FI65620C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner Download PDFInfo
- Publication number
- FI65620C FI65620C FI784014A FI784014A FI65620C FI 65620 C FI65620 C FI 65620C FI 784014 A FI784014 A FI 784014A FI 784014 A FI784014 A FI 784014A FI 65620 C FI65620 C FI 65620C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidine
- pyrido
- compound
- oxo
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
I-·——Ί ,., KUULUTUSJULKAISU /rian
M <") utlAsgninosskript °5 6ZU
C ' Patentti ryL’nr.c tty 11 06 1034 ^ Patent cedOolafc ^ ^ (51) Kv.lk?/IM.CI.3 C 07 D **71/0*» SUOM I — FI N LAN D (21) P*unttlh»k«nu* — PattntencOknlng 78A014 (22) H»k*ml*ptlvk - AmSknlngsdtt 28.12.78 * * (23) AlkupUvi—Glttlfheudaj 28.12 78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offwitHg 06 73 P>Unttl· |> rahbtarlMIMM (*««*-,11^1*1^. ‘ '
Patent· och regirterttyrelaen ' ' Aiuekan utiegd och uti^krtftm pubikend zy. uz.84 (32)(33)(31) Pyydetty «uolkeui— Begird prlorket 29.12.77
Unkari-Ungern(HU) CI-1795 (71) Chinoin Gyögyszer έ5 VegySszeti Term^kek Gyära Rt., 1-5 T6 utca, Η-10^5 Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Istvän Hermecz, Budapest, Zoltan MSszäros, Budapest,
Tibor Breining, Budapest, Sändor Viräg^ Budapest,
Lei le Vasväri näe Debreczi, Budapest, Agnes Horvath, Budapest, Gäbor Nagy, Budapest, Attila Mändi, Budapest,
Tamäs Szuts, Budapest, Istvän Bitteer, Budapest, '
Gyula Sebesty£n, Budapest, Unkari-Ungern(HU) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä ant iai 1 erg i sten 9-aminopyrido/’1,2-a/pyr imidi inien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiallergiska 9-ami nopyr ido/1,2-a^pyrim id iner
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 9-aminopyrido/l,2-a7 pyrimidiinien valmistamiseksi. Uusia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti erityisesti antiallergisina tai antiastmaattisina koostumuksina .
Tiedetään, että pyrido/1,2-a7pyrimidiinijohdannaisilla on arvokkaita analgeettisia ja muita keskushermostoon vaikuttavia ominaisuuksia (GB-patenttijulkaisu 1 209 946) .
Suositeltavin edustaja edellämainituista yhdisteistä on anal-geettinen aine 1,6-dimetyyli-3-etoksikarbonyyli-6-metyyli-4-okso-4H-pyrido/T, 2-ä7pyridiniummetosulfaatti (PROBONR, Rimatsolium) (Arzei-mittelforschung 22, 815, 1972) . Pyrido/1,2-^/pyrimidiinijohdannaisia valmistetaan syklisoimalla sopivia (2-pyridyyliaminometyleeni)-malo-nihapon dialkyyliestereitä. Muita pyrido/1,2-a/pyrimidiini-johdannaisia on esitetty GB-patenttijulkaisussa 1 454 312.
2 65620
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 9-aminopyrido^I,2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on R4 R5
; I I
γν»3 R 0 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista hiili-hiilisidosta, R on 3 vety tai C^_^-alkyyli, R on karboksi, alempi-alkoksikarbo-nyyli,karbamoyyli, syaani tai karboksyylihydratsidi, R* on vety,
Cj^-alkyyli, naftyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substi-tuoitu halogeeni-, alempi-alkyyli-, karboksi-, hydroksi-, trifluo-rimetyyli-, C^_^-alkanoyyli-, nitro-, fenyyli- tai syaaniryhmillä, ja R5 on vety tai C1_4~alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien, stereoisomeerien, optisesti aktiivisten isomeerien, geometristen isomeerien ja tautomeerien valmistamiseksi .
Termi "alempi alkyyli" tässä käytettynä alkyyliryhmille tai alkyylin sisältäville ryhmille, kuten alkoksille, tarkoittaa suoraa tai haarautunutta alifaattista tyydyttynyttä C^C^-hiilivetyä, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sekundääri- / stä butyyliä, tertiääristä butyyliä, jne.
Termi "alempi alkanoyyli" tässä käytettynä tarkoittaa 1-4 hii-/' li atomia alkyyliryhmässä sisältävää ryhmää, edullisesti alkaanikar~^ boksyylihapporyhmää, kuten formyyliä, asetyyliä, propionyyliä, buty-ryyliä jne.
R4 tarkoittaa erityisesti fenyyliä, jossa voi olla 1-3 substi-tuenttia o-, m- ja/tai p-asemassa. Substituentteina tulevat kysymykseen hydroksi, halogeeni, alempi alkyyli, karboksi tai sen johdannaiset, alkoksi, amino, nitro ja trifluorimetyyli. Erityisen edullisia ominaisuuksia on havaittu olevan niillä yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R on 6-metyyli, on karboksi, R4 on mahdolli- 3 65620 sesti substituoitu fenyyli ja R on vety sekä niiden farmaseuttisilla suoloilla.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa. Suoloista mainittakoon hydrokloridit, hydrobromidit, hydro-jodidit, sulfaatit, fosfaatit, maleaatit, malaatit, sukkinaatit, asetaatit, tartraatit, laktaatit, fumaraatit, sitraatit jne.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät kar-boksyylihapporyhmiä, muodostavat suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen kanssa, kuten alkalimetallisuoloja, esimerkiksi natrium- ja kaliumsuoloja, maa-alkalimetallisuoloja, kuten kalsium- ja magnesiumsuoloja, ammoniumsuoloja sekä orgaanisten amiinien suoloja, kuten trietvyljamiinisuoloja, etanoliamiinisuoloja jne.
Keksinnön mukaisesti saadaan myös yleisen kaavan mukaisten yhdisteiden optisia ja geometrisia isomeerejä ja tautomeereja. Geometristen isomeerien rakennetta esitetään kaavoilla IA ja IB.
‘A-} k-ΛΑ· “ 0
Tautomeerien rakenne on esitetty reaktiokaaviossa A: 4 4
Yn ^ fV\ ^ Yv ^ Yx«3 (R^=vety) 4 65620
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on rVi V»', - v
R O
3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfo-nyylioksi, p-bromifenyylisulfonyylioksi tai asetoksi, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on R4
HN . III
\ 5 R
4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste, jonka yleinen kaava on 4 5
R O
3 4 5 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan eristämättä tai eristämisen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva tarkoittaa hiili-hiilisidosta, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa katkoviiva tarkoittaa hiili-hiilisidosta 9-hydroksi-4-okso- 6,7-dihydro-4ll-pyrido/1 , 2-a/pyr imidi i ni-3-karboksyyl ihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on 65620 5
OH
Sr* o r3 iv 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan 4 yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saadulle yleisen kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktioista: 3 R :n ollessa karboksi se muutetaan esteröimällä alkoksikarbonyy- liksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan hydrolysoimalla kar-boksiksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa ammoniakin kanssa karbamoyyliksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa hydratsii-nin kanssa karboksyylihydratsidiksi; sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa on happoryhmä, muutetaan suolaksi reaktiossa farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa; yleisen kaavan I mukainen emäs muutetaan suolaksi reaktiossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa; yleisen kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan hapon tai emäksen kanssa muodostetusta suolasta; yleisen kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisesti aktiivisiksi antipodeiksi.
Vaihtoehto a):n mukaisessa menetelmässä yleisten kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan edullisesti happoa sitovan läsnäollessa. Happoa sitovana aineena käytetään edullisesti alkalimetallikarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia, aikaiimetallivetykarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumvetykar-bonaattia, -heikkojen happojen alkalimetallisuoloja, kuten natrium-asetaattia, tai yleisen kaavan III mukaisen lähtöaineen yli- 6 65620 määrää. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa. Reaktio-väliaineena käytetään edullisesti aromaattista hiilivetyä, kuten bentseenia, tolueenia, ksyleeniä, estereitä, kuten etyyliasetaattia, alkoholeja kuten metanolia, etanolia tai dimetyyliformamidia. Reaktio suoritetaan edullisesti 0-200°C lämpötilassa, edullisesti huoneenlämpötilassa tai reaktioseoksen kiehumislämpötliassa.
Välituotteina reaktiossa muodostuu oletettavasti yleisen kaavan r\ .r5 rYx, 3 4 5 mukaisia yhdisteitä, joissa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä. Tätä välituotetta ei yleensä eristetä, vaan se hapetetaan eristämättä ilman hapen avulla.
Menetelmämuunnoksen b) mukaan yleisen kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa. Reaktio voidaan suorittaa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Happoa sitovana aineena käytetään edullisesti alkalimetalli-vetykarbonaatteja, kuten natrium- tai kaliumvetykarbonaattia, heikkojen orgaanisten happojen alkalimetallisuoloja, kuten natriumase-taattia tai yleisen kaavan III mukaisen yhdisteen ylimäärää. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä, estereitä, kuten etyyliasetaattia. Reaktio suoritetaan edullisesti 0-200°C lämpötilassa tai reaktioseoksen kie-humislämpötilassa. Reaktio suoritetaan edullisesti vettä sitovan aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa.
Edellä mainittujen menetelmien mukaan saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää reaktioseoksesta sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Yleisen kaavan I mukainen yhdiste saostuu useissa tapauksissa suolana tai hydraattina ja voidaan eristää suodattamalla tai linkoamalla. Suoritettaessa reaktio vesipitoisessa väliaineessa voidaan lopputuote erottaa reaktioseoksesta ravistelemalla sopivan orgaanisen liuottimen kanssa, kuten 7 65620 bentseenin, kloroformin, eetterin kanssa, ja haihduttamalla orgaaninen liuotinuute. Suoritettaessa reaktio orgaanisessa liuottimessa voidaan yleisen kaavan I mukainen yhdiste erottaa reaktioseoksesta poistamalla orgaaninen liuotin. Yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa puhdistaa uudelleenkitetyttämällä tai kromato-grafian avulla.
