KR890004664B1 - 항궤양제로서의 2-[(2-피리딜)메틸설피닐] 티에노이미다졸 및 그 관련 화합물 - Google Patents

항궤양제로서의 2-[(2-피리딜)메틸설피닐] 티에노이미다졸 및 그 관련 화합물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

항궤양제로서의 2-[(2-피리딜)메틸설피닐] 티에노이미다졸 및 그 관련 화합물
본 발명은 일반식(I)의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 및 상응하는 중간체 설피드에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 임의 치환된 2-(티에노[2,3-d]이미다졸릴이거나 2-티에노[3,4d]이미다졸릴이고, R2는 임의 치환된 2-피리딜, 2-퀴놀릴 또는 4-티아졸릴이며, R3는 수소 또는 메틸이다.
이러한 설폭시드 화합물은 시험관내에서의 H+, K+ATP 아제 억제제이며 생체내에서는 일반적으로 위의 분비억제, 세포보호작용 및 피록시캄의 높은 용량에 의해 유발되는 위장해의 억제작용을 보여준다. 그리하여 이 화합물은 사람을 포함한 포유동물들에 있어서의 위궤양의 치료 또는 예방에 유용하다. 그리고 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 배합하여 사람을 포함한 포유동물들에 있어서의 염증치료를 위한 진보된 방법을 제공하고 있다. 중간체 설피드는 또한 생체내에서 위산분비 억제제로서 유용하다. 이 작용은 설폭시드로의 대사적 변화에 기인하는 것으로 여겨진다.
생체내에서의 위의 비분비성 및 세포보호적 활동 뿐만아니라 시험관내에서의
H+, K+ATP 아제 억제활동을 보여주는 선행 화합물들은 다음 구조식의 티모프라졸, 오메프라졸 및 그 관련 화합물을 포함하고 있다(참조, 미합중국 특허 제 4,045,563호, 4,045,564호, 4,255,431호, 4,337,257호, 4, 359,465호 및 4,508,905호)
Figure kpo00002
본 발명은 일반식(I)의 설폭시드 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00003
이고 ; R3는 수소 또는 메틸이고 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 풀루오로, (C1-C3)알킬 또는 [(C1-C3)알콕시]카르보닐이며 ; R6는 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고 ; RW은 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이며 ; R8은 수소 또는 3,4,5,6,7 또는 8위치에서 치환된 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R9는 수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메틸이다.
괄호안의 탄소수 범위는 다음에 오는 알킬기에 있어서의 탄소원자의 총수이다. 탄소쇄는 직쇄 또는 분자쇄일 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 설폭시드 화합물은 염기상태에서 보다 좋은 안정성을 지니기 때문에, 약제학적으로 허용되는 양이온 염[특히 Na+, K+, Ca++, Mg++또는 C(NH2)3 +]이 산부가염보다 더 바람직하다. 그러나 비교적 양호한 산안정성을 가진 황화물은 그 산부가염 형태로도 마찬가지로 유용하다.
그 제조의 용이함 및 특별히 가치있는 생물학적 성질로 인해서 본 발명중 가장 바람직한 화합물은 2-[(2-피리딜)-메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸 즉, R1이 티에노[3,4-d]이미다졸-2-일이고 R2가 2-피리딜인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
본 발명은 또한 포유동물에 있어서의 궤양의 치료 또는 예방에 유용한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 항궤양에 효과적일 만큼 함유하고 있는 약제학적 조성물 ; 포유동물에게 항궤양 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하여 포유동물의 궤양을 치료 또는 예방하는 방법 ; 항염증 효과량의 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 항궤양 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 있는 항염증 조성물 ; 및 상술한 포유동물에게 항염증 효과량의 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 항궤양 효과량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 투여하여 포유동물에 있어서의 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
R1, R2및 R3가 상기에서 정의된 바와같은 일반식(Ⅱ)의 황화물과 약제학적으로 허용되는 그의 염도 또한 본 발명의 범위내에 포함되다.
Figure kpo00004
이 화합물은 일반식 (Ⅰ)의 설폭시드의 제조를 위한 중간체로서 유용할 뿐만 아니라 그 자체로서 위의 항분비제로서도 유용하다.
본 발명의 일반식 (Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 공정으로 쉽게 제조된다.
