CS240982B2 - Production method of pyrrolidine derivatives - Google Patents

Description

Y stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo hydřoxyskupinu, nebo

A znamená atom dusíku, n znamená 1 a

R, R_o a Y znamenají atomy vodíku, nebo

A znamená skupinu =CH-, n znamená O,

R, R_o a Y mají svrchu uvedený význam, přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde

/II/

A, Y, n a £ mají svrchu uvedený význam», s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III kde

/III/

R a Rq mají svrchu uvedený význam a

Rj znamená alkylový zbytek, načež se získaný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.

Postu^p se obv^ykle ^provádí ^{při t}e^plot^ě v rozmezí ⁷⁰ a^ž 180 °C v inert.ním roz^poušt^ědle, jako aromatickém uhlovodíku /xylenu/ při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem s případným odstraňováním vznikajícího alkoholu.

Podle povahy substituenty Y je možno chránit funkci tohoto substituentu před kondenzací se sloučeninou obecného vzorce III a tuto funkci po kondenzaci opět uvolnit, ochrana funkce a její opětné uvolnění se provádí běžným způsobem tak, aby nebyl nepříznivě ovlivněn zbytek molekul.y.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat redukci 2,5-pyrrolidindionu obecného vzorce IV kde

R a Rq mají svrchu uvedený význam, postup se provádí v alkoholu obecného vzorce

/IV/

RjOH

R₁ má svrchu uvedený význam.

Redukce se provádí borohydridem alkalického kovu za přítomnosti bezvodé kyseliny chlorovodíkové způsobem podle publikace J. C. Hubert, J. Β. P. A. Wijnberg a W. N. Speckamp, Tetrahedron 31, 1437 /1975/.

V případě, že R_q má odlišný význam od atomu vodíku je možno redukci provádět na kterékoliv karbonylové funkci pyrrolidindionu obecného vzorce IV za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ' která je směsí produktů, v nichž se R_q nachází v poloze 3 nebo v poloze 4. Obvykle se získaná směs užije jako taková bez potřeby dalšího čištění takto získané výsledné , sloučeniny obecného vzorce I. .

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno čistit běžným způsobem, například krystalizací, chromatografií nebo extrakcí v kyselém nebo zásaditém prostředí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I je možno popřípadě převést na soli reakcí s kyselinou v organickém rozpouštědle, například alkoholu, ketonu, esteru nebo chlorovaném rozpouštědle. Vzniklá sůl se vysráží po případném zahuštění svého roztoku. Pak se sůl oddělí filtrací nebo dekantací.

Nové · sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zajímavé farmakologlcké vlastnosti, která umožňují, aby tyto látky byly využity jako antidepresivní léčiva.

Sloučeniny obecného vzorce I byly v příslušných pokusech účinné zejména v případě depresí, vyvolaných tetrabenazinem u krys v dávkách, pohybujících se v rozmezí 1 až 100 mg/kgf při podkožním nebo perorálním podání.

Letální dávka LD^q se obvykle pohybuje v rozmezí 100 až 900 mg/kg u myší při perorálním podání.

Z US patentového spisu č. 4 247 549 je známo, že estery kyseliny 1-piperazinkarboxylové mají antidepresivní a analgetické účinky. Přesto tyto sloučeniny nedosahují ve svém souhrnu vlastností, které mají sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, zejména pokud jde o antidepresivní účinek.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R_q znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, A znamená atom dusíku'nebo zbytek vzorce·-CH-, Y znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylový zbytek, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu, nitroskupinu nebo trifluormethylovou skupinu, ’ n znamená 0 nebo 1 a £ znamená 1.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R_Q znamená atom vodíku, R znamená atom vodíku, ,A znamená atom dusíku, Y znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylový zbytek, alkoxyskupinu, alkylkarbonylovou skupinu nebo nitroskupinu, · n znamená 0 a £ znamená 1.

Při použití k léčebným účelům je možno použít sloučeniny obecného vzorce I jako takové, ve formě jejich solí, přijatelných z farmaceutického hlediska, tj. solí, netoxických v použitých dávkách. ‘

Jako příklady solí, použitelných z farmaceutického hlediska je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany, fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například acetáty, propionáty, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, isothionáty, theofyllinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylen-bls-beta-oxynaftoáty nebo substituční deriváty těchto sloučenin. ·

Vynález bude osvětlen následujícími příklady.

Přikladl ’

Směs 10,4 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 19,4 g 4-fenylpiperazinu se za míchání zahřívá 1 ^ho^dinu a I⁵ mⁱnu^t na ^te^plo^tu ¹²⁴ až ¹³⁰ °C. Po zc^hlazen^í reakčn^í směsⁱ se ^přidá 30 ml. . ethanolu, čímž se získaná pevná látka uvede do suspenze.

Výsledné krystaly se oddělí filtrací, promyjí se 3x celkovým množstvím 30 ml ethanolu a pak 3x celkovým množstvím 75 ml diethyléteru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného v peletách.

Tímto z^působem se zís^ká 1⁵,^{8 g} surov^ého ^produ^ktu o te^plot^ě t^ání 206 °c. Tento ^produkt se rozpustí ve 350 ml vroucího methanolu. K roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje.

Fⁱl^trá^t se zchla^dí na ^te^plo^tu ⁴ °C na 1 ho^dinu. Zís^kan^{é k}r^ys^tal^y se odctéU 'f^trací, promyjí se 3x celkovým množstvím 75 ml diethyléteru a usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při te^plo^tě 20 · °C za ^přítomnost^{i hy}droxi^du draseln^ého ve ^form^ě pe].et. _t

Tímto způsobem se získá 12,1 g 5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2-pyrrolidinonu ve formě bílých ^kr^ysta^lů o ^te^plot^{ě tá}ní 2Ю °C.

5-ethoxy-2-pyrrolidinon je možno získat způsobem podle publikace J. C. Hubert, J. B. P. A. Wijnberg a W. N. Speckamp, Tetrahedron 31, 1437, 1975 .

