NO166726B - Fremgangsmaate for fremstilling av arylglycidyletere og 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av arylglycidyletere og 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler. Download PDF

Info

Publication number
NO166726B
NO166726B NO860507A NO860507A NO166726B NO 166726 B NO166726 B NO 166726B NO 860507 A NO860507 A NO 860507A NO 860507 A NO860507 A NO 860507A NO 166726 B NO166726 B NO 166726B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
phenyl
ncib
ether
methoxyethyl
Prior art date
Application number
NO860507A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166726C (no
NO860507L (no
Inventor
Gareth Thomas Phillips
Brian William Robertson
Peter Douglas Watts
Mauro Attilio Bertola
Hein Simon Koger
Arthur Friedrich Marx
Original Assignee
Gist Brocades Nv
Shell Int Research
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB858503665A external-priority patent/GB8503665D0/en
Priority claimed from GB858525456A external-priority patent/GB8525456D0/en
Application filed by Gist Brocades Nv, Shell Int Research filed Critical Gist Brocades Nv
Publication of NO860507L publication Critical patent/NO860507L/no
Publication of NO166726B publication Critical patent/NO166726B/no
Publication of NO166726C publication Critical patent/NO166726C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse 1 stereospesifikk form med formelen:
eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav slik som et syreaddisjonssalt, og/eller en forbindelse i stereospesifikk form med formelen: der Ri er en eventuelt substituert f enylgruppe og R2 er en eventuelt substituert C2-6-alkYl9:ruppe• Denne fremgangsmåte karakteriseres ved at en forbindelse med formelen
underkastes påvirkning av en bakterie med evnen til stereoselektiv epoksydering av forbindelse III til II tilhørende genus Rhodococcus, genus Mycobacterium, genus Nocardia eller genus Pseudomona, i et egnet medium ved en temperatur mellom 0 og 45 °C og en pH-verdi mellom 3,5 og 9, under aerobe betingelser, hvorved minst 90 % av forbindelse med formel II oppnås I S-konfigurasjon og derefter på i og for seg kjent måte i det minste delvis separerer forbindelse II og/eller omsetter forbindelse II med et eventuelt substituert C2-fcalkylamin, og I det minste delvis separerer forbindelse I, og/eller overfører forbindelse I til det farmasøytisk godtagbare salt.
Det er generelt kjent at et antall biologisk aktive forbindelser eksisterer som en blanding av stereoisomerer. Hyppigst benyttes disse blandinger som sådanne i landbruks-og farmasøytiske anvendelser. Hovedgrunnen er at separerings-omkostningene fremdeles overskrider den potensielle fordel ved aktivitetsøkningen. Vanligvis ligger den ønskede biologiske aktivitet hos en stereoisomer slik at i beste fall vil potensen av blandingen reduseres til halvparten. Imidlertid er det klart at moderne farmakologer stadig blir mere klar over andre- implikasjoner ved å administrere blandinger der en eller fTere stereoisomerer ansees som urenheter som ikke bare mangler den terapeutiske virkning, men som godt kan ha andre uønskede fysiologiske virkninger inkludert toksisi-tet. Enkelte eksempler skal angis for å illustrere forbindelsen mellom biologisk aktivitet og enkelte stereoisomerer .
Innenfor det farmasøytiske området selges de fleste p-adrenergiske blokkerende midler som blandinger selv om aktiviteten lfgger hos en stereoisomer. I et tilfelle har et medikament kjent som labetalol en kombinert cx-adrenergisk og en 3-adrenergI\sk blokkerende virkning som er vist å skyldes to separate par isomerer fra blandingen på fire. N. Toda et al. angir i "J'. Pharmacol. Exp. Ther." 207 (1978) 311 at (-)-metoprolol en- 270-380 ganger mer potent enn (+)-metoprolol med henblikk på å øke responsen for kaninatria og trakeal-muskler overfor isoproterenol (et p<->adrenoreseptor stimu-leringsmiddel ))..
Vanlige veier til enkelte stereoisomere p-blokkere involverer kjemisk oppløsming eller heller kompliserte kjemiske synteser fra stereomere forløpere som for eksempel beskrevet i US-PS 4.408.063 og i "J. Org. Chem. 41 (1976) 3121 av L.M. Weinstock et all.. Således er disse beskrevne prosesser for å fremstille på analog måte S-enantiomeren (optisk aktiv stereoisomer) av metoprolol ikke økonomisk fordelaktig i industrielle anvendelser. En gjenstand for oppfinnelsen er derfor å tilveiebringe en effektiv prosess for fremstilling av slike stereoisomerer som kan gjennomføres i industriell målestokk på økonomisk attraktiv måte.
Evnen for mikroorganismer til å omdanne stereospesifikke kortkjedede alkener (C1-C4) til de tilsvarende epoksyalkaner i en gass/faststoff- eller i en to-væskefase-b.ioreaktor er påvist av J. Tramper et al. (3. europeiske bioteknologi kongress, Mtlnchen, 10.-14. september 1984). Et annet eksempel på mikrobiologisk fremstilling av epoksyalkaner er beskrevet i TJS-PS 4.106.986 som beskriver omdanning av rettkjede 1-alkener (Ci-C20) til 1,2-epoksyalkaner. I EP-søknad 0099609 gis det eksempler på omdanning av propen og 1-okten til de tilsvarende epoksyalkaner. Imidlertid kan omdanningen av substituerte alkener som en eterforbindelse III ikke på noen måte avledes fra disse kjente prosesser som kun kan anvendes på rette eller noen ganger forgrenede alkener.
Som et resultat av utstrakt forskning og eksperimentering er det nå overraskende funnet en forbedret syntese for fremstilling av spesielt S-enantiomeren av forbindelse I og S-enantiomeren av forbindelse II, ut fra en forbindelse III ved bruk av bakterier som er aktive med henblikk på epoksydering av forbindelse III for å fremstille forbindelse II som oppviser minst 80 vekt-56 S-konf igurasjon, hvorefter i det minste partielt forbindelse II separeres og/eller forbindelse II omsettes med et alkylamin for å gi forbindelse I.
Fortrinnsvis arbeider man med forbindelser der R^ er en i 4-stilling substituert fenylgruppe, aller helst anvendes det forbindelser der R^ er en 4-acetamidofenyl-, 4-karbamoyl-metylfenyl-, 4-[2-(metylformylamino)-etyl]-fenyl-, fenyl-, 4-(3-cykloheksylureido)-fenyl-, 4-(2-metoksyetoksy)-fenyl-eller 4-[2-(cyklopropylmetoksy)etyl]-fenylgruppe.
Spesielt foretrukket er det å anvende forbindelser der R-1- er en 4-karbamoylmetylfenylgruppe eller en fenylgruppe.
Med uttrykket egnet mikroorganisme menes for eksempel bakterier som tilhører slektene Rhodococcus, Mycobacterium, Nocardia og Pseudomonas. Mikroorganismene immobiliseres eventuelt med pollymergel. Mikroorganismene for epoksydering av 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter inkluderer kulturer av artene Nocardia. corallina (et eksempel av denne art er deponert ved- ATCC under aksessnummeret 31338), artene Rhodococcus sp. (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 11277),
artene Mycobacterium rhodochrous (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 9703),
artene Rhodococcus equi (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 12035),
artene Pseudomonas aeruginosa (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 12036),
artene Pseudomonas oleovorans (et eksempel av denne art er deponert ved ATGC under aksessnummeret 29347),
artene Pseudomonas putlda (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 9571) og artene Pseudomonas aeruginosa (et eksempel av denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 8704).
Mikroorganismer, for epoksydering av fenylallyleter Inkluderer en kultur av arten Mycobacterium WM1 (et eksempel på denne art er deponert ved NCIB under aksessnummeret 11626).
Mikroorganismer- for epoksydering av 4-allyloksyfenylacetamid inkluderer en kultur av arten Pseudomonas oleovorans (et eksempel på denne art er deponert ved ATCC under aksessnummeret 29347):..
Ved gjennomfør iing av den foretrukne utførelsesf orm av fremgangsmåten fcfølge oppfinnelsen må en mikroorganisme med evnen til å omdanne 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter til 4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med minst 90 vekt-# S-konfigurasjon ve;l'ges blant de ovenfor nevnte mikroorganismer for dyrking i 0:,5 til 10 dager, hvorefter bakteriecellene samles fra dyrkingsoppløsningen, cellene suspenderes i et flytende næringsmedium og 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter underkastes påvirkning av cellene.
Mikroorganismene som benyttes ifølge oppfinnelsen og som oppviser epoksyderingsaktivitet, må dyrkes i ca. 0,5 til 10 dager, hvorefter cellene suspenderes i et flytende næringsmedium, fortrinnsvis et minimalvæskenæringsmedium, og forbindelse III underkastes påvirkning av cellene. Efter den ovenfor nevnte dyrking i ca. 0,5 til 10 dager kan cellene isoleres fra dyrkingsmediet før suspendering av cellene i minlmalvæskenæringsmediet. For å dyrke mikroorganismene som benyttes for stereoselektiv epoksydering av forbindelse III kan man benytte vanlige dyrkingsmedier Inneholdende en assimilerbar karbonkilde (for eksempel glukose, laktat eller hydrokarboner som tetradekan ( C^)), en nitrogenkilde (for eksempel ammoniumsulfat, ammoniumnitrat eller ammoniumklorid) med et middel for en organisk næringskilde (for eksempel gjærekstrakt, maltekstrakt, pepton eller kjøtt-ekstrakt) og en uorganisk næringskilde (for eksempel fosfat, magnesium, kalium, sink, jern og andre metaller i spor-mengder) benyttes. Eventuelt kan et induseringsmiddel (for eksempel dietoksymetan) tilsettes til dyrkingsmediet. En temperatur mellom 0 og 45<*>C og en pH-verdi mellom 3,5 og 9 opprettholdes under dyrkingen av mikroorganismene. Fortrinnsvis dyrkes mikroorganismene ved en temperatur mellom 20 og 37<*>C og en pH-verdi mellom 5 og 8.
De aerobe betingelser som er nødvendige under dyrkingen av mikroorganismene kan tilveiebringes i henhold til en hvilken som helst av de vel etablerte prosedyrer, forutsatt at tilførslen av oksygen er tilstrekkelig til å møte de metabolske krav for mikroorganismene. Dette oppnås mest hensiktsmessig ved tilførsel av gassformig oksygen, fortrinnsvis i form av luft. Under omdanningen av forbindelse III til forbindelse II kan mikroorganismene være i et vekst-trinn ved bruk av et som ovenfor angitt vanlig kulturmedium. Mikroorganismene kan tilmåtes med et kosubstrat. Fortrinnsvis kan under omdanningen av forbindelse III til forbindelse II mikroorganismene holdes i et i det vesentlige ikke-veksttrim* ved bruk av et minimal dyrkingsmedium. Som minimal dyrkingsmedium kan et vanlig dyrkingsmedium benyttes som inneholder en assimilerbar karbonkilde når dette er nødvendig (for eksempel glukose, laktat eller hydrokarboner som tetradekam (C^)), en nitrogenkilde når dette er nødvendig (for eksempel ammoniumsulfat, ammoniumnitrat eller ammoniumklorid); med et middel for en organisk næringskilde når dette er nødvendig (for eksempel gjærekstrakt, maltekstrakt, pepton eller kjøttekstrakt) og en uorganisk næringskilde når dette er nødvendig, (for eksempel fosfat, magnesium, kalium, sink, jern og andre metaller i spor-mengder). Mikroorganismene kan holdes i ikke-veksttrinnet for eksempel under utelukkelse av den assimilerbare kilde eller under utelukkelse av nitrogenkilden. En temperatur mellom 0 og. 45°C og en pH-verdi mellom 3,5 og 9 opprettholdes under- dette trinn. Fortrinnsvis holdes mikroorganismene ved en temperatur mellom 20 og 37° C og en pH-verdi mellom 5 og S. De aerobe betingelser som er nødvendige under dette trinn, kan tilveiebringes i henhold til de ovenfor angitte prosedyrer, forutsatt at oksygentilførselen er tilstrekkelig: til å møte det metabolske krav for mikroorga-nismen, men også til å omdanne forbindelse III til forbindelse II. Forbindelse II fremstilt ved mikroorganismene som nevnt ovenfor kan gjenvinnes og renses i henhold til en hvilken som helst av de etablerte prosedyrer.
eller blandinger derav som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan omdannes tiil ( +)-R1-0-CH2-CHOH-NH-R2 , (- J-R-t-O-CHg-CHOH-CH2-NH-R2 eller blandinger derav ved kjemisk omsetning med isopropylamln eller tertiært Eksempel på omdanningen for å danne 3-adrenergiske reseptorblokkerende midler med absolutt S-konfIgurasjon fra arylglycidyletere med absolutt S-konfIgurasjon er beskrevet i DE-PS 2453324. Spesielt blandinger med en overveiende mengde av forbindelsen (-)-R1-0-CH2-CH0H-CH2-NH-R2 kan fordelaktig benyttes i farmasøytiske produkter. Fortrinnsvis kan de forbindelser som har minst 80% og aller helst minst 90 vekt-56 S-konfigurasjon benyttes i farmasøytiske produkter. Forbindelser med formelen R1-0-CH2-CH0H-CH2-NH-R2 omfatter forbindelser med en B-adrenergisk reseptorblokkerende egenskap, for eksempel Tolamolol, Toliprolol, D-32, Supranolol, Alprenolol, Oxprenolol, Procinolol, Exaprolol, Penbutolol, Bunitrolol, Moprolol, Triprenolol, Bufetolol, Practolol, Carazolol, Atenolol, Acebutolol, Propranolol, Pamatolol, Talinolol, Idropranolol, Dropranolol, Bunolo, K 4423, USVC 6524, Indenolol, Pindolol, Sucumolol, S 2395, Timolol, Nadolol, Metoprolol, H 87/07, Cloranolol, Pargolol, Carteolol, Celiprolol, Betaxolol, Mepindolol, Metipranolol, PHQA 33, Tazolol og Cromipranol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, slik som et syreaddisjonssalt. Eksempler på farma-søytisk akseptable salter er metoprololtartrat fremstilt fra metoprolol og L-vinsyre og l-isopropylamino-3-fenoksy-2-propanol"hydroklorid fremstilt fra l-isopropylamino-3-fenoksy-2-propanol og hydroklorid. Fortrinnsvis fremstilles de 3-adrenergIske reseptorblokkerende forbindelser ifølge oppfinnelsen som dannes i en mengde av minst 80# og aller helst minst 90# i S-konfigurasjon.
Den optiske renhet slik den nevnes i beskrivelsen represen-teres som det prosentuale enantiomere overskudd S-R/S+R.
Oppfinnelsen skal beskrives ytterligere under henvisning til eksemplene i forbindelse med de ledsagende figurer.
Figur 1 viser det partielle pmr-spektrum av ( + ) og og (±)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter i nærvær av europium-ski ftreagens
A: (±) eller ( + )-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter uten skiftmiddel
B: (+.)j-4-(2-metoksyetyl )-fenylglycidyleter med Eufthfc )3;
Forhold Eu/hfc)3 / (± )-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter = 0,10.
C: (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med Eu4hfc)3;
Forhold Eu(hfc)3 / (± )-4-(2-metoksyetyl)-fenyl-gl<y>.cidyleter = 0,12.
Figur 2 viser pmr-spekteret for (- )-metoprolol.
Figur 3 viser masse-spekteret bestemt ved C.1.(CH4) for (-)-metoprolol. Figur 4 viser satsfremstilling av fenylglycidyleter med Mycobacterium WM1 i et to-fasesystem i målestokk 2,25 1 (7<5:0 ml celler (6,9 g/l tørrvekt) + 1500 ml isooktan inneholdende 2,556 f enylallyleter). Figur 5 visen- pmr-spekteret av (- )-l-isopropylåmino-3-fenoksy-2-propanol. Figur 6 visen- C.1.(CH4)-spekteret av (-)-l-isopropylamino-3-fenoksy-2-propanol.
EKSEMPEL I
Omdanning av 4'-( 2- metoksyetyl )- fenylallyleter til (+1-4-(2-metoksyetvl )- fenylglycidyleter ved h. lelp av Rhodococcus eaui NCIB 12035
Omtrent halvparten av biomassen fra en 72 timers kultur av Rhodococcus equi NCIB 12035, dyrket ved 30°C på 1 ml tetradekan i 100 ml ASM-mineralsaltmedium inneholdende 0,02$ gjærekstrakt ble overført til en 250 ml konisk kolbe Inneholdende 50 ml ASM-gjærekstrakt til 0,02*, 0,15 ml tetradekan, 1 ml oktan, 0,05 ml "Tween-80" og 0,05 ml 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter. Innholdet ble inkubert ved 30° C på en orbital-ryster og prøvene ble ekstrahert til metylenklorid før analyse ved gasskromatografi på en Varian 3700.
(Kolonne: 3* OVI på VHP 100-120, 50 cm x 2 mm i.d., 100°C-200°C ved 10°C/min., N2 ved 30 cm3/min. ) ASM inneholder 0,535 g/l NH4C1, 0,531 g/l KH2P04, 0,866 g/l Na2HP04, 0,174 g/l K2S04, 0,037 g/l MgS04'7H20, 0,00735 g/l CaCl2'2H20, 1,0 ml/l TK3-sporelementer og 1,0 ml av en 0,1M oppløsning/l FeS04'7H20. TK3 inneholder 0,288 g/l ZnS04-7H20, 0,224 g/l MnS04'4H20, 0,0618 g/l H3BO3, 0,1248 g/l CuS04'5H20, 0,0484 g/l Na2Mo04*2H20, 0,0476 g/l CoCl2'6H20, 0,083 g/l Kl, 1 ml/l IM H2S04 ved pH 7,0.
Produktet, (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter, opptrådte efter 48 timers inkubering og øket opp til 96 timer da nivået av epoksyd var ca. 15SÉ av den gjenværende 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter.
For å akkumulere tilstrekkelige mengder (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter ble kulturbuljongen fra 10 x 50 ml-og 5 x 500 ml-inkuberinger (betingelser som beskrevet ovenfor) ekstrahert med 350 ml metylenklorid.
Ekstrakten ble tørket over Na2S04, oppløsningsmidlet fordampet og epoksydet renset på silikagel ved bruk av en heksan-eter-gradient (epoksyd eluert med 30* eter) for derved å gi 353 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med en ]a§<g5> = +8,11° (c = 0,95, etanol).
Den optiske renhet for (+)-4-(2-metoksyetyl^fenylglycidyleter ble undersøkt ved bruk av pmr i nærvær av europiumskift-reagens Eu(hfc)3 (se figur 1). Ved tilsetning av skift-reagensen skiftet bunten av signaler fra hver av geminalprotonene (merket (a) og (b)) i den kjemisk syntetiserte (±)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter (figur IA) nedfelts og hver ble spaltet 1 to bunter av signaler med lik Intensitet (figur IB), (a) + (b)). Under de samme betingelser var imidlertid kun en bunt signaler detekterbar fra hvert av geminalprotonene i den mikrobielt fremstilte (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter (figur 1C, (a) + (b)). Således var den optiske renhet for den oppnådde ( + )-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter ved mikrobiell epoksydering, bestemt til 100*, innenfor den for den eksperimentelle feilkilde ved pmr-målingene.
EKSEMPEL II
Omdanning av (+)- 4-( 2- metoksyetvl^- fenylglycidyleter til (-)-metoprolol
En oppløsning av 290 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter (se eksempel I) i 6,2 ml tørket etanol inneholdende 1,84 ml lsopropylamin ble oppvarmet under tilbakeløp 1 3 timer, hvoréfter oppløsningsmidlene ble fjernet ved fordamping. Den resulterende olje ble oppløst i 10 ml metylenklorid og ekstrahert til 10 ml 0,2N HC1 som så ble vasket med 2 x 10 ml metylenklorid. Det sure sjikt ble gjort basisk med 3 ml 2N NaOH og produktet ekstrahert til 10 ml metylenklorid. Metylenkloridekstrakten ble tørket over Na2S04 og oppløs-nlngsmidlet fordampet for derved å gl et klebrig faststoff. Produktet ble omkrystalllsert fra heksan for derved å gi 260 mg (- )-metoprolol med ]a§f)<5> = -5,46" (c - 1,01, etanol) og smeltepunkt 42-45°C. (± )-metoprolol med smeltepunkt 49-51'C, fremstilt kjemisk, var som forventet optisk inaktiv.
pmr- og masse-spektra for (- )-metoprolol (figurene 2-3) og (± )-metoprolol (ikke vist) var konsistente med den krevede struktur og var uatskillelig fra pmr-spekteret for (±)-metroprolol (smeltepunkt 48,5-50,5°C) ekstrahere fra en kommer-siell prøve av metoprololtartrat.
Den optiske renhet for (- )-metoprolol ble bestemt ved separering av dets S-leucyl-diastereomere amldderivater på en reversfase-HPLC-kolonne (Lichrosorb RP8 (10 pm), 25 cm x 6,35 mm y.d., 4,9 mm i.d., mobil fase: 40* acetonitril i 0,1 M Na-fosfatbuffer, pH 3,0 ved 2,5 ml/min., UV-detekterlng). Derivatiseringen ble oppnådd ved å omsette metoprolol med det symmetriske anhydrid av tertiær-butoksykarbonyl-S-leucin
(BOC-S-leucin) fulgt av fjerning av BOC-gruppen med trifluor-eddiksyre, som beskrevet av J. Hermansson og C.J. Von Bahr i "J. Chrom.", 227. 113 (1982). Analyse av en prøve avledet fra dette (± )-metroprolol resulterte i to topper med lik intensitet slik som forventet for et racemat. Prøven avledet fra (-)-metoprolol ga to topper med intensitetsforhold på
97,7 : 2,3, ekvivalent den optiske renhet på 95,4*.
EKSEMPEL III
Omdanning av 4-( 2- metoksvetvl)- fenylallyleter til (+)- 4-( 2-metoksvetvl)- fenylglvcidyleter ved hjelp av Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036. fulgt av omdanning til (-)- metoprolol En suspensjon av Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036 ble fremstilt ved resuspendering av celler (som var dyrket i et ASM-mineralsaltmedium inneholdende 0,75* natriumlaktat og 0,05* dietoksymetan i 24 timer ved 30"C) i ASM til et volum lik en tiendedel av det opprinnelige kulturvolum.
1100 ml cellesuspensjon ble Inkubert med 3,3 g 4-(2-metoksyetyl )-fenylallyleter ved 30°C under omrøring ved 220 omdr./- min. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen ekstrahert med 500 ml metylenklorid, ekstrakten tørket over Na2S04 og oppløsningsmidlet fordampet for derved å gi 2,67 g olje. Rensing med silikagel som i eksempel I ga 930 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med [a]£<5> - +8,21* (c 0,943, etanol).
Optisk renhet målt ved hjelp av pmr 1 nærvær av europium-skiftreagens Eu(hfc)3 som i eksempel I, ble bestemt til 100* innenfor eksperimentelle feilgrenser ved pmr-målingene.
694 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter ble benyttet (metode som i eksempel II) for å fremstille 579 mg (-)-metoprolol, smeltepunkt 44-46°C med [a]jj<5> = -5,49° (c = 1,02, etanol). Optisk renhet ble bestemt til 98* (metode som i eksempel II). Moderluten ble krystallisert og man oppnådde 113 mg (-)-metoprolol med en optisk renhet på 96*.
EKSEMPEL IV
Omdanning av 4-( 2- metoksvetvl)- fenylallyleter til (+)-4-(2-metoksyetyl)- fenylglycldyleter ved hlelp av Pseudomonas aeruginosa NCIB, 8704. fulgt av omdanning til (-)- roetoprolol
200 ml cellesuspensjon av Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704 (fremstilling som beskrevet i eksempel III) ble Inkubert med 2 g 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter ved 30°C i 24 timer, hvorefter suspensjonen ble ekstrahert og renset (som i eksempel III) for derved å gi 91 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter. Optisk renhet for epoksydet, målt ved pmr i nærvær av europium-skiftreagens Éu(hfc)3 (som i eksempel I) ble bestemt ti;l 100* innen feilgrensene ved pmr-mållngene. 76 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycldyleter ble benyttet ved metoden i eksempel II for å fremstille 55 mg (-)-metoprolol, smeltepunkt 42-45°C, [a]§5 = -4,93° (c = 0,944, etanol), med en optisk renhet på 98,8*, bestemt ved HPLC av dets S-leucyl-diastereomere derivater (som i eksempel II). Fordamping av moderluten ga 17 mg (-)-metoprolol med optisk renhet 95,2*..
EKSEMPEL V
Omdanning av- 4-( 2- metoksvetyl)- fenylallyleter til (+)- 4-( 2-metoksvetyl)- fenylglycldyleter ved hjelp av Pseudomonas putida NCIB 9571. fulgt av omdanning til (-)- metoprolol.
