KR20070108259A

KR20070108259A - Ｃｔｌａ-4 항체와 호르몬 요법에 의한 전립선암의 치료법

Info

Publication number: KR20070108259A
Application number: KR1020077021945A
Authority: KR
Inventors: 헤쑤스 고메쓰-나바로
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-03
Publication date: 2007-11-08
Also published as: TW200700082A; WO2006101691A1; AR053690A1; CA2602956A1; BRPI0609427A2; EP1868644A1; RU2007134867A; MX2007010603A; IL185463A0; US20080279865A1; JP2006265244A; AU2006227879A1

Abstract

본 발명은 항-CTLA4 항체, 특히 인간 CTLA4에 대한 인간 항체, 예를 들어 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵 (11.2.1로도 공지됨), 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵 (MDX-010 및 10D1로도 공지됨) 또는 그의 항원-결합성 부분을, 호르몬 요법제와 병용해서 투여하는 것을 포함하는, 전립성암의 치료 방법에 관한 것이다. 호르몬 요법제는 특히 항-안드로겐 (예를 들어, 메게스트롤, 시프로테론, 플루타마이드, 닐루타마이드, 및 비칼루타마이드), GnRH 길항제 (예를 들어, 아바렐릭스 및 히스트렐린), 및 LH-RH 작용제 (예를 들어, 루프롤라이드, 고세렐린, 및 부세렐린)를 포함한다. 본 발명은 PSA 상승을 위한 전보조 요법, 보조 요법, 요법, 편재 또는 전이된 전립선암의 1차 요법, 2차 요법, 및 3차 요법에 관한 것이다.

호르몬 요법제, 항-CTLA4 항체, 병용 요법, 호르몬 의존성 전립선암, 호르몬 비의존성 전립선암

Description

ＣＴＬＡ-4 항체와 호르몬 요법에 의한 전립선암의 치료법 {THERAPY OF PROSTATE CANCER WITH CTLA4 ANTIBODIES AND HORMONAL THERAPY}

효과적인 치료법의 부족으로 인해, 전립선암은 남성 암 사망에서 두번째로 보편적인 원인이다. 임상적으로 편재된 전립선암에 대해 근치 전립선절재술을 받은 남성의 약 1/3이 5년 내에 전립선암이 재발되어 이에 대한 치료가 요구될 것이다 [참고: Syed et al., Urol . Oncol . 21:235-243 (2003)]. 생화학적으로 재발한 환자 (즉, 수술 후 또는 방사선치료 후 이들의 전립선-특이적 항원 [PSA] 농도가 상승된 환자)는 점점 더 호르몬 요법 (HT, 본원에서 "안드로겐 억제 요법", "안드로겐 절제 요법" 및 "항-안드로겐 요법"으로도 지칭됨)을 받게 된다. 또 한편으로는, 전이 질병의 임상적인 증거가 나타날 때까지는 호르몬 요법은 지연될 수 있다. 결국, 대다수의 환자는 호르몬 요법에 불응성이 될 것이며 많은 사람이 암의 진행으로 인해 사망할 것이다. 따라서, 호르몬 요법을 포함하는 진보에도 불구하고, 전립선암의 신규한 치료 방법에 대한 충족되지 않은 요구가 오랫동안 존재하였다.

최근 항종양제는 암 세포 성장 및 분화를 억제하는 다양한 메카니즘으로 작용하여, 궁극적으로는 악성 세포를 파괴시킨다. 하지만, 이러한 세포독성제는 일반적으로 신생물성 세포에 대해 선택성이 없어서, 이들은 정상 세포를 파괴시키며, 생리적 기능을 붕괴시키며, 흔히 부작용과 관련이 있다. 암 치료에 대한 또다른 접근법은 환자 자신의 면역계가 종양은 공격하지만 비종양 세포는 그대로 두도록 하는, 종양 자체보다 면역계를 표적으로 한다 ("면역요법").

한 가지 암 면역요법 접근법은 활성화 T 세포 상에 발현된 세포 표면 수용체인 세포독성 T 림프구-관련 항원 4 (CTLA4; CD152)를 표적으로 한다. CTLA4가 그의 천연 리간드인 B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86)와 결합하면, 음성 조절성 신호가 T 세포에 전달되고, 이러한 음성 신호를 차단시키면, 동물 모델에게서 T 세포 면역 기능과 항종양 활성이 증강된다 [참고: Thompson and Allison Immunity 7:445-450 (1997); McCoy and LeGros lmmunol . & Cell Biol . 77:1-10 (1999)]. 몇 가지 연구 결과, 항체를 이용한 CTLA4 차단이 T 세포 매개된 종양 사멸을 현저하게 증강시키고 항종양 면역을 유도시킬 수 있는 것으로 입증되었다 [참고: Leach et al., Science 271:1734-1736 (1996); Kwon et al. Proc . Natl . Acad . Sci. USA 94:8099-8103 (1997); Kwon et al., Natl . Acad . Sci . USA 96:15074-15079 (1999)].

항-CTLA4 항체는 암 치료에서 밝은 전망을 보여주었지만, 현재의 화학요법의 세포독성 부작용을 감소시키면서 이러한 항체로 종양을 치료하기 위한 신규한 면역요법을 개발할 필요가 여전히 존재한다. 본 발명은 이러한 요구를 충족시킨다.

발명의 요약

본 발명은 전립선암의 치료가 필요한 환자에서의 전립선암의 치료 방법을 포함한다. 본 방법은 a) 병용 치료 유효량의 호르몬 요법제 및 b) 병용 치료 유효량의 인간 CTLA4 결합 항체 또는 그의 항원-결합성 부분을 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 때 항체 또는 부분은 호르몬 요법제 투여 후 1일 초과 28일 미만에 최초로 투여된다.

한 양태에서는, 항체 또는 그의 부분은 호르몬 요법제의 투여 후 2일 초과에 투여된다.

또 다른 양태에서는, 항체 또는 그의 부분은 호르몬 요법제의 투여 후 21일 미만에 투여된다.

또 다른 양태에서는, 호르몬 요법제의 투여는 항체 또는 그의 부분의 최초 투여 전에 종결된다.

또 다른 양태에서는, 호르몬 요법제는 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서는, 암은 호르몬-의존성 암 및 호르몬-비의존성 암으로부터 선택된다.

한 양태에서는, 암은 호르몬-비의존성이며 호르몬 요법제의 투여는 항체 또는 그의 부분의 최초 투여 전에 종결된다.

또 다른 양태에서는, 항체는 28일 마다 약 10 mg/kg의 투여 및 3개월 마다 약 15 mg/kg의 투여로부터 선택되는 투약법에 따라 투여된다.

또 다른 양태에서는, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항체이다:

(a) CTLA4에 대한 결합 친화도가 약 10^-8 이상이고, CTLA4와 B7-1과의 결합 및 CTLA4와 B7-2와의 결합을 억제하는 인간 항체;

(b) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체로부터의 CDR 서열에 상응하는 1종 이상의 인간 CDR 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(c) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(d) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(e) CTLA4와의 결합을 놓고 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 1종 이상의 항체와 경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합성 부분; 및

(f) CTLA4와의 결합을 놓고 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 1종 이상의 항체와 교차-경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합성 부분.

또 다른 양태에서는, 항체가 항체 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열 을 갖는 인간 항체이다.

또 다른 양태에서는, 항체가 중쇄의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열과, 경쇄의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중쇄와 경쇄를 포함한다:

(a) 서열 3의 아미노산 서열과 서열 9의 아미노산 서열;

(b) 서열 15의 아미노산 서열과 서열 21의 아미노산 서열;

(c) 서열 27의 아미노산 서열과 서열 33의 아미노산 서열;

(d) 서열 1의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 7의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(e) 서열 13의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 19의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(f) 서열 25의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 31의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(g) 항체 이필리무맵의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열.

한 양태에서는, 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체이다:

(a) 서열 4, 서열 5 및 서열 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 10, 서열 11 및 서열 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(b) 서열 16, 서열 17 및 서열 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 22, 서열 23 및 서열 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(c) 서열 28, 서열 29 및 서열 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 34, 서열 35 및 서열 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(d) 항체 이필리무맵의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 항체 이필리무맵의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체.

본 발명은 호르몬-비의존성 전립선암의 치료가 필요한 환자에서의 호르몬-비의존성 전립선암의 치료 방법을 포함한다. 본 방법은 병용 치료 유효량의 인간 CTLA4 결합 항체 또는 그의 항원-결합성 부분 및, 병용 치료 유효량의 호르몬 요법제를 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 때 호르몬 요법제는 1개월 초과의 기간 동안 다중 용량으로 투여되며, 항체 또는 그의 부분은 호르몬 요법제 투여 기간 동안 투여된다.

한 양태에서는, 호르몬 요법제는 2개월 초과의 기간에 걸쳐 투여된다.

또 다른 양태에서는, 본 방법은 다중 용량의 항체 또는 그의 부분을 호르몬 요법제의 투여 기간과 중첩되는 1개월 초과의 기간에 걸쳐 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 양태에서는, 항체 또는 그의 부분의 투여 기간, 및 호르몬 요법제의 투여 기간은 2개월 초과만큼 중첩된다.

또 다른 양태에서는, 다중 용량의 항체 또는 그의 부분, 및 호르몬 요법제의 투여 기간은 6개월 초과만큼 중첩된다.

본 발명은 호르몬-의존성 전립선암의 치료가 필요한 환자에서의 호르몬-의존성 전립선암의 치료 방법을 포함한다. 본 방법은 치료 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 및 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제를 환자에게 공동투여하는 것을 포함한다.

한 양태에서는, 항-안드로겐은 비칼루타마이드이고 작용제는 루프롤라이드이다.

본 발명은 진립선암 치료용 제약 조성물을 포함한다. 본 조성물은 치료 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 및 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제를 포함한다.

전술된 발명의 요약 뿐만 아니라 다음에 기재되는 발명의 상세한 설명은 첨부된 도면과 연계할 경우에 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적으로, 바람직하게 제시되는 다음 도면 양태들이 도시되어 있다. 그러나, 본 발명이 도시된 바와 같은 배열과 수단에 제한되지 않는다는 것을 인지해야 한다.

도 1A 내지 1D를 포함하는 도 1은 항-CTLA4 항체 4.1.1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도시한 것이다. 도 1A는 4.1.1 중쇄에 대한 전장 뉴클레오티드 서열 (서열 1)을 도시한 것이다. 도 1B는 4.1.1 중쇄에 대한 전장 아미노산 서열 (서열 2), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 지정된 4.1.1 중쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열 (서열 3)을 도시한 것이고, 신호 펩티드 서열은 괄호 " [ " 밖의 아미노 말단에서 나타난다. 각 4.1.1 중쇄 CDR의 아미노산 서열이 밑줄처져 있다. CDR 서열은 다음과 같다: CDR1: GFTFSSHGMH (서열 4); CDR2: VIWYDGRNKYYADSV (서열 5); 및 CDR3: GGHFGPFDY (서열 6). 도 1C는 4.1.1 경쇄에 대한 뉴클레오티드 서열 (서열 7)을 도시한 것이고, 신호 펩티드 서열은 괄호 " [ " 밖의 아미노 말단에서 나타난다. 도 1D는 전장 4.1.1 경쇄에 대한 아미노산 서열 (서열 8), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 표시된 바와 같은 가변 영역의 아미노산 서열 (서열 9)을 도시한 것이다. 각 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같이 나타낸다: CDR1: RASQSISSSFLA (서열 10); CDR2: GASSRAT (서열 11); 및 CDR3: CQQYGTSPWT (서열 12).

도 2A 내지 2D를 포함하는 도 2는 항-CTLA4 항체 4.13.1에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도시한 것이다. 도 2A는 4.13.1 중쇄에 대한 전장 뉴클레오티드 서열 (서열 13)을 도시한 것이다. 도 2B는 4.13.1 중쇄에 대한 전장 아미노산 서열 (서열 14), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 지정된 4.13.1 중쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열 (서열 15)을 도시한 것이다. 각 4.13.1 중쇄 CDR의 아미노산 서열이 밑줄처져 있다. CDR 서열은 다음과 같다: CDR1: GFTFSSHGIH (서열 16); CDR2: VIWYDGRNKDYADSV (서열 12); 및 CDR3: VAPLGPLDY (서열 18). 도 2C는 4.13.1 경쇄에 대한 뉴클레오티드 서열 (서열 19)을 도시한 것이다. 도 2D는 전장 4.13.1 경쇄에 대한 아미노산 서열 (서열 20), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 표시된 바와 같은 가변 영역의 아미노산 서열 (서열 21)을 도시한 것이다. 각 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같이 나타낸다: CDR1: RASQSVSSYLA (서열 22); CDR2: GASSRAT (서열 23); 및 CDR3: CQQYGRSPFT (서열 24).

도 3A 내지 3D를 포함하는 도 3은 항-CTLA4 항체 11.2.1 (현재는 티실리무맵으로 지칭됨)에 대한 뉴클레오티드 및 아미노산 서열을 도시한 것이다. 도 3A는 11.2.1 중쇄에 대한 전장 뉴클레오티드 서열 (서열 25)을 도시한 것이다. 도 3B는 11.2.1 중쇄에 대한 전장 아미노산 서열 (서열 26), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 지정된 11.2.1 중쇄 가변 영역에 대한 아미노산 서열 (서열 27)을 도시한 것이다. 각 11.2.1 중쇄 CDR의 아미노산 서열이 밑줄처져 있다. CDR 서열은 다음과 같다: CDR1: GFTFSSYGMH (서열 28); CDR2: VIWYDGSNKYYADSV (서열 29); 및 CDR3: DPRGATLYYYYYGMDV (서열 30). 도 3C는 11.2.1 경쇄에 대한 뉴클레오티드 서열 (서열 31)을 도시한 것이다. 도 3D는 전장 11.2.1 경쇄에 대한 아미노산 서열 (서열 32), 및 사각 괄호 "［］" 사이에 표시된 바와 같은 가변 영역의 아미노산 서열 (서열 33)을 도시한 것이다. 각 CDR의 아미노산 서열은 다음과 같이 나타낸다: CDR1: RASQSINSYLD (서열 34); CDR2: AASSLQS (서열 35); 및 CDR3: QQYYSTPFT (서열 36).

도 4는 전립선 조직에 대한 항체 및 호르몬 요법제 전보조 요법의 작용을 나 타낸 사진을 도시한다.

본 발명은 치료가 필요한 환자에게서 전립선암을 치료하기 위한 1종 이상의 호르몬 요법제와 병용되는 항-CTLA4 항체의 사용에 대한 다양한 양태에 관한 것이다.

본원에서 달리 규정되지 않는 한, 본 발명과 연계해서 사용된 과학 및 기술 용어들은 당업자가 통상적으로 인식하고 있는 의미를 지닐 것이다. 추가로, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화 기술 분야에 이들과 관련해서 사용된 명칭은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 흔히 사용되고 있는 것이다.

본 발명의 방법과 기술은 일반적으로, 당해 분야에 널리 공지되어 있고 달리 언급되지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 각종의 일반적이고도 보다 구체적인 참고 문헌에 기재된 바와 같은 방법에 따라서 수행한다. 이러한 참고 문헌에는, 예를 들어 다음이 포함된다 [참고: Sambrook and Russell, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (2002), 및 Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY (1990) (이들은 본원에 참고로 도입된다)]. 효소적 반응 및 정제 기술은 당해 분야에서 통상적으로 수행되는 바와 같거나 또는 본원에 기재된 바와 같이, 제조업자의 명세 내용에 따라서 수행한다. 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학적 및 제약 화학 기술 분야의 실험 과정 및 기술에서 이들과 관련해서 사용된 명칭은 당해 분야에 널리 공지되어 있고 흔히 사용되고 있는 것이다. 화학적 합성, 화학적 분석, 제약 제제, 제형화 및 전달, 및 환자 치료에 대한 표준 기술을 사용한다.

본원에 사용된 바와 같은 다음 용어들 각각은 이러한 선택 내에서 그와 연관된 의미를 갖는다.

단수의 "특정 (또는 1개)"이란 표현은 문법상 대상체 하나 이상 (즉, 1종 이상)를 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 예시하자면, 단수의 "특정 요소"는 1종 이상의 요소를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같은, 20개의 통상적인 아미노산 및 그들의 약어는 통상적인 활용에 따른다 [참고: Immunology--A Synthesis (2nd Edition, E. S. Golub 및 D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)); 본원에 참고로 도입된다].

"보존적 아미노산 치환"은 특정의 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성 (예: 전화 또는 소수성)을 지닌 측쇄 R 기를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 특정 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에는, 보존적 치환 특성을 교정하기 위해 서열 동일률 또는 유사율을 상향 조정할 수 있다. 이와 같이 조정하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Pearson, Methods Mol . Biol. 243:307-31 (1994)].

유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예에는 다음이 포함된다: 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루이신 및 이소루이신; 2) 지방족-히드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르트산 및 글루탐산; 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다.

또 다른 한편, 보존적 대체는 본원에 참고로 도입된 문헌 [참고: Gonnet et al., Science 256:1443-45 (1992)]에 기재된 PAM250 log-가능도 매트릭스에서 양성 값을 갖는 모든 변화이다. "적당한 수준으로 보존적인" 대체는 PAM250 log-가능도 매트릭스에서 비-음성 값을 갖는 모든 변화이다.

바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 감수성을 저하시키고; (2) 산화에 대한 감수성을 저하시키며; (3) 단백질 복합체를 형성하는 것에 대한 결합 친화도를 변경시키며; (4) 해당 유사체의 기타 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 것이다. 치환, 결실 및/또는 삽입을 포함하는 유사체에는 지정된 펩티드 서열 이외의 서열의 각종 돌연변이 단백질이 포함될 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 다중 아미노산 치환 (바람직하게는, 보존적 아미노산 치환)은 지정된 서열 (바람직하게는, 분자간 접촉물을 형성하는 도메인(들) 외부, 예를 들어 CDRs 외부의 폴리펩티드 부분 내의 서열)에서 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않아야 한다 (예를 들어, 대체 아미노산이 모 서열 내에 존재하는 나선을 파괴시키지 않아야 하거나, 또는 모 서열의 특징이 되는 기타 유형의 이차 구조를 붕괴시키지 않아야 한다). 당해 분야에 인식되고 있는 폴리펩티드 이차 및 삼차 구조의 예가 본원에 참고로 도입된 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: Proteins , Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); 및 Thornton et al., Nature 354:105 (1991)].

폴리펩티드에 대한 서열 유사율은 전형적으로, 서열 분석용 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석용 소트프웨어는 각종 치환, 결실 및 기타 변형 (보존적 아미노산 치환 포함)에 할당된 유사성 수단을 이용하여 유사한 서열을 매치시킨다. 예를 들어, 위스콘신 패키지 (Wisconsin Package)로서 지칭되기도 하는 제네틱스 컴퓨터 그룹 (GCG; 공급처: Genetics Computer Group, Inc.)은 뉴클레오티드와 단백질 서열에 접근하고, 이를 분석하며 조작하기 위해 130개 이상의 프로그램을 통합한 소프트웨어 패키지이다. GCG는 밀접하게 관계된 폴리펩티드, 예를 들어 상이한 유기체 종으로부터의 상동성 폴리펩티드 간의 서열 유사성, 상동성 및/또는 서열 동일성을 결정하거나, 또는 야생형 단백질과 그의 돌연변이 단백질 간의 서열 유사성, 상동성 및/또는 서열 동일성을 결정하기 위해 디폴트 (default) 파라미터와 함께 사용할 수 있는 "갭 (Gap)" 및 "최량 적합 (Bestfit)" 등의 프로그램을 함유하고 있다 [참고: 예를 들어, GCG 버젼 6.1, 버젼 9.1, 및 버젼 10.0].

