DD213216A5 - Verfahren zur herstellung eines neuen pynolidin-derivates - Google Patents
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Abstract
Neue Derivate der allgemeinen Formel I, in der X Sauerstoff oder Schwefel ist, R Wasserstoff oder Alkyl darstellt, R tief o Wasserstoff oder gegebenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio oder Nitro substituiertes Alkyl oder Phenyl bedeutet, ein Stickstoffatom oder ein Radikal=CH- darstellt, die Symbole Y, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Akyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Nitro, Amino, Alkylcarbonylamino, Alkylamino,Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Mercapto, Alkylcarbonyloxy oder Alkylcarbonbonylthio sind, n gleich 0 oder 1 ist und p gleich 1,2 oder 3 ist. Diese neuen Derivate sind als Antidepressiva nuetzlich.
Description
Berlin, den 13.4.1984 AP G 07 Β/257 518/3 63 143/11
Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidin-Derivaten Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Pyrrolidin-Derivats mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften·
Die erfind ungsgemäB hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere als Antidepressiva»
Aus der US-PS 4 247 549 sind "Piperazin-i-earboxylsäureester bekannt» die antidepressive und analgetische Eigenschaften aufweisen»
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen ^i* wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere stärkerer antidepressiver Wirkung»
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden·
Erfindungsgemäß werden neue Pyrrolidin-Derivate der allgemeinen Formel I
| R | f R | J_ | -1a- | 13. AP 63 | 4.1984 G 07 D/257 143/11 | 518/3 |
| αο | / \ | f /*tTT Λ | -a | (D (Y)p | ||
| v_y | ||||||
hergestellt, sowie ihre Salze»
In der allgemeinen Formel I stellt X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom dar» R ist ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal» R bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl·-! Alkyloxy-, Alkylthio- oder Nitro-Radikal substituierten Alkyl- oder Phenyl-Radikal, A stellt ein Stickstoffatom oder ein Radikal =CH- dar, die Symbole Y bedeuten gleich oder verschieden, ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkylosy-, Alkylthio-, Alkylcarbonyl-, Hitro-, Amino- t Alky!carbonylamino, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyano-, Trifluormethyl-? Hydroxy-, Mercapto-, Alkyicarbonyloxy- oder Alkylcarbonylthio-Radikal, η stellt die Zahlen 0 oder 1 und ρ die Zahlen 1, 2 oder 3 dar, wobei es sich von selbst versteht, daß in den vorstehenden Definitionen and in denen, die im folgenden gegeben werden, alle Alkyl-Radikale oder Alkyl-Seile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten»
Gemäß der Erfindungen können die Produkte der allgemeines
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•Formel I, in der Σ ein Sauerstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Reaktion eines Produkts der allgemeinen !Formel II
A-(CH2)
N /
(ID
(Y)1
in der A, Y, η und ρ wie vorstehend definiert sind, mit einem 2-Pyrrolidinon der allgemeinen .Formel III
OR
in der R und R wie vorstehend definiert sind, R1 ein Alkylradikal (vorzugsweise Ethyl) bedeutet, erhalten werden·
Man arbeitet im allgemeinen in einem Lösungsmittel bei einer
Temperatur zwischen 70° und 180 0G oder in einem inerten Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff (Xylol) bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und unter eventueller Entfernung des gebildeten Alkohols.
Entsprechend der Beschaffenheit des Substituenten Y. kann es vorteilhaft sein, die Punktion des genannten Substituenten H vor Durchführung der Kondensation mit dem 2-Pyrrolidinon der allgemeinen Formel III zu schützen*/ wobei diese' !Funktion dann nach erfolgter Kondensation wieder freigesetzt wird. Die Blockierung und die spätere Abspaltung der Schutzgruppe können nach üblichen Methoden durchgeführt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind und die den übrigen Rest des Moleküls nicht
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beeinflussen. -
Die Produkte der allgemeinen Pormel III können durch Reduktion von 2,5-Pyrrolidindion·der allgemeinen Pormel 17
Civ)
erhalten werden, in der R und R wie vorstehend definiert sind, wobei man in einem Alkohol der allgemeinen Pormel R1OH arbeitet, in der R.. wie vorstehend definiert ist.
lan führt die Reduktion mittels eines Alkaliborhydrids in Anwesenheit von wasserfreier Chlorwasserstoffsäure durch,wie beschrieben von J. G. Hubert, J. B. P. A. Wijnberg und W. SF. Speckamp, !Tetrahedron 21» 1437 (1975).,
Wenn R von Wasserstoff unterschiedlich istr findet die Reduktion unabhängig von der einen oder anderen Carbonylfunktion des Pyrrolidindions der allgemeinen Pormel 17 statt und man erhält das Produkt der allgemeinen Pormel III in Porm einer Mischung der Produkte, bei denen/sich R in Stellung 3 oder in Stellung 4 befindet. Im allgemeinen kann diese Mischung, so wie sie ist, ohne !achteile in der späteren Synthese verwendet werden, ihr Gebrauch übt keinen schädlichen Einfluß auf die Reinigung, des Produkts der Pormel I aus.
Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Pormel I in der RQ, A, I, η und ρ wie vorstehend definiert sind, Σ ein Sauerstoffatom darstellt und R ein Alkylradikal bedeutet, vorteilhafterweise durch Kondensation eines Produkts der allgemeinen Pormel 7
: R1Z (7)
in der R' ein Alkylradikal darstellt und Z ein Halogenatom oder einen reaktiven Ester-Rest wie Mesyloxy oder Tosyloscy
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bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R , Y, A, η und ρ wie vorstehend definiert sind und R ein Wasserstoffatom bedeutet, das heißt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel YI
Ro
Man arbeitet im allgemeinen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie einem Alkalihydrid, bei einer Temperatur zwischen 0 ° und 60 0G* Wenn der Substituent Y eine Funktion besitzt, die alkyliert werden kann,, ist es vorteilhaft, diese Funktion des genannten Substituenten vorher zu blockieren, bevor die Umsetzung mit dem Produkt der allgemeinen Formel Y erfolgt» Die Blockierung und die nachfolgende Abspaltung der Schutzgruppe können nach üblichen Methoden durchgeführt werden, wie sie dem Fachmann bekannt sind und die den übrigen Rest des Moleküls nicht beeinflussen.
Gemäß der Erfindung können die Produkte der allgemeinen Formel I in der Σ ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, durch Thionation eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert . sind, erhalten werden, das heißt, eines Produkts der allgemeinen Formel YII
Ei A
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Die Thionation wird im allgemeinen mittels Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyetha-n, bei einer Temperatur nahe 100 0C durchgeführt, oder besser mit Hilfe des Reagenz von Lawesson /Bis-2,4-(4-Methoxy-phenyl)-2,4-dithioxo-1,3-dithia-2,4-diphosphaethan? in einem organischen Lösungsmittel wie Toluol "bei einer Temperatur nahe 50 0C, oder wie 1,2-Dimthoxy-ethan oder Hezamethylphosphoramid bei einer Temperatur nahe 20 0G. Wenn der Substituent Ϊ eine gegen die Thionation empfindliche Funktion besitzt, sollte diese Punktion vorher durch eine labile Schutzgruppe geschützt werden, entsprechend der dem Fachmann bekannten, üblichen Techniken.
Die neuen Produkte der allgemeinen !Formel I können nach üblichen Methoden gereinigt werden, wie Kristallisation, Chromatographie oder schrittweise Extraktionen im sauren oder basischen Medium.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls in ihre Additionssalze mit Säuren überführt werden, durch Reaktion mit einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ester oder einem chlorierten Lösungsmittel, wobei sich das gebildete Salz niederschlägt, gegebenenfalls nach Konzentration seiner Lösung. Es wird durch Filtration oder Dekantieren abgetrennt.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre Salze T/eisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als Antidepressiva verwendbar machen.
Sie zeigen sich insbesondere aktiv im Test der antagonistischen Wirkung gegenüber der durch Tetrabenazin induzierten Depression.bei der Ratte, in Dosen z?/ischen 1 und 100 mg/kg auf sub-kutanem oder oralem Yerabreichungsweg.
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Ihre letale Dosis DLc0 beträgt im allgemeinen zwischen 100 und 900 mg/kg bei der Maus auf oralem Weg«
Aus dem US-PS 4 247 549 sind Piperazin-i-carboxylsäureester bekannt, die antidepressive und analgetische Eigenschaften aufweisen. Jedoch sind durch diese Produkte nicht die Produkte der vorliegenden firfindung nahegelegt·· Außerdem besitzen die Produkte der vorliegenden Erfindung verbesserte antidepressive Eigenschaften«
Insbesondere von Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, RQ ein Wasserstoffatom ist, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal bedeutet, A ein Stickstoffatom oder ein Radikal »CH- ist, Y ein Wasserstoffatom oder Halogenatom oder ein Alkyl, Alkyloxy-, Alkylcarbonyl-, Nitro- oder Trifluormethyl-Radikal bedeutet und η gleich 0 oder 1 und ρ gleich 1 sind*
Von ganz besonderem Interesse sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Σ ein Sauerstoffatom darstellt, RQ und R jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, A ein Stickstoffatom ist, Y ein Wasserst off atom oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylcarbonyl- oder Uitro-*Radikal darstellt und η gleich. 0 und ρ gleich 1 sind«
Für den medizinischen Gebrauch können die neuen Produkte der allgemeinen Formel I entweder so, wie sie sind, eingesetzt werden, oder erforderlichenfalls in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, das heißt in Form von bei den angewendeten Dosen nicht-toxischen Salzen«
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze können die
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die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie Hydrochloride, Sulfate, nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, fumarate, Mäleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetäte, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-8~o:>cynaphthoate) oder die Sttbstitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert» Die im folgenden gegebenen, nicht einschränkenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann«
line Mischung von 10,4 g 5-£thoxy-2-pyrrolidinon und 19,4 g 4-Phenyl-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 15 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 124 0G und 130 0C erhitzt* Hach Abkühlung der Reaktionsmischung setzt man 30 cur Ethanol zu, um den erhaltenen Peststoff in Suspension zu bringen* Die Kristalle werden durch filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm·^ Ethanol und anschließend dreimal mit insgesamt 75 cm^ Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur nahe 20 0C getrocknet· Man erhält auf diese Weise 15,8 g rohres Produkt, das bei 206 0C schmilzt» Dieses Produkt wird in 35O cm-* siedendem Methanol gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert» Das Piltrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G abgekühlt» Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal
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mit insgesamt 75 cnr Methanol und anschließend dreimal mit insgesamt 75 cm^ Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pästillen bei einer (Temperatur von nahe 20 0G getrocknet· Man erhält auf diese Weise 12,1 g 5-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon in 5Orm von weißen "Kristallen, ϊρ· = 210 °0·
Das 5-Sthoxy-2-pyrrolidinon kann wie von J. G. Hubert, J· B· P·, A# Wijnberg und ff. IU Speckamp /Tetrahedron, 1437 (1975J.7 beschrieben, hergestellt werden.