Figure kpo00005
상기식에서, R1, R2및 R3는 위에서 정의된 바와같고, X는 클로로, 브로모, 요오드, 메실레이트(OSO2CH3) 또는 토실레이트 (OSO2C6H4CH3)와 같은 친핵성의 치환기이다.
상기의 친핵성 치환반응은 머캅탄을 그의 음이온성 염으로 전환시키기에 충분히 강한 당량의 염기를 사용함으로써 촉진되는데, 위 음이온성 염은 유기할라이드 또는 설폰산에스테르를 목적하는 설피드로 전환시킴에 있어 한층 효과적이다. 반응물중의 하나인 산부가염이 사용될때는(예, 2-피콜릴 클로라이드 하이드로클로라이드), 부가적으로 소비되는 양의 염기를 첨가한다. 염기가 중요하지는 않으나, 바로 그대로 머캅타이드 음이온을 형성하기에는 충분히 강해야 한다. 본건의 경우 수산화나트륨, 메톡시화나트륨, 또는 에톡시화나트륨은 그 목적에 아주 적합하다. 이러한 친핵성 치환은 일반적으로 용매중에서 수행된다. 여러 용매들이 적합하다(예, (C1-C3)알코올, (C3-C5)케톤, 아세토니트릴 또는 디메틸포름 아마이드) ; 즉 용매는 그 반응물들이 어느정도 녹아야 하고 반응에 불활성이면 된다(즉, 용매는 목적하는 생성물의 수율에 역영향을 주지 않도록 출발물질, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않으면 된다). 용매는 목적하는 머캅타이드 음이온의 형성을 용이하게 할수 있도록 머캅탄 출발물질보다 덜 산성인 것이 바람직스럽다. 통상의 에탄올은 이러한 목적을 위해서 완벽하게 적합한 용매이다. 이 반응을 위해 쓰이는 온도는 중요하지는 않다(예, 0 내지 120℃). 그것은 합리적인 반응속도를 낼 만큼 충분히 높아야 하지만, 과도한 부반응들을 일으키게 될 만큼 고온이어서는 안된다. 이 분야에 공지된 바와같이, 속도는 유기할로겐화물의 성질, 할로겐화물과 머캅탄의 구조 및 용매에 따라 변할 것이다. 반응시간은 그 반응이 거의 끝나(예, 할로겐화물과 머캅탄의 동량이 사용되었을때 95% 이상의 전환)수율을 최대화할수 있는 정도이어야 한다 (예, 1시간 내지 수일).
설피드의 설폭시드로의 산화는 불활성 용매(상기에서 정의된 바와같은)중에서 바람직스럽게는 너무 강한 산성이 아닌 적합한 산화제의 1당량 이상의 작용에 의하여 수행된다. 적합한 산화제에는 과산, 이 목적을 위해 특히 적합한 m-클로로과벤조산이 포함된다. 적합한 용매에는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 에탄올 및 에틸아세테이트가 포함된다. 설폭시드의 과산화는 예를들어 0 내지 50℃에서 거의 1당량의 과산을 사용하거나, 거의 과량의 과산을 사용하면서 저온, 예를들어 -15 내지 45℃정도의 저온을 사용함으로써 극소화된다. 이때 과잉의 과산은 마무리 초기단계에서 염기수용액중에서 추출제거한다. 설폭시드(Ⅰ)는 직접 유기상으로 부터 유리염기형태로 간편하게 분리된다. 바람직한 Na+, K+, Ca++, Mg++및 [C(NH2)3]+(쿠아니디늄)염을 제조하는 방법은 공고된 영구 특허원 2,317,616에 알려져 있다. 산부가염 특히 일반식(Ⅰ)의 설피드의 산부가염은 이 분야에 공지된 표준방법에 의해서 제조된다.
상기 공정에서 요구되는 출발물질은 상업상 이용가능하지 않거나 그 분야에 잘 알려지지 않은 경우 하기의 특정 제조방법에서 예시되는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조된다. 편의상 유황함유 출발물질(R1-SH)은 머캅토화합물 예를들어 2-머캅토티에노[3,4-d]이미다졸로 여기에서는 명명된다. 물론 이 분야의 숙련가들은 이 머캅탄이 티온, 예를들면 티에노-[3,4-d]이미다졸-2-티온과 평형상태를 이루며 이 둘이 모두 같은 머캅타이드를 만든다는 것을 알고 있다.
