SU1240359A3 - Способ получени производных пирролидина - Google Patents

Способ получени производных пирролидина Download PDF

Info

Publication number
SU1240359A3
SU1240359A3 SU833673511A SU3673511A SU1240359A3 SU 1240359 A3 SU1240359 A3 SU 1240359A3 SU 833673511 A SU833673511 A SU 833673511A SU 3673511 A SU3673511 A SU 3673511A SU 1240359 A3 SU1240359 A3 SU 1240359A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
temperature
kpa
total volume
crystals
reduced pressure
Prior art date
Application number
SU833673511A
Other languages
English (en)
Inventor
Фабр Дан-Луи
Фарж Даниель
Жамес Клод
Лаве Даниель
Original Assignee
Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Рон-Пуленк Санте (Фирма) filed Critical Рон-Пуленк Санте (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1240359A3 publication Critical patent/SU1240359A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

I
Изобретение относитс  к области получени  новых производных пирроли- дина общей формулы
(СН,1„-/1,
М
I
Bl
W
у п
р
гд R,- водород или низший алкил; водород или фенил; А - атом азота или радикал СН-; одинаковые или различные; и представл ют собой водород, галоген, низший алкил, ал- кокси, алкилкарбоНИЛ, диал- киламино, нитро,.-окси, три- фторметил; О или 1; 1,2 или 3,
которые могут быть использованы в качестве антидепрессантов. - Целью изобретени   вл етс  разработка на основе известных методов способа получени  новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами. .
Пример 1. Смесь 10,4 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 19,4 г фенил- 4-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 1 ч 15 мин .при 124- 130 С. После охлаждени  реакционной смеси добавл ют 30 см этанола с тем, чтобы получить суспензию образующегос  в твердом виде продукта. Кристаллы отдел ютс  фильтрацией, прокшгеаютс  3 раза при помощи 30 Ьм (общий объем ) этанола, затем 3 раза при помощи 75 см (общий объем) диэтилового прос45
того эфира, а затем кристаллы сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7- кПа) и температуре - -2Q°C в присутствии поташа в таблетках. Таким образом, пйлзгчают 15,8 г неочищенно - го продукта, плав щегос  при 206 С. Этот продукт раствор етс  в 350 см кип щего метанола; в раствор, добавл - етс  1 г растительной сажи и затем . гор чий раствор отфильтровывают. Филь- трат охлаждаетс  до температуры . 4. С. Эту температуру поддерживают в течение 1 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией.,. промываютс  3 ра эд 75 см (общий объем) метанола, а затем 3 раза 75 см
этилового простого эфира; далее, крис- таллы сушатс  при пониженном давлении (20 мм pT.CTi,.2,7 .кПа) и темпёраси-5-пирррлидинона-2 и 18 г (фтор.-4- фенил)- 1-пиперазина нагреваетс  лри перемешивании в течение 45 мин при 155 - , при этом отгон етс  образующийс  этанол. После охлаждени  , реакционной смеси полученное твердое вещество р.тдел етс  фильтрацией, про- мывае;тс  4 раза при помощи 40 см (об щий об.ъем) -этилацетата и сушитс  при пониженном давлении (20 .мм рт, ст., Я,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в. виДе таблеток. Та-- Р
50 КИМ .Образом получают 20,1 продукта , плав щегос  при
сырого. . Этот 800 см кип продукт раствор етс  в щего этилаце ата,, в раствор добавл етс  1 г растительной сажи, далее
(общий объем) ди- 55 раствор фильтруетс  в гор ем виде.
Фильтрат охлаждаетс  до температуры V.4 С, котора  поддерживаетс  в. течение 3 дней. Образующиес  кристаллы
45
-
240359J
туре в присутствии поташа в таблетках. Таким образом получают 12,1 г (фенш1-4-пиперазинил-1) 5-пир- ролидинона-2 в виде белых кристаллов,
5 плав щихс  при 210 С.
Приме р 2.. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 10,6 г (мётил- 2-фенш1) -1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 2 ч при
to 127 - . Образующий с  этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси полученное твердое вещество отдел етс  фильтрацией, проьй 1ваетс  4 раза 35 см (общий объем) этилаце15 тата и душитс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпе-, ратуре С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 12,45 г неочищенного продукта.
20 Этот цродукт раствор етс  в 150 см кип щего ацетонитрила; в раствор добавл етс  1 г растительной сажи и за- тем он фильтруетс  в гор чем виде. Фильтрат вновь охлаждаетс  до темпе25 ратуры 4°С в течение 16 ч Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтра- цией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) ацетонитрипа, охлажденного до температуры 4 С,
30 и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 27 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виде- таблеток. Таким образом получают 9,95 г (метил-2-фенш1)-4-пиперази35 нил-13-5-пирролидинона-2 в виде бе-, лых кристаллов, плав щихс  при 166 С, П р и мер 3. Смесь. 12,9 г, этокси-5-пирррлидинона-2 и 18 г (фтор.-4- фенил)- 1-пиперазина нагреваетс  лри перемешивании в течение 45 мин при 155 - , при этом отгон етс  образующийс  этанол. После охлаждени  , реакционной смеси полученное твердое вещество р.тдел етс  фильтрацией, про- мывае;тс  4 раза при помощи 40 см (общий об.ъем) -этилацетата и сушитс  при пониженном давлении (20 .мм рт, ст., Я,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в. виДе таблеток. Та-- Р
50 КИМ .Образом получают 20,1 продукта , плав щегос  при
сырого. . Этот 800 см кип продукт раствор етс  в щего этилаце ата,, в раствор добавл етс  1 г растительной сажи, далее
отдел ютс  фильтрацией, промываютс 
. 3
2 раза 20 см (общий объем) этилаце- тата, а затем сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа)
и темпера туре 20 С в присутствии по- 5 кип щего этанола; в раствор добавл таша в виде, таблеток. Таким образом получают 17,6 г .(Фтор-4-фенил)-4- пипepaзинил-1J-5-пиppoлидинoнa-2 в виде белых кристаллов, плав щихс  при .
П р и м е р А. GMecb 9,6.г этокси- 5гпирролидинона -2 л 14,7 г. Ххлор- 4- фенил)-1-пиперазина нагреваетс  при . перемешивании в течение 1 ч 15 мин при 127 - 136 С, при этом отгон ют образующийс  этанол. После охлаждени  реакционной смеси полученное
етс  1 г растительной сажи и затем он фильтруетс  в гор чем виде. Фильтрат охлал даетс  до температуры 4 С котора  поддерживаетс  в течение 16ч.
О Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола, охлажденного до температуры °С; кристалль сушатс  при пониженном дав15 лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С р присутствий поташй
твердое вещество отдел етс  фильтра- ддаей, промываетс  3 раза 25 см (обв виде таблеток. Таким образом получают 11,15 г (хлор-3-фен1ш)-4-пипе - разинил-1) 5-пирролидШона-2 в виде
щий объем) этилацетата и сушитс  при М бежевьк кристаллов, плав щихс  йрй
пониженном давлении (20 .ст,
П р ,е р 6. Смесь г эток- си-5-пиррЬлидинона-2 и f (хлор- 2.-фенш1)-1 -пиперазина нагрёВаёТ СЯ
2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии потаща в виде таблеток. Таким образом,получают 15,35 г сырого
продукта, плав щего с  при . 25при перемешивании s течёййё 1 Ч fijpH
Этот продукт-раствор етс  в 650 см13.7 - 145°е. При этом отгойЯё гей. &В-.
кип щего этанола; в раствор добавл -разующийс  этанол. Цосле охлйжДёйий
/ет.с  1 г растительной сажи далеереакционной смеси получеййье 8ёрДвё
раствор фильтруетс  в гор чем виде.вещество отдел етс  фйпьтрйЦйёЙ Щ ЬФильтрат охлаждаетс  при температуре ЗОмываетС  4 раза при помбйлй 46 Ш ( , котора  поддерживаетс  в .тече-щий объем) этилацетата и сушйфс  пр  ниё 3 .4. Образующиес  кристаллы от- ,пониженном давлении (20 мм рт.ст.-, дел ютс  фил ьтрацйей, гфомываютс 2,7-кПа) и температуре- в при- 3 раза при помощи (общий объ-сутствии поташа в виде .таблеток. Таем ) охлажденного этанола при темпера- ким образом получают 12,45 г сырого туре 4°С затем кристаллы сушатс продукта, который плавитс  при 192 С. при пониженйом давлении (20 ммрт .ет.,Этот продукт раствор етс  в 260 см
2,7 кПа) и температуре- 20 0 вкип щего этанола; в ра створ дoбaвл 
присутствии поташа в виде таблеток.етс  1 г растительной сажи, а затем
Таким образом получают 12i5 г(хлор-40ой фильтруетс  в гор чей воде, Фильт4- eнил )-4-ш пepaзинил-1J-5-пиppoли-рат охлаждаетс  до температуры ,
котора  поддерживаетс  в течение 2 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс 
П-р и м/е р 5. Смесь 7,75 г э.ток-фильтрацией, промываютс  2 раза при
си-5-пирролидинона-2 и 11,8 г (хлор- 45помощи 20 см (общий объем) охлажден3-фенил )-1-пиперазина нагреваетс  о р этанола при температуре-х-4°С И
динона-2 в виде белых кристаллов, , плав пщхс  при 209 С.
при перемешивании в течение 2ч 35 мин при 136 - 140: С при этом отгон етс  о.бразукнцийс  этанол. После охлаждени  реакционной смеси образу- SO ющеес  твердое:вещество отдел етс  фильтрацией, промьшаетс  3 рада при помощи 30 см (общий объем) этилацетата , затем 2 раза при помощи 50 см
сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток . Таким образом получают 10,55 г .С(хлЬр-2-фенил)-4-пиперазинвп-1 jf-5- пирролидинойа-2 в виде белых кристаллов , которые плав тс  йри 198°С.
Прим е р 7. Смесь 7,75 г эток- (общий объем) диэтилового простого 55 си-5-пирролидийойа-2 и 11,55 г (ме«: эфира, затем твердое вещество сушитс  .т6кси-4-фенш1)-1-пиперазина нагрева- при Пониженном давлении (20 мм рт.ст, етс  при перемешивании в течение 1 ч 2,7 кПа) и температуре л, 20.С в пр и-. 10 мин при температуре , при
сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 13,3 г сырого продукта. . J Этот продукт раствор етс  в 105см
кип щего этанола; в раствор добавл етс  1 г растительной сажи и затем он фильтруетс  в гор чем виде. Фильтрат охлал даетс  до температуры 4 С котора  поддерживаетс  в течение 16ч.
Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола, охлажденного до температуры °С; кристалль сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С р присутствий поташй
сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток . Таким образом получают 10,55 г .С(хлЬр-2-фенил)-4-пиперазинвп-1 jf-5- пирролидинойа-2 в виде белых кристаллов , которые плав тс  йри 198°С.
этом отгон етс  образующийс  этанол. осле охлаждени  реакционной смеси полученное твердое вещество отдел ет-, с  фильтрацией, промываетс  3 раза при, помощи 20 см (общий объем) этил- ацетата и сушитс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Получают 12,5 г сы-- tO рого продукта, который плавитс  при 184°С. Этот продукт раствор етс  в 245 см кип щего.ацетонитрила; в раствор добавл етс  1 Г растительной сажи и затем он фильтруетс  в гор чем- состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры-v.4 С, котора  поддерживаетс  в течение 16 ,ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываетс  2 раза при помощи 20 см 20 (общий объем) ацетонитрила и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7 кПа) и температуре- 20 С в при - сутствии поташа р виде таблеток. Таким образом получают 10,9 г Г(меток- 25 си-4-фенил)-4-пиперазинил-О -5-пир- ролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 189 с.
Пример 8. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и .12,26, г (аце- тил-4-фенш1)-1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 1 ч 40 мин при 126 - 140°С. Образ,ующийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси образующеес  35 твердое вещество отдел етс  фильтра- . цией, промываетс  3 раза при пЬмощи 20 см (общий объем) этилацетата и сушитс  при пониженном давлении (20 мм. рт.ст., 2,7 кПа) и температуре О С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом полу ают 15,6 г сырого продукта, плав щегос  при 210 С..Этот продукт раствор етс  в 80 см кип щего бутанола; в раствор добавл ют 1 г растительной сйжи и фильтруют в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры 4 с , котора , поддерживаетс  в течение .16ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  50 фильтрацией, промываютс  2 раза 20 см (обпцш объем) бутанола, охлажденного до температуры-4°С-, затем 3 раза при помощи 60 см (общий объем) окиси изопропила и затем сушатс  при пони- 55 женном давлении (20 мм рт. ст. ,2,7 кПа) и температуре V20 0 в присутствии поаша в виде таблеток.