폴리펩티드 서열들은 또한, 디폴트 또는 권장 파라미터를 이용하는 FASTA, GCG 버젼 6.1의 프로그램을 사용하여 비교할 수 있다. FASTA (예: FASTA2 및 FASTA3)은 조회 서열과 조사 서열 간에 가장 잘 중복된 영역의 서열 동일률과 정렬을 제공해준다 [참고: Pearson, Methods Enzymol. 183:63-98 (1990); Pearson, Methods Mol . Biol. 132:185-219 (2000)]. 본 발명의 서열을 상이한 유기체로부터의 다수의 서열을 함유하는 데이터베이스와 비교하는 경우에 바람직한 또 다른 알고리즘은 디폴트 파라미터를 이용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp 또는 tblastn이다 [참고: 예를 들어, 본원에 참고로 도입된 Altschul et al., J. Mol . Biol. 215:403-410 (1990); Altschul et al., Nucleic Acids Res. 25:3389-402 (1997)].

본래의 "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 2개의 중쇄 (H)와 2개의 경쇄 (L)를 포함한다 [참고: 일반적으로, Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)) (본원에 참고로 도입된다)]. 각 중쇄는 중쇄 가변 영역 (HCVR 또는 V_H)과 중쇄 불변 영역 (C_H)으로 구성된다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3으로 구성된다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역 (LCVR 또는 V_L)과 경쇄 불변 영역으로 구성된다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, 즉 C_L로 구성된다. V_H 및 V_L 영역은 추가로, 골격 영역 (FR)으로 지칭되는 보다 보존된 영역이 산재된, 상보성 결정 영역 (CDR)으로 지칭되는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다. 각 V_H 및 V_L은 3개의 CDRs과 4개의 FRs로 구성되는데, 이들은 아미노-말단에서부터 카복실-말단까지 다음 순서로 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 아미노산을 각 도메인에 할당하는 것은 다음 문헌의 정의에 따른다 [참고: Kabat, Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, MD (1987 및 1991)), 또는 Chothia & Lesk, J. Mol . Biol. 196:901-917 (1987); Chothia et al., Nature 342:878-883 (1989)].

본원에 사용된 바와 같은, 항체의 "항원-결합성 부분" (또는 간단히 "항체 부분")은 항원 (예: CTLA4)과 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 보유하고 있는 항체의 1종 이상의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합성 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 용어 항체의 "항원-결합성 부분" 내에 포괄되는 결합성 단편의 예에는 (i) V_L, V_H, C_L 및 C_H1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디설파이드 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')₂ 단편; (iii) V_H 및 C_H1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암 (arm)의 V_L 및 V_H 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) V_H 도메인으로 이루어진 dAb 단편 [참고: Ward et al., (1989) Nature 341:544-546]; 및 (vi) 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)이 포함된다. 더우기, Fv 단편의 두 도메인 V_L과 V_H가 별개의 유전자에 의해 암호화되긴 하지만, 재조합 방법을 사용하여, 이들이 단일 단백질 쇄로서 만들어질 수 있도록 해주는 합성 링커에 의해 함께 연결될 수 있는데, 여기서는 V_L 영역과 V_H 영역이 쌍을 형성하여 1가 분자 [단일 쇄 Fv (scFv)로서 공지됨]를 형성한다 [참고: 예를 들어, Bird et al. Science 242:423-426 (1988) 및 Huston et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-5883 (1988)]. 이러한 단일 쇄 항체 또한, 용어 항체의 "항원-결합성 부위" 내에 포함된다. 기타 형태의 단일 쇄 항체, 예를 들어 디아보디 (diabody) 또한 포함된다. 디아보디는 V_H 및 V_L 도메인이 단일 폴리펩티드 쇄 상에 발현되지만, 동일한 쇄 상에서 두 도메인 간에 쌍을 형성시키기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 이들 도메인이 또 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 형성하도록 하고 2개의 항원 결합 부위를 창출시키는 2가의 이중-특이적 항체이다 [참고: 예를 들어, Holliger et al. Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:6444-6448 (1993); Poljak et al. Structure 2:1121-1123 (1994)].

또한 추가로, 항체 또는 그의 항원-결합성 부분은 이러한 항체 또는 항체 부분과 1종 이상의 기타 단백질 또는 펩티드와의 공유적 또는 비공유적 연합에 의해 형성된 보다 큰 면역부착인자 분자의 일부일 수 있다. 이러한 면역부착인자 분자의 예에는 사량체성 scFv 분자를 만들기 위해 스트렙타비딘 코어 영역을 사용하는 것 [참고: Kipriyanov et al. Human Antibodis and Hybridomas 6:93-101 (1995)]과, 2가 및 바이오티닐화 scFv 분자를 만들기 위해 시스테인 잔기, 마커 펩티드 및 C-말단 폴리히스티딘을 사용하는 것이 포함된다 [참고: Kipriyanov et al. Mol . Immunol. 31:1047-1058 (1994)]. 기타 예에는 항체로부터의 1종 이상의 CDRs를, 관심있는 항원 (예: CTLA4)과 특이적으로 결합하는 면역부착인자가 되도록 공유적 또는 비공유적으로 특정 분자 내로 도입시키는 것이 포함된다. 이러한 양태에서는, CDR(s)이 보다 큰 폴리펩티드 쇄의 일부로서 혼입될 수 있거나, 또 다른 폴리펩티드 쇄에 공유적으로 연결될 수 있거나, 또는 비공유적으로 혼입될 수 있다. 항체 부분, 예를 들어 Fab 및 F(ab')₂ 단편은 통상적인 기술, 예를 들어 완전한 항체를 각각 파파인 또는 펩신 분해시킴으로써 완전한 항체로부터 제조할 수 있다. 더우기, 본원에 기재된 바와 같은 표준 재조합 DNA 기술을 사용하여 항체, 항체 부분 및 면역부착인자 분자를 수득할 수 있다.

"항체"가 본 발명과 관련하여 본원에 지칭되는 경우에는, 그의 항원-결합성 부분을 사용할 수도 있다는 것을 인지해야 한다. 항원-결합성 부분은 특이적 결합을 놓고 본래의 항체와 경쟁한다 [참고: Fundamental Immunology, Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989) (모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참고로 도입된다)]. 항원-결합성 부분은 재조합 DNA 기술에 의해 생성시킬 수 있거나, 또는 본래의 항체를 효소적 또는 화학적으로 절단함으로써 생성시킬 수 있다. 몇몇 양태에서, 항원-결합성 부분에는 Fab, Fab', F(ab')₂, Fd, Fv, dAb, 및 폴리펩티드에 대한 특이적 항원-결합성을 부여하기에 충분한 적어도 항체 부분을 함유하는 상보성 결정 영역 (CDR) 단편, 단일 쇄 항체 (scFv), 키메라 항체, 디아보디 및 폴리펩티드가 포함된다. 1종 이상의 결합 부위를 갖는 양태에서는, 이러한 결합 부위가 서로 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에서 상호 교환적으로 사용된 바와 같은 용어 "인간 항체" 또는 "인간 서열 항체"에는 인간 생식세포계 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 영역과 불변 영역 (존재하는 경우)을 갖는 항체가 포함된다. 본 발명의 인간 서열 항체에는 인간 생식세포계 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않은 아미노산 잔기 (예를 들어, 시험관 내에서의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이 유발에 의해, 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이물)가 포함될 수 있다. 그러나, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "인간 항체"에는 또 다른 포유류 종 (예: 마우스)의 생식세포계로부터 유래된 CDR 서열을 인간 골격 서열 상으로 이식시킨 "키메라" 항체 (즉, "인간화" 또는 PRIMATIZED™ 항체)가 포함되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "키메라 항체"는 2가지 이상의 상이한 항체로부터의 영역을 포함하는 항체를 의미한다. 한 양태에서는, CDRs 중의 하나 이상이 인간 항-CTLA4 항체로부터 유래된다. 또 다른 양태에서는, 모든 CDRs이 인간 항-CTLA4 항체로부터 유래된다. 또 다른 양태에서는, 1종 이상의 인간 항-CTLA4 항체로부터의 CDRs을 키메라 인간 항체에서 합한다. 예를 들어, 키메라 항체는 제1 인간 항-CTLA4 항체의 경쇄로부터의 CDR1, 제2 인간 항-CTLA4 항체의 경쇄로부터의 CDR2, 및 제3 인간 항-CTLA4 항체의 경쇄로부터의 CDR3을 포함할 수 있고, 중쇄로부터의 CDRs는 1종 이상의 기타 항-CD40 항체로부터 유래될 수 있다. 추가로, 골격 영역은 동일한 항-CTLA4 항체 중의 하나로부터 유래될 수 있거나, 또는 1종 이상의 상이한 인간(들)로부터 유래될 수 있다.

더우기, 본원에서 앞서 논의된 바와 같이, 키메라 항체에는 한 가지 이상 종의 생식세포계 서열로부터 유래된 부분을 포함하는 항체가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여된 경우에, 해당 화합물의 부재 하에서 탐지된 반응과 비교해서 탐지 가능한 수준의 치료적 반응을 매개하는 양을 의미한다. 치료적 반응, 예를 들어 종양 성장, 종양 크기, 전이 등의 억제 및/또는 저하는 당해 분야에 인식되고 있는 다수의 방법, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 용이하게 평가할 수 있다.

당업자는 본원에서 투여된 화합물 또는 조성물의 유효량이 다양하고, 이는 치료하고자 하는 질병 또는 질환, 질병 상태 (병기), 치료받고 있는 포유류의 연령 및 건강 상태 및 신체적 조건, 질병의 중증도, 투여되는 특별한 화합물 등의 수 많은 요인들에 기초하여 용이하게 결정할 수 있다는 것을 이해할 것이다.

용어 "공동투여"는 호르몬 요법제 및 항체 요법제가 서로 실질적으로 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 즉, 호르몬 요법제 및 항체 요법제는 같은 날에 투여되거나 또는 치료 주기에서 호르몬 요법제의 최종 용량 투여 (예를 들어, 호르몬 요법제에의 노출이 지속될 수 있도록 통상적으로 4개월 마다 투여되는 저장 현탁액(depot suspension)에서의 고용량 루프롤라이드 아세테이트)와 항체의 투여 사이가 4개월 이하이거나, 또는 일정 용량의 항체 투여와 호르몬 요법제의 투여 사이가 3개월 이하이다.

항체와 관련하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "경쟁하다"란 제1 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 결합을 놓고 제2 항체 또는 그의 항원-결합성 부분과 경쟁하는데, 여기서는 제1 항체와 그의 동족 에피토프와의 결합성이, 제2 항체의 부재 하에서의 제1 항체의 결합성과 비교해서 제2 항체의 존재 하에서는 탐지 가능한 수준으로 저하된다. 제2 항체와 그의 에피토프와의 결합성이 또한, 제1 항체의 존재 하에서 탐지 가능한 수준으로 저하되는 또 다른 방식 (대안)이 있을 수 있지만, 반드시 그렇치는 않다. 즉, 제1 항체는 제2 항체와 그의 에피토프와의 결합을 억제할 수 있는데, 이에 수반하여 제2 항체가 제1 항체와 그의 각각의 에피토프와의 결합을 억제하지는 않는다. 그러나, 각 항체가 다른 항체와 그의 동족 에피토프 또는 리간드와의 결합을 탐지 가능한 수준으로 억제하는 경우에는 (동일한 수준으로 억제하든지, 보다 큰 수준으로 억제하든지 아니면 보다 낮은 수준으로 억제하든지 간에), 이러한 항체는 그들 각각의 에피토프(들)와의 결합을 놓고 서로 "교차-경쟁"하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 교차-경쟁성 항체는 본 발명에 사용된 항체가 결합하는 에피토프, 또는 에피토프의 일부와 결합할 수 있다. 경쟁성 항체와 교차-경쟁성 항체 둘 다가 본 발명에 포함된다. 이러한 경쟁 또는 교차-경쟁이 일어나는 기전 (예를 들어, 입체 장애, 입체 형태적 변화, 또는 통상적인 에피토프 또는 그의 일부와의 결합 등)에 상관없이, 당업자는 본원에 제공된 교시에 근거하여, 상기 경쟁성 및/또는 교차-경쟁성 항체가 포괄되고 본원에 기재된 방법에 유용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.

용어 "에피토프"에는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체와 특이적으로 결합할 수 있는 모든 단백질 결정기가 포함된다. 에피토프성 결정기는 통상적으로, 아미노산 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 집단으로 이루어지고, 통상적으로 특이적 전하 특징 뿐만 아니라 특이적 3차원적 구조적 특징을 지니고 있다. 입체 형태적 에피토프와 비-입체 형태적 에피토프는 전자와의 결합이 변성 용매의 존재 하에 상실되는 반면, 후자와의 결합은 그렇치 않다는 점에서 구별된다.

본원에서 상호교환적으로 사용된 바와 같은 용어 "호르몬 요법" 또는 "안드로겐 억제"는 안드로겐 (남성 스테로이드 호르몬, 예컨대 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론이 있으나 이로 제한되지 않음)의 농도가 제제 또는 화합물 투여가 없거나 또는 이의 투여 전의 안드로겐의 농도와 비교하여 검출가능한 정도로 감소되도록 하는 제제 또는 화합물의 투여를 포함하는 임의의 방법을 포함한다. 호르몬 요법은 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 작용제, 및 이들의 조합의 사용을 비제한적으로 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-안드로겐"은 전립선 세포 상의 안드로겐 수용체를 검출가능한 정도로 차단하여, 제제 또는 화합물의 투여 전의 포유동물에서의 안드로겐 농도와 비교하고/하거나 제제 또는 화합물이 투여되지 않은 다른 동일한 포유동물에서의 안드로겐 농도와의 비교시에 포유동물에서의 안드로겐의 농도가 감소되도록 하는, 임의의 제제 또는 화합물을 지칭한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간이다.

본원에서 사용된 항-안드로겐은 "비스테로이드성" 또는 "스테로이드성"일 수 있는데, 이러한 용어는 당업계에서 이해된다. 즉, 비스테로이드성 항-안드로겐 (예를 들어, 비칼루타마이드 (CASODEX), 닐루타마이드 (NILANDRON), 플루타마이드 (EULEXIN, DROGENIL) 등)는 전립선 세포 상의 안드로겐 수용체에 경쟁적으로 결합하여, 전립선에 대한 안드로겐의 자극 작용을 억제한다. 스테로이드성 항-안드로겐 (예를 들어, 메게스트롤 (MEGACE), 및 시프로테론 (ANDROCUR))은 세포성 수용체에 결합하는 안드로겐을 억제할 뿐 아니라, 이들은 또한 뇌하수체로부터 LH을 서서히 방출시킨다.

본원에 사용되는 바와 같은 "고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제"는 뇌하수체의 GnRH (LH-RH로도 공지됨) 수용체에 결합하여 고나도트로핀 방출을 야기시키지 않도록 수용체를 차단하는 제제를 지칭한다. GnRN 길항제에는 예를 들어, 아바렐릭스 (PLENAXIS) 및 히스트렐린 (SUPPRELIN)이 포함된다. GnRH 길항제는 LH-RH 작용제와는 달리, 검출가능한 테스토스테론 급등을 야기시키지 않는다.

용어 "황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제"는 LH-RH 작용제의 투여가 없거나 또는 이의 투여 전의 호르몬의 뇌하수체 생성물의 농도와 비교하여, 다른 방법으로 테스토스테론 생성을 자극하는 1종 이상의 호르몬의 뇌하수체 생성물을 검출가능한 정도로 감소시키는 제제 또는 화합물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 LH-RH 작용제는 LH-RH 수용체의 계속적인 과다-자극 및 LH-RH 수용체 복합체의 내부화를 야기시켜 세포 상의 수용체의 존재가 감소됨에 따라 뇌하수체 세포를 추가적 자극에 불능성으로 만드는 제제이다. 이에 따라, 이는 LH의 감소, 테스토스테론의 후속적 분비를 일으킨다. LH-RH 작용제는 루프로렐린 (루프롤라이드; LUPRON, ELIGARD), 고세렐린 (ZOLADEX), 부세렐린 (SUPREFACT), 트립토렐린 (DECAPEPTYL) 등을 비제한적으로 포함한다.

용어 "안드로겐 최대 차단"은 안드로겐 호르몬을 차단하기 위한 1종 이상의 항-안드로겐과 1종 이상의 LH-RH 작용제 또는 고환절제술의 조합을 의미한다. 여러가지 항-안드로겐, 여러가지 LH-HR 작용제, 및 이들의 임의의 변형을 포함하는 이러한 화합물 및 방법의 임의의 조합이 상기 용어에 포함된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "지시서 (Instructional material)"에는 본원에 언급된 각종 질병 또는 장애에 영향을 미치거나, 이를 완화시키거나 또는 치료하기 위한 키트 내에 본 발명의 화합물, 병용제 및/또는 조성물의 유용성을 전달하기 위해 사용될 수 있는 공보, 기록물, 다이아그램, 또는 기타 모든 표현 매체가 포함된다. 임의로, 또는 또 다른 한편으론, 지시서에는 본원에서 그 밖에 언급된 바와 같은, 특정 세포, 조직 또는 포유류에서 상기 질병 또는 장애를 완화시키기 위한 한 가지 이상의 방법이 기재될 수 있다.

키트의 지시서는, 예를 들어 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기에 고착될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 함유하는 용기와 함께 선적될 수 있다. 또 다른 한편, 지시서는 수용자가 지시서와 본 발명의 화합물을 협력하여 사용할 의도로 용기와는 별도로 선적할 수도 있다.

달리 언급된 경우를 제외하고는, 용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호 교환적으로 사용되고, 이는 수의 대상체, 예를 들어 토끼, 랫트 및 마우스, 및 기타 동물 뿐만 아니라 포유류, 예를 들어 인간 환자 및 비-인간 영장류를 지칭한다. 바람직하게, 환자는 인간을 지칭한다.

폴리펩티드 서열을 묘사하기 위한 통상적인 표기가 본원에 사용된다: 폴리펩티드 서열의 좌측 끝이 아미노-말단이고; 폴리펩티드 서열의 우측 끝이 카복실-말단이다.

본원에 사용된 바와 같은 "특이적으로 결합하는"이란, 시료 중의 특이적 분자를 인식하고 이와 결합하지만, 시료 중의 기타 분자는 실질적으로 인식 또는 결합하지 않는 화합물, 예를 들어 단백질, 핵산, 항체 등을 의미한다. 예를 들어, 특정 시료 중의 동족 리간드를 인식하고 이와 결합하지만, 시료 중의 기타 분자는 실질적으로 인식 또는 결합하지 않는 항체 또는 펩티드 억제제 (예를 들어, 그의 동족 항원 CTLA4와 결합하는 항-CTLA4 항체)가 있다. 따라서, 지정된 검정 조건 하에, 명시된 결합성 부분 (예를 들어, 항체 또는 그의 항원-결합성 부분)은 시험 시료 중에 존재하는 특별한 표적 서열과는 우선적으로 결합하지만, 이러한 시료 중에 존재하는 상당 량의 기타 성분들과는 결합하지 않는다. 각종 검정 포맷을 사용하여 관심있는 분자와 특이적으로 결합하는 항체를 선별할 수 있다. 예를 들어, 고체 상 ELISA 면역검정, 면역침전, BIA코어 및 웨스턴 블롯 분석을 사용하여, CTLA4와 특이적으로 반응하는 항체를 확인 (동정)한다. 전형적으로, 특이적 또는 선택적 반응은 2배 이상의 배경 신호 또는 소음, 보다 전형적으로는 10배 이상의 배경 신호 또는 소음일 것이며, 보다 더 구체적으로는 평형 해리 상수 (K_D)가 ≤ 1 μM, 바람직하게 ≤ 100 nM, 가장 바람직하게 ≤ 10 nM인 경우에는 항체가 항원과 "특이적으로 결합하는" 것으로 간주된다.