Figure kpo00006
이 설폭시드 화합물(Ⅰ)은 시험관내에서 개위의 점막으로부터 분리된 H+, K+, ATP아제를 억제하는 작용을 함으로써 항궤양제로서 그의 유용성이 초래되었다. 그 효소작용은 Beil et al., Brit. J. Pharmacol. 82 : 651-657(1984)에 따라 약간 변형을 하여 분석되었다. 그 효소(1-2마이크로그램)는 2×10-3M MgCl2, 0.01 M KCl을 가지고 있거나 또는 가지고 있지 않은 0.05M Tris-Cl완충액(pH 7.5) 및 산활성시약을 포함하여 최종부피가 0.590ml인 배지에서 37℃에서 45분간 예비배양되었다. 반응은 ATP 0.010mmol(최종농도 3×10-3M)의 첨가에 의해서 시작되었다. 그 반응은 트리클로아세트산을 4.2%의 농도로 첨가함으로써 종결되었다. 유리된 무기인산염은 시판중인 Fiske and Subbarow Reducer(예, from Sigma Chemical Co., P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178, U.S.A.)를 사용함으로써 측정되었다. 이 실험에서 시약은 우선 37℃에서 30분간 1 : 1디메틸설폭시드 : 0.02N HCl로 배양함으로써 산활성화시키는 것이 바람직하다. 이 실험에서 바람직한 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]-티에노[3,4-d]이미다졸은 예비배양없이, IC50(즉, 효소를 50%정도로 억제하는 농도)을 나타내는데, 45분간의 효소 예비배양의 종료시에 첨가되는 경우 1.2×10-5M이었고 효소와 함께 예비배양되는 경우 1.0×10-6M이었다.
항궤양제로서 이 설폭시드 화합물(Ⅰ)의 생체내에서의 유용성은 미합중국 특허 제4,435,396호의 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 개에 있어서의 위산분비를 억제하는 작용에 의해서 부분적으로 보여지고 있다. 이 실험에서 바람직한 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸은 1.0mg/kg의 ED50(p.o)와 0.1mg/kg의 ED50(i.v)를 보여주었다. 또한 이 실험은 이 설폭시드 화합물의 위분비 억제제로서의 생체내에서의 유용성을 보여준다.
항궤양제로서 이 설폭시도 화합물(Ⅰ)의 생체내에서의 유용성은 미합중국 특허 제 4,435,396호의 실시예 6에 기술된 방법을 사용하여 개에 있어서의 위산분비를 억제하는 작용에 의해서 부분적으로 보여지고 있다. 이 실험에서 바람직한 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸은 1.0mg/kg의 ED50(p.o)와 0.1mg/kg의 ED50(i.v)를 보여주었다. 또한 이 실험은 이 설폭시드 화합물의 위분비 억제제로서의 생체내에서의 유용성을 보여준다.
항궤양제로서 이 설폭시드 화합물(Ⅰ)의 생체내에서 유용성은 그 세포보호작용에 의해서 특별히 보여지고 있다. 그러한 작용은 미합중국 특허 제4,435,396호의 실시예 8의 방법을 사용하여 쥐에게서 위궤양을 유발시키는 에탄올을 억제하는 작용에 의해서 입증된다. 이 실험에서 바람직한 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]티노[3,4-d]이미다졸은 4mg/kg의 ED50(p.o.)을 보여주었다.
위장해를 유발시키는 피록시캄에 미치는 이 설폭시드 화합물(Ⅰ)의 경구피복 효과는 미합중국 특허 제4,559,326호의 실시예 1의 방법에 따라 쥐들에게서 측정된다.
포유동물류의 위궤양을 억제(예방 또는 치료)하기 위하여 본 발명의 설폭시드 생성물(Ⅰ)은 경구적 및 비경구적인 광범위한 통상적인 투약방법에 의해서 투여된다. 위 화합물이 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로 이러한 화합물들은 하루에 치료되어야 할 포유동물류의 몸무게 1kg에 대해 약 0.25 내지 50mg, 바람직하게는 0.5 내지 30mg을 1회 또는 수회로 나뉘어 경구적으로 투여된다. 비경구적 투여가 필요한 경우에는 포유동물의 몸무게 1kg에 대해 총 1일 용량 약 0.2 내지 20mg을 투여할 수 있다. 몸무게 100kg인 사람에게 있어서 이 양은 경구적 복용분 약 20 내지 5000mg/일(바람직하게는 약 50 내지 3000mg/일)와 비경구적 복용분 약 20 내지 2000mg/일에 해당한다. 그러나 돌보는 의사의 재량에 의해 치료되어야 할 실험대상의 상태와 사용되는 특정 화합물에 따라 투약분의 다소의 변화가 필요적으로 발생할 것이다. 위산분비를 억제하기 위하여 설피드 화합물(Ⅱ)은 유사한 분량과 방법으로 포유동물에게 투여된다.