Täten saatu yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan haluttaessa muuttaa toiseksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Muutos voidaan suorittaa ryh-. 3 man R suhteen. Lisämuutoksia voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien avulla tunnetuissa olosuhteissa.
3
Karboksiryhmä R voidaan muuttaa alkoksikarbonyyliksi este-röimällä sinänsä tunnetulla tavalla. Esteröinti voidaan suorittaa reaktion avulla sopivan alkoholin tai fenolin kanssa happokatalyy-tin (kuten väkevän rikkihapon) läsnäollessa tai käsittelemällä diatsoalkaanilla, kuten diatsometaanilla tai diatsoetaanilla.
Karboksin sisältävä johdannainen voidaan haluttaessa muuttaa substituoiduksi happoamidiksi reaktion avulla amiinin kanssa. Subs-tituoidun happoamidin valmistus voidaan suorittaa aktiivin esterin välityksellä, jolloin tällainen aktiivinen esteri muodostetaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla kloroformi-happoetyyliesterin kanssa.
Yleisen kaavan I mukaista esteriä voidaan käsitellä hapolla tai alkalilla yleisen kaavan I mukaisen karboksyylihapon saamiseksi. Alkalinen hydrolyysi voidaan suorittaa alkalimetallihydroksi-dilla vesipitoisessa tai alkanoliväliaineessa kuumentamalla, ja happo vapautetaan käsittelemällä alkalimetallisuolaa hapolla. Hydrolyysi mineraalihapon kanssa antaa suoraan vapaan karboksyylihapon. Yleisen kaavan I mukaisen esterin reaktiossa ammoniakin kanssa vesipitoisessa alkoholissa saadaan yleisen kaavan I mukainen happo-amidi reaktiossa mahdollisesti substituoidun hydratsiinin kanssa (kuten hydratsiinin, metyyli- tai fenyyli-hydratsiinin kanssa) saadaan yleisen kaavan I mukainen hydratsidi.
8 65620
Edellä esitetyt lisäreaktiot kuuluvat myös keksinnön suoja-piiriin.
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan muodostuneesta suolasta hapon tai emäksen avulla sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on vedystä poikkeava ryhmä ryhmänä R,sisältävät epäsymmetriakeskuksen ja voivat esiintyä optisesti aktiivisina antipodeina tai rasemaatteina. Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden optisesti aktiivisia antipodeja voidaan muodostaa käyttäen lähtöaineena yleisen kaavan II tai IV mukaista optisesti aktiivista yhdistettä menetelmävaihtoehtojen a)-b) mukaisessa menetelmässä tai jakamalla osiinsa yleisen kaavan I mukainen raseeminen yhdiste. Jakaminen osiinsa suoritetaan sinänsä tunnettujen menetelmien avulla. Karboksyylin sisältävä yleisen kaavan I mukainen yhdiste voidaan jakaa osiinsa antamalla rasemaatin reagoida sopivan, optisesti aktiivisen emäksen kanssa (esim. optisesti aktiivinen treo-1-(p-nitrofenyyli)-2-aminopropaani-l,3-dioli) ja erottamalla toisistaan muodostuneen diastereomeerisen suolaparin osat niiden erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien avulla, esimerkiksi kiteyttämällä, ja vapauttamalla optisesti aktiivinen antipodi suolasta antamalla sen reagoida voimakkaan emäksen kanssa.
Yleisten kaavojen II ja IV mukaisia lähtöaineita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien avulla, esimerkiksi julkaisun Ar2nei-mittelforschung 22, 815, 1972 mukaisesti.
Yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on antiallergista ja antiastmaattista vaikutusta.
Antigeeni-vasta-aine-vuorovaikutuksen aiheuttamia allergisia reaktioita voi esiintyä eri kudoksissa ja elimissä, ja niihin liittyy erilaisia oireita. Useimmin esiintyvä allergian muoto on astma. Anti-astmaattisena aineena käytetään laajalti dinatriumkromoglisi-naattia (1,3-bis-(2~karboksikromon-5-yyli-oksi)-2-hydroksipropaani, Intal ), joka ei kuitenkaan ole oraalisesti tehokas ja antaa halutun vaikutuksen vain käytettäessä sumutuslaitetta, mikä tekee annostelun verrattain monimutkaiseksi. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet parantavat allergisia oireita annosteltaessa sekä oraalisesti, että suonensisäisesti ja sisäänhengittämällä.
9 65620
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden teho tutkittiin stan-dardikokeiden avulla anti-allergisen vaikutuksen määrittämiseksi. Kokeet suoritettiin käyttäen PCA koemenetelmää (Ovary: J. Immun. 81, 355, 1958) ja Church-koetta (British J. Pharm. 46, 56-66, 1972; Immunology 29, 527-534, 1975) ja vertailuaineena käytettiin dinat-riumkromoglisinaattia. Kokeet suoritettiin rotilla. PCA-kokeissa saadut tulokset on esitetty taulukossa A.
Esimerkin 1 mukaan valmistetulla yhdisteellä saatiin PCA-ko-keessa yhdellä i,v.-annoksella 320 ^unooli/kg 100-%:nen vaikutus ja yhdellä i.v.-annoksella 10 /umooli/kg 60-%:inen teho. Vapautunut histamiini in vitro, ED^q = 12,3/umooli/1.
10 6 5 620
Taulukko A
Koeyhdiste PCA-koe ED50 ^/^g ED^^AiM/kg p.o. i .v.
9-f enyyliamino-6-raetyyli-4-okso-6,7-di-hydro-4H-pyrido/l ,2-a/pyrimidiini-3-kar-boksyylihappo 1,3 (-)-9-fenyyliamino-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l, 2-_a/pyrimidiini-3-kar-boksyylihappo 1,2 9-/1 3-f luorifenyyli) aminfi/6-metyyli- 4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/pyrimi-diini-3-karboksyylihappo 1,4 9-/13-metyylifenyyli)amino/-6-metyyli- 4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/-pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,74 9-/l3-asetyylifenyyli)aminö7-6-metyyli- 4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/~ pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,36 9-(2-naftyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a/- pyrimidiini-3-karboksyylihappo 30,8 9-/(3-karboksyylifenyyli)amino7-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido- /1,2-a7pyriraidiini-3-karboksyylihappo 0,62 92,9 9-/T2-karboksyylifenyyli)amino7“6-me- tyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido- /1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 0,66 9-/14-karboksyylifenyyli) ciininö7-6- metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-Pyrido- /Γ,2-ä/Pyrimidiini-3-karboksyylihappo 3,5 dinatriumkromoglysinaatti 1,0 n 65620
Edellä olevat arvot osoittavat, että yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä on tehoa myös oraalisesti annettuna, kun taas di-natriumkroraoglisinaatti on tehokas vain suonensisäisesti annostettuna. Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat myös tehokkaampia annosteltaessa suonensisäisesti.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys on alhainen, yleensä LD^^· 500 mg/kg p.o. rotilla ja hiirillä.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältämät aktiivista aineosaa ja inerttiä kiinteää tai nestemäistä orgaanista tai epäorgaanista kantajaa. Koostumukset valmistetaan sinänsä tunnetuilla menetelmillä .
Koostumukset voidaan valmistaa oraaliseen tai parenteraaliseen annostukseen tai hengitettäväksi sopivaan muotoon, kuten tableteiksi, rakeiksi, kapseleiksi, lääketableteiksi, jauheseoksiksi, aerosoli-sumutteiksi, vesisuspensioiksi tai liuoksiksi, siirapeiksi tai injektoitaviksi liuoksiksi. Koostumukset voivat sisältää sopivia kiinteitä laimentimia tai kantajia, steriloitua vesiliuotinta, myrkytöntä orgaanista liuotinta. Oraaliseen annostukseen tarkoitettuihin koostumuksiin voidaan lisätä tavanomaisia maku- tai makeutus-aineina.
Kantajina oraaliseen annostukseen sopivissa tableteissa voidaan käyttää edullisesti laktoosia, natriumsitraattia, kalsiumkarbo-naattia ja haioamista edistäviä aineita, kuten tärkkelystä tai al-giinihappoa, liukastusaineita, kuten talkkia, natriumlauryylisulfaat-tia, magnesiumstearaattia. Kantajana kapseleissa voi olla laktoosi ja polyetyleeniglykoli. Vesisuspensiot voivat sisältää emulgoivia ja sus-pendoivia aineita. Orgaanisena liuottimena suspensiovalmisteessa voi olla esim. etanoli, glyseroli, kloroformi ym.
Parenteraaliseen annostukseen ja sisäänhengitettäväksi sopivat koostumukset ovat aktiivisen aineosan liuoksia tai suspensioita sopivassa väliaineessa esimerkiksi maapähkinäöljyssä, polypropy-leeniglykolissa tai vedessä. Injektoitavia koostumuksia voidaan annostella lihaksensisäisesti, suonensisäisesti tai ihonalaisesti. Injektioliuokset valmistetaan edullisesti vesipitoiseen väliaineeseen ja pH säädetään sopivaan arvoon. Liuos voidaan haluttaessa valmistaa 12 65620 fysiologiseen suolaliuokseen tai glukoosiliuokseen.
Koostumuksia voidaan annostella myös sisäänhengittämällä astmaa hoidettaessa tavanomaisia sisäänhengitys- ja sumutuslaitteita käyttäen.
Aktiivisen aineosan pitoisuus farmaseuttisessa valmisteessa voi vaihdella laajoissa rajoissa,ja se voi olla 0,005 - 90 %.
