CN86102227A - 芳基缩水甘油醚和3-取代的1-烷氨基-2-丙醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的立体有择形药物活性化合物或药物上可接受的盐，和/或通式(II)的立体有择形化合物的制备方法，式中R1是任意取代的芳基或任意取代的五元或六元杂芳基，R2是任意取代的2～6个碳原子的烷基，该方法包括化合物(III)被具有立体有择环氧化作用的微生物变成至少有80％(重量)S构型的化合物(II)，至少部分地分离化合物(II)和/或化合物(II)与任意取代的C2-C6烷基胺反应，并至少部分地分离化合物(I)和/或化合物(I)转化成它的药用盐。

Description

本发明是关于通式（Ⅰ）的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和或通式（Ⅱ）的立体有择形化合物的制备方法，
Figure 86102227_IMG3
其中R1是任意取代的芳基，包括包含在任意杂环***中的苯基和萘基，这些杂环***也是任意取代的，或是包括除碳原子以外的氮、硫、氧中一个或多个原子的5或6元杂芳香环，这些5或6元杂芳香环是任意取代的，而R2是任意取代的2到6个碳原子的烷基。
本发明的方法包括使化合物（Ⅲ）立体有择性地环氧化成化合物（Ⅱ）的微生物的作用，
至少有80%（重量）为S构型，至少部分地分离化合物（Ⅱ）和/或化合物（Ⅱ）与任意取代的C2-C6烷基胺反应，并至少部分地分离化合物（Ⅰ）和/或将化合物（Ⅰ）转变成药学上可接受的盐。
如所知，许多生物活性化合物以立体异构体混合物而存在。这些混合物常不经分离而用于农业或医药上。其主要原因是分离的成本要超过活性增加带来的好处。通常，只有一个立体异构体显示所需要的生物活性，以致混合物的效力最多只有一半。然而现代药理学家正日益认识到以混合形式给药带来的复杂情况。其中一种或多种立体异构体作为杂质，虽然没有所希望的治疗效果，但可能有其它包括毒性在内的不希望有的生理作用。为了说明生物活性与单一立体异构体间的关系，引证了一些实例。
在药学领域中，大多数β-肾上腺能阻断剂都是以混合物形式出售，但活性只存在于一种立体异构体中。例如已知药物拉贝塔醇（labetalol）有α-肾上腺能阻断作用和β-肾上腺能阻断作用，这种作用被认为是由于四种混合物构成的两对异构体所造成的。Na    Toda等人在药物学和实验治疗杂志207（1978）311中报告（-）-甲氧乙心安，在减弱家兔前房和气管平滑肌对异丙肾上腺素（β-肾上腺能受体***）反应性的效力方面，比（+）-甲氧乙心安大270到380倍。
制备β-阻断剂的单一立体异构体的流行方法通常包括化学拆分，或者由立体特异的前体经相当漫长的化学合成，例如在美国专利4，408，063中和L.M.Weinstok等人在有机化学杂志41（1976）3121中叙述的那样。这些过程对制备甲氧乙心安的S-对映体光学活性立体异构体在工业上是不经济。因此本发明的目的是提供一种在经济上非常有吸引力的，可以工业规模制备这样立体异构体的有效方法。
在气/固相或两种液相反应器中，微生物可将立体有择性短链烯烃（C1-C4）转化成它们的相应环氧烷烃的能力，已由J.Tranper等人的实验说明了（第三届欧洲生物工程会议，München，1984年9月10日-19日）。微生物制备环氧烷烃的另一实例是在美国专利4，106，986中揭示的，那是转化直链1-烯烃（C1-C20）成为1、2环氧烷烃。在欧洲专利申请0099609中叙述了丙烯和1-辛烯转化成相应的环氧烷烃的实例。然而，取代烯烃的转化，例如醚类化合物（Ⅲ），不能用这些已知方法。这些已知方法只适用于直链或有时支链的烯烃。
由于广泛研究和实验，意外地发现一种改进的合成方法即从化合物（Ⅲ）开始制备化合物（Ⅰ）的S-对映体和化合物（Ⅱ）的S对映体，利用细菌对化合物（Ⅲ）的环氧化作用活性产生化合物（Ⅱ），化合物（Ⅱ）至少有80%（重量）是S构型，然后至少部分地分离出化合物（Ⅱ）和/或该化合物（Ⅱ）与烷胺反应生成化合物（Ⅰ）。
更具体地说，本发明是关于通式（Ⅰ）的立体有择形的药物活性化合物或药物上可接受的盐像酸加成盐，和/或通式（Ⅱ）的立体有择形化合物的制备方法，其中R1是任意取代的芳基，包括含在杂环体系中的苯基或萘基，这些杂环体系也是任意取代的，或是包括除含碳原子以外，选自一个或多个氮、硫、氧原子的5元或6元杂芳环，这些杂环是任意取代的，而R2是任意取代的2到6个碳原子的烷基。该方法包括微生物使化合物（Ⅲ）立体有择性的环氧化成为化合物（11），并且至少有80%（重量）的化合物（Ⅱ）为S-构型，至少可部分地分离化合物（Ⅱ）和/或化合物（Ⅱ）与任意取代的C2-C6烷基胺反应，而且至少部分地分离出化合物（Ⅰ）和/或转变化合物（Ⅰ）为其药学上可接受的盐，比较好的烷基胺是异丙胺或叔丁胺。
R1最好是2-甲苯基，3-甲苯基，2，3-二甲苯基，2-氯-5-甲苯基，2-烯丙基苯基，2-烯丙氧基苯基，2-环丙基苯基，2-环己基苯基，2-环戊基苯基，2-氰基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲硫基苯基，2-（2-四氢呋喃）-甲氧基苯基，4-乙酰氨基苯基，4-咔唑基，4-氨基甲酰基甲基苯基，4-[2-（甲基-甲酰氨基）-乙基]-苯基，2-乙酰基-4-丁酰氨基苯基，1-萘基、苯基、4-（3-环己基脲基）-苯基，5，6-二氢-1-萘基，5，8-二氢-1-萘基，5，6，7，8-四氢-5-氧代-1-萘基，5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1-萘基，2，3-二氢-1H-4-茚基，1H-4-茚基，1H-7-茚基，1H-4-吲哚-基，5-甲基-8-香豆基，8-二氢苯并噻喃基，4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基，5，6，7，8-四氢-顺6，7-二羟基-1-萘基，4-（2-甲氧基乙基）-苯基，4-（2-甲氧乙氧基）-苯基，（2-乙酰基）-7-苯并呋喃基，2，5-二氯苯基，2-（2-丙烯氧基）-苯基，3，4-二氢喹诺酮-5-基，2-乙酰基-4-（3，3-二乙基脲基）-苯基，4-[2-（环丙甲氧基）-乙基]-苯基，2-甲基-1H-吲哚-4-基，（4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基）-苯基，2-苯氧基苯基，2-噻唑氧基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基，2-（N-β-羟乙基氨基甲酰基甲氧基）-苯基或2-（N-甲基氨基甲酰基甲氧基）-苯基。
本发明的方法最好是从化合物（Ⅲ）开始，其中R1代表4-（2-甲氧乙基）-苯基，2-烯丙氧基苯基，4-氨甲酰基甲苯基，1-萘基，苯基，最好是R1代表4-（2-甲氧乙基）-苯基的化合物。在最佳实施例中，通过选择适合的微生物至少形成90%（重量）的S构型化合物。
所说适合的微生物，是指例如属于红球菌属，分支杆菌属，诺卡氏菌属和假单胞菌属类的细菌。微生物用聚合物凝胶任意固定。用于4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚环氧化作用的微生物包括：珊瑚色诺卡氏菌属种（该种的样品是在增数为31338的ATCC中沉淀），红琼菌属（该种的样品是在增数为11277情况下沉淀在NCIB中），rholachrovs分枝杆菌属种（该种的样品是在增数为9703的情况下沉淀在NCIB中），equi红球菌属种（该种的样品是在增数为12035的情况下沉淀在NCIB中），绿浓假单胞菌属种（该种的样品是在增数为12036的情况下沉淀在NCIB中），oleovolans假单胞菌属种（该种样品是在增数为29347的情况下沉淀在ATCC中），Pvtida假单胞菌属种（该种的样品是在增数为9571的情况下沉淀在NCIB中）和绿浓假单胞菌属种（该种的样品是在增数为8704的情况下沉淀在NCIB中）的培养。
用于苯基烯丙基醚环氧化作用的微生物包括WMI分支杆菌种的培养（该种的样品是在增数为11626的情况下沉淀在NCIB中）。
用于4-烯丙基氧基-苯乙酰胺环氧作用的微生物包括oleovorans假单胞菌属种的培养（该种样品是在增数29347的情况下沉淀在ATCC中）。
本发明在实施中较好地具体方法是，能将4-（2-甲氧基乙基）-苯并丙基醚转化成至少有90%（重量）S构型的4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的微生物，应是从上面提到的微生物中选择出来的，培养约0.5到10天之后，细菌细胞应是从培养液中收集的，该细胞悬浮在液体营养基中，4-（2-甲氧基乙基）-苯烯丙基醚受到这些细胞的作用。
本发明使用的具有环氧化活性的微生物，应培养0.5到10天左右，之后细胞悬浮在液体培养基中，最好是基本液体培养量，而化合物（Ⅲ）受到这些细胞的作用。细胞悬浮在基本液体培养基之前在上述的培养基中培养约0.5到10天，细胞从培养基中分离出。为使用于化合物（Ⅲ）立体选择性氧化作用的微生物生长，通常的培养基含有可以吸收的碳源（例如葡萄糖、乳酸盐、碳氢化合物像十四烷（C14）等等，氮源（例如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵等等），有机营养源的试剂（例如酵母提取物，麦芽提取物，胨、肉提取物，等等）和无机营养源（磷酸盐、镁、钾、锌、铁和其它微量金属），诱导剂（如二乙氧基甲烷）可任选地加到培养基中。在微生物的生长期间维持温度在0到45℃之间，pH在3.5到9之间。微生物最好是在温度20到37℃之间，和pH在5到8之间生长。
微生物生长期间所需要的有氧条件可以用任何一种已确定的方法，只要氧的供给充分满足微生物的代谢要求。很方便的方法是供给气体氧，最好是以空气的形成。在化合物（Ⅲ）转变成化合物（Ⅱ）期间，微生物在生长阶段可以使用上述普通的培养基。微生物还可与辅底物一起补充。
化合物（Ⅲ）转化为化合物（Ⅱ）时微生物最好使用基本培养基，以便维持微生物基本上处在非生长阶段。作为基本培养基，可用普通的培养基，当需要时可含有可吸收的碳源（例如葡萄糖，乳酸盐，碳氢化合物像十四碳烷（C14），等等），当需要时可含有氮源（例如硫酸铵、硝酸铵、氯化铵、等等），需要时可含有有机营养源的试剂（例如酵母提取物，麦芽提取物，胨，肉提取物等等），需要时可含有无机营养源（例如，磷酸盐、镁、钾、锌、铁和其它微量金属）。在没有可吸收的碳源情况下或没有氮源的情况下，例如微生物可以保持在非生长阶段，在此期间维持温度在0到45℃之间，pH在3.5和9之间。微生物最好保持温度在20到37℃之间，pH在5到8之间。此阶段所需要的有氧条件可按照上述的方法提供，只要氧的供给足以满足微生物代谢的要求，而且也要足以使化合物（Ⅲ）转化成化合物（Ⅱ）。经由上述的微生物产生的化合物（Ⅱ）可以按照任何一种已确定的方法进行回收和纯化。根据本发明生成的
Figure 86102227_IMG4
它们的混合物分别与异丙氨或叔-丁胺反应，可被转化成
（+）-R1-O-CH2-CHOH-CH2-NH-R2，（-）-R1-O-CH2-CHOH-CH2-NH-R2或它们的混合物，由绝对构型为（S）-构型的芳基缩水甘油醚所生成的绝对构型为（S）-构型的β-肾上腺素能受体阻断剂的反应实例在西德专利No2，453，324中叙述过。
