CN1962626A - 1－甲氨基－1－甲硫基－2－硝基乙烯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工制药领域，具体说涉及一种合成消化性溃疡药物雷尼替丁的中间体之一1－甲氨基－1－甲硫基－2－硝基乙烯的化学合成新方法。该方法以硝基甲烷、二硫化碳、氢氧化钾为起始反应物，先合成1，1－二钾硫基－2－硝基乙烯；将其溶解到水中，与一甲胺发生氨基化反应，合成新的中间产物1－钾硫基－1－甲胺基－2－硝基乙烯，该中间产物为水溶性，不分离直接与硫酸二甲酯进行甲基化反应，生成不溶于水的1－甲胺基－1－甲硫基－2－硝基乙烯，经过过滤得到固体本发明产品。本发明的合成方法使反应过程减少、操作更安全、环保、能耗降低，并且收率提高，生产成本降低。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药领域，具体说涉及一种合成消化性溃疡药物雷尼替丁的中间体之一1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的化学合成新方法。
背景技术
1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯是制备消化性溃疡药物雷尼替丁的一个重要的中间体，它的生产直接影响雷尼替丁的质量和成本。对于N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的合成，文献有较多报道，但是这些方法普遍存在的不足之处是：副产物较多，收率太低；因为大量使用易燃易爆的化学溶剂生产过程安全性差；工艺路线较长，操作复杂。现将文献报道的几种路线分别阐述如下：
(1)化学溶剂法[中国科学院成都有机化学研究，黄慧，1994]：首先在强碱氢氧化钾作用下，硝基甲烷和二硫化碳发生反应制取1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯，然后以乙醇或甲醇为反应混合溶剂，与碘化钾烷或硫酸二甲酯进行甲基化反应得到1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯；由于1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，所以在极性非质子溶剂如DMF中与一甲胺水溶液反应，得到1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯粗品，最后用用醋酸异丙酯或乙酸乙酯对粗品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯重结晶，得到黄色晶体，熔点112～114℃收率39.4％。合成路线如下：
本路线的主要缺点是：(a)反应过程需要在有机溶剂甲醇、乙醇、DMF中进行，化学溶剂的排放引起环境污染；(b)甲醇、乙醇为危险化学品，易燃易爆，生产过程安全性差。(c)中间产品1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，需要在极性非质子有机溶中如DMF进行反应，反应完成后溶剂DMF的回收成本高。(d)1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯与一甲胺反应制备1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯时，容易发生副反应生成1，1-二甲胺基-2-硝基乙烯，造成产品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯提纯困难，产品质量下降。(e)反应收率较低，不足40％。
(2)相转移催化剂法〔US4,967,007〕：
本路线的合成工艺：向含有NaOH、水、苯和四丁基溴化胺的冷混合物中缓慢加入盐酸甲胺。在10～15℃搅拌下向混合物中加入CS2，然后继续搅拌15min。在10～15℃下，向混合物中滴加硫酸二甲酯。混合物在室温下搅拌3小时，除去苯层，再用苯萃取水层，除去溶剂后即可得到化合物碳亚胺二硫醚。该化合物为淡黄色油状物，沸点：187～190℃ 。然后将含有硝基甲烷、碳亚胺二硫醚、稀土改性的沸石(RE70NaY)的混合物加热至90～100℃，加热72小时后过滤，将滤液进行蒸馏去除溶剂即得产品1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯。熔点：112～114℃
该工艺路线的主要缺点是：收率低(约36％)；操作过程条件苛刻、复杂；工艺过程使用致癌化学溶剂苯；催化剂四丁基溴化铵和稀土改性沸石价格昂贵，成本高；工艺过程的周期长，不适宜于工业生产。
发明内容
本发明为克服现有技术中存在的问题，提供一种1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的新的合成方法，该合成方法使反应过程单元操作减少、化学溶剂的使用大大减少，更安全、环保、能耗降低，并且收率提高，生产成本降低。
本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明的思路，以硝基甲烷、二硫化碳、氢氧化钾为起始反应物，先合成1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯；将其溶解到水中，以水为溶剂与一甲胺发生甲氨基化反应，合成新的中间产物1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，该中间产物为水溶性，不分离直接与硫酸二甲酯进行甲基化反应，生成不溶于水的1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，经过滤得到固体产品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。本发明反应原理如下：
本发明1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将KOH和无水乙醇加入到溶碱用的搪瓷或不锈钢反应釜内，搅拌下加热到30～70℃溶解，溶解完全后降到室温待用；KOH和无水乙醇按重量比为1.5～2.1∶3.5～4.5；
(2)1，1-双钾硫基-2-硝基乙烯的制备
在搪瓷或不锈钢加成反应釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和无水乙醇，搅拌下15～30℃，加入氢氧化钾乙醇溶液，在35～45℃下反应1～5小时，降温到室温以下，过滤，得到砖红色固体1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、无水乙醇和氢氧化钾乙醇溶液的重量比为1.3～1.7∶2.5～3.9∶1.3～1.7∶10.5～13.6；
(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在搪瓷反应釜内将固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯用水搅拌溶解，加热至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此温度下保温反应2～7小时，然后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应1～6小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比为1.0～1.4∶2.2～3.0∶0.4～0.7∶1.1～1.5；
(4)重结晶
在搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳、60～80％的含水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比为1～2∶42～65∶8～15，加热到60～80℃溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温，过滤除去溶剂乙醇，用60～80％含水乙醇洗涤固体，除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