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Eine Mischung von 7,75 g 5-Sthoxy-2-pyrrolidinon und 10,6 g 1-(2-Methyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur zwischen 127 0G und 140 0G erhitzt, ?;obei das gebildete Ethanol abdestilliert. Each Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Peststoff mittels filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 35 cnr Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese f/eise 12,45 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 150 cm siedendem Acetonitril gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Piltrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 °C gekühlt. Dann werden die erschienenen Kristalle mittels Piltration
•3
abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C abgekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G ,getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,95 g 5-/?-(2-Methyl-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Porm von weißen Kristallen, Fp= 166 0C.
Sine Mischung von 12,9 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 18 g 1-(4-Pluor-phenyl)-piperazin ?/ird unter Rühren 45 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 155 0C und 169 0C erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert· STach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Peststoff mittels Piltration abgetrennt, Viermalini t insgesamt 40 cnr Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet.-Man erhält auf
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diese Weise 20,1 g rohes Produkt, Pp= 170 0G. Dieses Produkt wird in 800 cm -siedendem Ethylacetat gelöst, der Lösung 1g Entfärbungs-Kohle augegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Tage lang auf eine Temperatur nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtra-
tion abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 17,6 g 5-1"A-(4~Fluor-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Pp = 180 0G.
Eine Mischung von 9,6 g 5-Sthoxy-2-pyrrolidinon und 14,7 g 1„(4-Ghlor-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 15 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 127 0C und 136 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. ITach Abkühlung der Reaktionsmischung ?/ird der erhaltene feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 25 om Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPä) in Anwesenheit von KaliumhydroxLd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf
diese Weise 15,35 g rohes Produkt, Fp = 202 0G. Dieses Pro's
dukt wird in 650 cur siedendem Ethanol gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungskohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennts dreimal mit insgesamt 150 enr Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet· lan erhält auf diese Weise 12,5 g 5-/"4-(4-Ghlor-phanyl)-i-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp = 209 0G*
• S · ΐ
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Sine Mischung von 7,75 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 11,8 g 1-(3-Chlor-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 2 Stunden 35 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 136 0G und 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. ITach Ahkühlung der Reaktionsmischung wird der gleiche Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethylacetat und anschließend zweimal mit insgesamt 50 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer "Temperatur von nahe 20 0G getrocknet, !lan erhält auf diese Weise 13,3 g rohes Produkt.
Dieses Produkt wird in 105 cm siedendem"Ethanol gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G' getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,15 g 5-/3-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinylZ-S-pyrrolidinon in Form von beigen Kristallen, Fp = 158 0C.
Eine Mischung von 7,75 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 11,8 g 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin wird unter Ruhren 1 Stunde lang auf eine Temperatur zwischen 137 0C und 145 °G erhitzt, wobei da3 gebildete Ethanol abdestilliert. liach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, viermal mit insgesamt 40 cm Sthylacetat -gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa)
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in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,45 g rohes Produkt, Fp = 192 0C. Dieses Produkt wird in 260 cnr siedendem Ethanol gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungskohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Piltrat wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,55 g 5-/3—(2-Chlorphenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in !Form von weißen Kristallen, Pp =/198 0G.
Eine Mischung von 7,75 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 11,55 g 1-(4-Metho:xy-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 10 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 140 0C erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. lach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff mittels PiI-tration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20 cm Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrorid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet, lan erhält auf diese Weise 12,5 g rohes Produkt, Pp = 184 0G. Dieses Produkt wird in 245 om? siedendem Acetonitril gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Pil trat wia?cL 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,9 g 5-/*"4-(4-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl7'-2-pyrrolidinon
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in Form von weißen Kristallen, 51P = 189 0G* Beispiel 8
Eine Mischung von 7,75 g 5-Sthoxy-2-pyrrolidinon und 12,26 g -l-(4-Acetyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 40 Minuten lang auf eine temperatur zwischen 126 ° und 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. ITach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff
3 mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20 cm Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Wei3e 15,6 g rohes Produkt, Fp = 210 0G. Dieses Produkt wird in 80 cm·5 siedendem Butanol gelöst, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1S Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G ge-' kühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zY/eimal mit insgesamt 20 cm Butanol, das auf eine Temperatur von nahe-4 0C gekühlt war, und anschließend dreimal mitjinsgesamt 60 cur Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,1 g Produkt, Fp = 210 0G.
11,5 S dieses Produkts werden in 80 cm einer wäßrigen, 0,5 H-Lösung von Chlorwasserstoffsäure aufgenommen. Der Lösung werden 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese anschließend filtriert. Das Filtrat wird dann auf eine Temperatur nahe 4 0G gekühlt und durch 50 cnr wäßrige N-Satriumhydroxid-Lösung alkalisch eingestellt. ITach.10 Minuten bei einer Temperatur von nahe 4 0C werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cm destilliertem Wasser, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-
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Pastillen "bei einer -Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,7 g Produkt, Pp = 180 0G-. Dieses Produkt wird in 80 cnT" siedendem Eutanol gelöst, der erhaltenen Lösung 1 g Bntfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert
Das FiItrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden- mittels PiI-
tration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Butanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 257 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,T g 5-/~4-(4-Acetyl-phenyl-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von gelben Kristallen, Fp = 1990G.