Таким образом получают 12,1 г дукта, которьй плавитс  при 210 С. 11,5 г этого продукта помещаетс  в 80 см 0,5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. В раствор добавл етс  1 г растительной сажи и затем раствор фильтруетс ; фильтрат охлаждаетс  до температуры и подщелачиваетс  при. помощи 50 см н ормального водного раствора едкого натра. Раствор выдерживаетс  в течение 10 мин при 4°С, затем образующиес ; кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) дистиллирова:н- ной воды, охлажденной до температуры 4 с, и сушатс  при пон1шейном давлении (20 мм.рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 9,7 г цродукта, которьвй плавитс  при 180 С. Этот продукт раствор етс  в 80 см кип щего бутанола, и в полученный раствор добавл етс  1 г растительной сажи, затем раствор в г.ор чем виде фильтруетс . Фильтрат охлаждаетс  до температуры- 4 С, котора  поддерживаетс  в течение 1ч, Полученные кристаллы отделйютс  фильтрацией промываютс  2 раза при помощи 20 см (общий объем) бутанола и сушатс  при понгрсенном давлении (20 мм рт.ст., . 2,7 кПа) и температуре 20° С в присутствии поташа в виде таблеток. Таг КИМ образом получают 6,7 г f(ацетил- 4-фенил)-4пиперазинил-1} -5-пирролиди- нона-2 в виде кристаллов, которые плав тс  при .
П р и м «ар 9. Смесь 7,75 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 11,1 г бензил- 4-пипёразина нагреваетс  при перемешивании в течение 1 ч 10 мин при 140- 145 с. Образующийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси из полученного твердого вещества приготавливают суспензию в 40 см этилацетата, твердое вещество отдел етс  фильтрацией, промываетс  3 раза при помощи 25 см (общий объ ем) этилацетата и сушитс  при пониженном давлении (20мм рт.ст., 2,7кПа) и температуре -20 с в присутствий поташа, в виде таблеток. Получают таким образом 11,9 г сырого продукта, который плавитс  при 159 с. Этот продукт раствор етс  в 210 см кип щего этилацетата; в раствор добавл етс 
1 г. растительной сажи, а затем он фильтруетс  в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры 40 С в течение 16 ч. Образующиес  кристал- лы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) этилацетата, охлажденного до температуры ч, 4 С, и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт. ст., 2,7к11а) и температуре 20°С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким обра- зом; получают 9,78 г (бензил-4-пипе- разинш1-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плав тс .
при .
Примерю, Смесь 12,9 г эток си-5-пирролидинона-2 и 24,2 г (три--- фторметил-3-фенил)-1-пиперазина наг- реваетс  при перемешивании в течение 35 мин при 155-1.64 С, Обр1азующийс  при этом этанол.отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси полученное твердое вещество отдел етс  филь- трацией, промываетс  4 раза при помощи 85 см (общий объем) окиси изопропи- ла и сушитс  при пониженном давлении (22 мй рт,ст,, 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виде та1блеток. Таким образом, получают 24,4 г сырого продукта, плав щегос  при 148-150 С, Этот продукт раствор етс  в 120 см кип щего метанола; в раствор добавл етс  1 г растительной сажи, а затем раствор в .гор чем-виде фильтруетс , фильтрат охлаждаетс  до температуры С, котора  поддерживаетс  в течение 16 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  2 раза при помощи 20 см (общий объегм метанола и сушатс  при пониженном давлении (20 мм, рт,ст., 2,7 кПа) и температуре С в при- сутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 18,9 гj;(тpифтop- мeтил-3-фe ил)-4-пипepaзинил-1 -5- пирролидинона-2 в виде белых кристаллов , которые плав тс  при 166°С
Пример 11, Смесь 6,45 гэтокси-5-пирролидинона-2 и 10 г (трифтор- метил-4-фенш1).-пиперазина нагреваетс  при перемешивании до температуры С, котора  поддерживаетс  в -течение 1 ч. Образующийс  при этом этаНОЛ отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси в нее добавл ют 10 см диэтилового простого эфира с тем.
9
- 10 .5
- - JQ 25 п
40
чтобы лолучить суспензию образующ го- с  в результате твердо-го вещества. Затем кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  3 раза при помощи 25 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушатс  воздухом. Таким образрм получают 10,45 г сырого продукта, плав щегос  при 188 С. Этот продукт раствор етс  в 100 см кип щего этанола; в-полученный раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи, а затем раствор фильтруетс  в гор чем виде. Фильтрат охлаждаетсй до температуры , котора  поддерживаетс  в течение 1ч, Образующиес  кристал:П)1 отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 20 см (общий объем ) этанола, охлажденного до температуры , и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии пота- ща в виде таблеток. Таким образом по- луча;ют 8,9 г(трифторметил-4-фенил)- -4-пиперазинил-13-5-пирролидинона-2 в форме белых кристаллов, которые ima- в тс  при 189 С.
П р и м е р 12, Смесь 8,5 г это1с- си-5-пирролидинона-2 и 10,6 г (метил- -4-фенил)-1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 1 ч 20 мин при температуре С, образзпощийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси в .нее добавл ют 20 см диэтилового простого эфира с целью получени  суспензии полученного твердого вещества, Обра- .зующиес  кристаллы затем отдел ютс  фильтрацией, промьшаютс  3 раза при помощи 60 см .(обш&й объем) диэтило- вого простого эфира и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рТ4С.т., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 11,3 г продукта, который плавитс  при , Этот продукт раствор етс  в 340 см кип щего этанола, В полученный раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи, затем он фильтруетс  в гор чем виде, фильтрат охлаждаетс  до темпбратут ы 4 с, котора  поддерживаетс  в -течение 16 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  при помощи фильтрации, промываютс  2 раза при помощи 20 см (общий объем) этанола и 2 раза при помощи 50 сн (общий объем) диэтилового простого эфи- . ра, затем сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре - 20° С в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,4 г (метил-4-фенил)-4-пипе-ра зинил-13-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плавитс  при- 204°С. Пример 13. Смесь 7,15 г эток си-5-пирролидинона-2 и 9,75 г (метил 3-фенил)-1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 2 ч до температуры 145°С. Образующийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси в.нее добав- л ют 210 см ацетонитрила и нагревают до температуры дефлермировани  с тем, чтобы растворить полученное твердое вещество, В раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи и затем раствор в гор чем виде фильтруетс . Фильтрат охлаждаетс  до температуры 4°С, котора  поддерживаетс  в течение 1ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 25 см (общий о бъем) ацетонитрила, охлажденного до температуры 4 С, затем 3 раза при помощи 45 см (общий объем) окиси изопро- пила-, а затем сушатс  при пониженном давлении (20 KIM рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа , в виде таблеток. Таким образом получают 9,8 г (метил-3-фенил)-4- пиперазинил- 1 3 5 пирролидинона-2 и ви де кристаллов кремового цвета, которые плав тс  при 148 С.