混合物中占优势的化合物为（-）-R1-O-CH2-CHOH-CH2-NH-R2时，作为药物尤为方便。按重量比S构型至少有80%的那些化合物就是理想的，至少是90%时更为理想，通式R1-O-CH2-CHOH-CH2-NH-R2的化合物包括具有β-肾上腺素能受体阻断性质化合物，例如，胺甲苯心安，甲苯心安，D-32，氯甲苯心安，心得舒，烯丙氧心安，环丙心安，Exaprolol，环戊丁心安，丁苄腈心安，Moprolol，Triprenolol，丁呋心安，心得宁，Carazolol，氨酰心安，醋丁酰心安，心得安，Pamatolol，Talinolol，Idropranolol，Dropranolol，丁萘酮心安，K4423，USVC6524，茚心安，心得宁，Bucumolol，S2395，Timolol，萘羟心安，甲氧心乙安，H87/07，Cloranolol，Pargolol，Carteolol，Celiprolol，Betaxolol，Mepindolol，Metipranolol，PHQA33，Taqolol，Cromipranol，或它们的药用盐，如酸加成盐。药学上可接受盐的例子是：由甲氧乙心安和L-酒石酸制备的甲氧心乙安酒石酸盐和由1-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇和氯化氢制备的1-异丙氨基-3-苯氧基-丙醇盐酸盐。根据本发明型备的那些β-肾上腺素能受体阻断化合物至少有80%的S-构型，至少90%时更好。正如在本说明中提到的，光学纯度是以对映体余量的百分数表示的：S-R/S+R。
本发明将在实例和附图中作进一步说明，这些实例对本发明没有限制。
图1表示在铕移位试剂存在下（+）和（±）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的部分质子核磁共振谱（Pmr）。
A：没有移位试剂的（±）或（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚。
B：有Eu（hfc）3的（±）-4-（2-甲氧基乙基）苯基缩水甘油醚;Eu（hfc）3/（±）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的比率＝0.10。
C：有EU（hfc）的（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚
EU（hfc）/（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚＝0.12
图2表示（-）-甲氧乙心安的质子核磁共振谱。
图3表示用（-）-甲氧乙心安的C·I·（CH4）测定的质谱。
图4表示通过在两相体系（2.25升标度）（750毫升细胞（6.9克/升干重）+1500毫升含有2.5%苯基烯丙基醚的异辛烷）中由WMI分支杆菌属批量生产的苯基缩水甘油醚。
图5表示（-）-1-异丙基氨基-3-苯氧基-2-丙醇的质子核磁共振（pmr）谱。
图6表示（-）-1-异丙基氨-3-苯氧基-2-丙醇的C·I·（CH4）质谱。
实例1
用egui红球菌属NCIB12035将4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚变成（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚
在ASM无机盐介质（100毫升）和十四烷（1毫升）中，含酵母萃取物（0.02%），在30℃下培养72小时，生长的egui红球菌NCIB12035的大约二分之一生物量移到含有ASM（50毫升）酵母萃取物（达0.02%），十四烷（0.15毫升），辛烷（1毫升），吐温80-（0.05毫升）和4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚（0.05毫升）锥形瓶（250毫升）中，内容物在有轨振摇器上在30℃保温，样品用二氯甲烷提取，于Varian 3700上进行气相层析。（柱：在WHP100-120上3% OVI，50厘米×2毫米内径，以10℃/分升温至100℃～200℃，以30cc/分供氮）。ASM含有NH4Cl（0.535克/升），KH2PO4（0.531克/升），Na2HPO4（0.866克/升），K2SO4（0.174克/升），MgSO4·7H2O（0.037克/升），CaCl2·2H2O（0.00735克/升），TK3微量元素（1.0毫升/升）以及FeSO4·7H2O（1.0毫升0.1摩尔溶液/升）。TK3含ZnSO4·7H2O（0.288克/升），MnSO4·4H2O（0.224克/升），H3BO3（0.0618克/升），CuSO4·5H2O（0.1248克/升），Na2MoO4·2H2O（0.0484克/升），CoCl2·6H2O（0.0476克/升），KI（0.083克/升），pH7.0的摩尔硫酸（1毫升/升）。
保温48小时以后出现产物（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油基醚，并且直到96小时仍在增加，此时环氧化合物大约是剩余的4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚的15%。