Eine Mischung von 7,75- g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 11,1 g 4-Benzyl-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 10 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 140 ° und 145 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestiiliert. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff in 40 cnr Sthylacetat in Suspension gebracht, mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 25 cnr Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pa,stillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 11,9 g rohes Produkt, Fp = 159 0C. Dieses Produkt wird in 210 cnr siedendem Ethylacetat gewaschen, der Lösung 1 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration entfernt, dreimal mit insgesamt 30 omr Sthylacetat, 'das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kalium-hydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 °c getrocknet. Man erhält auf diese
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ΐ/eise 9,78 g 5-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp = 160 0G.
Sine Mischung von 12,9 g 5-Sthoxy-2-pyrrolidinon und 24,2 g 1-(3-Trifluomathyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 35 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 155 und 164 G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. Bach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff mittels filtration .abgetrennt, viermal mit insgesamt 85 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 24,4 g rohes Produkt, Fp. = 148 ° - 150 0C. Dieses Produkt wird in 120 cur siedendem Methanol gelöst, der Lösung 1 g Sntfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle v/erden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Methanol gewaschen und unt.er vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 18,9 g 5-/4-(3-Trifluormethyl-phenyl)-I~piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp = 166 0G.
Eine Mischung von 6,45 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 10 g 1-(4-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde .lang auf eine Temperatur von nahe 145 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert, liach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 10 cm Diethylether hinzu, um den erhaltenen Feststoff in Suspension zu bringen. Die Kristalle werden anschließend mittels Filtration abgetrennt,
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3 dreimal mit insgesamt 25 cm Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,45 g rohes Produkt, Pp = 188 0G. Dieses Produkt wird in 100 cnr siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20 cnr Ethanol, das auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,9 g 5-/~4-(4-Trifluormethyl-phenyl)-1-piperaainyl?-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp = 189 0C.
Eine Mischung von 8,5 g Ethoxy-2-pyrrolidinon und 10,6 g 1-(4-Methyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde . 20 Hinuten lang auf eine Temperatur von nahe 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 20enr Diethylether hinzu, um den erhaltenen Feststoff in Suspension zu bringen. Die Kristalle werden anschließend mittels Filtration, abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cnr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20, mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet· Man erhält auf diese V/eise 11,3 g Produkt, Fp = 202 0C. Dieses Produkt wird in 340 cm-3 siedendem Ethanol gelöst, der Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Ethanol und dann zweimal mit insgesamt 50 cnr' Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg ; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kalium-
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hydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,4 g 5-/3~(4-Methylphenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Porm von weißen Kristallen, Pp = 204 0C.
Eine Mischung von 7»15 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 9,75 g 1-(3-Methyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 145 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert, lach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 210 car Acetonitril hinzu und erwärmt unter Rückfluß, um den erhaltenen Peststoff aufzulösen· Der Lösung werden 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in dar Hitze filtriert. Das Piltrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 25 cnr Acetonitril, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, dann dreimal mit insgesamt 45 cm Isopropylosid gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2*7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese lieise 9,8 g 5-/?-(3-Hethyl-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von cremefarbenen Kristallen, Pp = 148 0G.
Beispiel 14 "
Eine Mischung von 7>1 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 10 g 1-(4-Nitro-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 40 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 130 ° und 143 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. Hach Abkühlung filtriert man die Reaktionsmischung und der erhaltene. Peststoff wird viermal mit insgesamt 55 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg;
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2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese
Weise 13,9 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 500 cnr siedendem Acetonitril gelöst, der Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert« Das Filtrat wird 16 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt· Die erschienenen. Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cm Acetonitril und einmal mit 25 cnr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,4 g 5-/4*-(4-Hitrophenyl )-1-piperar-zinyl7-2-pyrrolidinon in Form von gelben Kristallen, Fp = 200 0G.
Eine Mischung von 7 > 1 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 9,25 g 1-(3-Methos:y-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 20 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 132 ° und 148 0C erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. lach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 25 cnr Diethylether hinzu, um den erhaltenen Feststoff in Suspension zu -bringen. Die Kristalle werden anschließend mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 cnr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg ; 2,7 SPa.)· in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen hei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12,2 g rohes.Produkt, Fp = 140 0C. Dieses Produkt wird in 150 cnr · siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethanol gewaschen
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und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,45 g 5-/^-(3-Methosyphenyl)-1-piperazinyl7-2~pyrrolidinon in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 156 0G*
Eine Mischung von 8,3 g 5-Etho:xy-2-pyrrolidinon und 9,9 g 1-(4-Hydroxy-phenyl)-piperazin wird unter Rühren auf eine Temperatur von nahe 127 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. 15 Minuten nach dem Beginn der Erhitzung betrachtet man eine Probe aus der Masse, fügt dann 40 cm Xylol hinzu, um die Reaktionsmischung zu spalten und setzt die Erhitzung 35 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 135 ° und 140 0G fort. Die erhaltene Suspension wird auf eine Temperatur von nahe 40 0G abgekühlt, der Feststoff mittels Filtration abgetrennt, einmal mit 10 cnr Xylol und dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethylacetat gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosäd-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 13,95 g rohes Produkt.