..Пример14. Смесь 7,1 г эток- си-5-пирролидинона 2 и 10 г (нитро- 4-фенил)-1 пиперазина нагреваетс  . при перемешивании.в течение 1 ч 40 мин при 130-143 0, причем образующийс  этанол отгон етс . После охлаждени  реакционна  смесь фильтруетс , -а по-
лученное твердое вещество промьшаетс  4 раза при помощи 55 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сушитс 
.
при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и .т емпературе в присутствии поташа в виде таблеток. Та- КИМ образом получают 13,9 г сырого продуктаt Этот продукт раствор етс  в 500 см кип щего ацетонитрилаJ в раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи, а затем раствор фильтруетс  в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры , котора  поддерживаетс  в течение 6 ч-. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  2 раза при помощи 20 см (общий объем) ацетонитрила. и-1 раз при помощи 25 см диэтштового простого эфира, затем сушатс  дри пониженном давлении (20 мм рт.ст.., 2,7 кПа) и температуре v20°C в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,4 г(нитро- -4-фенил)-4-пиперазинил-1 -5-пирро- лидинона-2 в виде желтых кристаллов, которые плав тс  при .
П р и м е р 15. Смесь 7,1 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 9,25 г (меток- си-3-фенил)-1-пиперазина нагреваетс  при .перемешивании в течение 1 ч 20 мин . до 132 - 148 С. Образующийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси добавл ют 5 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить, .суспензию образующегос  твердого вещества. Затем кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промьшаютс  3 при помощи 45 см (общий объем ) диэтилового простого эфира и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии поташа в виде таблеток. Получают .12,2 г сырого продукта , которьй плавитс  при 140 С. Этот продУкт раствор етс  в 150 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл ют 0,5 г растительной сажи и затем раствор в гор чем виде фильтруют. Фильтрат охлаждают до тем- пературы- 4 с, котора  поддерживаетс  в Течение ч. Образующиес  кристал- Т лы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 2 О с в .присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают.9,45 г (метокси-3-фенил)-4- . -пиперазинил-lj -5-пирролидинона-2 в виде кристаллов кремового цвета, плав щихс  при .
При м е р 16. Смесь 8,3 г зток- си-5-пирролидинона-2 и 9,9 г (окси- -4-фенш1)-1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании до температуры А.127 С-. Образующийс  при этом этанол отгон етс . Спуст  15 мин после нача ла нагревани  наблюдаетс  исчезновение массы; тогда добавл ют 40 см ксилола дл  расслоени  реакционной смеси и нагревание продолжают 35 мин при 135 - С. Полученна  суспензи  охлаждаетс  до температуры 40°С; твердое вещество отдел етс  фильтрацией, npoNbiBaeTCH 1 раз- при помощи 10 см. ксилола и 3 раза при помощи 30 см j (общий объем) этилацетата, -затем сушитс  при пониженном давлении (20. мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°G в присутствии.потаща в виде таблеток. Получают 13,95-г сырого 10 продукта. Этот продукт раствор ют в 155 см диметилформамида при температуре С. В полученный раствор добавл ют 0,5 ,г растительной сажи и . затем содержимое фильтруют в гор чем is состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры 4°С в течение З.ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  (3 раза при помощи 30 см (общий объём) диме.тилфор-20
4
мамида, 3 раза при помощи 150 см . (общий объем) этилацетата и сушатс 
при пониженном давлении (20 мм рт. ст. , . 2.,7 кПа) и температуре л- 20 С в при-сутствии поташа в виде таблеток. Та- КИМ образом .получгцот 9,2 г f (окси-4- -фенил)-4-пиперазинил-1 -5-пирроли- динона-2 в виде крис таллов кремового цвета, плав щихс  при 270°С.
Пример 17. Смесь 5,2 г зток-30 си-5-пирролидинона-2 и 8,1 г (дихлор- -3,4-фенш1)-1-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 1ч . 30 мин при 100 - 140°С. Образующийс 
.при этом этанол отгон етс . После 35 охлаждени  реакционной смеси добавл ют 20 см простого эфира и 40 см этанола. Кристаллы, которые образуютс  в результате, отдел ютс  фильтрацией . После добавлени  40 см эта-40 нола в фильтрат кристаллы образуютс  снова; -они отдел ютс  фильтрацией,
|Соедин ютс  с полученными ранее, промываютс  3 раза при помощи 45 см (общий объем) диэтилового простого эфира и сзшатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,. 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии пртаща в виде таблеток. Таким образом получают 8,4 г-сырого продукта. Этот продукт раствор етс  в 170 см кип щего . этанола. В полученньй раствор добавл ют 0,5 V растительной сажи, и раствор фильтруют в гор чем виде. Фкпътрат охлаждаетс  до температуры 4 с, котора  поддерживаетс  в течение-3 ч. 55 Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем) этанола (общий объем) этилацетата. рН водной
и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур л.20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 6,5 г .(дихлор-3,4-фенйл)-4-пиперази нш1-1 5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при
.
(Дихлор-3,4-фенил)-1 -пиперазин может быть получен в соответствии с известным способом.