Příklaa²

Směs 7,75 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10,6 g l-/2-methylfenyl/piperazinu se zahřívá za s^tálého míc^hání po do^bu 2 ^ho^din ^při tep^lot^{ě 127} °C až I⁴⁰ °C a sou^časn^ě se o^esUluje vznikající ethanol. .

Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 4x se promyje celkovým množstvím ³⁵ m¹ eth^ylacet^átu a usu^ší se za sní^ženého ma^ku ^2,7 ^kPa ^{při t}e^plo^{tě 2}°· °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto · způsobem se získá 12,45 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu a získaný roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla z^filtruje. Fi^ltr^át se zchodí na ^dobu 16 ^ho^din na ^tep^lo^tu ⁴ °C.

Získané krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml acetonitrilu, zchlazen^ého na te^plotu ^při^bli^žn^{ě 4} °C a suší se za sntfen&o ^tla^ku ^{2,7 k}Pa p^ři tep^lotě 20 °C za ^přítomnosti hydrox^u ^drase^lné^ho ve ^formě ^pe^le^. Tímto zp^ůso^bem se z^ís^ká ^9,95 g 5- [⁴-/²~rneth^ylfen^yl/1-^pi^perazinyl] ^2-pyrro^lidinonu ve formě bí^lých ^kr^ys^ta^lků o t.e^plotě tání ,166 °C.

Příklad 3

Směs 12,9 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 18 g l-/⁴-fluorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání cebcem 45 minut. ^při te^plotě 155 až ¹⁶⁹ °C za souiíasné des^^ce vznikajíc^íh° ethanolu. Po zchlazení získané reakční směsi se 'takto získaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 4x celkovým množstvím 40 ml ethylacetátu a suší se za sníženého tlaku 277KFa ^při te^plotě 20 °C za ^přítomnostⁱ h^ydrox^idu drase^^o ve ^form^ě pe^t.

T^ímt° z^pů^s°b^em se ^získá 20,1 ^g surov^ého výs^dn^o produ^ktu o ^tep⁴lotě tání 17° °C. Tento produkt se rozpustí v 800 ml vroucího ethylacetátu a k získanému rozuoku se přidá 1 g aktivního uhlí a směs se za tepla zfiltruje.···

2409^

Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C celkem na 3 dny. Získané krystaly se oddělí filtrací dvakrát se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá 17,6 g 5-[4-/4-f luorfenyl/l-piperazinyiQ 2 -pyrrolidinonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 180 °C.

Příklad 4

Směs 9,6 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 14,7 g l-/4-chlorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 15 minut při teplotě v rozmezí 127 až 136 °C a vznikající ethanol se odstraňuje destilací.

Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 25 ml ethylacetátu a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 15,35 g surového produktu o teplotě tání 202 °C. Tento produkt se rozpustí v 650 ml vroucího ethanolu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí a roztok se za tepla zfiltruje.

Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C celkem na 3 hodiny. Získané krystaly se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 150 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá celkem 12,5 g 5-[4-/4-chlorfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 209 °Č.

Příklad 5

Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,8 g l-/3-chlorfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 2 hodiny a 35 minut při teplotě 136 až 140 °C za současné destilace vznikajícího ethanolu.

Po zchlazení reakční směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu a pak ještě 2x celkem 50 ml diethyléteru, načež se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet. Tímto: způsobem se získá 13,3 g surového produktu.

Tento produkt se rozpustí ve 105 ml vroucího ethanolu а к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí, načež se roztok zfiltruje za tepla. Filtrát se zchladí na teplotu 4 °c na dobu 16 hodin. Vznikající krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,15 g 5-£4-/3-chlorfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě béžové zbarvené krystalické látky o teplotě tání 158 °C.

Příklad6

Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,8 g l-/2-chlorfenyl/piperazinu se hodinu zahřívá za stálého míchání při teplotě 137 až 145 °C za odstraňování vznikajícího ethanolu destilací, Reakční směs se zchladí a získaná pevná látka se oddělí filtrací, 4x se promyje celkovým množstvím 40. ml ethylacetátu a suší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °c za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

240882

Tímto způsobem se získá 12,45 g surového produktu o teplotě tání 192 °c. Tento produkt se rozpustí ve 260 ml vroucího ethanolu. К roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na teplotu přibližně 4 °c na dobu 2 hodiny.

Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml zchlazeného ethanolu /na teplotu 4 °С/ a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,55 g 5-[4-/2-chlorfenyl/-l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalků o teplotě tání 198 °C.

Příklad 7

Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 11,55 g l-/4-methoxyfenyl/piperazinu se zahřívá hodinu a 10 minut za stálého míchání na teplotu 140 °C a vytvořený ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení reakční směsi se vzniklá pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 12,5 g surového produktu o teplotě tání 184 °c. Tento produkt se rozpustí ve 245 ml vroucího acetonitrilu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a výsledná směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 16 hodin na teplotu 4 °C.

Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 10,9 g 5-[4-/4-methoxyfenyl/l-piperazinylj2-pyrrolidinonu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 189 °C.

Příklade

Směs 7,75 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 12,26 g l-/4-acetylfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 40 minut na teplotu v rozmezí 126 až 140 °C za současné destilace; vynikajícího ethanolu.

Po zchlazení reakční směsi se vyloučená pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 20 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 15,6 g surového produktu o teplotě tání 210 °C. Takto získaný produkt se rozpustí v 80 ml vroucího butanolu, к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.

Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C na dobu 16 hodin. Takto získané krystalky se oddělí filtrací, promyjí se 2x celkovým množstvím 20 ml butanolu, zchlazeného na teplotu 4 °C a pak 3x celkovým množstvím 60 ml isopropyloxidu a usuší se za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá celkem 12,1 g produktu o teplotě tání 210 °C. 11,5 g tohoto produktu se smísí s 80 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 0,5 N. Tento roztok se smísí s 1 g aktivního uhlí к odbarvení a pak se zfiltruje.