Päivittäinen annos voi vaihdella laajasti,ja se riippuu potilaan iästä ja painosta ja koostumuksen muodosta sekä aktiivisen aineosan tehokkuudesta. Päivittäinen oraalinen annostus on yleensä 0,05 - 15 mg/kg, kun taas päivittäinen annostus on yleensä 0,001-5 mg/kg useina ainoksina annosteltaessa suonensisäisesti tai sisäänhengittämällä.
Edelläesitetyt arvot voivat vaihdella molempiin suuntiin lääkärin ohjeiden mukaan.
Keksinnön muita yksityiskohtia esitellään seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a7pyri-midlini-3-karboksyylihappo 800 millilitraan metanolia lisätään 100,0 g (0,348 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyri-midiini-3-karboksyylihappoa ja 100 cm3 aniliinia. Seosta kuumennetaan sekoittaen, kunnes saadaan liuos. Liuos jäähdytetään huoneenlämpö-tilaan ja sitä sekoitetaan 2-3 vuorokautta. Saostuneet kiteet eroi-tetaan suodattamalla ja pestään metanolilla. Saadaan 64,0 g (61,4 %) otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-ä7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, jonka sulamispiste on 172-173QC uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolista.
Analyysi kaavalle c16H15N303
Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Havaittu: C 64,22 %, H 5,08 %, N 14,15 %.
Esimerkki 2 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/I,2-a7pyri-midiini-3-karboksyylihappo
Liuokseen, joka sisältää 0,4 g (9,22 moolia)natriumhydroksi-dia 10 millilitrassa vdttä, lisätään 2,0 g (6,15 mmoolia) 9-(fe-nyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidii- 1 3 65620 ni-3-karboksyylihapon etyyliesteriä. Suspensiota sekoitetaan 60-70°C:ssa, kunnes saadaan liuos (2-3 tuntia).
Liuos neutraloidaan suolahapon 10-paino-%: sella vesiliuoksella ja sitä käsitellään aktiivihiilellä. Väripoiston jälkeen reak-tioseos tehdään happameksi suolahapon 10-paino-%:sella vesiliuoksella ja pH säädetään arvoon 2. Saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään vedellä.
Saadaan 1,5 g (81,5 %) otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)- 6-metyyli-4-okso-6, 7-dihydro-4H-pyrido/.1,2-aJ,pyrimidiini-3-karbok-syylihappoa, sp. 160-162°C. Tuote sulaa 172-173°C:ssa uudelleen-kiteyttämisen jälkeen metanolista.
Analyysi kaavalle C1gHl5N303
Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Havaittu: C 64,60 %, H 5,00 %, N 14,11 %
Esimerkki 3 6-metyyli-9- (N-metyylianilino) -4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ~1 , 2-aJ-pyrimidiini-3-karboksyylihappo
Noudattamalla esimerkin 2 menetelmää käyttäen lähtöaineena 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido£1,2-sJ-pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä valmistetaan otsikon yhdiste 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-py-ridoZI , 2-a_7pyrimidiini-3-karboksyylihappo. Raakatuote kiteytetään metanolista. Saanto 61,0 %. Sp. 170-172°C.
Analyysi kaavalle C^H^N^O^
Laskettu: C 65,58 %, H 5,50 %, N 13,50 %
Havaittu: C 65,10 %, H 5,60 %, N 13,32 %.
Esimerkki 4 9- (fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ1 , 2-a_7pyri-midiini-3-karboksyylihappo 2,0 grammaa (6,35 mmoolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 6 millilitraan metanolia ja lisätään 1,8 ml aniliinia. Reaktioseoksen annetaan seistä 2 vuorokautta huoneenlämpötilassa ja liuotin poistetaan tislaamalla tyhjiössä. Jäännök- 3 seen lisätään 5 cm bentseeniä ja saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan tyhjiössä ja jäännökseen lisätään 3 7,6 cm natriumhydroksidin 5-paino-%:sta vesiliuosta.
14 65620
Seosta sekoitetaan 3-4 tuntia huoneenlämpötilassa, jolloin saadaan liuos. Liuos neutraloidaan suolahapon 10-paino-%:sella vesiliuoksella käsitellään aktiivihiilellä värin poistamiseksi ja pH säädetään arvoon 2. Vesipitoinen kerros eroitetaan dekantoimal-la eronneesta öljystä, öljymäistä osaa trituroidaan pienen määrän kanssa metanolia ja kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään metanolilla.
Saadaan 0,8 g (42,1 %) otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)- 6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l ,2-a7pyrimidiini-3-karbok-syylihappoa, joka sulaa 171-172°C:ssa uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista.
Analyysi kaavalle C^gH^N^O^
Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Havaittu: C 64,70 %, H 5,12 %, N 14,20 %.
Esimerkki 5 6-metyy li-9-/_~(2-metyylifenyyli) amino./-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyri-do/,1 ,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo
Esimerkin 4 mukaisesti, mutta korvaamalla aniliini o-tolu-idiinilla saadaan 0,8 g (40,1 %) otsikon yhdistettä 6-metyyli-9-/'(2-metyy lif enyyli) amino-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/1,2-a./pyri-midiini-3-karboksyylihappo, joka sulaa 157-159°C:ssa uudelleenki-teyttämisen jälkeen metanolista.
Analyysi kaavalle C^H^gN^O^
Laskettu: C 65,58 %, H 5,50 %, N 13,50 %
Havaittu: C 65,04 %, H 5,60 %, N 13,39 %.
Esimerkki 6 9- (fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZl , 2-a./pyri-midiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 40,0 g (0,127 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^T,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyy-liesteriä liuotetaan 80 millilitraan dimetyylisulfoksidia ja lisätään 26 ml (0,285 moolia) aniliinia. Liuoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 3-4 vuorokautta. Seos laimennetaan sitten 100 millilitralla vettä ja ravistellaan 3 x 50 ml kanssa bentseeniä. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan kalsinoidun natriumsul-faatin avulla ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös kiteytetään 15 65620 uudestaan etanolista ja tällöin saadaan 24,5 g (59,3 %) otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-py-rimidoZ_1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä, sulamispiste 119-120°C.
Analyysi kaavalle C18N19N3°3
Laskettu: C 66,45 %, H 5,89 %, N 12,91 %
Havaittu: C 66,30 %, H 5,80 %, N 12,83 %.
Esimerkki 7 9-(fenyyliamino)-6-metyyli 4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido^1,2-a/pyri-midiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 0,5 g (2,00 mmoolia) 9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 5 millilitraan vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 0,3 g (3,00 mmoolia) aniliinia ja liuosta keitetään palauttaen 3 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään sitten ja saostuneet kiteet poistetaan suodattamalla ja pestään pienellä määrällä etanolia.
Saadaan 0,3 g (46,1 % 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido 1,2-a pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä, sulamispiste 119-120°C.
Analyysi kaavalle ciqH19N303
Laskettu: C 66,45 %, H 5,89 %, N 12,91 %
Havaittu: C 65,46 %, H 5,90 %, N 12,82 %.
Esimerkki 8 9- (N-metyylianilino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrldo£,l, 2-aJ-pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 10,0 g (31,83 mmoolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 millilitraan vedetöntä etanolia, liuokseen lisätään 6,9 ml (63,66 mmoolia) N-metyylianiliinia, minkä jälkeen reaktioseosta keitetään palauttaen 8 tuntia.Reaktion päätyttyä poistetaan liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen 3 lisätään 100 cm sulahapon 5-paino-%:sta vesiliuosta 3a tuotetta uutetaan sitten kahdesti 30 millilitralla kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan kalsinoidun natriumsulfaatin ylä- 3 puolella ja haihdutetaan tyhjiössä. Jäännös liuotetaan 25 cm iin metanolia ja annetaan seistä yön ylitse jääkaapissa. Saostuneet
16 6 5 6 2 O
kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään pienellä määrällä meta-nolia.
Saadaan 2,8 g (25,9 %) otsikon yhdistettä 9-(N-metyylianili-no)-6-metyyli4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ/l,2-aJpyrimidiini-3-kar-boksyylihapon etyyliesteriä, joka uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista sulaa 131-133°C:ssa.
Analyysi kaavalle C.j
Laskettu: C 67,25 %, H 6,23 T, N 12,38 %
Havaittu: C 67,40 %, H 6,35 %, N 12,43 %.
Esimerkki 9 9-/(4-bromi-fenyyli)-aminQ7-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-/'1 ,2-^7pyrimidiini-3-karboksyylihappo 2,0 g (6,97 mmoolia)9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa ja 1,72 g 3 p-bromianiliinia lisätään 20 cm :iin metanolia. Seosta kuumennetaan sekoittaen, kunnes liuos on muodostunut. Liuos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitetaan 2-3 vuorokautta. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään metanolilla. Saadaan 1,7 g (64,6 %) otsikon yhdistettä 9-7 (4-bromi-fenyyli)-amino.7-6-metyyli- 4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido7'1 , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, joka sulaa 202-204°C:ssa uudelleenkiteytyksen jälkeen metanolista. Analyysi kaavalle C^gH^N^O^Br
Laskettu: C 51,08 %, H 3,75 %, N 11,17 %, Br 21,24 %
Havaittu: C 51,15 %, H 3,80 %, N 10,90 %, Br 21,21 %.
Esimerkki 10 (-)-9-fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoiH ,2-a7-pyrimidiini-3-karboksyylihappo
Esimerkin 1 mukaisesti, mutta korvaamalla 9-bromi-6-metyyli- 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyy-lihappo vastaavalla (-)-isomeerillä, saadaan otsikon yhdiste (-)-9-fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido71l / 2-a7pyri-midiini-3-karaboksyylihappo, sulamispiste 154-155°C; saanto 40 %. Analyysi kaavalle C^gH^I^C^
Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Havaittu: C 64,51 %, H 4,96 %, N 14,01 %.
17 65620
Esimerkit 11-14 2,9 g (0,01 moolia)9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 15 millilitraan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,02 moolia aromaattista amiinia (kts. taulukko 1). Reaktioseoksen annetaan reagoida 3 vuorokautta avoimessa astiassa. Sitten lisätään 20 ml vettä. Saostuneet kiteet pestään vedellä ja kuivataan. Raa-katuote kiteytetään uudestaan taulukossa 1 esitetystä liuottimes-ta.
is 65620 z ” S « « ' 3 s &' g 3 3 3 2 2 3 2 3
CO
S
a ^ ^ cm co cnoino li “L “l Ί I ° ° 8 8 | min M- M1 m m 1
3 ,, £> £} 2S MCM CM CM
οπγτ< ·-< σ> in m σι n ·» v «·~ v *. v
^ n to in m- m f^iN
<o · to m in ω δ in in
rH
a . in co to e? °. ° o S °« < 3 «i 2 -< S 3 .h > -Γ* o; x x ω rej i tn tn in
8 S 5 <-< r-i rH
oM o u υ x o •H ·Η
. ·Η ΗΌ -H -H
L I «H ·Η rH γ—I
m m I ·Η >ι £ O I Η φ ϊ>ι C Ο -Η *Ρ Π3 β Ο -Η Η £ ·Η -Ρ Ρ Φ £ (0 -ΡΜ _ ^ st·# U+3 en -ρ φ -ρ rSj S Q co ·Η -HO φ CO -Η ο 3η·η lic ό Μ-ι g <ts e M D JiH ,
X -H N in CO
3 Ή M N O
^ . I I II
3 IX υ O. in M C\J
*5 CO O rH' M N O
H CM CO rH CO i 5
; g # N O ID
i§ in co in en i co 10, I II II I -H I Ό I | ; *— Ή I I -H ·Η -HIP O *H -H [ ' OPI -POP -Hl rH O >1 OIPCO! C I >1 I >1 -H CO >,O >iP ft I rH O >1-H ft •H O ft-H >i C M ft-H -H >ιΌ ^X X CO ft-H ft | h tn i £ to lOlgrH -P >i id o i Λ I Ό « H X K -H ,Χ M· I ffi -H >i OXJIjQ -d· O ® H £
I C 0 P O '— -*3* -«S· JH >H E -H CN p | tf g -H
<0 I I >,£ I I I >i CO I T3 » (0 I <ί I -H H
H O ft P σ —. O ft ,X ie I HJt σΙΟΡΪΗ I coiPlfO IOPIO I r- V- | O I P >i >i j ^-ηΌ^λ; -h β Ό —> λ O On ft ·η ΟΌ fteo OH >ild I rH -H >1« P emfl I ft H c>,| Jt ! Φ -P >l£ I m O >irH | ns -H I -H -H (0 >ι-H Λ — O ! -P φ >i -H ΓΜ | ft >, -H -H (N ,Χ rHOPCX: >i rH -H ItS Λ ,
0 I -P Ό «· -h ft -P C Ό ~ I O ·Ηω>ι-Η·Η-Ρ-ΗΌΙΡ I
S) Ί1 Φ I H β Id Φ Id I ΗΠ ft G X ft-H H 0) C I N Id !
Eh '— g -h 43 g I rv — | ft idOIO^i gmc· »,!< j
I I *- o -H -H I O v o -H fO I I K H >, I -rf * H I I
i σ id id Ό Ό >—I cd ptofl β£| σι rr g to iopud—-ro l i
Hl | I
C , ·Η·Η | -H ·Η -H -H j 1 -H i 10 C O C G PC |
ΙΟ -H I X-H P -H -H O -H
•P rH O-H -P -H -H O -H
•C *H j -PrH -H rH i—I rH rH
110 G φ-H CJ -H *H ^ -H
►J Ό I G 1C G 1C
| fttÖ (X 10 10 o. ns e H Oi r CH ro vj. i 10 ··' I- <— r- r—
W C
19 65620
Esimerkki 15 9- (fenyyliamino) -4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/~1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo
Noudatetaan esimerkkien 11-14 menetelmää käyttämällä lähtöaineina 9-bromi-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a/pyrimi-diini-3-karboksyylihappoa ja aniliinia saadaan 50 %:n saannolla otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa, sp. 197-198°C (kiteytys asetonitriilistä).
Analyysi kaavalle
Laskettu: C 63,60 %, H 4,63 %, N 14,83 %
Havaittu: C 63,45 %, H 4,50 %, N 14,81 %.
Esimerkki 16 9- (fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/_1,2-a7py-rimidiini-3-karbonitriili
Noudattamalla esimerkkien 11-14 menetelmää käyttäen lähtöaineina 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/_1,2-&7-pyrimidiini-3-karbonitriiliä ja aniliinia valmistetaan otsikon yhdiste 9- (fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido-C\ , 2-a7pyrimidiini-3-karbonitriili. Saanto 45,2 %. Sp. 150-151°C. Analyysi kaavalle C^H^N^O /
Laskettu: C 69,05 %, H 5,07 %, N 20,13 %
Havaittu: C 68,88 %, H 4,96 %, N 20,07 %.
'.s'
Esimerkki 17 9-(n-butyyliamono)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/H,2-a7-pyridiini-3-karboksyylihappo 14,35 g (0,05 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido 1,2-a pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 100 millilitraan vedetöntä kloroformia. Liuokseen lisätään 15,0 ml 20 65620 (0,15 moolia) n-butyyliamiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä 3 vuorokautta huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 70 ml vettä. Vesikerroksen pH säädetään voimakkaasti sekoittamalla arvoon 2 lisäämällä sulahapon 10-paino-%:sta vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan ja vesikerrosta ravistellaan 2 x 50 ml kanssa kloroformia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan kalsinoidun nat-riumsulfaatin yläpuolella, lopuksi liuotin poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään metanolista.
Saadaan 4,3 g (31 %) otsikon yhdistettä 9-(n-butyyliamino)- 6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/T,2-a7pyrimidiini-3-karbok-syylihappoa. Sulamispiste 135-137°C.
Analyysi kaavalle
Laskettu: C 60,63 %, H 6,91 %, N 15,15 %
Havaittu: C 61,24 %, H 7,08 %, N 15,06 %.
Esimerkki 18 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZj,2-a/~ pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 5,0 g (14,64 mmoolia) 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 100 millilitraan kloroformia. Liuosta keitetään 9 tuntia palauttaen ja ilman annetaan kuplia reaktioseokseen. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä. Jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 2,9 g (58,4 %) otsikon yhdistettä 6-metyyli-9-(N-metyylianilino) -4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/‘1 , 2-a.7pyrimidiini- 3-karboksyylihapon etyylisesteri, joka ei aiheuta sulamispisteen alenemista sekoitettaessa esimerkin 7 mukaisen tuotteen kanssa. Sulamispiste 140-142°C.
Analyysi kaavalle C19H21N3°3
Laskettu: C 67,24 %, H 6,23 %, N 12,38 %
Havaittu: C 67,44 %, H 6,36 %, N 12,23 %.
65620 21
Esimerkit 19-22 2,9 g (0,01 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido(1,2-a)pyrimidiini-3-karboksiamidia liuotetaan 20 milli-litraan asetonitriiliä ja liuokseen lisätään 0,025 moolia amiinia (kts. taulukko 2) ja seosta kuumennetaan 4-5 tuntia. Saostunut aine erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan.
22 65620 -I O rf rt
^ rH Γ0 rH
2 * v v
— (JO 00 CO
rH rH (\| C\)
•H
ö ^ ^ in en
$ M CO ON
(0 -1- * *- *- ·-c in in id (D
c S ^ NO
-g o en o o ra »s 3 „ o in tH i—i
g O 10 (O o ID
oj (\| o. o s «+ 8 z z •h en r-H rH r—|
H (Ö I X
^ (rt ·~4 r—| | Ä υ o S In
J!# -S
r-H 1>1 -P | .
i! 3 -H -H Ο Ή C\J o en oo • o i i
«N m ° ° CO
UJ σι n
O <—( rH
j* Q ^-N
3 C 0¾ 0) o 3 s - 10 m en
Ei
VO I
'll ιο I I
Q^i-g i^fä
H 10 'Ο -Π C ίο Ό -H
i h> '0 Ή £ "I 6 ’m 'S
|| P! Ί IfFSI
s fx!If rf|||
§ 4iAJ aI!aJ
Il f i,
Si S n S o l tn ·· ' ' l··'
| W « r ('J
23 65620
Esimerkki 21 9-anilino-6-roetyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/I,2-ä7pyri*nidii-nl-3-karboksyylihappo
Liuokseen, joka sisältää 0,4 g natriumvetykarbonaattia 20 millilitrassa vettä, lisätään 1,0 g (3,34 mmoolia) 9-anilino-6-me-tyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido£I,2-ä7pyrimidiini-3-karbok-syylihappoa. Suspensiota sekoitetaan 80-90°C:ssa antaen ilman kuplia seoksen lävitse. Kiinteät aineet liukenevat ja liuosta sekoitetaan vielä puoli tuntia ja annetaan sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan. Lisäämällä suolahapon 5-paino-%:sta vesiliuosta säädetään pH arvoon 2. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan. Saadaan 0,65 g (65,5 %) otsikon yhdistettä 9-anilino-6-metyy-li-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido£L,2-ä7pyrimidiini-3~karboksyylihap-po. Sulamispiste 152-154°C. Uudelleenkiteyttämisen jälkeen metanolis-ta tuote sulaa 172-174°C:ssa. Lisättäessä ainetta esimerkin 1 mukaiseen tuotteeseen ei havaita sulamispisteen alenemista.
Analyysi kaavalle cigHi5N3°3
Laskettu: C 64,64 %, H 5,09 %, N 14,13 %
Havaittu: C 64,72 %, H 5,22 %, N 14,10 %.
Esimerkki 22 (-)-9-(4-bromianilino)-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyri-do/T,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo 2,9 g (0,01 moolia)(-)-9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9- ”2 0 tetrahydro-4H-pyrido /1,2-ä7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa^9ii/D = -105° c=2, metanoli) liuotetaan 5 millilitraan dimetyylisulfok- sidia ja lisätään 3,8 g (0,022 moolia) p-bromianiliinia. Liuoksen annetaan seistä 3 vuorokautta huoneenlämpötilassa avoimessa astiassa. Sitten lisätään 20 ml metanolia reaktioseokseen. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamlla ja pestään metanolilla. Saadaan 1,7 g (45,2 %) otsikon yhdistettä (-)-9-(4-bromianilino)-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/T ,2-ä7Dyrimidiini-3-karboksyylihappo. Sulamispiste 210-211°C.
Analyysi kaavalle C^gH^^N^O^Br
Laskettu: C 51,08 %, H 3,75 %, N 11,17 %, Br 21,24 %
Havaittu: C 51,25 %, H 3,80 %, N 10,90 %, Br 21,24 % 24 65620
Esimerkki 23 6-metyyli-9-(N-metyylianilino)-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido-/Π ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 5,0 g (0,016 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/H,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihapon etyyliesteriä liuotetaan 50 millilitraan etanolia. Liuokseen lisätään 3,5 ml (0,032 moolia) N-metyylianiliinia ja reaktioseosta keitetään 8-9 tuntia typpiatomsfäärissä. Sitten lisätään 50 ml suolahapon 5-%:sta vesiliuosta ja sitä ravistellaan kolme kertaa 25 ml kanssa dikloo-rimetaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivataan kalsinoidun natriumsulfaatin yläpuolella ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös on tumma öljy, joka kiteytyy lisättäessä hieman metanolia.
Saadaan 3,0 g (55,2 %) otsikom yhdistettä 6-metyyli-9-(N-metyylianilino) -4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ.j , 2-a_7pyrimi-diini-3-karboksyylihapon etyyliesteri. Sulamispiste 175-178°C.
Analyysi kaavalle
Laskettu: C 66,85 %, H 6,79 %, N 12,30 %
Havaittu: C 67,25 %, H 6,80 %, N 12,16 %.
Esimerkki 24 9-anilino-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/l ,2-aJ-pyrimidiini-3-karboksyylihappo 148,7 g (0,50 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 250 millilitraan asetonitriiliä ja lisätään vielä 100 ml aniliinia. Liuosta sekoitetaan 2 vuorokautta typpikaasuatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Lisättiin 1000 ml vettä ja seosta sekoitetaan vielä puoli tuntia. Kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä ja lopuksi keitetään uudestaan 1400 millilitrassa metanolia. Saadaan 128,8 g (86,11 %) otsikon yhdistettä 9-anilino-6-metyyli-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/~1,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappoa.
Sulamispiste 198-199°C.
Analyysi kaavalle
Laskettu C 64,20 % II 5,72 % N 14,04 %
Havaittu C 64,50 % H 5,99 * N 13,81 %.
25 65620
Esimerkki 25 9-anilino-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo
Noudattamalla esimerkin 24 mentelmää käyttäen lähtöaineena 9-bromi-4-okso-6/7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa valmistetaan otsikon yhdiste 9-anilino-4-okso- 6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZJl , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo. Saanto 56,1 %. Sp. 178-180°C.
Analyysi kaavalle
Laskettu: C 63,15 %, H 5,30 %, N 14,73 %
Havaittu: C 63,04 %, H 5,22 %, N 14,54 %.
Esimerkki 26 1- (6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyridoZ7) , 2-a7pyrimidiini-9-yyli)pyrimidiinibromidi 1,0 g (3,48 mmoolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyrido/~1 , 2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 4 millilitraan pyridiiniä ja liuoksen annetaan seistä 3 vuorokautta huoneenlämpötilassa. Saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään kloroformilla. Saadaan 0,75 g (66,9 %) otsikon yhdistettä 1 - (6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido^"1 ,2-a7pyrimidiini-9-yyli)pyrimidiinibromidi. Sulamispiste 250-252°C. Uudelleenkitey-tyksen jälkeen kahdesti metanolista sulamispiste on 270-272°C.
Analyysi kaavalle C^H^N^OBr
Laskettu: C 52,19 %, H 5,01 %, N 13,04 %, Br 24,80 %
Havaittu: C 52,16 %, H 4,98 %, N 12,92 %, Br 25,20 %.
Esimerkit 27-29 2,9 g (0,01 moolia) 9-bromi-6-metyyli-4-okso-6,7,8,9-tetra-hydro-4H-pyridoZ"1 ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan dimetyylisulfoksidia. Liuokseen lisätään 0,02 moolia taulukossa 3 ilmoitettua aromaattista amiinia. Reaktioseoksen annetaan seistä avoimessa astiassa 3 vrk, sitten siihen lisätään 20 ml vettä. Saostuneet kiteet erotetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Raaka-tuote kiteytetään taulukossa 3 ilmoitetusta liuottimsesta.
26 65620 ^ -Ρ •H S ΓΟ ''-O D-— O t"— -zj"
CÖ CJ\ t— (O -=t ΙΛ VO
|> #v n * λ ««a
•H e} CT\ C\ KO KO OJOJ
w ä t- t- *- r- ^ oo m cmc- H 3 a OO >- r— o IA vo s) -p « ·> «* · cm ία p oo oo J--3· < Φ -s- -rf
X
m T- lp. i- oo vo «S -3· «- «- so On c—
| O *> Λ Λ ««A
Lf\ LTN VO VD C— t—
-CT ^ LTN LTN ΙΛ IA
(—1
<Ö H O
> ΓΟ LTN (O
cö o o o
cö CO (O
aa a a -3· J- -rt a"- a'- a'~
NO NO VO
U O O
m >> g -h
-Ρ ·Η ·Η rH *H
>> -P I G O H
Φ O O cö G I ·Η -P ft ft a σ) O ή •H ·Η -P -P -p -P ft a H -h <υ φ φ -p aa s w -h
< G
o o oo o
ft 00 NO CM
o co i i i
X On -3- O
ä CM O h- ft CM CM t- i—I 2
a) O
tr* -P
G
S O ON CM
CO ·> *> “
O Ρί LTN
CM T- Pt ia ti il c
Pf -=ί I ^ O I -H Pt I 0) I I I ·Η | O G I m H I I ft sni •h · h o in X β 1) is «I ϊ>> ·η O t—| a jj i ·<-) s *<m a b h ft a‘ a ij
Si’s'dft-Q ΓΟΘΛΙΙ G b nd I I -H
^a-HCMOOO(U>>g,CMOOO 0) Φ G p s£ 'aft a I ·Η Ό Λ I P Vh -P £4 Λ I ft ,¾ ρ φ φ ·η I a on h 1 h-, ·η p ·η <u ·η ι<-, ·η & c ο ftaOCMioif^t— ^caps-a^ca φ G -H II *'00Ρ.·Ηί»>·'0·ΗΛΟΙΙΟ·ΗΛ φ
•Ρ Ό NO C— l·—. I ft H G so »0 ·Η ·Η Ο so f- Tl ·Η ·Η rH
ft OI »k^l-Ha>><l)l-H'ÖHrHI «•H'drH □ ft, T-j^SOOGak^Oft-HSa-^SOft-HfH φ p< lOiO-H.H-pocobabioibBb τ) 0 OOCO-H-HrHOJlnaft'HMOOGOft-HW 3 avi. ^.HOTft'dtHaHJOIfta^-'-HWIfta 5 iaag,-HSi-Hiasoi a ,* a >» g ONaoftaM^Dfi-^-tfft^ONaopift^ * 0)
G -H I
Ή G *H I «Η ·Η Ή
a ·Η I ft O G ft G
ΙΟ ·Η ·Η ·Η ft ·Η Ο ·Η -Ρ H Ό ·Η -p ·Η Ο ·Η ä ·Η O »H ·Η γΗ ι—I Η =a G Τ3 ·Η G ·Η a ·Η a a 1 g 1 g 1 α 00 a 00 a 00 as
G
•H
*5 ft φ
· · CO ON
a 8 cm 1:0 27 65620
Esimerkki 30 9- (fenyyliamino) -6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/.'1l 12-a7pyri-midiini-3-karboksamidi 3.2 g (10 mmoolia) 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-di-hydro-4H-pyrido/'1 ,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään 20 ml 35-%:sta (paino/tilav.) ammoniumhydroksidiliuosta, ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään metanolilla. Saadaan 1,0 g (33 %) otsikon yhdistettä 9-(fe-nyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido£1,2-a7pyrimidii-ni-3-karboksamidi, sp. 170-171°C (kitetytys etanolista).
Analyysi kaavalle C16H16N4 02
Laskettu: C 64,85 %, H 5,44 %, N 18,91 %
Havaittu: C 64,72 %, H 5,32 %, N 19,03 %.
Esimerkki 31 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZl ,2-a7pyri~ midiini-3-karboksyylihappohydratsidi 3.2 g (10 mmoolia) 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-di-hydro-4H-pyrido/~1 ,2-a/pyrimidiini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä liuotetaan 20 ml:aan metanolia. Liuokseen lisätään 1 ml 72-%:sta (paino/tilav.) hydratsiinihydraattia, ja seoksen annetaan seistä huoneen lämpötilassa 24 tuntia. Seos haihdutetaan, raakatuote kiteytetään etanolista, jolloin saadaan 2 g (64 %) otsikon yhdistettä 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-osko-6,7-dihydro-4H-pyrido^1,2-a7py rimidiini-3-karboksyylihappohydratsidi, sp. 175-177°C.
Analyysi kaavalle C^gH^N^02
Laskettu: C 61,73 %, H 5,50 %, N 22,49 %
Havaittu: C 61,92 %, H 5,49 %, N 22,21 %.