포유동물 특히 사람에게 피록시캄과 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 함께 투여하는 경우에는 경구적 투약방법이 바람직하다. 피록시캄은 약 0.1 내지 1mg/kg/일(또는 몸무게 100kg인 사람 기준으로 보면 약 10 내지 100mg/일)의 범위내에서 1회 또는 수회로 나뉘어 투여된다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 위에서 언급된 투여방법에 따라 투여된다. 필요하다면 그 화합물은 분리시켜 투여되기도 하나 오히려 필요에 따라 1일 1회 또는 수회의 복용에 적합하게 되어 있는 단독 또는 배합 제형형태로 함께 투여되는 것이 바람직하다. 역시 돌보는 의사의 재량에 따라 이러한 복용방법에 다소의 변화가 있을 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 설폭시드 화합물은 단독으로 또는 피록시캄과 함께 투여된다. 일반식(Ⅱ)의 설피드 화합물은 일반적으로 단독으로 투여된다. 어떤 경우 약효성분은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 일반적으로 더 배합된다. 경구적 용법을 위해 적합한 약제학적 담체에는 정제, 분말, 캡슐등과 같은 투약형태들을 형성하도록 하는 불활성 희석제 또는 충진제가 있다. 이러한 약제학적 조성물에는 필요하다면 향미료, 결합제, 증량제 등과 같은 부가적 성분들이 함유될 수 있다. 예컨대 구연산나트륨같은 다양한 증량제를 함유하는 정제들은 전분, 알긴산, 복합규산염과 같은 다양한 붕괴제 및 폴리비닐피졸리돈, 설탕, 젤라틴 및 아카시아 같은 결합제와 함께 사용된다. 부가적으로 스테아르산 마그네슘, 라우릴황산나트륨 및 활석과 같은 윤활제들도 가끔 정제화를 위해 유용하게 사용된다. 유사한 형태의 고체 조성물들도 연질 및 경질 젤라틴 캡슐의 충진제로서 사용된다. 이러한 바람직한 물질에는 락토오스나 젖당 및 고분자량 폴리에틸렌글리콜류가 있다.
비경구적 투약을 위해서는 예를들면 프로필렌 글리콜, 염화나트륨, 덱스트로스 또는 중탄산나트륨 수용액 같은 멸균수용액중의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 용액 또는 현탁액이 사용된다. 그러한 투약형태는 필요하다면 적절히 완충시킨다. 비경구적 투약을 위해 적합한 멸균액체 매체의 제조는 이 분야의 숙련가들에게 공지될 것이다.
본 발명은 다음과 같은 실시예에 의해서 설명된다. 그러나 본 발명이 이러한 실시예의 특정한 내용에 한정되지는 않는다.
