CN1964739A - 抗ctla－4抗体的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过给哺乳动物施用有效量的人抗CTLA－4抗体而在已接受干细胞移植的哺乳动物中治疗癌症。干细胞移植可以是异源干细胞移植或自体干细胞移植，并且可在之前进行预备治疗例如化学治疗。本发明的方法可与其他癌症疗法结合。此外，本发明涉及使用至少10mg/kg的人抗CTLA－4抗体、更优选地大约15－20mg/kg抗体治疗癌症。

Description

抗CTLA-4抗体的用途
发明领域
本发明涉及包含抗CTLA-4抗体的组合物和其在癌症的治疗以及与干细胞移植相组合的用途，该抗体具有来源于人基因的氨基酸序列。
背景
CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原-4)是免疫球蛋白(Ig)超家族的成员，其发挥下调T细胞活化作用和保持免疫稳定的作用。特别地，据认为CD28和CTLA-4传递相反的信号，T细胞对这样的信号进行整合以确定对抗原的应答。CD28共刺激信号和来源于CTLA-4的抑制信号调控通过抗原产生的T细胞受体刺激作用的结果。其由T细胞上的CD28或CTLA-4与在抗原呈递细胞上表达的B7分子之间的相互作用来确定。
Kwon等人PNAS USA 94：8099-103(1997)证明了体内抗体介导的CTLA-4的阻断增强了抗***癌的免疫应答。基于体外和体内的结果，Yang等人Cancer Res 57：4036-41(1997)发现荷瘤动物中CTLA-4的阻断增强了其产生抗肿瘤T细胞应答的能力；在该模型中，增强效应限制在肿瘤生长的早期阶段。Hurwitz等人Proc Natl Acad Sci USA 95：10067-71(1998)使用CTLA-4阻断和疫苗(由表达粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的SM1细胞组成)的组合来诱导亲本SM1肿瘤的消退，但这两种处理单独应用时都不起作用。
Allison等人的美国专利5,811,097涉及施用CTLA-4阻断剂以减少肿瘤细胞的生长。WO00/37504(2000年6月29日公开)涉及人抗CTLA-4抗体和这些抗体在癌症治疗中的用途。WO01/14424(2001年3月1日出公开)涉及其他的人抗CTLA-4抗体和这些抗体在治疗癌症中的用途。WO93/00431(1993年1月7日公开)涉及用和CTLA4Ig融合蛋白有反应性的单克隆抗体调节细胞相互作用。WO00/32231(2000年6月8日公开的)涉及用肿瘤疫苗和CTLA-4阻断剂的组合来刺激T细胞。WO03/086459涉及使用CTLA-4抗体提高记忆应答的方法。
发明概述
本发明涉及使用抗CTLA-4抗体来治疗癌症的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过以单剂或多剂的形式施用超过10mg/kg的抗CTLA-4抗体来治疗哺乳动物中的癌症的方法。
在另一方面，本发明涉及用于在已接受干细胞移植的哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的人抗CTLA-4抗体。
在另一方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括步骤(i)在哺乳动物中进行干细胞移植，和(ii)施用有效量的人抗CTLA-4抗体。优选地，所述哺乳动物是人。干细胞移植可以是异源干细胞移植(allogeneic stem cell transplantation)或自体干细胞移植。
在其他方面，本发明涉及用于在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括步骤(i)给哺乳动物实施化学疗法；(ii)进行干细胞移植，和(iii)施用有效量的人抗TLA-4抗体。干细胞移植可以是异源干细胞移植或自体干细胞移植，化学疗法可以是高剂量的化学疗法。
附图简述
图1A-W显示抗CTLA-4抗体4.1.1、4.8.1、4.13.1、6.1.1和11.2.1的全长核苷酸和氨基酸序列。
图2A-C显示预测的重链克隆4.1.1、4.8.1、4.14.3、6.1.1、3.1.1、4.10.2、4.13.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1和12.9.1.1与生殖系(germline)DP-50(3-33)氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化以粗体表示。
图3显示克隆2.1.3的经预测的重链序列和生殖系DP-65(4-31)氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图4 A-B显示克隆4.1.1、4.8.1、4.14.3、6.1.1、4.10.2和4.13.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A27氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图5显示克隆3.1.1、11.2.1、11.6.1和11.7.1的经预测的κ轻链序列与生殖系012氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图6显示克隆2.1.3的经预测的κ轻链序列与生殖系A10/A26氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图7显示克隆1 2.3.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A17氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图8显示克隆12.9.1的经预测的κ轻链序列与生殖系A3/A19氨基酸序列之间的氨基酸序列比对。和生殖系相比产生的变化用粗体表示，CDRs用下划线标示。
图9A-L显示抗CTLA-4的抗体4.1.1(图9A)、4.8.1(图9B)、4.14.3(图9C)、6.1.1(图9D)、3.1.1(图9E)、4.10.2(图9F)、2.1.3(图9G)、4.13.1(图9H)、11.6.1(图9I)、11.7.1(图9J)、12.3.1.1(图9K)和12.9.1.1(图9L)的全长核苷酸和氨基酸序列。
发明详述
此处引用的所有专利、专利申请、出版物和其他参考文献在此以其全文引用作为参考。
在一个方面，本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给哺乳动物施用超过10mg/kg的人抗CTLA-4抗体。优选地，所述哺乳动物是人。被治疗的癌症的例子是乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、肺癌(包括小细胞肺癌)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌、黑色素瘤(包括皮肤恶性黑色素瘤或眼内恶性黑色素瘤(intraocularmalignant melanoma))、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区的癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***的癌瘤、***部分的癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病，包括急性粒细胞样白血病、慢性粒细胞样白血病(chronic myeloidleukemia)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、肿瘤血管发生、spinal axis tumor、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴癌、环境诱导的癌(包括由石棉诱导的癌)、骨髓瘤、成神经细胞瘤、儿童期肉瘤和所述癌症的组合。在某些实施方案中，治疗实体瘤，例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、睾丸癌、卵巢癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童期肉瘤。在另一具实施方案中，所述癌症是黑色素瘤，所述哺乳动物是人。在另外的实施方案中，所述癌症是***癌，所述哺乳动物是人。
如此处所使用的，术语“治疗(treatment)”，除非另外指出，是指逆转、减缓、抑制该术语所称的疾病或病症的进程，或抑制这些疾病或病症的一个或多个症状。除非另外指出，术语“治疗(treating)”，如此所用的，是指如上面刚定义的“治疗(treatment)”那样进行治疗的行为。可通过观察疾病终点(endpoints)例如长期存活、无疾病存活(disease-free survival)(无复发的时间)、反应速度、反应持续时间和/或发展时间来监控癌症治疗的效果。
为了治疗癌症，可如下面所描述的那样施用此处描述的抗体，例如以超过10mg/kg的量施用抗体。在一些实施方案中，抗体量可以从多于10mg/kg至21mg/kg，例如10.5mg/kg至21mg/kg或11mg/kg至21mg/kg，或者例如多于10mg/kg至18mg/kg，例如10.5mg/kg至18mg/kg或11mg/kg至18mg/kg。在其他实施方案中，抗体量至少是15mg/kg，例如15mg/kg。在另外的实施方案中，抗体的量大约是20mg/kg。可施用单剂或多剂的抗体。例如，可施用至少1剂，或至少3剂、6剂或12剂。可以例如每2周1次、每月1次、每3个月1次、每6个月1次或每年1次地施用所述剂量。
本发明的方法也涉及已接受干细胞移植的哺乳动物中的癌症治疗，该方法包括给哺乳动物施用如下用量的人抗CTLA-4抗体，该量的抗体和干细胞移植相组合对治疗癌症具有效果。被治疗的癌症的例子是乳腺癌，包括转移性乳腺癌、肺癌，包括小细胞肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部的癌、黑色素瘤，包括皮肤恶性黑色素瘤或眼内恶性黑色素瘤(intraocular malignant melanoma)、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、***区的癌、胃癌、结肠癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子***、***癌、***部分的癌、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、食管癌、小肠癌、内分泌***癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、***癌、***癌、慢性或急性白血病，包括急性粒细胞样白血病、慢性粒细胞样白血病(chronic myeloid leukemia)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、儿童期实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经***(CNS)肿瘤、原发性中枢神经***淋巴瘤、肿瘤血管发生、spinal axis tumor、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、表皮样癌、鳞状上皮细胞癌、T细胞淋巴癌、环境诱导的癌(包括由石棉诱导的癌)、骨髓瘤、成神经细胞瘤、儿童期肉瘤和所述癌症的组合。优选地，治疗实体瘤，例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、睾丸癌、卵巢癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童期肉瘤。优选地，所述哺乳动物是人。
在组合治疗中，如下面进一步描述的，可以例如至少1mg/kg的量、以至少5mg/kg、至少10mg/kg或至少15mg/kg的量施用此处描述的抗体。可施用单剂或多剂的抗体。例如，可施用至少1剂、或至少3、6或12剂。可以例如每2周1次、每月1次、每3个月1次、每6个月1次或每年1次地施用所述剂量。可在哺乳动物的免疫***已从移植中恢复后，例如在移植后1至12个月的时间内，施用第一剂。在某些实施方案中，在移植后的1至3个月、或1至4个月的时间内施用第一剂。患者可接受干细胞移植和如下所述的预备治疗(preparatory treatment)。
本发明也涉及哺乳动物中的癌症的治疗方法，其包括步骤(i)在哺乳动物中进行干细胞移植，和(ii)施用有效量的人抗CTLA-4抗体。优选地，所述哺乳动物是人。干细胞移植可以是异源干细胞移植或自体干细胞移植。
此处所用的术语“干细胞移植”是指将造血干细胞输注入哺乳动物，所述干细胞可来源于身体内的任何合适的干细胞来源。因此，干细胞可来源于例如骨髓、骨髓动员后的外周循环(例如血液)、或胎儿来源例如胎儿组织、胎儿循环和脐带血。
此处所用的“骨髓移植”是干细胞移植的一种形式。
“异源干细胞移植”涉及免疫上并不相同的供体和接受体。
“自体干细胞移植”涉及取出和保存患者自身的干细胞，然后用其重新输注。该方法一般在高剂量的骨髓根除治疗(myeloablativetherapy)之后进行。
可根据本领域已知的方法进行干细胞移植。在F.R.Appelbaum，Bone Marrow and Stem Cell Transplantation，第14章，Harrison′sPrinciples of Internal Medicine，Eugene Braunwald等人，编著(McGraw-Hill Professional；第15版，February 16，2001)(其在此引用作为参考)中描述了一些这样的方法。
因此，可在供体在全身麻醉或脊髓麻醉的情况下从供体的髂后嵴、有时从髂前嵴中收集骨髓。一般地，抽吸10至15mL/kg骨髓，置于肝素化的介质中，通过0.3-和0.2-mm的筛子过滤以除去脂肪和小骨片。例如，为进行异源移植，可收集每千克大约1.5至5×108个有核骨髓细胞。依赖于临床状况可进一步处理收集的骨髓，例如去除红细胞以防止ABO不相容移植体的溶血，除去供体T细胞以防止移植物抗宿主病(GVHD)、或通过试图在自体移植中除去可能的污染性肿瘤细胞来处理收集的骨髓。
在一个实施方案中，可通过用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或其他因子例如IL-8处理供体来从骨髓动员干细胞，所述因子可诱导干细胞从骨髓运动至外周循环中。在一些实施方案中，在用造血生长因子处理供体后，或在自体移植的情形中，有时在用化疗剂和生长因子的组合治疗后，收集外周血干细胞。
在动员后，可通过任何合适的细胞分离技术(白细胞去除法(leukopheresis))，例如使用商购可获得的血液收集设备如CS3000血细胞分离器(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，IL)从外周血收集干细胞。在Williamset等人，Bone MarrowTransplantation 5：129-33(1990)和Hillyer等人，Transfusion 33：316-21(1993)(两者在此引用作为参考)中描述了用CS3000血细胞分离器进行血浆析离术(apheresis)的方法。
可根据本领域已知的方法，例如通过静脉内注射，施用干细胞移植体。可通过大管径中央静脉导管输注用于移植的干细胞。
在某些实施方案中，在干细胞移植之前进行预备疗法。在移植之前给哺乳动物实施的预备治疗方案可设计用来根除哺乳动物的潜伏疾病，或者，在异源移植的建立中，充分地免疫抑制哺乳动物以防止被移植的干细胞的排斥。因此，合适的方案依赖于疾病状况和骨髓的来源。这些方案可包括给哺乳动物提供化疗和/或全身照射。
因此，本发明也涉及用于治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括步骤(i)给哺乳动物提供化疗；(ii)进行干细胞移植，和(iii)施用有效量的人抗CTLA-4的抗体。优选地，哺乳动物是人。干细胞移植可以是异源干细胞移植或自体干细胞移植。
化疗剂可以是，例如，任何细胞毒性药物，例如，阿霉素、博来霉素、白消安、卡培他滨、碳铂、卡莫司汀、顺铂、环磷酰胺、多西他赛、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、吉西他滨、异环磷酰胺、依立替康、美法仓、甲氨喋呤、紫杉醇、替尼泊苷、托泊替康、塞替派，或其组合。一般地，化疗剂选自有有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入型抗生素、细胞周期抑制剂、酶和拓扑异构酶抑制剂。有丝分抑制剂，例如多西他赛、紫杉醇和长春碱；烷化剂，例如，白消安、碳铂、顺铂、环磷酰胺、异环磷酰胺和塞替派；抗代谢药，例如，5-氟尿嘧啶、卡培他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他摈、甲氨喋呤和羟脲，或，例如欧洲专利申请239362中公开的优选抗代谢药中的一种，例如N-(5-[N-(3，4-二羟-2-甲基-4-氧喹唑啉基-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰)-L-谷氨酸；嵌入型抗生素，例如阿霉素、博来霉素和表柔比星。
化学疗法可以是高剂量化学疗法；例如，可施用高剂量的任何上述化疗剂。优选地，可施用高剂量的白消安、环磷酰胺、美法仑、塞替派、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、表柔比星、氟达拉滨或其组合。
化学疗法的例子可以是Childs R，等人，Regression ofmetastatic renal-cell carcinoma after nonmyeloablativeallogeneic peripheral-blood stem-cell transplantation，N EnglJ Med.2000 Sep 14；343(11)：750-8；Basser RL，等人，Multicyclehigh-dose chemotherapy and filgrastim-mobilizedperipheral-blood progenitor cells in women with high-risk stage11 or III breast cancer：five-year follow-up，J Clin Oncol.1999Jan；17(1)：82-92；Socie G，等人，Busulfan pluscyclophosphamide compared with total-body irradiation pluscyclophosphamide before marrow transplantation for myeloidleukemia：long-term follow-up of 4 randomized studies，Blood2001 Dec 15；98(13)：3569-74中公开的化学疗法，其各在此引用作为参考。
因此，化学疗法可包括环磷酰胺和氟达拉滨的组合，然后进行干细胞移植。例如，在移植前的第7天和第6天以每千克体重60mg环磷酰胺进行静脉内输注之后，可在移植前的最后5天中，每天按每平方米体表面积静脉内输注25mg氟达拉滨。这样的方案可和例如非骨髓清除性异基因外周血干细胞移植结合应用。
在其他实施方案中，高剂量的化学疗法可包括施用表柔比星、环磷酰胺、和任选地泌尿***保护剂(uroprotective agent)美司钠(2-巯基乙磺酸钠)，然后进行干细胞移植。例如，在移植前第4天(第-4天)历经12小时经静脉内施用200mg/m2表柔比星(Pharmacia-Upjohn，Milan，Italy)后，在移植前第3天(第-3天)，以分开的4剂历经30分钟经静脉内施用1g/m2的给药方式，经静脉内施用4g/m2环磷酰胺(Pharmacia-Upjohn)。在施用第一剂环磷酰胺之前，可按静脉内大剂量输注法(0.8g/m2)施用泌尿***保护剂美司钠(2-巯基乙磺酸钠)，然后在第-3天(4g/m2)和第-2天(2.4g/m2)进行连续输注。这样的方案可与例如自体外周血干细胞移植结合。
在本发明的其他实施方案中，化学疗法和干细胞移植可与放射性疗法结合。实施低或高剂量的放射性疗法的技术在本领域是已知的，这些技术可用于此处描述的组合疗法中。例如，患者可接受连续2天每天60mg/kg、总共120mg/kg环磷酰胺。任选地可以例如16mg/kg(例如在连续4天内每6小时1次口服每剂1mg/kg)施用白消安。全身照射方案可能十分依赖于患者的状况，例如，患者在分组方案中可接受12Gy。这些方案可与例如异源骨髓移植结合。
抗体
在2000年6月29日公开的国际申请号PCT/US99/30895和2002年4月12日公开的欧洲专利申请号EP 1262193 A1(两者在此引用作为参考)中描述了可用于本发明的抗体和其制备方法。尽管此处提供了序列信息，但其他信息可在WO00/37504和EP 1262193中找到；这些申请的序列在此引用作为参考。
结合CTLA-4的抗体可用于实践此处描述的方法。这些抗体的例子包括在WO00/37504中描述的抗体，其被命名为2.1.3、3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1。也包括在国际专利公开号WO01/14424和WO03/086459及美国专利公开号2002/0086014中描述的抗体，这些抗体包括，但不限于，抗体MDX-010(以前称作抗体“10D1”)。这些抗体一般是具有人κ轻链的全长人IgG2或IgG4重链。特别地，本发明涉及具有这些抗体的氨基酸序列的抗体的用途。本发明也涉及具有这些抗体的重链和轻链CDRs的氨基酸序列的抗体，以及在CDR区域中具有变化的抗体，如此处描述的。本发明也涉及具有这些抗体的重链轻链可变区的抗体。在其他实施方案中，所述抗体选自具有抗体4.1.1、11.2.1、4.13.1、4.14.3或6.1.1重链和轻链的全长氨基酸序列、可变区或CDR的氨基酸序列的抗体。
在某些实施方案中，用于本发明的抗体具有图1-9中所示的氨基酸序列。若图之间存在任何序列差异，则以图1-8的公开内容为准。
在2003年4月29日将下列亚克隆保藏在美国典型培养物保藏中心，10801 UniversityBlvd.，Manassas，VA20110-2209：
克隆        亚克隆       ATCC保藏编号
4.1.1       4.1.1.1      PTA-5166
11.2.1      11.2.1.4     PTA-5169
可以领会的是，本发明的抗体可来源于杂交瘤，但也可在除了杂交瘤外的细胞系中表达。编码特定抗体的cDNAs或基因组克隆的序列可用于合适的哺乳动物或非哺乳动物宿主细胞的转化。可通过将多核苷酸导入宿主细胞的任何已知的方法进行转化，其包括例如将多核苷酸包装入病毒(或导入病毒载体)并用病毒(或载体)转导宿主细胞、或通过本领域已知的转染方法，例如美国专利4,399,216、4,912,040、4,740,461和4,959,455中例举的方法转染宿主细胞。用于将异源多核苷酸导入哺乳动物细胞的方法在本领域是已知的，其包括但不限于葡聚糖介导的转染、磷酸钙沉淀法、聚阳离子介导的转染(polybrenemediated transfection)、原生质体融合、电穿孔、基因枪法、多核苷酸在脂质体中的封装、肽缀合物法(peptide conjugates)、树枝状聚合物法(dendrimers)和DNA向细胞核内的直接显微注射法。
可获得的用作表达宿主的哺乳动物细胞系在本领域是已知的，其包括可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得的许多永生化细胞系，包括但不限于中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、NSO、HeLa细胞、幼仓鼠肾(BHK)细胞、猴肾细胞(COS)和人肝细胞癌细胞(例如，Hep G2)。也可使用非哺乳动物细胞，包括细菌、酵母、昆虫和植物的细胞。为了防止由于非人糖基化导致的免疫原性、药物动力学和/或效应器功能上的改变，优选对抗体CH2结构域进行定点诱变以除去糖基化。欧洲专利216 846、256 055和323 997以及欧洲专利申请89303964.4全部或部分地描述了谷氨酰胺合酶表达***。此外，二氢叶酸还原酶(DHFR)表达***，包括本领域已知的表达***，可用于产生所述抗体。
也可通过转基因的方法，通过产生转有目的免疫球蛋白重链和轻链序列的哺乳动物或植物并由其生产可回收形式的抗体来生产用于本发明的抗体。可从山羊、母牛或其他哺乳动物的奶中生产和回收转基因抗体。参见，例如，美国专利5,827,690、5,756,687、5,750,172和5,741,957。
用于本发明的抗体优选地具有非常高的亲和力，当通过固相或液相测量时，一般具有从大约10-9至大约10-11M的Kd。
在一个实施方案中，结合CTLA-4的抗体具有下列特性：
对CTLA-4的结合亲和力大约为10-9或更高；
对CTLA-4和B7-1之间结合的抑制具有大约100nM或更低的IC50；和
对CTLA-4和B7-2之间结合的抑制具有大约100nM或更低的IC50。
优选地，所述抗体包含这样的重链氨基酸序列，该序列含有来源于VH3-30或3-33基因的人CDR氨基酸序列或包含在其上的保守替代或体细胞突变。所述抗体也可在其轻链上包含来源于A27或012基因的CDR区。
在本发明的其他实施方案中，所述抗体抑制CTLA-4和B7-1之间的结合，其具有大约10nM或更低的IC50，例如大约5nM或更低，或例如大约1nM的IC50。
可选择地，抗CTLA-4抗体和具有选自4.1.1、6.1.1、11.2.1、4.13.1和4.14.3之中的抗体的重链和轻链氨基酸序列的抗体竞争结合。在另一个实施方案中，该抗体和具有这样的重链和轻链序列的抗体或者被保藏的抗体4.1.1或11.2.1交叉竞争。例如，所述抗体可和具有选自4.1.1、6.1.1、11.2.1、4.13.1和4.14.3之中的抗体的重链和轻链的氨基酸序列的抗体结合的表位结合。
在另一个实施方案中，通过使用这样的抗体实践本发明，所述抗体包含这样的重链和轻链，所述重链包含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列或者和所述CDR序列相比具有保守性变化、保守性取代、添加或缺失的变化的序列，所述轻链包含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列，或者和所述CDR序列相比具有保守性变化、保守性取代、添加或缺失的变化的序列，其中所述保守变化选自用其他非极性残基对非极性残基的替代、用其他极性不带电荷残基对极性带电荷残基的替代、用其他极性带电荷残基对极性带电荷残基的替代和结构相似残基的替代；其中所述非保守替代选自极性带电荷残基对极性不带电荷残基的替代以及非极性残基对极性残基的替代。在本发明的其他实施方案中，和生殖系序列相比，抗体在构架区或CDR区含有少于10、7、5或3个氨基酸的变化。在另一个实施方案中，抗体在构架区含有少于5个氨基酸的变化，在CDR区含有少于10个氨基酸的变化。在一个优选的实施方案中，抗体在构架区含有少于3个氨基酸的变化，在CDR区含有少于7个氨基酸的变化。在优选的实施方案中，构架区中的变化是保守的，CDR区中的变化是体细胞突变。
下表显示和生殖系相比本发明某些抗体的H和L链FR以及CDR区域中的氨基酸变化的数目。
    4.1.1     4.8.1     6.1.1     11.2.1
    H-FR     1     0     1     0
    H-CDR     3     4     3     1
    L-FR     1     0     1     0
    L-CDR     3     4(包括2个缺失)     2(包括1个缺失)     3
    总FR/CDR     2/6     0/8     2/5     0/4
在另一个实施方案中，抗体包含含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列的重链和含有选自3.1.1、4.1.1、4.8.1、4.10.2、4.13.1、4.14.3、6.1.1、11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体的CDR-1、CDR-2和CDR-3氨基酸序列的轻链。在另一个实施方案中，抗体具有和选自4.1.1、4.8.1、6.1.1和11.2.1、11.6.1、11.7.1、12.3.1.1和12.9.1.1之中的抗体相同的重链和轻链可变区的氨基酸序列。在其他实施方案中，抗体包含人基因3-33的重链氨基酸序列和人基因A27或012的轻链序列。
如此处所用的，术语“表位”包括能够特异性结合免疫球蛋白或T细胞受体的任何蛋白质决定簇。表位决定簇通常由分子中具有化学活性的表面定组例如氨基酸或糖的侧链组成，并且通常具有特异性的三维结构特征以及特异性的电荷特征。
当解离常数≤1M，优选地≤100nM，最优选地≤10nM时，抗体被认为特异性与抗原结合。
此处所使用的术语“抗体”是指完整的抗体，或其和所述完整抗体竞争特异性结合的结合片段。通过重组DNA技术或通过完整抗体的酶促或化学切割产生结合片段。结合片段包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fv和单链抗体。要理解，除了“双特异性”或“双功能”抗体外的抗体，其各结合位点都是完全相同的。当过量的抗体将与反受体结合的受体的量减少至少大约20％、40％、60％或80％以及更一般地多于大约80％(如在体外竞争结合检测中测量的)时，抗体基本上抑制了受体与反受体的结合。
已知基本的抗体结构单位由四聚体组成。每一四聚体由两对完全相同的多肽链构成，各对具有一个“轻”链(大约25kDs)和一个“重”链(大约50-70kDa)。各链的氨基端部分包含大约100至110或更多个氨基酸的可变区，其主要负责抗原的识别。各链的羧基端部分确定了主要负责效应器功能的恒定区。人轻链被分类为κ和λ轻链。重链被分类为μ、δ、γ、α或ε，并将抗体的同种型分别定义为IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。在轻链和重链内，可变区和恒定区通过大约12或更多个氨基酸的“J”区连接，重链也包含大约10多个氨基酸的“D”区。一般参见，Fundamental Immunology Ch.7(Paul，W.，ed.，第2版.Raven Press，N.Y.(1989))。各轻链/重链对的可变区形成了抗体结合位点。
因此，完整的IgG抗体具有两个结合位点。除了在双功能或双特异性抗体中，所述两个结合位点是相同的。所有链都展示相同的总体结构，即相对保守的构架区(FR)通过三个高变区(也称作互补决定区或CDRs)相连。来自各对的两条链的CDRs通过构架区比对，从而能够结合特异性的表位。从N端至C端，轻链和重链都包含结构域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。氨基酸在各结构域上的分配和Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(NationalInstitutes of Health，Bethesda，Md.(1987和1991))或Chothia & Lesk J.Mol.Biol.196：901-917(1987)；Chothia等人Nature 342：878-883(1989)中的定义一致。
术语“人抗体”是指具有衍生自人基因的氨基酸序列的抗体，所述人基因包括存在于转基因小鼠中或其他地方的人基因，也包括由于体细胞突变或在由人基因生成抗体序列时产生的其他变化产生的序列。本发明包括氨基酸序列中下面描述的类型的变化。
用于本发明的抗体优选地来源于表达人免疫球蛋白基因的细胞。已知在本领域中转基因小鼠的用途是产生这些“人”抗体。在Mendez等人Nature Genetics 15：146-156(1997)，Greent Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)和美国专利申请系列08/759,620(1996年12月3日提交)中描述了一个这样的方法。在美国专利申请07/466,008(1990年1月12日提交)、07/610,515(1990年11月8日提交)、07/919,297(1992年7月24日提交)、07/922,649(1992年7月30日提交)、提交08/031,801(1993年3月15日提交)、08/112,848(1993年8月27日提交)、08/234,145(1994年4月28日提交)、08/376,279(1995年1月20日提交)、08/430,938(1995年4月27日提交)、08/464,584(1995年6月5日提交)、08/464,582(1995年6月5日提交)、08/463,191(1995年6月5日提交)、08/462,837(1995年6月5日提交)、08/486,853(1995年6月5日提交)、08/486,857(f1995年6月5日提交)、08/486,859(1995年6月5日提交)、08/462,513(f1995年6月5日提交)、08/724,752(1996年10月2日提交)和08/759,620(1996年12月3日提交)也描述了使用这样的小鼠获得人抗体。也参见Mendez等人NatureGenetics 15：146-156(1997)以及Green和Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495(1998)。也参见欧洲专利EP 0 463 151(1996年6月12日授权公开)、国际专利申请WO 94/02602(1994年2月3日公开)、国际专利申请WO 96/34096(1996年10月31日公开)和WO 98/24893(1998年6月11日公开)。
制备产生人抗体的转基因小鼠的可选择方法是“微小基因座”方法，其中通过包含来自Ig基因座的片段(单个基因)来模仿外源Ig基因座。将一个或多个VH基因、一个或多个DH基因、一个或多个JH基因、μ恒定区和第二恒定区(优选地γ恒定区)形成用于***至动物中的构建体。参见属于Surani等人的美国专利5,545,807和每件都属于Lonberg和Kay的美国专利5,545,806、5,625,825、5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650和5,814,318、属于Krimpenfort和Berns的美国专利5,591,669、属于Berns等人的美国专利5,612,205、5,721,367、5,789,215和属于Choi和Dunn的美国专利5,643,763,以及GenPharm国际美国专利申请07/574,748(1990年8月29提交)、07/575,962(1990年8月31日提交)、07/810,279(1991年12月17日提交)、07/853,408(1992年3月18日提交)、07/904,068(1992年6月23日提交)、07/990,860(1992年12月16日提交)、08/053,131(1993年4月26日提交)、08/096,762(1993年7月22日提交)、08/155,301(1993年11月18日提交)、08/161,739(1993年12月3日提交)、08/165,699(1993年12月10日提交)、08/209,741(1994年3月9日提交)。也参见欧洲专利546 073B1、国际专利申请WO 92/03918、WO92/22645、WO 92/22647、WO 92/22670、WO 93/12227、WO 94/00569、WO 94/25585、WO 96/14436、WO 97/13852和WO 98/24884。
和此处示例的特定抗体相比在氨基酸序列上具有变化的抗体可用于本发明的方法中。例如，所述序列可具有“基本一致性”，即表示当通过例如程序GAP或BESTFIT，使用默认缺口得分(gap weights)进行最优比对时，原始序列和被改变的序列在完整的抗体、可变区、构架区或CDR区的序列上具有至少80％的序列同一性，优选地具有至少90％的序列同一性，更优选地具有至少95％的序列同一性，最优选地具有至少99％的序列同一性。优选地，非同一的残基位点由于保守的氨基酸替代而相异。保守的氨基酸替代是指具有相似侧链的残基的可交换性。例如，具有脂肪族侧链的氨基酸组是甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；具有脂族羟基侧链的氨基酸组是丝氨酸和苏氨酸；具有含有酰胺侧链的氨基酸组是天冬酰胺和谷氨酰胺；具有芳族侧链的氨基酸组是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；具有碱性侧链的氨基酸组是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；和具有含硫侧链的氨基酸组是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选的保守性氨基酸替代组是：缬氨酸-亮氨酸-异亮酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精氨酸、丙氨酸-缬氨酸、谷氨酸-天冬氨酸和天冬酰胺-谷氨酰胺。例如，可以合理地预期用异亮氨酸或缬氨酸对亮氨酸、用谷氨酸对天冬氨酸、用丝氨酸对苏氨酸的孤立取代或用结构上相关的氨基酸对氨基酸的类似取代对所得分子的结合或特性没有重大的影响，特别是当取代不包括构架位点范围内的氨基酸时。通过测定多肽衍生物的比活性可容易地确定氨基酸的变化是否产生功能肽。
本领域技术人员可容易地制备抗体或免疫球蛋白分子的片段或类似物。优选的片段或类似物氨基和羧基端发生在功能性结构域的边界附近。通过将核苷酸和/或氨基酸序列与公共或私人序列数据库进行比较，可鉴定结构和功能结构域。优选地，使用计算机化的比较方法鉴定在已知结构和/或功能的其他蛋白中存在的序列基序或预测的蛋白构象结构域。鉴定折叠成已知的三维结构的蛋白序列的方法是已知的。Bowie等人Science 253：164(1991)。因此，本领域技术人员可识别可用于确定本发明的结构和功能性结构域的序列基序和结构构象。
优选的氨基酸替代是这样的替代，其：(1)减少对蛋白水解的易感性，(2)减少对氧化的易感性，(3)改变与形成蛋白复合物有关的结合亲和力，(4)改变结合亲合力，和(4)提供或修饰这些类似物的其他物理化学或功能特性。类似物可包括各种除了天然发生的肽序列外的序列突变蛋白。例如，可在天然发生的序列(优选地在形成分子间接触的结构域外的多肽部分)中产生单个或多个氨基酸替代(优选地保守的氨基酸替代)。保守的氨基酸替代不应当显著地改变亲本序列的结构特征(例如，取代氨基酸不应当打断在亲本序列中存在的螺旋，或破坏表征该亲本序列的其他类型二级结构)。在Proteins，Structures and Molecular Principles(Creighton，Ed.，W.H.Freeman and Company，New York(1984))；Introduction to ProteinStructure(C.Branden和J.Tooze，eds.，Garland Publishing，New York，N.Y.(1991)；以及Thornton等人Nature 354：105(1991))中描述了本领域认可的多肽二级和三级结构的例子。
可标记用于本发明方法的抗体。可通过将可检测标记物掺入至，例如将放射性标记的氨基酸掺入至或附着至生物素化部分的多肽来实现标记，所述生物素化的部分可通过被标记的抗生物素蛋白(例如，含有可被光学的方法或比色法检测的荧光标记物或酶促活性的链霉抗生物素蛋白)检测。在某些情况下，标记物或标志物也可以是治疗性的。标记多肽和糖蛋白的各种方法在本领域是已知的并且可被使用。多肽标记物的例子包括，但不限于下面：放射性同位素或放射性核素(例如，3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I)、荧光标记物(例如，FITC、罗丹明、镧系磷光剂(lanthanide phosphors))、酶标记物(例如，辣根过氧化物酶、β-半乳糖苷酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)、化学发光剂、生物素化的基团、由另一报道物识别的预先确定的多肽表位(例如，亮氨酸拉链对序列、第二抗体的结合位点、金属结合结构域、表位标签)。在一些实施方案中，通过各种长度的间隔臂连接标记物以减少潜在的空间位阻。
在另一个实施方案中，用于本发明方法的抗体不完全是人的，而是“人源化的”。特别地，通过本领域熟知的技术可将鼠类抗体或来自其他物种的抗体人源化或灵长类化(primatized)。参见，例如，Winter和Harris Immunol Today 14：43-46(1993)以及Wright等人Crit.Reviews in Immunol.12125-168(1992)。可通过重组DNA技术对抗体进行基因工程改造，以用相应的人序列取代CH1、CH2、CH3、铰链区和/或构架结构域(参见，WO 92/02190和美国专利5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,792、5,714,350和5,777,085)。此外，使用Ig cDNA构建嵌合型免疫球蛋白基因在本领域是已知的(Liu等人P.N.A.S.84：3439(1987)和J.Immunol.139：3521(1987))。从杂交瘤或生产抗体的其他细胞中分离出mRNA并将其用于产生cDNA。可使用特异性引物，通过聚合酶链式反应扩增目的cDNA(美国专利4,683,195和4,683,202)。或者，可制备文库并对其筛选以分离感兴趣序列。然后将编码抗体可变区的DNA序列与人恒定区序列相融合。可在Kabat等人(1991)Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest，N.I.H.publication no.91-3242中找到人恒定区基因的序列。可从已知的克隆中容易地获得人C区基因。可根据想要的效器物功能例如补体结合或抗体依赖型细胞细胞毒性中的活性来选择同种型。优选的同种型是IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。本发明抗体的特别优选的同种型是IgG2和IgG4。可使用人轻链(κ或λ)的恒定区。通过常规的方法可表达嵌合的、人源化的抗体。
如上面所提到的，本发明包括抗体片段(此处包含于“抗体”的定义内)的用途。可通过完整蛋白的断裂，例如通过蛋白酶或化学切割制备抗体片段，例如Fv、F(ab′)2和Fab。可选择地，设计截短的基因。例如，编码F(ab′)2片段的部分的嵌合基因可包含编码H链CH1结构域和铰链区的DNA序列，之后跟随翻译终止密码子，以产生被截短的分子。
在一个方法中，编码重链和轻链J区的共有序列可用于设计用来将有用的限制性位点导入J区以便随后将V区片段连接至人C区片段上的引物的寡核苷酸可通过定点诱变来修饰C区的cDNA，从而将限制性位点置于人序列中的类似位点。
用于获得在本发明中使用的抗体的表达载体包括质粒、逆转录病毒、粘粒、YACs、来源于EBV的附加体等。方便的载体一般是这样的载体，即其编码功能完全的人CH或CL免疫球蛋白序列，具有通过基因工程产生的合适的限制性位点，以使任何VH或VL序列可容易地***和表达。在这些载体中，剪接通常发生在所***的J区中的剪接供***点和人C区之前的剪接受***点之间，也发生在在人CH外显子内存在的剪接区域。聚腺苷酸化和转录终止发生在编码区下游的天然染色质位点上。可将所得的嵌合抗体连接任何强启动子，包括逆转录病毒LTRs，例如SV-40早期启动子，(Okayama等人Mol.Cell.Bio.3：280(1983))、劳氏肉瘤病毒LTR(Gorman等人P.N.A.S.79：6777(1982))和鼠白血病病毒LTR(Grosschedl等人Cell 41：885(1985))、天然的Ig启动子等。
也可通过展示型技术和其他本领域熟知的技术产生用于实践本发明的人抗体或来自其他物种的抗体，所述展示型技术包括但不限于：噬菌体展示、逆转录病毒展示、核糖体展示。可使所得的分子接受进一步的成熟，例如亲和力成熟，所述技术在本领域是熟知的。Wright和Harris，Immunol Today 14：43-46(1993)，Hanes和Plucthau PNASUSA 94：4937-4942(1997)(核糖体展示)，Parmley和Smith Gene 73：305-318(1988)(噬菌体展示)，Scott TIBS 17：241-245(1992)，Cwirla等人PNAS USA 87：6378-6382(1990)，Russel等人Nucl.Acids Research 21：1081-1085(1993)，Hoganboom等人Immunol.Reviews 130：43-68(1992)，Chiswell和McCafferty TIBTECH 10：80-84(1992)和美国专利5,733,743。如果将展示技术用于生产非人的抗体，那么可如上所述人源化这些抗体。
通过使用这些技术，可产生针对表达CTLA-4的细胞、CTLA-4自身、CTLA-4的各种形式其表位或肽和其表达文库(参见，美国专利5,703,057)的抗体，然后可就上述的活性对其进行筛选。
经制备供本发明应用的抗体一开始不需要具有明确的想要的同种型。当然，所述产生的抗体可具有任何同种型，并用可以是此后使用常规技术转换而来的同种型。这些技术包括定向重组技术(参见例如，美国专利4,816,397)和细胞-细胞融合技术(参见例如，美国专利申请08/730,639(1996年10月11日提交)。
通过同种型转换可将本发明抗体的效应器功能改变成IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgD、IgA、IgE或IgM以便进行各种治疗用途。此外，例如通过使用双特异性、免疫毒素或放射性标记物可避免对细胞杀伤的补体的依赖性。
可产生双特异性抗体，其包含(i)两个抗体：一个抗体具有对于CTLA-4的特异性，而另一个抗体具有对于第二种分子的特异性，(ii)单个抗体，其具有对于CTLA-4有特异性的一条链和对于第二种分子有特异性的第二条链，或(iii)单链抗体，其具有对于CTLA-4和另一种分子的特异性。可使用熟知的技术(例如，Fanger等人ImmunolMethods 4：72-81(1994)，Wright和Harris，同上和Traunecker等人Int.J.Cancer(Suppl.)7：51-52(1992))产生这些双特异性抗体。
用于本发明的抗体也包括“kappabodies”(III等人″Design andconstruction of a hybrid immunoglobulin domain with propertiesof both heavy and light chainvariable regions″Protein Eng 10：949-57(1997))、“minibodies”(Martin等人″Theaffinity-selection of a minibody polypeptide inhibitor ofhumaninterleukin-6″EMBO J 13：5303-9(1994))、“diabodies”(Holliger等人″′Diabodies′：small bivalent and bispecificantibody fragments″PNAS USA 90：6444-6448(1993))和“janusins”(Traunecker等人″Bispecific single chain molecules(Janusins)target cytotoxic lymphocytes on HIV infected cells″EMBO J 10：3655-3659(1991)和Traunecker等人″Janusin：new moleculardesign for bispecific reagents″Int J CancerSuppl 7：51-52(1992))，也可制备其。
可通过常规的方法修饰所使用的抗体以使其用作免疫毒素。参见例如，Vitetta Immunol Today 14：252(1993)。也参见美国专利5,194,594。也可使用熟知的技术制备放射性标记的抗体。参见例如，Junghans等人Cancer Chemotherapy and Biotherapy 655-686(第2版，Chafner和Longo，eds.，Lippincott Raven(1996))。也参见美国专利4,681,581、4,735,210、5,101,827、5,102,990(RE35,500)、5,648,471和5,697,902。
药物组合物和施用
可将用于本发明的抗体掺入适合给受试者施用的药物组合物中。一般地，该药物组合物包含抗体和药物可接受的媒介物。如此处所用的，“药物可接受媒介物”包括生理学上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药物可接受媒介物的例子包括水、盐水、经磷酸缓冲的盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或多种及其组合。在许多情况下，优选地在组合物中包含等渗剂，例如，糖类、多元醇例如甘露糖醇、山梨醇或氯化钠。药物可接受物质例如润湿剂或少量辅助物质例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，其增加抗体或抗体部分的保质期或效力。
所述抗体可以各种形式存在。这些形式包括，例如，液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分散体或悬浮物、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。优选的形式依赖于想要的施用和治疗应用模式。一般优选的组合物以可注射的或可输注的溶液的形式存在，例如和用于利用其他抗体进行的人被动免疫的组合物相似的组合物。优选的施用模式是肠胃外(例如，静脉内、皮下、腹膜内、肌内)模式。在优选的实施方案中，通过静脉内输注或注射施用抗体。在其他优选的实施方案中，通过肌内或皮下注射施用抗体。
在生产和贮存条件下，治疗性组合物一般必须是无菌的和稳定的。可将组合物配制为溶液、微乳、分散体、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。可通过将抗体以所需要的量掺入具有上面例举的成分之一或其组合的合适溶剂中，如所要求的，然后进行过滤灭菌来制备无菌的可注射溶液。一般地，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述载体包含基本的分散介质和所需要的来自上述成分的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，由事先无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何额外的所需成分的粉末。可通过例如使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况下通过保持所要求的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来保持溶液的合适的流动性。可通过将延迟吸收的试剂例如单硬脂酸盐或明胶掺入组合物中来产生可注射组合物的延长吸收。
可通过各种本领域已知的方法施用抗体，所述方法包括，但不限于，口服、经肠胃外、经粘膜、经吸入、经局部、经口腔、经鼻和经直肠。对于许多治疗性应用，优选的施用途径/模式是经皮下、肌内、静脉内或输注。如果想要的话，可使用免针注射(Non-needleinjection)。如本领域技术人员所意识到的，施用的途径和/或模式将依所想要的结果而发生变化。
在某些实施方案中，可用这样的媒介物来制备抗体，该媒介物可防止化合物快速释放，例如受控释放的制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送***(microencapsulated delivery systems)。可使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚酐、聚羟基乙酸(polyglycolic acid)、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备这些制剂的许多方法已取得专利或一般为本领域技术人员所知。参见，例如，Sustained and Controlled Release Drug DeliverySystems，J.R.Robinson，ed.，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。
可调整给药方案以提供最适合的想要的反应。例如，可施用单一大剂量，在一段时间可施用几份分开的剂量，或可根据治疗状况的紧急按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外施用的组合物以方便施用和统一剂量是特别有利的。此处使用的剂量单位形式是指物理上分开的单位，其适合作为用于被治疗的哺乳动物受试者的单位剂量；每一个单位含有经计算可产生想要的治疗效果的预先确定量的活性化合物以及所需的药物媒介物。本发明的剂量单位的规格受制于并直接依赖于(a)抗体的独特性质和要达到的特定治疗性或预防性效果，和(b)配制这种活性化合物用于治疗个体内的敏感性领域内内在的限制。
根据本发明，以组合形式施用的抗体的治疗性有效量的示例性、非限定性范围是至少1mg/kg、至少5mg/kg、至少10mg/kg、超过10mg/kg或至少15mg/kg，例如1-21mg/kg，或例如5-21mg/kg，或例如5-18mg/kg，或例如10-18mg/kg，或例如15mg/kg。本发明的高剂量实施方案涉及超过10mg/kg的剂量。要指出的是，剂量值可随有待减轻的病症的类型和严重度的变化而变化，其可包括单剂或多剂。要进一步理解的是，对于特定的受试者，应当根据个体的需要和管理或监控组合物施用的人的职业判断来在一段时间内调整特定的剂量方案，此处提供的剂量范围仅是示例性的，其并不限定所述组合物的范围或实践。
在一个实施方案中，以作为无菌水性溶液的静脉内制剂的形式施用抗体，所述水性溶液含有5或10mg/ml的抗体，20mM醋酸钠、0.2mg/ml聚山梨酸酯80和140mM氯化钠，pH5.5。
在一个实施方案中，以静脉内大剂量的形式施用剂量的部分并通过抗体制剂的输注来施用剩余部分。例如，可以大剂量的形式进行0.01mg/kg的抗体静脉内注射，预定抗体剂量的剩余部分可通过静脉内注射施用。例如，可在一个半至两小时到两个半小时的时间内施用预先确定剂量的抗体。
本发明也涉及制品(例如适合经静脉内施用的剂型)，其包“对治疗癌症有效的量(例如，超过10mg/kg、至少15mg/kg、或15mg/kg、或20mg/kg)的人抗CTLA-4抗体。在某些实施方案中，制品包含装载人抗CTLA-4抗体的容器和标签和/或用于治疗癌症的说明书。
其他治疗方案
上述治疗方案可进一步和其他癌症治疗剂和/或方案(例如其他化学疗法、癌症疫苗、信号转导抑制剂、可用于治疗异常细胞生长或癌症的试剂、通过结合IGF-1R来抑制肿瘤生长的抗体或其他配体、和细胞因子)组合。
当哺乳动物接受其他化学治疗时，可使用上述化疗剂。此外，可使用生长因子抑制剂、生物反应调节剂(biological responsemodifiers)、抗激素治疗剂、选择性***受体调节剂(SERMs)、血管生成抑制剂和抗雄激素药。例如，可使用抗激素药，例如抗***如NolvadexTM(它莫西芬)或抗***药例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
在某些本发明的实施方案中，可将上述方法和癌症疫苗组合。有用的疫苗可以是，但不限于，由癌症相关抗原(例如BAGE、癌胚抗原(CEA)、EBV、GAGE、gp100(包括gp100：209-217和gp100：280-288等)、HBV、HER-2/neu、HPV、HCV、MAGE、乳腺球蛋白(mammaglobin)、MART-1/Melan-A、Mucin-1、NY-ESO-1、蛋白酶-3、PSA、RAGE、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶(例如，酪氨酸酶：368-376)、WT-1)、GM-CSF DNA和基于细胞的疫苗、树突状细胞疫苗、重组病毒(例如，牛痘病毒)疫苗和热激蛋白(HSP)疫苗组成的疫苗。有用的疫苗也包括肿瘤疫苗，例如由黑素瘤细胞形成的疫苗，其可以是自体的或异源的。所述疫苗可以是，例如基于肽、DNA和细胞的疫苗。可以这样组合这些不同的试剂，以使包含gp100肽、酪氨酸酶和MART-1的组合能够和抗体一起施用。
可以在干细胞移植之前或之后施用疫苗，当化学疗法是治疗方案的部分时，可在化学治疗之前施用疫苗。在某些实施方案中，也可在化学治疗之前施用本发明的抗体。也可在干细胞移植之后施用疫苗，在某些实施方案中，疫苗可以和抗体一起施用。
可将上述疗法和信号转导抑制剂一起使用，所述信号转导抑制剂是例如可抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，例如EGFR抗体、EGF抗体，和作为EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂，例如VEGF受体和可抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，例如可结合erbB2受体的有机分子或抗体，例如Herceptin(Genentech，Inc.of  South San Francisco，California)。
在例如WO 95/19970(1995年7月27日公开)、WO 98/14451(1998年4月9日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)和美国专利5,747,498(1998年5月5日授权)中描述了EGFR抑制剂，如此处所描述的，这些物质可用于本发明。EGFR抑制剂包括，但不限于，单克隆抗体ERBITUX(ImClone Systems Incorporated of New York，NewYork)、和ABX-EGF(Abgenix Inc.of Fremont，California)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.of Annandale，New Jersey)、和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，New Jersey)、VRCTC-310(Ventech Research)和EGF融合毒素(Seragen Inc.of Hopkinton，Massachusetts)。这些EGFR抑制剂和其他EGFR抑制剂可用于本发明。
VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South SanFrancisco，California)，也可和抗体一起使用。VEGF抑制剂描述于例如WO 99/24440(1999年5月4日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日提交)、WO 95/21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10授权)、WO 98/50356(1998年12月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授权)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授权)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授权)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO 97/22596(1997年6月26日公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO 98/02438(1998年1月22日公开)、WO 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)。可用于本发明的一些特定的VEGF抑制剂的其他例子是IM862(Cytran Inc.of Kirkland，Washington)、IMC-1 C11Imclone抗体、AVASTIN(Genentech，Inc.，San Francisco，CA)；和angiozyme，来自Ribozyme(Boulder，CO)和Chiron(Emeryville，CA)的合成核酶。
ErbB2受体抑制剂，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)，和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of TheWoodlands，Texas)以及2B-1(Chiron)，可进一步和抗体一起使用，所述抗体是例如在WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17公开)、WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授权)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授权)中指出的抗体。在EP1029853(2000年8月23日公开)和WO 00/44728(2000年8月3日公开)中也描述了可用于本发明的ErbB2受体抑制剂。在前述PCT申请、美国专利和美国临时申请中描述的ErbB2受体抑制剂化合物和物质，以及抑制erbB2受体的其他化合物和物质，可和本发明的抗体一起使用。
本发明的治疗法也可和其他用于治疗非正常细胞生长或癌症的药物一起使用，所述其他药剂包括，但不限于，能够增强抗肿瘤免疫应答的其他药剂，例如其他的不同的CTLA4抗体，以及也能够阻断CTLA4的其他药剂；抗增殖药例如法呢基蛋白质转移酶抑制剂和ανβ3抑制剂，例如ανβ3抗体Vitaxin、ανβ35抑制剂、p53抑制剂等。
当将本发明的抗体和其他的免疫调节剂一起使用时，所述免疫调节剂可选自例如树突状细胞激活剂例如CD40配体和抗CD40激动剂抗体以及抗原呈递的增强剂、T细胞向性增强剂、肿瘤相关免疫抑制因子的抑制剂例如TGF-β(转化生长因子β)和IL-10。
本治疗方案也可和抗体或其他配体组合，所述抗体或其他配体通过结合IGF-1R(***1受体)来抑制肿瘤生长。可用于本发明的特异性抗IGF-1R抗体包括在2001年12月20日提交、以WO02/053596公开的PCT申请PCT/US01/51113中描述的抗体。
本发明的抗体也可和细胞因子例如IL-2、IFN-g、GM-CSF、IL-12、IL-18和FLT-3L一起施用。
此处描述的治疗方案可和抗血管生成剂例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂组合，在本发明的方法中可和抗体一起使用。有用的COX-II抑制剂的例子包括CELEBREXTM(塞来考昔)、伐地考昔和罗非考昔。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的例子描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请97304971.1(1997年7月8日提交)、欧洲专利申请99308617.2(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开号606046(1994年7月13日公开)、欧洲专利申请931788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年1021日公开)、WO99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请PCT/IB98/01113(1998年7月21日提交)、欧洲专利申请99302232.1(1999年3月25日提交)、大不列颠专利申请号9912961.1(1999年6月3日提交)、美国临时申请60/148,464(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授权)和欧洲专利公开号780386(1997年6月25日公开)。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有很少和/或没有抑制MMP-1的活性的抑制剂。更优选的是相对于其他基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)而言选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的抑制剂。
用于本发明的MMP抑制剂的一些明确的例子是AG-3340、RO32-3555、RS13-0830和下面列表中引用的化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰胺；
(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟基酰胺；
(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯碘酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和
(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-羧酸羟基酰胺；
和所述化合物的药物可接受盐和溶剂化物。
在下列非限制性实施例中进一步描述本发明。
实施例
实施例1
使用命名为11.2.1的人抗CTLA-4抗体进行研究。以大丸剂(0.01和0.1mg/kg剂量水平)或在一小时内(1至10mg/kg剂量水平)或在二个半小时内(15mg/kg剂量水平)以无菌水性溶液经静脉内途径施用单剂抗体，所述无菌水性溶液含有5或10mg/ml抗体、20mM醋酸钠、0.2mg/ml聚山梨酸酯80和140mM氯化钠，pH 5.5。观察目的肿瘤反应。
施用下列剂量(以mg/kg为单位)：0.01、0.1、1.0、3.0、6.0、10.0和15.0。大部分患者患有黑素瘤、高度发展的转移性疾病；两位患者患有第三期黑素瘤；四位患者患有肾细胞癌，一位患者患有结肠癌。三位患者接受0.01mg/kg；三位患者接受0.1mg/kg；三位患者接受1mg/kg；八位患者接受3mg/kg；五位患者接受6mg/kg；十一位患者接受10mg/kg；六位患者接受15mg/kg。
抗体在15mg/kg时惊人地有效。在该剂量上，观察到三个目的肿瘤反应(两个完全反应，一个部分反应)。
在下列表中提供了表现已获得一定临床有益方面的患者的结果，其中使用下列缩写：AWD：带瘤生存组(alive with disease)；CR：完全反应；docet：多西他赛(docetaxel)；LN：***；NE：不可测量；NED：无疾病证据(not evidence of disease)；PD：疾病的进展；post-Tx：治疗后；PR；部分反应；RFA：射频消融术；SC：皮下；SD：疾病稳定；SX：手术；tem：替莫唑胺(temozolamide)；thal：沙利度胺；XRT：放射性治疗。
  Pt   患病位点   剂量(mg/kg)   反应   目前状况   Tx之后   OS(月数)
  1   LN，肺   0.01   SD   NED   CTLA4，疫苗，SX (脑)   25+
  2   肺   1   SD   AWD(PD至脑)   CTAL4，疫苗，tem+thal，XRT   23+
  3   骨   1   PD   NED   CTLA4，SX(LN)   23+
  4   LN，SC   3   SD   NED   疫苗，SX(LN，SC)   22+
  5   肺   3   CR   NED   CTLA4   21+
  6   骨   10   SD   AWD(持续SD)   Docet，tem+thal   17+
  7   肺，腹腔，网膜，SC   10   SD   AWD(持续PR)   Revimid   12+
  8   LN   10   SD   AWD(持续SD)   Revimid   7+
  9   肝   15   PD   NED   SX(liver)，佐剂疫苗   12+
  10   肺   15   PR   AWD(持续PR)   CTLA4   11+
  11   肺   15   CR   NED(持续CR)   无   10+
  12   肺   15   NE   NED   无   10+
  13   肝   15   PD   NED   RFA，SX(小肠)   10+
  14   肺   15   CR   NED(持续CR)   无   10+
实施例2：
用化学疗法、干细胞移植和人抗CTLA-4抗体11.2.1的组合治疗患实体瘤的患者，所述实体瘤是例如乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、睾丸癌、卵巢癌、小细胞肺癌、成神经细胞瘤和儿童时期肉瘤(pediatric sarcomas)。
患者在移植前第7天和第6天每天接受每千克体重60mg环磷酰胺的静脉内输注，然后在移植前最后5天每天接受每平方米体表面积25mg氟达拉滨的静脉内输注。
通过用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)处理供体、动员来自骨髓的干细胞，由此制备干细胞移植体。在动员之后，如Williams等人，BoneMarrow Transplantation 5：129-33(1990)和Hillyer等人，Transfusion 33：316-21(1993)中所描述的，使用CS 3000血细胞分离器(Baxter Healthcare Corporation，Deerfield，IL)从供体外周血中收集干细胞。通过大管径中央静脉导管输注施用干细胞移植体。
可选择地，在供体处于全身或脊髓麻醉的情况下，从供体的髂后嵴或髂前嵴中收集骨髓。抽吸大约10至15mL/kg骨髓，置于肝素化的介质中，通过0.3和0.2mm的筛子过滤以除去脂肪和小骨质。依赖于临床状况，可进一步处理所收集的骨髓，即通过除去红细胞以防止ABO血型不相容的移植体中的溶血，或除去供体T细胞以防止移植物抗宿主病(GVHD)。
移植后30天，在两个半小时的时间内通过输注给患者施用15mg/kg的抗体11.2.1。被指定用多份抗体剂量治疗的患者组在移植后3或6个月时接受额外的15mg/kg剂量。
通过观察疾病终点如长期存活、无疾病存活(复发时间)、反应速度、反应持续时间和/或进展时间来监控治疗效果。
尽管本发明通过特定的实施方案被公开，但很明显，其他本领域技术人员可设计本发明的其他实施方案和变化而不背离本发明的精神和范围。所附的权利要求应当理解为包括所有这些实施方案和等同的变化。
                                              序列表
<110>PFIZER PRODUCTS INC.
     Gomez-Navarro，Jesus
     Hanson，Douglas C.
     Eileen，Mueller Elliott
     Noe，Dennis A.
<120>抗CTLA-4抗体的用途
<130>PC32177A
<150>US 60/556，801
<151>2004-03-26
<160>91
<170>PatentIn version 3.3
<210>1
<211>1392
<212>DNA
<213>人(Homo sapiens)
<400>1
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<210>2
<211>1999
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<213>人
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<210>3
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>3
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
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Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala
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Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
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Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
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Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
            180                 185                 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
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Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
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Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
                245                 250                 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
            260                 265                 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
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Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
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Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
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Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
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Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
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<210>4
<211>1392
<212>DNA
<213>人
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<400>5
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Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala
    50                  55                  60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65                  70                  75                  80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
                85                  90                  95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
            100                 105                 110
Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
        115                 120                 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
    130                 135                 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
145                 150                 155                 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
                165                 170                 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
            180                 185                 190
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
        195                 200                 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230                 235
<210>8
<211>1395
<212>DNA
<213>人
<400>8
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<210>9
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<212>PRT
<213>人
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Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
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Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe
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Val Ser Trp Ash Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
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Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
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<212>DNA
<213>人
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Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
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<400>15
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
    50                  55                  60
Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65                  70                  75                  80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
                85                  90                  95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly
            100                 105                 110
Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
        115                 120                 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
    130                 135                 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145                 150                 155                 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
                165                 170                 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
        195                 200                 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
    210                 215                 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230
<210>16
<211>1413
<212>DNA
<213>人
<400>16
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag     60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa atactatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatccgagg    360
ggagctaccc tttactacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc    420
accgtctcct cagcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg    480
agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg    540
gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc    600
ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc    660
ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag    720
acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga    780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct    840
gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg    900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac    960
agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag   1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc   1080
aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag   1140
atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc   1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg   1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg   1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg   1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga                                1413
<210>17
<211>451
<212>PRT
<213>人
<400>17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
            100                 105                 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
        115                 120                 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
    130                 135                 140
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145                 150                 155                 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
                165                 170                 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
            180                 185                 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
        195                 200                 205
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
    210                 215                 220
Arg  Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
225              230                     235                 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
            245                     250                 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
            260                 265                 270
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
        275                 280                 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe
    290                 295                 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305                 310                 315                 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile
                325                 330                 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
            340                 345                 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
        355                 360                 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
    370                 375                 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385                 390                 395                 400
Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
                405                 410                 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
            420                 425                 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
        435                 440                 445
Pro Gly Lys
    450
<210>18
<211>714
<212>DNA
<213>人
<400>18
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc     60
agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attaacagct atttagattg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgctgcat ccagtttgca aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg    300
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagtatt acagtactcc attcactttc    360
ggccctggga ccaaagtgga aatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc    420
ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac    480
ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac    540
tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc    600
ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat    660
cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga          714
<210>19
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>19
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210
<210>20
<211>76
<212>PRT
<213>人
<400>20
Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile
1               5                   10                  15
Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Tyr
            20                  25                  30
Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile
        35                  40                  45
Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val
    50                  55                  60
Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
65                  70                  75
<210>21
<211>172
<212>PRT
<213>人
<400>21
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ile Leu Ser Leu Thr Cys
1               5                   10                  15
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr Trp Ser Trp
            20                  25                  30
Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr
        35                  40                  45
Tyr Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
    50                  55                  60
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
65                  70                  75                  80
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly
                85                  90                  95
Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
        115                 120                 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
    130                 135                 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145                 150                 155                 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                165                 170
<210>22
<211>96
<212>PRT
<213>人
<400>22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
            20                  25                  30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
        35                  40                  45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
    50                  55                  60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65                  70                  75                  80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
                85                  90                  95
<210>23
<211>141
<212>PRT
<213>人
<400>23
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1               5                   10                  15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr
            20                  25                  30
Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser
        35                  40                  45
Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala
65                  70                  75                  80
Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln
                85                  90                  95
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
            100                 105                 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
        115                 120                 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys
    130                 135                 140
<210>24
<211>141
<212>PRT
<213>人
<400>24
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1               5                   10                  15
Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln
            20                  25                  30
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg
        35                  40                  45
Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
    50                  55                  60
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
65                  70                  75                  80
Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr
                85                  90                  95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
            100                 105                 110
Pro Pro Ser Aso Glu Gln Leu Lvs Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
        115                 120                 125
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135                 140
<210>25
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>25
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
1               5                   10                  15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
            20                  25                  30
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
        35                  40                  45
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
    50                  55                  60
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
65                  70                  75                  80
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val
                85                  90                  95
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
            100                 105                 110
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu
        115                 120                 125
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135
<210>26
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>26
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1               5                   10                  15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser
        35                  40                  45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135                 140
<210>27
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>27
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
1               5                   10                  15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Ser
        35                  40                  45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135                 140
<210>28
<211>146
<212>PRT
<213>人
<400>28
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1               5                   10                  15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
        35                  40                  45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
    130             135                     140
Val Asp
145
<210>29
<211>95
<212>PRT
<213>人
<400>29
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro
                85                  90                  95
<210>30
<211>152
<212>PRT
<213>人
<400>30
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
1               5                   10                  15
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Ile Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile Ser Ala Thr Ser Ile
        35                  40                  45
Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu His Pro Glu Asp Phe Ala Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
    130                 135                 140
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145                 150
<210>31
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>31
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
1               5                   10                  15
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys
            20                  25                  30
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln
        35                  40                  45
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
    50                  55                  60
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
65                  70                  75                  80
Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys
                85                  90                  95
Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro
            100                 105                 110
Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu
        115                 120                 125
Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val
    130                 135
<210>32
<211>134
<212>PRT
<213>人
<400>32
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1               5                   10                  15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr
            20                  25                  30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Val Ala Ser
        35                  40                  45
Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gly Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Pro Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
                85                  90                  95
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
            100                 105                 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
        115                 120                 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130
<210>33
<211>150
<212>PRT
<213>人
<400>33
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1               5                   10                  15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Cys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
            20                  25                  30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
        35                  40                  45
Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Ile Asp Cys Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
                85                  90                  95
Gly Thr Arg Val Asp Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
            100                 105                 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
        115                 120                 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
    130                 135                 140
Lys Val Asp Asn Ala Tyr
145                 150
<210>34
<211>96
<212>PRT
<213>人
<400>34
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys
1               5                   10                  15
Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser
            20                  25                  30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala
65                  70                  75                  80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Gln
                85                  90                  95
<210>35
<211>155
<212>PRT
<213>人
<400>35
Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr
1               5                   10                  15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln
            20                  25                  30
Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
    50                  55                  60
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
                85                  90                  95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
            100                 105                 110
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
        115                 120                 125
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
    130                 135                 140
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155
<210>36
<211>100
<212>PRT
<213>人
<400>36
Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser
            20                  25                  30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Mer Gln Gly
                85                  90                  95
Thr His Trp Pro
            100
<210>37
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>37
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
1               5                   10                  15
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
            20                  25                  30
Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys
        35                  40                  45
Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
65                  70                  75                  80
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Ser His Trp Pro Pro Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu1 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
            100                  105                 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
        115                 120                 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
    130                 135
<210>38
<211>100
<212>PRT
<213>人
<400>38
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Ala
                85                  90                  95
Leu Gln Thr Pro
            100
<210>39
<211>133
<212>PRT
<213>人
<400>39
Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu
1               5                   10                  15
His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly
            20                  25                  30
Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly
        35                  40                  45
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
    50                  55                  60
Lys Leu Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met
65                  70                  75                  80
Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
                85                  90                  95
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
            100                 105                 110
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
        115                 120                 125
Asn Phe Tyr Pro Arg
    130
<210>40
<211>1392
<212>DNA
<213>人
<400>40
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag     60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac    360
ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc    420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg    480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca    540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac    600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc    660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt    720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc    780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg    840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg    900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc    960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc   1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga   1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc   1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat   1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc   1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca   1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct   1380
ccgggtaaat ga                                                       1392
<210>41
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>41
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Ser His Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Tyr Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Phe Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly His Phe Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
        115                 120                 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145                 150                 155                 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
                165                 170                 175
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
            180                 185                 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
    210                 215                 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225                 230                 235                 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
                245                 250                 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
            260                 265                 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
        275                 280                 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
    290                 295                 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305                 310                 315                 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
                325                 330                 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
            340                 345                 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
        355                 360                 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
    370                 375                 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385                 390                 395                 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser
                405                 410                 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
            420                 425                 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
        435                 440                 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455                 460
<210>42
<211>708
<212>DNA
<213>人
<400>42
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga    60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc   120
ctctcctgca gggccagtca gagtattagc agcagcttct tagcctggta ccagcagaga   180
cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca   240
gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag    300
cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta cctcaccctg gacgttcggc    360
caagggacca aggtggaaat caaacgaact gtggctgcac catctgtctt catcttcccg    420
ccatctgatg agcagttgaa atctggaact gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc    480
tatcccagag aggccaaagt acagtggaag gtggataacg ccctccaatc gggtaactcc    540
caggagagtg tcacagagca ggacagcaag gacagcacct acagcctcag cagcaccctg    600
acgctgagca aagcagacta cgagaaacac aaagtctacg cctgcgaagt cacccatcag    660
ggcctgagct cgcccgtcac aaagagcttc aacaggggag agtgttag                 708
<210>43
<211>235
<212>PRT
<213>人
<400>43
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Ile Ser Ser Ser Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala
    50                  55                  60
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro
65                  70                  75                  80
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile
                85                  90                  95
Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr
            100                 105                 110
Gly Thr Ser Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
        115                 120                 125
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
    130                 135                 140
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val cys Leu Leu Asn Asn Phe
145                 150                 155                 160
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
                165                 170                 175
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
            180                 185                 190
Thr Tyr Ser Leu Sar Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
        195                 200                 205
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
    210                 215                 220
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230                 235
<210>44
<211>1395
<212>DNA
<213>人
<400>44
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag    60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc   120
tgtacagcgt ctggattcac cttcagtaac tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca   180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa acactatgga   240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agtgacaatt ccaagaacac gctgtatctg   300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggagagaga   360
ctggggtcct actttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc   420
accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca   480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac   540
tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccagctg tcctacagtc ctcaggactc   600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc   660
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt   720
tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc   780
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg   840
gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag   900
gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc   960
agcgtcctca ccgttgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc  1020
tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc  1080
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc  1140
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc  1200
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc  1260
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc  1320
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg  1380
tctccgggta aatga                                                   1395
<210>45
<211>464
<212>PRT
<213>人
<400>45
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Asn Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Gly
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Glu Arg Leu Gly Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp
        115                 120                 125
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
    130                 135                 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
145                 150                 155                 160
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
                165                 170                 175
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
            180                 185                 190
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
        195                 200                 205
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
    210                 215                 220
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
225                 230                 235                 240
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
                245                 250                 255
Val Phe Leu Phe Pro pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
            260                 265                 270
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
        275                 280                 285
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
    290                 295                 300
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val
305                 310                 315                 320
Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
                325                 330                 335
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
            340                 345                 350
Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
        355                 360                 365
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
    370                 375                 380
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
385                 390                 395                 400
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp
                405                 410                 415
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
            420                 425                 430
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
        435                 440                 445
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 5er Pro Gly Lys
    450                 455                 460
<210>46
<211>702
<212>DNA
<213>人
<400>46
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga    60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc   120
ctctcctgca ggaccagtgt tagcagcagt tacttagcct ggtaccagca gaaacctggc    180
caggctccca ggctcctcat ctatggtgca tccagcaggg ccactggcat cccagacagg    240
ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagact ggagcctgaa    300
gattttgcag tctattactg tcagcagtat ggcatctcac ccttcacttt cggcggaggg    360
accaaggtgg agatcaagcg aactgtggct gcaccatctg tcttcatctt cccgccatct    420
gatgagcagt tgaaatctgg aactgcctct gttgtgtgcc tgctgaataa cttctatccc    480
agagaggcca aagtacagtg gaaggtggat aacgccctcc aatcgggtaa ctcccaggag    540
agtgtcacag agcaggacag caaggacagc acctacagcc tcagcagcac cctgacgctg    600
agcaaagcag actacgagaa acacaaagtc tacgcctgcg aagtcaccca tcagggcctg    660
agctcgcccg tcacaaagag cttcaacagg ggagagtgtt ag                       702
<210>47
<211>233
<212>PRT
<213>人
<400>47
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Val Ser
        35                  40                  45
Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
    50                  55                  60
Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg
65                  70                  75                  80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg
                85                  90                  95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ile
            100                 105                 110
Ser Pro Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
        115                 120                 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
    130                 135                 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145                 150                 155                 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
                165                 170                 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
            180                 185                 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
        195                 200                 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
    210                 215                 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230
<210>48
<211>489
<212>DNA
<213>人
<400>48
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagtcatggc     60
atccactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatggtat    120
gatggaagaa ataaagacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac    180
aattccaaga agacgctgta tttgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggctgtg    240
tattactgtg cgagagtggc cccactgggg ccacttgact actggggcca gggaaccctg    300
gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc    360
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa    420
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct    480
gtcctacag                                                            489
<210>49
<211>163
<212>PRT
<213>人
<400>49
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
1               5                   10                  15
Ser Ser His Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
            20                  25                  30
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala
        35                  40                  45
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Lys
    50                  55                  60
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu Asp Tyr Trp Gly
                85                  90                  95
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
            100                 105                 110
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
        115                 120                 125
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
    130                 135                 140
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
145                 150                 155                 160
Val Leu Gln
<210>50
<211>417
<212>DNA
<213>人
<400>50
ggcaccctgt ctttgtctcc aggggaaaga gccaccctct cctgcagggc cagtcagagt     60
gtcagcagct acttagcctg gtaccagcag aaacctggcc aggctcccag actcctcatc    120
tatggtgcat ccagcagggc cactggcatc ccagacaggt tcagtggcag tgggtctggg    180
acagacttca ctctcaccat cagcagactg gagcctgagg attttgcagt gtattactgt    240
cagcagtatg gtaggtcacc attcactttc ggccctggga ccaaagtgga tatcaagcga    300
actgtggctg caccatctgt cttcatcttc ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga    360
actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac ttctatccca gagaggccaa agtacag       417
<210>51
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>51
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg
1               5                   10                  15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
            20                  25                  30
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
        35                  40                  45
Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
    50                  55                  60
Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
65                  70                  75                  80
Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val
                85                  90                  95
Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro
            100                 105                 110
Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val cys Leu Leu
        115                 120                 125
Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135
<210>52
<211>1392
<212>DNA
<213>人
<400>52
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag     60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtcgagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtacagcgt ctggattcac cttcagtagt tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagcaataa acactatgca    240
gactccgcga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agccggactg    360
ctgggttact ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc    420
aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg    480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca    540
ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc tacagtcctc aggactctac    600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcaacttcg gcacccagac ctacacctgc    660
aacgtagatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga cagttgagcg caaatgttgt    720
gtcgagtgcc caccgtgccc agcaccacct gtggcaggac cgtcagtctt cctcttcccc    780
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacgtg cgtggtggtg    840
gacgtgagcc acgaagaccc cgaggtccag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg    900
cataatgcca agacaaagcc acgggaggag cagttcaaca gcacgttccg tgtggtcagc    960
gtcctcaccg ttgtgcacca ggactggctg aacggcaagg agtacaagtg caaggtctcc   1020
aacaaaggcc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aaaccaaagg gcagccccga   1080
gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc   1140
ctgacctgcc tggtcaaagg cttctacccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat   1200
gggcagccgg agaacaacta caagaccaca cctcccatgc tggactccga cggctccttc   1260
ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca   1320
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct   1380
ccgggtaaat ga                                                       1392
<210>53
<211>463
<212>PRT
<213>人
<400>53
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Glu
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys His Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Ala Gly Leu Leu Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly
        115                 120                 125
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
    130                 135                 140
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
145                 150                 155                 160
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
                165                 170                 175
Ser Trp ASn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
            180                 185                 190
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His
    210                 215                 220
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys
225                 230                 235                 240
Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val
                245                 250                 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
            260                 265                 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
        275                 280                 285
Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
    290                 295                 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser
305                 310                 315                 320
Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
                325                 330                 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
            340                 345                 350
Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
        355                 360                 365
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
    370                 375                 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385                 390                 395                 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Mer Leu Asp Ser
                405                 410                 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
            420                 425                 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
        435                 440                 445
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455                 460
<210>54
<211>705
<212>DNA
<213>人
<400>54
atggaaaccc cagcgcagct tctcttcctc ctgctactct ggctcccaga taccaccgga     60
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc    120
ctctcctgta gggccagtca aagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct    180
ggccaggctc ccaggcccct catctatggt gtatccagca gggccactgg catcccagac    240
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct    300
gaagattttg cagtgtatta ctgtcagcag tatggtatct caccattcac tttcggccct    360
gggaccaaag tggatatcaa acgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg    600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag                    705
<210>55
<211>234
<212>PRT
<213>人
<400>55
Met Glu Thr Pro Ala Gln Leu Leu Phe Leu Leu Leu Leu Trp Leu Pro
1               5                   10                  15
Asp Thr Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
    50                  55                  60
Arg Pro Leu Ile Tyr Gly Val Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp
65                  70                  75                  80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
                85                  90                  95
Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly
            100                 105                 110
Ile Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg
        115                 120                 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
    130                 135                 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145                 150                 155                 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
                165                 170                 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
            180                 185                 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
        195                 200                 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
    210                 215                 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225                 230
<210>56
<211>507
<212>DNA
<213>人
<400>56
ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc     60
agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca    120
gttatatggt atgatggaag taataaatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc    180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag    240
gacacggctg tgtattactg tgcgagaggg gcccgtataa taaccccttg tatggacgtc    300
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc    360
cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc    420
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg tcgtggaact caggcgctct gaccagcggc    480
gtgcacacct tcccagctgt cctacag                                        507
<210>57
<211>169
<212>PRT
<213>人
<400>57
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro
            20                  25                  30
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn
        35                  40                  45
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
    50                  55                  60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
65                  70                  75                  80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Arg Ile Ile Thr Pro
                85                  90                  95
Cys Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
        115                 120                 125
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
    130                 135                 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
145                 150                 155                 160
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                165
<210>58
<211>458
<212>DNA
<213>人
<400>58
cagtctccat cctccctgtc tgcatctgta ggagacagag tcaccatcac ttgccgggca     60
agtcagagca ttaacaccta tttaatttgg tatcagcaga aaccagggaa agcccctaac    120
ttcctgatct ctgctacatc cattttgcaa agtggggtcc catcaaggtt ccgtggcagt    180
ggctctggga caaatttcac tctcaccatc aacagtcttc atcctgaaga ttttgcaact    240
tactactgtc aacagagtta cagtacccca ttcactttcg gccctgggac caaagtggat    300
atcaaacgaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg    360
aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa    420
gtacagtgga aggtggataa cgccctccaa tcgggtaa                            458
<210>59
<211>152
<212>PRT
<213>人
<400>59
Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile
1               5                   10                  15
Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Thr Tyr Leu Ile Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Phe Leu Ile Ser Ala Thr Ser Ile
        35                  40                  45
Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asn Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu His Pro Glu Asp Phe Ala Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
    130                 135                 140
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145                 150
<210>60
<211>501
<212>DNA
<213>人
<400>60
ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg tagcgtctgg attcatcttc     60
agtagtcatg gcatccactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca    120
gttatatggt atgatggaag aaataaagac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc    180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatttgcaaa tgaacagcct gagagccgag    240
gacacggctg tgtattactg tgcgagagtg gccccactgg ggccacttga ctactggggc    300
cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcagcc tccaccaagg gcccatcggt cttccccctg    360
gcgccctgct ccaggagcac ctccgagagc acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac    420
tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg aactcaggcg ctctgaccag cggcgtgcac    480
accttcccag ctgtcctaca g                                              501
<210>61
<211>167
<212>PRT
<213>人
<400>61
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser
1               5                   10                  15
Gly Phe Ile Phe Ser Ser His Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro
            20                  25                  30
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn
        35                  40                  45
Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
    50                  55                  60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
65                  70                  75                  80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu
                85                  90                  95
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
            100                 105                 110
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
        115                 120                 125
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
    130                 135                 140
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
145                 150                 155                 160
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                165
<210>62
<211>426
<212>DNA
<213>人
<400>62
tctccaggca ccctgtcttt gtctccaggg gaaagagcca ccctctcctg cagggccagt     60
cagagtatta gcagcaattt cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg    120
ctcctcatct atcgtccatc cagcagggcc actggcatcc cagacagttt cagtggcagt    180
gggtctggga cagacttcac tctcaccatc agcagactgg agcctgagga ttttgcatta    240
tattactgtc agcagtatgg tacgtcacca ttcactttcg gccctgggac caaagtggat    300
atcaagcgaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg    360
aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa    420
gtacag                                                               426
<210>63
<211>142
<212>PRT
<213>人
<400>63
Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser
1               5                   10                  15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Pro Ser Ser
        35                  40                  45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Ser Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Leu
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Gln  Gln Tyr Gly Thr Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                 85                  90                  95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105                 110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
        115                 120                 125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln
    130                 135                 140
<210>64
<211>516
<212>DNA
<213>人
<400>64
tcgggcccag gactggtgaa gccttcacag atcctgtccc tcacctgcac tgtctctggt     60
ggctccatca gcagtggtgg tcactactgg agctggatcc gccagcaccc agggaagggc    120
ctggagtgga ttgggtacat ctattacatt gggaacacct actacaaccc gtccctcaag    180
agtcgagtta ccatatcagt agacacgtct aagaaccagt tctccctgaa gctgagctct    240
gtgactgccg cggacacggc cgtgtattat tgtgcgagag atagtgggga ctactacggt    300
atagacgtct ggggccaagg gaccacggtc accgtctcct cagcttccac caagggccca    360
tccgtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg agcacctccg agagcacagc cgccctgggc    420
tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg gtgacggtgt cgtggaactc aggcgccctg    480
accagcggcg tgcacacctt cccggctgtc ctacaa                              516
<210>65
<211>172
<212>PRT
<213>人
<400>65
Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Ile Leu Ser Leu Thr Cys
1               5                   10                  15
Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Gly His Tyr Trp Ser Trp
            20                  25                  30
Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr
        35                  40                  45
Tyr Ile Gly Asn Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr
    50                  55                  60
Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser
65                  70                  75                  80
Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Gly
                85                  90                  95
Asp Tyr Tyr Gly Ile Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
            100                 105                 110
Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys
        115                 120                 125
Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys
    130                 135                 140
Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu
145                 150                 155                 160
Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                165                 170
<210>66
<211>465
<212>DNA
<213>人
<400>66
tctccagact ttcagtctgt gactccaaag gagaaagtca ccatcacctg ccgggccagt    60
cagagcattg gtagtagctt acattggtat cagcagaaac cagatcagtc tccaaagctc   120
ctcatcaagt atgcttccca gtccttctct ggggtcccct cgaggttcag tggcagtgga   180
tctgggacag atttcaccct caccatcaat agcctggaag ctgaagatgc tgcaacgtat   240
tactgtcatc agagtagtag tttaccgctc actttcggcg gagggaccaa ggtggagatc   300
aaacgaactg tggctgcacc atctgtcttc atcttcccgc catctgatga gcagttgaaa    360
tctggaactg cctctgttgt gtgcctgctg aataacttct atcccagaga ggccaaagta    420
cagtggaagg tggataacgc cctccaatcg ggtaactccc aggag                    465
<210>67
<211>155
<212>PRT
<213>人
<400>67
Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr
1               5                   10                  15
Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln
            20                  25                  30
Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser
        35                  40                  45
Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
    50                  55                  60
Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr
65                  70                  75                  80
Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr
                85                  90                  95
Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe
            100                 105                 110
Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys
        115                 120                 125
Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val
    130                 135                 140
Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu
145                 150                 155
<210>68
<211>459
<212>DNA
<213>人
<400>68
cctgggaggt ccctgagact ctcctgtgca gcgtctggat tcaccttcag tagtcatggc     60
atccactggg tccgccaggc tccaggcaag gggctggagt gggtggcagt tatatggtat    120
gatggaagaa ataaagacta tgcagactcc gtgaagggcc gattcaccat ctccagagac    180
aattccaaga acacgctgta tttgcaaatg aacagcctga gagccgagga cacggctgtg    240
tattactgtg cgagagtggc cccactgggg ccacttgact actggggcca gggaaccctg    300
gtcaccgtct cctcagcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc    360
aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa    420
ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagc                           459
<210>69
<211>153
<212>PRT
<213>人
<400>69
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
1               5                   10                  15
Ser Ser His Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
            20                  25                  30
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala
        35                  40                  45
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
    50                  55                  60
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
65                  70                  75                  80
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu Asp Tyr Trp Gly
                85                  90                  95
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
            100                 105                 110
Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala
        115                 120                 125
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
    130                 135                 140
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
145                 150
<210>70
<211>439
<212>DNA
<213>人
<400>70
cagtctccag gcaccctgtc tttgtctcca ggggaaagag ccaccctctc ctgcagggcc     60
agtcagagtg tcagcagcta cttagcctgg taccagcaga aacctggcca ggctcccagg    120
ctcctcatct atggtgcatc cagcagggcc actggcatcc cagacaggtt cagtggcagt    180
gggtctggga cagacttcac tctcaccatc agcagactgg agcctgagga ttttgcagtg    240
tattactgtc aacagtatgg taggtcacca ttcactttcg gccctgggac caaagtagat    300
atcaagcgaa ctgtggctgc accatctgtc ttcatcttcc cgccatctga tgagcagttg    360
aaatctggaa ctgcctctgt tgtgtgcctg ctgaataact tctatcccag agaggccaaa    420
gtacagtgga aggtggata                                                 439
<210>71
<211>146
<212>PRT
<213>人
<400>71
Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
1               5                   10                  15
Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln
            20                  25                  30
Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser
        35                  40                  45
Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr
    50                  55                  60
Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val
65                  70                  75              80
Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly
                85                  90              95
Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
            100                 105             110
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala SerVal Val
        115                 120             125
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala LVs Val Gln Trp Lys
    130                 135             140
Val Asp
145
<210>72
<211>451
<212>DNA
<213>人
<400>72
ggcgtggtcc agcctgggag gtccctgaga ctctcctgtg cagcgtctgg attcaccttc    60
agtagctatg gcatgcactg ggtccgccag gctccaggca aggggctgga gtgggtggca   120
gttatatggt atgatggaag tcataaatac tatgcagact ccgtgaaggg ccgattcacc    180
atctccagag acaattccaa gaacacgctg tatctgcaaa tgaacagcct gagagccgag    240
gacacggctg tgtattactg tgcgagaggc gctgtagtag taccagctgc tatggacgtc    300
tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc tcagcctcca ccaagggccc atcggtcttc    360
cccctggcgc cctgctccag gagcacctcc gagagcacag cggccctggg ctgcctggtc    420
aaggactact tccccgaacc ggtgacggtg t                                   451
<210>73
<211>151
<212>PRT
<213>人
<400>73
Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser
1               5                   10                  15
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro
            20                  25                  30
Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser His
        35                  40                  45
Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp
    50                  55                  60
Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu
65                  70                  75                  80
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Val Val Val Pro Ala
                85                  90                  95
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
            100                 105                 110
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
        115                 120                 125
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
    130                 135                 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145                 150
<210>74
<211>402
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_feature
<222>(207)..(207)
<223>a，c，t，g，other or unknown
<400>74
acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg     60
gcaagtcaga acattagcag gtatttaaat tggtatcaac agaaaccagg gaaagcccct    120
aagttcctga tctatgttgc atctattttg caaagtgggg tcccatcagg gttcagtgcc    180
agtggatctg ggccagattt cactctnacc atcagcagtc tgcaacctga agattttgca    240
acttactact gtcaacagag ttacagtacc ccattcactt tcggccctgg gaccaaagtg    300
gatatcaaac gaactgtggc tgcaccatct gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag    360
ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaata ac                       402
<210>75
<211>134
<212>PRT
<213>人
<400>75
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1               5                   10                  15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Arg Tyr Leu Asn Trp Tyr
            20                  25                  30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Phe Leu Ile Tyr Val Ala Ser
        35                  40                  45
Ile Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Gly Phe Ser Ala Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Pro Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
                85                  90                  95
Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
            100                 105                 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
        115                 120                 125
Val Cys Leu Leu Asn Asn
    130
<210>76
<211>438
<212>DNA
<213>人
<220>
<221>misc_feature
<222>(64)..(64)
<223>a，c，t，g，other or unknown
<400>76
gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt     60
agcngtggca tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt    120
atatggtctg atggaagtca taaatactat gcagactccg tgaagggccg attcaccatc    180
tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac    240
acggctgtgt attactgtgc gagaggaact atgatagtag tgggtaccct tgactactgg    300
ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc    360
ctggcgccct gctccaggag cacctccgag agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag    420
gactacttcc ccgaaccg                                                  438
<210>77
<211>146
<212>PRT
<213>人
<400>77
Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
1               5                   10                  15
Phe Thr Phe Ser Ser Cys Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
            20                  25                  30
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser His Lys
        35                  40                  45
Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
    50                  55                  60
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
65                  70                  75              80
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Met Ile Val Val Gly Thr
                85                  90              95
Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
            100                 105             110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
        115                 120             125
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
    130                 135             140
Glu Pro
145
<210>78
<211>451
<212>DNA
<213>人
<400>78
acccagtctc catcctccct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg     60
gcaagtcaga gcatttgcaa ctatttaaat tggtatcagc agaaaccagg aaaagcccct    120
agggtcctga tctatgctgc atccagtttg caaggtgggg tcccgtcaag gttcagtggc    180
agtggatctg ggacagattg cactctcacc atcagcagtc tgcaacctga agattttgca    240
acttactact gtcaacagag ttacactacc ccattcactt tcggccctgg gaccagagtg    300
gatatcgaac gaactgtggc tgcaccatct gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag    360
ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc    420
aaagtacagt ggaaggtgga taacgcctat t                                   451
<210>79
<211>150
<212>PRT
<213>人
<400>79
Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr
1               5                   10                  15
Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Cys Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr
            20                  25                  30
Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Arg Val Leu Ile Tyr Ala Ala Ser
        35                  40                  45
Ser Leu Gln Gly Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Ile Asp Cys Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala
65                  70                  75                  80
Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ile Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro
                85                  90                  95
Gly Thr Arg Val Asp Ile Glu Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe
            100                 105                 110
Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val
        115                 120                 125
Val Cys Leu Leu Ash Ash Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp
    130                 135                 140
Lys Val Asp Asn Ala Tyr
145                 150
<210>80
<211>562
<212>DNA
<213>人
<400>80
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tactatggcg tctgggggag gcgtggtcca     60
gcctgggagg tccctgagac tctcctgtgc agcgtctgga ttcaccttca gtagctatgg    120
cgtgcactgg gtccgccagg ctccaggcaa ggggctggag tgggtggcag ttatatggta    180
tgatggaagt aataaatact atgcagactc cgtgaagggc cgattcacca tctccagaga    240
caattccaag agcacgctgt atctgcaaat gaacagcctg agagccgagg acacggctgt    300
gtattattgt gcgagagact cgtattacga tttttggagt ggtcggggcg gtatggacgt    360
ctggggccaa gggaccacgg tcaccgtctc ctcagcctcc accaagggcc catcggtctt    420
ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca gcggccctgg gctgcctggt    480
caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac tcaggcgctc tgaccagcgg    540
cgtgcacacc ttcccagctg tc                                             562
<210>81
<211>174
<212>PRT
<213>人
<400>81
Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys
1               5                   10                  15
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Val His Trp Val Arg
            20                  25                  30
Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp
        35                  40                  45
Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
    50                  55                  60
Ser Ara Asp Asn Ser Lys Ser Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
65                  70                  75                  80
Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Tyr Tyr
                85                  90                  95
Asp Phe Trp Ser Gly Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
        115                 120                 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
    130                 135                 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145                 150                 155                 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
                165                 170
<210>82
<211>419
<212>DNA
<213>人
<400>82
ccactctccc tgcccgtcac ccttggacag ccggcctcca tctcctgcag gtctagtcaa     60
agcctcgtat acagtgatgg aaacacctac ttgaattggt ttcagcagag gccaggccaa    120
tctccaaggc gcctaattta taaggtttct aactgggact ctggggtccc agacagattc    180
agcggcagtg ggtcaggcac tgatttcaca ctgaaaatca gcagggtgga ggctgaggat    240
gttggggttt attactgcat gcaaggttca cactggcctc cgacgttcgg ccaagggacc    300
aaggtggaaa tcaaacgaac tgtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat    360
gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaataactt ctatcccac     419
<210>83
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>83
Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
1               5                   10                  15
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
            20                  25                  30
Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys
        35                  40                  45
Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp
65                  70                  75                  80
Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly Ser His Trp Pro Pro Thr Phe
                85                  90                  95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser
            100                 105                 110
Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala
        115                 120                 125
Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
    130                 135
<210>84
<211>490
<212>DNA
<213>人
<400>84
gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtaac     60
tatgccatgc actgggtccg ccaggctcca ggcaaggggc tggagtgggt ggtagttatt    120
tggcatgatg gaaataataa atactatgca gagtccgtga agggccgatt caccatctcc    180
agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg    240
gctgtatatt actgtgcgag agatcagggc actggctggt acggaggctt tgacttctgg    300
ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc    360
ctggcgccct gctccaggag cacctccgag agcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag    420
gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg tggaactcag gcgctctgac cagcggcgtg    480
cacaccttcc                                                           490
<210>85
<211>163
<212>PRT
<213>人
<400>85
Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
1               5                   10                  15
Thr Phe Ser Asn Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
            20                  25                  30
Gly Leu Glu Trp Val Val Val Ile Trp His Asp Gly Asn Asn Lys Tyr
        35                  40                  45
Tyr Ala Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser
    50                  55                  60
Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr
65                  70                  75                   80
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Gln Gly Thr Gly Trp Tyr Gly Gly
                85                  90                  95
Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
            100                 105                 110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr
        115                 120                 125
Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
    130                 135                 140
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
145                 150                 155                 160
His Thr Phe
<210>86
<211>419
<212>DNA
<213>人
<400>86
cctggagagc cggcttccat ctcttgcagg tctagtcaga gcctcctgca tagtaatgga    60
tacaactatt tggattggta cctgcagaag ccaggacagt ctccacagct cctgatctat   120
ttgggttcta atcgggcctc cggggtccct gacaggttca gtggcagtgg atcaggcaca   180
gattttacac tgaaactcag cagagtggag gctgaggatg ttggggttta ttactgcatg    240
caagctctac aaactcctct cactttcggc ggagggacca aggtggagat caaacgaact    300
gtggctgcac catctgtctt catcttcccg ccatctgatg agcagttgaa atctggaact    360
gcctctgttg tgtgcctgct gaataacttc tatcccagan aggccaaagt acattccat     419
<210>87
<211>133
<212>PRT
<213>人
<400>87
Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu
1               5                   10                  15
His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly
            20                  25                  30
Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly
        35                  40                  45
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
    50                  55                  60
Lys Leu Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met
65                  70                  75                  80
Gln Ala Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
                85                  90                  95
Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser
            100                 105                     110
Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn
        115                 120                     125
Asn Phe Tyr Pro Arg
    130
<210>88
<211>1335
<212>DNA
<213>人
<400>88
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc     60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agtcatggca tccactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagaaa taaagactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ttgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagtggcc    300
ccactggggc cacttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcagcctcc    360
accaagggcc catcggtctt ccccctggcg ccctgctcca ggagcacctc cgagagcaca    420
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac    480
tcaggcgctc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccagctg tcctacagtc ctcaggactc    540
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcaact tcggcaccca gacctacacc    600
tgcaacgtag atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agacagttga gcgcaaatgt    660
tgtgtcgagt gcccaccgtg cccagcacca cctgtggcag gaccgtcagt cttcctcttc    720
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac gtgcgtggtg    780
gtggacgtga gccacgaaga ccccgaggtc cagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag    840
gtgcataatg ccaagacaaa gccacgggag gagcagttca acagcacgtt ccgtgtggtc    900
agcgtcctca ccgttgtgca ccaggactgg ctgaacggca aggagtacaa gtgcaaggtc    960
tccaacaaag gcctcccagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaaaccaa agggcagccc   1020
cgagaaccac aggtgtacac cctgccccca tcccgggagg agatgaccaa gaaccaggtc   1080
agcctgacct gcctggtcaa aggcttctac cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc   1140
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acacctccca tgctggactc cgacggctcc   1200
ttcttcctct acagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc   1260
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg   1320
tctccgggta aatga                                                    1335
<210>89
<211>444
<212>PRT
<213>人
<400>89
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser His
            20                  25                  30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Val Ala Pro Leu Gly Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
            100                 105                 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
        115                 120                 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
    130                 135                 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145                 150                 155                 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
                165                 170                 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
            180                 185                 190
Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
        195                 200                 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu cys
    210                 215                 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225                 230                 235                 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
                245                 250                 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
            260                 265                 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
        275                 280                 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr
    290                 295                 300
Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305                 310                 315                 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
                325                 330                 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
            340                 345                 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
        355                 360                 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
    370                 375                 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385                 390                 395                 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
                405                 410                 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ash His
            420                 425                 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
        435                 440
<210>90
<211>645
<212>DNA
<213>人
<400>90
gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc     60
ctctcctgca gggccagtca gagtgtcagc agctacttag cctggtacca gcagaaacct    120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccagca gggccactgg catcccagac    180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag actggagcct    240
gaggattttg cagtgtatta ctgtcaacag tatggtaggt caccattcac tttcggccct    300
gggaccaaag tagatatcaa gcgaactgtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca    360
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat    420
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag    480
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg    540
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc    600
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttag                    645
<210>91
<211>214
<212>PRT
<213>人
<400>91
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1               5                   10                  15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Phe
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
            100                 105                 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
        115                 120                 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
    130                 135                 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145                 150                 155                 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
                165                 170                 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
            180                 185                 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
        195                 200                 205

Claims (15)

1.治疗哺乳动物中的癌症的方法，其包括给所述哺乳动物施用超过10mg/kg的人抗CTLA-4抗体。
2.权利要求1的方法，其包括给所述哺乳动物施用至少15mg/kg的人抗CTLA-4抗体。
3.权利要求1的方法，其包括给所述哺乳动物施用15mg/kg的人抗CTLA-4抗体。
4.用于在哺乳动物中治疗癌症的方法，其包括给已接受干细胞移植的哺乳动物施用有效量的人抗CTLA-4抗体。
5.权利要求1-4的方法，其中所述哺乳动物是人。
6.权利要求4-5的方法，其中所述干细胞移植选自骨髓移植、外周血干细胞移植、异源干细胞移植和自体干细胞移植。
7.权利要求4-5的方法，其中所述哺乳动物在干细胞移植之前授受高剂量化学治疗。
8.权利要求7的方法，其中用于所述化学治疗的药剂是选自下述的至少一种药剂：白消安、环磷酰胺、美法仓、塞替派、卡莫司汀、表柔比星、氟达拉滨和依托泊苷。
9.权利要求4-5的方法，其中所述哺乳动物在干细胞移植之前接受全身辐射。
10.权利要求1或4的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌，包括转移性乳腺癌，肺癌、包括小细胞肺癌，骨癌，胰腺癌，皮肤癌，头部或颈部的癌，黑色素瘤、包括皮肤恶性黑色素瘤或眼内恶性黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，直肠癌，***区的癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，子宫癌，输卵管癌，子宫内膜癌，子***，***癌，***部分的癌，何杰金氏病，非何杰金氏淋巴瘤，食管癌，小肠癌，内分泌***癌，甲状腺癌，甲状旁腺癌，肾上腺癌，软组织肉瘤，尿道癌，***癌，***癌，慢性或急性白血病、包括急性粒细胞样白血病、慢性粒细胞样白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病，儿童期实体瘤，淋巴细胞性淋巴瘤，表皮T细胞淋巴瘤，膀胱癌，肾或输尿管癌，肾细胞癌，肾盂癌，中枢神经***(CNS)肿瘤，原发性中枢神经***淋巴瘤，肿瘤血管发生，spinal axis tumor，脑干神经胶质瘤，垂体腺瘤，卡波西肉瘤、表皮样癌，鳞状上皮细胞癌，T淋巴细胞淋巴癌，环境诱导的癌、包括由石棉诱导的癌，骨髓瘤，成神经细胞瘤和儿童期肉瘤。
11.权利要求1-10的方法，其中所述人抗CTLA-4抗体是选自具有抗体4.1.1、抗体4.13.1、抗体4.14.3、抗体6.1.1和抗体11.2.1之氨基酸序列的抗体的抗体。
12.权利要求1-10的方法，其中所述人抗CTLA-4抗体具有抗体10D1的氨基酸序列。
13.权利要求1-10的方法，其中所述人抗CTLA-4抗体具有选自抗体4.1.1、抗体4.13.1、抗体4.14.3、抗体6.1.1和抗体11.2.1之中的抗体的重链和轻链CDR氨基酸序列。
14.权利要求1-10的方法，其中所述人抗CTLA-4抗体具有选自抗体4.1.1、抗体4.13.1、抗体4.14.3、抗体6.1.1和抗体11.2.1之中的抗体的重链和轻链可变区氨基酸序列。
15.权利要求1-10的方法，其中所述人抗CTLA-4抗体和选自抗体4.1.1、抗体4.13.1、抗体4.14.3、抗体6.1.1和抗体11.2.1的抗体交叉竞争。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108271359A (zh) * 2015-02-13 2018-07-10 索伦托治疗有限公司 结合ctla4的抗体治疗剂

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0607579A2 (pt) * 2005-03-23 2009-09-15 Pfizer Prod Inc uso de anticorpo anti-ctla4 e indolinona para a preparação de medicamentos para o tratamento de cáncer
JP2006265244A (ja) * 2005-03-23 2006-10-05 Pfizer Prod Inc Ｃｔｌａ４抗体とホルモン治療を用いた前立腺癌の治療
EP3300739A3 (en) 2005-03-31 2018-07-18 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
US8119129B2 (en) 2008-08-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-CTLA4 antibody with dasatinib for the treatment of proliferative diseases
WO2010049935A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti third party central memory t cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
ES2629167T3 (es) * 2009-07-20 2017-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Combinación de anticuerpo anti-CTLA4 con etopósido para el tratamiento sinérgico de enfermedades proliferativas
WO2011097627A1 (en) 2010-02-08 2011-08-11 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (adc) that bind to 161p2f10b proteins
EP2614083A2 (en) * 2010-09-08 2013-07-17 Yeda Research and Development Co. Ltd An immunosuppressive drug combination for a stable and long term engraftment
MX357746B (es) 2010-09-08 2018-07-23 Yeda Res And Development Co Ltd Star Uso de células t de memoria central anti-tercera parte para el tratamiento anti-leucemia/linfoma.
AU2011312417B2 (en) 2010-09-29 2015-08-20 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to 191P4D12 proteins
WO2013013029A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Anti-clta4, anti-glut2 protein for the treatment of type 1 diabetes
US20140212398A1 (en) 2011-09-08 2014-07-31 Yeda Research And Development Co. Ltd. Anti third party central memory t cells, methods of producing same and use of same in transplantation and disease treatment
HUE044612T2 (hu) 2012-05-04 2019-11-28 Pfizer Prosztata-asszociált antigének és vakcina-alapú immunterápiás rendek
SG11201501286PA (en) 2012-08-23 2015-05-28 Agensys Inc Antibody drug conjugates (adc) that bind to 158p1d7 proteins
US9925273B2 (en) 2013-08-01 2018-03-27 Agensys, Inc. Antibody drug conjugates (ADC) that bind to CD37 proteins
AU2015266958A1 (en) 2014-05-28 2016-12-08 Agenus Inc. Anti-GITR antibodies and methods of use thereof
CN105296433B (zh) 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
AU2015330731B2 (en) 2014-10-10 2020-07-09 Idera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer using TLR9 agonist with checkpoint inhibitors
UA122331C2 (uk) 2015-03-09 2020-10-26 Едженсіс, Інк. Антитіло проти flt3 та кон'югат антитіло-лікарський засіб (adc), який зв'язується з білком flt3
SI3303394T1 (sl) 2015-05-29 2020-10-30 Agenus Inc. Protitelesa proti-CTLA-4 in postopki njihove uporabe
US10933124B2 (en) 2015-07-16 2021-03-02 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
RU2619208C2 (ru) * 2015-10-08 2017-05-12 ДИАМОНДЗЛИТЕ ЛИМИТЕД Тридент Чамберс Способ профилактического лечения при развитии неопластических процессов кожной ткани, таких как меланома, базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак
CN108883173B (zh) 2015-12-02 2022-09-06 阿吉纳斯公司 抗体和其使用方法
CN109310885B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 梅尔莎纳医疗公司 NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
BR112019000015A2 (pt) 2016-06-30 2019-04-24 Oncorus, Inc. distribuição por vírus oncolítico pseudotipado de polipeptídeos terapêuticos
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
HRP20231579T1 (hr) 2016-12-07 2024-03-15 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antitijela i postupci njihove upotrebe
US10751368B2 (en) 2017-01-18 2020-08-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of transplantation and disease treatment
US11555178B2 (en) 2017-01-18 2023-01-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Genetically modified veto cells and use of same in immunotherapy
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
WO2019056281A1 (en) 2017-09-21 2019-03-28 Eucure (Beijing) Biopharma Co., Ltd ANTI-CTLA4 ANTIBODIES AND USES THEREOF
US11638760B2 (en) 2017-11-27 2023-05-02 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
RU2756100C1 (ru) * 2017-12-20 2021-09-28 Харбор Байомед (Шанхай) Ко., Лтд Антитела, связывающие ctla-4, и их применение
JP2021506883A (ja) 2017-12-21 2021-02-22 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド ピロロベンゾジアゼピン抗体結合体
US11865081B2 (en) 2017-12-29 2024-01-09 Virogin Biotech Canada Ltd. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
WO2019164970A1 (en) * 2018-02-20 2019-08-29 Emory University Hpv proteins, antibodies, and uses in managing abnormal epithelial cell growth
MX2021004906A (es) 2018-10-29 2021-09-10 Mersana Therapeutics Inc Conjugados de anticuerpo modificado con cisteína-fármaco con enlazadores que contienen péptidos.
KR20210153092A (ko) 2019-04-15 2021-12-16 퀴셀 세라퓨틱스 엘엘씨 암 치료에 사용하기 위한, 마스킹된 유형 i 인터페론(ifna 및 ifnb) 및 종양 항원에 대한 항체를 포함하는 융합 단백질 조성물
JP2022550434A (ja) 2019-10-04 2022-12-01 ティーエーイー ライフ サイエンシーズ Ｆｃ変異および部位特異的コンジュゲーション特性を含む抗体組成物
CA3176356A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 Anne BROOKS Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
IL300314A (en) 2020-10-08 2023-04-01 Affimed Gmbh Coupling materials with triple specificity
CN117529330A (zh) 2021-06-18 2024-02-06 纳米医疗有限公司 用于治疗癌症的包括所掩蔽的I型干扰素(IFNα和IFNβ)的融合蛋白组合物和其方法
CA3216098A1 (en) 2021-07-30 2023-02-02 Uwe Reusch Duplexbodies
WO2023201369A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion processes using specific cytokine combinations and/or akti treatment

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
RS51309B (sr) * 1998-12-23 2010-12-31 Pfizer Inc. Humana monoklonalna antitela za ctla-4
EE05627B1 (et) * 1998-12-23 2013-02-15 Pfizer Inc. CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad
US7605238B2 (en) * 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
EP1792991A1 (en) * 1999-08-24 2007-06-06 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
IL149701A0 (en) * 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
EP1503794B9 (en) * 2002-04-12 2012-09-19 Medarex, Inc. Methods of treatement using ctla-4 antibodies

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108271359A (zh) * 2015-02-13 2018-07-10 索伦托治疗有限公司 结合ctla4的抗体治疗剂

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KR20070007114A (ko) 2007-01-12
ZA200607544B (en) 2008-07-30
EP1732600A2 (en) 2006-12-20

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