为了累积足够量的（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚，由10×50毫升和5×500毫升培养（条件如上所述）得到的培养液用二氯甲烷（350毫升）提取。提取物用Na2SO4干燥，蒸发溶剂，在硅胶上用己烷/***梯度提纯环氧化物（用30%的***洗提环氧化物）得到（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油基醚，｜α｜25 D＝+8.11°（C＝0.95乙醇）。
（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的光学纯度是在销移位试剂Eu（hfc）的存在下用质子磁共振（pmr）测定的（见图1）。通过移位试剂的加入，用化学法合成的（±）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的双胞质子（标记（a）和（b））的各自的信号漂移到低磁场并各自***成两个相等强度的信号（图1B，（a）+（b））。然而在同样条件下，用微生物生产的（+）4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚中每一个双胞质子只测试出一个信号色线（图1c，（a）+（b））。因此，通过微生物环氧化作用所得到的（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的光学纯度在质子磁共振（pmr）的试验误差内为100%。
实例2
（+）-4-2-（甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚转化成为（-）-甲氧乙心安。
含有异丙胺（1.84毫升）和（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（290毫克，见例1）的无水乙醇（6.2毫升）溶液，加热回流约3小时之后蒸除溶剂，得到的油溶解在二氯甲烷（10毫升）中并提取到0.2N的HCl（10毫升）中，然后用二氯甲烷（2×10毫升）洗涤。酸层加2N的NaOH（3毫升）使成碱性、产品提取到二氯甲烷中（10毫升）。二氯甲烷提取物经Na2SO4干燥并蒸发溶剂，得到粘稠固体。己烷中重结晶出产物，得到（-）甲氧乙心安（260毫克），｜α｜25 D＝-5.46（c＝1.01，乙醇），熔点：42°-45℃。用化学法制备的（±）甲氧乙心安熔点49-51℃，光学上是无旋光活性的。
（-）-甲氧乙心安（图2-3）和（±）-甲氧乙心安（未示出）的质子磁共振（pmr）和质谱，同所要求的结构是一致的，而且，与出售的甲氧乙心安的酒石酸盐中提取出来的（±）-甲氧乙心安（熔点48.5-50.5℃）的质子磁共振（pmr）谱很难区别开。
（-）-甲氧乙心安的光学纯度通过反相HPLC柱分离它的S-亮氨酰非对映酰胺衍生物来测定（Lichrosorb    RPB（10    μm），外径25cm×1/4″，内径4.9毫米，移动相：在0.1摩尔磷酸钠中40%的乙腈缓冲剂pH＝3.0，2.5毫升/分，紫外检测）。衍生物的制备是甲氧乙心安同叔-丁氧基羰基-S亮氨酸（BOC-S-亮氨酸）的对称酐的反应来完成，然后如J·Hermansson和C.J.Von    Bahr在层析杂志，227，113（1982）所述的用三氟乙酸除去BOC基团。由（±）-甲氧乙心安衍生出来的样品，经分析产生两个强度相等的峰，同预期的外消旋物一样。从（-）-甲氧心乙安衍生出来的样品得到强度比为97.7∶2.3两个峰，光学纯度相当于95.4%。
实例3
用铜绿色极毛杆菌NCIB12036将4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙醚转化成（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚接着转化成为（-）-甲氧乙心安。
铜绿色极毛杆菌NCIB12036悬浮液的制法是，将细胞（在含有0.75%的乳酸钠和0.05%二乙氧基甲烷的ASM无机盐介质中30℃约24小时生长出的细胞）悬浮在等于原来培养体积十分之一的ASM中。
细胞悬浮液（1100毫升）同4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚（3.3克）一起在30℃，220转/分（rpm）培养。24小时以后用二氯甲烷（500毫升）提取反应混合物，Na2SO4干燥提取物，并蒸发溶剂得到油（2.67克）。在硅胶上提纯（如同例1）得到（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（930毫克），｜α｜25 D＝+8.21°（C＝0.943，乙醇）。
同在铕移位试剂EU（hfc）3存在下（同实例1）通过质子磁共振（pmr）的测定一样，光学纯度的测定在质子磁共振的测量试验误差以内确定为100%。
（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（694毫克）用于制备（如同实例2的方法）（-）-甲氧乙心安（579毫克）熔点44-46℃，｜α｜25 D＝-5.49°（C＝1.02，乙醇）。
测定的光学纯度是98%（同实例2的方法）。母液结晶得到（-）-甲氧乙心安（113毫克）光学纯度96%。
实例4
用铜绿色极毛杆菌NCIB8704将4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚转化成（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚，然后转化成（-）-甲氧乙心安。
铜绿色极毛杆菌NCIB8704的细胞悬浮液（200毫升）（制法同实例3所述）同4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚（2克）一起在30℃保温约24小时，之后提取并提纯（同实例3）悬浮液得到（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油基醚（91毫克）。环氧化物的光学纯度通过质子磁共振（pmr）在铕移位试剂EU（hfc）3存在下测量（同实例1），在质子磁共振测量误差内确定为100%。
（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（76毫克）用于（同实例2方法）制备（-）-甲氧乙心安（55）毫克），熔点42-45℃，｜α｜25 D＝-4.93°，（C＝0.944，乙醇），通过它的S-亮氨酰非对映衍生物（同实例2）的HPLC测定，光学纯度为98.8%。母液蒸发得到光学纯度为95.2%的（-）-甲氧乙心安（17毫克）。
实例5
用Putida假单胞菌属NCIB    9571将4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚转化成为（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚，然后转化成（-）-甲氧乙心安。
Putida假单胞菌属NCIB9571细胞悬浮液（200毫升）（制法同实例3）与4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚一起在30℃保温24小时，以后提取到二氯甲烷中并提纯（同实例3）得到（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（324毫克），｜α｜25 D＝+6.42°（C＝0.88，乙醇）。在质子磁共振（pmr）测量的试验误差内在铕移位试剂Eu（hfc）3（同实例1）的存在下通过质子磁共振（pmr）测量，光学纯度是100%。
（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（214毫克）与异丙胺（同实例2）缩合，得到（-）-甲氧乙心安（146毫克），熔点44-46℃，｜α｜25 D＝-5.00°（C＝1.01，乙醇）。测定光学纯度（同实例2）的98%，蒸发母液得到光学纯度为97.5%的（-）-甲氧乙心安（9毫克）。
实例6
用olevorans假单胞菌属ATCC    29347将4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚转化成为（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚，然后转化成（-）-甲氧乙心安。
olevorans假单胞菌属ATCC 23947的细胞悬浮液（200毫升）（制法同实例3）同4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚（2克）一起在30℃保温约5小时，提取到二氯甲烷中并在硅胶上（同实例1）纯化得到（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（289毫克），｜α｜25 D＝8.02°（C＝1.16，乙醇）。在质子磁共振（pmr）的试验误差以内在铕移位试剂，EU（hfc）3存在下（同实例1）通过质子磁共振（pmr）测量光学纯度是100%。
（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚（171毫克）同异丙胺（同实例2的方法）反应得到（-）-甲氧乙心安（154毫克），熔点44-45℃，｜α｜25 D＝-5.27°（C＝0.967，乙醇）。根据S-亮氨酰非对映衍生物的HPLC（同实例2）测定，光学纯度是98.4%。蒸发母液得到光学纯度为92.2%的（-）-甲氧乙心安（6毫克）。
实例7
4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚转化成为（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚。
含有吐温-80（0.05毫升），十四烷（0.05毫升）和4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚（0.05毫升）的无机盐介质（50毫升）或者同珊瑚色诺卡氏菌（Nocardia    Corallina）ATCC    31338，或同红球菌属（Rhodococ    us    sp.）NCIB    11277或者同rhodochrous分支杆菌属NCIB    9703一起培养（所有都在0.5%十四烷上予生长72小时），然后在30℃培养。样品在24小时和96小时提取到二氯甲烷中并用气相色谱法分析。
在每种情况下，与4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚有相应的峰值，经检测转化如下：24小时后rhodochrous分支杆菌株为2%;96小时后SP.红球菌株为1%，96小时后珊瑚色诺卡氏菌株为5%。
当应用珊瑚色诺卡氏菌株增加内容物时（同上条件，500毫升培养基）提取到二氯甲烷中接着在硅胶上提纯，经质子核磁共振分析，进一步证实了该结构。4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的质子核磁共振铕移位光谱提示其光学纯度为100%，而且和从egui红球菌株得到的（+）-4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的铕质子核共振光谱一样。