3 Dieses Produkt wird in 155 cnr Dimethylformamid bei einer Temperatur von nahe 110 0C gelöst, der erhaltenen' Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugesetzt und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels FiI-
3 tration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 csr Dimethyl-
formamid und dreimal mit insgesamt 150 cm Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,2 g 5-/?-(4-Hydrosy-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von cremefarbenen Kristallen} Fp = 270 0G. ·
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Sine Mischung von 5,2g 5~3thoxy-2-pyrrolidinon und 8,1 g 1-(3,4-Dichlor-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 30 Minuten lang auf eine Temperatur zwischen 100 ° und 140 0C erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. Nach Abkühlung der Reaktionsmischung fügt man 20 'cm Ether und 40 cnr Ethanol hinzu· Die Kristalle, die erscheinen, werden dann mittels !Filtration abgetrennt. ITach Zugabe von weiteren 40 cnr Ethanol zum Piltrat erscheinen von neuem Kristalle, die ebenfalls mittels Filtration abgetrennt,mit den zuvor erhaltenen vereinigt, dreimal mit insgesamt 45 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet werden. Man erhält auf diese Weise 8,4 g rohes Produkt. Dieses Produkt wird in 170 cnr siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen lösung 0,5 g Entfärbungskohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle v/erden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese leise S»5 S 5-/5-(3,4-Dichlor-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp = 186 0G.
Das 1-(3»4-Dichlor-ph.enyl)-piperazin kann, wie von L. Thunus, C.L. Lapiere und N. Yerbeke (Ann. Pharm. Fr. 38, 353 (1980)) beschrieben, hergestellt werden.
Eine Mischung von 3»2 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 4,4 g 1-(4-Dimethylamino-phenyl)-piperazin v/ird unter Rühren 35 Mi-
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nuten lang auf eine Temperatur von nahe 145 0G erhitzt. Bach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhalt©e Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,5 g rohes Produkt, Fp = 210 0C. Dieses Produkt Y/ird in 155 cnr siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 20 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 10 cnr Ethanol und zweimal mit insgesamt 10 cm Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatür von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 2,9 g' 5-/^4-(4-Dimethylamino-phenyl)-1-piper80nyl7-2-pyrrolidinon in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 212 0G.
Das 1-(4-Dimethylainino-phenyl)-piperazin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:
Eine Mischung von 25 g lT,IT-DimethyJ.-para-phenylen-dianiin-Dihyrochlorid, 21,4 g Bis-(2-Ghlor-ethyl)-amin-Hydrochlorid und 33,2 Kaliumcarbonat in 80 cnr 2-Butoxy-ethanol wird unter Ruhren 17 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 155 0G erhitzt. Uach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 400 cnr destilliertes Wasser hinzu und wäscht die wäßrige Phase dreimal mit insgesamt 450 cnr Ethylacetat· Die wäßrige Phase wird durch Zugabe einer wäßrigen lOH-ffatriumhydroxid-Lösung, die an Natriumchlorid gesättigt ist,, auf einen pH-Wert nahe 10 gebracht und anschließend von neuem dreimal mit insgesamt 450 cnr3 Ethylacetat' extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf
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diese Weise 21 g Produkt. Dieses Produkt wird in 210 cm-' Ethanol gelöst. Der erhaltenen Lösung werden 35 cm einer ethanolischen Lösung von 71i~Chlorwasserstoffsäure zugesetzt und die Lösung wird 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 75 cnr Ethanol und zweimal mit insgesamt 100 cnr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer !Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 18 g Produkt, S1P = 200 ° bis 205 0G. Dieses Produkt wird in 180 cnr destilliertem Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung· wird durch Zugabe von 13 cm-5 einer 1OH-Uatriumhydrosid.. Lösung, die an Natriumchlorid gesättigt ist, auf einen pH-Wert nahe 11 gebracht und viermal mit insgesamt 400 cnr Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werdenjvereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 40 C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 7,2 g Produkt. Dieses Produkt wird über eine Kolonne von 4 cm Durchmesser chromatographiert, die 73 g Silicagel (0,063 bis 0,2 mm) enthielt, wobei mit Methanol eluiert wurde und Praktionen von 100 cm gesammelt wurden. Die erste Fraktion wird entfernt, die 7 Fraktionen v/erden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 4>5 g 1-(4-Dimethylamino-phenyl)-piperazin in Form eines braunen Öls, das kristallisiert (Rf = 0,15, DünnschichtChromatographie auf Silicagel; Bluant: Methanol).
Eine Mischung von 4,5 g 5-Ethoxy-2~pyrrolidinon und 9,3 g
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4-(4-Ghlor-3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde lang auf eine Temperatur zwischen 130 und 139 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert, liach Abkühlung wird die Reaktionsmischung mit 25 cm Ethanol verdünnt und die.erhaltene Lösung l6 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Es fällt ein Produkt aus. Man gibt dann
3 der Reaktionsmischung 25 cm Diethylether zu, die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cur Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 6,2 g rohes Produkt, Fp = 152 0C. Dieses •Produkt wird in 60 cnr siedendem Ethylacetat gelöst, der Lösung 1 g Sntfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 3 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration, abgetrennt, zweimal mit insgesamt 15 cm Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,8 g 5-/*"4-(4-^hlor-3-trifluormethyl-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fpx = 155 0G.