Пример 18. Смесь 3,2 г 3toK си-5-пирролидинона-2 и 4,4 г (диме- тиламино-4-фенил)-1гпиперазина нагре ваетс  при перемешивании в течение 35 мин при температуре л-145 С. После охлаждени  реакционной смеси Получен ное твердое вещество отдел етс  фильтрацией, промываетс  3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтило- вог о .простого эфира и сушитс  воздухом . Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, плав щегос  при . Этот продукт раствор етс  в 155 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи, и затем он фильтруетс  в гор чем состо нии. Фильтрат охлажда етс  до температуры v20 С, котора  поддерживаетс  в течение 3 ч. Образо вавшиес   кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  2 раза при помощи 10 см. (общий объем) этанола, 2 раза при помощи 10 см (общий объем ) дй тилового простого эфира и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 2,9 г f(диметш1амино-4-фенил)-4-пипе разинил-l l -5-пирролидинона в виде кристаллов кремового цвета, плав щих с  при 212 С.
(Диметиламино-4-фенил)-1 г пипера- зин может быть получен следующим образом ..
Смесь 25 г ди.хлорг1щрата К,К-ди- метил-парафеннлендиамина, 2f,4 г хлоргидрата бис(хлор-2-этил)амина и 33,2 г карбоната кали  в 80 см бу токси-2-этанола нагреваетс  при пере мешивании в течение 17 ч при темпера туре л, 155 С, После охлаждени  в реак ционную смесь добавл ют 400 см дистиллированной водой и водную фазу промьшают три раза при помощи 450 см
(общий объем) этилацетата. рН водной
и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температур л.20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 6,5 г .(дихлор-3,4-фенйл)-4-пиперази нш1-1 5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при
.
(Дихлор-3,4-фенил)-1 -пиперазин может быть получен в соответствии с известным способом.
Пример 18. Смесь 3,2 г 3toK си-5-пирролидинона-2 и 4,4 г (диме- тиламино-4-фенил)-1гпиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 35 мин при температуре л-145 С. После охлаждени  реакционной смеси Полученное твердое вещество отдел етс  фильтрацией, промываетс  3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтило- вог о .простого эфира и сушитс  воздухом . Таким образом получают 4,5 г сырого продукта, плав щегос  при . Этот продукт раствор етс  в 155 см кип щего этанола. В полученный раствор добавл етс  0,5 г растительной сажи, и затем он фильтруетс  в гор чем состо нии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры v20 С, котора  поддерживаетс  в течение 3 ч. Образо вавшиес   кристаллы отдел ютс  фильтрацией , промываютс  2 раза при помощи 10 см. (общий объем) этанола, 2 раза при помощи 10 см (общий объем ) дй тилового простого эфира и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 с в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 2,9 г f(диметш1амино-4-фенил)-4-пипе- разинил-l l -5-пирролидинона в виде кристаллов кремового цвета, плав щихс  при 212 С.
(Диметиламино-4-фенил)-1 г пипера- зин может быть получен следующим образом ..
Смесь 25 г ди.хлорг1щрата К,К-ди- метил-парафеннлендиамина, 2f,4 г хлоргидрата бис(хлор-2-этил)амина и 33,2 г карбоната кали  в 80 см бу токси-2-этанола нагреваетс  при пере- мешивании в течение 17 ч при температуре л, 155 С, После охлаждени  в реакционную смесь добавл ют 400 см дистиллированной водой и водную фазу промьшают три раза при помощи 450 см
фазы обеспечиваетс  на уровне добавлением водного раствора (10 н) ед- .кого натра, насыщенного хлоридом .натри , .затем экстрагируетс  вновь 3 ра за при помощи 450 см (общий объем) этилаце тата. Орг анйческие sKCTpdktfel соедин ютс j сушатс  над безводМьМ сульфатом МагйИ , в них добавл етс  0,5 г растительной сажи, затем оий фильтруютей м Концентрируютс  дб су. хого сос о Мйй Ири йонИжёнНОМ дашё НИИ (20 мм pt.ct, 2,7 кПа) И температуре С.
Таким образом получают 21 f ttpo. дукта. Этот Продукт раствор етей в 210 см этанола. В полученный pacfsep добавл етс . 35 см этаноловоГО вора хлористоводородной кислоты (7М ) $ затем он охлаждаетс  до температуры -4 с, Поддерживаетс  2ч. ОбразуюЩйёей кристаллы отдел ютс  фильтрацией  ромьшаютс  3 раза «рн помощи 75 GM (общий об-ЬЁм) этайо а и 2 раза при ПоМоп и 100 см (о бщий объем) дйэти еао о простбго эфира, затем суйатей нрй пойиженйом давлё НИИ (20 ММ рт/ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в ви
де таблеток. .
Таким образом получают Т8 г продукта , плав щегос  при 200-205 С. Этот продукт раствор етс  в 1-80 см дистршлированной воды. рН полученного раствора доводитс  до 11 при помощи добавлени  13 см 10 н. раствора ед- кого натра, насыщАного хлоридом натри . Раствор экстрагируетс  4 раза при помощи 400. см (обпщй объем) .зтил ацетата. Органические экстракты сое-, дин ютс , сушатс  над безводным суль- фатом магни , в них добавл етс  0,5 г растительной сажи, все это филь труетс  и концентрируетс  до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40°С. .
Таким образом получают 7,2 г продукта . Этот продукт подвергаетс  хроматографии на колонне диаМетром 4 см, содержащей 73 г двуокиси кремни  (0,063-0,2 мм), котора  элюируетс  метанолом. Собираютс  фракции объемом ЮО.см . Перва  фракци  удал етс , 7 следующих фракций собираютс  и концентрируютс  до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) И температуре . Таким образом получают 4,5 г (диметиламино
Q
g g jj U
,
0
5
-4-фенил)-1-пиперазина в виде коричневого масла, которое кристаллизую етс  (R 0,15, тонкослойна  хроматографи  на силикагеле; элюант - ме- тамол).. . Пример 19. Смесь 4j5 г этОк- си-З- пйррвййдинена и 9,3 г (хлор- -4- 1 р,иф Рерметий-3 ФЭнил)-4-пипераэи- на нагреваетс  нрй перемешивании s течение 1ч  ри 130- . Образую- щийсй при этом этаиол отгон етс . Паеде озша сдени  реакцибина  смесь раэбавп ете  при помощи 25 см этанола , и йелучеййШ- раствор перемешиваетс   р температуре 20 С в Т(ечение 16 ч. Йр9ду|1:т аеаждаетс ; затем до- бавлййт в реакционную 25 см диэтилово а простого эфира; кристаллы отделййтсй фильтрацией, промываютс  3. раза при помощи 60 см (общий объем) дйэтилового преетого эфира и сушатс  при Пбниженйом давлении (20 ММ РТ.СТ., 2,7 кПа) и температуре «20 С в Присутствии поташа в виде таблеток . образом получают 6j2 г Сырого продукта, плав щегос  при 152 С. Этот продукт раствор етс  в 60 см кип щего этилацетата; в раствор добавл етсй 1 г растительной сажи и все это фильтруетс  в гор чем состойнии. Фильтрат охлаждаетс  до температуры 4 с, котора  поддержи- ваетсй в течение 3 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  при помощи фильтрации , промываютс  2 раэд при помощи 15 см (общий объем) этилацет.ата и сушатс , при пониженном. давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в виДе таблеток. Таким образом получают 4,8 г (хлор-4-трифторметил-З-фенил)- -4-пиперазинил-1 -5-пирролидинойаг -2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 155°С.