[실시예 1]
2-[(2-피리딜)메틸티오]티에노[3,4-d]이미다졸
수산화나트륨(11.06g, 0.276mol)을 2-머캅토티에노[3,4-a]이미다졸(20.19g,0.129mol), 2-피콜릴 클로라이드 히드로클로라이드(21.21g,0.129mol) 및 에탄올(40ml)의 혼합물에 가한다. 생성된 현탁액을 3시간 동안 환류온도로 가열한다. 탈색 탄소를 환류용액에 조심스럽게 가하고 그 혼합물을 5분 동안 환류시킨 다음 규조토를 통하여 여과시킨다. 그 여액을 농축하여 조 생성물을 블랙 오일로서 수득한다. 용출제로 CHCl3를 사용하여 염기성 알루미나 크로마토그라피를 시행한후 소량의 클로로포름으로 분쇄하여 다음 단계로 이행되기에 충분한 순도를 가진 2-[(2-피리딜)메틸티오]티에노[3,4-d]이미다졸 9.87g(31% 수율)를 얻는다. 불순물 획분에 대해 반복적으로 크로마토그라피를 시행하고 분쇄공정을 거쳐 6.27g의 생성물을 더욱 수득한다(총수율 51%). 이러한 방법으로 제조된 생성물(3.73g)을 아세톤으로 재결정화하여 분석적으로 순수한 물질 2.83g(융점 136 내지 137℃, 분해)을 수득한다. 질량 스펙트럼(m/e):247(M+)1H-NMR(250MHz, CDCl3)ppm(델타) : 4.40(s,2H), 6.59(브로드 s,1H), 6.86(브로드 s,1H), 7.25(ddd,J=1.0,5.0 및 7.0Hz,1H), 7.38(dd,J=1.0 및 7.5Hz,1H), 7.70(ddd,J=1.0, 7.0 및 7.5Hz,1H), 8.60(dd,J=1.0 및 5.0Hz,1H), 12.17(s,1H).
13C-NMR(63MHz CDCl3)ppm(델타):37.4,92.8,101.1,122.8,123.6,137.8,149.0,157.6,161.3.
분석계산치 : C ; 53.41, H ; 3.68, N ; 16.99(%)
실 측 치 : C ; 52.97, H ; 3.70, N ; 16.73(%)
이러한 공정은 실온에서 이 반응을 수행함으로써 그 개선이 이루어졌다. 그리하여 위 온도에서 8시간동안 반응을 진행시킨 결과 표제생성물 20.6g(65% 수율)을 수득한다.
[실시예 2]
2-[(2-피리딜)메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸
실온에서 클로로포름(910ml)중의 m-클로로과벤조산(13.98g,81.0mmol)용액을 클로로포름(700ml)중의 2-[(2-피리딜)-메틸티오]-티에노[3,4-d]이미다졸(15.98,64.6mmol)의 -30℃용액에 적가하고 -30℃에서 2시간 동안 교반한다. 이때 부가적으로 m-클로로과벤조산 1.20g을 가하고 그 반응물을 -30℃에서 1시간 동안 교반한다. 차가운 혼합물을 포화된 중탄산나트륨(3×500ml)으로 세척한다. 유기상을 분리하고 황산나트륨으로 건조시킨 다음 탈색시키고 규조토상에서 여과시켜서 밝은 황색 여액을 수득한다. 그 여액을 최종 부피가 약 100ml가 되도록 농축시켜 황색 분말을 침전시킨다. 모아진 이 고체를 에테르로 세척하고 건조시켜 2-[(2-피리딜)메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸(융점 150 내지 151℃, 분해) 9.63g(57% 수율)을 수득한다. 고분해능 질량 스펙트럼(m/e) : 계산치 263.0186, 실측지 263.01661H-NMR(250MHz, DMSO-d6)ppm(델타) : 4.68(d,J=12.5Hz,1H),4.74(d,J=12.5Hz, 1H), 7.02(브로드 s,1H), 7.32(ddd,1.0,5.0 및 6.0Hz, 1H), 7.33(브로드 s,1H), 7.35(dd,1.0 및 8.0Hz,1H), 7.74(ddd,1.0,6.0 및 8.0Hz,1H), 8.53(dd,J=1.0 및 5.0Hz,1H), 12.76(s,1H).
13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)ppm(델타):61.5,95.1,104.4,123.1,125.3,136.8,149.6,150.6,163.5.
분석계산치 : C ; 50.17, H ; 3.45, N ; 15.96, S ; 24.35(%)
실 측 치 : C ; 49.78, H ; 3.39, N ; 15.88, S ; 23.95(%)
여액을 농축시켜 목적 생성물 2.52g을 추가로(총수율 71%)수득한다.
[실시예 3]
2-[(4-티아졸릴)메틸티오]티에노[3,4-d]이미다졸
2-머캅토티에노[3,4-d]이미다졸(1.20g,7.68mmol)과 4-클로로메틸티아졸[1.07g,8.06mmol, Caldwellet al., J. Am. Chem. Soc., 73, 2935(1951)에 의해 제조된]을 실시예 1의 방법을 사용하여 결합시킨다. 조생성물을 에탄올로 3회 분쇄하고 진공에서 건조시켜 표제생성물(융점 160℃, 분해) 0.46g(24% 수율)을 수득한다.