용어 "K_D"는 특별한 항체-항원 상호 작용의 평형 해리 상수를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 순수한"이란 객체 종이 존재하는 우성 종 (즉, 몰 기준으로 하여, 조성물 중의 기타 어떠한 개개 종 보다 더 풍부하다)이고, 바람직하게 실질적으로 정제된 분획은 객체 종 (예: 항-CTLA4 항체)이 존재하는 모든 거대분자상 종의 약 50% 이상 (몰 기준으로 함)을 차지하는 조성물이다. 일반적으로, 실질적으로 순수한 조성물은 이러한 조성물에 존재하는 모든 거대분자상 종을 약 80% 초과, 더욱 바람직하게는 약 85%, 90%, 95%, 및 99% 초과 포함할 것이다. 가장 바람직하게는, 객체 종을 본질적으로 균질하도록 정제하는데 (통상적인 탐지 방법에 의해서는 오염 종이 조성물에서 탐지될 수 없다), 이러한 조성물은 본질적으로 단일 거대분자상 종으로 이루어진다.

본원에 사용된 바와 같은 "치료하는"이란, 환자가 경험하는 질병 증상 (즉, 종양 성장 및/또는 전이, 또는 면역 세포의 수 및/또는 활성 등에 의해 매개된 기타 효과)의 빈도를 저하시키는 것을 의미한다. 이 용어에는 특정 질병의 증상, 합병증 또는 생화학적 지표 (예: PSA 농도 상승)의 발생을 예방하거나 지연시키기 위해 본 발명의 화합물 또는 작용제를 투여하여, 이러한 증상을 완화시키거나 질병, 질환 또는 장애의 추가 발생을 정지 또는 억제시키는 것이 포함된다. 치료는 예방적일 수 있거나 (질병 발생을 예방 또는 지연시키기 위해, 또는 그의 임상적 또는 무증상성 증상의 발현을 예방하기 위함) 또는 질병 발현 후 증상의 치료적 저해 또는 완화일 수 있다.

I. 병용 요법

본 발명은 인간 CTLA4와 결합하는 항체 또는 이러한 항체의 항원-결합성 부분을, 전립선암을 치료하기 위해 호르몬 요법제와 병용해서 투여하는 방법에 관한 것이다. 전립선암이 호르몬-의존성이던지 비의존성이던지, 본 발명의 방법에 따른 환자에서의 안드로겐 농도 감소와 CTLA4 차단의 조합은 하기 보다 상세하게 기술되는 상승작용적 치료 이익을 제공할 수 있다.

본 발명이 수 많은 병용 요법 (여기서는, 항체를 1종 이상의 종양 호르몬 치료제와 병용해서 환자에게 투여한다)을 포괄하긴 하지만, 본 발명은 단지 예시 목적으로 본원에 제시되는 예시된 작용제로 제한되지 않아야 한다.

본 발명의 한 양태에서는, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분을 호르몬 요법제의 투여 후 1일 초과 28일 미만에 투여한다. 병용제 중 호르몬 요법제 및 항체의 양은 전립선암 치료에 유효하다. 호르몬 요법제는 종양의 호르몬-의존성 상태와 상관없이 항체 요법제 투여 전에 투여될 수 있다. 예를 들면, 종양이 호르몬-의존성인 경우, 호르몬-의존성 상태를 평가하지 않았지만, 어떠한 사전 호르몬 요법제도 투여하지 않았으며, 또는 종양이 호르몬-비의존성 (호르몬 불능성으로도 또한 지칭됨)으로 공지된 경우에는, 인간 CTLA4와 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합성 부분을 호르몬 요법제 투여 후 1일 초과 28일 미만에 투여한다. 제제는 비제한적으로 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제, 또는 이들의 조합을 포함한다.

본 발명의 한 양태에서는, 상승작용적 또는 부가의 효과는 1종 이상의 호르몬 요법제의 투여로부터 1일 초과시에 항-CTLA4 항체를 투여함으로써 매개된다. 본 발명의 특별한 이론에 얽매이는 것은 아니지만, 호르몬 요법은 아마도 전립선에 대한 세포소멸성 또는 기타 구조적 변화에 의해, 면역계에 대한 전립선암 종양 특이적 항원(들)의 노출을 증가시켜, 종양 세포에 대한 면역 반응이 증가되도록 할 수 있다. 즉, 호르몬 요법은 종양 세포 사멸에 의해 매개된 숙주에서의 종양 특이적 항원의 공급원을 창출시키거나 증가시켜, 결국에는 종양 항원을 숙주 항원 제시 경로 내로 공급할 수 있다. 항-CTLA4 항체는 항원 제시 경로에서 종양 특이적 항원의 수준 증가에 대한 면역 반응 증가를 매개함으로써, 상승작용적 치료 효과를 제공해준다. 종양 특이적 항원의 세포 사멸 방출을 통하여 면역 반응의 항-CTLA4 증강과 상승작용을 일으킬 수 있는 기타 병용 요법은 특히, 방사선, 수술, 및 호르몬 요법이다.

또한, 안드로겐 농도의 감소는 비-종양-특이적 작용에 의해 매개될 수 있는, 환자에서의 면역 반응을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있는데, 예를 들어, 안드로겐 농도의 저하는 종양에 대한 공격과 관련없는 메카니즘에 의해 향상되는 면역 반응을 매개할 수 있다. 항체 단독 사용시 관찰되는 보다 심각한 설사를 나타낸 본원에 개시된 데이타는 본 발명의 안드로겐 차단제와 항-CTLA4 항체 간에 명백한 생물학적 상호작용이 있을 수 있음을 암시하며, 이는 병용 요법의 증가된 유효성을 암시한다. 이전 연구들은 안드로겐이 면역계에 일정한 역할을 할 수 있음을 제시하였다 [참고: generally Grossman, Science 227:257-261 (1985) (생식선 스테로이드에 의한 면역계의 조절을 논의함); Olsen and Kovacs, Immunologic Res . 23:281-288 (2001) (T 및 B 림프구 발병에서의 안드로겐의 작용을 논의함); Sutherland et al., J. Immunol . 175: 2741-2753 (2005) (안드로겐 차단 후의 흉선 재생을 개시함); Tanriverdi et al., J. Clin . Endocrinol. 176:293-304 (2003) (면역계와 GnRH 및 성 스테로이드 간의 가능한 상호작용을 논의함); 및 Mercader et al., Proc Natl Acad Sci USA 98:14565-14570 (2001) (안드로겐 회수시 전립선의 T 세포 침윤이 증가됨을 개시함); Arlen et al., J Urol 174:539-546 (2005) (호르몬 요법과 함께, 전립선 항원 PSA를 발현하는 폭스바이러스 벡터를 사용하는 백신화를 논의함)).

본 발명의 어떠한 이론에도 얽매이는 것은 아니지만, 항-CTLA4 항체와 안드로겐 차단제를 병용하면, 전립선 내에서의 예상한 것 보다 더 강건한 면역학적 반응이 유도될 수 있다. 따라서, 특히, 루프롤라이드 및 비칼루타마이드의 병용을 이용한 안드로겐 차단을 항-CLTA4 항체와 병용하는 것이 잠재적인 상승작용적 효과를 제공함으로써, 전립선암에 대한 중요한 신규 치료적 처치를 제공해줄 수 있다.

한 양태에서는, 항체 요법제는 이전에 어떠한 호르몬 요법도 받지 않았던 환자에서 호르몬 요법을 한 후 28일 미만에 투여된다. 이는 예를 들어, 종양의 호르몬 의존성 상태가 아직 평가되지 않은 경우에 행해질 수 있다. 항체 요법제는 호르몬 요법제의 투여 후 1일 이상 28일 미만에 투여된다. 바람직하게는, 호르몬 요법은 항체 요법의 과정 전반에서 계속된다.

또 다른 양태에서는, 항체 또는 그의 부분은 호르몬 요법제의 투여 후 21일 미만에 투여된다. 또한, 본 발명의 한 양태에서, 항체 또는 그의 항원-결합성 부분은 호르몬 요법제의 투여 후 2일 초과에 투여된다.

또 다른 양태에서는, 항체는 호르몬 요법제의 투여 후 1일 초과 28일 미만에 투여되며, 호르몬 요법제의 투여는 항체의 투여 전에 종결된다. 즉, 환자는 일단 항체가 투여됐을 때는 또다른 호르몬 요법을 받지 않는다; 하지만, 다중 용량의 항체는 바람직하게는 호르몬 요법제의 추가 투여 없이 투여될 수 있다. 유사하게, 또 다른 양태에서는, 항체는 호르몬 요법제의 투여 후 2일 초과 21일 미만에 투여되며, 호르몬 요법제의 투여는 항체의 투여 전에 종결된다.

한 양태에서는, 전립선암은 호르몬-의존성이며, 또 다른 양태에서는, 암은 호르몬-비의존성이다. 이에 따라, 항체가 호르몬 요법제 투여 후 1일 초과 28일 미만에 투여되는 경우, 전립선암은 호르몬-의존성 또는 호르몬-비의존성일 수 있다. 이러한 투여는 종양의 호르몬 상태와 관계없이 상승작용적 치료 이익을 제공할 수 있다.

종양이 호르몬-의존성인 경우에, 호르몬 요법제를 투여할 수 있다. 항체 요법제는 일정 용량의 호르몬 요법제의 투여로부터 1일 이상 28일 미만 후에 환자에게 투여되며, 호르몬 요법은 항체의 투여 후 계속될 수 있다. 본 발명의 일 이론에 따르면, 이러한 요법은, 요법이 종양 특이적 항원(들)의 증가된 노출을 제공할 수 있고/있거나 종양에 대한 면역 반응이 도출되고/되거나 연장되도록 하는 안드로겐의 임의의 면역 하향 조절 작용을 감소시켜, 환자에게 치료 이익을 제공한다는 점에서 환자에게 이로움을 제공할 수 있다. 호르몬 요법의 종결은 종양 반응, 예를 들어, 종양 퇴행, PSA 농도의 안정화 또는 감소, 골통의 감소 등과 연관되어 있으며, 이는 호르몬 요법의 중지가 후속하는 CTLA4 항체 요법과 병용될 때 상승작용적 효과를 가질 수 있는 종양 성장의 조절의 역설적인 변화와 관련이 있어서, 치료 이익을 제공할 수 있음을 암시한다.

또 다른 양태에서는, 종양이 호르몬-비의존성인 경우에, 1종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제는 항-CTLA4 항체와 공동투여된다. 종양이 호르몬-비의존성인 경우라 하더라도, 안드로겐-감소 요법제의 투여는 항체 요법제와 공동투여의 경우 상승작용적 또는 부가 작용을 제공할 수 있다. 상기 상세하게 기술한 바와 같이, 본 발명의 어떠한 이론에도 얽매이는 것은 아니지만, 안드로겐 농도를 감소시키는 호르몬 요법제는 안드로겐을 다르게 매개할 수 있는 임의의 면역억제 작용을 감소시키고/거나 면역계로의 종양 항체의 증가된 노출을 매개할 수 있다. 또 한편으로는, 안드로겐 농도를 감소시키는 호르몬 요법제는 후천성 면역 반응을 증가시키는 면역계의 능력을 향상시키는 흉선의 작용을 매개할 수 있다 [참고: Sutherland et al., J Immunol. 175:2741-2753 (2005))]. 하지만, 본 발명은 이러한 병용 요법을 투여함으로써 임의의 메카니즘을 통해 환자에게 치료 이익을 제공하는 것을 포함한다.

또 다른 양태에서는, 항체 요법제는 호르몬 요법제의 투여 전에 투여된다. 즉, 항체 요법제는 이의 최대 이익을 위해 1개월에 1회, 또는 또 한편으로는 2개월에 1회 또는 3개월에 1회 투여될 수 있으며 (예를 들어, 종양 퇴행, 감소된 골통, PSA 농도의 감소 또는 안정화 등) 그 후 항체 요법제에 추가하여 호르몬 요법제를 투여하거나, 또는 항체 요법제를 정지시킨 후 호르몬 요법제를 투여한다. 이는 항체 요법제의 사전 투여를 통해 작용되는 T 세포의 지속성 및 항체의 긴 반감기로 인해, 후속적인 추가 HT, 또는 항체 요법제의 HT로의 치환은 그 성질을 변형시키고/거나 항체-개시되는 면역 반응을 향상시킬 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 우선, 바람직하게는 연장된 기간 동안의 항체 요법제를 투여하거나 (예를 들어, 1개월, 더욱 바람직하게는 2개월, 더더욱 바람직하게는 3개월, 더더욱 바람직하게는 4개월의 항체 요법) 또는 그 후 호르몬 요법제를 공동투여하거나 또는 항체 요법제를 호르몬 요법제로 치환하여 투여하는 것을 포함한다.

한 양태에서는, 항체 요법제는 수술 전에 투여되는 전보조(neoadjuvant) 요법이다. 수술 후, 호르몬 요법제는 계속되는 항체 요법제 대신에 투여되거나 또는 계속되는 항체 요법제와 함께 투여된다. 이는 상기 논의한 바와 같이, 호르몬 요법제 이전에 항체 요법제를 투여한 후 계속되는 항체 요법제의 부재하에 호르몬 요법제를 투여하는 것이나, 또는 전립선절재술 후 호르몬 요법제를 항체 요법제에 추가하여 투여하는 것이 환자에게 상승작용적인 치료 효과를 제공할 수 있기 때문이다.

상기 본원에서 나타낸 바와 같이, 많은 호르몬 요법제는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명에서는 비제한적 예로써 항-안드로겐, GnRH 길항제, 및 LH-RH 작용제의 예시적 사용을 포함한다. 항-안드로겐은 예를 들어, 비스테로이드성 항-안드로겐, 예컨대, 비제한적으로, 비칼루타마이드 (CASODEX), 닐루타마이드 (NILANDRON), 플루타마이드 (EULEXIN, DROGENIL), 및 스테로이드성 항-안드로겐 (메게스트롤 (MEGACE), 및 시프로테론 (ANDROCUR)을 포함함)을 포함한다. 이들 중에서, GnRH 길항제는 아바렐릭스 (PLENAXIS) 및 히스트렐린 (SUPPRELIN)을 포함한다. LH-RH 작용제는 예를 들어, 루프로렐린 (루프롤라이드; LUPRON, ELIGARD), 고세렐린 (ZOLADEX), 부세렐린 (SUPREFACT), 트립토렐린 (DECAPEPTYL) 등을 포함한다.

또 다른 양태에서는, 호르몬-비의존성 전립선암의 치료는 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 및 호르몬 요법제를 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 호르몬 요법제는 1개월 초과의 기간 동안 다중 용량으로 투여되며, 항체 또는 항원-결합성 부분은 호르몬 요법제의 투여 기간 동안 투여된다. 나아가, 병용제 중의 양은 전립선암의 치료에 유효하다. 상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 일 이론에 따르면, 전립선암이 호르몬-비의존성인 경우라고 하더라도, 호르몬 요법을 항체 요법과 병용하는 것은 종양 항원의 노출을 매개할 수 있고/있거나 안드로겐의 임의의 면역억제 작용(들)을 감소시켜, CTLA4 차단과 병용된 호르몬 요법는 단독 요법에 비해 향상되고/되거나 연장된 면역 반응을 제공할 수 있다.

한 양태에서는, 호르몬 요법제는 2개월 초과의 기간에 걸쳐 다중 용량으로 투여된다. 더우기, 또 다른 양태에서는, 호르몬 요법제 투여의 2개월 초과의 기간 동안, 항체의 다중 용량은 1개월 초과의 기간에 걸쳐 투여된다. 1개월 초과의 기간에 걸친 다중 용량의 항체의 투여 기간은 호르몬 요법제의 투여 기간과 중첩될 수 있다. 또 다른 양태에서는, 항체의 투여 기간과 호르몬 요법제의 투여 기간은 2개월 초과에 걸쳐 중첩될 수 있다. 또한, 또 다른 양태에서는, 항체의 투여 기간과 호르몬 요법제의 투여 기간은 6개월 초과에 걸쳐 중첩된다. 본원에 개시되는 분야의 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 항체의 투여 기간 뿐 아니라, 호르몬 요법제의 투여 기간은 나타낸 바와 같이 중첩되고 조정되어 치료 이익을 제공할 수 있다.

또 다른 양태에서는, 종양이 호르몬-비의존성으로 고려됨에 따라 사전 호르몬 요법이 중단되는 경우에는, 호르몬 요법제는 항-CTLA4 항체와 함께 다시 투여된다 (즉, 상기 투여된 바와 동일한 호르몬 요법제 또는 이와 상이한 호르몬 요법제를 사용함). 이러한 경우에, 호르몬 요법은 1종 이상의 호르몬 요법제, 예를 들어, 항-안드로겐 및 LH-RH 작용제, 항-안드로겐 및 GnRH 길항제 및 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 4.1.1, 4.13.1, 6.1.1, 티실리무맵, 이필리무맵), 또는 그의 항원-결합성 부분을 투여하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 호르몬 요법제는 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 및 루프롤라이드를 비제한적으로 포함하며, 1개월 초과의 기간에 걸쳐 항체와 함께 투여된다. 또 다른 양태에서는, 다중 용량의 항체 및 호르몬 요법제가 투여되며 항체 및 호르몬 요법제의 투여 기간은 1개월 이상의 기간에 걸쳐 중첩된다.

또 다른 양태에서는, 종양이 호르몬-의존성인 경우 2종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제가 항체 요법제와 함께 환자에게 공동투여된다. 즉, 종양의 종양-의존성 상태가 결정된 경우, 및/또는 상태가 아직 결정되지 않은 경우이며, 환자는 사전 호르몬 요법을 받지 않은 경우에는, 최대의 안드로겐 절제 요법을 제공하는 2종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제가 호르몬-의존성 전립선암 환자에게 투여된다. 본 발명의 어떠한 이론에도 얽매이는 것은 아니지만, 항-CTLA4 항체 요법제와 공동투여되는 최대 안드로겐 절제 호르몬 요법제는 이러한 병용이 종양 특이적 항원(들)의 증가된 노출을 제공할 수 있고/있으며 안드로겐의 임의의 면역억제 작용(들)을 감소시켜 종양에의 면역 반응을 유도하고/하거나 연장시켜 환자에게 치료 이익을 제공할 수 있다는 점에서 환자에게 이익을 제공한다.

따라서, 본 발명의 이러한 양태에서, 전립선암이 호르몬-의존성인 경우, 항-안드로겐, GnRH 길항제, 및 LH-RH 작용제로부터 독립적으로 선택되는 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제, 및 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 환자에게 투여된다. 호르몬 요법제 및 항체의 투여는 중첩될 수 있으며, 필요한 것은 아니지만 중첩될 수 있는 기간에 걸쳐 각각 다중 용량으로 투여될 수 있다. 치료 과정의 기간은 나타낸 바와 같이, 그리고 암 치료의 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이 조정될 수 있다.

항체 및 호르몬 요법제의 동시 또는 연속적 투여는 항-CTLA4 항체 및 1 이상의 추가적 호르몬 요법제 모두를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것, 및 하나는 항-CTLA4 항체를 포함하며 다른것(들)은 추가적 호르몬 요법제를 포함하는 2종 이상의 별도의 제약 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 공동투여 또는 병용 (합동) 요법이 서로 동시에 투여하는 것을 포함한다고 하더라도, 이는 또한 치료의 개별 성분들을 동시, 연속 또는 별도 투여하는 것을 포함한다. 추가적으로, 항체가 정맥내로 투여되고 호르몬 요법제(들)이 경구로 (예, 비칼루타마이드 등), 또는 피하로 또는 근육내 주입 (예, 루프롤라이드)을 통해 투여되는 경우에, 병용제들은 별도의 제약 조성물로서 투여될 수 있음이 이해된다.

치료가 항-CTLA4 항체 및 2종 이상의 호르몬 요법제의 병용제를 공동투여하는 것을 포함하는 경우에, 제제는 특히, 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제일 수 있다. 많은 이러한 호르몬 요법제는 당업계에 공지되어 있으며, 본 발명은 전술한 호르몬 치료제 계열 각각의 예시적 화합물을 비제한적으로 포함한다. 더욱 특히, 예를 들어, 비스테로이드성 항-안드로겐을 포함하는 항-안드로겐은 비칼루타마이드 (CASODEX), 닐루타마이드 (NILANDRON), 플루타마이드 (EULEXIN, DROGENIL) 등을 포함한다. 스테로이드성 항-안드로겐은 메게스트롤 (MEGACE), 및 시프로테론 (ANDROCUR)을 포함한다. 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제는 특히 아바렐릭스 (PLENAXIS) 및 히스트렐린 (SUPPRELIN)을 포함한다. 추가로, 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제는 예를 들어, 루프로렐린 (루프롤라이드; LUPRON, ELIGARD), 고세렐린 (ZOLADEX), 부세렐린 (SUPREFACT), 트립토렐린 (DECAPEPTYL) 등을 포함한다. 한 양태에서는, 항-CTLA4 항체는 항-안드로겐 (비칼루타마이드) 및 LH-RH 작용제 (루프롤라이드)와 공동투여되지만, 단독 호르몬 요법제 및 항-CTLA4 항체 뿐 아니라 2종 이상의 호르몬 치료제의 임의의 조합 또한 본 발명에 포함된다.

본원의 다른 기재에서 나타낸 바와 같이, 루프롤라이드는 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 길항제 계열의 일원이다. 루프롤라이드는 특히, 남성의 전립선암, 여성의 자궁내막증 및 섬유양 및 어린이의 중추성 사춘기 조숙의 치료에 유용하다. 비칼루타마이드와 함께, 항-CTLA4 항체 및 루프롤라이드의 병용은 전립선암의 치료에 유용하다. 본 발명은 항-CTLA4 항체를 항-안드로겐 요법제, 예컨대, 비제한적으로, 루프롤라이드 및 비칼루타마이드와 함께, 비전이 PAS 상승 (생화학적 재발) 및/또는 전이 전립선암을 위한 전보조, 보조요법 및/또는 1차 및 2차 요법제로서 사용하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 병용제는 전립선암에서 전보조 요법제로서 사용된다. 더욱 특히, 전보조 요법제는 임의의 후속적 치료 전에 투여되는데, 예를 들어, 호르몬 요법제 및 항체 요법제 병용제는 전립선절재술 전에 투여된다. 추가적으로, 병용 요법 또는 단일 제제로서의 항체 요법은 본원의 다른 부분에서 예시한 바와 같이 전립선절재술 후 계속될 수 있다.

본 발명의 방법은 종양 세포를 감작화하거나 또는 환자에게 또다른 치료 이익을 부여하기 위해, 수술, 방사선 요법 또는 임의의 다른 치료 전에 전보조 요법으로서 수행될 수 있다. 하지만, 본 발명은 전보조 설정을 제한하지 않는다. 차라리, 본 발명의 방법은 전반적인 질병 및 치료 연속체 (continuum), 예를 들어, 비제한적으로, 보조, PSA 상승 (임상적으로 명백한 전이의 출현 이전), 및 전립선 암의 1차, 2차 및/또는 3차 요법과 함께 사용될 수 있다.

본 발명은 환자를 치료하기 위해 추가적 제제 및 치료법, 예를 들어, 화학요법, 수술, 방사선요법, 이식 등과 추가적으로 병용될 수 있다. 즉, 환자는 주지된 제제, 예컨대, 비제한적으로, 성장 인자 억제제, 생물학적 반응 조절제, 알킬화제, 삽입성 항생제, 빈카 알칼로이드, 면역조절제, 탁산, 선택적 에스트로겐 수용제 조절제 (SERM), 예컨대 라소폭시펜, 및 혈관생성 억제제로 추가적 화학요법을 받을 수 있다.

치료제는 많으며, 예를 들어, 미국 특허공개공보 제2004/0005318호, 제2003/0086930호, 제2002/0086014호, 및 국제공개공보 제WO 03/086459호 (이들 모두가 본원에 참고로 도입된다)에 기술되어 있다. 이러한 치료제는 토포이소머라제 I 억제제; 다른 항체 (베바시주맵, 세툭시맵, 파니투무맵, 리툭시맵, 트라스투주맵, 페르투주맵, 항-IGF-1R, 항-MAdCAM, 항-CD40, 항-4-1BB 등); 화학요법제, 예컨대, 비제한적으로, 이마티닙 (GLEEVEC), SU11248 (SUTENT), SU12662, SU14813; BAY 43-9006, 인돌레아민-2,3,-디옥시게나제 (IDO) 억제제, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMs; 예를 들어, 라소폭시펜), 탁산, 빈카 알칼로이드, 테모졸라마이드, 혈관생성 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, erbB2 수용체 억제제, 항증식제 (예를 들어, 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 및 αγβ3 억제제, αγβ5 억제제, p53 억제제 등), 면역조절제, 사이토킨, 종양 백신; 종양 특이적 항원; 열 충격 단백질계 종양 백신; 수지상세포 및 줄기 세포 치료제; 알킬화제, 폴레이트 길항제; 피리미딘 길항제; 안트라사이클린 항생제; 백금 화합물; 동시자극성 분자 (예를 들어, CD4, CD25, PD-1, B7-H3, 4-1BB, OX40, ICOS, CD30, HLA-DR, MHCII, 및 LFA, 및 작용제 항체)를 비제한적으로 포함한다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 전립선암을 겪고 있는 환자에게 치료 이익을 제공하기 위해 이식, 예를 들어, 줄기 세포 이식과 함께 추가로 병용될 수 있다. 줄기 세포 이식은 당업계에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있으며 동종이형 또는 자가 줄기 세포 이식일 수 있다. 추가적으로, 당업자는 본원에서 제공된 개시내용을 기초로, 이식이 자가 또는 HLA-일치 공여자로부터 얻은 림프구의 입양 전달(adaptive transfer)을 포함함을 인식할 것이다. 본 방법이 줄기 세포 이식을 포함하는 경우에, 항체-호르몬 요법 병용제의 제1 용량은 포유동물의 면역계가 이식으로부터 회복된 후, 예를 들어, 이식 후 1 내지 12개월의 기간에 투여될 수 있다. 어떤 양태에서, 제1 용량은 이식 후 1 내지 3개월, 또는 1 내지 4개월의 기간에 투여된다. 이식 방법은 문헌 [Appelbaum in Harrison's Principles of Internal Medicine, Chapter 14, Braunwald et al ., Eds., 15^th ed., McGraw-Hill Professional (2001)]을 포함하는 많은 논문에 기술되어 있으며, 이는 본원에 참고로 도입된다.

본 발명은 또한 항-CTLA4 항체 및 호르몬 요법제 이외에 다른 치료제의 투여를 포함한다. 이러한 치료제는 진통제, 암 백신, 항혈관제, 항증식제, 항구토제, 및 항설사제를 포함한다. 바람직한 항-구토제는 온단세트론 히드로클로라이드, 그라니세트론 히드로클로라이드, 및 메토클로프라마이드를 포함한다. 바람직한 항설사제는 디페녹실레이트 및 아트로핀 (LOMOTIL), 로페라마이드 (IMMODIUM), 및 옥트레오타이드 (SANDOSTATIN)를 포함한다.

또 다른 양태에서는, 본 발명은 항설사 작용을 갖는 제제를 투여하는 것을 포함하는데, 여기서 제제는 위장관의 만성 염증성 상태의 치료에 사용된다. 이러한 제제는 특히, 국소 활성을 갖는 스테로이드 (예를 들어, 부데소나이드 [ENTOCORT]), 및 항-종양 괴사 인자 (TNF) 약물 (예를 들어, 인플릭시맵 [REMICADE], 에타너셉트 [ENBREL], 및 아달리무맵 [HUMIRA])를 포함한다.

II. 항-CTLA4 항체

한 양태에서, 본 발명에 사용된 CTLA4 항체는 V_H의 아미노산 서열이 서열 3, 15 및 27에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 또 다른 양태에서는, CTLA4 항체의 V_L이 서열 9, 21 및 33에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 바람직하게, 상기 항체의 V_H 및 V_L 영역은 서열 3 (V_H 4.1.1)과 서열 9 (V_L 4.1.1) 각각에 제시된 아미노산 서열; 서열 15 (V_H 4.13.1)와 서열 21 (V_L 4.13.1) 각각에 제시된 아미노산 서열; 및 서열 27 (V_H 티실리무맵)과 서열 33 (V_L 티실리무맵) 각각에 제시된 아미노산 서열을 포함한다. 가장 바람직하게, 항체는 항체 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 티실리무마브 (티실리무맵) (CP-675,206으로서 공지되기도 함)이다.

또 다른 양태에서는, 중쇄의 아미노산 서열이 서열 1, 13 및 15에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 양태에서는, 경쇄가 서열 7, 19 및 31에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함한다. 더욱 바람직하게, 중쇄 및 경쇄는 서열 1 (중쇄 4.1.1)과 서열 7 (경쇄 4.1.1) 각각에 제시된 핵산 서열; 서열 13 (중쇄 4.13.1)과 서열 19 (경쇄 4.13.1) 각각에 제시된 핵산 서열; 및 서열 25 (중쇄 티실리무맵)와 서열 31 (경쇄 티실리무맵) 각각에 제시된 핵산 서열을 포함하는 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열을 포함한다.

더우기, 항체는 V_H 3-30 또는 3-33 유전자로부터 유래된 인간 CDR 아미노산 서열, 또는 이 내부의 보존적 치환물 또는 체세포 돌연변이물을 포함하는 중쇄 아미노산 서열을 포함할 수 있다. V_H 3-30 또는 V_H 3-33 유전자는 항체 분자의 중쇄 가변 영역의 FR1 내지 FR3을 암호화된다는 것을 인지해야 한다. 따라서, 본 발명은 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵, 및 DP-50으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 FR1 내지 FR3 서열과의 동일률이 85% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 91% 이상, 더더욱 바람직하게는 94% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 97% 이상, 더더욱 바람직하게는 98% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 100%인 항체를 포함한다.

항체는 A27 또는 O12 유전자로부터 유래된 그의 경쇄 내에 CDR 영역을 추가로 포함할 수 있거나, 또는 이는 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 CDR 영역을 포함할 수 있다.

본 발명의 기타 양태에서는, 항체가 CTLA4와 B7-1 또는 B7-2의 결합을 억제하거나, 또는 CTLA4와 B7-1 및 B7-2 둘 다의 결합을 억제한다. 바람직하게, 항체는 B7-1과의 결합을 IC₅₀ 약 100 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 nM 이하, 예를 들어 약 5 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 nM 이하, 또는 더더욱 바람직하게는 예를 들어 약 1 nM 이하로 억제할 수 있다. 마찬가지로, 항체는 B7-2와의 결합을 IC₅₀ 약 100 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 nM 이하, 예를 들어 더더욱 바람직하게는 약 5 nM 이하, 더욱 바람직하게는 약 2 nM 이하, 또는 더더욱 바람직하게는 약 1 nM 이하로 억제할 수 있다.

추가로 또 다른 양태에서, 항-CTLA4 항체는 CTLA4에 대한 결합 친화도가 약 10^-8 이상, 더욱 바람직하게는 약 10^-9 이상, 더욱 바람직하게는 약 10^-10 이상, 더더욱 바람직하게는 약 10^-11 이상이다.

항-CTLA4 항체에는 결합을 놓고 4.1.1, 6.1.1, 티실리무맵, 4.13.1 및 4.14.3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 항체와 경쟁하는 항체가 포함된다. 추가로, 항-CTLA4 항체는 결합을 놓고 항체 이필리무맵과 경쟁할 수 있다.

또 다른 양태에서, 상기 항체는 바람직하게, 항체 4.1.1, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1 또는 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 서열, 가변 중쇄 및 가변 경쇄 서열, 및/또는 중쇄 및 경쇄 CDR 서열을 갖는 항체와 교차-경쟁한다. 예를 들어 상기 항체는, 4.1.1, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1 또는 티실리무맵로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열, 가변 서열 및/또는 CDR 서열을 갖는 항체가 결합하는 에피토프와 결합할 수 있다. 추가의 양태에서는, 항체가 이필리무맵의 중쇄 및 경쇄 서열, 또는 항원-결합성 서열을 갖는 항체와 교차-경쟁한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 및 12.9.1.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 CDR-1, CDR-2, 및 CDR-3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄와, 상기 항체의 CDR-1, CDR-2, 및 CDR-3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하거나, 또는 보전적 변화 및 비-보존적 치환들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 CDR 서열로부터의 변화를 지닌 서열을 포함하는 항-CTLA4 항체를 사용하여 실시하는데, 상기 보존적 변화는 비극성 잔기를 기타 비극성 잔기로 대체시키고, 전하를 띤 극성 잔기를 전하를 띠지 않은 기타 극성 잔기로 대체시키며, 전하를 띤 극성 잔기를 전하를 띤 기타 극성 잔기로 대체시키고, 구조적으로 유사한 잔기들을 치환시키는 것으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 상기 비-보존적 치환은 전하를 띠지 않은 극성 잔기를 전하를 띤 극성 잔기로 치환시키고, 극성 잔기를 비극성 잔기로 치환시키고, 부가시키며 결실시키는 것으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 양태에서는, 항체가 골격 또는 CDR 영역 내의 생식세포계 서열로부터의 10, 7, 5, 또는 3개 미만 아미노산 변화를 함유하고 있다. 또 다른 양태에서는, 항체가 골격 영역 내에 5개 미만 아미노산 변화를 함유하고 CDR 영역 내에 10개 미만 아미노산 변화를 함유하고 있다. 한 가지 바람직한 양태에서는, 항체가 골격 영역 내에 3개 미만 아미노산 변화를 함유하고 CDR 영역 내에 7개 미만 아미노산 변화를 함유하고 있다. 바람직한 양태에서는, 골격 영역 내의 변화가 보존적이고, CDR 영역 내의 변화는 체세포 돌연변이이다.

또 다른 양태에서는, 상기 항체가 중쇄 및 경쇄 전장 서열 전반에 걸쳐, 또는 개별적으로 중쇄 또는 경쇄 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵의 서열과의 서열 (예: 아미노산, 핵산, 또는 둘 다) 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는 상기 항체가 중쇄와 경쇄 전반에 걸쳐, 또는 개별적으로 중쇄 또는 경쇄 서열 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵 중에서 선택되는 항체의 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

또 다른 양태에서는, 상기 항체가 중쇄 및 경쇄 전장 서열 전반에 걸쳐, 또는 개별적으로 중쇄 또는 경쇄 전반에 걸쳐, 생식세포계 V_κ A27, 생식세포계 V_κ 012, 및 생식세포계 DP50 (이는 VH 3-33 유전자 자리의 대립유전자이다)의 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는, 상기 항체가 생식세포계 DP50의 중쇄 서열 전반에 걸쳐 및/또는 생식세포계 A27, 또는 생식세포계 O12의 경쇄 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

한 양태에서는, 상기 항체가 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열 전반에 걸쳐, 또는 개별적으로 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵의 서열과의 서열 (예: 아미노산, 핵산, 또는 둘 다) 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는 상기 항체가 중쇄와 경쇄 가변 영역 서열 전반에 걸쳐, 또는 개별적으로 중쇄 또는 경쇄 서열 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵 중에서 선택되는 항체의 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

또 다른 양태에서는, 상기 항체가 중쇄 가변 영역 서열 전반에 걸쳐, 생식세포계 DP50 (이는 V_H 3-33 유전자 자리의 대립유전자이다)의 중쇄 가변 서열, 또는 생식세포계 V_κ A27 또는 생식세포계 V_κ O12의 경쇄 가변 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 94% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는, 상기 항체 중쇄 영역 서열이, 생식세포계 DP50의 서열 및/또는 생식세포계 A27, 또는 생식세포계 O12의 경쇄 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

본 발명의 한 양태에서는, 상기 항체가 FR1 내지 FR4로부터의 경쇄 서열 또는 중쇄 서열, 또는 둘 다 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵의 FR1 내지 FR4 영역 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는, 상기 항체가 FR1 내지 FR4로부터의 경쇄 서열 또는 중쇄 서열, 또는 둘 다 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 항체가 FR1 내지 FR3으로부터의 중쇄 서열 전반에 걸쳐, 생식세포계 DP50의 FR1 내지 FR3 영역 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 약 100%이다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 항체가 FR1 내지 FR4로부터의 경쇄 서열 전반에 걸쳐, 생식세포계 V_κ A27 또는 생식세포계 V_κ 012의 FR1 내지 FR4 영역 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 약 100%이다.

본 발명의 한 양태에서는, 상기 항체가 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 이필리무맵의 중쇄 또는 경쇄, 또는 둘 다의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상이다. 더더욱 바람직하게는, 상기 항체가 중쇄 또는 경쇄, 또는 둘 다의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 서열 전반에 걸쳐, 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 100%이다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 항체가 중쇄 CDR-1 및 CDR-2 서열 전반에 걸쳐, 생식세포계 DP50의 CDR-1 및 CDR-2 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 약 100%이다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 상기 항체가 경쇄 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 서열 전반에 걸쳐, 생식세포계 V_κ A27 또는 생식세포계 V_κ 012의 CDR-1, CDR-2 및 CDR-3 서열과의 서열 동일률 또는 서열 유사율이 80% 이상, 더욱 바람직하게는 85% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 99% 이상, 가장 바람직하게는 약 100%이다.

본 발명에 이용 가능한 항체, 및 이들의 생성 방법의 예가 특히 미국 특허 출원 제09/472,087호 (현재 미국 특허 제6,682,736호로 허여됨); 국제특허출원 제PCT/USOO/23356호 (2001년 3월 1일자로 WO 01/14424로서 공개됨) [예를 들어, MDX-010 (Medarex, Princeton, NJ)로서 공지되기도 한 항체 이필리무맵]; 국제특허출원 제PCT/US99/28739호 (2000년 6월 8일자로 WO 00/32231로서 공개됨); 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호 및 제6,207,156호 (이들 각각이 본원에 참고로 도입된다)에 기재되어 있다. 이들 항체와 관련된 아미노산 및 핵산 서열에 관한 정보가 본원에 제공되긴 하지만, 추가의 정보가 미국 특허 제6,682,736호 뿐만 아니라 WO 00/37504에 언급될 수 있고; 이들 특허에 제시된 서열이 본원에 참고로 도입된다.

각종 암을 치료하기 위한 이들 항체에 대한 특정 용도가 미국 특허 출원 제10/153,382호 (현재 미국 특허공개공보 제2003/0086930호로 공개됨) (이는 그의 전문이 본원에 참고로 도입된다)에 논의되었다.