Eine Mischung von 4,7 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 8,3 g 4-(3,-4,5-Trimethoxy-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert. lach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 20 cnr Ethanol hinzu, um den gebildeten Feststoff in Suspension zu bringen. Die Kristalle werden anschließend mittels Filtration entfernt, dreimal mit insgesamt 6 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet.
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Man erhält auf diese Weise 3,1 g rohes Produkt, IPp = 138 0C. Die Mutterlaugen der Kristallisation werden unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer !Temperatur von nahe 50 G bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 9,5 g Produkt, das man über eine Kolonne von 3 ca Durchmesser, die 240 g Silicagel (0,04 bis 0,063 mm) enthält, chromatographyert. Man eluiert mit einer Ethylacetat-Methanol-Mischung (80/20,YoI.) unter einem Druck von 0,5 bar (51 kPa) und sammelt Fraktionen von 50 cm·'Die 10 ersten Fraktionen v/erden entfernt, die 12 folgenden vereinigt und unter vermindertem Druck (20 m Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 50 0C bis zur Trockne konzentriert. Man erhält auf diese Weise 3,4 g Produkt, Fp = 130 0G. Man vereint dieses Produkt mit den 3,1 g des zuvor erhaltenen und fügt 80cm siedendes Ethylacetat hinzu. Der erhaltenen Lösung werden 0,5 g Entfärbung3-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle v/erden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 20 cm Ethylacetat, das auf eine Temperatur von nahe 4 ° G gekühlt war, gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 4,5 g 5-/*"4-(3,4,5-Trimethozy-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon in Form von cremefarbenen Kristallen, Fp = 140 0G.
Eine Mischung von 8,5 g 5-Eth.oxy-2-pyrrolidinon und 9,1 g 1-(2-5Titro-phenyl)-piperazin wird unter Rühren 1 Stunde 30 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert, lach Abkühlung der Reaktionsmischung gibt man 20 cnr Diethylether hinzu, um den erhaltenen Feststoff in Suspension zu bringen. Die Kri-
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stalle werden dann mittels !Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 60 cm Diethylether gewaschen und' an der Luft getrocknet. Man erhält auf diese Weise 12 g rohes Produkt, Fp= 196 0G. Dieses Produkt wird in 575 cnr siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben uzid diese in der Hitze filtriert. Das FiItrat wird 43 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 45 cm Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält' auf diese Weise 10,3 g 5-/"*4-(2-Hitro-phen2rl)-1-piper^Lnyl7-2-pyrrolidinon in Form von orangenen Kristallen, Fp = 197 0G.
Zu einer Lösung von 14,5 g 3-Phenyl-2,5-pyrrolidindion in 580 cm Ethanol fügt man 4,7 g Natriumborhydrid, wobei die erhaltene Suspension alsbald auf eine Temperatur zwischen 0 0C und -5 0G ' gekühlt wird. Dann setzt man innerhalb von. 2 Stunden bei einer Temperatur zwischen Q 0G und -5 0G 11,7 csr einer ethanolischen 7,1 Ii-Lösung von Chlorwasserstoffsäure zu. Die Suspension wird 2 Stunden 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 0 0G gerührt. Dann gibt^ian von neuem 6 car einer ethanolischen 7,1 IT-Lösung von Chlorwasserstoffsäure hinzu und setzt das Rühren 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 0 0G fort. Dann setzt man 50 cnr einer ethanolischen iO%igen Lösung (Gew./Vol.) von Kaliumhydroxid hinzu und rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G. Der erhaltene Peststoff wird mittels Filtration abgetrennt und das. FiItrat unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von nahe 45 0C bis zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Produkt (19,7 g) wird in 190 cm^ Diethylether aufgenommen und der unlösliche .Anteil mittels Filtration abgetrennt. Das Filtrat
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wird unter vermindertem Druck (20 min Hg; 2,7 kPa) "bei einer Temperatur von nahe 50 0G bis zur Trockne konzentriert. loan erhält auf diese Weise 14 g Produkt.
Zu diesem Produkt gibt man 11g H-Phenylpiperazin und erhitzt die erhaltene Lösung 45 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 140 0G. lach Abkühlung der Reaktionsmischung wird die erhaltene Lösung mit 50 cm Methanol verdünnt und anschließend
3 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abge- · trennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Methanol und zweimal mit insgesamt 20 cnr Diethylether gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 9,6 g Produkt, Pp =158 - 160 0C. Dieses Produkt wird in 290 cm3 siedendem Ethanol gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 48 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe
4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtra-
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tion abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr Sthanol und zweimal mit insgesamt 20 cnr Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrosid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknete Man erhält auf diese Weise 7,-3 g 3-Phenyl-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon in Form von vieLßen Kristallen, Fp = 174 0C.
Das 3-Phenyl-2,5-pyrrolidindion kann wie von R. Wegsch.eid.er und J. Hecht, Monatsh» 24, 422 (1903) beschrieben, hergestellt werden.
Eine üschung von 9 g 5-Ethoxy-2-pyrrolidinon und 8 g
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4-Phenyl-piperidin wird unter Rühren 20 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 140 0G erhitzt, wobei das gebildete Ethanol abdestilliert· Nach Abkühlung der Reaktionsmischung wird der erhaltene Feststoff mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 25 cnr Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Past.illen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Man erhält auf diese Weise 10,7 g rohes Produkt, Fp = 198 0G. Dieses Produkt wird in 430 cm. siedendem Acetonitril gelöst, der erhaltenen Lösung 0,5 g Entfärbungs-Kohle zugegeben und diese in der Hitze filtriert. Das Filtrat wird 4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 30 cnr Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydrozid-Pastillen bei einer Temperatur von-nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 8,6 g 5~(4-Phenyl-piperidino)~2-pyrrolidinon in Form von weißen Kristallen, Fp =200 G.
Eine Suspension von 19,6 g 5-(4-Phenyl-i-piperazinyl)-2-pyrrolidinon in 300 cm·' Dimethylformamid wird innerhalb von 50 Minuten bei einer Temperatur zwischen 22° und 28 0G zu einer Suspension von 4,6 g Uatriumhydrid (in Dispersion 5O/5ig in Yaselin-öl) in 50 cm Dimethylformamid gegeben. Die Seaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rühren bei einer Temperatur von nahe 23 0G gehalten. Anschließend setzt man innerhalb von 15 Minuten bei einer Temperatur zwischen 23 ° und 33 0G eine Lösung von 12,4 g Methyl^odid in 50 cur Dimethylformamid ,zu. HaCh .16 Stunden, zusätzlichem Rühren bei einer Temperatur von: nahe 20 0C wird die Reaktionsmischung filtriert und der unlösliche Anteil zweimal mit insgesamt 100 cm· Dimethylformamid gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und unter vermindertem Druck (5 sam Hg; 0,7 kPa) bei einer Temperatur
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von. nahe 40 0C bis zur Trockne konzentriert« Das erhaltene Produkt wird in 200 cnr destilliertem Wasser "bei einer Temperatur von nahe 50 0G gelöst. liach Abkühlung auf eine-'Temperatur von nahe 20 0C werden dieerschienenen Kristalle mittels filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 50· cm destilliertem Wasser, das auf eine Temperatur von nahe 4 0G gekühlt war, gewaschen und an der Luft bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. Man erhält auf diese Weise 21 g des hydratisieren, rohen Produkts, das bei einer Temperatur von nahe 50 0G schmilzt. Dieses Produkt wird in 500 cnr siedendem Isopropylozid gelöst, das erschienene Wasser mittels Dekantieren abgetrennt und die organische Phase in der Hitze filtriert. Bach Abkühlung 2 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 4 0G werden die erschienenen Kristalle mittels Piltration, abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cm Isopropyloxid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G, sowie anschließend unter einem Druck von 1 mm Hg (0,14 kPa) ebenfalls bei einer Temperatur von nahe 20 0G bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhält auf diese Weise 15,3 g hydratisiertes und hygroskopisches Produkt. Dieses Produkt wird bis zu einem konstanten Gewicht an der Luft belassen, wobei es 500 mg* Wasser absorbiert. Man erhält auf diese Weise schließlich das 1-Methyl-5-(4-phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon Monohydrat in Form von weißen Kristallen, Fp = 84 0G.
Bas 5~(4~Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon wird wie in Beispiel 1 hergestellt· -
Eine Suspension von 52 g 5-(4~Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrro~ lidinon und 5.3.,5 g Bis-2,4-(4-Methoxy-phenyl)-2,4-dithioxo-1,3-dithia-2,4-diphospha-ethan in 1000cm 1,2-Dimethoxy-ethan. wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20 0G
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gerührt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 100 cm 1,2-Dimethoxyethan und dreimal mit insgesamt 3,00 cnr Isopropylosid gewaschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in .anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer temperatur von nahe 20 0G getrocknet, län erhält auf diese Weise 8,4 g rohes Produkt, Pp = 200 0C.
8 g des Produkts werden mit 0,3 g Produkt vereinigt,das auf die gleiche Weise in. einer früheren Operation hergestellt
wurde, und in 800 cm siedendem-Ethanol gelöst. Man fügt 0,5 g Entfarbungs-BIohle hinzu und filtriert in der Hitze; das FiI-trat wird 1 Stunde lang auf eine Temperatur von nahe 4 °C gekühlt. Die erschienenen Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt, dreimal mit insgesamt 150 cnr Ethanol und anschließend dreimal mit insgesamt 150 cnr Diethylether gev/aschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,8 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0C getrocknet. Die 6,3 g auf diese Weise erhaltenes Produkt werden in 120 cnr siedendem 1-Butanol gelöst. Nach Abkühlung 1. Stunde, lang auf eine Temperatur von nahe 20 -0G werden die erschienenen Kristalle mittels Filtration abgetrennt, zweimal mit insgesamt 20 cnr 1-Butanol, anschließend dreimal mit insgesamt 75 cm-3 Ethanol und anschließend dreimal mit
3 insgesamt 75 cnr Diethylether ge?/aschen und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) in Anwesenheit von Kaliumhydroxid-Pastillen bei einer Temperatur von nahe 20 0G getrocknet. !lan erhält auf diese ?/eise 5,6 g 5~(4~Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinthion in Form von weißen Kristallen, Pp =210 0G. Das 5-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinon wird wie in Beispiel 1 gezeigt, hergestellt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls Arzneimittel, die aus einem Produkt der allgemeinen Formel I bestehen, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer phar-
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mazeutisch annehmbaren. Säure oder Base, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit völlig anderen geeigneten pharmazeutischen Produkten vereinigt ist, die entweder inert oder physiologisch aktiv sein können.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können auf oralem, parenteral em oder rektalem Weg verabreicht werden.
Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (insbesondere in Gelatinekapseln oder Briefchen) oder Granulate verwendet werden« In. diesen. Zusammensetzungen wird der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Stärke, Zellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Yerdünnungsoder Streckmittel enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Schmier- oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Salkum, einen. Farbstoff, ein Umhüllungsmittel (Dragees) oder eine Glasur.
Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupzubereitungen und Elixiere verv/enden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glyzerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Feuchtigkeitsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
Die sterilen. Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise als wäßrige Oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstofipcann man Wasser, Propylenglycol, ein PoIyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat oder andere
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geeignete organische Lösungsmittel verwenden.
Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Adjuvanzien enthalten, insbesondere feuchtigkeitsmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergierungsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Inkorporierung eines Sterilisierungsmittels in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie kann, ebenfalls in Form von festem sterilen Zusammensetzungen gewährleistet werden, ' " die erst im Augenblick der sterilen Insektions-Anwendung, aufgelöst werden.
Die Zusammensetzungen für rektale Verabreichung sind Süppositorien oder Rektal-Kapseln, die außer dem Wirkstoff weitere Füllstoffe wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
In der Humantherapeutik sind die Produkte der vorliegenden Erfindung insbesondere nützlich bei der Behandlung von Syndromen verschiedener depressiver und psychathenischer Zustände.
Die Dosierungen hängen von der gesuchten Wirkung und der · Dauer der Behandlung ab, sie betragen im allgemeinen zwischen 10 und 300 mg pro Tag auf oralem oder subkutanem Weg beim Erwachsenen, in einer oder in mehreren Einzeldosen.
Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die nach seiner Ansicht am geeignetsten ist, wobei Alter, Gewicht und alle anderen individuellen Paktoren des zu behandelnden Patienten eine Rolle spielen.
Die im folgenden gegebenen, nicht einschränkenden Beispiele, veranschaulichen die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
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stellt nach üblicher Technik Tabletten mit einer Dosierung von 10 mg Wirkstoff her» die die folgende Zusammensetzung aufweisen:
- 5-(4~Phenyl-1-piperazinyl)-2-pyrrolidinthion -10 mg
- Stärke 60 mg
- Lactose 50' mg
- Magnesiumstearat 2 mg
lan stellt Ampullen her, die jeweils 10 mg an Wirkstoff enthalten, wobei man zuerst eine lösung herstellt, die enthält:
- 5/~4-(4-Methoxy-phenyl)-1-piperazinyl7-2-pyrrolidinon 100 mg
- wäßrige 0,1 H-SaIζsäure-Lösung · 3,65 cm
- destilliertes Wasser zu 20 cnr
anschließend verteilt man die/erhaltene Lösung gleichmäßig auf 10 Ampullen.
Claims (2)
1. Verfahren sur Herstellung eines neuen Pyrrolidin-Derivats der allgemeinen Formel I
χ·
Έ- A (CH2)n^ SC s/ ( -I)
in der
Σ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, R ein Wasserstoffatom oder ein Alkylradikal ist, R ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio- oder Hitro-Radikal substituiertes Alkyl- oder Bhenyl-RadikaJL bedeutet,
A ein Stickstoffatom oder ein Radikal s CH - darstellt,
A ein Stickstoffatom oder ein Radikal s CH - darstellt,
die Symbole Y, gleich oder verschieden, ein Y/asserstoff- oder Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Alkylcarbonyl-, Nitro-, Amino-, Alkylcarbonylamino-, Alkylamino·*, Dialkylamino-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Alkyloxycarbonyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Mercapto-, Alkylcarbonyloxy- oder Alkylcarbonylthio-Radikal bedeuten,
η die Zahlen 0 oder 1 und
ρ die Zahlen 1, 2 oder 3 darstellen, wobei es sich von selbst versteht, daß alle Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie seiner Additionssalze mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man
η die Zahlen 0 oder 1 und
ρ die Zahlen 1, 2 oder 3 darstellen, wobei es sich von selbst versteht, daß alle Alkyl-Radikale oder Alkyl-Teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie seiner Additionssalze mit Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man
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-33"
a) zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der Z ein Sauerstoffatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, ein Produkt der allgemeinen Pormel
es a
in der A, J7 η und ρ wie vorstehend definiert sind, mit einem Pyrrolidin-2-on der allgemeinen
OR,
umsetzt, in der R und R wie vorstehend definiert sind und R- ein Alkylradikal bedeutet, das erwartete Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt oder daß man
b) zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der R , A, Y, η und ρ wie vorstehend definiert sind, Z ein Sauerstoffatom darstellt und R ein Alkylradikal bedeutet, ein Derivat der allgemeinen Formal
RfZ
in der Rf ein Alkylradikal ist und Z ein Halogenatom oder einen reaktiven Ester-Rest darstellt, mit einem Produkt der allgemeinen Formel
umsetzt, in der RQ, A, Ι» η und ρ wie vorstehend definiert
63 143/11
sind, das erhaltene Produkt dann isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt, oder daß man
c) zur Herstellung eines Produkts der allgemeinen Formel I, in der X ein Schwefelatom darstellt und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der X ein Sauerstoffatom darstellt, das heißt, ©ine Verbindung der allgemeinen Formel
^J—U ΑΧ—j
durch Ihionation umwandelt, dann das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt·
2· Verfahren nach Punkt 1c), gekennzeichnet dadurch, daß die fhionation mittels Bis-2,4(4-metho3cy-phenyl)-2,4-dithi oxo-1,3-dithia-2,4-diphospha-ethan durchgeführt wird·
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