实例8
用分支杆菌属NCIB    11626转化苯基烯丙基醚成为（+）-苯基缩水甘油醚，然后转化成（-）-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇。
连续培养条件：培养容积2.7升，介质：AM2（包含（NH4）2SO4（1.45克/升），H3PO4（1.0克/升）MgSO4·7H2O（0.099克/升），CaCl2·2H2O（0.015克/升），TK3微量元素溶液（2毫升/升），0.1摩尔的FeSO4·7H2O（1毫升/升）。碳源：每分钟25毫升的乙烯，每分钟300毫升的空气，搅拌器速度：每分钟280转，温度28℃，PH6.8，稀释速率：0.02h-1（μmax＝约0.03h-1）。这些条件提供的生物量大约3.2克/升干燥重量。应用前（离心分离后在用过的介质中再悬浮）通常浓缩细胞。
苯基绥水甘油醚用气相层析（柱和条件与上述实例相同，只是温度安排是10℃/分，50℃～100℃）。
2.25升一批的两相***用来产生苯基缩水甘油醚。在含有750毫升细胞悬浮液（6.9克/升干燥重量）和2.5%体积的苯基烯丙基醚的（图4）1500毫升的异辛烷的发酵桶中进行这种转换。以193微摩尔/小时/克干燥重量（0.03克/小时/克）的速度产生环氧化物并在硅胶上经色谱法层析，反应制备的（±）苯基缩水甘油醚相同。（+）-苯基缩水甘油醚给出特异的旋光性，｜α｜25 D＝+11.38°（C＝1.09，乙醇）。
在铕移位试剂EU（hfc）3存在下，用质子磁共振（pmr）测试光学纯度，与实例1相同。移位试剂的加入使化学方法合成的（±）-苯基缩水甘油醚的双胞质子中的每一个质子信号向低磁场移位并且每个***成两个相等强度的信号，而细菌方法产生的（+）-苯基缩水甘油醚，双胞子的信号***成6.7∶1。该结果表明87%的分子是一种对映体，意味着光学纯度是74%。由细菌法和化学法来源得到的环氧化物混合物，经分析给出的信号比证明90%的（+）-苯基缩水甘油醚是一种对映体，相当于80%的光学纯度。
（+）-苯基缩水甘油醚的光学纯度的进一步确证是将它与异丙胺反应（如实例2）转化成（-）-1-异丙氨基-3-苯基氧基-2-丙醇。
（+）-苯基缩水甘油基醚（300毫克）同异丙基胺（同实例2）反应得到（-）-1-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇（125毫克）。｜α｜25 D＝-6.51°（C＝0.984，乙醇），熔点42～44℃。
（±）-1-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇是用类似方法由（±）-苯基缩水甘油醚合成的。（-）-1-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇的质子磁共振（pmr）和质谱（图5～6）和（±）-1-异丙氨基-3-苯氧基-2-丙醇（没有表示出）同所要求的结构一致。对相应的S-亮氨酰非对映衍生物的HPLC测量，其光学纯度（同实例2）是80%。
实例9
用oleovorans假单胞菌属ATCC    29347转化4-烯丙氧基-苯乙酰胺成（+）-4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺，接着转化成（-）-1-对氨基甲酰基甲基苯氧基-3-异丙氨基-2-丙醇（（-）-氨酰心安）。
olevorans假单胞菌属ATCC 23947悬浮液的制备是，把细胞（这些细胞是在PSX无机盐介质，PH7，含0.75%乳酸钠和0.05%二乙氧基甲烷中30℃24小时生长的）再悬浮于PSX含有中，PH7.5，容积等于原来培养容积的十分之一，PSX含有：KH2PO4（8.92克/升），Ha2HPO4（2.94克/升），（NH4）2HPO4（1.0克/升），（NH4）2SO4（0.2克/升），KCl（0.2克/升），柠檬酸三钠（0.294克/升），CaSO4·2H2O（0.005克/升），MgSO4·7H2O（0.2克/升）和PS11微量元素溶液（10毫升/升）。（PS Ⅱ微量元素溶液含有：（NH4）2SO4·FeSO4·6H2O（0.25克/升），ZnSO4·7H2O（0.005克/升），MnCl2·4H2O（0.03克/升），CuSO4·5H2O（0.015克/升），CoCl2·6H2O（0.015克/升），H3BO3（0.005克/升），NaMoO4·2H2O（0.0055克/升），KI（0.01克/升），加HCl到PH＝3）。
细胞悬浮液（1100毫升）同4-烯丙氧基-苯乙酰胺（3.2克），加10%在水中的（含5%的吐温-80）球磨悬浮液，放入在轨道振摇器上的十一个2.5升锥形瓶中，在30℃时一起培养。70小时以后，混合物用二氯甲烷1000毫升提取，干燥并蒸发溶剂，然后残余物由丙酮重结晶得到2.27克的白色结构物质，经HPLC（注：Lichrosorb    RP8（10微米）25厘米×1/4″外径，4.9毫米内径，流动相40%乙腈的水溶液以2毫升/分流动，紫外检测）测定其组成是90%的4-烯丙氧基-苯乙酰胺和10%的4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺。