Filtrát se zchladí na teplotu 4 °C a alkalizuje 50 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N. Po 10 minutách stání při teplotě 4 °C se vzniklé krystalky oddělí filtrací,

3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml destilované vody při teplotě '4 '°c -a pak se suší, za sn^íženého Ua^ku 2,7 ^kpa a ^při te^plo^tě 20 °C za ^přítomnosti h^ydroxidu dra^selⁿéh^{o ve}.formě pelet.

^Tímto z^působem se z^ís^ká 9,7 ^{g p}ro^du^ktu o te^plot^ě tán^í 180 °C. ' T^ent^{o p}rOd^ukt se ^rozpustí v 80 ml vroucího butanolu a k získanému roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí k odbarvení načež se roztok za tepla zfiltruje.

F^iltrá^t se zchlaď na te^plotu 4 °C ce^lkem na 1 ho^dinu. Zís^kan^é kr^ystalk^y se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml butanolu a pak se usuší za sníženého tlaku ^{2,7 kp}a p^ři ^plot^ ²0 °C za přítomnosti. h^ydroxi^du ^drase].n^ého ve ^form^{ě p}elet. Tímto způsobem se z^ís^{ká 6,7 g} 5-^[4-/4-асеtyl^feny 1/1-piperazin^^/j^rroHd^onu ve formě ^žlutých kr^yst^alků o teplot^ě tání 199 °C.

Příklad 9

Směs 7,75 g 5/ethoxy/2/pyrrolidinonu a 11,1 g 4-benzylpiperazinu se za stálého míchání zah^řív^{á 1} ho^dinu a ¹⁰ minu^t na te^plo^tu v rozmezí ¹⁴⁰ až ¹⁴⁵ °C za současného oddestilo^váváⁿí vznikajícího ethanolu. ·

Po zchlazení reakční směsi se vzniklá pevná látka uvede v suspenzi ve 40 ml ethylacetátu, oddělí se filtrací, 3x se promyje celkovým množstvím 25 ml ethylacetátu a pak se suší za sní^žen^ého Ualcu ^{2,7 kp}a ^{při t}e^plo^{tě 20} °C za ^pří^tomnos^ti ^hydrox^idu drase^éto ve ^form^ě pelet.

T^ímto z^půso^bem se z^ís^ká 113 ^g surové^ho prostou o ^te^plot^{ě t}án^{í 159} °C. Ten^to ^produ^kt se rozpustí ve 210 ml vroucího ethylacetátu, k roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs za tepla zfiltruje. .

Fi^ltr^át se zc^hla^dí na ^{16 h}o^din na ^te^plo^tu ⁴ °C. Vzn^{iklé k}r^ys^ta^lky se o^ddělí ^filtrací, 3x se ^prom^yjí cenovým množs^tvím ³⁰ m^l eh^aceUh^, zch^zenéto na te^plo^tu ⁴ °C a ^pa^k se usu^ší za sní^žené^ho t^la^ku 2,7 ^kpa ^při te^plot^ě 20 °C za ^přítomnos^{ti hyd}rox^idu ^drase^lného ^ve form^ě pelet.

Tímto způsobem se získá 9,78 g 5//⁴/benzyl/l/^pi^per^azinyl/2/^pyrrolidinonu ve formě bílých kr^ystal^ků o te^plotě ^tání 16(3 °C. '

Příklad 10

Směs 6,45 g 5/Q_;thoxy/2“pyrrolidinonu a 10 g l/^/trifluormethylfenyl/piperazinu se za stál^ého míchán^í zah^řív^{á h}o^dinu na ^te^plo^tu ¹⁴⁵ °C za sou^časn^é des^tilace vznitaj^ího ethanolu. Po zchlazení reakční směsi se přidá 10 ml diethyléteru k uvedení získané pevné látky do - suspenze.

Vzniklé krystalky se pak oddělí filtrací, promyjí se 3x celkovým množstvím 25 ml diethyléteru a pak se suší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 10,45 g surového produktu o teplotě tání 188 °C.

Tento produkt se rozpustí ve 100 ml vroucího ethanolu, k získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na ^te^plo^tu ⁴ °C. Vznikl ^kr^ys^talk^y se o^ddělí filtfací, ³x ^prom^yjí cenovým množství ethanolu^, zchlazen^ého na ^taplotu ⁴ °C a ^pa^k se su^ší za sn^íženého ^tlaku ^2,7 ^kpa ^při te^plot^ě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto z^půso^bem se z:íská ^8,9 g ⁵~^[4—/4—trifluormethylfenyl·/1—^pi^peraziny!]—2—^pyrro^lidinonu ve form^{ě bílé} kr^ys^talⁱc^{ké lá}t^ky o ^te^plo^{tě tá}ní 189 °C.

Příklad 12

Směs 8,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10,6 g l-/4-methylfenyl/piperazinu se za stálého míchání hodinu a 20 minut zahřívá na teplotu 140 °C za současné destilace vznikajícího ethanolu. Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml diethyléteru к uvedení takto získané pevné látky do suspenze.

Pak se krystaly oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 11,3 g výsledného produktu o teplotě tání 202 °C. Tento produkt se rozpustí ve 340 ml vroucího ethanolu. К takto získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, pak se směs za tepla zfiltruje.

Filtrát se zchladí na dobu 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 50 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá celkem 10,4 g 5-[4-/4-methylfenyl/1-piperazinyl] 2-pyrrolidinonu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 204 °C.

Příklad 13 ·

Směs 7,15 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,75 g 1-/3-methylfenyl piperazinu se zahřívá za stálého míchání 2 hodiny na teplotu 145 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací. Pak se reakční směs zchladí a přidá se 210 ml acetonitrilu, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem к rozpuštění takto získané pevné látky.