Esimerkit 32-40 0,5 g (2,25 mmoolia) 9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ'1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 5 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuokseen lisätään 2,48 mmoolia taulukossa 4 ilmoitettua aromaattista amiinia. Reaktioseosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 3 tuntia, se jäähdytetään ja saostuneet kiteet suodatetaan. Raakatuote kiteytetään taulukossa 4 ilmoitetusta liuottimesta.
28 ! 65620
^ 0 r- CO O CO
— +5 oo o lo oj ^ f» #t n .
•h ·η s oj oj co ro 3 to td <- «- 1- r- ri
£ t I
m te ro LO o ro ® td -3" vo to f— ^ β « « « « < β W pf pt to to p
P
Φ OJ 0\ CO Oi
A! CO CO LO OJ
CO Λ * «k «k
td σ\ o\ to LO
M CJ LO LO vo vo 0) > cd cd ip to ro O o
00 CO
B B
LO t—
k"- zT
h- t~- o" o" tn >> β ·η P ·Η H ·Η to -p o m <υ o c o p P cd s •H ·Η 4J Π) tri M W g υ to o I C?\ pJ i PJ- ft O 0Ο CO OJ p* o «-
AS
AS
2
H
3 cd
tn O
q oj <s * Os d oo «
Vj Vt 00 <-
Pf
Il III I I Ό I
•rl ·Η ·Η q o ω Pi p o MOI I P q cd O I <H I Ä O I cdpt AS β Pf ·Η S >> P-OV I ^-HTd-HAS ft <u o-Hi'dPtPitdi-HO'Td-riPitd -p ,ορ.ηι ιγ^,οολ·ηη0ΙρΡ,οολ Ο ft 3 H t— Β ltd» I ·Η I—I i>> ·Η h— Ρι I Ή
β td-HiO^Ptl-HHt^Sa "ft Γ'Ί Ή H
p AlHtovoiojq^s+JroMDiaPöf», P ΐί>»4^ιο·>·Η>5-ρα)·ΗΐΕΕ!ΐ·ΗΕ>, ft ooS<uopi«--Hto<uaHOPtoi.Htn
ft — CaM^^JOASaitotni «OAS
q I o I as t>> ο -π o I oo to Ai o r- ·η o p| ChU-tVOOjCTdS^lVO —- β O ft Θ -ft
•H
I β
I ft -H
tu td *h C ·Η I Ä Tl •ri β O <L> -rl td ·η d ο β ϊΟ 'rl Ή CO r-i p h a p o •Ρ ·Η 3 β p
ttd β I <L> g I
PI cd CO ja ft a β
’ H
AS
ft <u
•H
en o cm ro WP oo ro 29 65620 g
-P
p h s o r— oo co ^ cö T- oo ro -4-
Vi j> ·> * *· «
--- cd CVI >— CM CM
33---- ---- • h oo Ο la on to (J\ »- o o >> - - ί>ι ί K 4 ίο ΙΛ 1Λ
H -P
CÖ -P
G tu LPi t— r- LA
Λί -- OO t— c— tO *- - «* « a) on oo ro ro
p O VO VO VO MO
s! > (li cö ro -4· i*: o o ro ro 33 33 r— C'- K~ 33*~ o oo CM -- 0 o tn S G -H Ή
+-3 ·Η rH rH
>> -P O O
<u o g c -p o G tö •H -H +3 +3
« H W H
O 00 -ίο I I
e— ro G(0O t— CO -- o
-P
§0-4· CÖ " «
CO ^¾. LA OO
cm ro
O I I
Ό ·Η -H I II
1 I -H -H rH VO I I £>j G
CM t~- G Ό i>j IIOMPt® — " ί>> -H Η-'-νΐη-ϋ-Γ^,ΜΟ
I | VO Ph 0 tö (H OM I «0» I P
ON ·ΗΙ I ·Η A! G O O I 00 P
ω i a o w g o S>,thigcmi® -P >H C0 CO -4· >) ^3 Η->θ-4·-0·> ·Η Λ 0 rH-Η ΛίΐΡ(θ ® i >> π g ·η
G >>1-1001^(0 tn ·Η -H Ä M -H rH
P S>> }>> I G ι®\4ί OS rH rH ·Η O -H >1 G P i>> -4· Ό I I O I >> i>* -G -5 -d 5>j P( (U +3 I >J CM CO p. CO |>» ^, | ·Η -rl to
Ph g <m —' p o i ρ,^-Gpt— GS>i Ο I CÖ O -rl II- *H aJ | O) <D · S -H o
P M3 G G Ό M G P On <*-, g M3 Ph G P
1 -H
<L> ·Η I
g ·η a o
•H G I 3 G I -H
td ·Η <h .h -h o G
»o · h cö *—i a -p o
p <—I G >> 3 <D G
P -h i >i ·η I tn o <®G cm-pG ro cö ή iP td
G
•H
M
G
<υ
II
•H · Il H
Ui n .·) (ti 1*1 G to 30 65620 . „ m cm η m. τριη rH vt i" m N h rj ΓΟι—I 00 ID <p in τρ og *·
·" _ "» *· »· * «. *, ·. ·. rH rH
P Z <N (N (N (N m ro rHr-l r-lr-l
H r-HrH rHrH rH rH rH i—I
_ £ m i—i m £ oo n h m r- oom ή o ^ 2 „ T m <n ro oo r-~ m ·<ρ ·*·> v £. a - *· > v «. * m m "»^ρ in in rpTj> mm m jj vo on •sLxj td o °S ^ ^ on oo o n- ni C1 +ί oo n- m Γ" mo rj> m *·> >ι Φ -·. - «. .... . . oo rH Ai U on O Ojm rH rH (N <N Γ'' f" nj to m m o vo vovo in in 5 « r,
*C r-l in O
0 tp m m m o τρ m 2 ιϋ z c> O 5
> m ^ z v? S
2 .J-1 ή in m (N
(OK EE rH rH IN
« r> T" B a U
| rT CT1 S 3 w υ υ u
>1 G X I p—I
*P *H r-l 4-> x Q
>1 +> ° -H -H ·η s ai o c d 2 +J p ns Sh 8 8 φ
•H -H +J φ -H fl H
^ H φ Φ ·Η HJ -p (OM Φ φ
o T
O rH 00
• l VO on <n rH
pj o - - *. «n en m in oo co
On CO rH
rH (N (N
_ O
0 +j r- C m on no on i'-· 2 «* m r-% o h l « vo t- r- m ^ , ,1 I Λ
Im I SI j
1 a (ϋ IM II rp J_i Ή ΙιΗ. Q
h i 3 < a m i L 3 &
•IJ. rH a AC VOIPIO ^ D M >t Q E
·— p m l i I Ai Ohi Iho 3 Ω ,5 I S1 <7 «pT E-Sfn 4J -h Λ
Iti Φ lii lp llf a |?l sf| |ff |J| lii 01 Sf£ ivp 1¾¾ 11¾ g- Its llf j Ifxl riisi 8. ^11¾ 8. 8?Ί,& sf?
Q r (N oni i'E Ä o i E H-» ι'Κ gij -H
0?ti3 Λ 7^5 84·™ S 3 4,"*# fi^-S
1¾¾¾ t,TQ| §4.*iä TS^iS 3¾¾ till tili Ipl dpi lii ^ ® ^ I I &S ό g dnl^S ση ^ έ
S) -H
C -H M
•H C , S
Φ-Η n|j | i ,¾ IH
jc -h 1 -y & ‘d -d ·ρ Ti v ·Ί -9 s s g 111 ?! I ?g fl Ε'σ cn vm m r3 ·>* Xl
C
H
M VT5 φ Ν' e
•rl O
U) «* v.o 1^ cj en w e rj fr, fr, ΓΟ 31 65620
Esimerkki 41
Natrium-9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6, 7-dihydro-4H-pyrido-/Ί ,2-a7pyrimidiini-3-karboksylaatti 0,12 g (5 mmoolia) natriumia liuotetaan 15 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään sekoittaen 1,5 g (5 mmoolia) 9-(fenyyliamino)-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/~1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyy-lihappoa. Sekoittamista jatketaan huoneen lämpötilassa 15 minuuttia, saotuneet kiteet suodatetaan ja pestään etanolilla, jolloin saadaan 0,7 g (43,9 %) otsikon yhdistettä natrium-9-(fenyyliamino)-6-metyy-li-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/__1,2-a./pyrimidiini-3-karboksylaatti, sp. 192-193°C.
Analyysi kaavalle C16H^4N303Na
Laskettu: C 60,19 %, H 4,42 %, N 13,16 %, Na 7,20 %
Havaittu: C 60,22 %, H 4,51 %, N 13,19 %, Na 7,11 %.
Esimerkit 42-54 2,22 g (10 mmoolia) 9-hydroksi-6-metyyli-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyrido/l,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappoa liuotetaan 25 ml:aan etanolia. Liuokseen lisätään 15 mmoolia aromaattista amiinia (katso taulukko 5) ja seosta kuumennetaan 5 tuntia. Seoksen jäähdyttyä saostuneet kiteet suodatetaan ja pestään metanolilla. Raakatuote kiteytetään tulukossa 5 ilmoitetusta liuottimesta.