结晶化的提取物，含有约230毫克4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺，把它溶解在无水乙醇中（40毫升），然后同异丙胺2.5毫升一起回流加热约5小时，此后蒸除过量溶剂。残余物溶解在二氯甲烷中（50毫升）并用3×50毫升的0.2当量的HCl提取。混合酸层，用二氯甲烷洗涤，然后用5当量NaOH使成碱性。生成的白色沉淀提取到二氯甲烷中（3×100毫升），提取物以Na2SO4干燥，然后蒸发溶剂得到白色固体，己烷/乙酸乙酯重结晶得到（-）-氨酰心安（76毫克），｜α｜25 D＝-3.9°（C＝1.01，乙醇），熔点146°～148℃，1HNMR（CHCl3）360兆赫谱：δ1.1（d，6H，CH3），δ1.5～2.5宽峰（s，2H，NH，OH），δ2.82（m，1H，NHCH），δ2.75/2.95（m，2H，CH2·NH），δ3.53（s，2H，CO-CH2），δ3.98（m，3H，-O-CH2-CH-），δ5.35宽峰（s，2H，NH2），δ6.9（d，2H，对位取代的芳香基，）δ7.2（d，2H，对位取代的芳香基）。化学离子化作用，（NH3）质谱给出分子离子（M+H）+m/e267，表示分子量为266，与预期的质量一致。质子磁共振和质谱同用化学法制备的（±）-氨酰心安一样。
在反相HPLC柱上（Lichrosorb RP8（10微米）25厘米×1/4″外径，4.9毫米内径，2%乙酸（当有NH3时PH达3.7）流动相2%乙酸（用NH3调PH为3.7）与甲醇为50∶50，速度为1.5毫升/分）通过分离氨酰心安的二-苯甲酰基-酒石酸单酯的非对映衍生物，测定（-）-氨酰心安的光学纯度。正如在层析杂志316，605-616页（1984）由W.Linder等所叙述的衍生物的制备是由（±）-或（-）-氨酰心安同（R，R）-O，O-二苯甲酰酒石酸酐反应来实现的。从（±）-氨酰心安得到样品经分析为强度近于相等的两个非对应体峰，而由（-）-氨酰心安得出的样品，强度比为1.5∶98.5的两个峰值，光学纯度相当于97.0%。
实例10
用Oleovorans假单胞菌属ATCC    29347转化4-烯丙氧基-苯乙酰胺成4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺。
Oleovorans假单胞菌属ATCC29347的悬浮液的制备是把细胞（它是在含有0.75%甘油加上0.05%二乙氧基甲烷，PH＝7，PSX无机盐介质中，在30℃24小时生长的）再悬浮于PSX中，PH＝7.5，容积等于原来容积的十分之一。
细胞悬浮液（10毫升，12.6克/升干燥重量）在30℃时，同90毫克/毫升的0.5毫升经球磨研磨和超声粉碎的4-烯丙氧基-苯乙酰胺的悬浮液（同时含有50毫克/毫升吐温-80）一起放在轨道振摇器上的250毫升的塞紧的锥形瓶内培养。样品（1毫升）提取到二氯甲烷（2毫升）中，蒸发溶剂，残留物溶解在二甲基甲酰胺中。经HPLC（同实例9的4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺的分析条件），分析3小时和24小时，培养混合物中4-（2，3环氧丙氧基）-苯乙酰胺的量分别达到0.9克/升和1.3克/升。
实例11
用铜绿色极毛杆菌株NCLB12036，铜绿色极毛杆菌株NCIB8704和Putida假单胞菌属NCIB9571，将4-烯丙氧基-苯乙酰胺转化成4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺，
铜绿色极毛杆菌株NCIB12036，铜绿色极毛杆菌株NCIB8704和Putida假单胞菌属NCIB9571的细胞悬浮液的制备是将细胞（它是在含有0.75%的乳酸钠和0.05%的二乙氧甲烷PH＝7，PSX无机盐中，在30℃24小时生长出来的）悬浮于PSX中，PH＝7.5，容积等于原来培养容积的十分之一。
细胞悬浮液（10毫升）在30℃，在轨道振摇器上的塞紧的250毫升锥形瓶中同10%的0.5毫升球磨研磨的4-烯丙氧基-苯乙酰胺（也含有5%吐温-80）的水悬浮液一起培养，24小时以后混合物提取到二氯甲烷中并发现4-（2，3-环氧丙氧基）-苯乙酰胺的浓度如下。
铜绿色极毛杆菌株NCIB12036，为0.07克/升;铜绿色极毛杆菌株NCIB8704，为0.08克/升;Putida假单胞菌属NCIB9571，为0.19克/升，（HPLC分析与前述的实例相同）。
实例12
用Oleovorans假单胞菌属ATCC29347转化4-（2-甲氧基乙基）-苯基烯丙基醚成4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚。
Oleovorans假单胞菌属ATCC29347的悬浮液的制备是将细胞（它是在30℃时在含有0.75%甘油和0.05%二乙氧基甲烷，PH＝7的PSX无机盐介质固定相上生长出来的）再悬浮于PSX中，PH＝7.5，容积等于原料培养容积的十分之一。
细胞悬浮液（10毫升，干燥重量12.6克/升，在250毫升的锥形瓶中）同4-（2-甲氧乙基）-苯基烯丙基醚（250微升）以及葡萄糖（50毫克）一起在37℃时在轨道振摇器上培养。提取到二氯甲烷（同以前实例中的条件）以后，通过气相色谱检查形成4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚。6小时以后，在培养混合物中4-（2-甲氧基乙基）-苯基缩水甘油醚的含量是7.30克/升。

Claims (28)

1、通式(Ⅰ)的立体有择形药物活性化合物或其药用盐，像酸加成盐，和/或通式(Ⅱ)的立体有择形化合物的制备方法，
Figure 86102227_IMG2
其中R1是任意取代的芳基，包括包含在杂环体系中的苯基和萘基，此杂环是任意取代的，或是含有除碳原子以外的，选自氮、硫、氧一个或多个原子的五元或六元杂芳环，这个环是任意取代的，R2是任意取代的2～6个碳原子的烷基，