질량스펙트럼(m/e : 253(M+)1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm(델타) : 4.64(s,2H), 6.73(브로드 s,1H), 6.97(브로드 s,1H), 7.62(s,1H), 9.02(s,1H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)ppm(델타):30.4,92.6,100.3,117.2,152.2,154.5,160.1.
분석계산치 : C ; 39.83, H ; 3.34, N ; 15.48(%)
실 측 치 : C ; 39.92, H ; 2.91, N ; 15.77(%).
[실시예 4]
2-[(4-티아졸릴)메틸설피닐]티에노[3,4-d]이미다졸
실시예 2의 방법을 사용하여 m-클로로과벤조산(0.97g,5.62mmol)로 2-[(4-티아졸릴)메틸티오]티에노[3,4-d]이미다졸(0.95g,3.76mmol)을 산화시킨다. 클로로포름중의 메탄올 2.5%에서 시작하여 클로로포름중의 메탄올 10%에서 끝나는 경사용출을 사용하여 염기성 알루미나 크로마토그라피시킴으로서 조 생성물을 정제한다. 생성물을 아세톤으로 분쇄하고 진공중에서 건조시켜 황색거품상으로 표제생성물(융점 115℃, 분해)0.30g(30% 수율)를 수득한다.
질량스펙트럼(m/e : 269(M+)1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm(델타) : 4.70(d,J=12Hz,1H), 4.82(d,J=12Hz,1H),7.20(s,2H), 7.68(s,1H), 9.05(s,1H).
13C-NMR(75MHz,DMSO-d6)ppm(델타):55.8,100.8,121.3,145.6,155.2,163.4.
[제조실시예 1]
2,5-디브로모-3,4-디니트로티오펜
농 질산(210ml,3.23mol)을 질소하에서 농 황산(1150ml,20.65mol)중의 기계적으로 교반된, 0℃의 2,5-디브로모티오펜(197.77g,0.817mol)용액에 적하 깔때기를 통하여 가한다. 생성된 흑색용액을 0℃에서 30분간 교반한 다음 교반기로 강하게 섞으면서 얼음위에 조심스럽게 붓는다. 이 혼합물을 여과시키고 그 고체를 물(1000ml)로 세척한 다음 건조시켜서 다음 단계로 이행되기에 충분한 순도를 가진 2,5-디브로모-3,4-디니트로티오펜 233.97g(86% 수율)을 수득한다.
질량스펙트럼(m/e) : 332(M+). 또는 이 고체를 메탄올로 재결정화하여 정제된 생성물(융점 134 내지 137℃, lit 134 내지 135℃)을 황갈색 결정으로 얻는다. 주 : 다음 단계를 위해서는, 비결정성 2,5-디브로모-3,4-디니트로티오펜을 사용하는 것이 유리하며 이는 염산에 더 잘 녹기 때문이다.
[제조실시예 2]
3,4-디아미노티오펜 이염산염 염화제 2주석
오래된 주석에서 새로 잘라낸 몇개의 조각을 질소하에서 농 염산(2050ml)중의 기계적으로 교반된 조 2,5-디브로모-3,4-디니트로티오펜(100g,0.301mol)의 50℃현탁액에 가한다. 일단 그 주석이 용해되면 더 많은 주석을 첨가하고 얼음욕을 사용하여 그 혼합물을 20℃로 냉각시킨다. 충분한 양(215g,1.81mol)이 될때까지 주석을 첨가하면서 반응을 20℃에서 지속시킨다. 혼합물을 실온에서 교반하며 그동안 현탁된 고체들의 거의 전부가 용해된다. 혼합물을 여과시킨 다음 여액을 그 최종부피가 약 900ml가 되도록 농축시킨다. 0℃에서 밤새도록 방치하면 결정체들이 형성된다. 이것들을 모은 다음 에틸 에테르(600ml)로 세척하여 3,4-디아미노티오펜 이염산염 염화제 2주석을 황색분말로서(135℃에서 분해됨) 60.79g(45% 수율)을 수득한다. 질량스펙트럼(m/e) : 114(C4H6N2S+)1H-NMR(60MHz,DMSO-d6)ppm(델타) : 7.2(s,2H), 8.1(브로드 s,6H).