32 6 5 62 0 ro eri r- m r·'· ^ ro «n v£> vo rH cm t— oo
·*«· « *> r—I O
roro (N <M rH rH
'—' I—I I—I i—I f—I r—j I—I I—I I—i <#> Z iH r-f ^ oo r- in r- m vo , ro n H r- r- ,inro
Ό ^ k l ^ * ·* r^OO
03 tji <ej< rr rr roro * >i SS ro ro ·>,
Jv in oo (N in oo in Γ2 «ti in «Ti oo o «h oooo
«O » - " - ·. » OtN
e oo r-HiH ·>- C u void mm mm -h-h m m „ %> G m p p o ro ro cq > ro o o ro «J 2 M ro o <Ö 3 2 13 ro i—I 'τ 2 M S lH rH Tf
, VO SS SS rH
1 rH VO VO S3
03 U rH rH ID
>1 C U U . Γ-* +J -H , , <->
>*-P -P I, 4J -H
Q) O «H Q) *H r—j +> 3 e g e , o
S ^ fl ^ S § S3 S
^ Φ·η -Pro qj-H +3 W -H -rj (Ö M -rl 03
is p e -p «op S
u o
Cj I
co o m m ^ m o o o r-'
«N «N (N rH rH
o
•P
β <#> 2 00 'T ro ro ™ σι m oo oo il li .^ri .'Λ
>i(Nl >i(N rH (N rH «M
fM g, f ^ 1¾ a lal Is! ?af fä|
IM-H I P M -H v£> p -H
-—. 5irH 5i rH I 5i*H I 5i »H
<13 8 Γ ^ § I £ϊ 0-)¾ ”θ f* HJ -H S3 öT -H KW G S3 tfi e S! 03 § li! lii its its t ip ip |p ιρ g* δ|5Λ δ5Λ &5Λ fä" 9 MH'Si mh tj ι 53 τ> ι OJ'di pi ·Η I -d -Η Γ -Η ΜΗ Γ -rl MH I -d
p d P Γ" d nr' c -d<^P
3 lO d OlOrj OVOvH D Ό H
y&I i|| ni #&! s .p y?| τ| Ι τϋ| «Π'ΤΡί «ti^Dj 01¾1 ft «n El, Π3 ·Η :0 ·Η -Ρ rH .
« c -¾ -g ι} 'd .L'd i p> « q-5 o -n g -5 g
3 *H O -H Q -H O
H H H H H p o v-d £3 f-g f u rrro <n S n 3 ro
C
m c 0 * M u -¾ « 5 6 2 1,1 (o w fN] ro "O’ m EH "ίΤ rji 33 6 5 6 2 0
O rH ΓΜ ιΗ 00 H W
ΓΟΟ LO "» -0000 "sTtN 00 rs)
Oi 00 * * * * * * * * - roro <n <N roro cn rs]
σ CTi i—li—I i—li—I i—li—I i—li—I
roro oo <» σ> to σ n n roro in io (N (Ti oo h· '»ro v ^ ·« « h ^ «kV ' ' roro m m m rr o1 *» h od oo r·* oo in r*· m cn r*- '»o in'» ro o rorH oo σ\ ^ K ^ k ^ ^ ^ n ' ' m tn m in (N (N rHrH σ crs '»'j· φ io vo ιχ> so so n n h ro ro o 'S* 'a* 0 ro O O ro ro Z ro ro o Z r* Z 2 ro
TT ι—I Γ”* LTO Z
|—I Z I—I r—I LH
K Γ" Z K f-t
IX) i—I Γ*· IX) K
i—I O 1—I*—I Γ"' U u O Ή u
•H I I
•H rH -P +j I
Q 8 ‘3 '3 1 a S B3 B3 B-g
4J m <u -h Q) -h -μ B
ω g w Ή 5) -H H (Π S i h (OM C-P.
I I Γ4 ro m rs) o σι oo rs] ix> iX) σ> σο iH σι ro
rH rH i—| r—I rH (N
O’ 00 00 I
ro IX) IX) OsK rs) ix) Ir0| m Πΰ| nfraj γηΙ'Ϊ^Ι ££
•h Λ S|<V
H, s 4-1* V. * OIO
iki a ± u o a r o ¢, ro S iomE io*r gj rv soiQfO m ό Λ ipotd lii f-g5 i*‘d5 JLtiS oS? ip 5)1-1 Q gi-H Q &rH C ® -H CB'd
JLP*£ ‘gTä il·-S
Q z tn g Z t? g ffi S o in B 3 -h grrx B-^r^ Β-^λ; -HM,* -Ηΐρτ)
Its äts 36.8 *1.8
•h 1¾ rä (3 G 5 & G ιο M Q
-h &*: s .3 .* ,53 i & a
>i£i li i 53x41 ή Γ i moEE
SH ro M H ro M-ι -R ro H r* ro Ή ffl|\ Λ G τ) ι ή ro i hB i (0*1 tn ,ν I ra .2
3 Γ -H -H I -H tn Γ -H M VO -H M O 11 -H
3^-5 ST*.5 ^*3 e λ.5 34·"*$ ?ti iti ?4| hi lp| r» M -H 'rjifl rs) m -R h· h· -R n >ι·η Λ 1 9 e*i T 9 £*1 I 9 & T-H T CjJ ^ σι'Τ&ι σο ^ Cu σο *» D, osh ä σο g Cu A! •Η
-5 -g L
•η ·η ι a Ή *Η ·Η Λ •Η Ό W ·Η I Jc § 3 «5 §·Η 3 •H «Η -Ρ ·Η ·Η H Öj 3 Β S3 18 £ •ro I Τ d 10) 53 Ο I α η) Β ττ 1)4 Λ Ε rs) so γ* οο σο ο ττ 'Τ'» rr ι_η 65620 34 cr\ n oo h oo oo<n tj< n n m unesi *· ** * *. k ^ s ^
r- r- «N (N HH
r—IrH iHrH Γ-H r—( f'i 5 oom in r- voo Ή O O CM o CTi 00 r- ** ^ ·* S K s «, ^'s· -^r τ ιηττ nro S £ m η hh σ\ m
ιΗΟΊ LO ΙΟ O' rf 00 rH
** ^ "» ^ *· S ·» K
von nn nn vovo m in vov£> φ φ uoin n m fcn 0 n rt o o o n 2 'S' n 2 3 2L 5έ ^ n r-' r—) ffi r-H r—I ίτ]
IS ac s “K
,1-1 ^ oq r-H
, O , uH υ H 4J 4J ‘3 a g g g
s S3 S3 I
1 U 15 i ή o n oo o ii)r-
ΙΟ ΙΟ H H iH(N VOVD
H rl <NCN (NCN r-l(H
n n
oo o co I
CO Γ" , λ-s . L-i . L· ί,,^Ι lls te| g|s laris ill ill 1*1 --1¾ 1-¾¾ hi a fäfcä S3 SSI^ig -5 IA tj flAa I Ws si as as?* ,Φ A, * ·—I 4-1 ,¾, ·*ιΗ Η Γ , V h 3 T O n p ?<i£ ‘g?k!|fc äTkiä clf-Ö-d ST-85 §T$t fatff -0¾¾¾ Μΐϊ SfclB vllä sgpjij rl^l £ *ή AI3Ä fejj jjl ..4.3
Is lii 11 5 § 5 r ]jj 4· JS -ä 4 f ’d Λ ci § Ή (N n ^ m m n in
Claims (1)
- 35 65620 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 9-amino-pyrido /1, 2-a7pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on 4 5 n./' fV'll vy^«3 R 0 jossa katkoviiva tarkoittaa mahdollista hiili-hiilisidosta, R on 3 vety tai C. .-alkyyli, R on karboksi, alempi-alkoksikarbonyyli, '~q 4 karbamoyyli, syaani tai karboksyylihydratsidi, R on vety, C^_^- alkyyli, naftyyli tai fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeeni-, alempi-alkyyli-, karboksi-, hydroksi-, trifluorimetyy-li-, C^^-alkanoyyli-, nitro-, fenyyli- tai syaaniryhmillä, ja R5 on vety tai C1_4~alkyyli, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, hydraattien steroisomeerien, optisesti aktiivisten isomeerien, geometristen isomeerien ja tautomeerien valmistamiseki, tunnettu siitä, että a) 4-okso-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido/1,2-a7pyrimidiini-3-karboksyylihappojohdannainen, jonka yleinen kaava on rVi Vv^ r3 R o . 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja L on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni, metaanisulfonyylioksi, p-tolueenisulfo-nyylioksi, p-bromifenyylisulfonyylioksi tai asetoksi, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka yleinen kaava on ___R4 HN III ^R5 36 65620 4 5 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saatu yhdiste, jonka yleinen kaava on 4 5 R* - R3 v SrV*’ 3 4 5 jossa R, R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, hapetetaan eristämättä tai eristämisen jälkeen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa katkoviiva tarkoittaa hiili-hiilisidosta, tai b) sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa katkoviiva tarkoittaa hiili-hiilisidosta 9-hydroksi-4-okso-6,7-dihydro-4H-pyridoZ^ »2-a.7pyrimidiini-3-karboksyylihappo-johdannainen, jonka yleinen kaava on /V *I ! Jv IV < T R 0 3 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai tämän yhdisteen tautomeeri tai optisesti aktiivinen isomeeri saatetaan reagoimaan 4 yleisen kaavan III mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R ja R3 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa saadulle yleisen kaavan I mukaiselle yhdisteelle suoritetaan yksi tai useampia seuraavista reaktioista: R"^:n ollessa karboksi se muutetaan esteröimällä alkoksikarbonyy-liksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan hydrolysoimalla kar-boksiksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa ammoniakin kanssa karbamoyyliksi; 3 R :n ollessa alkoksikarbonyyli se muutetaan reaktiossa hydratsii-nin kanssa karboksyylihydratsidiksi; 37 65620 sellainen yleisen kaavan I mukainen yhdiste, jossa on happoryhmä, muutetaan suolaksi reaktiossa farmaseuttisesti hyväksyttävän emäksen kanssa; yleisen kaavan I mukainen emäs muutetaan suolaksi reaktiossa farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa; yleisen kaavan I mukainen yhdiste vapautetaan hapon tai emäksen kanssa muodostetusta suolasta; yleisen kaavan I mukainen rasemaatti jaetaan optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. 38 65620 Förfarande för framställning av terpeutiskt användbara nya 9-aminopyrido/l,2-a7-pyrimidinderivat med formeln R4 R5 R R r" n, rS^·' R 0 väri den streckade linjen betecknar en eventuell kol-kolbindning, 3 R är väte eller C^-alkyl, R är karboxi, lägre-alkoxikarbonvl, karbamoyl, cyan eller karboxylhydrazid, R4 är väte, C^_4~alkyl, naftyl eller fenyl, som eventuellt är substituerad med halogen-, lägre-alkyl-, karboxi-, hydroxi-, trifluormetyl-, C.. .-alkanoyl-, 5 ~q nitro-, fenyl- eller cyangrupper, och R är väte eller C^^-alkyl, och för framställning av farmaceutiskt godtagbara salter, hydrat, stereoisomerer, optiskt aktiva isomerer, geometriska isomerer och tautomerer därav, kännetecknat därav, att man a) omsätter ett 4-oxo-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido>TI 12-a7 pyrimidin-3-karboxylsyraderivat med den allmänna formeln A/n lii N 3 k ti R 3 väri R och R har ovan nämnda betydelse, och L är en avgäende grupp, företrädesvis halogen, metansulfonyloxi, p-toluensulfonyloxi, p-bromfenylsulfonyloxi eller acetoxi, eller en tautomer eller optiskt aktiv isomer av denna förening med en amin med den allmänna formeln R4 HN III \r5 39 6 5 6 2 0 4 5 väri R och R har ovan nämnda betydelse, och, ifali önskvärt, oxiderar den erhällna föreningen med den allmänna formeln SV- 3 4 5 väri R, R , R och R har ovan nämnda betydelse, utan isolering eller efter isoleringen tili en förening med formlen I, väri den streckade linjen betecknar en kol-kolbindning, eller b) för framställning av en förening med den allmänna formeln I, väri den streckade linjen betecknar en kol-kolbindning, omsätter ett 9-hydroxi-4-oxo-6,7-dihydro-4H-pyrido-/l,2-a/pyrimidin-3-karboxyl-syraderivat med den allmänna formeln OH fVil Ύ'ίΥ 3 väri R och R harovan nämnda betydelse, eller en tautomer eller optiskt aktiv isomer av denna förening med en amin med den allmän- 4 5 na formeln III, väri R och R har ovan nämnda betydelse, och, ifali önskvärt, utsätter den erhällna föreningen med allmänna formeln I för en eller flera av följande reaktioner: dä R^ är karboxi, omvandlar den genom förestring tili alkoxikar-bonyl; dä R är alkoxikarbonyl, omvandlar den genom hydrolys tili karboxi; 3 dä R är alkoxikarbonyl, omvandlar den genom reaktion med ammoniak tili karbamoyl; da R·* är alkoxikarbonyl, omvandlar den genom reaktion med hydrazin tili karboxylhydrazid; omvandlar en förening med den allmänna formeln I, i vilken det finns en syragrupp, genom reaktion med en farmaceutiskt godtagbar bas tili ett sait;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI001795 | 1977-12-29 | ||