Pak se к roztoku přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení a směs se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na 1 hodinu na teplotu přibližně 4 °C. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 25 ml acetonitrilu zchlazeného na teplotu 4 °C a pak 3x celkovým množstvím 45 ml isopropyloxidu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 9,8 g 5-[4-/3-methylfenyl/1-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě krémově zbarvených krystalků o teplotě tání 148 °C.

Příklad 14

Směs 7,1 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 10 g l-/4-nitrofenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 40 minut na teplotu 130 až 143 °C a vznikající ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení se reakční směs zfiltruje a takto získaná pevná látka se 4x promyje celkovým množstvím 55 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 13,9 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí v 500 ml vroucího acetonitrilu а к roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení. Pak se filtrát zchladí na 16 hodin na teplotu přibližně 4 °C.

Takto vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml acetonitrilu a lx celkovým množstvím 25 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá celkem 10,4 g 5-[4-/4-nitrofenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 200 °C.

Příklad 15 . Směs 7,1 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,25 g l-/3-methoxyfenyl/piperazinu se za stálého míchání zahřív^á 1 ho^dinu a ²0 mⁱnut na ^tep^lo^tu 13² až 148 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací.

Po zchlazení reakční směsi se přidá 25 ml diethyléteru k uvedení takto získané pevné látky do suspenze. Krystalky se pak oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ^diet^hy^léteru a pak se suší za sn^en^o t^la^ku ^{2,7 k}Pa ^při te^plot^ě 20 °C za ^přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

T^ímto způsobem se z^ís^ká 1^2,2 ^g surov^ého ^pro^du^ktu o te^plot^ě t^ání 140 °C·. Teⁿt^{o pr}od^ukt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se pak za tepla zfiltruje.

^Filtr^át se zc^hla^dí na 4 ^ho^din^y na te^plotu ^přib^ližn^ě 4 °c. Vzniklé kr^ystalk^{y se o}ddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu a pak se usuší za sníženého tlaku ^{2,7 kP}a ^při te^plo^{tě 20} °^C, za ^přítomnosti h^roxifa ^drase^lné^ho ve ^form^ě jje^t.

^Tím^to z^půso^bem se zís^ká cel^kem ^{9,45 g 5}-£4-/³-me^thox^yfen^yl/l-^pipera^zⁱr^^y^^l] 2-^pyrrolⁱdinon^u ve ^form^{ě k}rémově ·zbarvených ^kr^ys^ta^lků o ^te^plot^ě t^ání 156 °C.

příklad 16

Směs 8,3 g 5-ethoxy-2-pyrroli^dinonu a 9,9 g l-/4-hydroxyfenyl/^pi^perazinu se za stálého míc^hán^í za^hřív^á na ^te^plo^tu ^přibližně ¹²⁷ °C za sou^časn^ého o^dstra^ňov^ání vznikajícího ethanolu destilací.

minut po začátku zahřívání se počne vylučovat pevná látka. Přidá se ještě 40 ml xylenu a pa^k se reatání směs zadívá je^ště 35 minu^t na ^te^plo^tu v rozmezí 1³⁵ a^ž 140 °C. Takto z^ísk.aná sus^penze se zc^hla^dí na te^plotu ^přibli^žně 40 °C.

Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, lx se promyje 10 ml xylenu a 3x celkovým množstvím 30 ml ethylacetátu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za ^přítomnosti ^hydrox^idu ďraselnéto ve ^formě ^pe^le^t^.

Tímto způsobem se získá 13,95 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 155 ml dimeth^ylformam^idu ^při te^plot^{ě přibliž}n^ě H0 °C. Z^ís^kaný‘roz^to^k se smís^í s 0^,5 ^g a^ktⁱvn^ího uhlí ^k odbarvení a pak se za tepla zfiltruje.

Filtrát se zc^hla^dí na te^plotu ^přibližně 4 °C na ³ ho^ny. ^Vzni^{klé k}r^ysta^lky se o^dděl^í filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml dimethylformamidu a 3x celkovým množstvím 150 ml eth^ylacet^átu a ^pa^k se usu^ší za snHen&o ^tla^ku ^{2,7 kP}a ^při te^plotě ²0 °C za ^přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto zjoiisohem se ja^ko výs^le^dný ^pro^du^kt získ^á ce^lkem ^{9,2 g} 5-[4-/4-hy^drox^yfeny^l/l-^pi^perazinyl]²-^pyrro^li^don ve ^form^{ě k}rémov^ě z^barven^{é k}r^ys^ta^lic^{ké látk}y o ^te^plo^tě ^tán^{í 270} °C.

příklad 17

Směs 5,2 g S-ethoxy^-pyrrolidinonu a 8,1 g 1-/3,4-^dichlorfenyl/pi^perazinu se zahřívá za st^álého míc^hání ^ho^dinu a 30 minu^t na ^te^plo^tu v rozmezí ¹⁰⁰ a^{ž 140} °C a sou^časn^ě se vznikající ethanol odstraňuje destilací.

Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml éteru a 40 ml ethanolu. Vzniklé krystalky se oddělí filtrací. Pak se přidá ještě 40 ml ethanolu /k filtrátu/, znovu se oddělí vzniklé krystalky.filtrací a oba krystalické podíly.se spojí, 3x promyjí celkovým množstvím 45 ml diethyléteru a ^pak se usu^ší za sn^eného tla^ku ^2,7 ^kPa p^ři te^plotě ²0 °C za ^přítomnostⁱ hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 8,4 g surového produktu. Tento produkt se rozpustí ve 170 ml V vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za ^tep^la z^filtruje. Fⁱltr^át se zc^hla^dí na 3 ^ho^diny na ^te^plo^tu ^př^ibl^ižn^ě 4 °C.

Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 30 ml ethanolu a ^pa^k se usuší za sní^žen^ého tla^ku 2^,7 kPa ^při. ^te^plo^{tě 20} °c za ^přítomnos^ti h^ydroxi^du draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se z^ís^ká ce^lkem 6,5 ^g 5-⁽4-/³,⁴-dⁱch^lor^fen^yl/l-^piperazinyl]²-^pyrro^lldonu ve ^form^{ě bílé k}r^ystalic^{ké lá}t^ky o te^plotě t^án^{í 186} °C.

Výchozí l-/3,4-dichlorfen^yl/pi^perazin je možno získat způsobem podle publikace L. Thunus, C. L. Lapiere a N. Vebreke, Ann. Pharm. Fr. ' 38, 353, 1980.

příklad 18 ’ ^Г ·

Směs 3,2 g 5-ethoxy-2-p^yrrolidinpnu a 4,4 g l-/4-dimeth^ylaminofen^yl/piperazinu se zahřívá za st^ál^ého míchán^í 35 minut na te^plotu 1⁴5 °C. Po zchlazení rea^kčn^í sm^ěsi se získan^á pevn^á látka oddělí filtrací, 3x se promyj^ celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se usuší na vzduchu. .

«

T^ímto z^působem se zís^{ká 4,5 g} surového prostu o ^te^plo^{tě tá}ní ²¹⁰ °C. Tento produ^kt se rozpustí ve 155 ml vroucího ethanolu. Získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a pak se směs zatepla zfiltruje.

Filtr^át se zchladí na te^plotu 20 °C na 3 ho^diny. Výsledn^{é k}r^ysta^lky se o^{ddělí filt}rací, 2x se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 10 ml diethyléteru a ^pak se suší za sníženého t^la^ku ^2,7 kPa . ^{při t}e^plot^{ě 20} °C za př^omnos^ ^hy^droxidu ^drase^lného ve formě pelet.

T^ímto z^působem se zís^{ká 2,9 g} 5-/⁴4-^/4dimeth^ylaminofenyl^ll-pi^perazinyl]2^-pyrro^lidinonu ve ^efre^{ě k}r^émově zbarvený^ ^kr^ys^ta^lků o tep^^ ^tán^{í 212} °C.

Výchozí l-/4-(iimehУllamioofenyl/^pi^ptrazin je možno získat následujícím způsobem^:

Směs 25 g dihydrochloridu Ν,Ν-dnmeth^yl-p-eenyleniiaeinu, 21,4 g hydro^l^Mu bisr/2-chlc ethyl/aminu a 33,2 g uhličitanu draselného v 80 ml 2-butoxytthaoolu se zahřívá za stálého míhání 17 bo^n na ^te^plo^tu ¹⁵⁵ °c.

Pak se reakční směs zchladí, přidá se 400 ml destilované vody a vodná fáze se 3x promyje celkovým množstvím 450 ml ethy^c^át^. Pak se vodná fáze upraví na pH 10 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 10 N, pak se nasytí chloridem sodným a pak se extrahuje 3x celkovým množstvím 450 ml ethy^cet^^.

Organické extrakty se slijí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, přidá se 0,5 g aktivního uhlí ^k odbarvení a pak se směs odpaří dosucha za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. T^ím^to zj^sobem se-z^ís^ká 21 ^g výsletoéto ^o^kte.

Tento produkt se rozpustí ve 210 ml ethanol. Takto získaný roztok se smísí s 35 ml . ^han^ového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 7N a pak se zchladí na 2 hodiny , na ^plo^ př^Kžně ⁴ °C.

2 40982

Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 75 ml ethanolu a 2x celkovým množstvím 100 ml diethyléteru a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 18 g produktu o teplotě tání 200 až 205 °C. Tento produkt se rozpustí ve 180 ml destilované vody. Získaný roztok se upraví na pH přibližně 11 přidáni^ 13 ml hydroxidu sodného o koncentraci 10 N ve vodě, pak se roztok nasytí chloridem sodným, 4x se extrahuje celkovým množstvím 400 ml ethylacetátu.

Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Přidá se 0,5 g aktivního uhlí к odbarvení, roztok se zfiltruje a odpaří dosucha za sníženého-tlaku 2,7 kPa při teplotě 40 °C. Tímto způsobem se získá 7,2 g výsledného produktu.

Tento produkt se chromatografuje na sloupci o průměru 4 cm s náplní '73 g kysličníku' křemičitého o průměru zrn 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá methanolem a odebírají se frakce o objemu 100 ml.

První frakce se odloží, dalších 7 frakcí se slije a odpaří dosucha za sníženého tlaku

2,7 kPa při teplotě 45 °C. Tímto způsobem se získá 4,5 g l-/4-dimethylaminofenyl/piperazinu ve formě hnědého oleje, který stáním krystalizuje.

R^ - 0,15 při chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití methanolu jako elučního činidla.

Příklad 19 *

Směs 4,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a '9,3 g 4-/4-chlor-3-trifluormethylfenyl/piperazinu se zahřívá za stálého míchání hodinu na teplotu 130 až 139 °C, přičemž vznikající ethanol se odstraňuje destilací. Po zchlazení se reakční směs zředí 25 ml ethanolu a získaný roztok se míchá při teplotě přibližně 20 °C po dobu 16 hodin.

Vysráží se produkt a ke směsi se přidá 25 ml diethyléteru, vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 6,2 g surového produktu o teplotě tání 152 °C. Tento produkt se rozpustí v 60 ml ethylacetátu o teplotě varu а к roztoku se přidá 1 g aktivního uhlí к odbarvení, načež se roztok za tepla zfiltruje.

Filtrát se zchladí na 3 hodiny na teplotu 4 °c. Vzniklé kťystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 15 ml ethylacetátu a pak se suší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě,20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 4,8 g 5-p-/4-chlor-3-trifluormethylfenyl/l-piperazinyl]2-pyrrolidinonu jako bílé krystaly o teplotě tání 155 °C.

Příklad 20

Směs 4,7 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 8,3 g 4-/3,4,5-trimethoxyfenyl/piperazinu se za stálého míchání hodinu zahřívá na teplotu 140 °C a současně se odstraňuje vznikající ethanol destilací.

Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml ethanolu к uvedení získané pevné látky do suspenze. Krystalky se pak oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 6 ml ethanolu a pak se usuší za sníženého tlaku 2,7 kPa při teplotě přibližně 20 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 3,1 g surového produktu o teplotě tání 138 °c. Matečný louh po ^krys^ta^lizaci se o^aH (iosucta za sn^enéto ^tla^ku ^2,7 kPa ^při te^plotě 50 °C. Tí^mto ^způ^sob^em se získá 9,5 g produktu, který se podrobí chromatografii na sloupci o průměru 3 mm a obsahem 240 g kysličníku křemičitého o průměru zrn 0,04 až 0,063 mm.

Sloupec se vymývá směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 80 : 20 za tlaku 51 kPa, odebírají se frakce po 50 ml. Prvních 10 frakcí se odloží, dalších 12 frakcí se sMje, o^dpa^{ří d}osucha za sní^žen^ého tlaku 2,7 kPa ^při te^plotě 50 °C.

^Tímt.o z^půso^bem se získ^á З,⁴ g pro^du^ktu o ^te^plot^ě t^ání 130 °C. Tento ^produkt se . s^pojí se svrchu-<získaným prvním podílem 3,1 g produktu a přidá se 80 ml ethylacetátu o teplotě varu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.

Fi^ltrát se zc^hla^dí na 1 ho^dinu na ^te^plotu ^přibližn^{ě 4} °C. Vznikl^é kr^ystalk^y se oddělí ^fil^trac^í, 3x se ^prom^yj^í celkovým mno^žstvím ²0 ml et^hylacet^átu zchlazen^ého na te^plot^u 4 °C a pa^k se usu^ší za sní^žen^ého tteku ^2,7 kPa ^při te^plot^ě 20 °C'za ^přítomnosti h^ydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto z^půso^bem se zís^ká celkem ^4,5 ^g 5-£⁴-/3,4,5-^trimet^hox^yfen^yl/l-^piperazin^ylj2-p^yrrol^idinonu ve ^formé ^kr^émov^ě zt)arven^{é k}r^ystalic^ké tetky o te^plot^ě toní 140 °C.

příklad 21

Směs 8,5 g 5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a 9,1 g l-/nitrofenyl/pi^perazinu se zahřívá za stálého míchání 1 hodinu a 30 minut a současně se vznikající ethanol odstraňuje destilací.

Po zchlazení reakční směsi se přidá 20 ml diethyléteru, čímž se získaná pevná látka uvede do suspenze.

Takto získané krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 60 ml diethyléteru a pak se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 12 g surového výsledného produktu o te^plot^ě t^ání 196 °C.

Tento produkt se rozpustí v 5.75 ml vroucího ethanolu. K získanému roztoku se přidá 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a roztok se za tepla zfiltruje. Filtrát se . zchladí na 48 hodin na te^plotu ^přibl^ižně 4 °C. ’

Vzniklé krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ethanolu a ^pa^k se su^ší za sní^žen^ého tteto ^{2,7 kP}a ^při te^plot^{ě 20} °C za ^přítomnos^ti ^hydroxidu drasete ného ve formě pelet.

Tímto způsobem se zteto 10^,3 ^g 5-^[4-/²-nⁱtrofen^yl/l^^i^perazⁱn^yl]^2-pyrro^lidinonu jato oran^žov^{é k}r^ysto^ly o to^plot^{ě t}án^{í 197} °C.

příklad 22

K roztoku 14,5 g 5-fenylpyrrolidindionu v 580 ml ethanolu se přidá 4,7 g borohydridu sodíku. Ztetoná sus^penze se zc^hladí na te^ploto v rozmez^{í 0} a^ž -5 °C. ^Pa^k se v ^pr^ůběhu ² hodin ^{přidá při} te^plotním rozmez^í 0 až -5 °C 11,7 ml ethanotovéto roztoto ^kysehny c^hlorovo^díkov^é o ^koncentrac^{i 7,}1 N. Sus^penze se míchá 2 todtey a 30 minut ^při toptetó ⁰ °C.

Pak se znovu přidá 6 ml ethanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 7,1 N a reaton-í sm^ěs se ^pa^k m^ích^ájješt^ě 1 ho^dinu ^při te^plot^ě přih^ližn^ě 0 °C. ^Pa^k se p^řidá ⁵⁰ m^l ethanolového roztoku ' hydroxidu draselného o koncentraci 10 % ' /hmot./obj. %/ a reakční směs se míc^há je^št^ě 1⁶ to^din při ' topteto ^přibližn^{ě 20} °C.

Pak se takto získaná pevná látka oddělí filtrací a filtrát se odpaří dosucha za sníženého ^tla^ku ^{2,7 kp}a ^{při t}e^plo^{tě 45} °C. 1^9,7 ^g ta^kto získaného výsledn^ého ^produ^ktu se smísíš se 190 ml diethyléteru a nerozpustný podíl se oddělí filtrací.

Fi^ltrát se od^pa^{ří d}osucha za sn^ížen^ého t^laku ^2,7 ^kPa ^při te^plotě ^přibližně 50 °C. Tímt^o způsobem se získá celkem 14 g· výsledného produktu.

K tomuto produktu se přidá 11 g N-fenylpiperazinu a získaný roztok se zahřívá na teplotu ¹⁴⁰ °^C ce^lkem ⁴⁵ ml-nut.. ^Pak se reakěn^í sm^ěs zc^hladí a zís^kaný rozto^k se z^ře^dí 50 ml methanol^u a pak se míchá 3 hodiny při teplotě přibližně 20 minut. ,

Vzniklé krystaly se oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml methanolu a pak ještě 2x celkovým množstvím 20 ml diethyléteru a pak se suší za sníženého- tlaku 2,7 kPa ^při te^plot^{ě př}ibližně 20 °C za ^přítomnosti. ^hydrox^idu ^draselného ve ^form^{ě p}elet.