При м е р 20. Смесь 4,7 г эток- си-5-пирролидинона-2 и 8,3 г (три- метокси - 3,4,5-фенил)-4-пиперазина нагреваетс  при перемешивании в течение 1 ,ч при температуре С. Образующийс  этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси добавл ют 20 см этанола с целью получени  суспенаии полученного таким 6б- разом твердого вещества. Затем кристаллы отдел ютс  фильтрацией, фильтрат промыв.ают 3 раза при помощи 6 см (общий объем) этанола и сушат
при пониженном давлении (20ммрт .ст., 2,7 кПа) и температуре-4/20 С в присутствии поташа в виде табпеток.
Таким образом получают 3,1 г сьфого продукта, который плавитс  при . Маточные растворы кристалли зации концентрируютс  до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -v50°С. Таким образом получают 9,5 г продукта, ко- торый подвергаетс  хроматографии на колонне диаметром 3 см, содержащей 240.г двуокиси кремни  (0,04-0,063 мм) . Элюирование осуществл етс  смесью этилацетата и метанола (80-20 объемь при давлении 0,5 бар (51 кПа) при этом собирают фракции объемом 50 см Первые 10 фракций сбрасывают, а 12 следующих собирают, концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 .мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре v50 С. Таким образом получают .3,5 г продукта,- который плавитс  при 130 С. Этот продукт собйрают в дополнение к 3,1 г продукта, полученного ранее, и добавл ют 80 см кип щего этилацетата. В полученный , раствор добавл ют 0,5 г растительной сажи и все это фильтрутот в гор ч.ем состо нии; фильтрат охлаждают до температуры /v 4 с, котора  поддерживаетс  в течение 1 ч. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи .всего 20 см этилацетата, охлажденного до температуры 4 С, и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии по -а- ша в виде таблеток.
Таким образом получают 4,5 г(три- метокси-3,4,5-фенил) -4-пиперазинш1.- -13-5-пирролидинона.-2 в виде кристал лов кремового цвета, которые плав тс  при 140°С.
Пример. 21. Смесь 8,5 г эток- си-З-пирролидинона-2 и 9,1 г (нитро- -2-фенил)-1тпи1Теразина нагреваетс  при перемещивании в. течение. 1 ч 30 мин при температуре С. Образующийс  при этом этанол отгон етс . После охлаждени  реакционной смеси в нее добавл ют 20 см диэтилового простого эфира с тем, чтобы получить суспензию образующегос  твердого вещества. За- тем кристаллы отдел ютс  фн-пьтрацией, промываютс  3 раза при помощи 60 см (общий объем) диэтилового простого
эфира и сушатс  воздухс м. Таким образом получают 12 г сы;)ого продукта, плав щегос  при 196 С. Это.т продукт раствор ют в 575 см кип щего этанола . В полученный раствор добавл ют 0,5 г растительной сажи и все это фильтр5Ж)т в гор чем состо нии. Филь трат охлаждаетс  до температуры -4 С котора  поддерживаетс  в течение 48 ч Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрованием, промываютс  3 раза при помощи 45 см (общий объем) этанола и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии поташа в Ъиде таблеток. Таким образом полУча ют 10,3 г (нитpo-2-фeншI)-4-пипepa- зинил-1 -5-пиppoлидинoнa-2 в виде оранж евых кристаллов, плав щихс  при 197°С.
Пример 22. В раствор 14,5 г . фенил-З-пирролидинона-2,5 в 580 см этанола добавл ют 4,7 г б.оргидрида натри ; полученна  суспензи  тотчас охлаждаетс  до О - (-5) С. Спуст  2ч при этой же температуре добавл ют 11,7 см этанолового раствора хлористоводородной кислоты (7,.1 н). Суспензи  перемешиваетс  при температуре , котора  поддерживаетс  в течение 2 ч 30 мин. Снова добавл ют 6 см этанолового раствора хлористоводородной кислоты (7,1 н) и продолжают перемешивание при температуре С в течение 1 ч. Затем добавл ют 50 см этанольного раствора поташа (10 вec.%/oбъe fa), и реакционнзпо смесь перемешивают, при температуре С в течение 16 ч. Полученное твердое вещество отдел ют фильтрацией и фильтрат концентрируют до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С. Полученный продукт .(19,7 г) помещаетс  в 19Х) см диэтилового простого эфира и нерастворившийс  материал отдел етс  фильтрац ией. Фильтрат концентрируетс  до сухого состо ни  при пониженном давлении (20 мм рт.ст. , 2,7 кПа) и температуре 50 С.
Таким образом получают 14 г смеси 5-этокси-3-фенил-2-пирролидинона и 5-этокси-4-фенш1-2-пирролидинона. В этот продукт добавл ют 11 г N-фенил- пиперазина, и полученный раствор нагревают до температуры 140 С, кото ра  поддерживаетс  в течение 45 мин.
17 - 1240359 После охлаждени  реакционной смеси полученньй раствор разбавл ют при- помощи 50 см метанОчЦа, .затем перемешивают при температуре 2О С в течение 3 ч. Образующиес  кристаллы, отде- 5 л ютс  фильтрацией, промываютс  2 ч при помощи 20 см (общий объем) метанола и 2 раза при помощи 20 см (об-, щий объем) диэтилового простого эфира , затем сушатс  при пониженном дав-10 лении (20 мм рт.ст., 2,.7 кПа) и температуре /v 20° С в .присутствии поташа в виде таблеток.
. Таким образом получают 9,6 г продукта , который плавитс  при 158-160 С fs Этот продукт раствор ют в 290 см кип щего этанола;.в полученный раствор добав   ют 0,5 г растительной сажи и Ёсё это фильтруют в гор чем.виде. Фильтрат о5 лаадаете  до температуры го , кетора  поддерживаетс  в тече- . Уие 48 ч. 00ра§ вдае  крйета  м от-.
де-лйюте  фипьтрацией проммваюте  ра.за йри пемэщй 20 вм .(ебирй оё-ьем) этана а к 2 ра§а ади номвщи 20,ем is (общий еёъём) диэ ййойого opoeford эфира, эатём-еуйатей при йоиижённом давлений (20 Ь1М.pf. j 2,7 кПа) и температуре-л 20 С в присутствии поташа в йидё таблеток Таким об:разом по-зо луча1рт 7,3 г фенил-3-(фенил-4-пипера- зинил-1)-5-пирролидинона-2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при
174°С. . , . . . . ,.. .
Приме р 2. Смесь 9 г этоксй-35 -5-пирролидинона-2 и 8 г фенил-4-пи- . перидина нагреваетс  при- перемешивании в течение 20 мин при температуре л140 С, Образующийс  при этом этанол отгон етс . После .охлаждени  рёакцион- О ной смеси образующеес  твердое вещество определ етс  фильтрациейj промываетс  3 раза .при-помощи 25 см (об- . щий объем) этилацетата и сушитс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 5 2,7 кПа) и температуре 20 € в присутствии поташа в виде таблеток. Таким образом получают 10,7 г сырого продукта , плав щегос  при 198 С, Этот продукт раствор етс  в430 см кип ще-,(ч 50 го -ацетонитрила-. В полученный раствор . добавл етс  0,5 г растительной сажи и все это фильтруетс , в гор чем виде. Фильтрат охлаждаетс  до- темйёратуры , , котора  поддерживаетс  в te4e- SiS ние 4 ч.. Образующиес  кристаллы отдел ютс  фильтрацией, промываютс  3 раза при помощи 30 см (общий объем)
аце дав тем ша ют рол кот
ру двд дин -пи ме 84
инт ств зов
ти дей тет до под
по сое
кот рот
по тет
кож Чер сос пто
сам ча ных из ним и. У к ние отк ну тел дей
18
59
ацел-онитрила и сушатс  при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,, 2,7 кПа) и температуре Л 20 С в присутствии поташа в таблетках. Таким образом получают 8,6 г (феннл-4- ПИперидино)-5-пир ролидинона 2 в виде белых кристаллов, которые плав тс  при 200 С.
П р и м .е р 24. Аналогично примеру 1, но замен   5-эток.си-5-пирроли- двдон на 5-этокси-1: чметил-2-тпщ)роли- динон, подучают 1-метил-5-(4-фенш1-1- -пиперазинш1)-2-пирролидинон, в форме белых кристаллов, плав щихс  при - . :
Полученные соединени  обладают.; интересными фармакологическими свойствами , которые позвол ют их исполь- зов ать в качестве антидепрессантов.
Они  вл ютс  активными, в частност ти, в испытании на антагонйстйче.ское действие против депрессии, вызванной тетрабеназином у .крысы, в дозах от 1 до 100 мг/кг, при введении препарата подкоашЫМ шш стоматическим способом.
Наиболее близким к предлагаемому по структуре и назначению  вл етс  соединение А формулы
(СНз)з
. . . .
Тест на определение токсичности.
Определ ют дозу соединени  (Dh), которое после введени  мьш1ам через рот вызывает смерть 50% из них.
Тест на айтаронистическое действие по отношению к депрессии, вызванной тетрабеназином у йрыс.,
-Крысам весом 130-170 г ввод т подкожно тетрабеназин в ДЬзе 10 мг/кг. Через 15 мин наблюдают успокоенное состо ние с сильной прострацией и птозом.
Исследуемое соединение ввод т крысам подкожно или через рот за один час до введени  тетрабеназина. Животных помещают изолированно в секции из прозрачного стекла и наблкщают за ними в течение 30 мин, 1 ч, 1ч 30 мин и. 2 ч после иньекции тетрабеназина. У калодого животного отмечают состо ние глазничной щели: закрытие или открытие (по меньшей мере наполовину ). Открытие глазничной щели свидетельствует об антитетрабеназиновом действии исследуемого соединени .
Исследуют четырех крыс при введении им одной и 3-х или 4-х доз соединени 
Дозой DE-g  вл етс  та, котора  при максимальном действии устран ет птоз у 50% животных, которым бьш введен тетрабеназин.
Тест на антикаталептическое действие по отношению к прохлорпемазину у крыс.„
1 руппе из п ти крыс подкожно ввод т раствор прохлорпемазина в доз е 10 мг/кг (едина  доза, содержаща  в 5 мл/кг). При зтой дозе прохлорпема- зин вызывает через 5 ч состо ние каталепсии у 80-100% животных, которое длитс  более .3ч.
Через п ть с половиной ча-сов после введени  прохлорпемазина ввод т через рот или физиологическую сыворотку (контрольным животным), или исследуе
100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 100-300 300-900
270
100-300 300-900 100-300
450 100-300
мое соединение (3-4 дозы соединени ) в единой дозе, содержащейс  в 5 мл/кг. HtaaoTHbix подвергают трехпробочному испытанию в течение 30 мин, 1 ч 30мин и 2 ч 30 мин после введени  физиологической сыворотки или исследуемого соединени . Трехпробочное испытание заключаетс  в том, что животное став т сто  передними лапками на три поставленные друг на друга пробки (обща  высота 13,5 см) и наблюдают за ними. Животное в состо нии каталепсии сохран ет позу, в которую его
поставили. Так определ ют дозу соединени  , котора  при максимальном действии способна сн ть состо ние каталепсии у 50% животных (DCjg - лечебна  доза у 50% животных) по сравнению с
группой контрольных животных.
Результаты биологических исследо - вакий даны в таблице.
5,3
4 20,5
6.2 80 15 5,7
3
7,5 45 10
18,5 14,8
6,6
13,2 11,6
9,2
6
20 13,7
8,2 30
6
9,5
25 33 40
900 , .
100-300 . 19
ЮОтЗОО10
900 :;
300-900
Инакти 400
при
17
11,5
15
35 .

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ'ПРОИЗВОДНЫХ , ПИРРОЛИДИНА общей формулы где·Rj- водород или низший алкил;
    R2- водород или.фёнил;
    А - атом азота или радикал = СН-;
    у. - одинаковые или различные и представляют собой водород, · галоген, низший алкил, алкок си, алкипкарбрнил, диалкил** амино, нитро,-окси, трифторметил; .··...' ή = 0 или. 1, р - 1,2 или 3, заключающийся в том, ЧТО соединение общей формулы г где A, .Y, пир- имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с пирролидиноном-2 общей формулы : . . Ri где R, и R2 - имеют указание значения;
    R3 - низший алкил.
    <«811 1240359 АЗ f
SU833673511A 1982-12-07 1983-12-06 Способ получени производных пирролидина SU1240359A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8220492A FR2537133A1 (fr) 1982-12-07 1982-12-07 Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1240359A3 true SU1240359A3 (ru) 1986-06-23

Family

ID=9279863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU833673511A SU1240359A3 (ru) 1982-12-07 1983-12-06 Способ получени производных пирролидина

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4547504A (ru)
EP (1) EP0110795B1 (ru)
JP (1) JPS59110670A (ru)
AT (1) ATE18548T1 (ru)
AU (1) AU560075B2 (ru)
BG (1) BG40808A3 (ru)
CA (1) CA1208645A (ru)
CS (1) CS240982B2 (ru)
DD (1) DD213216A5 (ru)
DE (1) DE3362566D1 (ru)
DK (1) DK562783A (ru)
ES (1) ES527897A0 (ru)
FI (1) FI76320C (ru)
FR (1) FR2537133A1 (ru)
GR (1) GR72855B (ru)
HU (1) HU191903B (ru)
IE (1) IE56453B1 (ru)
IL (1) IL70396A (ru)
MA (1) MA19966A1 (ru)
NO (1) NO158218C (ru)
NZ (1) NZ206498A (ru)
PL (1) PL141385B1 (ru)
PT (1) PT77774B (ru)
SU (1) SU1240359A3 (ru)
ZA (1) ZA839070B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219380A (en) * 1986-02-27 1990-06-26 Duphar Int Res (n-piperidinyl)- and (n-piperazinyl)-methylazole derivatives and pharmaceutical compositions
US5066663A (en) * 1990-05-21 1991-11-19 Warner-Lambert Company Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
US6897213B1 (en) 1995-11-21 2005-05-24 Warner-Lambert Company Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands
US5969138A (en) * 1996-11-01 1999-10-19 Mitsui Chemicals, Inc. Pyrrolidinone derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247549A (en) * 1978-12-27 1981-01-27 Ici Americas Inc. Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US №4247549, кл. 424-250, опублик. 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
DE3362566D1 (en) 1986-04-17
CS904183A2 (en) 1985-06-13
GR72855B (ru) 1983-12-08
FI834453A0 (fi) 1983-12-05
DK562783A (da) 1984-06-08
ATE18548T1 (de) 1986-03-15
NO158218B (no) 1988-04-25
FR2537133A1 (fr) 1984-06-08
EP0110795B1 (fr) 1986-03-12
AU2210883A (en) 1984-06-14
CA1208645A (fr) 1986-07-29
DK562783D0 (da) 1983-12-06
PT77774A (fr) 1984-01-01
DD213216A5 (de) 1984-09-05
US4547504A (en) 1985-10-15
AU560075B2 (en) 1987-03-26
PT77774B (fr) 1986-07-11
NO834481L (no) 1984-06-08
IE832867L (en) 1984-06-07
HU191903B (en) 1987-04-28
MA19966A1 (fr) 1984-07-01
ES8406436A1 (es) 1984-08-01
ZA839070B (en) 1984-07-25
NO158218C (no) 1988-08-03
BG40808A3 (en) 1987-02-16
FI834453A (fi) 1984-06-08
PL244921A1 (en) 1985-03-26
FI76320B (fi) 1988-06-30
NZ206498A (en) 1986-05-09
FI76320C (fi) 1988-10-10
IL70396A0 (en) 1984-03-30
FR2537133B1 (ru) 1985-05-17
PL141385B1 (en) 1987-07-31
CS240982B2 (en) 1986-03-13
IL70396A (en) 1986-11-30
JPS59110670A (ja) 1984-06-26
ES527897A0 (es) 1984-08-01
EP0110795A1 (fr) 1984-06-13
IE56453B1 (en) 1991-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102635885B1 (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
EP3889145B1 (en) 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders
EP3655401B1 (en) Tlr7/8 antagonists and uses thereof
CN102241727B (zh) 环杷明类似物及其使用方法
CN103038233B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN102933572B (zh) 吡唑-4-基-杂环基-甲酰胺化合物及其使用方法
CN102015705B (zh) 稠合的杂环衍生物及其用途
KR102551597B1 (ko) Irak 억제제로서 피리다지논 매크로사이클 및 이의 용도
CN111440189B (zh) 稠环嘧啶氨基衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
BR112020021648A2 (pt) inibidores de mcl-1
JP7348665B2 (ja) 選択的エストロゲン受容体分解剤としての置換ベンゾチオフェン類似体
AU2015289044A1 (en) Novel naphthryidines and isoquinolines and their use as CDK8/19 inhibitors
CN104910137B (zh) Cdk激酶抑制剂
BR112015010875B1 (pt) Compostos de n-pirrolidinil, n-pirazolil-ureia, tioureia, guanidina e cianoguanidina como inibidores de trka quinase, sua composição farmacêutica, seu uso e seu processo para preparação
CA2922633A1 (en) 3-(1h-pyrazol-4-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives as nik inhibitors
AU2016215185A1 (en) Macrocyclic compounds as IRAK 1/4 inhibitors and uses thereof
CN114728945B (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
TWI716976B (zh) 高活性sting蛋白激動劑
CN104177363A (zh) 双环杂环胺类Hedgehog信号通路抑制剂
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
CN115594695A (zh) 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106573901A (zh) 富马酸酯类似物及其在治疗自身免疫性疾病或炎性疾病中的用途
SU1240359A3 (ru) Способ получени производных пирролидина
JP2023535932A (ja) 三環式のヘテロ環
CN116265453A (zh) 作为ar抑制剂的化合物及其应用