HU77CI1795A HU180439B (en) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Process for producing 9-amino-pyrido-square bracket-1,2-a-square bracket closed-pyrimidine derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI784014A FI784014A (fi) | 1979-06-30 |
FI65620B FI65620B (fi) | 1984-02-29 |
FI65620C true FI65620C (fi) | 1984-06-11 |
Family
ID=10994684
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI784014A FI65620C (fi) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4260612A (fi) |
JP (1) | JPS54112895A (fi) |
AR (1) | AR221712A1 (fi) |
AT (1) | AT374476B (fi) |
AU (1) | AU520803B2 (fi) |
BE (1) | BE873141A (fi) |
CA (1) | CA1154766A (fi) |
CH (1) | CH641800A5 (fi) |
CS (1) | CS241014B2 (fi) |
DD (1) | DD143910A5 (fi) |
DE (1) | DE2854112A1 (fi) |
DK (1) | DK585478A (fi) |
ES (1) | ES476837A1 (fi) |
FI (1) | FI65620C (fi) |
FR (1) | FR2413390A1 (fi) |
GB (1) | GB2011408B (fi) |
GR (1) | GR67312B (fi) |
HU (1) | HU180439B (fi) |
IL (1) | IL56132A (fi) |
IT (1) | IT7869932A0 (fi) |
LU (1) | LU80659A1 (fi) |
NL (1) | NL7812479A (fi) |
NO (1) | NO150280C (fi) |
PL (1) | PL119517B1 (fi) |
PT (1) | PT68924A (fi) |
SE (1) | SE434056B (fi) |
SU (1) | SU906379A3 (fi) |
YU (2) | YU296378A (fi) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU178452B (en) * | 1979-05-11 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 9-substituted amino-4-oxo-6,7-dihydro-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidine derivatives |
HU183330B (en) * | 1981-02-13 | 1984-04-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing new of 2,4,8-triazaphenalenium-salts |
US5352795A (en) * | 1986-03-07 | 1994-10-04 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocycle substituted tolunitriles |
US5252572A (en) * | 1988-02-03 | 1993-10-12 | Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same |
HU201551B (en) * | 1988-02-03 | 1990-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine-3-carboxylic acid amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2786056A (en) * | 1954-05-03 | 1957-03-19 | Merck & Co Inc | Acylamido-hydroxy pteridines and preparation thereof |
GB1147759A (en) * | 1965-06-17 | 1969-04-10 | Sterling Drug Inc | Aromatic derivatives and preparation thereof |
CH538494A (de) * | 1966-11-02 | 1973-06-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung neuer Homopyrimidazol-Derivate |
GB1141249A (en) * | 1967-05-25 | 1969-01-29 | Parke Davis & Co | New quinazoline compounds and methods for their production |
US3642797A (en) * | 1968-06-10 | 1972-02-15 | Sterling Drug Inc | 4h-pyrido(1 2-a)pyrimidin-4-ones |
JPS50149698A (fi) * | 1974-05-25 | 1975-11-29 | ||
HU174693B (hu) * | 1976-02-12 | 1980-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Sposob poluchenija kondensirovannykh proizvodnykh pirimidina |
US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
-
1977
- 1977-12-29 HU HU77CI1795A patent/HU180439B/hu unknown
-
1978
- 1978-12-05 IL IL56132A patent/IL56132A/xx unknown
- 1978-12-11 US US05/967,957 patent/US4260612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-12-14 LU LU80659A patent/LU80659A1/de unknown
- 1978-12-15 DE DE19782854112 patent/DE2854112A1/de not_active Ceased
- 1978-12-18 YU YU02963/78A patent/YU296378A/xx unknown
- 1978-12-18 AU AU42628/78A patent/AU520803B2/en not_active Expired
- 1978-12-18 PT PT68924A patent/PT68924A/pt unknown
- 1978-12-18 AT AT0901078A patent/AT374476B/de active
- 1978-12-21 SE SE7813225A patent/SE434056B/sv unknown
- 1978-12-22 NL NL7812479A patent/NL7812479A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-12-22 GR GR57972A patent/GR67312B/el unknown
- 1978-12-22 IT IT7869932A patent/IT7869932A0/it unknown
- 1978-12-27 FR FR7836462A patent/FR2413390A1/fr active Granted
- 1978-12-28 FI FI784014A patent/FI65620C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 DD DD78210224A patent/DD143910A5/de unknown
- 1978-12-28 CS CS789090A patent/CS241014B2/cs unknown
- 1978-12-28 BE BE192617A patent/BE873141A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 SU SU782704104A patent/SU906379A3/ru active
- 1978-12-28 CH CH1323678A patent/CH641800A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 GB GB7850106A patent/GB2011408B/en not_active Expired
- 1978-12-28 PL PL1978212205A patent/PL119517B1/pl unknown
- 1978-12-28 NO NO784392A patent/NO150280C/no unknown
- 1978-12-28 AR AR274987A patent/AR221712A1/es active
- 1978-12-28 DK DK585478A patent/DK585478A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-12-28 JP JP16456278A patent/JPS54112895A/ja active Pending
- 1978-12-29 ES ES476837A patent/ES476837A1/es not_active Expired
- 1978-12-29 CA CA000318812A patent/CA1154766A/en not_active Expired
-
1982
- 1982-12-15 YU YU02780/82A patent/YU278082A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
EP2540727B1 (en) | Sulfamoylating reagent | |
CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
PT98011B (pt) | Processo para a preparacao de pirazolopirimidinonas uteis como agentes antianginosos | |
HU204828B (en) | Process for producing new diazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
CS244654B2 (en) | Production method of in position 9 substituted derivatives of 4 oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidine | |
WO2007039218A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
Ahmed et al. | Design, Synthesis and Structure–Activity Relationship of Functionalized Tetrahydro‐β‐carboline Derivatives as Novel PDE5 Inhibitors | |
EP0190457A1 (en) | Derivatives of 3-methyl-imidazo [4,5-c]pyrazole having therapeutic activity and a process for the preparation theref | |
EP0460116B1 (en) | 9-substituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines | |
FI65620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
FI62085C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyrido-(1,2-a)-pyrimidinderivat | |
IE46484B1 (en) | Pyridinyl aminoalkyl ehers useful for treating cardiac arrhythmias | |
IE44379B1 (en) | Thiazolo (3,4-b)isoquinoline derivatives | |
US5387588A (en) | Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
HU192653B (en) | Process for the production of imidazo /1,2-c/pyrimidines, as well as of therapeutic preparations containing these compounds as agent | |
EP1805182A2 (en) | Process for preparing purine compounds | |
IE913005A1 (en) | Indolonaphthyridines | |
US4220771A (en) | 2,3-Polymethylene-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines | |
Jokela et al. | Synthesis of compounds in the eburnamonine-homoeburnamonine series | |
US4086348A (en) | Naphthyridine derivatives | |
CN115611901B (zh) | 一种氮杂䓬类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
IE46258B1 (en) | 11-oxo-ii-(ih)-pyrido(2,1-b)quinazolines | |
JPS6191172A (ja) | 2‐ピリジン‐チオール誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
KR19990013649A (ko) | 캄토테신 유도체의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK |