Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze ogólnym 1, ewentualnie w postaci soli.We wzorze ogólnym 1, A oznacza atom azotu, n jest równe 0, p jest równe 1—3, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, Re oznacza atom wo¬ doru lub grupe fenylowa a symbole Y, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksylowa, alkilokarbonylo- wa nitrowa, dialkiloaminowa, trifluorometylowa lub hydroksylowa, lub A oznacza atom azotu, n jest równe 1, R, Ro i Y oznaczaja atomy wodoru, lub A oznacza rodnik =CH—, n jest równe 0, R, R0 i Y oznaczaja atomy wodoru, przy czym w powyzszych definicjach oraz tych, które beda podane nizej, wszystkie rodniki alkilowe i czescf alkilowe maja lancuch prosty lub rozgaleziony i zawieraja' 1—4 atomów wegla. Zwiazek o wzorze 1 moze ewentu¬ alnie wystepowac w postaci soli addycyjnych z kwasami.Sposobem wedlug wynalazku produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc otrzymane dzialaniem pro¬ duktu o wzorze ogólnym 2, w którym A, Y, n i p maja wyzej podane znaczenie, na pirolidynon-2 o wzorze ^ogólnym 3, w którym R i Ro maja zna¬ czenie podane wyzej a Ri oznacza rodnik alkilowy, korzystnie etylowy.Reakcje prowadzi sie zazwyczaj bez rozpuszczal¬ nika w temperaturze 70—180°C lub w obojetnym rozpuszczalniku takim jak weglowodór aromatycz¬ ny, np. ksylen, w temperaturze wrzenia mieszani¬ ny reakcyjnej, przy ewentualnym usuwaniu po¬ wstajacego alkoholu.W zaleznosci od budowy podstawnika Y, moze * okazac sie korzystne zabezpieczanie grup funkcyj¬ nych tego podstawnika przed prowadzeniem konr densacji z pirolidynonem-2 o wzorze ogólnym 3, przy czym grupy funkcyjne uwalnia sie po kon¬ densacji. Blokowanie i odblokowanie mozna pro- io wadzic znanymi metodami, nie powodujacymi na¬ ruszenia reszty czasteczki.Produkty o wzorze ogólnym 3 moga byc otrzy¬ mane przez redukcje pirolidynodionu-2,5 o wzorze ogólnym 4, w którym R i Ro maja znaczenie poda- 15 ne poprzednio. Reakcje prowadzi sie w alkoholu o wzorze ogólnym RiOH, w którym Ri ma zna¬ czenie podane poprzednio. Reakcje prowadzi sie za pomoca borowodorku alkalicznego w obecnosci bezwodnego kwasu chlorowodorowego, jak opisano 2° w pracy J. C. Huberta, J.B.P.A. Wijnberga i W. N.Speckampa, Tetrahedron, 31, 1437 (1975).Gdy R« nie oznacza atomu wodoru, redukcje pro¬ wadzi sie niezaleznie na jednej lub drugiej grupie karbonylowej pirolidynodionu o wzorze ogólnym 4 25 i otrzymuje sie produkt o wzorze ogólnym 3 w por staci mieszaniny produktów, w których Ro znaj¬ duje sie w pozycji 3 lub 4. Zazwyczaj mieszanine taka mozna stosowac bez zadnej szkody w dalszej syntezie, jej uzycie nie przeszkadza w oczyszczaniu M produktu o wzorze ogólnym 1. 141 385141 385 Produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc oczysz¬ czane zwyklymi metodami, takimi jak krystaliza¬ cja^ chromatografia* lub kolejne ekstrakcje w sro-* dowisku~kwashynT badz zasadowym. t t Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc ewentualnie przeksztalcone w sole addycyjne z kwasathCprzezjjztafanie kwasem w rozpuszczalni¬ ku organicznym takim jak alkohol, keton, ester lub rozpuszczalnik chlorowany. Utworzona sól wy¬ traca sie, ewentualnie po zatezeniu roztworu. Od¬ dziela sie ja przez filtracje lub dekantacje.* Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole posiadaja interesujace wlasnosci farmakolo¬ giczne dzieki którym moga byc stosowane jako srodki przeciwdepresyjne.W szczególnosci zwiazki te okazaly sie aktywne w. tescie dzialania antagonistycznego w stosunku do depresji u szczura wywolanej tetrabenazyna, w dawce 1—100 mg/kg droga podskórna lub doustna.Dawka smiertelna LDm zwiazków tych wynosi zazwyczaj 100—900 mg/kg dla myszy droga doustna.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4247549 znane sa estry kwasu pipera- zynokarboksylowego-1 o wlasnosciach przeciwde- presyjnych i znieczulajacych. Jednakze produkty te nie sugeruja produktów otrzymanych sposobem wedlug wynalazku. Ponadto, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku posiadaja silniejsze wlasnosci przeciwdepresyjne.Szczególnie korzystne sa produkty o wzorze ogól¬ nym 1, w którym R« oznacza atom wodoru, R ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik alkilowy, A oznacza atom azotu lub rodnik =CH—, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy, alko- ksylowy, alkilokarbonylowy, trifluorometylowy badz grupe nitrowa, n jest równe 0 lub 1: a p jest równe 1.Jeszcze bardziej interesujace sa produkty o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R% i R oznaczaja atomy wodoru, A oznacza atom azotu, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca lub rodnik alkilowy, alko- ksylowy, alkilokarbonylowy badz grupe nitrowa, n jest równe 0, a p jest równe 1.Do stosowania w lecznictwie moga byc uzyte zwiazki o wzorze 1 we wlasnej postaci lub, ewen¬ tualnie, w postaci soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych, tzn. nietoksycznych w stosowanych dawkach.Jako przyklady soli farmaceutycznie dopuszczal¬ nych mozna przytoczyc sole addycyjne z kwasami mineralnymi takie jak chlorowodorki, siarczany, azotany, fosforany lub z kwasami organicznymi takie jak octany, propioniany, bursztyniany, benzo¬ esany, fumarany, maleiniany, metanosulfoniany, izotioniany, teofilinooctany, salicylany, fenoloftali- niany, metyleno-bis-B-oksynaftoesany lub z pro¬ duktami podstawienia tych zwiazków.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku moga byc stosowane w lekach skladajacych sie z produktu o wzorze ogólnym 1, w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasa¬ da farmaceutycznie dopuszczalna, w postaci czyr stej lub w postaci kompozycji, w której jest on polaczony z innym produktem zgodnym farma¬ ceutycznie, obojetnym lub fizjologicznie aktywnym.Leki takie moga byc stosowane droga doustna,, pozajelitowa lub doodbytnicza.Jako kompozycje stale do podawania doustnego* mozna stosowac tabletki; pigulki, proszki (zwlasz- s cza w kapsulkach zelatynowych lub w oplatkach), badz granulaty.W kompozycjach takich produkt aktywny otrzy¬ many sposobem wedlug wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojetnymi rozcienczalnika- 10 mi, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka. Kompozycje te moga równiez za¬ wierac substancje inne niz rozcienczalniki, na przy¬ klad jeden lub kilka srodków smarujacych takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, zapra- 15 we (drazetki) lub lakier.Jako kompozycje ciekle do podawania doustnego- mozna stosowac roztwory, zawiesiny, emulsje, sy¬ ropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, za¬ wierajace obojetne rozcienczalniki takie jak wode,, etanol, gliceryne, oleje roslinne lub olej parafi¬ nowy. Kompozycje • takie moga równiez zawierac: substancje inne niz rozcienczalniki, na przyklad srodki zwilzajace, dosladzajace, zageszczajace, za- pachowe lub stabilizujace.Jako kompozycje sterylne do podawania poza¬ jelitowego mozna korzystnie stosowac roztwory wodne lub niewodne, zawiesiny lub emulsje. Jako rozpuszczalnik lub nosnik mozna stosowac wode, 30 glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje ros¬ linne, zwlaszcza oliwe z oliwek, estry organiczne nadajace sie do iniekcji, na przyklad oleinian ety¬ lu, lub inne odpowiednie rozpuszczalniki orga¬ niczne. 35 Kompozycje takie moga równiez zawierac srod¬ ki pomocnicze, zwlaszcza srodki zwilzajace, izoto- njzujace, emulgujace, dyspergujace i stabilizujace^ Sterylizacje mozna prowadzic sposobami, na przy¬ klad przez aseptyczna filtracje, przez wprowadze- *o nie do kompozycji srodków sterylizujacych, przez, naswietlanie lub przez ogrzewanie. Moga one miec takze postac sterylnych kompozycji stalych, które moga byc rozpuszczone w momencie uzycia do sterylnej iniekcji.« Kompozycjami do podawania doodbytniczego sa czopki lub kapsulki doodbytnicze,^zawierajace poza produktem aktywnym wypelniacze, takie jak ma¬ slo kakaowe, glicerydy pólsyntetyczne lub glikole polietylenowe. 50 W leczeniu ludzi, produkty otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa szczególnie przydatne do zwalczania syndromów róznych stanów depresyj¬ nych i stanów psychastenicznych. Dawki zaleza od oczekiwanego efektu i od czasu leczenia. Zazwy- 55 czaj wynosza one dla doroslego 10—300 mg na do¬ be droga doustna lub podskórna, jednorazowo lub- w kilkuporcjach. . * Ogólnie biorac, lekarz okresli dawkowanie które uwaza za najodpowiedniejsze w zaleznosci od wie- *o ku, ciezaru ciala i wszelkich innych czynników wlasciwych obiektowi leczenia.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Mieszanine 10,4 g 5-etoksypiroli- « dynonu i 19,4 g 4-fenylopiperazyny ogrzewano mie-141 385 5 szajac w ciagu 1 godziny 15 minut w temperatu¬ rze 124—130°C. Po oziebieniu mieszaniny reakcyj¬ nej dodano 30 ml etanolu %w celu sporzadzenia za¬ wiesiny otrzymanego ciala stalego. Krysztaly od¬ dzielono przez odsaczenie, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu a nastepnie 3 razy lacznie 75 ml ete- tu etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cis¬ nieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 15,8 g surowego produktu o tempera¬ turze topnienia 206°C.Produkt ten rozpuszczono w 350 ml wrzacego metanolu, do roztworu dodano 1 g wegla odbar¬ wiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz ozie¬ biono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godzi¬ ny. Wytracone krysztaly oddzielono przez odsa¬ czenie, przemyto 3 razy lacznie 75 ml metanolu a nastepnie 3 razy lacznie 75 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 12,1 g 75-/4-fenylopiperazynylo-l/-pirolidynonu-2 w posta¬ ci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 210°C. 5-Etoksypirolidynon-2 moze byc otrzymany spo¬ sobem wedlug J.C. Huberta, J.B.P.A. Wijnberga i W.N. Speckampa, Tetrahedron, 31, 1437 (1975).Przyklad II. Mieszanine 7,75 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 10,6 g l-/2-metylofenylo/-piperazyny ogrzewano mieszajac w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 127—140°C, z oddestylowywaniem powstaja¬ cego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny poreakcyj¬ nej odsaczono otrzymany osad, przemyto 4 razy lacznie 35 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze oko¬ lo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pa¬ stylkach.Otrzymano 12,45 g surowego produktu, który roz¬ puszczono w 150 ml wrzacego acetonitrylu. Do ro- tworu dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesa¬ czono na goraco. Przesacz oziebiono w temperatu¬ rze kolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysz¬ taly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml ace¬ tonitrylu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 KPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 9,95 g 5- [4-/2-metylofenylo/-piperazynylo-l ]-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 166°C.Przyklad III. Mieszanine 12,9 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 18 g l-/4-fluorofenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 45 minut w. temperaturze 155—169°C, z oddestylowywaniem po¬ wstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reak¬ cyjnej odsaczono otrzymany osad, przemyto go 4 razy lacznie 40 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 20,1 g surowego produktu o temperaturze topnienia 170°C.Produkt ten rozpuszczono w 800 ml wrzacego octanu etylu, do roztworu dodano 1 g wegla od¬ barwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz 6 oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 3 dni.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 5 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach.Otrzymano 17,6 g 5-[4-/4-fluorofenylo/-piperazy- nylo-1]-pirolidynonu-2 w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 180°C. 10 Przyklad IV. Mieszanine 9,6 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 14,7 g l-[4-chlorofenylo]-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 15 minut w temperaturze 127—136°Cl z oddestylowy¬ waniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu miesza- 15 niny reakcyjnej odsaczono utworzony osad, prze¬ myto go 3 razy lacznie 25 ml octanu etylu i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20° C, w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. 20 Otrzymano 15,35 g surowego produktu o tempe¬ raturze topnienia 202°C. Produkt ten rozpuszczono w 650 ml wrzacego etanolu, do roztworu dodano I g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco.Przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 150 ml etanolu oziebione¬ go do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 12,5 g 5-[4-/4-chlorofenylo/- piperazynylo-1-]-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 209°C.Przyklad V. Mieszanine 7,75 g 5-etoksypiroli- 35 dynonu-2 i 11,8 g l-/3-chlorofenylo/-piperazyny ogrzewano mieszajac w ciagu 2 godzin 35 minut w temperaturze 136—140°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny re¬ akcyjnej odsaczono utworzony osad, przemyto go 40 3 razy lacznie 30 ml octanu etylu a nastepnie 2 ra¬ zy lacznie 50 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperatu¬ rze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. 45 Otrzymano 13,3 g produktu surowego, który rozpuszczono w 105 ml wrzacego etanolu. Do roz¬ tworu dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesa¬ czono na goraco. Przesacz oziebiono w temperatu¬ rze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. 50 Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach. 55 Otrzymano 11,15 g 5-[4-/3-chlorofenylo/-piperazy- nylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci bezowych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 158°C.Przyklad VI. Mieszanine 7/75 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 11,8 g l-/2-chlorofenylo/-piperazyny 60 ogrzewano mieszajac w ciagu 1 godziny w tempe¬ raturze 137—145°C, z oddestylowywaniem powsta¬ jacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyj¬ nej odsaczono utworzony osad, przemyto go 4 razy lacznie 40 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniej- 65 szonyrh cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo141 385 . . 7 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach. Otrzymano 12,45 g produktu surowego o temperaturze topnienia 192°C. Produkt ten roz¬ puszczono w 260 ml wrzacego etanolu, do roztwo¬ ru dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczo¬ no na goraco. Przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4?C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku po¬ tasu w pastylkach.Otrzymano 10,55 g 5-[4-/2-chlorofenylo/-piperazy- nylo-l-]-pirolidynonu-2 w postaci bialych kryszta- . lów o temperaturze topnienia 198°C.Przyxklad VII. Mieszanine 7,75 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 11,5 g l-/4-metoksyfenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 10 minut w temperaturze okolo 140°C, z oddestylowy- waniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej odsaczono utworzony osad, przemyto go 3 razy lacznie 20 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 12,5 g pro¬ duktu surowego o temperaturze topnienia 184°C.Produkt ten rozpuszczono w 245 ml wrzacego ace- tonitrylu, dodano 1 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz oziebiano w tempe¬ raturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml acetonitrylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w -temperaturze okolo 20°C, w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 10,9 g 5-[4-/4^metoksyfenylo/-pipera- zynylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 189°C.Przyklad VIII. Mieszanine 7,75 g 5-etoksypi- rolidynonu-2 i 12,26 g l-/4-acetylofenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 40 minut w temperaturze 126—140°C, z oddestylowy- waniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej odsaczono utworzony osad, prze¬ myto go 3 razy lacznie 20 ml octanu etylu i wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. Otrzymano 15,6 g pro¬ duktu surowego o temperaturze topnienia 210°C.Produkt ten.rozpuszczono w 80 ml wrzacego bu¬ tanolu, do roztworu dodano 1 g wegla odbarwiaja¬ cego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wy¬ tracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacz¬ nie 20 ml butanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C, nastepnie 3 razy lacznie 60 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obec¬ nosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 12,1 g produktu o temperaturze top¬ nienia 210°C. Produkt ten (11,5 g) rozpuszczono w 80 ml wodnego 0,5 n roztworu kwasu solnego, do¬ dano 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono. Prze¬ sacz oziebiono do temperatury okolo 4°C i zalkali- zowano 50 ml wodnego 1 n roztworu wodorotlenku 8 sodu. Po 10 minutach w temperaturze okolo 4°C odsaczono wytracone krysztaly, przemyto je 3 ra¬ zy lacznie 30 ml wody destylowanej oziebionej do- temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniej- 5 szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach.Otrzymano 9,7 g produktu o temperaturze top¬ nienia 180°C. Produkt ten rozpuszczono w 80 ml. 10 wrzacego butanolu, do otrzymanego roztworu doda¬ no 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na go¬ raco. Przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu i godziny. Otrzymane krysztaly odsaczono,, przemyto 2 razy lacznie 20 ml butanolu i wysu- 15 szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach.Otrzymano 6,7 g 5-[4-/4-acetylofenylo/-piperazy- nylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci zóltych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 199°C.Przyklad IX. Mieszanine 7,75 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 11,1 g 4-benzylopiperazyny ogrzewane przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 10 minut w 25 temperaturze 140—145°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymany osad zawieszono w 40 ml octanu etylu, odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 25 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniejszonym 3! cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku, potasu w pastylkach.Otrzymano 11,9 g produktu surowego o temperatu¬ rze topnienia 159°C. Produkt ten rozpuszczono w 210 ml wrzacego octanu etylu, do roztworu dodano 35 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco.Przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml octanu etylu ozie¬ bionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono* 40 pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempe¬ raturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku po¬ tasu w pastylkach.Otrzymano 9,78 g 5-/4-benzylopiperazynylo-l/-pi- rolidynonu-2 w postaci bialych. krysztalów o tem- 45 peraturze topnienia 160°C.Przyklad X. Mieszanine 12,9 g 5-etoksypiroli- dynonu-2 i 24,2 g l-/3-trifluorometylo-fenylo/-pi- perazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 35 mi¬ nut w temperaturze 155—164°C, z oddestylowywa- w niem powstajacego etanolu. Po oziebieniu miesza¬ niny reakcyjnej odsaczono otrzymany osad, prze¬ myto go 4 razy lacznie 85 ml tlenku izopropylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro- 55 tlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 24,4 g produktu surowego o tempe¬ raturze topnienia 148—150°C. Produkt ten rozpusz¬ czono w 120 ml wrzacego metanolu, do roztworu dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na w goraco. Przesacz oziebiono w temperaturze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml metanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro- 55 tlenku potasu w pastylkach. /141 385 9 Otrzymano 18,9 g 5-[4-/3-trifluórometylo-fenylo/- piperazynylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 166°C. „ Przyklad XI. Mieszanine 6,45 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 10 g l-/4-trifluorometylo-fenylo/-pipe- razyny ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 145 °C w ciagu 1 godziny, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 10 ml eteru dietylowego celem sporzadzenia zawiesiny otrzymanego ciala stalego.Nastepnie odsaczono krysztaly, przemyto 3 razy lacznie 25 ml eteru etylowego i wysuszono na po¬ wietrzu.Otrzymano 10,45 g produktu surowego o tempe¬ raturze topnienia 188°C. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml wrzacego etanolu, do otrzymanego roz¬ tworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz oziebiano w tempe¬ raturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 20 ml etanolu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 8,9 g 5-[4- -/4-trifluorometylo-fenylo/-piperazynylo-l ]-pirolidy- nonu-2 w postaci bialych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 189°C.Przyklad XII. Mieszanine 8,5 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 10,6 g l-/4-metylofenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 20 minut w temperaturze okolo 140°C, z oddestylo¬ wywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej dodano 20 ml eteru etylowego w celu sporzadzenia zawiesiny otrzymanego ciala stalego. Nastepnie odsaczono krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 60 ml eteru etylowego i wysuszo¬ no pod zmniejszonym? cisnieniem (2,7 kPa) w tem¬ peraturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 11,3 g produktu o temperaturze topnienia 202°C. Produkt ten roz¬ puszczono w 340 ml wrzacego etanolu, do roztwo¬ ru dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesa¬ czono na goraco. Przesacz oziebiano w temperatu¬ rze okolo 4°C w ciagu 16 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu i 2 razy lacznie 50 ml eteru etylowego, a nastepnie wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach.Otrzymano 10,4 g 5-[4-/4-metylofenylo/-piperazy- nylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci bialych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 204°C.Przyklad XIII. Mieszanine 7,15 g 5-etoksypi- rolidynonu-2 i 9,75 g l-/3-metylofenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 145°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 210 ml acetonitrylu i ogrzano do wrzenia w celu rozpuszczenia otrzymanego cia¬ la stalego.Do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajace¬ go i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 1 godziny. Wytra- 10 cone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 25 ml acetonitrylu oziebionego do temperatury Okolo 4°C oraz 3 razy lacznie 45 ml tlenku izopro¬ pylu a nastepnie wysuszono pod zmniejszonym cis- 5 nieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 9,8 g 5-[4-/3-metylofenylo/-piperazyny- lo-l]-pirolidynonu-2 w postaci kremowych kryszta¬ lów o temperaturze topnienia 148°C. 10 Przyklad XIV. Mieszanine 7,1 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 10 g l-/4-nitrofenylo/-piperazyny ogrze¬ wano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 40 minut w temperaturze 130—143°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu przesaczono 15 mieszanine reakcyjna a otrzymane cialo stale prze¬ myto 4 razy lacznie 55 ml eteru etylowego i wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, W obecnosci wodorotlen¬ ku potasu w pastylkach. 20 Otrzymano 13,9 g produktu surowego, który roz¬ puszczono w 500 ml wrzacego acetonitrylu. Do roz¬ tworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz oziebiano w tempera- turze okolo 4°C w ciagu 16 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml acetonitrylu i raz 25 ml eteru etylowego, a na¬ stepnie wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 10,4 g 5-[4-/4-nitrofenylo/-piperazyny- lo-l]-pirolidynonu-2 w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C.Przyklad XV. Mieszanine 7,1 g 5-etoksypiroli- 35 dynonu-2 i 9,25 g l-/3-metoksyienylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 20 minut w temperaturze 132—148°C, z oddestylowy¬ waniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mie¬ szaniny reakcyjnej dodano 25 ml eteru etylowego 40 w celu sporzadzenia zawiesiny otrzymanej stalej substancji. Wytracone krysztaly odsaczono, przemy¬ to 3 razy lacznie 45 ml eteru etylowego i wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlen- 45 ku potasu w pastylkach. Otrzymano 12,2 g pro¬ duktu surowego o temperaturze topnienia 140°C.Produkt ten rozpuszczono w 150 ml wrzacego eta¬ nolu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz oziebiano w tempera- so turze okolo 4°C w ciagu 4 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. 55 Otrzymano 9,45 g 5-[4-/3-metoksyfenylo/-pipera- zynoló-l]-pirolidynonu-2 w postaci kremowych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 156°C.Przyklad XVI. Mieszanine 8,3 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 9,9 g l-/4-hydroksyienylo/-piperazyny w ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze okolo 127°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu.Po 15 minutach od rozpoczecia ogrzewania za¬ obserwowano zestalenie sie mieszaniny reakcyjnej.Dodano 40 ml ksylenu w celu jej uplynnienia w i kontynuowano ogrzewanie w ciagu 35 minut w11 141 385 12 temperaturze 135—140°C. Otrzymana zawiesine ozie¬ biono do temperatury okolo 40°C, odsaczono sub¬ stancje stala, przemyto raz 10 ml ksylenu i 3 razy lacznie 30 ml octanu etylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 13,95 g produktu surowego/ który roz¬ puszczono w 155 ml dimetyloformamidu w tempe- ' raturze okolo 110°C. Do otrzymanego roztworu do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml dimetylo¬ formamidu i 3 razy lacznie 150 ml octanu etylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 9,2 g 5-[4-/4-hydroksyfenylo/-piperazy- nylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci kremowych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 270°C.Przyklad XVII. Mieszanine 5,2 g 5-etoksy- pirolidynonu-2 i 8,1 g l-/3,4-dichlorofenylo/-pipera- zyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 30 minut w temperaturze 100—140°C, z oddestylo- wywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml eteru i 40 ml etanolu. Wytracone krysztaly odsaczono a do prze¬ saczu dodano 40 ml etanolu. Ponownie wytracily sie krysztaly, które odsaczono, polaczono z otrzy¬ manymi poprzednio, przemyto 3 razy lacznie 45 ml eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 8,4 g produktu surowego, który rozpusz¬ czono w 170 ml wrzacego etanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i prze¬ saczono na goraco. Przesacz oziebiano w tempera¬ turze okolo 4°C w ciagu 3 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml etanolu i wysuszono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20 °C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastyl¬ kach.Otrzymano 6,5 g 5-[4-/3,4-dichlorofenylo/-pipera- zynylo-ll-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 186°C. l-/3,4-Dichlorofenylo/-piperazyna moze byc otrzy¬ mana wedlug pracy L. Thunusa, C. L. L.apiere'a i N. Verbeke'a, Ann. Pharm. Fr., 38, 353 (1980).Przyklad XVIII. Mieszanine 3,2 g 5-etoksy- pirolidynonu-2 i 4,4 g l-/4-dimetyloamino-fenylo/r -piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 35 minut w temperaturze okolo 145°C. Po oziebie¬ niu mieszaniny reakcyjnej odsaczono stala sub¬ stancje, przemyto ja 3 razy lacznie 60 ml eteru etylowego i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 4,5 g surowego, produktu o temperaturze topnienia 210°C. Produkt ten rozpuszczono w 155 ml wrza¬ cego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na go¬ raco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 2 razy lacznie 10 ml etanolu i 2 razy lacznie 10 ml. eteru etylowego i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera¬ turze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 2,9 g 5-[4-/4-dimetyldamino-fenylo/-pi- 5 perazynylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 212°C. l-/4-Dimetyloamino-fenylo/-piperazyne otrzymano w sposób nastepujacy.Mieszanine 25 g dichlorowodorku N,N-dimetylo- io. -parafenylenodiaminy, 21,4 g chlorowodorku bis /2-chloroetylo/aminy i 33,2 g weglanu potasu w 80 ml 2-butoksyetanolu ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 17 godzin w temperaturze okolo 155°C.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 400 ml 15 wody destylowanej i przemyto warstwe wodna 3 razy lacznie 450 ml octanu etylu. Warstwe wodna doprowadzono do pH okolo 10 przez dodanie wod¬ nego 10 n roztworu wodorotlenku sodu, wysycenie chlorkiem sodu a nastepnie ponowna trzykrotna 20 ekstrakcje lacznie 450 ml octanu etylu.Ekstrakty organiczne polaczono, osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego, przesaczono i zatezonó do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w 25 temperaturze okolo 40°C. Otrzymano 21 g produktu, który rozpuszczono w 210 ml etanolu. Do roztworu dodano 35 ml etanolowego 7 h roztworu kwasu chlorowodorowego i oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 2 godzin. Wytracone krysztaly odsa- w czono, przemyto 3 razy lacznie 75 ml etanolu i 2 razy lacznie 100 ml eteru etylowego, po czym wy¬ suszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 18 g pro- 35 duktu o temperaturze topnienia 200—205°G. Pro¬ dukt ten rozpuszczono w 180 ml wody destylowa¬ nej. Otrzymany roztwór doprowadzono do pH okolo 11 przez dodanie 13 cm3 10 n roztworu wodoro¬ tlenku sodu, nasycono chlorkiem sodu i ekstraho- 40 wano 4 razy lacznie 400 ml octanu etylu. Ekstrakty organiczne polaczono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, dodano 0,5 wegla odbarwia¬ jacego, przesaczono i zatezonó do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem (2,7 kPa) w temp. okolo 40°C. 45 Otrzymano 7,2 g produktu, który chromatografo- wano na kolumnie o srednicy 4 cm, zawierajacej 73 g krzemionki (0,063—0,2 mm), eluujac metano¬ lem i zbierajac frakcje po 100 ml. Pierwsza frak¬ cje odrzucono, 7 dalszych frakcji polaczono i za- 50 tezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 45°C. Otrzymano 4,5 g l-/4-dimetyloamino-fenylo/-piperazyny w po¬ staci brazowego oleju, który krystalizowal Rf=0,15; chromatografia cienkowarstwowa na silikazelu; elu- 55 ent: metanol.Przyklad XIX. Mieszanine 4,5 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 9,3 g 4-/4-chloro-3-trifluorometylo-fe- nylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze 130—139°C, z oddestylo- 60 wywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu, mieszanine reakcyjna rozcienczono 25 ml etanolu i otrzymany roztwór mieszano w temperaturze oko¬ lo 20°C w ciagu 16 godzin. Wytracil sie produkt.Do mieszaniny reakcyjnej dodano 25 ml eteru 65 etylowego, wytracone krysztaly odsaczono, przemy*-141 13 to 3 razy lacznie 60 ml eteru etylowego i wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 6,2 g produktu surowego o temperaturze topnienia 152°C. Produkt 5 ten rozpuszczono w 60 ml wrzacego octanu etylu, dc roztworu dodano 1 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w tem¬ peraturze okolo 4°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 15 ml *o octanu etylu i wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 4,8 g 5-[4-/4-chloro-3-trifluorometylo- -fenylo/piperazynylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci 15 bialych krysztalów o temperaturze topnienia 155°C.Przyklad XX. Mieszanine 4,7 g 5-etoksypiro- lidynohu-2 i 8,3 g 4-/3,4,5-trimetoksyfenylo/-pipera- zyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 140°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej dodano 20 ml etanolu w celu sporza¬ dzenia zawiesiny otrzymanej substancji stalej. Od¬ saczono krysztaly, przemyto je 3 razy lacznie 6 ml 25 etanolu i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 3,1 g produktu surowego o temperaturze topnienia i 138°C. Lugi pokrystalizacyjne zatezono do sucha M pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera¬ turze okolo 50°C. Otrzymano 9,5 g produktu, który chromatografowano na kolumnie o srednicy 3 cm, zawierajacej 240 g krzemionki (0,04—0,063 mm).Eluowano mieszanina octanu etylu i metanolu M (80 : 20 objetosciowo) pod cisnieniem (51 kPa), zbie¬ rajac frakcje po 50 ml.Dziesiec frakcji poczatkowych odrzucono, dwa¬ nascie dalszych polaczono i zatezono dó sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 40 okolo 50°C. Otrzymano 3,4 g produktu o temperatu¬ rze topnienia 130°C. Produkt ten polaczono z 3,1 g produktu otrzymanego poprzednio i dodano 80 ml wrzacego octanu etylu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono 45 na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo .' 4°C w ciagu 1 godziny. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 3 razy lacznie 20 ml octanu etylu oziebionego do temperatury okolo 4°C i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w tempera- 50 turze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 4,5 g 5-[4-/3,4,5-trimetoksyfenylo/-tipe- razynylo-l]-pirolidynonu-2 w postaci kremowych krysztalów o temperaturze topnienia 140°C. 55 Przyklad XXI. Mieszanine 8,5 g 5-etoksypiro- lidynonu-2 i 9,1 g l-/2-nitrofenylo/-piperazyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 1 godziny 30 mi¬ nut w temperaturze okolo 140°C, z. oddestylowy¬ waniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mie- w szaniny reakcyjnej dodano 20 ml eteru dietylowego w celu sporzadzenia zawiesiny otrzymanej sub¬ stancji stalej. Wytracone krysztaly odsaczono, prze¬ myto 3 razy lacznie 60 ml eteru etylowego i wy¬ suszono napowietrzu. w 385 14 Otrzymano 12 g produktu surowego o tempera¬ turze topnienia 196°C, Produkt ten rozpuszczono w 575 ml wrzacego etanolu, do roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego. i przesaczono na go¬ raco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 48 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 3 razy lacznie 45 ml etanolu i wysu¬ szono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 10,3 g 5-[4-/2-nitrofenylo/-piperazyny- lo-l]-pirolidynonu-2 w postaci pomaranczowych krysztalów o temperaturze topnienia 197°C.Przyklad XXII. Do roztworu 14,5 g 3-fenylo- pirolidynodionu-2,5 w 850 ml etanolu dodano 4,7 g borowodorku sodu. Otrzymana zawiesine oziebiono natychmiast do temperatury 0 H 5°C. Dodano w ciagu 2 godzin w temperaturze 0——5°C 11,7 ml etanolowego 7,1 n roztworu kwasu chlorowodoro¬ wego. Zawiesine mieszano w temperaturze okolo 0°C w ciagu 2 godzin 30 minut. Dodano ponownie 6 ml etanolowego, 7,1 n roztworu kwasu chloro- wodorowego i kontynuowano mieszanie w tempe¬ raturze okolo 0°C w ciagu 1 godziny. Dodano 50 ml etanolowego roztworu wodorotlenku potasu .0 ste¬ zeniu 10°/o (wag./Obj.) i mieszano mieszanine re¬ akcyjna w temperaturze okolo 20°C w ciagu 16 go¬ dzin. Otrzymana stala substancje odsaczono, a prze¬ sacz zatezono do sucha pod zmniejszonym, cisnie¬ niem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 45°C.Otrzymany produkt (19,7 g) zmieszano, z 190 ml eteru etylowego i odsaczono czesci nierozpuszczal¬ ne. Przesacz zatezono do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 50°C.Otrzymano 14 g produktu. Dodano do niego 11 g N-fenylopiperazyny i otrzymany roztwór ogrzewa¬ no w temperaturze okolo 140°C w ciagu 45 minut.Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej otrzymany roztwór rozcienczono 50 ml metanolu, po czym mieszano w temperaturze okolo 20°C w ciagu 3 godzin. Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml metanolu i 2 razy lacznie 20 ml eteru etylowego, po czym wysuszono pod " zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 9,6 g produktu o temperaturze top¬ nienia 158—160°C. Produkt ten rozpuszczono w 290 ml wrzacego etanolu, do otrzymanego roztworu dodano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze oko¬ lo 4°C w ciagu 48 godzin.Wytracone krysztaly odsaczono, przemyto 2 razy lacznie 20 ml etanolu i 2 razy lacznie 20 ml eteru dietylowego, po czym wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 7,3 g 3-fenylo-5-/4-fenylopiperazyny- lo-l/-pirolidynonu-2 w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 174°C. 3-Fenylopirolidynodion-2,5 moze byc otrzymany wedlug pracy R. Wegscheidera i J. Hechta, Monatsh., 24, 422 (1903).Przyklad XXIII. Mieszanine 9 g 5-etoksypiro-141 385 15 16 lidynonu-2 i 8 g 4-fenylopiperydyny ogrzewano przy mieszaniu w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 140°C, z oddestylowywaniem powstajacego etanolu. Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej odsa¬ czono substancje stala; przemyto ja 3 razy lacznie 5 25 ml octanu etylu 1 wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodorotlenku potasu w pastylkach.Otrzymano 10,7 g surowego produktu o tempera¬ turze topnienia 198°C. Produkt ten rozpuszczono 1( w 430 ml •wrzacego acetonitrylu, do roztworu do¬ dano 0,5 g wegla odbarwiajacego i przesaczono na goraco. Przesacz oziebiano w temperaturze okolo 4°C w ciagu 4 godzin. Wytracone krysztaly odsa¬ czono, przemyto 3 razy lacznie 30 ml acetonitrylu i* i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze okolo 20°C, w obecnosci wodoro¬ tlenku potasu w pastylkach. Otrzymano 8,6 g 5-/4- -fenylopiperydyno7-pirolidynonu-2 w postaci bia¬ lych krysztalów o temperaturze topnienia 200°C. 20 Przyklad XXIV. Postepujac sposobem opisa¬ nym w przykladzie I, ale zastepujac 5-etoksypiro- lidynon-2 5-etoksy-l-metylo-pirolidynonem-2 spo¬ rzadzono l-metylo-5/4-fenylo-l-piperazynolo/piroli- dynon-2 w postaci bialych krysztalów, o tempera- *5 turze topnienia 84°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piro- 30 lidyny o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom azotu, n jest równe 0, p jest równe 1—3, R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa, Ro oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa a sym¬ bole Y, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wo¬ doru lub chlorowca lub grupe alkilowa, alkoksy- lowa, alkilokarbonylowa, nitrowa, dialkiloaminowa, trifluorometylowa lub hydroksylowa, lub A oznacza atom azotu, n jest równe 1 a R, R« i Y oznaczaja atom wodoru, przy czym w podanych definicjach wszystkie grupy i czesci alkilowe sa o lancuchach prostych lub rozgalezionych i zawieraja 1—4 atomy Wegla, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym A, Y, n i p maja znaczenie podane powyzej, poddaje sie reakcji z pirolidyno- nem-2 o wzorze ogólnym 3, w którym R i^ Ro maja znaczenie podane powyzej, a Ri oznacza grupe alkilowa, po czym wyodrebnia sie otrzymany pro¬ dukt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rolidyny o wzorze ogólnym 1, w którym A ozna¬ cza grupe =CH—, n jest równe O, R, Ro i Y oznaczaja atom wodoru, jak równiez soli addycyj¬ nych z kwasami, znamienny tym, ze produkt o wzo¬ rze ogólnym 2, w którym A, Y, n i p maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z pirolidyno- nem-2 o wzorze ogólnym 3, w którym R i Ro maja podane znaczenie, a Ri oznacza grupe alki¬ lowa, po czym wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca w sól addycyjna z kwa- 0^£(CH2kO(Y)[ I R Wzór1 HN3- (CH2)n-Q(Y) Wzór 2 Roi o* i R i4 5 ORi olj-o R Wzór 3 Wzórk WZGral Z-d 2 — zam. 594/87 — 85 Cena 220 zl PL