Tímto zp^ůsobem se z^ís^{ká 9,6 g p}rodu^ktu o te^plot^ě tání 158 až 160 °C. Tento ^produ^kt se rozpustí ve 290 ml vroucího ethanolu, získaný roztok se smísí s 0,5 g aktivního uhlí k odbarvení a směs se za tepla zfiltruje.

Fi^ltrát se zc^hla^dí na ^te^plotu ^přibližn^{ě 4} °C na ^do^bu ⁴⁸ ho^din. Vzn^{iklé k}r^ysta^lky se o^ddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ethanolu a pak ještě 2x celkovým množstv^ím dieth^yléteru a ^pak se su^ší za sní^žen^ého t^laku 2^,7 kPa ^při te^plot^{ě př}ib^ližně ²0 °C za přítomnosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

Tímto způsobem se získá 7,3 g 3-fenyl-5-/4-fenyl-l-pi^perazinyl/-2-pyrrolidinonu jako bíl^{é k}rysta^ly o te^plotě tán^í 174 °C.

Monatsh., £4, 422 /1903/.

3-fenyl-2,5-pyrrolidlndion je možno a J. Hecht, získat způsobem, popsaným v publikaci R. Wegscheider

Příkla

Směs 9

5-ethoxy-2-pyrrolidinonu a te^plotu ^přibl^ižn^ě 1⁴0 °C a reakcí směsi se získaná pevná látka oddělí filtrací, 3x se promyje celkovým °C za ^přítom8 g 4-fenylpiperidinu se zahřívá 20 minut za stálésoučasně se o^dstraňuje vzn^ikaj^íc^í ettonol destilací.

g ho m^íc^hán^í na Po zachlazení množství et^hylacet^átu a ^pa^k se su^ší za sn^eného ^tla^ku ^{2,7 kp}a ^při te^plot^{ě 2}0 nosti hydroxidu draselného ve formě pelet.

T^ímto způsotem se zís^ká 10,7 ^g surov^ého pro^^ktu o te^plot^ě t^án^í 1⁹⁸ se rozpustí ve 430 ml vroucího acetonitrilu. Takto získaný roztok se smísí uhlí k odbarvení a pak se za tepla zfiltruje. Filtrát se zchladí na dobu 4 ^přibližⁿě 4 °C.

°c. Tento ^pro^du^kt s 0,5 hodin g aktivního na teplotu

Získané krystaly se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím a ^pak se su^ší za snHen^o t^^ku ^2,7 ^kPa ^{při t}e^plo^{tě při}bl^ižně 20 °c za ^přítomnosti h^ydroxid^u draselného ve formě pelet.

ml acetonitrilu

Tímto způsobem kr^ystalⁱc^{ké lá}t^ky o se získá celkem 8,6 g te^plotě tání 200 °C.

p

5-/4-fenylpiperidino/-2-pyrrolidinonu ve formě bílé

Příklad ²⁴

Postupuje se způsobem podle příkladu 5-/4-fenyl-l-^pi^perazinyl/-2-^pyrroli^dinon, -^pyrro^lidinon ja^ko ^{bílé k}r^ys^ta^ly o ^te^plot^{ě tá}ní ⁸⁴

1, avšak místo 5-ethoxy-5-pyrrolidinonu se užije čímž se získá l-inethyl-5-/4-fenyl-l-piperazinyl/-2°C.

I. Popis použitých testů,

1/ toxicita

Stanoví se dávka DLg_o, která vyvolá uhynutí u 50 % pokusných myší při perorálním podání.

2/ antagonismus deprese, vyvolané tetrabena-zinem u krys způsobem podle publikace M. Giurgea, J. Dauby, S. Levis a C. Giurgea, Med. Exp. ' 249 /1963/.

V případě, že se krysám podá podkožně dávka tetrabenazinu 10.mg/kg /krysy o hmotnosti 130 až 170 g/, je možno pozorovat po 15 minutách po injekčním podání sedac až prostraci s poklesem očních víček.

Pokusná látka se krysám podá podkožně nebo perorálně 1 hodinu před podáním tetrabenazinu. Zvířata · se uloží izolovaně do nádob z průhledného skla a pozorují se po 30 minutách, 1 hodině, 1 1/2 hodině a 2 hodinách po injekci tetrabenazinu.

U každého zvířete se hodnotí stav oční štěrbiny: uzavření nebo otevření /alespoň na polovinu/. · Otevření oční štěrbiny je průkazem antitetrabenazinového účinku zkoumané látky.

Byly užity 4 krysy na 1 dávku a 3 nebo 4 dávky u každé sloučeniny. ED5_Q produktu je dávka, která potlačuje ptosu u 50 % zvířat, jimž byl podán tetrabenazin.

Výsledky jsou uvedeny·v následující tabulce II.

II · - Výsledky· biologických pokusů

Sloučenina z příkladu	Toxicita /myš/ /DL5o mg/kg perorálně/	Tetrabenazine /krysa/ DE50 /mg/kg/
podkožně	perorálně
1	100 - 300	5,3	-
2	100 - 300	5,3	-
3.	100 - 300	20.5	-
4'	100 - 300	6,25	-
5	100 - 300	>80	-
6	100 · - 300	#30	-
7	100 - 300	5,7
8	300 - 900	3	-
9	é300	7.5	-
10	, 100 - 300	>45	-
11	300 - 900	10	-
12	100 - 300	18.5	-
I3·· ..	: >300	15	-
14 ;	; . 100 - 300	6.6	-
. : · 15. ' '·’· :	• . · >300	>30	- '
' 16 ·-.' : ·'.	. . . přibližně 900	21.5	-
' .1.7 . · · ..'	3(0-900	-	>50
· 18 '	. 100 - 300	60	-
. . 19' ‘	300 - 900	>80	-
20	é900	13	-
21	100 - 300	14	-
22	atoxická při 900	· -	>135
23	100 - 300	19	-
24	100 - 300	10	-

Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky bud ve volné formě nebo ve formě jejich adičních solí s kyselinami nebo zásadami, přijatelnými z farmaceutického hlediska.

Může jít o prostředky, obsahující pouze účinnou látku obecného vzorce I nebo o prostředky, které obsahují ještě další složky, a to kompatibilní složky inertní nebo fysiologicky aktivní. Takto získané farmaceutické prostředky je možno podávat perorálně, parenterálně nebo rektálně. .

Z pevných farmaceutických prostředků může jít o tablety, pilulky, prášky, uložené zejména v želatinových kapslích nebo ve škrobových oplatkách nebo o granula. V těchto prostředcích se účinná látka může nacházet ve směsi s jedním . nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou například škrob, celulóza, sacharoza, laktcóza nebo kysličník křemičitý.

Tyto prostředky mohou také obsahovat ještě jiné složky než ředidla, například kluzné látky jako stearan hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky /dražé/ nebo laky. ’

Jako kapalné prostředky pro perorální podání je možno ..použít roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel jako jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej.

Tyto prostředky rovněž mohou obsahovat ještě jiné složky než ředidla, například zvláčňovadla, sladidla, zahušřovadla, aromatické látky a stabilizační činidla.

Sterilní prostředky, určené pro parenterální podání, jsou s výhodou vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo prostředí je možno užít vodu, propylenglykol, polyethylenglyko^l, rostlinné oleje, zejména olej olivový, organické estery vhodné pro injekční použití, například ethyloleát a další vhodná organická rozpouštědla. Tyto farmaceutické prostředky mohou také obsahovat pomocné látky, například změkčovadla, látky, udržující isotonii prostředí, emulgátory, dispergační a stabilizační činidla.

Sterilizaci těchto prostředků je možno ’ uskutečnit různým způsobem, například filtrací, včleněním sterilizačních činidel, zářením nebo zahřátím. Je také možno tyto prostředky získat tak, že se užije sterilní pevná látka která se těsně před použitím rozpustí .nebo uvede do suspenze ve sterilním kapalném prostředí.

Prostředky, určené pro rektální podání jsou kapsle nebo čípky, které kromě účinné látky obsahují také látky pomocné, například kakaové máslo, polosynthetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

V lidském lékařství je možno sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu užít ve formě farmaceutických prostředků k léčbě depresivních syndromů a psychasthenických stavů. Užití dávky závisí na požadovaném účinku a na délce léčby.

Obvykle se pohybují v rozmezí 10 až .300 mg denně při perorálním nebo podkožním podání u dospělého a podávají se najednou nebo v několika dílčích dávkách.

Výsledná dávka v jednotlivých případech závisí na věku, hmotnosti nemocného a dalších okolnostech.

Dále bude jako příklad' uvedeno složení některých prostředků obsahujících látky, vyrobené způsobem podle vynálezu.

Příklad A

Ampule, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky, je možno připravit při použití následujícího roztoku: · ‘ .

Složka

Množství

5-^4-/4-methoxyfenyl/-l-piperazinyl] 2-pyrrolidinon 100 mg vodný roztok kyseliny chlorovodíkové o koncentraci O,1 N

3,65 ml destilovaná voda ml

Takto získaný roztok se rozdělí stejnoměrně do 10 ampulí.

Claims (3)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1. Způsob výroby pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I

   Ro /I/ kde

   A znamená atom dusíku, n znamená 0, £ znamená 1, 2 nebo 3,

   R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek, r_q znamená atom vodíku nebo fenyl a symboly

   Y stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, nitroskupinu, dialkylaminoskupinu, trifluormethylovou skupinu nebo hydroxyskupinu, nebo

   A znamená atom dusíku, n znamená 1 a

   R, R_o ^a Y znamenají atomy vodíku, nebo

   A znamená skupinu «СН-, n znamená 0, л

   R, R_o a Y mají svrchu uvedený význam, ' přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i edičních solí..těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II kde /II/

   A, Y, ' n a' £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III /111/ kde

   R a mají svrchu uvedený význam a

   Rj znamená alkylový zbytek, načež se získaný produkt izoluje a popřípadě se převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2. 2. Zppsso ppdle bodu 1 pro výrobu ppyrolidinooýýc derivátt obbccého vzorce I

   X^- /1/ kde 1 ⁽v_Ib

   A znamená atom dusíku, o znamená 0, £ znamená 1, 2 až 3,

   R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek,

   R_o znamená atom vodíku a symboly

   Y, stejné nebo různé znamenají atom vodíku, atom halogenu, alkyl, alkoxyl, alkylkarbonyl, odtibskupdnu, Udalkylamdnoskupinu, trdflubrmethyl nebo hydroKyskupinu, nebo

   A znamená atom dusíku, n znamená 1 a

   R, Rq a Y znamenají atomy vodíku, přičemž všechny svrchu uvedené i následující alkylové · zbytky a části jiných zbytků mají přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních . solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II ^HO—^,CH2’n—Ck ^(Y,P /11/ kde

   A, Y, n а £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidinonem obecného vzorce III kde /III/

   R a R_Q mají svrchu uvedený význam a

   R_J znamená alkylový zbytek, výsledný produkt se izoluje a popřípadě se převede na adiční sůl s kyselinou.
3. 3. Způsob podle bodu 1 pro výrobu pyrrolidinových derivátů obecného vzorce I kde /I/

   A znamená skupinu -CH-, n znamená 0,

   R, Rq a Y znamenají atomy vodíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II /II/ (Y)p

   A, Y, n a £ mají svrchu uvedený význam, s 2-pyrrolidininem obecného vzorce III kde

   R a R_Q mají svrchu uvedený význam a

   R^ . znamená alkylový zbytek, výsledný produkt se izoluje a popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.