본 발명의 방법에 유용한 인간 항-CTLA4 항체의 특징들이, 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호에 광범위하게 논의되어 있고, 이에는 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵 등의 비제한적 항체의 아미노산 서열을 갖는 항체가 포함된다. 본 발명은 또한, 상기 인용된 특허출원 및 특허에 기재된 바와 같은, CDR 영역 상의 변화를 포함하는 항체 뿐만 아니라 상기 항체의 중쇄 및 경쇄의 CDRs의 아미노산 서열을 포함하는 항체를 이용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 이들 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 포함하는 항체에 관한 것이다. 또 다른 양태에서는, 상기 항체가 항체 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵의 중쇄 및 경쇄의 전장, 가변 영역, 또는 CDR 아미노산 서열을 포함하는 항체 중에서 선택된다.

본원에서 앞서 논의된 항-CTLA4 항체가 바람직할 수 있긴 하지만, 당업자는 본원에 제공된 기재 내용을 근거로 하여 본 발명이 광범위한 항-CTLA4 항체를 포괄하고, 이들 특별한 항체들로만 제한되지 않는다는 것을 인지할 것이다. 보다 특히, 인간 항체가 바람직하긴 하지만, 본 발명은 어떠한 방식으로든 인간 항체로만 제한되지 않고; 오히려, 본 발명은 종 기원에 상관없이 유용한 항체를 포함하는데, 이에는 특히 키메라, 인간화 및/또는 영장류화 항체가 포함된다. 또한, 본원에 예시된 항체를 트랜스제닉 포유류, 예를 들어 인간 면역 레퍼토리를 포함하는 마우스를 사용하여 수득하였지만, 당업자는 본원에 제공된 기재 내용을 근거로 하여 본 발명이 이러한 방법이나 기타 특별한 어떠한 방법에 의해 생성된 항체로 제한되지 않는 다는 것을 이해할 것이다. 대신, 본 발명에는 본 발명의 항-CTLA4 항체를 생성시키는 것으로 당해 분야에 공지된 방법 [예를 들어, 파아지 디스플레이 (phage display) 라이브러리를 스크리닝하는 방법 등], 또는 본 발명의 항-CTLA4 항체를 생성시키기 위해 앞으로 개발되는 방법을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 모든 방법에 의해 생성된 항-CTLA4 항체가 포함된다. 본원에 제공되고, 예를 들어 미국 특허 제6,682,736호 (Hanson et al.), 및 미국 특허공개공보 제2002/0088014호에 제공된 광범위한 기재 내용을 근거로 하여, 당업자는 본원에 기재된 신규한 방법을 사용하여 호르몬 요법제와 병용해서 전립선암을 치료하는데 유용한 항체를 용이하게 생성 및 동정할 수 있다.

본 발명은 미국 특허 제6,682,736호 (Hanson et al.)에 기재된 바와 같은, 트랜스제닉 비-인간 포유류, 즉 제노마우스 (XenoMouse™) (공급처: Abgenix, Inc., Fremont, CA)를 사용하여 생성된 인간 항체를 포함한다.

"인간" 항체를 생성시키기 위한 또 다른 트랜스제닉 마우스 시스템은 내인성 뮤 (mu) 및 카파 쇄 유전자자리를 불활성화시키는 표적화 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄 (뮤 및 감마) 및 카파 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자 소형 유전자자리를 함유하는 "HuMAb-마우스™" (공급처: Medarex, Princeton, NJ)로서 지칭된다 [참고: Lonberg et al. Nature 368:856-859 (1994), 및 미국 특허 제5,770,429호].

그러나, 본 발명은 모든 트랜스제닉 포유류, 예를 들어 문헌 [참고: Tomizuka et al., Proc Natl Acad Sci USA 97:722 (2000); Kuroiwa et al., Nature Biotechnol 18:1086 (2000); 미국 특허공개공보 제2004/0120948호 (Mikayama et al.)]에 기재된 바와 같은 키린 (Kirin) TC 마우스™ (공급처: Kirin Beer Kabushiki Kaisha, Tokyo, Japan); 및 HuMAb-마우스™ (공급처: Medarex, Princeton, NJ) 및 제노마우스™ (공급처: Abgenix, Inc., Fremont, CA) [상기 참고]를 사용하여 생성된 인간 항-CTLA4 항체를 이용한다. 따라서, 본 발명은 모든 트랜스제닉 또는 기타 비-인간 동물을 사용하여 생성된 항-CTLA4 항체를 사용하는 것을 포함한다.

또 다른 양태에서는, 본 발명의 방법에 이용된 항체가 완전한 인간 항체가 아니라, "인간화" 항체이다. 특히, 뮤린 항체 또는 기타 종으로부터의 항체는 당해 분야에 널리 공지된 기술을 사용하여 "인간화" 또는 "영장류화"할 수 있다 [참고: 예를 들어, Winter and Harris Immunol . Today 14:43-46 (1993), Wright et al. Crit . Reviews in Immunol. 12:125-168 (1992), 및 미국 특허 제4,816,567호 (Cabilly et al.), 및 Mage and Lamoyi in Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications pp. 79-97, Marcel Dekker, Inc., New York, NY (1987)]. 따라서, 어떠한 인간 항체 뿐만 아니라 모든 종으로부터 유래된 인간화, 키메라 항체, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 미국 특허 제5,759,808호 및 제6,765,087호 (Casterman and Hamers)에 기재된 바와 같은 카멜리드 (camelid)로부터 수득한 단일 쇄 항체 포함)를, 본원에 기재된 신규 방법을 실시하기 위해 특정 치료제와 병용할 수 있다.

본원에 제공된 기재 내용을 근거로 하여 인지되는 바와 같이, 본 발명에 사용하기 위한 항체는 트랜스제닉 비-인간 포유류, 및 이들로부터 유래된 하이브리도마로부터 수득할 수 있지만, 하이브리도마 이외의 세포주에서도 발현될 수 있다.

발현을 위한 숙주로서 이용 가능한 포유류 세포주는 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이에는 많은 불멸화 세포주 [공급처: American Type Culture Collection (ATCC)]가 포함되는데, 이에는 중국산 햄스터 난소 (CHO) 세포, NSO, Sp2, HEK, HeLa 세포, 유아 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 및 인간 간세포 암종 세포 (예: Hep G2)가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 세균, 효모, 곤충 및 식물 세포를 포함한 비-포유류 원핵 및 진핵 세포를 이용할 수도 있다.

당해 분야에 널리 공지된 바와 같은 각종 발현 시스템, 예를 들어 다음 문헌에 기재된 발현 시스템을 사용할 수 있다 [참고: Sambrook and Russell, Molecular Cloning, A Laboratory Approach, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, NY (2001), 및 Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, NY (2002)]. 이들 발현 시스템에는 특히, 디히드로폴레이트 환원효소 (DHFR)에 의거한 시스템이 포함된다. 글루타민 신세타제 발현 시스템이 유럽 특허 제0216846B1호, 제0256055B1호, 및 제0323997B1호, 및 유럽 특허출원 제EP89303964와 연계해서 전부 또는 부분적으로 논의되어 있다. 한 양태에서는, 사용된 항체를, 글루타민 신세타제 시스템 (GS-NS0)을 이용하여 NS0 세포에서 만든다. 또 다른 양태에서는, DHFR 시스템을 사용하여 항체를 CHO 세포에서 만든다. 양 시스템은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 특히 문헌 [참고: Barnes et al. Biotech & Bioengineering 73:261-270 (2001), 및 이에 인용된 참고 문헌]에 기재되어 있다.

비-인간 글루코실화로부터 비롯되는 면역원성, 약동학 및/또는 효과기 기능 상의 변화를 방지하기 위해서는, 글루코실화를 제거하도록 하는 항체 CH2 도메인의 부위 지시된 돌연변이 유발이 바람직할 수 있다. 추가로, 항체를 효소적 방법 [참고: 예를 들어, Thotakura et al. Meth. Enzymol. 138:350 (1987)] 및/또는 화학적 방법 [참고: 예를 들어, Hakimuddin et al., Arch. Biochem. Biophys. 259:52 (1987)]에 의해 탈글루코실화시킬 수 있다.

추가로, 본 발명은 변경된 글루코실화 패턴을 포함하는 항-CTLA4 항체를 사용하는 것을 포함한다. 당업자는 본원에 제공된 기재 내용을 근거로 하여, 항-CTLA4 항체가 천연 발생적 항체와 비교해서 부가의, 몇 개 적은, 또는 상이한 글루코실화 부위를 포함하도록 변형시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 변형이, 예를 들어 미국 특허공개공보 제2003/0207336호 및 제2003/0157108호, 및 국제공개공보 WO 01/81405 및 00/24893에 기재되어 있다.

부가적으로, 본 발명은 존재하는 경우에는 항체 상에 존재하는 글리코형에 상관없이 항-CTLA4 항체를 사용하는 것을 포함한다. 더우기, 당단백질 상에 존재하는 글리코형을 광범위하게 재형성(remodeling)시키는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이에는, 예를 들어 국제공개공보 WO 03/031464, WO 98/58964, 및 WO 99/22764, 미국 특허공개공보 제2004/0063911호, 제2004/0132640호, 제2004/0142856호, 제2004/0072290호, 및 미국 특허 제6,602,684호 (Umana et al.)에 기재된 방법들이 포함된다.

추가로, 본 발명은 예를 들어 미국 특허공개공보 제2003/0207346호 및 제2004/0132640호, 및 미국 특허 제4,640,835호; 제4,496,689호; 제4,301,144호; 제4,670,417호; 제4,791,192호; 제4,179,337호에 제시된 방식으로, 예를 들어 폴리펩티드를 각종 비단백질성 중합체들 (예: 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 또는 폴리옥시알킬렌) 중의 하나에 연결시키는 것을 비제한적으로 포함하는, 당해 분야에 공지된 공유적 및 비공유적 변형된 항-CTLA4 항체를 사용하는 것을 포함한다.

부가적으로, 본 발명은 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 인간 혈청 알부민 폴리펩티드 등을 포함하는 키메라 단백질, 또는 그의 단편을 사용하는 것을 포함한다. 키메라 단백질을, 예를 들어 이러한 키메라 단백질을 암호화하는 키메라 핵산을 클로닝함으로써 재조합 방법을 사용하여 생성시키든지 아니면 2개의 펩티드 부분을 화학적으로 연결시킴으로써 생성시키든지 간에, 당업자는 본원에 제공된 교시로 일단 보강하게 되면, 이러한 키메라 단백질이 당해 분야에 널리 공지되어 있고 목적하는 생물학적 특성, 예를 들어 본 발명의 항체에 대한 안정성과 혈청 반감기 증가를 부여할 수 있다는 것을 이해할 것이므로, 이들 분자가 본원에 포함된다.

본 발명에 사용하기 위해 생성시킨 항체가 초기에 특별히 목적하는 이소형을 반드시 보유할 필요는 없다. 오히려, 생성된 바와 같은 항체는 어떠한 이소형도 보유할 수 있고, 통상적인 기술을 사용한 후에 전환되는 이소형일 수 있다. 이에는 직접 재조합 기술 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제4,816,397호], 및 세포-세포 융합 기술 [참고: 예를 들어, 미국 특허 제5,916,771호]이 포함된다.

본 발명에 사용된 항체의 효과기 기능은 각종 치료적 용도를 위해 IgGI, lgG2, lgG3, lgG4, IgD, IgA, IgE, 또는 IgM로의 이소형 전환에 의해 변할 수도 있다. 더우기, 세포 사멸을 위한 보체에 대한 의존성은, 예를 들어 이중-특이체, 면역독소 또는 방사성표지를 사용함으로써 피할 수 있다.

항체 4.1.1, 4.13.1 및 티실리무맵이 lgG2 항체이고, 이러한 항체의 가변 영역 서열이 본원 (도 1 내지 3) 및 본원에 참고로 도입된 특허출원 및 특허에 제공되긴 하지만, 전장 이들 항체가 본원에 포괄될 뿐만 아니라 서열 1 내지 36에 제시된 서열을 포함하고, 본원에 보다 상세히 논의된 바와 같은 이소형에 상관없이 모든 불변 영역을 추가로 포함하는 어떠한 항체의 사용도 본원에 포함된다는 것을 인지해야 한다. 마찬가지로, 전장 이필리무맵, 또는 그의 일부 (이필리무맵의 항원-결합성 부분을 암호화하는 서열 포함)을 포함하는 항체를 본 발명의 방법에 따라서 사용할 수 있다.

따라서, 당업자는 본원에 제공된 교시가 일단 제공되면, 본 발명의 항-CTLA4 항체-치료제 병용제가 다수의 항-CTLA4 항체를 포함할 수 있다는 것을 용이하게 인지할 것이다.

추가로, 당업자는 본원에 제공된 기재 내용을 기초로 하여, 본 발명이 단지 단일 항체의 투여로만 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이며; 오히려, 본 발명은 1종 이상의 항-CTLA4 항체, 예를 들어 4.1.1, 4.13.1, 또는 티실리무맵 중의 하나를 치료제와 병용해서 투여하는 것을 포함한다. 추가로, 항-CTLA4 항체의 모든 병용제를 한 가지 이상의 치료제와 병용할 수 있고, 본 발명은 이러한 모든 병용 조합과 그의 순열을 포함한다.

본 발명의 한 양태에서는, 본 방법은 티실리무맵으로 명명된 항-CTLA4 항체를 사용한다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 본 방법은 예를 들어, 하기 출원 및 특어에 개시된 항-CTLA4 항체를 사용한다: 미국 특허 출원 제09/472,087호 (현재 미국 특허 제6,682,736호로 허여됨); 국제 출원 번호 제PCT/US99/30895호 (2000년 6월 29일자로 WO 00/37504로서 공개됨); 미국 특허 출원 제10/612,497호 (2004년 11월 18일자로 US 2004/0228858로서 공개됨); 미국 특허 출원 제10/776,649호 (2004년 11월 18일자로 US 2004/0228861로서 공개됨); 국제 출원 번호 제PCT/US00/23356호 (2001년 3월 1일자로 WO 01/14424로서 공개됨) (예를 들어, MDX-010 및 이필리무맵으로도 공지된 항체 10D1 [공급처: Medarex, Princeton, NJ]); 국제 출원 번호 제PCT/US99/28739호 (2000년 6월 8일자로 WO 00/32231로 공개됨); 미국 특허 제5,811,097호, 제5,855,887호, 제6,051,227호, 및 제6,207,156호; 미국 특허 출원 제5,844,095호 (Linsley et al.); 국제 출원 번호 제PCT/US92/05202호 (1993년 1월 7일자로 WO 93/00431로 공개됨); 미국 특허 출원 제10/153,382호 (2003년 5월 8일자로 US 2003/0086930으로 공개됨); 미국 특허 출원 제10/673,738호 (2005년 2월 24일자로 US 2005/004223으로 공개됨); 미국 특허 출원 제11/085,368호 (2005년 10월 13일자로 US 2005/0226875로 공개됨); 미국 특허 출원 제60/624,856호 (2004년 11월 4일 출원됨); 미국 특허 출원 제60/664,364호 (2005년 3월 23일 출원됨); 미국 특허 출원 제60/664,653호 (2005년 3월 23일 출원됨); 미국 특허 출원 제60/697,082호 (2005년 7월 7일 출원됨); 미국 특허 출원 제60/711,707호 (2005년 8월 26일 출원됨).

III. 투여량 투약법

투여량 투약법은 목적하는 최적의 반응을 제공하도록 조정할 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스를 투여할 수 있거나, 수 회 용량으로 나누어 일정 시간에 걸쳐 투여할 수 있거나, 또는 치료적 상황의 위급성에 따라 결정되는 바와 같이 용량을 일정 비율로 감소 또는 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 비경구 조성물을 "투여 단위 형태"로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 기재된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료받고자 하는 포유류 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하는데, 이들 단위 각각은 요구되는 제약 담체와 연합하여 목적하는 치료 효과를 가져다 주는 것으로 계산된 미리결정된 양의 활성 화합물을 함유하고 있다. 본 발명의 투여 단위 형태에 관한 명세서는 (a) 항체의 독특한 특징과, 달성하고자 하는 특별한 치료적 또는 예방적 효과, 및 (b) 개개인에 대한 상기 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재된 제한 사항에 직접적으로 좌우되고 이에 영향을 받는다.

투여량 값은 완화되는 상태의 유형 및 중증도에 따라 다양할 수 있으며 단일 또는 다중 용량을 포함할 수 있음을 알린다. 임의의 특정 대상체에 있어, 특정 투여량 투약법은 개개인의 필요 및 조성물의 투여하는 사람이나 또는 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하며, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하지 않음이 또한 이해된다.

본 발명에 따라서 투여된 항체의 치료 유효량에 대한 비-제한적 예시 범위는 약 1 mg/kg 이상, 약 5 mg/kg 이상, 약 10 mg/kg 이상, 약 10 mg/kg 초과, 또는 약 15 mg/kg 이상, 또는 예를 들어 약 1 내지 30 mg/kg, 또는 예를 들어 약 1 내지 25 mg/kg, 또는 예를 들어 약 1 내지 20 mg/kg, 또는 예를 들어 약 5 내지 20 mg/kg, 또는 예를 들어 약 10 내지 20 mg/kg, 또는 예를 들어 약 15 내지 20 mg/kg, 또는 예를 들어 약 15 mg/kg이다.

추가로, 용량 상승 프로토콜은 최대 내성 용량 (MTD)의 결정, 용량 제한 독성 (DLT)의 평가를 위해 사용되며, 만약 있다면, 항체-호르몬 요법 병용 요법제의 투여와 연관된다. 용량 상응은 증가 용량, 예컨대 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3, mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 및 15 mg/kg, 또는 이들의 임의의 조합을 비제한적으로 포함한다. 또 다른 양태에서는, 3 mg/kg, 6 mg/kg 및 10 mg/kg의 연속 용량을 투여하며 여러가지 파라미터 중에서 독성, 및 만약 있다면, 치료의 효력에 대해 환자를 평가한다.

한 양태에서는, 항체를 적당한 완충제 시스템 중에서, 약 5 내지 20 mg/ml의 항체를 함유하는 멸균성 수성액로서 정맥내 제형으로 투여한다.

한 양태에서는, 일부 용량은 정맥내로 볼루스 투여하고 나머지는 항체 제형의 주입을 통해 투여한다. 예를 들어, 항체의 0.01 mg/kg 정맥내 주사는 볼루스로서 주어지며, 미리결정된 항체 용량의 나머지는 정맥내 주사를 통해 투여될 수 있다. 미리결정된 용량의 항체를 예를 들어, 약 1시간 반 내지 약 5시간의 기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 한 양태에서는, 항체는 약 100 ml/h의 단일 IV 주입으로서 투여되며, 더욱 바람직한 속력은 약 200 ml/h이고, 주입 속력은 당업계에 인식된 방법에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.

한 양태에서는, 단일 용량 또는 다중 용량의 항체가 투여될 수 있다. 항-CTLA4 항체는 인간에서 1일 수회의 빈도로 투여될 수 있거나, 또는 이는 보다 적은 빈도, 예컨대 1일 1회, 1주 1회, 2주에 1회, 1개월에 1회, 또는 심지어는 이보다 더 적은 빈도, 예컨대 수개월에 1회 또는 심지어는 1년에 1회 또는 더 적게 투여될 수 있다. 이러한 용량은, 예를 들어 2주 마다, 매월, 20일 마다, 25일 마다, 28일 마다, 30일 마다, 40일 마다, 50일 마다, 2개월 마다, 70일 마다, 80일 마다, 3개월 마다, 6개월 마다 또는 매년 투여할 수 있다. 또한, 호르몬 요법제는 1일 수회, 1일 1회, 1주 수회, 매주, 격주, 3주 마다, 4주 마다, 매월, 3개월 마다, 6개월 마다, 1년에 1회, 또는 환자에게 치료 이익을 제공해주는 기타 모든 기간에 걸쳐 투여할 수 있다. 투여 빈도는 당업자에게 매우 명백할 것이며 임의의 많은 요소, 예컨대, 비제한적으로, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 및 인간의 연령 등에 의존할 것이다.

