru)
IE (1) IE62307B1 (ru)
IL (1) IL93258A (ru)
MY (1) MY105541A (ru)
NZ (1) NZ232305A (ru)
PT (1) PT93071B (ru)
RU (1) RU2073681C1 (ru)
WO (1) WO1990009392A1 (ru)
ZA (1) ZA90835B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2618523C2 (ru) * 2012-11-05 2017-05-04 Пфайзер Инк. Аналоги сплицеостатина

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1241927B (it) * 1990-05-14 1994-02-01 Menarini Farma Ind 3'-deamino-4'-deossi-4'-amino-8-fluoroantra- cicline processi per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
CN1089071C (zh) * 1999-10-11 2002-08-14 葛水生 铁路列车******
JP5105403B2 (ja) 2006-12-06 2012-12-26 日本サーモスタット株式会社 感温インジケータ
WO2014177441A1 (en) * 2013-04-29 2014-11-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. New morpholinyl anthracycline derivatives
KR102562864B1 (ko) 2014-11-05 2023-08-04 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 관능화된 모르폴리닐 안트라사이클린 유도체

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE51280T1 (de) * 1980-11-01 1983-01-20 Farmitalia Carlo Erba S.p.A., 20159 Milano Anthracyclin-glycoside, verfahren zu ihrer herstellung, zwischenprodukte und ihre herstellung und arzneimittel.
GB2091243B (en) * 1981-01-21 1984-06-20 Erba Farmitalia Anthracycline glycosides
GB8803076D0 (en) * 1988-02-10 1988-03-09 Erba Carlo Spa 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino anthracyclines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Европейский патент N 0051280, кл. С 07 Н 15/252, 1982. Патент Великобритании N 2091243 кл. С 07 Н 15/252, 1982. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2618523C2 (ru) * 2012-11-05 2017-05-04 Пфайзер Инк. Аналоги сплицеостатина

Also Published As

Publication number Publication date
IE900403L (en) 1990-08-07
JPH04503210A (ja) 1992-06-11
FI96605C (fi) 1996-07-25
JP3000562B2 (ja) 2000-01-17
EP0381989A1 (en) 1990-08-16
IL93258A0 (en) 1990-11-29
HUT58065A (en) 1992-01-28
HU206700B (en) 1992-12-28
NZ232305A (en) 1991-11-26
ZA90835B (en) 1990-11-28
GB8902709D0 (en) 1989-03-30
EP0381989B1 (en) 1992-02-05
FI913699A0 (fi) 1991-08-02
PT93071B (pt) 1996-01-31
AU628478B2 (en) 1992-09-17
MY105541A (en) 1994-10-31
IE62307B1 (en) 1995-01-25
KR920701227A (ko) 1992-08-11
ES2041050T3 (es) 1993-11-01
AU4951090A (en) 1990-09-05
HU901678D0 (en) 1991-11-28
GR3003873T3 (ru) 1993-03-16
PT93071A (pt) 1990-08-31
ATE72445T1 (de) 1992-02-15
WO1990009392A1 (en) 1990-08-23
FI96605B (fi) 1996-04-15
IL93258A (en) 1994-05-30
DK0381989T3 (da) 1992-03-23
CA2046645A1 (en) 1990-08-08
DE69000019D1 (en) 1992-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU600816B2 (en) 4-demethoxy-4-amino-anthracyclines
JP4066389B2 (ja) モルホリニルアントラサイクリン誘導体
RU2073681C1 (ru) Антрациклиновый гликозид и способы его получения
EP0254484B1 (en) 6-amino anthracyclines, process for their preparation and use thereof
JPH0660191B2 (ja) 新規アントラサイクリングリコシド類,それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤
KR950004897B1 (ko) 안트라사이클린 글리코사이드 유도체의 제조방법
US4199571A (en) Substituted anthracyclines, their preparation and use
SU1429935A3 (ru) Способ получени 6-деоксиантрациклингликозидов
US4749693A (en) Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof
AU632102B2 (en) New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)- anthracycline derivatives
US5412081A (en) New 4'-epi-4'-amino anthracyclines
JPH05163293A (ja) アントラサイクリン−マクロライド複合体
RU2043360C1 (ru) Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения
FI89496B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-demetoxi-4-aminoantracykliner
IE53750B1 (en) Anthracycline glycosides