该方法的特征是，经具有立体有择环氧化作用的微生物作用，化合物(Ⅲ)变成至少含80%(重量) S构型的化合物(Ⅱ)，至少部分地分离化合物(Ⅱ)和/或化合物(Ⅱ)与任意取代的C2～C6烷胺反应和至少部分地分离化合物(Ⅰ)和/或化合物(Ⅰ)转化成药物上可接受的盐。
2、按照权利要求1的方法，其中使用异丙胺或叔丁胺。
3、按照权利要求1或2的方法，其中R1是2-甲苯基，3-甲苯基，2，3-二甲苯基，2-氯-5-甲苯基，2-烯丙基苯基，2-烯丙氧基苯基，2-环丙基苯基，2-环己基苯基，2-环戊基苯基，2-氰基苯基，2-甲氧苯基，2-甲硫苯基，2-（四氢呋喃-2-基）-甲氧苯基，4-乙酰氨基苯基，4-咔唑基，4-氨基甲酰基甲苯基，4-[2-（甲基-甲酰氨基）-乙基]苯基，2-乙酰基-4-丁酰氨基苯基，1-萘基、苯基、4-（3-环己基脲基）-苯基，5，6-二氢-1-萘基，5，8-二氢-1-萘基，5，6，7，8-四氢-5-氧代-1-萘基，5，8-桥亚乙基-5，6，7，8-四氢-1-萘基，2，3-二氢-1H-4-茚基，1H-4-茚基，1H-7-茚基，1H-4-吲哚-基，5-甲基-8-香豆基，8-二氢苯并噻喃基，4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基，5，6，7，8-四氢-顺6，7-二羟基-1-萘基，4-（2-甲氧乙基）-苯基，4-（2-甲氧乙氧基）-苯基，（2-乙酰基）-7-苯并呋喃基，2，5-二氯苯基，2-（2-丙烯氧基）-苯基，3，4-二氢喹诺酮-5-基，2-乙酰基-4-（3，3-二乙基脲基）-苯基，4-[2-（环丙甲氧基）-乙基]-苯基，2-甲基-1H-吲哚-4-基，（4-乙酰氧基-2，3，5-三甲基）-苯基，2-苯氧基苯基，2-噻唑氧基，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-基，2-（N-β-羟乙基氨基甲酰基甲氧基）-苯基或2-（N-甲基氨基甲酰基甲氧基）-苯基。
4、按照权利要求1，2或3的方法，其中R1是4-（2-甲氧基乙基）-苯基，2-烯丙氧基苯基，4-氨基甲酰甲苯基，1-萘基或苯基。
5、按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基。
6、按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R1是4-氨基甲酰基甲苯基。
7、按照权利要求1，2，3或4的方法，其中R1是苯基。
8、按照权利要求1～7的任一方法，其中该微生物能使化合物（Ⅲ）转化成至少含90%（重量）S构型的化合物（Ⅱ）。
9、按照权利要求1～8的任一方法，其中该微生物是属于红球菌属，分支杆菌属，诺卡氏菌属或绿脓假单胞菌属的杆菌株。
10、按照权利要求9的方法，其中该杆菌株是红球菌属。
11、按照权利要求9的方法，其中该杆菌株是分支杆菌属。
12、按照权利要求9的方法，其中该杆菌株是诺卡氏菌属。
13、按照权利要求9的方法，其中该杆菌株是绿脓假单胞菌属。
14、按照上述权利要求的任一方法，其中该杆菌株是用聚合物凝胶固定的。
15、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）苯基，R2是异丙基，所用的微生物是珊瑚色诺卡氏菌属，最好是珊瑚色诺卡氏菌ATCC31338。
16、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）苯基，R2是异丙基，所用的微生物是红球菌属SP，最好是红球菌属SP NC IB11277。
17、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，所用的微生物是分支杆菌属红球菌属，最好是分支杆菌属红球菌属NCIB9703。
18、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，所用的微生物是红球菌属，最好是红球菌属NCIB12035。
19、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，微生物是绿脓假单胞菌属，最好是氯脓假单胞菌属NCIB12036。
20、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，所用的微生物是绿脓假单胞菌oleovorans，最好是绿脓假单胞菌oleovorans ATCC29347。
21、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，所用的微生物是绿脓假单胞菌Putida，最好是绿脓假单胞菌Putida NCIB9571。
22、按照权利要求1的方法，其中R1是4-（2-甲氧乙基）-苯基，R2是异丙基，所用的微生物是绿脓假单胞菌绿脓菌，最好是绿脓假单胞菌绿脓菌NCIB8704。
23、按照权利要求1的方法，R1是苯基，R2是异丙基，所用的微生物是分支杆菌属WMI，最好是分支杆菌属WMI NCIB11626。
24、按照权利要求1的方法，其中R1是4-氨基甲酰基甲苯基，R2是异丙基，所用的微生物是绿脓假单胞菌oleovorans，最好是脓假单胞菌oleovorana ATCC29347。
25、产生化合物（Ⅰ）的方法包括按照权利要求1～7的任一方法产生的化合物（Ⅱ）与异丙胺或叔-丁胺的反应。
26、按照上面任一项权利要求的方法生产化合物（Ⅰ）和/或化合物（Ⅱ）。
27、按照权利要求26规定的化合物，至少含有80%（重量）S构型。
28、按照权利要求26或27规定的化合物至少含有90%（重量）S构型。
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