[제조실시예 3]
3,4-디아미노티오펜
20%의 수산화나트륨 수용액(약 150ml)을 pH가 pH지시약에 의해 측정되는 것으로서 12보다 더 커질때까지 물(800ml)중의 3,4-디아미노티오펜 이염산염 염화제 2주석(80.01g,0.179mol)용액에 가한다. 에틸아세테이트(500ml)를 첨가하고 두개의 상을 강하게 섞은 다음 규조토상에서 여과시킴으로써 응고성의 갈색 침전물을 제거한다. 수상을 분리하여 재염기성화시킨 다음 에틸아세테이트를 사용하여 2회 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고 활성탄으로 탈색한 다음 규조토상에서 여과시키고 그 여액을 진공중에서 농축시켜서 3,4-디아미노티오펜 17.13g(84％ 수율)을 황색 결정으로 스득한다. 이 생성물은 즉시 다음 단계로 이행된다.
[제조실시예 4]
2-머캅토티에노[3,4-d]이미다졸(티에노[3,4-d]이미다졸-2-티온
테트라히드로푸란(200ml)중의 티오포스겐(11.44ml,0150mol)용액을 기계적으로 교반된 3,4-디아미노티오펜(17.13g,0.150mol), 트리에틸아민(62.73ml,0.450mol) 및 테트라히드로푸란(1300ml)의 0℃용액에 적가한다. 적가가 완료된 후 그 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한다. 여과하여 소량의 침전물을 제거한 다음 그 여액을 탈색시키고 농축시켜 25.64g의 갈색고체를 수득한다. 클로로포름으로 이 고체를 분쇄하여 2-머캅토티에노(3,4-d)이미다졸 20.39g(87％ 수율)을 연황갈색 고체로서 얻는다. 이 물질은 순간 크로마토그라피 분석으로 동질이며 순도가 충분히 높아서 다음 단계로 이행될수 있다. 다른 부분으로부터 순간크로마토그라피하여 순수한 2-머캅토티에노[3,4-d]이미다졸을 수득한다(융점 260℃ 보다 높음, 170℃에서 변색됨, lit. 융점 300℃보다 높음).
질량스펙트럼(m/e) : 156(M+)1H-NMR(250MHZ, DMSO-d6)ppm(델타 ) : 6.72(s,2H), 12.10(s,2H).
13C-NMR(63MHz,DMSO-d6)ppm(델타 ) : 94.3,135.8,177.4.
분석계산치 : C ; 38.44, H ; 2.58, N ; 17.94, S ; 41.04(％)
실 측 치 : C ; 38.41, H ; 2.72, N ; 17.86, S ; 40.44(％)

Claims (7)

  1. 하기 일반식(I')의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
    Figure kpo00007
    상기식에서, n은 0 또는 1이고;
    R1은
    Figure kpo00008
    또는
    Figure kpo00009
    이고;
    R2은
    Figure kpo00010
    또는
    Figure kpo00011
    이며;
    R3는 수소 또는 메틸이고 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-C3)알킬 또는 [ (C1-C3)알콕시]카르보닐이며 ; R6는 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고 ; R7는 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이며 ; R8는 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R9는 수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이
    Figure kpo00012
    이고; R2가
    Figure kpo00013
    이며;
    R3이 수소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, n이 0인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이
    Figure kpo00014
    이고; R2가
    Figure kpo00015
    이며;
    R3이 수소인 화합물.
  6. 일반식(II)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서 과산으로 산화시킴을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00016
    상기식에서,
    R1은
    Figure kpo00017
    또는
    Figure kpo00018
    이고;
    R2은
    Figure kpo00019
    또는
    Figure kpo00020
    이며;
    R3는 수소 또는 메틸이고 ; R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, (C1-C3)알킬 또는 [ (C1-C3)알콕시]카르보닐이며 ; R6는 수소 또는 (C1-C3)알콕시이고 ; R7은 각각 수소 또는 (C1-C3)알킬이며 ; R8은 수소, 브로모, 클로로, 플루오로, 메틸 또는 메톡시이고 ; R9는 수소, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 메틸이며 ; X는 클로로, 브로모, 요오도, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 친핵적으로 치환가능한 그룹이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이
    Figure kpo00021
    이고; R2가
    Figure kpo00022
    이며;
    R3이 수소인 화합물을 제조하는 방법.
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