200 ml cellesuspensjon av Pseudomonas putida NCIB 9571 (fremstilt som i eksempel III) ble Inkubert med 1 g 4-(2-metoksyetyl)-fénylallyleter ved 30°C i 24 timer, hvorefter den ble ekstrahert til metylenklorid og renset (som i eksempel III)- for derved å gi 324 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med [oe]<2>,<5> = +6,42° (c = 0,88, etanol). Den optiske renhet, målt ved pmr 1 nærvær av europium-skiftreagens Eu(hfc)3 (som i eksempel I) og den var 100* Innenfor pmr-målingenes eksperimentelle feilgrenser.
214 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycldyleter ble kondensert med isopropylamin (som 1 eksempel II) for derved å gi 146 mg (-)-metoprolol, smeltepunkt 44-46°C med [a]§<5> = -5,00° (c = 1,01, etanol). Den optiske renhet ble ved metoden ifølge eksempel II ble bestemt til 98*. Fordamping av moderluten ga 9 mg (-)-metoprolol med optisk renhet 97,5*.
EKSEMPEL VI
Omdanlng av 4-( 2- metoksyetyl)- fenvlallvleter til (+)- 4-( 2-metoksyetyl)- fenvlglycldvleter ved hjelp av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347. fulgt av omdanning til (-)- metoprolol. 200 ml cellesuspensjon av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347 (fremstilt som i eksempel III) ble inkubert med 2 g 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter ved 30°C i 5 timer. Ekstrahering til metylenklorid og rensing over sillkagel (som i eksempel I) ga 289 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter med [ot]j}5 - +8,02° (c - 1,16, etanol). Optisk renhet, målt ved pmr i nærvær av europium-skiftreagens Eu(hfc)3 (som i eksempel I) ble bestemt til 100* innen pmr-målingenes eksperimentelle feil.
171 mg (+)-4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter ble omsatt med isopropylamin ved metoden ifølge eksempel II for derved å oppnådde 154 mg (-)-metropolol, smeltepunkt 44-45°C med [ot]])<5> - -5,27° (c - 0,967, etanol). Den optiske renhet ble bestemt til 98,4* beregnet på HPLC av de S-leucyl-diastereomere derivater (som i eksempel II). Fordamping av moderluten ga 6 mg (-)-metoprolol med en optisk renhet på 92,2*.
EKSEMPEL VII
Mikrobiell omdanning av 4-( 2- metoksyetyl)- fenyIallvleter til ( + )- 4-( 2- metoksyetvl)- fenvlglycidvleter.
50 ml mineralsaltmedium inneholdende 0,05 ml "Tween 80", 0,05 ml tetradekan og 0,05 ml 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter ble Inokulert med enten Nocardia corallina ATCC 31338, Rhodococcus sp. NCIB 11277 eller Mycobacterlum rhodochrous NCIB 9703 (alle dyrket på forhånd i 72 timer på 0,5* tetradekan), så inkubert ved 30°C. Prøver ble tatt efter 24 og 96 timer, og ble ekstrahert til metylenklorid og analysert ved gasskromatografi .
I hvert tilfelle ble topper tilsvarende 4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter detektert med omdanninger som følger: Mycobacterium rhodochrous 2* etter 24 timer; Rhodococcus sp. 1% etter 96 timer og Nocardia corallina 5% etter 96 timer. Ytterligere bekreftelse av strukturen ble oppnådd når innholdet av et oppskalert forsøk ved bruk av Nocardia corallina (500 ml kultur, betingelser som ovenfor) ble ekstrahert tiil metylenklorid fulgt av rensing på silikagel og pmr-analyse. pmr-europium-skiftspektra av 4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter antyder en optisk renhet på 100% og var identisk med europium-pmr-spektra for ( + )-4-(2-metoksyetyl )-fenylglycidyleter oppnådd fra Rhodococcus equi.
EKSEMPEL VIII
Omdanning av fenylallyleter til ( + )- fenylglycldyleter ved hjelp av Mycobacterlum NCIB 11626. fulgt av omdanning til (-)- isopropylamlno- 3- fenoksy- 2- propanol
Kontinuerlige dyrkingsbetingelser: kulturvolum 2,7 1, medium: AM2 (Inneholdende 1,45 g/l (NH4)2S04, 1,0 g/l H3P04, 0,099 g/l MgS04<->7H20, 0,015 g/l CaCl2'2H20, 2 ml/l TK3-spor-elementoppløsning, 1 ml/l 0.1M FeS04-7H20. Karbonkilde: etylen ved 25: ml/min., luft ved 300 ml/min., rørerhastighet: 280 omdr./min., temperatur 28°C, pH 6,8, fortynningshastig-het: 0,02 h~ lL (pmaks = ca- °>03 h-<1>)). Disse betingelser gir et biomasseniivå på ca. 3,2 g/l tørrvekt. Cellene ble generelt konsentrert før bruk (ved sentrifugerIng fulgt av resuspen-sjon i brukt medium).
Fenylglycidyleter ble analysert ved kolonnekromatografi der kolonne og betingelser var som i de foregående eksempler bortsett fra at temperaturprogrammet var 50-100°C med 10°C/min.
En 2,25 liters sats to-fasesystem ble benyttet for å fremstille fenylglycidyleter. Omdanningen ble gjennomført i en fermenter inneholdende 750 ml cellesuspensjon (6,9 g/l tørrvekt) og 1500 ml isooktan inneholdende 2,5* volum/volum fenylallyleter (figur 4). Epoksydet ble fremstilt ved en hastighet av 193 pmol/time/g tørrvekt (0,03 g/time/g tørrvekt) og ble isolert etter 10 timer ved kromatografi på silikagel og så renset ved destillasjon for å gi 750 mg ( + )-fenylglycidyleter.
pmr-spektra og masse-spektra for (+)-fenylglycldyleter fremstilt mikrobielt var konsistent med den krevede struktur og identisk med det til ( +)-fenylglycidyleter som var fremstilt kjemisk ved omsetning mellom fenylallyleter og m-klorperbenzosyre. (+)-fenylglycidyleteren ga en spesifikk dreining på [a]2,<5> = +11,38° (c - 1,09, etanol).
Den optiske renhet ble undersøkt ved bruk av pmr 1 nærvær av europium-skiftreagens Eu(hfc)3, det samme som i eksempe I. Ved tilsetning av skiftreagens skiftet bunten av signaler fra hvert av geminalprotonene i den kjemisk syntetiserte (±)-fenylglycidyleter nedfelts og ble hver spaltet i to bunter av signaler med lik intensitet, mens bunten av signaler fra geminalprotonene i mikrobielt fremstilt (+)-fenylglycidyleter ble spaltet i et forhold på 6,7:1. Dette resultat antydet at 87* av molekylene foreligger i en enantiomer form, noe som implikerer en optisk renhet på 74*. Analyse av en blanding av epoksyder fra mikrobielle og kjemiske kilder ga signalforhold som bekreftet at 90* av (+)-fenylglycidyleteren forelå i en enantiomer form, ekvivalent en optisk renhet på 80*.
Ytterligere bekreftelse av den optiske renhet for (+)-fenylglycidyleter ble påvist ved å følge omdanningen til (-)-l-isopropylamlno-3-fenoksy-2-propanol. 300 mg (+^fenylglycidyleter ble omsatt med lsopropylamin som i eksempel II for derved å oppnå 125 mg (-)-l-lsopropylamlno-3-fenoksy-2-propanol med [cx]|jj<5> = -6,51° (c = 0,984, etanol), smeltepunkt 42-44°C.
(±)-l-isopropylamlno-3-fenoksy-2-propanol ble på lignende måte syntetisert (±)-fenylglycldyleter. pmr- og masse-spektra for (-)-l-Isopropylamino-3-fenoksy-2-propanol (figurene 5-6) og (±)-l-isopropylamino-3-fenoksy-2-propanol (ikke vist) var konsistent med den krevede struktur.
Optisk renhet ble målt ved HPLC for de tilsvarende S-leucyl-diastereomere derivater (som i eksempel II) og bestemt til 80*.
EKSEMPEL IX
Omdanning av 4- allvloksy- fenyIacetami' d til (+)- 4-( 2. 3- epoksy-propyloksy)- fenylacetamid ved h. lelp av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347. fulgt av omdanning til (- )- l- p- ka^ bamoylmetyl-f enoksy- 3- lsopropylamino- 2- propanol ( (-)- atenonol
En suspensjon av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347 ble preparert ved resuspendering av celler (som var dyrket 1 PSX-mineralsaltmedium, pH 7, inneholdende 0,75* natriumlaktat og 0,05* dletoksymetan i 24 timer ved 30° C) i PSX, pH 7,5, til et volum lik en tiendedel av det opprinnelige kulturvolum. PSX Inneholder:: 8,92 g/l KH2P04, 2,94 g/l Na2HP04, 1,0 g/l (N<H>4)2HP04, 0, 2: g/l (N<H>4)2S04, 0,2 g/l KC1, 0,294 g/l Na3-citrat, 0,005 g/1 CaS04'2H20, 0,2 g/l MgS04-7H20 og 10 ml/l PS II-sporelementoppløsning. (PS II-sporelementoppløsning inneholder 0,25 g/l (NH4)2FeS04•6H20, 0,05 g/l ZnS04-7H20, 0,03 g/l MnCl2/4H20, 0,015 g/l CuS04-5H20, 0,015 g/l CoCl2-6H20, 0,005 g/l H3B04, 0,0055 g/l Na2Mo04•2H20, 0,01 g/l Kl, HC1 til pH 3).
1100 ml cellesuspensjon ble inkubert med 3,2 g 4-allyloksy-fenylacetamid, tilsatt som en 20 *-ig kullemølle-oppmalt suspensjon i vann (inneholdende 5* "Tween 80") 1 elleve 2,5 liters koniske kolber på en orbitalryster ved 30°C. Etter 72 timer ble inkuberingsblandingen ekstrahert med 1000 ml
metylenklorid, oppløsningsmiddel tørket og fordampet, hvorefter resten ble omkrystallisert fra aceton og man oppnådde 2,7 g hvitt krystallinsk materiale hvis sammen-setning var 90* 4-allyloksy-fenylacetamid og 10* 4-(2,3-epoksypropyloksy)-fenylacetamid, bestemt ved HPLC (kolonne: Lichrosorb RP8 (10 pm) 25 cm x 6,35 mm y.d. , 4,9 mm i.d., mobil fase 40* acetonitril i vann ved 2 ml/min. UV-detek-tering).
Den krystalliserte ekstrakt, inneholdende ca 230 mg 4-(2,3-epoksy-propyloksy)-fenylacetamid ble oppløst i 40 ml tørr etanol og så oppvarmet under tilbake med 2,5 ml isopropylamin i 5 timer, hvorefter overskudd av oppløsningsmiddel ble fordampet. Resten ble oppløst i 50 ml metylenklorid og ekstrahert med 3 x 50 ml 0,2N HC1. De sure sjikt ble kombinert, vasket med metylenklorid og så gjort basiske med 5N NaOH. Det hvite presipitat som ble dannet, ble ekstrahert til 3 x 100 ml metylenklorid, ekstrakten tørket over Na2S04, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra heksan/etylacetat og man oppnådde 76 mg (-)-atenolol, [a]§<5> = -3,9° (c - 1,01, EtOH), smeltepunkt 146-148"C, % NMR (CEC13) 360 MHz-spektrum: S 1,1 (d, 6H, CH3), S 1,5-2,5 bred (s, 2H, NE, OH), S 2,82 (m, 1H, NHCH), S 2,75/2,95 (m 2H, CH2NH), S 3,53 (s, 2H, C0-CH2), 5 3,98 (m, 3H, -0-CH2-CH-), S 5,35 bred (s, 2H, NH2), S 6,9 (d, 2H, para-substituert aromat), S 7,2 (d, 2H, para-substituert aromat). Kjemisk ioniserng (NH3) masse-spektrum ga et molekylært ion (M+H)<+> m/e 267, noe som indikerer en molekyl vekt på 266, konsistent med den for-ventede masse, pmr- og masse-spektra var identiske med de til (±)-atenolol som var fremstilt kjemisk.
Optisk renhet for (-)-atenolol ble bestemt ved separering av forbindelsens di-benzoyl-vinsyre-monoester-diastereomere derivater på en reversfase-HPLC-kolonne (Lichrosorb RP8 (10 pm) 25 cm x 6,35 mm y.d., 4,9 mm i.d., mobil fase 2* eddiksyre (tilpH 3,7 med NH3) 5= : 50 metanol ved 1,5 ml/min.)- Derivatiseingen ble oppnådd ved å omsette (±)-eller (-)-atenolol med (R,R )-0,0-dIbenzoylvInsyreanhydrid som beskrevet av W. Linder et al. i "J. Chrom.", 316, s. 605-616
(1984). Analyse av en prøve avledet fra (±)-atenolol resulterte i dannelsen av to diastereomertopper på nær lik intensitet, mens prøven avledet fra (-)-atenolol resulterte i dannelsen av to topper med et intensitetsforhold på 1,5 : 98,5, noe som er ekvivalent med en optisk renhet på 97,0*.
EKSEMPEL X
Omdanning av 4- allyloksy- fenvlacetamid til 4-( 2. 3- epoksy-propyloksy)- fenylacemid ved hlelp av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347
En suspensjon av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347 ble fremstilt ved resuspendering av celler (som var dyrket i 24 timer ved 30°c i PSX-mineralsaltmedium, pH 7, inneholdende 0,75* glyserol pluss 0,05* dietoksymetan) i PSX, pH 7,5, til et volum lik en- tiendedel av det opprinnelige kulturvolum.
Cellesuspen (10 ml, 12,6 g/l tørrvekt) ble inkubert ved 30°C med 0,5 ml av 90 mg/ml kulemølle-oppmalt og sonlkert suspensjon av 4-allyloksy-fenyl-acetamld (som også inneholdt 50 mg/ml "Tween 80") i en 250 ml med kork utstyrt konisk kolbe på en orbital inkubator. 1 ml prøver ble trukket av til 2 ml metylenklorid, oppløsningsmidlet fordampet, resten gjenoppløst i dimetylformamid før analyse ved HPLC (betingelser som ved analysen av 4-(2,3-epoksypropyloksy)-fenylacetamid i. eksempel IX). Mengden a» 4-(2,3-epoksy-propyloksy )-f enyl-acetamld 1 lnkuberingsblandingen nådde 0,9 g/l og 1,3 g/l etter 3 timer henholdsvis 24 timer.
EKSEMPEL XI
Omdanning av 4- allvloksv- fenvlacetamid til 4-( 2 , 3- epoksy-propyloksv)- fenvlacetamld ved h. lelp av Pseudomonas ' aeruginosa NCIB 12036. Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704 og Pseudomonas putida NCIB 9571
Cellesuspensjoner av Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036, Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704 og Pseudomonas putida NCIB 9571 ble fremstilt ved resuspendering av celler (som var dyrket i PSX-mineralsaltmedium, pH 7, inneholdende 0,75* natriumlaktat og 0,05* dietoksymetan 1 24 timer ved 30'C) i PSX, pH 7,5, til et volum lik en tiendedel av det opprinnelige kulturvolum. 10 ml cellesuspensjon ble inkubert me d0,5 ml av en 10 *-ig kulemølle-oppmalt vandig suspensjon av 4-allyloksy-fenylacetamid (som også inneholdt 5* "Tween 80") ved 30°C i en med kork utstyrt 250 ml konisk kolbe på en orbltal Inkubator. Efter 24 timer ble lnkuberingsblandingen ekstrahert til metylenklorid og funnet å inneholde 4-(2,3-epoksypropyloksy)-fenyl-acetamld ved konsentrasjoner som følger: 0,07 g/l Pseudomonas aeruginosa NCIB 12036, 0,08 g/l Pseudomonas aeruginosa NCIB 8704, 0,19 g/l Pseudomonas putida NCIB 9571 (analyse ved HPLC som 1 de foregående eksempler).
EKSEMPEL XII
Omdanning av 4-( 2- metoksyetvl)- fenylallyleter til 4-( 2-metoksvetvl )- fenvlglycldvleter ved h. lelp av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347
En suspensjon av Pseudomonas oleovorans ATCC 29347 ble fremstilt ved resuspendering av celler (som var dyrket til stasjonær fase i PSX mineralsaltmedium, pH 7, Inneholdende 0,75* glyserol og 0,05* dietoksymetan ved 30 ° C) i PSX, pH 7,5, til et volum lik en tiendedel av det opprinnelige kulturvolum.
Cellesuspensjon (10 ml, tørrvekt 12,6 g/l, inneholdt i en 250 ml konisk kolbe) ble inkubert med 250 pl 4-(2-metoksyetyl)-fenylallyleter og 50 mg glukose ved 37"C på en orbitalryster. Dannelsen av 4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter ble overvåket ved gasskromatograf1 etter ekstrahering til metylenklorid (betingelser som beskrevet i de foregående eksempler). Nivået av 4-(2-metoksyetyl)-fenylglycidyleter i inkuberingsblandingen var 7,30 g/l etter 6 timer.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en farmasøytisk aktiv forbindelse i stereospesifikk form og med formelen: eller et farmasøytisk aksepterbart salt derav slik som et syreaddisjonssalt, og/eller en forbindelse i stereospesifikk form med formelen: der R^ er en eventuelt substituert fenylgruppe og R2 er en eventuelt substituert C2_£,alkylgruppe, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: underkastes påvirkning av en bakterie med evnen til stereoselektiv epoksydering av forbindelse III til II tilhørende genus Rhodococcus, genus Mycobacterlum, genus Nocardia eller genus Pseudomona, i et egnet medium ved en temperatur mellom 0 og 45'C og en pH-verdl mellom 3,5 og 9, under aerobe betingelser, hvorved minst 90 * av forbindelse med formel II oppnås 1 S-konfigurasjon og derefter på i og for seg kjent måte i det minste delvis separerer forbindelse II og/eller omsetter forbindelse II med et eventuelt substituert C2_£ alkylamin, og i det minste delvis separerer forbindelse I, og/eller overfører forbindelse I til det farmasøytisk godtagbare salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes isopropylamin eller tertbutylamin.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes forbindelser der R^ er en i firestilling substituert fenylgruppe.
4. Fremgangsmåte Ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes forbindelser der Rj[ er en 4-acetamidofenyl-, 4-karbamoyl-metylfenyl-, 4-[2-(metylformylamlno)-etyl]-fenyl-, fenyl-, 4-(3-cykloheksylureido)-fenyl-, 4-(2-metoksyetoksy)-fenyl-eller 4-[2-(cyklopropylmetoksy)etyl]-fenylgruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det anvendes forbindelser der R^ er en 4-karbamoylmetylfenylgruppe.
6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av krav 1-3, karakterisert ved at det anvendes forbindelser der R^ er en fenylgruppe.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes Rhodococcusequi NCIB 12035.
8. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes Mycobacterium NCIB 11626.
9. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes Pseudomonas NCIB 11626.
10. Fremgangsmåte Ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at bakteriene er immoblllsert med polymergel.
11. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse der R^ er en fenylgruppe og R2 en isopropylgruppe og at man anvender bakterien Mycobacterium V/MI og fortrinnsvis Mycobacterium WMI NCIB 11626.
12. Fremgangsmåte Ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender en forbindelse der R^ er en 4-karbamoylmetylfenylgruppe og R2 er en isopropylgruppe og at man som bakterie anvender Pseudomonas oleovorans og fortrinnsvis Pseudomonas oleovorans ATCC 29347.
NO860507A 1985-02-13 1986-02-12 Fremgangsmaate for fremstilling av arylglycidyletere og 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler. NO166726C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858503665A GB8503665D0 (en) 1985-02-13 1985-02-13 Producing arylglycidyl ether
GB858525456A GB8525456D0 (en) 1985-10-16 1985-10-16 Arylglycidyl ethers

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO860507L NO860507L (no) 1986-08-14
NO166726B true NO166726B (no) 1991-05-21
NO166726C NO166726C (no) 1991-08-28

Family

ID=26288812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO860507A NO166726C (no) 1985-02-13 1986-02-12 Fremgangsmaate for fremstilling av arylglycidyletere og 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0193227B1 (no)
CN (1) CN86102227A (no)
AU (1) AU589594B2 (no)
DE (1) DE3670289D1 (no)
DK (1) DK67786A (no)
ES (1) ES8706203A1 (no)
FI (1) FI86890C (no)
GR (1) GR860402B (no)
HU (1) HU201296B (no)
NO (1) NO166726C (no)
NZ (1) NZ215065A (no)
PT (1) PT82019B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1240942A (en) * 1984-05-28 1988-08-23 Keizo Furuhashi Process for the preparation of epoxides by means of microorganisms
GB8618324D0 (en) * 1986-07-28 1986-09-03 Shell Int Research Phenylacetate/atenolol
GB8917496D0 (en) * 1989-07-31 1989-09-13 Ici Plc Microbiological production of 2,3-epoxypropyl ethers
JPH0674243B2 (ja) * 1989-12-27 1994-09-21 ダイソー株式会社 光学純度の高い光学活性アテノロール塩及びアテノロールの製法
US5223646A (en) * 1989-12-27 1993-06-29 Daiso Company, Ltd. Process for producing optically active atenolol and intermediate thereof
SE9000207L (sv) * 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
JP2801768B2 (ja) * 1990-11-17 1998-09-21 日東電工株式会社 新規な光学活性メトプロロール・酒石酸誘導体塩及びその製法、並びにこの塩を用いる光学活性メトプロロールの製法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1458392A (en) * 1973-11-09 1976-12-15 Ici Ltd Optically-active 1-aryloxy-2,3-epoxypropane derivatives
CA1240942A (en) * 1984-05-28 1988-08-23 Keizo Furuhashi Process for the preparation of epoxides by means of microorganisms

Also Published As

Publication number Publication date
NO166726C (no) 1991-08-28
FI86890C (fi) 1992-10-26
NZ215065A (en) 1990-03-27
ES551925A0 (es) 1987-06-01
EP0193227A1 (en) 1986-09-03
FI860598A (fi) 1986-08-14
HU201296B (en) 1990-10-28
NO860507L (no) 1986-08-14
FI860598A0 (fi) 1986-02-10
FI86890B (fi) 1992-07-15
HUT40071A (en) 1986-11-28
AU589594B2 (en) 1989-10-19
DK67786A (da) 1986-08-14
PT82019B (pt) 1987-12-30
DK67786D0 (da) 1986-02-12
AU5327086A (en) 1987-04-30
GR860402B (en) 1986-06-12
DE3670289D1 (de) 1990-05-17
CN86102227A (zh) 1987-02-04
PT82019A (en) 1986-03-01
ES8706203A1 (es) 1987-06-01
EP0193227B1 (en) 1990-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Martin et al. Production of trans-L-epoxysuccinic acid by fungi and its microbiological conversion to meso-tartartic acid
EP0215665A2 (en) Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use
NO166726B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av arylglycidyletere og 3-substituerte 1-alkylamino-2-propanoler.
EP0205215B1 (en) Process for the preparation of 2-arylpropionic acids
PETERSEN et al. Production of cladospirone bisepoxide, a new fungal metabolite
EP0193228B1 (en) Process for producing of 4-(2-methoxyethyl)-phenylglycidyl ether and/or metoprolol
JPS6254433B2 (no)
US4104282A (en) Novel 3-(oxygenated alkyl)-1,9-dihydroxy and 1-hydroxy-9-keto dibenzo[b,d]py
EP0274146B1 (en) Process for the preparation of 2-arylpropionic acids
US20060019358A1 (en) Process for the preparation of Fexofenadine
US4956284A (en) Process for producing 4-(2-methoxyethyl)-phenyl-glycidyl ether and/or metoprolol
NO168714B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av r-2,2-r1,r2-1,3-dioksolan-4-metano
US4249008A (en) 3,4-Dihydro-4-hydroxy-5-(3-hydroxy-2-pyridinyl)-4-methyl-2H-pyrrole-2-carboxamide
US5110943A (en) Certain phenoxy (or 5-trifluoromethyl-pyridyl-oxy)-phenoxy-2-yl-propane derivatives
AU595052B2 (en) Process for the preparation of 4-(2,3-epoxypropoxy)- phenylacetic acid and 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino- propoxy)phenylacetic acid and/or atenolol in stereo-specific form
US4339535A (en) Process for preparing antibiotic EM 4940
EP0233740B1 (en) Aerocavin and aerocyanidin - antibiotics
US5272174A (en) Hydroxy-ML-236B derivatives, their preparation and use
JPH02295970A (ja) 光学活性なプロパン―２―オール誘導体の製造法
JP2844854B2 (ja) Ｆｒ９０１３０８物質およびその製造法
US3732268A (en) Microbiological preparation of optically active 9-oxo-5(s)-hydroxy-decanoic acid and the lactone thereof
US4745202A (en) Aerocyanidin-antibiotic
JPS6316119B2 (no)
WR et al. Production of trans-L-epoxysuccinic acid by fungi and its microbiological conversion to meso-tartartic acid.
JPS6246551B2 (no)