항체 및 호르몬 요법제의 투여가 중첩되는 본 발명의 한 양태에서는, 항체 및 호르몬 요법제는 이들이 별도로, 또는 하루에 여러 빈도로, 나아가 동시에 또는 같은 날에 투여될 수 있는 범위 내에서 공통투여될 수 있는데, 공동투여는 실질적으로 동시에 투여된다. 따라서 공동투여는 2종의 투여가 어느 한 제제를 다른 것의 부재 하에서 투여하는 것보다 더 큰 검출가능한 치료 이익을 환자에게 전달하도록 실질적으로 항체 및 호르몬 요법제를 동시에 투여하는 것을 포함한다.

추가적으로, 본 발명의 임의의 양태에서, 항체 및 호르몬 요법제의 투여에 있어, 호르몬 요법제는 항체의 투여 전에 투여되며, 호르몬 요법제의 마지막 용량의 투여와 항체의 투여 사이에 휴지 기간이 존재한다. 휴기 단계의 기간은 당업계에 주지된 다양한 인자에 따라 조정될 수 있다.

이전에 언급한 바와 같이, 어떤 양태에서, 항체 및 호르몬 요법제 병용은 또한 수많은 추가적 화합물 (다른 치료제, 특히 사이토킨, 화학요법제 및/또는 항바이러스 약물)과 병용된다. 또 한편으로는, 화합물(들)은 항체 치료제 병용제보다 1시간, 1일, 1주, 1개월, 또는 더 많은 기간에 앞서, 또는 이들 순서를 임의로 변경하여, 투여될 수 있다. 또한, 화합물(들)은 방사선, 줄기 세포 이식물의 투여 후, 또는 임의의 치료제의 투여 후 (예를 들어, 사이토킨, 화학요법 화합물 등), 1시간, 1일, 1주, 또는 더 많은 기간에, 또는 이들 순서를 임의로 변경하여 투여될 수 있다. 빈도 및 투약법은 당업자에게 매우 명백할 것이며 임의의 많은 요소, 예컨대, 비제한적으로, 치료되는 질병의 유형 및 중증도, 및 동물의 연령 및 건강 상태, 투여되는 화합물(들)의 실체, 다양한 화합물의 투여 경로 등에 의존할 것이다.

루프롤라이드는 특히, 매일, 매월, 격달, 3 또는 4개월 간격 등으로 화합물을 투여하는 것을 포함하는 당업계에 공지된 표준 용량 투약법에 따라 바람직하게는 피하 (s.c.) 또는 근육내 (i.m.; LUPRON DEPOT)로 투여된다. 더우기, 루프롤라이드/LUPRON DEPOT의 용량은 당업계에서 이해되는 다양한 요소에 따라 조정될 수 있으며 통상적으로 s.c.로 투여되는 루프롤라이드에 있어서는 매일 약 1 mg에서부터, i.m.으로 매월 투여되는 LUPRON DEPOT의 용량에 있어서는 3.5 및 7.5 mg, 3개월 마다 투여되는 LUPRON DEPOT의 용량에 있어서는 11.23 및 22.5 mg, 4개월 마다 투여되는 LUPRON DEPOT의 용량에 있어서는 약 30 mg의 범위에 있을 수 있다. 별도의 투약법은 당업계에 공지된 많은 다른 투약법 중에서, 특히, 단일 피하 주사로서 매일 투여되는 1 mg 루프롤라이드, 근육내 주사로서 3개월 마다 투여되는 22.5 mg을 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 항-CTLA4 항체는 루프롤라이드의 투여 동안, 투여 전, 또는 투여 후의 임의의 시간에 투여된다. 바람직하게는, 루프롤라이드는 항-CTLA4 항체의 정맥내 투여와 동시에, 28일 마다 근육내로 투여된다. 더더욱 바람직하게는, 루프롤라이드는 약 7.5 mg의 양으로 근육내로 투여된다.

루프롤라이드 및 항체의 투여가 중첩되는 경우, 특히, 항체가 루프롤라이드 및 비칼루타마이드와 함께 투여되는 경우의 본 발명의 양태에서, 루프롤라이드/항체의 세번의 주기는 28일 마다 투여될 수 있다. 임의로는, 루프롤라이드/항체의 1 이상의 추가적 주기가 전립선절재술 후에 투여된다. 더욱 바람직하게는, 루프롤라이드/항체의 약 세번의 주기가 수술 후 투여된다. 더더욱 바람직하게는, 제1의 수술 후 주기는 환자에 존재하는 항체의 치료적 농도를 유지시키기 위해 수술 후 45일 내에 시작한다.

비칼루타마이드는 당업계에 주지된 표준 용량 투약법에 따라 투여될 수 있다. 요약하자면, 비칼루타마이드는 바람직하게는 약 50 mg 내지 200 mg의 범위로 1일 1회 투여된다. 바람직하게는, 비칼루타마이드는 입으로 (경구로) 약 50 mg/일의 양으로 투여된다. 더더욱 바람직하게는, 비칼루타마이드는 제1 투여 주기의 처음 14일 동안 투여되며, 더욱 바람직하게는, 비칼루타마이드, 루프롤라이드 및 항-CTLA4는 제1 주기의 1일 째 (D1) 공통투여된다. 그후, 비칼루타마이드는 바람직하게는 14일 (D14) 후 중단된다. 한 양태에서는, 루프롤라이드 및 항체는 D28 및 D56에 공동투여된다. 더더욱 바람직하게는, 루프롤라이드는 약 7.5 mg으로 i.m. 주사로 투여된며, 항체는 약 1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 또 다른 양태에서는, 약 3 mg/kg 내지 15 mg/kg, 또 다른 양태에서는, 약 3 mg/kg 내지 10 mg/kg의 투여 범위에서 i.v. 주입을 통해 투여된다.

당업자는 본원에 제공된 명세서를 기초로, 용량 및 용량 투약법이 치료 분야에 주지된 방법에 따라 조정됨을 인식할 것이다. 즉, 최대 내성 용량은 쉽게 확립될 수 있으며, 검출가능한 치료 이익을 환자에게 제공하는 유효량 또한 결정할 수 있다. 이에 따라, 임의의 용량 및 투약법이 본원에 예시된 경우, 이러한 예는 본 발명을 실시함에 있어 환자에게 제공할 수 있는 용량 및 투약법 제한하지 않는다. 또한, 당업자는 일단 본원에서 제공된 개시내용을 수행하였다면, 치료 이익, 예컨대, 비제한적으로, 여러 파라미터 중에서 종양 크기의 검출가능한 감소 및/도는 전이, PSA의 농도 감소, 재발까지의 시간 증가를, 전립선암의 치료 효과를 평가하기 위해 당업계에 공지된 매우 다양한 방법에 따라 평가할 수 있으며, 이러한 방법 뿐 아니라, 장래 개발되는 방법 또한 본원에 포함됨을 이해할 것이다.

한 양태에서는, 항-CTLA4 항체를 포함하는 단일 볼루스 주사는 약 1 mg/kg 내지 20 mg/kg 범위의 용량으로 약 28일 마다 정맥내로 환자에게 투여된다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 티실리무맵은 28일 마다 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 양태에서는, 티실리무맵은 3개월 마다 약 15 mg/kg으로 투여된다. LH-RH 작용제 (루프롤라이드)의 용량은 항체가 투여되는 1일 및 그로부터 28일 마다 투여된다. 바람직하게는, 항체 및 루프롤라이드는 각각의 용량 주기의 동일한 날에 공동투여된다. 또 다른 양태에서는, 루프롤라이드는 28일 마다 투여되며 티실리무맵은 3개월 마다 투여된다. 추가적으로, 비칼루타마이드는 항체 및 루프롤라이드를 공동투여한 날로부터 시작하여 14일 동안 매일 투여된다. 바람직하게는, 비칼루타마이드는 후속 용량 주기 동안에는 투여되지 않지만; 비칼루타마이드는 후속 주기에서 및/또는 14일 보다 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 또한, 본 발명은 비칼루타마이드 및/또는 루프롤라이드를 항체의 투여 동안의 임의의 시점에 투여하는 것을 포함하며, 본 발명은 항체 및 호르몬 요법제의 상대적 투여에 있어 임의의 방법에 제한되지 않는다. 따라서, 호르몬 요법제는 항체의 투여 전, 투여 동안, 및/또는 투여 후에 투여될 수 있다.

IV. 제약 조성물

본 발명은 예를 들어, 항-안드로겐, GnRH 길항제, 및 LH-RH 작용제로부터 독립적으로 선택되는 2종 이상의 호르몬 요법제와 병용하여, 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분을 포함하는 제제 및 제약 조성물의 용도를 포함한다. 이러한 제약 조성물은 항체 또는 호르몬 요법제 각각 단독 (예를 들어, 유효 용량의 항-CTLA4, 유효 용량의 1 종 이상의 호르몬 요법제) 대상체에게 투여하기 적합한 형태로 이루어질 수 있거나, 또는 상기 제약 조성물은 항체 또는 호르몬 요법제와, 1종 이상의 제약상 허용 가능한 담체, 1종 이상의 부가의 (활성 및/또는 불활성) 성분, 또는 이들의 몇몇 병용제를 포함할 수 있다.

한 양태에서는, 항체를 수용액 형태로 비경구 (예: 정맥내) 투여하는 반면, 호르몬 요법제 (예를 들어, 항-안드로겐, GnRH 길항제, 및 LH-RH 작용제 등)은 환제/캅셀제 형태로 경구 투여한다. 그러나, 당업자는 본원에 제공된 기재 내용을 근거로 하여, 본 발명이 이들 제형, 또는 기타 어떠한 제형, 용량, 투여 경로 등으로 제한되지 않는다는 것을 이해할 것이다. 오히려, 본 발명은 항체를 호르몬 요법제와 병용해서 투여하는 어떠한 투여 방법이나 제형을 포함하는데, 이에는 각 작용제를 상이한 투여 경로를 통하여 상이한 제형으로 별개로 투여하는 것 (예를 들어, 항-CTLA4 항체를 i.v.로 투여하는 반면, 비스테로이드성 항-안드로겐 (비칼루타마이드)는 경구로, LH-RH 작용제 (루프롤라이드)는 근육내 주사로 공동투여함), 및 항체와 호르몬 요법제 (예를 들어, 제2 항-CTLA4 항체, 예컨대, 비제한적으로 특히, 이필리무맵)를 단일 조성물 (예를 들어, 특히 i.v. 투여되는 수성 조성물)로 투여하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 다음에는 항-CTLA4 항체를 호르몬 요법제와 병용해서 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법을 실시하기 위한 각종 제형이 기재되지만, 본 발명은 이들 제형으로 제한되지 않고, 본 발명의 방법에 사용하기 위해 본원에 제공된 교시로 보강된다면 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있는 바와 같은 모든 제형을 포함한다.

본 발명에 이용된 항체는 대상체에게 투여하기 적합한 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 제약 조성물은 이러한 항체와 제약상 허용 가능한 담체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 "제약상 허용 가능한 담체"에는 생리학적으로 화합성인 모든 용매, 분산 매질, 피복재, 항균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 제약상 허용 가능한 담체의 예에는 물, 식염수, 인산염 완충 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등 중의 하나 이상 뿐만 아니라 이들의 병용제가 포함된다. 많은 경우에 있어, 등장제, 예를 들어 당, 다가 알코올, 예를 들면 만니톨, 솔비톨, 또는 염화 나트륨이 조성물에 포함되는 것이 바람직할 것이다. 항체 또는 항체 부분의 저장 수명 또는 유효성을 증강시키는 제약상 허용 가능한 물질에는, 예를 들어 습윤제 또는 미량의 보조 물질, 예를 들면 습윤제 또는 유화제, 방부제 또는 완충제가 포함된다.

항체는 각종 형태로 존재할 수 있다. 이에는 예를 들어, 액상, 반고형 및 고형 투여 형태, 예를 들어 액상 용액 (예: 주사용 및 주입성 용액), 분산제 또는 현탁제, 정제, 환제, 산제, 리포솜 및 좌제가 포함된다. 바람직한 형태는 의도한 투여 방식과 치료적 적용에 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사용 또는 주입성 용액 형태, 예를 들어 인간을 기타 항체로 수동 면역시키는데 이용된 것과 유사한 조성물이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예: 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 양태에서는, 항체를 정맥내 주입 또는 주사함으로써 투여한다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 항체를 근육내 또는 피하 주사함으로써 투여한다.

치료적 조성물은 전형적으로, 제조 및 저장 조건 하에서 멸균성이면서도 안정적이어야만 한다. 이 조성물은 용액, 마이크로에멀션, 분산제, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적한한 기타 차수의 구조물로서 제형화할 수 있다. 멸균성 주사용 용액은 요구되는 양의 항체를 필요에 따라 상기 열거된 성분들 중의 하나 또는 병용제과 함께 적당한 용매에 혼입한 다음, 여과 멸균시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산제는 기본 분산 매질과 상기 열거된 것으로부터 요구되는 기타 성분을 함유하는 멸균성 비히클 내로 활성 화합물을 혼입함으로써 제조한다. 멸균성 주사용 용액을 제조하기 위한 멸균성 산제의 경우에 바람직한 제조 방법은, 활성 성분 + 앞서 멸균성 여과시킨 용액으로부터의 부가의 목적 성분의 분말을 산출시키는 진공 건조 및 동결 건조법이다. 적당한 용액 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 피복제를 사용하고, 분산제의 경우에는 요구되는 입자 크기를 유지하며, 계면활성제를 사용함으로써 유지할 수 있다. 주사용 조성물의 흡수 연장은 이러한 조성물 내에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.

항체는 당해 분야에 공지된 각종 방법, 예를 들어 경구, 비경구, 점막, 흡입, 국소, 볼내, 비내 및 직장 투여할 수 있다. 많은 치료적 적용 분야에 바람직한 투여 경로/방식은 피하, 근육내, 정맥내 또는 주입이다. 경우에 따라, 비-침상 주사를 이용할 수도 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라서 다양할 것이다.

특정 양태에서는, 항체를, 화합물이 신속하게 방출되지 못하게 하는 담체, 예를 들어 서방출 제형 (이에는 이식체, 경피용 패치 및 미소피막화된 전달 시스템이 포함된다)를 사용하여 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형을 제조하기 위한 많은 방법이 특허되었거나 당업자에게 일반적으로 공지되어 있다 [참고: 예를 들어, Sustained 및 Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1978)].

한 양태에서는, 항체는 아세트산 나트륨, 폴리소르베이트 80, 및 염화 나트륨과 함께 5 또는 10 mg/ml의 항체를 함유하는 약 5 내지 6 범위의 pH의 멸균 수용액으로서 정맥내 제형으로 투여된다. 바람직하게는, 정맥내 제형은 20 mM 아세트산 나트륨, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 140 mM 염화 나트륨과 함께 5 또는 10 mg/ml의 항체를 함유하는 pH 5.5의 멸균 수용액이다.

본 발명의 또 다른 양태에서는, 항체는 20 mM 히스티딘 완충액, 84 mg/ml 트레할로스 이수화물, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 0.1 mg/ml 디소듐 EDTA 이수화물을 포함하는 pH 5.5의 멸균 수용액으로 투여된다. 한 국면에서, 제형은 고무 마개 및 알루미늄 시일(seal)을 갖는 투명 유리 바이알에 포장된다. 또다른 국면에서, 바이알은 약 400 mg/바이알의 공칭 충전량(nominal fill)을 갖는 약 20 mg/ml의 항체를 포함한다.

호르몬 요법제와 관련해서는, 이러한 제제가 제약 조성물 내에 생리상 허용 가능한 에스테르 또는 염 형태, 예를 들어 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이 생리상 허용 가능한 양이온 또는 음이온과 병용해서 존재할 수 있다.

본원에 기재된 제약 조성물의 제형은 약리학 분야에 공지되어 있거나 그 후에 개발되는 모든 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 활성 성분을 담체 또는 한 가지 이상의 기타 보조 성분들과 연합시키는 단계; 및 필요한 경우, 생성물을 목적하는 단일 또는 다중 용량 단위로 성형 또는 패키징하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제약 조성물은 벌크로, 단일 단위 용량으로서, 또는 복수 개의 단일 단위 용량으로서 제조, 패키징 또는 판매할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "단위 용량"은 미리결정된 양의 활성 성분을 포함하는 별개 양의 제약 조성물이다. 활성 성분의 양은 일반적으로, 대상체에게 투여되는 활성 성분의 투여량과 동등하거나, 또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예를 들어 상기 투여량의 절반이나 1/3이다.

본 발명의 제약 조성물 중의 활성 성분, 제약상 허용 가능한 담체, 및 모든 부가의 성분들의 상대적 양은 치료받는 대상체의 실체, 크기 및 상태에 따라서, 추가로 이러한 조성물이 투여되는 경로에 따라서 다양할 것이다. 예를 들자면, 조성물은 활성 성분을 0.1% 내지 100% (w/w) 포함할 수 있다.

활성 성분 이외에도, 본 발명의 제약 조성물은 한 가지 이상의 부가의 제약상 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 특히 고려되는 추가적 제제에는 항구토제, 항설사제, 화학요법제, 사이토킨 등이 포함된다.

통상적인 기술을 이용하여, 본 발명의 제약 조성물의 제어 방출 또는 지속 방출 제형을 만들 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은, 제약 조성물의 "비경구 투여"에는 특정 대상체의 조직을 물리적으로 침해하고, 이러한 조직 내에서의 침해를 통하여 제약 조성물을 투여하는 것을 특징으로 하는 모든 투여 경로가 포함된다. 따라서, 비경구 투여에는 제약 조성물을 주사하고, 외과적 절개를 통하여 이 조성물을 적용하며, 조직-침투성 비-외과적 외상을 통하여 조성물을 적용함으로써 제약 조성물을 투여하는 것이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 비경구 투여에는 피하, 복강내, 근육내, 흉골내 주사, 및 신장 투석 주입 기술이 포함되지만, 이에 제한되지 않는 것으로 고려된다.

비경구 투여용으로 적합한 제약 조성물의 제형은 활성 성분을 제약상 허용 가능한 담체, 예를 들어 멸균수 또는 멸균성 등장 식염수와 합하여 포함한다. 이러한 제형은 볼루스 투여용으로 적합하거나 지속적인 투여용으로 적합한 형태로 제조, 패키징 또는 판매할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어 방부제를 함유하는 다중-용량 용기 또는 앰풀 형태로 제조, 패키징 또는 판매할 수 있다. 비경구 투여용 제형에는 다음에 논의되는 바와 같은, 오일상 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액, 에멀션; 페이스트, 및 이식 가능한 지속 방출 또는 생분해성 제형이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 제형은 한 가지 이상의 부가 성분, 예를 들어 현탁제, 안정화제 또는 분산제를 추가로 포함할 수 있다. 비경구 투여용 제형의 한 양태에서는, 재구성된 조성물을 비경구 투여하기에 앞서 적합한 비히클 (예: 멸균성 발열원-무함유 수)로 재구성하기 위해, 활성 성분을 건조 (즉, 분말 또는 과립상) 형태로 제공한다.

본 발명의 제약 조성물은 멸균성 주사용 수성 또는 오일상 현탁제 또는 용액의 형태로 제조, 패키징 또는 판매할 수 있다. 이러한 현탁제 또는 용액은 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있고, 활성 성분 이외에도 부가의 성분, 예를 들어 본원에 기재된 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 포함할 수 있다. 이러한 멸균성 주사용 제형은 비경구적으로 허용 가능한 비-독성 희석제 또는 용매, 예를 들어 물 또는 1,3-부탄 디올을 이용하여 제조할 수 있다. 기타 허용 가능한 희석제 및 용매에는 링거 용액, 등장성 염화 나트륨 용액, 및 고정유, 예를 들어 합성 모노- 또는 디-글리세라이드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 유용한 기타 비경구적으로 투여 가능한 제형에는 활성 성분을 미세결정성 형태로 포함하거나, 리포솜 제제 내에 포함하거나, 또는 생분해성 중합체 시스템의 구성분으로서 포함하는 것들이 포함된다. 지속 방출 또는 이식용 조성물은 제약상 허용 가능한 중합체성 또는 소수성 물질, 예를 들어 에멀션, 이온 교환 수지, 거의 불용성인 중합체, 또는 거의 불용성인 염을 포함할 수 있다.

V. 키트

본 발명은 전립선암의 치료를 위한 다양한 키트를 포함한다. 한 양태에서는, 키트는 호르몬-의존성 전립선암의 치료에 사용되며, 본 발명의 방법을 수행하기 위한 병용제의 용도를 기술한 지시서 및 국소기구와 함께, 치료 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 및 치료 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제를 포함한다. 이의 예시 키트가 다음에 기재되긴 하지만, 기타 유용한 키트의 내용물도 본 명세서 관점에서 당업자에게 명백할 것이다. 이들 키트 각각이 본 발명 내에 포함된다.

본 발명은 호르몬-비의존성 전립선암의 치료가 필요한 환자에게서 호르몬-비의존성 전립선암을 치료하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트에는 본 발명의 인간 항-CTLA4 항체와 1종 이상의 호르몬 요법제가 포함된다. 본 발명의 키트는 환자에게 키트 구성분들을 투여하기 위한 국소기구, 예를 들어 주사기를 추가로 포함한다. 추가로, 키트는 이러한 키트를 환자에게서 전립선암을 치료하기 위해 사용한다는 것과 관련된 정보가 제시된 지시서를 포함한다.

한 양태에서는, 키트가 항체 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 10D1 (이필리무맵; MDX-010, 메다렉스(Medarex))로부터 선택되는 1종 이상의 항-CTLA4 항체를 포함하고; 더더욱 바람직하게는, 항기 항체는 4.1.1, 4.13.1, 6.1.1, 티실리무맵, 및 이필리무맵으로부터 선택되는 항체이다. 더욱 바람직하게는, 항체는 4.1.1, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 및 티실리무맵이다.

한 양태에서는, 호르몬 요법제는 특히, 항-안드로겐, GnRH 길항제, 및 LH-RH 작용제로부터 선택되는 1종 이상의 것이다. 한 국면에서, 항-안드로겐은 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항-안드로겐이다. 또 다른 국면에서, 비스테로이드성 항-안드로겐은 특히, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드로부터 선택된다. 스테로이드성 항-안드로겐은 메게스트롤, 시프로테론 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 국면에서, GnRH는 아바렐릭스 및 히스트렐린으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 또 다른 국면에서, LH-RH는 루프롤라이드, 고세렐린, 부세렐린, 및 트립토렐린 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본 발명은 호르몬-비의존성 전립선암의 치료용 키트를 포함하는데, 여기서 키트는 항-CTLA4 항체 및 임의의 호르몬제, 예컨대, 비제한적으로 루프롤라이드, 비칼루타마이드, 및 항체의 임의의 병용제를 포함한다. 이러한 키트는 바람직하지만, 본 발명은 이러한 특정 병용제로 제한되지 않는다. 차라리, 키트는 안드로겐의 농도를 감소시키는 것으로 공지된, 알려진 호르몬 요법제의 임의의 병용제를 포함할 수 있다. 또한, 키트는 암 치료를 위한 매우 다양한 또다른 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 상기 제시되어 있으며 특히, 화학요법 화합물, 암 백신, 신호 전달 억제제, 비정상 세포 성장 또는 암 치료에 유용한 제제, IGF-1R에 결합함으로써 종양 성장을 억제하는 항체 또는 다른 리간드, 화학요법제 (특히, 탁산, 빈카 알칼로이드, 백금 화합물, 삽입성 항생제), 및 사이토킨 뿐 아니라, 예를 들어, 치료 동안 발생하는 임의의 독성을 치료하기 위한 경감성 제제를 포함한다.

본원에 인용된 각각 특허, 특허 출원, 및 공개공보의 개시내용은 전체가 본원에 참고로 도입된다.

본 발명은 다음 실험 실시예를 참고로 하여 상세히 추가 기재된다. 이들 실시예는 단지 예시 목적으로 제공된 것이며, 달리 명시되지 않는 한은 이로써 제한되지 않는다. 따라서, 본 발명은 다음 실시예로써 제한되는 것이 아니라, 오히려 본원에 제공된 교시 결과로서 명백해진 모든 변동을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

실시예 1:

고위험 전립선암의 전보조 치료에서의 2종 이상의 호르몬 요법제와 병용되는 항- CTLA4

근치 전립선절재술의 대상이며 현재 의학 관행에 따를 때 중간 또는 높은 재발 위험이 있는 전립선암을 앓는 환자가 항체-호르몬 병용 전보조 요법의 후보자이다. 이 연구의 표적 집단은 병리학적으로 정의되는 암의 확률 대신에 생화학적 재 발의 위험을 사용하여 정의한다. 이러한 접근법은 전립선에 제한된 질병을 갖는 환자는 "확실한" 국소적 치료에도 불구하고 생화학적 재발이 있을 수 있다는 관찰에 의해 지지된다. 따라서, 이러한 환자 정의가 더욱 포괄적이다. 2년 미만의 PSA 실패 시간을 통해 장래의 실패를 예측함을 보여주는 최근 데이터를 고려하여, 초기 PSA 실패로 인해 고위험에 있는 환자가 본원에 개시된 전보조 (및 보조) 항체-호르몬 병용 요법에 대한 후보자이다.

모든 환자에 있어서, 임상적으로 나타내는 바와 같은, ECOG (동부 종양학 협력 그룹) 수행 상태, 생명 징후, 및 체중을 투여 전에 평가하고, 생명 징후는 투여 후 반복하여 평가하였다. 물리적 검사 (안과 평가 및 자가면역의 징후를 포함)는 1일 째에 수행하였다. 혈액학적 패널 (적혈구용적율, RBC 수, WBC 수, 감별물(differential)), 화학적 패널 (알칼라인 포스페이트, 칼슘, 클로라이드, GGT, LDH, 마그네슘, 인, 랜덤 글루코스, 소듐, 요소, 요산), 요검사 (단백뇨 및 뇨침사를 포함함), 및 기타 (활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 [APTT], 프로트롬빈 시간 (PT), 자가항체 패널, C 반응성 단백질, TSH, T3, T4, 아밀라제, 리파제, 혈청 C3, C4, 혈청 Ig 농도, PSA 농도)를 위한 시료를 얻었다.

기준 인간 항-인간 항체 (HAHA) 역가를 결정하고, 투여 전 약력학적 (PK) 검체을 얻었다. 약력학적데이타를 0시간 (투여 직전) 및 항체 주입 후 1시간에 얻었다.

14일 째, ECOG PS 및 부작용이 있다면, 이를 평가하였다. PT, APTT, CRP, 및 PSA와 함께 혈액학적, 화학적 랩(labs)을 위한 시료를 얻었다.

대략 항체-호르몬 병용 요법의 마지막 주기가 끝나고 예정된 전립선절재술 전인, 수술 전에, 다음의 평가를 완료하였다: 임의의 부작용, ECOG PS, 생명 징후 및 체중, 물리적 검사 (자가면역의 징후를 포함), ECG, 및 DRE. PT, APTT, CRP 및 PSA와 함께 혈액학적 및 화학적 패널을 위한 시료를 얻었다.

수술 후 평가를 수술 후 약 2주에 수행하였다. 평가에는 물리적 검사 (자가면역 포함), 생명 징후, ECOG 수행 상태, 체중, 혈액학적, 및 화학적 패널, PT, APTT, TSH, T3, T4, 아밀라제, 리파제, CRP, 요검사가 포함되었다. 자가항체 패널, PSA, 테스토스테론, HAH 역가 및 PK를 위한 추가 시료를 얻었다. 모든 환자의 수술 검체의 병리학적 평가 및 부작용에 대해서 평가하였다.

항체-호르몬 병용 요법의 추가적 주기를 받지 않은 환자에 있어서는, 수술 후 평가 후 약 1개월에 환자를 평가하였다. ECOG PS, 물리적 검사 (자가면역의 징후를 포함), 및 직장 수지 검사에 대해서 환자를 평가하였다. PSA용 혈액 시료 또한 얻었다.

재발 또는 PSA 진행이 감소될 때까지 또는 최대 24개월까지, 또는 또다른 치료 투약법을 시작할 때까지 중에서 최초의 시기까지, 3개월 마다 환자를 추적조사하였다.

병리학적 반응을 나타낸 환자는 임의로는 호르몬 요법이 없는 항체를 3회 이하의 주기로 28일 마다 받았다. 바람직하게는, 수술 후 45일 이내에 환자에게 항체를 투여하였다.

항체-호르몬 병용 요법의 주기에 대해 상기 기술한 바와 같이, 1일, 14일에 환자를 평가하고, 추적조사하였다.

다음의 종료점을 결정하였다: PK 파라미터, HAHA, 반응 속력 및 진행 시간. 진행 시간 및 전체 생존율을 카플란-메이어 승법극한법 (Kaplan-Meier product limit method)을 사용하여 계산하였다.

고무 마개 및 알루미늄 시일을 갖는 10 ml 투명 유리 바이알 내에 항체를 제공하였다. 각각의 바이알은 20 mM 아세트산 나트륨, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 140 mM 염화 나트륨을 포함하는 pH 5.5의 멸균 수용액 중 5 mg/ml (50 mg/바이알의 공칭 충전량을 가짐)의 항-CTLA4 항체를 함유하였다.

항-CTLA4의 주입 1시간 반 이상 전에 환자를 항히스타민 (H1)으로 사전처치하였으나, 사전처치가 요구되는 것은 아니다.

항-CTLA4 항체 (티실리무맵)와 병용하여, 루프롤라이드 (LUPRON) 및 비칼루타마이드 (CASODEX)를 환자에게 투여하였다. 더욱 구체적으로, 1일 째 (D1), 7.5 mg 의 루프롤라이드 (LUPRON DEPOT)의 IM 주사와 병용하여 1 mg/kg, 3 mg/kg, 또는 6 mg/kg 용량의 항-CTLA4 항체의 단일 IV 주입 (100 mL/hr)을 환자에게 투여하였다. 최소 3개의 환자군에게 각각의 항체 용량을 투여하였다. 이러한 연구는 보다 낮은 농도, 즉, 1 mg/kg에서 용량 상승이 재초기화되도록 보정되었다. 3개의 환자군은 이러한 용량 수준을 받았고 수술을 받았다 (병용 요법 3개월 후). 3 mg/kg까지 용량을 계속 상승시켰다. 용량 상승은 6 mg/kg 및 10 mg/kg에서 진행되었다.

정제 형태의 칼루타마이드 (CASODEX)를 50 mg의 용량으로 1일 1회 투여하는 것을 1일 (D1)에서 시작하여 처음 14일 동안 행하였다. 바람직하게는, 비칼루타마 이드를 D1-D14일 째의 각각의 날의 같은 시간에 취하고, 비칼루타마이드 투여의 임의의 방해를 기록하기 위해 환자 처치 일지를 사용하였다.

적절하게는 예방적 항구토제 및 항설사제가 주어졌다 이러한 치료를 항체의 주입(transfusion) 및 7.5 mg의 LUPRON DEPOT의 IM 주사를 사용하여 28일 후에 반복하였는데, 수술 전 최대 3주기까지 (D1, D28, 및 D56) 행하였다.

임의로는, 항체 용량을 예를 들어 1 내지 3 mg/kg, 3 내지 6 mg/kg, 및 6 내지 10 mg/kg 등으로 상승시켰다. 코호트 당 3 내지 6 대상체를 갖는 용량-배증 개요를 이용하는 급속한 역가측정 고안을 이용하여 용량을 상승시켰다. 각각의 신규 코호트 내에서, 대상체들 사이에는 어떠한 기다리는 기간도 요구되지 않았다. 현 용량 수준에서 제1 대상체를 21일 동안 관찰하고 후속적 대상체를 14일 동안 관찰한 후에 후속적 코호트를 개시하였다. 더욱 바람직하게는, 독성 또는 임의의 다른 유해 징후에 의해 용량의 감소가 요구되지 않는다면 시작 용량을 유지시켰다.

수술 후, 항체-호르몬 요법 병용제를 추가적인 3회 이하의 주기로, 바람직하게는 전립선절재술의 45일 내에 투여하였다. 수술 후, 항체 (IV) 및 7.5 mg의 루프롤라이드 (IM)를 비칼루타마이드 없이 28일 마다 공동투여하였다.

흑색종에서의 단일 제제 연구에 있어, 6 mg/kg의 티실리무맵의 단일 용량으로 치료받은 3개의 환자군 중 일 군에서 등급 3의 설사가 나타냈으며, 6 mg/kg의 다중 용량으로 치료받은 환자들 중 누구도 설사를 나타내지 않았다는 점을 주목하였다. 이와는 대조로, 현 연구에서, 호르몬 요법제 및 CTLA4 차단제의 병용제로 치료받은 3개의 환자군 중 2개의 군에서 등급 3의 설사가 나타났다. 가장 주목할 것은, 설사의 중증도 (기간 및 강도)가 임의의 용량 수준에서의 임의의 다른 연구에서 이전에 관찰된 것보다 현저히 높다는 것에 있었다. 예를 들어, 3 mg/kg의 티실리무맵 및 호르몬 요법제를 받은 환자는 연장된 설사를 나타냈다. 이는 호르몬 요법제와 티실리무맵 간의 상호작용을 암시하는 것으로써, 설사를 유발하는 티실리무맵의 능력이 향상되었음을 암시한다. 설사는 티실리무맵의 작용 메카니즘과 관련이 있을 것 같은 약리학적으로 매개된 것으로 고려된다. 따라서, 이러한 데이타는 설사가 면역-매개 작용이라는 가정하에, HT와 CTLA4 차단제 간의 생물학적 상호작용이 있음을 암시한다. 따라서, 이러한 데이타는 호르몬 요법제 및 CTLA4 차단제에 의해 매개되는 잠재적인 면역-매개 작용 간의 가능한 연관성을 암시한다. 흑색종에서의 종양 반응과 추정되는 "자가면역 파괴 사건"과의 가능한 상호관계는 임의의 다른 요법의 부재 하에 CTLA4 차단제의 단일 제제에 대해 보고되어 있다 (참고: Attia et al., J Clin Oncol . 23(25):6043-6053 (2005)). 따라서, 현 연구에서 관찰된 설사의 중증도가 증가됨에 대한 데이타를 통해 암시되는 바와 같이, 호르몬 요법 및 항체 요법에 의해 매개되는 상승작용적 작용이 존재할 수 있다.

3개의 환자군 중 일 코호트는 6 mg/kg의 티실리무맵 (항체 11.2.1 또는 CP-675,206로도 공지됨)에 등록하였다. 3개의 환자군 중 일 코호트는 (환자수 1005-1004)는 본 연구에 남아서 전립성절재술을 받았다. 전립선절재술 검체는 검출가능한 종양 퇴행 및 종양 세포 주위에 염증성 침윤물의 징후를 나타냈다 (도 4). 즉, 항체 요법 및 호르몬 요법 (루프롤라이드 및 비칼루타마이드)의 3개월 후, 광범위한 치료 효과 및 림프성 침윤물이 환자로부터 얻은 전립선절재술 검체에서 검출되 었다. 두개의 다른 환자군은 설사를 경험하였으며 연구를 완료하지 않았다.

1 mg/kg 및 6 mg/kg으로 치료받은 몇몇 환자로부터의 전립선절재술 검체에서 치료 효과의 증거가 관찰되었다. 이러한 효과는 암종 및 양성 전립선 조직의 퇴행, 림프성 침윤물 (도 4 참조), 및 급성 및 만성 염증의 징후를 포함하였다. 선 조직에서 관찰된 변화의 크기 뿐 아니라 염증 및 면역 변화 모두가 안드로겐 차단제 단독에 의한 것일 수 없으므로, 이는 전립선 조직 상에서의 항-CTLA4 항체 11.2.1 (티실리무맵으로도 공지됨)의 면역-매개 작용을 암시한다.

실시예 2:

임상적으로 편재된 전립선암의 보조 치료에 있어서 2종 이상의 호르몬 요법제와 병용되는 항- CTLA4

임상적으로 편재된 전립선암을 앓는 환자에게 호르몬 요법 프로토콜에 따라 고세렐린 (ZOLADEX) 및 플루타마이드 (EULEXIN)을 (방사선요법 이전 및 동안) 투여하였는데, 예를 들어, 250 mg의 EULEXIN을 tid (1일에 3번)로 투여하였고, 3.6 mg의 ZOLADEX를 총 4개월 동안 (방사선요법 이전 2개월 및 방사선요법 동안 2개월) 매달 피하 투여하였다. 또 한편으로는, 환자는 ZOLADEX로의 치료를 추가적 24개월 동안 받았다. 보조 요법을 위한 이러한 투약법은 통상적으로 방사선 요법과 함께 투여되지만, 수술과 함께는 투여되지 않거나, 수술 후 투여되며, 이에 대해서는 문헌 [Hanks et al. J Clin Oncology 21: 3972-3978 (2003)]에 기술되어 있다.

또한 본원에 기술된 바와 같은 약 3 mg/kg, 또는 6 mg/kg 또는 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 환자에게 투여하 였다. 적절하게는 예방적 항설사제가 주어졌다. 투여받은 초기 용량으로 항-CTLA4와 함께 28일 후 이러한 치료를 반복하였는데, 바람직하게는 용량 상승은 없었으며, 견딜 수 없는 독성의 부재 또는 진행의 감소하에 그로부터 28일 마다 최대 12 주기 동안 치료를 반복하였다. 또 한편으로는, 항체는 3개월 마다 투여하였다. 3.6 mg 의 ZOLADEX를 항체와 함께 및/또는 28일 마다 피하로 공동투여하였다.

바람직하게는, 티실리무맵의 주입 1시간 반 이상 전에 환자를 항히스타민 (H1)으로 사전처치하였다. 사전처치는 권고되나 요구되는 것은 아니다.

또한, 항설사 작용을 갖는 제제를 투여할 수 있는데, 여기에는 위장관의 만성 염증성 상태의 치료에 사용되는 제제가 포함된다. 이러한 제제는 특히, 국소적 활성을 갖는 스테로이드 (예를 들어, 부데소나이드 [ENTOCORT]), 및 항-종양 괴사 인자 (TNF) 약물 (예를 들어, 인플릭시맵 [REMICADE], 에타너셉트 [ENBREL], 및 아달리무맵 [HUMIRA])를 포함한다.

고무 마개 및 알루미늄 시일을 갖는 20 ml 투명 유리 바이알 내에 티실리무맵을 제공하였다. 각각의 바이알은 20 mM 히스티딘 완충액, 84 mg/ml 트레할로스 이수화물, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 0.1 mg/ml 디소듐 EDTA 이수화물을 포함하는 pH 5.5의 멸균 수용액 중 20 mg/ml (400 mg/바이알의 공칭 충전량을 가짐)의 티실리무맵을 함유하였다.

모든 환자에 있어서, 임상적으로 나타내는 바와 같은, ECOG 수행 상태, 생명 징후, 및 체중을 투여 전에 평가하고, 생명 징후는 투여 후 반복하여 평가할 수 있다. 물리적 검사 (안과 평가 및 자가면역의 징후를 포함)는 1일 째에 수행하였다. 혈액학적 패널 (적혈구용적율, RBC 수, WBC 수, 감별물), 화학적 패널 (알칼라인 포스페이트, 칼슘, 클로라이드, GGT, LDH, 마그네슘, 인, 랜덤 글루코스, 소듐, 요소, 요산), 요검사 (혈액 및 단백질), 및 기타 (활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 [APTT], 프로트롬빈 시간 (PT), 자가항체 패널, C 반응성 단백질, TSH, T3, T4, 아밀라제, 리파제, 혈청 C3, C4, 혈청 Ig 농도), 및 PSA를 위한 시료를 얻었다.

기준 인간 항-인간 항체 (HAHA) 역가를 결정하고, 투여 전 약력학적 (PK) 검체을 얻었다.

다음의 종료점을 결정하였다: PK 파라미터, HAHA, 반응 속력 및 진행 시간. 진행 시간 및 전체 생존율을 카플란-메이어 승법극한법을 사용하여 계산하였다.

항-CTLA4 항체는 4.1.1, 4.13.1, 티실리무맵, 및 이필리무맵으로부터 선택되는 1종 이상의 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 가진다. 항체는 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 가진다. 항-CTLA4 항체는 티실리무맵이다.

실시예 3:

PSA 상 승 전립선암을 앓는 환자의 치료에 있어서 2종 이상의 호르몬 요법제와 병용되는 항- CTLA4

수술 또는 방사선요법 후 전립선암 및 PSA 상승을 갖는 환자에게 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 루프롤라이드 (LUPRON) 또는 고세렐린 (ZOLADEX)을 비칼루타마이드 (CASODEX) 또는 플루타마이드 (EULEXIN)와 함께 또는 없이 투여하였는데, 예를 들어, 7.5 mg의 LUPRON를 약 4주 마다 근육내로 투여하였고, 3.6 mg의 ZOLADEX를 약 4주 마다 피하로 투여하였으며, 50 mg의 CASODEX를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였고, 250 mg의 EULEXIN를 매일 tid로 투여하였다. 또한 본원에 기술된 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 환자에게 투여하였다. 적절하게는 예방적 항설사제가 주어졌다.

견딜 수 없는 독성 또는 질병 진행의 부재 하에, 용량 상승 없이, 이로부터 28일 마다 이러한 치료를 반복하였다. 7.5 mg의 LUPRON을 28일 마다 IM으로 투여하였다.

바람직하게는, 항-CTLA4의 주입 1시간 반 이상 전에 환자를 항히스타민 (H1)으로 사전처치하였다. 사전처치는 권고되나 요구되는 것은 아니다.

모든 환자에 있어서, 임상적으로 나타내는 바와 같은, ECOG 수행 상태, 생명 징후, 및 체중을 투여 전에 평가하고, 생명 징후는 투여 후 반복하여 평가할 수 있다. 물리적 검사 (안과 평가 및 자가면역의 징후를 포함)는 1일 째에 수행하였다. 혈액학적 패널 (적혈구용적율, RBC 수, WBC 수, 감별물), 화학적 패널 (알칼라인 포스페이트, 칼슘, 클로라이드, GGT, LDH, 마그네슘, 인, 랜덤 글루코스, 소듐, 요소, 요산), 요검사 (혈액 및 단백질), 및 기타 (활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 [APTT], 프로트롬빈 시간 (PT), 자가항체 패널, C 반응성 단백질, TSH, T3, T4, 아밀라제, 리파제, 혈청 C3, C4, 혈청 Ig 농도), 및 PSA 농도를 위한 시료를 얻었다.

실시예 4:

호르몬- 비의존성 전이 전립선암의 1차 또는 2차 치료에서 1종 이상의 호르몬 요법제와 병용되는 항- CTLA4

(수술 또는 방사선요법 후) 전이 전립선암을 앓는 환자에게 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 루프롤라이드 (LUPRON) 및 비칼루타마이드 (CASODEX) 두개 모두를 투여하였는데, 예를 들어, 50 mg의 CASODEX를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였고, 7.5 mg의 LUPRON을 4주 마다 근육내로 투여하였다. 또한 본원에 기술된 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg 또는 15 mg/kg의 항-CTLA4 항체를 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 환자에게 투여하였다. 적절하게는 예방적 항구토제 및 항설사제가 주어졌다.

실시예 5:

(수술 또는 방사선요법 후) 전이 전립선암을 앓는 환자에게 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 루프롤라이드 (LUPRON) 및 비칼루타마이드 (CASODEX) 두개 모두를 투여하였는데, 예를 들어, 50 mg의 CASODEX를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였고, 7.5 mg의 LUPRON을 4주 마다 근육내로 투여하였다. 또한 본원에 기술된 약 15 mg/kg 용량의 항-CTLA4 항체를 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 환자에게 투여하였다. 적절하게는 예방적 항구토제 및 항설사제가 주어졌다.

견딜 수 없는 독성 또는 질병 진행의 부재 하에, 용량 상승 없이, 이로부터 28일 마다 항체를 투여하였다. 7.5 mg의 루프롤라이드를 28일 마다 IM으로 투여하였다.

모든 환자에 있어서, 임상적으로 나타내는 바와 같은, ECOG 수행 상태, 생명 징후, 및 체중을 투여 전에 평가하고, 생명 징후는 투여 후 반복하여 평가할 수 있 다. 물리적 검사 (안과 평가 및 자가면역의 징후를 포함)는 1일 째에 수행하였다. 혈액학적 패널 (적혈구용적율, RBC 수, WBC 수, 감별물), 화학적 패널 (알칼라인 포스페이트, 칼슘, 클로라이드, GGT, LDH, 마그네슘, 인, 랜덤 글루코스, 소듐, 요소, 요산), 요검사 (혈액 및 단백질), 및 기타 (활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 [APTT], 프로트롬빈 시간 (PT), 자가항체 패널, C 반응성 단백질, TSH, T3, T4, 아밀라제, 리파제, 혈청 C3, C4, 혈청 Ig 농도), 및 PSA 농도를 위한 시료를 얻었다.

실시예 6:

호르몬-의존성 전립선암 치료에 있어서 호르몬제와 순차적으로 병용되는 항- CTLA4

이전에 호르몬 요법을 받지 않은 환자를 포함하여, 호르몬-의존성 전립선암을 앓는 환자에게 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 1종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제를 1 이상의 경로로 투여하였다 (예를 들어, 특히, 7.5 mg의 루프롤라이드 (LUPRON)를 약 4주 마다 근육내로 투여하였고, 3.6 mg의 고세렐린 (ZOLADEX)을 약 4주 마다 피하로 투여하였고, 50 mg의 비칼루타마이드 (CASODEX)를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였으며, 250 mg의 플루타마이드 (EULEXIN)를 매일 tid로 투여하였음). 호르몬 요법제의 1 이상의 경로 투여에 이어, 호르몬 요법제의 마지막 용량의 투여로부터 가능하면 1주 이상 4개월 미만이 경과한 후에, 본원에 기술된 10 mg/kg 이상 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 4주 마다 환자에게 후속적으로 투여하였다. 적절하게는 예방적 항설사제가 주어졌다.

견딜 수 없는 독성 또는 질병 진행의 부재 하에, 용량 상승과 함께 또는 없이, 이러한 치료를 반복하였다.

고무 마개 및 알루미늄 시일을 갖는 20 ml 투명 유리 바이알 내에 티실리무맵을 제공하였다. 각각의 바이알은 20 mM 히스티딘 완충액, 84 mg/ml 트레할로스 이수화물, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 0.1 mg/ml 디소듐 EDTA 이수화물을 포함하는 pH 5.5의 멸균 수용액 중 20 mg/ml (400 mg/바이알의 공칭 충전량을 가짐) 의 티실리무맵을 함유하였다.

실시예 7:

이전에 호르몬 요법을 받지 않은 환자를 포함하여, 호르몬-의존성 전립선암 을 앓는 환자에게 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 1종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제를 1 이상의 경로로 투여하였다 (예를 들어, 특히, 7.5 mg의 루프롤라이드 (LUPRON)를 약 4주 마다 근육내로 투여하였고, 3.6 mg의 고세렐린 (ZOLADEX)을 약 4주 마다 피하로 투여하였고, 50 mg의 비칼루타마이드 (CASODEX)를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였으며, 250 mg의 플루타마이드 (EULEXIN)를 매일 tid로 투여하였음). 호르몬 요법제의 1 이상의 경로 투여에 이어, 호르몬 요법제의 마지막 용량의 투여로부터 가능하면 1주 이상 4개월 미만이 경과한 후에, 본원에 기술된 15 mg/kg 이상 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 3개월 마다 환자에게 투여하였다. 적절하게는 예방적 항설사제가 주어졌다.

고무 마개 및 알루미늄 시일을 갖는 20 ml 투명 유리 바이알 내에 티실리무 맵을 제공하였다. 각각의 바이알은 20 mM 히스티딘 완충액, 84 mg/ml 트레할로스 이수화물, 0.2 mg/ml 폴리소르베이트 80, 및 0.1 mg/ml 디소듐 EDTA 이수화물을 포함하는 pH 5.5의 멸균 수용액 중 20 mg/ml (400 mg/바이알의 공칭 충전량을 가짐)의 티실리무맵을 함유하였다.

실시예 8:

호르몬- 비의존성 전립선암 치료에 있어서 1종 이상의 호르몬 요법제와 순차적으로 병용되는 항- CTLA4

호르몬-비의존성 전립선암을 앓는 환자에게, 예를 들어, 상기 호르몬 요법 후 (예를 들어, 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따른 루프롤라이드 (LUPRON), 고세렐린 (ZOLADEX), 비칼루타마이드 (CASODEX), 플루타마이드 (EULEXIN), 및 이들의 조합), 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 1종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제를 1 이상의 경로로 투여하였다 (예를 들어, 특히, 7.5 mg의 LUPRON를 약 4주 마다 근육내로 투여하였고, 3.6 mg의 ZOLADEX을 약 4주 마다 피하로 투여하였고, 50 mg의 CASODEX를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였으며, 250 mg의 EULEXIN를 매일 tid로 투여하였음). 호르몬 요법제의 1 이상의 경로 투여에 이어, 호르몬 요법제의 마지막 용량의 투여로부터 가능하면 1주 이상 약 4개월 미만의 기간이 경과한 후에, 본원에 기술된 10 mg/kg 이상 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 28일 마다 환자에게 투여하였다.

견딜 수 없는 독성 또는 질병 진행의 부재 하에, 용량 상승 없이, 이러한 치료를 반복하였다. 예를 들어, 7.5 mg의 LUPRON을 28일 마다 IM으로 투여하였다.

티실리무맵의 주입 1시간 반 이상 전에 환자를 항히스타민 (H1)으로 사전처치하였으나, 사전처치가 요구되는 것은 아니다.

항-CTLA4 항체는 4.1.1, 4.13.1, 티실리무맵, 및 이필리무맵으로부터 선택되 는 1종 이상의 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 가진다. 항체는 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 가진다. 항-CTLA4 항체는 티실리무맵이다.

실시예 9:

호르몬-비의존성 전립선암을 앓는 환자에게, 예를 들어, 상기 호르몬 요법 후 (예를 들어, 루프롤라이드 (LUPRON), 고세렐린 (ZOLADEX), 비칼루타마이드 (CASODEX), 플루타마이드 (EULEXIN), 및 이들의 조합), 표준 호르몬 요법 프로토콜에 따라 1종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는 호르몬 요법제를 1 이상의 경로로 투여하였다 (예를 들어, 특히, 7.5 mg의 LUPRON를 약 4주 마다 근육내로 투여하였고, 3.6 mg의 ZOLADEX을 약 4주 마다 피하로 투여하였고, 50 mg의 CASODEX를 단지 제1 주기의 14일 동안만 매일 투여하였으며, 250 mg의 EULEXIN를 매일 tid로 투여하였음). 호르몬 요법제의 1 이상의 경로 투여에 이어, 호르몬 요법제의 마지막 용량의 투여로부터 가능하면 1주 이상 약 4개월 미만의 기간이 경과한 후에, 본원에 기술된 15 mg/kg 이상 용량의 티실리무맵을 단일 IV 주입 (100 mL/hr)으로 3개월 마다 환자에게 투여하였다.

본원에 인용된 각각의 모든 특허, 특허출원 및 공개문헌의 기재 내용은 그의 전문이 본원에 참고로 도입된다.

본 발명이 구체적 양태들을 참고로 하여 기재되긴 하였지만, 본 발명의 기타 양태와 변동들이 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않고서도 당업자에에 의해 추론될 수 있다는 것이 명백하다. 첨부된 청구의 범위는 이러한 모든 양태와 등가의 변동을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

SEQUENCE LISTING <110> PFIZER PRODUCTS INC. Gomez-Navarro, Jesus <120> Therapy of Prostate Cancer With CTLA4 Antibodies and Hormonal Therapy <130> PC32692A <140> app no. to be assigned <141> 2006-01-23 <150> 60/664,364 <151> 2005-03-23 <150> 60/711,707 <151> 2005-08-26 <160> 36 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 1392 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag 60 gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc 120 tgtgtagcgt ctggattcac cttcagtagc catggcatgc actgggtccg ccaggctcca 180 ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagaaataa atactatgca 240 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtttctg 300 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aggaggtcac 360 ttcggtcctt ttgactactg gggccaggga accctggtca ccgtctcctc agcctccacc 420 aagggcccat cggtcttccc cctggcgccc tgctccagga gcacctccga gagcacagcg 480 gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540 ggcgctctga ccagcggcgt gcacaccttc ccagctgtcc 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Homo sapiens <400> 29 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 1 5 10 15 <210> 30 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Asp Pro Arg Gly Ala Thr Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 31 <211> 714 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggctcctgc tactctggct ccgaggtgcc 60 agatgtgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 120 gtcaccatca cttgccgggc aagtcagagc attaacagct atttagattg gtatcagcag 180 aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgctgcat ccagtttgca aagtggggtc 240 ccatcaaggt tcagtggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagtctg 300 caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagtatt acagtactcc attcactttc 360 ggccctggga ccaaagtgga aatcaaacga actgtggctg caccatctgt cttcatcttc 420 ccgccatctg atgagcagtt gaaatctgga actgcctctg ttgtgtgcct gctgaataac 480 ttctatccca gagaggccaa agtacagtgg aaggtggata acgccctcca atcgggtaac 540 tcccaggaga gtgtcacaga gcaggacagc aaggacagca cctacagcct cagcagcacc 600 ctgacgctga gcaaagcaga ctacgagaaa cacaaagtct acgcctgcga agtcacccat 660 cagggcctga gctcgcccgt cacaaagagc ttcaacaggg gagagtgtta gtga 714 <210> 32 <211> 214 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 33 <211> 107 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr 20 25 30 Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 34 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asp 1 5 10 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 36 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Phe Thr 1 5

Claims

a) 병용 치료 유효량의 호르몬 요법제 및 b) 병용 치료 유효량의 인간 CTLA4 결합 항체 또는 그의 항원-결합성 부분을 전립선암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 때 상기 항체 또는 부분을 호르몬 요법제 투여 후 1일 초과 28일 미만에 최초로 투여하는, 상기 환자에서의 전립선 암의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 부분을 상기 호르몬 요법제 투여 후 2일 초과에 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 부분을 상기 호르몬 요법제 투여 후 21일 미만에 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 호르몬 요법제의 투여를 상기 항체 또는 그의 부분의 최초 투여 전에 종결하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 호르몬 요법제가 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 암이 호르몬-의존성 암 및 호르몬-비의존성 암으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 암은 호르몬-비의존성이며 상기 호르몬 요법제의 투여를 상기 항체 또는 그의 부분의 최초 투여 전에 종결하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 항체를 28일 마다 약 10 mg/kg의 투여 및 3개월 마다 약 15 mg/kg의 투여로부터 선택되는 투약법에 따라 투여하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 항체인 방법:

(a) CTLA4에 대한 결합 친화도가 약 10^-8 이상이고, CTLA4와 B7-1과의 결합 및 CTLA4와 B7-2와의 결합을 억제하는 인간 항체;

(b) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체로부터의 CDR 서열에 상응하는 1종 이상의 인간 CDR 서열을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(c) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 및 12.9.1.1로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(d) 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 갖는 인간 항체;

(e) CTLA4와의 결합을 놓고 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 1종 이상의 항체와 경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합성 부분; 및

(f) CTLA4와의 결합을 놓고 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맵, 11.6.1, 11.7.1., 12.3.1.1, 12.9.1.1, 및 이필리무맵으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 1종 이상의 항체와 교차-경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합성 부분.
제1항에 있어서, 상기 항체가 티실리무맵의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열을 갖는 인간 항체인 방법.
제1항에 있어서, 상기 항체가 중쇄의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열과, 경쇄의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 중쇄와 경쇄를 포함하는 방법:

(a) 서열 3의 아미노산 서열과 서열 9의 아미노산 서열;

(b) 서열 15의 아미노산 서열과 서열 21의 아미노산 서열;

(c) 서열 27의 아미노산 서열과 서열 33의 아미노산 서열;

(d) 서열 1의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 7의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(e) 서열 13의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 19의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(f) 서열 25의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열과, 서열 31의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열;

(g) 이필리무맵의 중쇄 가변 영역과 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열.
제1항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합성 부분이 다음으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 항체인 방법:

(a) 서열 4, 서열 5 및 서열 6에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 10, 서열 11 및 서열 12에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(b) 서열 16, 서열 17 및 서열 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 22, 서열 23 및 서열 24에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(c) 서열 28, 서열 29 및 서열 30에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 서열 34, 서열 35 및 서열 36에 제시된 아미노산 서열을 포함하 는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체;

(d) 항체 이필리무맵의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖고, 항체 이필리무맵의 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 추가로 갖는 항체.
병용 치료 유효량의 인간 CTLA4 결합 항체 또는 그의 항원-결합성 부분 및, 병용 치료 유효량의 호르몬 요법제를 호르몬-비의존성 전립선암의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 이 때 상기 호르몬 요법제는 1개월 초과의 기간 동안 다중 용량으로 투여되며, 상기 항체 또는 부분은 호르몬 요법제 투여 기간 동안 투여되는, 상기 환자에서의 호르몬-비의존성 전립선암의 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 호르몬 요법제를 2개월 초과의 기간에 걸쳐 투여하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 다중 용량의 항체 또는 그의 부분을, 상기 호르몬 요법제의 투여 기간과 중첩되는 1개월 초과의 기간에 걸쳐 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 부분의 투여 기간, 및 상기 호르몬 요법제의 투여 기간이 2개월 초과만큼 중첩되는 방법.
제15항에 있어서, 상기 다중 용량의 항체 또는 그의 부분, 및 상기 호르몬 요법제의 투여 기간이 6개월 초과만큼 중첩되는 방법.
치료 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분 및, 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제를 호르몬-의존성 전립선암의 치료가 필요한 환자에게 공동투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 호르몬-의존성 전립선암의 치료 방법.
제18항에 있어서, 상기 항-안드로겐은 비칼루타마이드이고 상기 작용제는 루프롤라이드인 방법.
치료 유효량의 항-CTLA4 항체 또는 그의 항원-결합성 부분, 및 항-안드로겐, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 길항제, 및 황체형성 호르몬-방출 호르몬 (LH-RH) 작용제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 치료 유효량의 2종 이상의 호르몬 요법제를 포함하는, 전립선암 치료용 제약 조성물.