优选的，上述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，它包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将KOH和无水乙醇加入到1000升搪瓷或不锈钢反应釜内，搅拌下加热到58～62℃溶解，溶解完全后降到室温待用；KOH和无水乙醇按重量比为1.9∶4；
(2)1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000升搪瓷或不锈钢反应釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和无水乙醇，搅拌下18～22℃，加入氢氧化钾乙醇溶液，在38～42℃下反应1小时，降温到室温，过滤，得到砖红色固体1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、无水乙醇和氢氧化钾乙醇溶液的重量比为1.3∶2.5∶1.5∶10.5；
(3)1-甲安基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000生搪瓷或不锈钢反应釜内将固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯用水搅拌溶解，加热至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此温度下保温反应3～6小时，然后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应1.5～2.5小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比为1.2∶2.3∶0.55∶1.15；
(4)重结晶
在1000升搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳、无水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比为1.5∶50∶12，加热到60～75℃溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温以下，过滤除去溶剂乙醇，用60～80％含水乙醇洗涤除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
优选的，上述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，它包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将190kgKOH和400kg无水乙醇加入1000升搪瓷或不锈钢溶碱反应釜内，搅拌下加热到60℃溶解，溶解完全后降低到室温待用；
(2)1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯的制备
2000升搪瓷或不锈钢反应釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg无水乙醇，搅拌下20℃，开始滴加氢氧化钾乙醇溶液590kg，滴加完毕，在40℃下反应1小时，降温到室温以下，过滤，得到砖红色固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯380kg；
(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000升搪瓷或不锈钢反应釜内将1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯380kg用800kg水搅拌溶解，加热至35℃加入40％一甲胺水溶液100kg，在此温度下保温反应5小时，(合成了新的中间产物1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，该中间产物为水溶性，不分离直接与硫酸二甲酯进行甲基化反应，)加入400kg硫酸二甲酯进行甲基化反应2小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；
(4)重结晶
1000升搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳350kg、无水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加热溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温，过滤除去溶剂乙醇，用60～70％含水乙醇洗涤除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
本发明与现有技术相比具有以下显著的优点：
(1)氨基化反应和甲基化反应以水为反应溶剂，不使用易燃易爆和有毒有害的化学溶剂，工艺过程更安全，化学溶剂的排放减少70％，更环保；生产成本更低(相比US4,967,007和中国科学院成都有机化学研究所黄慧开发的技术成本降低40％)。
(2)新工艺中间产品1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯为水溶性(中国科学院成都有机化学研究所黄慧开发的合成方法的中间产品1，1-二甲硫基-2-硝基乙烯不溶于水，需在非质子极性溶剂如DMF中进行)，可以不经过分离直接与硫酸二甲酯反应得到产品1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，如此，氨基化反应和甲基化反应实现“一锅化”操作，减少单元操作和设备。
(3)新工艺的氨基化反应和甲基化反应在室温反应，反应过程不需要加热，过程更温和，能量消耗降低(专利US4,967,007中氨基化反应和甲基化反应温度为10～15℃；中国科学院成都有机化学研究所黄慧开发的技术中的氨基化反应和甲基化反应温度为75℃)。
(4)新工艺的粗品1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯重结晶采用65～95％的含水乙醇作为重结晶溶剂，成本更低，经过一次重结晶得到纯度为98.5的合格产品(中国科学院成都有机化学研究所黄慧以昂贵的乙酸乙酯或醋酸异丙酯为重结晶溶剂)。
(5)产品收率由现有技术的不足40％提高到65％，生产成本大大降低。
具体实施方式
下面对本发明作进一步的说明。
一种1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将190kgKOH和400kg无水乙醇加入1000升溶碱用的搪瓷或不锈钢反应釜内，搅拌下加热到40～80℃溶解，溶解完全后降低到室温待用。
(2)1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯的制备
2000升搪瓷或不锈钢加成反应釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg无水乙醇，搅拌下20℃开始滴加氢氧化钾乙醇溶液，滴加完毕，在40℃下反应1～5小时，然后降温到室温以下，过滤，得到砖红色固体1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯，滤液乙醇回收循环利用。
(3)1-甲硫基-1-甲氨基-2-硝基乙烯的制备
2000L搪瓷反应釜内将固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯用400～800kg水搅拌溶解，35℃左右加入40％一甲胺100kg，在此温度下保温反应2～7小时，即氨基化反应，合成了新的中间产物1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，该中间产物为水溶性，不分离直接与硫酸二甲酯进行甲基化反应，然后加入400kg硫酸二甲酯进行甲基化反应1～6小时，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
(4)重结晶
1000L搪瓷重结晶釜内加入活性碳350kg、无水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加热到75℃溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降到室温，过滤除去溶剂乙醇，用60～80％含水乙醇洗涤除去吸附在晶体上的母液，得浅黄色晶体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，纯度为98.5％。
本发明生产过程简单，操作更安全、环保、能耗降低，并且收率提高，生产成本降低，适于工业化生产。
Claims (3)
1、1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将KOH和无水乙醇加入到溶碱用的搪瓷或不锈钢反应釜内，搅拌下加热到30～70℃溶解，溶解完全后降到室温待用；KOH和无水乙醇按重量比为1.5～2.1∶3.5～4.5；
(2)1，1-双钾硫基-2-硝基乙烯的制备
在搪瓷或不锈钢加成反应釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和无水乙醇，搅拌下15～30℃，加入氢氧化钾乙醇溶液，在35～45℃下反应1～5小时，降温到室温以下，过滤，得到砖红色固体1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、无水乙醇和氢氧化钾乙醇溶液的重量比为1.3～1.7∶2.5～3.9∶1.3～1.7∶10.5～13.6；
(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在搪瓷反应釜内将固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯用水搅拌溶解，加热至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此温度下保温反应2～7小时，然后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应1～6小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比为1.0～1.4∶2.2～3.0∶0.4～0.7∶1.1～1.5；
(4)重结晶
在搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳、60～80％的含水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比为1～2∶42～65∶8～15，加热到60～80℃溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温，过滤除去溶剂乙醇，用60～80％含水乙醇洗涤固体，除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
2、如权利要求1所述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将KOH和无水乙醇加入到1000升搪瓷或不锈钢反应釜内，搅拌下加热到58～62℃溶解，溶解完全后降到室温待用；KOH和无水乙醇按重量比为1.9∶4；
(2)1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000升搪瓷或不锈钢反应釜中，加入硝基甲烷、二硫化碳和无水乙醇，搅拌下18～22℃，加入氢氧化钾乙醇溶液，在38～42℃下反应1小时，降温到室温，过滤，得到砖红色固体1，1-二钾硫基-2-；硝基乙烯，其中硝基甲烷、二硫化碳、无水乙醇和氢氧化钾乙醇溶液的重量比为1.3∶2.5∶1.5∶10.5；
(3)1-甲安基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000生搪瓷或不锈钢反应釜内将固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯用水搅拌溶解，加热至35℃左右，加入40％的一甲胺水溶液，在此温度下保温反应3～6小时，然后加入硫酸二甲酯进行甲基化反应1.5～2.5小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；其中1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯、水、40％一甲胺水溶液、硫酸二甲酯按重量份比为1.2∶2.3∶0.55∶1.15；
(4)重结晶
在1000升搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳、无水乙醇和粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯，其重量比为1.5∶50∶12，加热到60～75℃溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温以下，过滤除去溶剂乙醇，用60～80％含水乙醇洗涤除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
3、如权利要求1所述的1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的合成方法，其特征是它包括以下步骤：
(1)氢氧化钾乙醇溶液的制备
将190kgKOH和400kg无水乙醇加入1000升搪瓷或不锈钢溶碱反应釜内，搅拌下加热到60℃溶解，溶解完全后降低到室温待用；
(2)1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯的制备
2000升搪瓷或不锈钢反应釜中，加入150kg硝基甲烷、170kg二硫化碳和150kg无水乙醇，搅拌下20℃，开始滴加氢氧化钾乙醇溶液590kg，滴加完毕，在40℃下反应1小时，降温到室温以下，过滤，得到砖红色固体二钾盐1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯380kg；
(3)1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备
在2000升搪瓷或不锈钢反应釜内将1，1-二钾硫基-2-硝基乙烯380kg用800kg水搅拌溶解，加热至35℃加入40％一甲胺水溶液100kg，在此温度下保温反应5小时，(合成了新的中间产物1-钾硫基-1-甲胺基-2-硝基乙烯，该中间产物为水溶性，不分离直接与硫酸二甲酯进行甲基化反应，)加入400kg硫酸二甲酯进行甲基化反应2小时，冷却到室温以下，过滤，得到粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯；
(4)重结晶
1000升搪瓷或不锈钢反应釜内加入活性碳350kg、无水乙醇600kg和200kg粗品1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯加热溶解，回流1～3小时，过滤除去活性碳，降温到室温，过滤除去溶剂乙醇，用60～70％含水乙醇洗涤除去吸附在固体上的母液，得浅黄色固体1-甲氨基-1-甲硫基-2-硝基乙烯。
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| CN104119257A (zh) * | 2013-04-26 | 2014-10-29 | 郭铭 | 一种1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备方法 |
| CN109851532A (zh) * | 2019-03-18 | 2019-06-07 | 苏州大学 | 稀土胺化物在催化氮杂亨利反应中的应用 |
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| CN104119257B (zh) * | 2013-04-26 | 2016-08-03 | 石家庄康坦福化工科技有限公司 | 一种1-甲胺基-1-甲硫基-2-硝基乙烯的制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |