NO158218B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158218B NO158218B NO834481A NO834481A NO158218B NO 158218 B NO158218 B NO 158218B NO 834481 A NO834481 A NO 834481A NO 834481 A NO834481 A NO 834481A NO 158218 B NO158218 B NO 158218B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- temperature close
- general formula
- group
- total
- atom
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical class C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 238000007280 thionation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O hydroxy(oxo)azanium Chemical compound O[NH+]=O BLNWTAHYTCHDJH-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 142
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 73
- 239000000047 product Substances 0.000 description 71
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 47
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxypyrrolidin-2-one Chemical compound CCOC1CCC(=O)N1 ZXRWQRYMEYRQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 6
- JAYSDEBWXVXRSO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 JAYSDEBWXVXRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- GRJIAPLFQXLDJJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-piperazin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1N1CCNCC1 GRJIAPLFQXLDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)piperazine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 PXFJLKKZSWWVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSWNQYFMNGPLF-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 FVSWNQYFMNGPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 PWZDJIUQHUGFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 WICKLEOONJPMEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2CCNCC2)=C1 QSTMOHFZTDLSBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 1-(3-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 KKIMDKMETPPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 PZIBVWUXWNYTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylphenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 JIWHIRLNKIUYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCNCC1 IBQMAPSJLHRQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 ONEYFZXGNFNRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-piperazin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCNCC1 KPXVKKBJROCIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREFBHXALDMRJV-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound C1CC(=O)N(C)C1N1CCN(C=2C=CC=CC=2)CC1 WREFBHXALDMRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 2-butoxyethanol Chemical compound CCCCOCCO POAOYUHQDCAZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIRECVRTDSTJG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-5-(4-phenylpiperazin-1-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(N2CCN(CC2)C=2C=CC=CC=2)CC1C1=CC=CC=C1 JSIRECVRTDSTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ium-1-ylphenolate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCNCC1 GPEOAEVZTOQXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHFMOAWGEHXTJG-UHFFFAOYSA-N 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound N1C(=O)CCC1N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 WHFMOAWGEHXTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDHNWJKXYTDCS-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 JLDHNWJKXYTDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPCCNHRPSQWKY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 MGPCCNHRPSQWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWNKXJUZBPYPU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 IKWNKXJUZBPYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIQFQRJWSVVNOX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 CIQFQRJWSVVNOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAWUPZVTSYCEQK-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3,4-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 DAWUPZVTSYCEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBZMKQORYPUUHW-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 IBZMKQORYPUUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBKLRUPXGOHQJC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 KBKLRUPXGOHQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHNGTFBLIMKHC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-acetylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 MCHNGTFBLIMKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRFVAEJDATUHIC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-chlorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 RRFVAEJDATUHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFMHBLQPXXPJU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 DOFMHBLQPXXPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYWLYJCEXQFQJQ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 YYWLYJCEXQFQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJNXXQSTMMENPY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 YJNXXQSTMMENPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJRBBGGENIGEPC-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-methylphenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 ZJRBBGGENIGEPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATFIUSYFDXNZBU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 ATFIUSYFDXNZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPTLQTDHMMCBHD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 CPTLQTDHMMCBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIOWOPFIAYLKG-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1CCN(C2NC(=O)CC2)CC1 WIIOWOPFIAYLKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYJXIHFYAIUFY-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC(N2CCN(CC2)C2NC(=O)CC2)=C1 FQYJXIHFYAIUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)amine Chemical compound ClCCNCCCl TXFLGZOGNOOEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000002898 effect on depression Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N para-chlorophenylpiperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1CCNCC1 UNEIHNMKASENIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N para-methoxyphenylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCNCC1 MRDGZSKYFPGAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018299 prostration Diseases 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3-dione Chemical compound O=C1CCNC1=O QFYXSLAAXZTRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Derivater av pyrrolidin med den generelle formel. der X betyr oksygen eller svovel, R betyr hydrogen eller alkyl, R betyr hydrogen, alkyl eller fenyl, evt. substituert med halogen, alkyl, alkoksy,. alkyltio eller nitro, A betyr et nitrogenatom eller en =CH- gruppe, symbolene Y, som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylkarbonyl, nitro,. amino, alkylkarbonylamino, alkylamino, dialkyl-amino, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoksykarbo-nyl, cyano, trifluormetyl, hydroksy, merkapto, alkylkarbonyloksy eller alkylkarbonyltio, n betyr 0 eller 1 og p betyr 1, 2 eller 3.Forbindelsene angis å ha anti-depressiv virkning. Forbindelsenes fremstilling beskrives.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye derivater av pyrrolidin med den generelle formel
samt salter derav.
I den generelle formel I betyr symbolet X et oksygenatom eller et svovelatom, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, Rg betyr et hydrogenatom, eller en fenylgruppe,
A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CH, symbolene Y
som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe,
en en alkylkarbonylgruppen en nitrogruppe, en dialkylamino-gruppe, en trifluormetylgruppe, en hydroksygruppe, n betyr 0 eller 1 og p betyr 1, 2 eller 3.
1 de ovenfor angitte definisjoner og i de nedenfor følgende
definisjoner, er alle alkylgrupper og alkyldeler rette eller forgrende, og inneholder 1 til 4 karbonatomer.
De forbindelser med den genrelle formel I der X betyr et oksygenatom og de andre symboler har de ovenfor angitte betydninger, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel der A, Y, n og p har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et pyrrolidin-2-on med den generelle formel
der R og Rg har den ovenfor angitte betydning og R^ betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis etyl.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis uten oppløsningsmiddel
ved en temperatur mellom 70 og 180°C. Reaksjonen kan også gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel, slik som et aro-matisk hydrokarbon (xylen) ved reaksjonsblandingens tilbake-løpstemperatur, hvorved man eventuelt fjerner den dannede alkohol.
Avhengig av arten av substituentene Y, kan det være hensiktsmessig å beskytte denne substituent før kondensasjon med pyrrolidin-2-on med formel III, hvorved den angjeldende substituent frigjøres etter kondensasjonen. Blokkering og avblokkering kan gjennomføres ifølge kjente metoder som ikke påvirker resten av molekylet.
Forbindelsene med den generelle formel III kan oppnås ved reduksjon av et pyrrolidin-2,5-dion med den generelle formel
der R og Rg har den ovenfor angitte betydning. Denne reak-sjon gjennomføres i en alkohol med den generelle formel R^OH der R^ har den ovenfor angitte betydning. Reduksjonen gjennomføres ved hjelp av et alkalimetall borhydrid i nærvær av vannfri hydrogenklorid på den måte som er beskrevet av J.C.Hubert, J.B.P.A. Wijnberg og W. N. Speckamp, i'Tetr ahedron" , 31, 1437 (1975).
Når symbolet Rq ikke betyr et hydrogenatom, vil enten den ene eller den andre av karbonylgruppene i pyrrolidindionet med formelen IV reduseres og man oppnår produkter med formel III i form av en blanding av forbindelser der gruppen Rq befinner seg enten i 3-stilling eller i 4-stilling. Blandingen kan vanligvis uten ulempe anvendes som sådan ved den etterfølgende syntese. Anvendelsen av blandingen påvirker ikke rensing av forbindelsen med den generelle formel I.
De forbindelser med den generelle formel I der Rq, A, Y,
n og p har den ovenfor angitte betydning, X betyr et oksygenatom og R betyr en alkylgruppe, kan hensiktsmessig fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R' betyr en alkylgruppe, og Z betyr et halogenatom eller en reaktiv esterrest, slik som mesyloksy eller tosyloksy, kondenseres med en forbindelse med den generelle formel I der Rq, A, Y, n og p har den ovenfor angitte betydning, og R betyr et hydrogenatom, dvs. en forbindelse med den generelle formel
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt, organisk oppløsningsmiddel, slik som dimetylformamid og i nærvær av et kondensasjonsmiddel, slik som et alkalimetallhydrid, ved en temperatur mellom 0 og 60°C. Hvis substituenten Y inneholder en funksjonell gruppe som kan alkyleres, er det hensiktsmessig å blokkere denne funksjonelle gruppe
i substituenten Y før omsetning med forbindelsen med formel V. Blokkeringen og den etterfølgende avblokkering gjennom-føres i henhold til vanlig kjente metoder som ikke påvirker
resten av molekylet.
De forbindelser med den generelle formel I der X betyr et svovelatom og de andre symboler har den ovenfor angitte betydning, kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved tionering av en forbindelse med den generelle formel I, der X betyr et oksygenatom og de andre symboler har den ovenfor angitte betydning, dvs. en forbindelse med den generelle formel
Tioneringen gjennomføres vanligvis ved hjelp av fosforpenta-sulfid i et organisk oppløsningsmiddel, slik som toluen, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan, ved en temperatur nær 100°C, eller ennu bedre, ved hjelp av Lawesons reagens, dvs. 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-l,3-ditia-2,4-difosfaetan i et organisk oppløsningsmiddel, slik som toluen, ved en temperatur nær 50°C, eller 1,2-dimetoksyetan eller heksa-metylfosforamid ved en temperatur nær 20°C. Når substituenten Y inneholder en funksjonelle gruppe som er følsom overfor tionering, bør denne funksjonelle gruppe på forhånd beskyttes med en labil beskyttelsesgruppe i henhold til en hvilken som helst vanlig kjent metode.
De nye forbindelser med en generelle formel I kan renses
i henhold til vanlige metoder, slik som krystallisering, kromatografi eller suksessive ekstraheringer i surt eller basisk medium.
De nye forbindelser med den generelle formel I kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med syrer ved omsetning med en syre i et organisk oppløsningsmiddel slik som en alkohol, et keton, en ester, eller et klorert oppløsningsmiddel.
Det dannede saltet faller ut, eventuelt etter konsentrering av oppløsningen. Saltet separeres ved filtrering eller dekantering.
De nye forbindelser med den generelle formel I og deres salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper som gjør dem anvendelige som anti-depressive midler.
Forbindelsene har særskilt vist seg å være virksomme ved prøver med rotter i subcutane eller orale doser på mellom 1 og 100 mg/kg ved forsøk for å påvise antagonisme-virkning mot den depresjon som fremkalles ved hjelp av tetrabenazin.
Ved oral inngivelse til mus er den letale dose av forbindelsene, LD 5q, vanligvis mellom 100 og 900 mg pr. kg.
I US-PS 4.247.549 beskrives estere av piperazin i en karbok-sylsyre som oppviser anti-depressive og analgetiske egenskaper. Disse forbindelser foregriper imidlertid ikke forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har dessuten kraftigere anti-depressive egenskaper.
Av spesiell interesse er de forbindelser med den generelle formel I, der X betyr et oksygenatom eller et svovelatom,
Rq betyr et hydrogenatom, R betyr et hydrogenatom eller
en alkylgruppe, A betyr et nitrogenatom eller en gruppe CH, Y betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkylkarbonylgruppe, en nitrogruppe eller en trifluormetylgruppe, n betyr 0 eller 1 og p betyr 1.
Aller mest interessante er de forbindelser med den generelle formel I der X betyr et oksygenatom, RQ og R betyr et hydrogenatom, A betyr et nitrogenatom, Y betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkyl-karbonylgrupe eller en nitrogruppe, n betyr 0 og p betyr 1.
For medisinske formål kan de nye forbindelser med den generelle formel I anvendes som sådanne eller i forekommende tilfeller i form av farmasøytisk godtagbare salter, dvs. ugiftige i de anvendte doser.
Som eksempler på farmasøytiske godtagbare salter skal nevnes addisjonssalter med uorganiske syrer (slik som hydroklorider, sulfater, nitrater og fosfater), eller organiske syrer (slik som acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, maleater, metansulfonater, isetionater, teofyllinacetater, salicylater, fenolftalinater, metylen-bis-B-oksinaftoater)
eller substitusjonsderivater av disse forbindelser.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse
er prøvet mot den nærmest liggende kjente teknikk, nemlig den såkalte forbindelse A i US-PS 4 247 549, nemlig 5-(4-tert.but-oksykarbonyl-1-piperazinyl)pyrrolidin-2-on.
Giftighet.
Man bestemmer den dose av produktet, LD ^g, som, administrert til mus pr. oral måte, fremtvinger døden hos 50%.
Antagonistvirkning vis å vis depresjon indusert ved tetrabenazin hos rotter (i henhold til M. Giurgea, J. Dauby, S. Levis og C. Giurgea, "Med. Exp." 9, 249 (1963).
Når man til rotter med en vekt mellom 130 og 170 g administrerer tetrabenazin på subkutan måte i en dose av 10 mg/kg observerer man etter 15 min. etter injeksjonen en sedasjonstilstand med intens prostrasjon og ptose.
Produktet som skal studeres i administreres til rotter på subkutan eller oral måte 1 time etter tetrabenazinet. Dyrene anbringes isolert i bur av gjennomsiktig glass og observeres etter 30 min., 1 time, 1i time og 2 timer etter injisering av tetrabenazinet. Man merker seg for hvert dyr tilstanden til øyelokkspalten, lukket eller åpen (i det minste halvveis), åpningen av øyelokkspalten er indikasjonen på antitetrabenazin aktiviteten til det studerte produktet.
Man benytter fire rotter pr. dose og tre eller fire doser pr. produkt. ED5Q ver<^:'-en t±l et produkt er den som på høyden av dets virkning undertrykker ptose hos 50% av dyrene som behand-les med tetrabenazin.
ADtikata^ep_tisk_virkning_ .
En oppløsning av proklorpemazin injiseres subkutant i en dose av 10 mg/kg (enhetsdose inneholdt i-et volum på 5 ml/kg) til grupper på 5 rotter. Ved denne dose induserer proklorpemazin etter 5 timer en katalepsitilstand hos 80 til 100% av dyrene, en virkning som varer i mer enn 3 timer.
5$ time etter administrering av proklorpemazin administreres
oralt enten fysiologisk serum (blindprøver) eller forbindelsen som skal studeres (3-4 doser av produktet) i enhetsdoser inneholdt i et volum på 5 ml/kg. Dyrene underkastes "trekorkprøv-en" 30 min., 1J time og 2\ time etter administrering av fysiologisk serum eller prøveforbindelse. Denne prøve består i å
reise dyrene opp med forpotene anbragt på tre over hverandre anbragte korker med total høyde 13,5 cm, og å observere dyret idet det kataleptiske dyr beholder denne stilling man har satt det i. Man bestemmer så den dose av produkt som på høyden av sin virkning er istand til å fjerne katalepsien hos 50% av dyrene i forhold til sammenligningsdyrene (CD^g = den hel-bredende dose hos 50% av dyrene).
BIOLOGISKE RESULTATER
Oppfinnelsen skal illustreres nærmere under henvisning til
de ledsagende ikke-begrensende eksempler.
Eksempel 1.
En blanding av 10,4 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 19,4 g 4- fenylpiperazin oppvarmes under omrøring ved en temperatur mellom 124 og 130°C i 1 time og 15 minutter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 30 cm 3 etanol for a suspendere det oppnådde faststoff. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm"^ etanol og 3 ganger med tilsammen 75 cm^ dietyleter og tørkes under et redusert trykk (ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 15,8 g urent produkt som smelter ved 206°C. Dette produkt oppløses i 350 cm^ kokende metanol. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 4°C i 1 time.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 7 5 cm 3 metanol og 3 ganger med tilsammen 75 cm^ dietyleter, og tørkes så under et redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,1 g 5-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smeltepunkt 210°C.
5- etoksypyrrolidin-2-on kan fremstilles på den måte som er beskrevet av J.C.Hubert, J.B.P.A. Wijnberg og W.N.Speckamp (Tetrahedron, 31, 1437 (1975)).
Eksempel 2.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 10,6 g 1-(2-metylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring ved en temperatur mellom 127 og 140°C i 2 timer, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde faststoff ved filtrering. Dette vaskes 4 ganger med tilsammen 35 cm"^ etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,45 g urent produkt. Dette oppløses i 150 cm 3 kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 4°C i 16 timer.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm^ acetonitril avkjølt til en temperatur nær 4°C og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg;
2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller .
Herved oppnås 9,95 g 5-[4-(2-metylfenyl)-1-piperazinyl]-pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 166°C.
Eksempel 3.
En blanding av 12,9 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 18 g 1-(4-fluorfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 155 og 169°C i 5 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådd faststoff ved filtrering. Dette stoff vaskes 4 ganger med tilsammen 40 cm etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 20,1 g urent produkt med et smeltepunkt på 170°C. Dette produkt oppløses i 800 cm 3 kokende etylacetat. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 4°C i 3 døgn. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20
cm 3 etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg,
2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller^' Herved oppnås 17,6 g 5-[4-(4-fluorfenyl)-1-piperazinyl]-pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 180°C.
Eksempel 4.
En blanding av 9,6 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 14,7 g 1-(4-klorfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 127 og 136°C i 1 time og 15 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde faststoff ved filtrering. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 25 cm 3 etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)
ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 15,35 g urent produkt med et smeltepunkt på 202°C. Dette produkt oppløses i 650 cm kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet av-kjøles ved en temperatur nær 4°C i 3 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm etanol, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa)
ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved opnås 12,5 g 5- [4-(4-klorfenyl)-1-piperazinyl]-pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. på 209°C.
Eksempel 5.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 11,8 g 1-(3-klorfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 136 og 140°C i 2 timer og 35 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen separeres det oppnådde faststoff ved filtrering. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 30
3 3
cm etylacetat og 2 ganger med tilsammen 50 cm dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 13,3 g urent produkt.
Dette produkt oppløses i 105 cm^ kokende etanol. Til den oppnådde oppløsening settes 1 g avfargingskull hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles ved en temperatur nær 4°C i 16 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm^ etanol, avkjøles til en temperatur nær 4°C, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksypastiller. Herved oppnåd 11,15 g 5—[4—(3— klorfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av beige-fargede krystaller med smp. 158°C.
Eksempel 6.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 11,8 g 1-(2-klorfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 137 til 14 5°C i 1 time, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen separeres det oppnådde faste stoff ved filtrerning. Dette vaskes 4 ganger med tilsammen 40 cm 3 etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,45 g urent produkt med smp. 192°C. Dette oppløses i 260 cm kokende etanol. Til oppløsningen settes 1 g avfargingskull, hvorpå blandingen filtreres varm.
Filtratet avkjøles i 2 timer ved en temperatur nær 4°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 20 cm 3 etanol avkjølt til nær 4°C,
og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10,55 g 5-[4-(2-klorfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 198°C.
Eksempel 7.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 11,55 g 1-(4-metoksyfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 140°C i 1 time og 10 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde faststoff ved filt-rermg. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 20 cm 3 etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,5 g urent produkt med et smp.
på 184°C. Dette ble oppløst i 245 cm kokende acetonitril. Til oppløsningen settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3 acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksy-pastiller. Herved oppnås 10,9 g 5-[4-(4-metoksyfenyl)-1-pipera-zinyl ] pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 189°C.
Eksempel 8.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 12,26
g 1-(4-acetylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 126 og 140°C i 1 time og 40 minutter, hvorved dannet etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde faststoff ved
filtrering. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 20 cm<3 >etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhyroksyd-pastiller. Herved oppnås 15,6 g urent produkt med smp. 210°C. Dette produkt oppløses i 80 cm<3> kokende butanol.
Til oppløsningen settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm butanol avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter 3 ganger med tilsammen 60 cm<3> isopropyleter, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,1 g produkt med smeltepunkt 210°C. 11,5 g av dette produkt tas opp i 80 cm<3> av en 0,5 N vannoppløsning av hydrogenklorid.
Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres. Filtratet avkjøles til en temperatur nær 4°C og gjøres alkalisk med 50 cm av en IN vann-oppløsning av natriumhydroksyd. Etter 10 minutter ved en temperatur nær 4°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm<3> destillert vann, avkjølt til en temperatur nær 4°C,
og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,7 g produkt med et smeltepunkt på 180°C. Dette oppløses i 80 cm<3> kokende butanol. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 4°C. De oppnådde krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3butanol og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 6,7 g 5-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av gule krystaller med smp. 199°C.
Eksempel 9.
En blanding av 7,75 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 11,1 g 4-benzylpiperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 140 og 145°C i 1 time og 10 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen suspenderes det oppnådde faststoff i 40 cm metylacetat. Det oppnådde faststoff separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 25 cm<3> etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 11,9 g urent produkt med smp. 159°C. Dette produkt oppløses i 210 cm<3> kokende etylacetat. Til den oppnådde oppløsening settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 gnager med tilsammen 30 cm 3 etylacetat, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,78 g 5-(4-benzyl-l-piperazinyl)pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 160°C.
Eksempel 10.
En blanding av 12,9 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 24,2 g 1-(3-trifluormetylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 155 og 164°C i 35 minutter, hvoretter den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen separeres det oppnådde faststoff ved filtrering. Dette vaskes 4 ganger med tilsammen 85
cm<3> isopropyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 24,4 g urent produkt med smp. 148-150°C. Dette oppløses i 120 cm3 kokende metanol. Til den oppnådde oppløsning settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur■nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3 metanol og tørkes under redusert trykkk (20 mm Hg;
2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 18,9 g 5-[4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 166°C.
Eksempel 11.
En blanding av 6,45 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 10 g 1-(4-trifluormetylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 145°C i 1 time, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 10 cm<3> dietyleter før suspendering av det oppnådde faststoff. Krystallene separeres ved filtrering, vakes 3 ganger med tilsammen 25 cm<3> dietyleter og tørkes i luft. Herved oppnås 10,4 5 g urent produkt med et smp.
på 188°C. Dette produkt oppløses i 100 cm kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 20 cm<3> etanol avkjølt til en temperatur nær 4°C, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 8,9 g 5-[4-(4-trifluormetylfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 189°C.
Eksempel 12.
En blanding av 8,5 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 10,6 g 1-(4-metylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 140°C i 1 time og 20 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, tilsettes 20 cm<3> dietyleter før suspendering av det oppnådde faststoff. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm 3 dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg; 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 11,3 g produkt med et smeltepunkt på 202°C. Dette produkt oppløses i 340 cm kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm 3 etanol og 2 ganger med totalt 50 cm<3> dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10,4 g 5-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 204°C.
Eksempel 13.
En blanding av 7,15 g 5-etoksypyrrolidon-2-on og 9,75 g 1-(3-metylfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 145°C i 2 timer, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, tilsettes 210 cm 3 acetonitril og den resulterende blanding kokes under tilbakeløp for å oppløse det oppnådde faste stoff. Til denne oppløsning settes 0,5 g avfargingskull hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 25 cm 3 acetonitril, avkjølt til en temperatur nær 4°C og deretter 3 ganger med tilsammen 4 5 cm<3> isopropyleter, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,8 g 5-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av fløtefargede krystaller med smp. 148°C.
Eksempel 14.
En blanding av 7,1 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 10 g 1-(4-nitrofenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 130 og 143°C i 1 time og 40 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres sv. Etter avkjøling, filtreres reaksjonsblandingen og det oppnådde faste stoff vaskes 4 ganger med tilsammen 55 cm<3> dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nør 20°C i nærvæi av kaliumhydroksyd-pastiller. He;rved oppnås 13,9 g urent produkt. Dette produkt oppløses i 500
cm 3 kokende acetonitril. Til oppløsningen settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 16 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm<3> acetonitril, og 1 gang med 25 cm<3> dietyleter, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa)
ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10,4 g 5-[4-(4-nitrofenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av gule krystaller med smp. 200°C.
Eksempel 15.
En blanding av 7,1 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 9,25 g 1-(3-metoksyfenyl)-piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 132 og 148°C i 1 time og 20 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 25 cm<3> dietyleter for sus-pendendering av det oppnådde faste stoff. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 45 cm<3 >dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7
kPa) ved temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 12,2 g urent produkt med smp.
140°C. Dette produkt oppløses i 150 cm<3> kokende etanol.
Til der. oppnådde oppløsning settes 0,5 g avf argingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 4 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm 3 etanol og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg,
2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastil]er. Herved oppnås 9,45 g 5-[4-(3-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidon-2-on i form av fløtefargede krystaller med smp. 156°C.
Eksempel 16.
En blanding av 8,3 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 9,9 g 1-(4-hydroksyfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 127°C mens den dannede etanol destilleres av. 15 minutter etter påbegynt oppvarming, observerer iran at reaksjonsblandingen stivner. Man tilsetter da 40 cm xylen for å spalte reaksjonsblandingen, hvoretter oppvarmingen fortsettes i 35 minutter ved en temperatur mellom 135 og 140°C. Det oppnådde faststoff separeres ved filtrering, vaskes 1 gang med 10 cm<3> cylen og 3 ganger med tilsammen 30 cm<3> etylacetat, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 13,95 g urent produkt. Dette oppløses i 155 cm<3> dimetylformamid ved en tempera-
tur nær 110°C. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avf argingskull, hvoretter blandinger, filtreres varm. Filtratet avkjøles i 3 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm<3> dimetylformamid, og 3 ganger med tilsammen 150 cm <3>etylacetat, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 9,2 g 5-[4-(4-hydroksy-fenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form ev fløtefargede krystaller med smp. 270°C.
Eksempel 17.
En blanding av 5,2 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 8,1 g 1-(3,4-diklorfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur mellom 100 og 140°C i 3 time og 30 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 20 cm<3> eter og 40 cm3 etanol. De herved dannede krystaller separeres ved filtrering. Etter tilsetning av 40 cm 3 etanol til filtratet, dannes ytterligere krystaller. Disse separeres ved filtrering og forenes med de først oppnådde krystaller. Blandingen av krystaller vaskes 3 ganger med tilsammen 4 5 cm 3 dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumrydroksyd-pastilier. Herved oppnad 8,4 g urent produkt. Dette produkt oppløses
i 170 cm<3> kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 3 timer ved en temperatur nær 4°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm 3 etanol og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 6,5 g 5-[4-(3,4-diklorfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 186°C.
1-(3,4-diklorfenyl)piperazin kan fremstilles på den måte som er beskrevet av L.Thunus, C.L.Lapiere og N.Verbeke (Ann. Pharm. Fr., 38, 353 (1980)).
Eksempel 18.
En blanding av 3,2 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 4,4 g 1-(4-dimetylaminofenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 145°C i 35 minutter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde faststoff ved filtrering. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 60
cm 3 dietyleter og tørkes i luft. Herved oppnåos 4,5 g urent produkt med et smeltepunkt på 210°C. Dette oppløses i 155 cm kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 3 timer ved en temperatur nær 20°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 10 cm 3 etanol og 2 ganger med tilsammen 10 cm dietyleter, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 2,9 g 5-[4-(4-dimetyl-aminof enyl) -1-piperazinyl ]pyrrolidin-2-on i form av fløte-fargede krystaller med smp. 212°C. l-(4-dimetylaminofenyl)piperazin kan fremstilles på følg-ende måte.
En blanding av 25 g dihydroklorid av N,N-dimetyl-parafenylen-diamin, 21,4 g hydroklorid av bis(2-kloretyl)amin og 33,2 kaliumkarbonat i 80 cm<3> 2-butoksyetanol oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 155°C i 17 timer..Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 400 cm 3 destillert vann. Vannfasen vaskes 3 ganger med tilsammen 450
cm<3> etylacetat. Vannfasens pH-verdi innstilles til en verdi nær 10 ved tilsetning av en 10N vannoppløsning av natriumhydroksyd. Vannfasen mettes deretter med natrium-klorid og ekstraheres på nytt 3 ganger med tilsammen 450 cm3 etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, det tilsettes 0,5 g avfargingskull, man filtrerer og konsentrerer til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 40°C. Herved oppnås 21 g produkt. Dette produkt oppløses i 210 cm<3> etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 35 cm 3 av en 7N etanol oppløsning av hydrogenklorid, hvoretter blandingen avkjøles til en temperatur nær 4°C i 2 timer.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 7 5 cm<3> etanol og 2 ganger med tilsammen 100 cm<3> dietyleter, og tørkes under et redusert trykk (20
mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 18 g produkt med smp. 200-205°C. Dette produkt oppløses i 180 cm<3> destillert vann. Den resulterende oppløsnings pH-verdi innstilles til en verdi nær 11 ved tilsetning av 13 cm<3> av en 10N natriumhydroksyd oppløsning. Oppløsningen mettes med natrium-klorid og ekstraheres 4 ganger med tilsammen 400 cm etylacetat. De organiske ekstrakter forenes, tørkes over vannfri magnesiumsulfat, tilsettes 0,5 g avfargingskull, filtreres og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 40°C. Herved oppnås 7,2 g produkt. Dette produkt kromatograferes på
en kolonne med diameter 4 cm inneholdende 73 g silisiumdioksyd
(0,063-0,2 mm), hvorved man eluerer med metanol og samler fraksjoner med volum 100 cm . Den første fraksjon kastes.
De følgende 7 fraksjoner forenes, og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 45°C. Herved oppnås 4,5 g 1-(4-dimetylamino-fenyl)piperazin i form av en brun olje som krystalliserer. Produktet gir en Rf-verdi på 0,15 ved tynnsjiktkromatografi på silikagel under anvendelse av metanol som elueringsmiddel.
Eksempel 19.
En blanding av 4,5 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 9,3 g 4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl piperazin oppvarmes under omrør-ing til en temperatur mellom 130 og 139°C i 1 time, hvorved dannet etanol destilleres av. Etter avkjøling fortynnes reaksjonsblandingen med 25 cm 3 etanol og den oppnådde opp-løsning omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Herved dannes det en utfelling. Til reaksjonsblandingen settes det deretter 25 cm dietyleter. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7
kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 6,2 g urent produkt med smp. 152°C. Dette produkt oppløses i 60 cm 3 kokende etylacetat. Til oppløsningen settes 1 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 3 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes to ganger med tilsammen 15 cm 3 etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 4,8 g 5-[4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-1-pipera-zinyl ]pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 155°C.
Eksempel 20.
En blanding av 4,7 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 8,3 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 14 0°C i 1 time, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 20 cm etanol for suspendering av det oppnådde faststoff. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 6 cm<3> etanol og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 3,1 g urent produkt med smp. 138°C. Krystallisasjons-moderlutene konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Kg,
2,7 kPa) ved en temperatur nær 50°C. Herved oppnås 9,5
g produkt som kromatograferes på en kolonne med diameter 3 cm, inneholdende 240 g silisiumdioksyd (0,04-0,63 mm).
Man eluerer med en blanding av metylacetat og metanol i volumforholdet 8:20 under et trykk på 0,5 bar eller 51 kPa) og samler fraksjoner med volum 50 cm 3. De 10 første fraksjoner kasseres. De 12 følgende fraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 50°C. Herved oppnås
3,4 g produkt med et smp. på 13 0°C. Dette produkt forenes med det første oppnådde produkt på 3,1 g hvoretter det tilsettes 80 cm kokende etylacetat. Til den oppnådde oppløs-ning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 20 cm 3 etylacetat, avkjølt til en temperatur nær 4°C, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-patiller. Herved oppnås 4,5 g 5-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av fløtefargede krystaller med smp. 140°C.
Eksempel 21.
En blanding av 8,5 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 9,1 g 1-(2-nitrofenyl)piperazin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 140°C i 1 time og 30 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen tilsettes 20 cm dietyleter for å suspendere det oppnådde faste stoff. Krystallene separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 60 cm 3 dietyleter og tørkes i luft. Herved oppnås 12 g urent produkt med et smeltepunkt pa 196°C. Dette produkt oppløses i 575 cm 3 kokende etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 48 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 45 cm<3> etanol og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg,
2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10,3 g 5-[4-(2-nitrofenyl)-1-piperazinyl]pyrrolidin-2-on i form av orangefargede krystaller med smp. 197°C.
Eksempel 22.
Til en oppløsning av 14,5 g 3-fenylpyrrolidin-2,5-dion i
580 cm 3 etanol setter man 4,7 g natriumborhydrid. Den oppnådde suspensjon avkjøles med en gang til en temperatur mellom 0°C og -5°C. I løpet av 2 timer tilsettes deretter 11,7 g av en 7,IN etanol oppløsning av hydrogenklorid ved en temperatur mellom 0°C og -5°C. Suspensjonen omrøres ved en temperatur nær 0°C i 2 timer og 30 minutter. Deretter tilsettes ytterligere 6 cm<3> av en 7,IN etanol oppløsning av hydrogenklorid og omrøringen fortsettes ved en temperatur nær 0°C i 1 time. Man tilsetter deretter 50 cm 3 av en etanol-oppløsning inneholdende 10 g kaliumhydroksyd pr. 100 ml.
Den resulterende reaksjonsblandinge omrøres i 16 timer ved
en temperatur nær 20°C. Det oppnådde faststoff separeres ved filtrering og filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 4 5°C. Det oppnådde produkt i en mengde av 19,7 g opptas i 190 cm 3 dietyleter og det uoppløselige stoff separeres ved filtrering. Filtratet konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur
nær 50°C. Herved oppnås 14 g produkt. Til dette produkt settes 11 g N-fenylpiperazin, og den resulterende oppløsning oppvarmes til en temperatur nær 140°C i 45 minutter. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen fortynnes den oppnådde oppløsning med 50 cm 3 metanol, hvoretter oppløsningen omrø-res i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsam-3 3
men 20 cm metanol og 2 ganger med tilsammen 20 cm dietyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa)
ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnåd 9,6 g produkt med et smp. på 158-160°C. Dette produkt oppløses i 290 cm 3 kokende etanol.
Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 48 timer ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 3 3 20 cm etanol og 2 ganger med tilsammen 20 cm dietyleter samt tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 7,3 g 3-fenyl-5-(4-fenyl-l-piperazinyl)pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 174°C.
3-fenylpyrrolidin-2,5-dion kan fremstilles på den måte som er beskrevet av R.Wegscheider og J.Hecht, Monatsh., 24,
422 (1903).
Eksempel 23.
En blanding av 9 g 5-etoksypyrrolidin-2-on og 8 g 4-fenyl-piperidin oppvarmes under omrøring til en temperatur nær 140°C i 20 minutter, hvorved den dannede etanol destilleres av. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen, separeres det oppnådde, faste stoff ved filtrering. Dette vaskes 3 ganger med tilsammen 25 cm etylacetat og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 2 0°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 10,7 urent produkt med smp. 168°C. Dette produkt oppløses i 430 cm<3 >kokende acetonitril. Til den oppnådde oppløsning settes 0,5 g avfargingskull, hvoretter blandingen filtreres varm. Filtratet avkjøles i 4 timer ved en temperatur nær 4°C.
De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med tilsammen 30 cm 3acetonitril og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C
i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 8,6
g 5-(4-fenylpiperidino)pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med smp. 200°C.
Eksempel 24.
En suspensjon av 19,6 g 5-(4-fenyl-l-piperazinyl)pyrrolidin-2-on i 300 cm dimetylformamid settes i løpet av 50 minutter og ved 22-28°C til en suspensjon av 4,6 g natriumhydrid (50%-ig dispersjon i vaselinolje) i 50 cm dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur
nær 23°C. Ved en temperatur mellom 23 og 33°C tilsettes i løpet av 15 minutter en oppløsning av 12,4 g metyljodid i 50 cm metylformamid. Etter ytterligere 16 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C, filtreres reaksjonsblandingen og det uoppløselige stoff vaskes to ganger med tilsammen 100 cm 3 dimetylformamid. Filtratene forenes og konsentreres til tørr tilstand under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 40°C. Det oppnådde produkt oppløses i 200 cm 3 destillert vann ved en temperatur nær 50°C. Etter avkjøling til en temperatur nær 20°C separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes 2 ganger med tilsammen 50 cm 3 destillert vann avkjølt til en temperatur nær 4°C og tørkes i luft ved en temperatur nær 20°C. Herved oppnås 21 g urent, hydratisert produkt med et smp. nær 50°C. Dette produkt oppløses i 500 cm<3> kokende isopropyleter.
Det dannede vann separeres ved dekantering og den organiske fase filtreres varm. Etter avkjøling i 2 timer ved en temperatur nær 4°C, separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes 3 ganger med tilsammen 150 cm<3 >isopropyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg,
2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydrok-
syd-pastiller. Krystallene tørkes deretter til konstant vekt under et trykk på 1 mm Hg eller 0,14 kPa ved 20°C. Herved oppnås 15,3 g hydratisert og hygroskopisk produkt. Dette absorberer 500 mg vann når det oppbevares i luft til konstant vekt. Til slutt oppnås således monohydratet av 1- metyl-5-(4-fenyl-l-piperazinyl)pyrrolidin-2-on i form av hvite krystaller med et smp. på 84°C.
5-(4-fenyl-l-piperazinyl)pyrrolidin-2-on fremstilles på
den måte som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 25.
En suspensjon av 52 g 5-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pyrrolidin-2- on og 53,5 g 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-2,4-ditiokso-l,3-ditia-2,4-aifosfaetan i 1000 cm 3 1,2-dimetoksyetan omrøres ved en temperatur nær 20°C i 24 timer. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 2 ganger med tilsammen 100 cm 3 1,2-dimetoksyetan og 3 ganger med tilsammen 300
cm<3> isopropyleter og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 8,4 g urent produkt med smp. 200°C. 8 g av dette produkt forenes med 0,3 g produkt fremstilt på samme måte i et tidligere forsøk, og produktblandingen oppløses i 800 cm 3 kokende etanol. Man tilsetter 0,5 g avfargingskull og filtrerer varmt. Filtratet avkjøles i 1 time ved en temperatur nær 4°C. De dannede krystaller separeres ved filtrering, vaskes 3 ganger med
3 3 tilsammen 150 cm etanol og 3 ganger med tilsammen 150 cm dietyleter, og tørkes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 6,3 g produkt som oppløses i 120 cm<3> kokende 1-butanol. Etter avkjøling ved en temperatur nær 20°C i 1 time, separeres de dannede krystaller ved filtrering. Krystallene vaskes 2 ganger med tilsammen 20 cm<3 >1-butanol, deretter 3 ganger med tilsammen 7 5 cm 3 etanol og til slutt 3 ganger med tilsammen 75 cm dietyleter, tør-kes under redusert trykk (20 mm Hg, 2,7 kPa) ved en temperatur nær 20°C i nærvær av kaliumhydroksyd-pastiller. Herved oppnås 5,6 g 5-(4-fenyl-1-piperazinyl)pyrrolidon-2-tion i form av hvite krystaller med smeltepunkt 210°C.
5-(4-fenyl-1-piperazinyl)pyrrolidin-2-on fremstilles på den måte som er beskrevet i Eksempel 1.
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt derivat av pyrrolidin med den generelle formel
der X betyr et oksygenatom eller et svovelatom, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, RQ betyr et hydrogenatom eller en fenylgruppe, A betyr et nitrogenatom eller en gruppe =CH-, symbolene Y, som kan være like eller forskjellige, betyr et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en alkoksygruppe, en alkylkarbonylgruppe, en nitrogruppe, en dialkyl-aminogruppe, en trifluormetylgruppe, en hydroksygruppe, n betyr o eller 1, og p betyr 1, 2 eller 3, hvorved alle de ovenfor angitte alkylgrupper og alkyldeler har rett eller forgren-et kjede, og inneholder 1 til 4 karbonatomer, samt addisjonssalter derav med syrer, karakterisert ved at (a) en forbindelse med den generelle formel I, der X betyr et oksygenatom, og de andre symboler har den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der A, Y, n og p har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et pyrrolidin-2-on med den generelle formel
der R og Rq har den ovenfor angitte bétydning, og betyr en alkylgruppe, hvoretter det dannede produkt isoleres og eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre; eller at b) en forbindelse med den generelle formel I der Rq, A, Y, n og p har den ovenfor angitte betydning, X betyr et oksygenatom og R betyr en alkylgruppe, fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel
der R' betyr en alkylgruppe, og Z betyr et halogenatom eller en reaktiv esterrest, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
der Rq, A, Y, n og p har den ovenfor angitte betydning, hvoretter det oppnådde produkt isoleres og eventuelt omdannes til et addisjonssalt med en syre; eller at c) en forbindelse med den generelle formel I der X betyr et svovelatom og de andre symboler hår den ovenfor angitte betydning, fremstilles ved at man ved tionering omdanner en forbindelse med den generelle formel I, der X betyr.et oksygenatom, dvs. en forbindelse med den genrelle formel
hvoretter det oppnådde produkt isoleres og eventuelt omdannes til e.t addis jonssalt med en syre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8220492A FR2537133A1 (fr) | 1982-12-07 | 1982-12-07 | Nouveaux derives de la (piperazinyl-1)-5 pyrrolidine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO834481L NO834481L (no) | 1984-06-08 |
NO158218B true NO158218B (no) | 1988-04-25 |
NO158218C NO158218C (no) | 1988-08-03 |
Family
ID=9279863
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO834481A NO158218C (no) | 1982-12-07 | 1983-12-06 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater. |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4547504A (no) |
EP (1) | EP0110795B1 (no) |
JP (1) | JPS59110670A (no) |
AT (1) | ATE18548T1 (no) |
AU (1) | AU560075B2 (no) |
BG (1) | BG40808A3 (no) |
CA (1) | CA1208645A (no) |
CS (1) | CS240982B2 (no) |
DD (1) | DD213216A5 (no) |
DE (1) | DE3362566D1 (no) |
DK (1) | DK562783A (no) |
ES (1) | ES527897A0 (no) |
FI (1) | FI76320C (no) |
FR (1) | FR2537133A1 (no) |
GR (1) | GR72855B (no) |
HU (1) | HU191903B (no) |
IE (1) | IE56453B1 (no) |
IL (1) | IL70396A (no) |
MA (1) | MA19966A1 (no) |
NO (1) | NO158218C (no) |
NZ (1) | NZ206498A (no) |
PL (1) | PL141385B1 (no) |
PT (1) | PT77774B (no) |
SU (1) | SU1240359A3 (no) |
ZA (1) | ZA839070B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ219380A (en) * | 1986-02-27 | 1990-06-26 | Duphar Int Res | (n-piperidinyl)- and (n-piperazinyl)-methylazole derivatives and pharmaceutical compositions |
US5066663A (en) * | 1990-05-21 | 1991-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted-hetero-cyclopentanones and cyclopentenones and derivatives thereof acting at muscarinic receptors |
US6897213B1 (en) | 1995-11-21 | 2005-05-24 | Warner-Lambert Company | Heterocycles as cholecystokinin (CCK) ligands |
US5969138A (en) * | 1996-11-01 | 1999-10-19 | Mitsui Chemicals, Inc. | Pyrrolidinone derivatives |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4247549A (en) * | 1978-12-27 | 1981-01-27 | Ici Americas Inc. | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity |
-
1982
- 1982-12-07 FR FR8220492A patent/FR2537133A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-12-02 CS CS839041A patent/CS240982B2/cs unknown
- 1983-12-05 PL PL1983244921A patent/PL141385B1/pl unknown
- 1983-12-05 FI FI834453A patent/FI76320C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-05 GR GR73154A patent/GR72855B/el unknown
- 1983-12-05 DD DD83257518A patent/DD213216A5/de unknown
- 1983-12-06 DK DK562783A patent/DK562783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-06 PT PT77774A patent/PT77774B/pt unknown
- 1983-12-06 AT AT83402354T patent/ATE18548T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 IL IL70396A patent/IL70396A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-06 JP JP58229251A patent/JPS59110670A/ja active Pending
- 1983-12-06 HU HU834166A patent/HU191903B/hu unknown
- 1983-12-06 NZ NZ206498A patent/NZ206498A/en unknown
- 1983-12-06 IE IE2867/83A patent/IE56453B1/xx unknown
- 1983-12-06 SU SU833673511A patent/SU1240359A3/ru active
- 1983-12-06 DE DE8383402354T patent/DE3362566D1/de not_active Expired
- 1983-12-06 EP EP83402354A patent/EP0110795B1/fr not_active Expired
- 1983-12-06 AU AU22108/83A patent/AU560075B2/en not_active Ceased
- 1983-12-06 ZA ZA839070A patent/ZA839070B/xx unknown
- 1983-12-06 NO NO834481A patent/NO158218C/no unknown
- 1983-12-06 US US06/558,775 patent/US4547504A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-12-06 CA CA000442681A patent/CA1208645A/fr not_active Expired
- 1983-12-06 MA MA20187A patent/MA19966A1/fr unknown
- 1983-12-07 ES ES527897A patent/ES527897A0/es active Granted
- 1983-12-07 BG BG8363371A patent/BG40808A3/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60218037T2 (de) | Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor | |
EP0258755B1 (en) | Alpha-alkyl-4-amino-3-quinoline-methanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl) alkanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
CA1307788C (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo¬2,3-b|indoles, a process for their preparation and their use as medicaments | |
EP0040639A1 (en) | Isoxazole derivatives | |
NO864474L (no) | Nye 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinon-derivater. | |
NO179868B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heterocykliske forbindelser | |
AU661609B2 (en) | New benzopyran compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them | |
US5182280A (en) | Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines | |
FR2465732A1 (fr) | Nouveaux derives de carbostyrile, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
Rodig et al. | Pyridine Chemistry. II. Further Studies on the Smiles Rearrangement of the 3-Amino-2, 2'-dipyridyl Sulfide System. The Synthesis of Some 1, 6-Diazaphenothiazines1 | |
CA1082714A (en) | Indazole derivatives | |
KR100398562B1 (ko) | 퀴놀린-4-일 유도체 2 | |
NO158218B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive pyrrolidin-derivater. | |
NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
GB1569251A (en) | Pyridobenzodiazepines | |
NO163814B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1-substituerte 4-hydroksymetyl-pyrrolidinon-derivater. | |
US4927837A (en) | Derivatives of 3-piperidine carbaldehyde oxime and their use as medicaments | |
FR2618436A1 (fr) | Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
NO174504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme derivater av 1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-carboxaldehyd-oxim | |
JPS60120867A (ja) | 新規カルボスチリル誘導体 | |
WO1991009030A1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
CA1298294C (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR930002568B1 (ko) | 정신병 치료제인 4-[4-(3-벤즈이소티아졸릴)-1-피페라지닐]부틸 가교 결합된 이환상 이미드 | |
US3081305A (en) | Phenthiazine derivatives |