CN114539048B - 一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法，利用2‑X取代基丙二酸二酯(Ⅱ)和2‑Y取代基‑3‑甲基丁‑2‑烯酸酯(Ⅲ)经加成环化得到二甲基环丙烷基三酯，然后水解、脱羧制备卡龙酸(Ⅳ)；所得卡龙酸经酸酐化反应得到卡龙酸酐。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。

Description

一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法
技术领域
本发明涉及一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法，属于精细化工技术领域。
背景技术
卡龙酸酐，化学名称为6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮，是一种重要的医药中间体；可用于制备口服丙型肝炎HCV蛋白酶抑制剂博赛泼维和Nirmatrelvir,Nirmatrelvir是辉瑞公司新冠病毒治疗药物Paxlovid的主要成份，市场需求量大。
现有技术中已有关于卡龙酸酐以及其中间体制备方法的报道，如：
中国专利文献CN102070575A采用甲基异丁烯基甲酮为起始物料，和(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德环合、再利用次氯酸钠氧化、乙酸酐酸酐化3步反应得到卡龙酸酐，总收率67.7％，反应过程描述为以下合成路线1。
该合成路线1所用原料(乙氧羰基甲基)二甲基硫叶立德价格高，环合时副产二甲硫醚极具臭味，操作环境差；次氯酸钠氧化产生大量废水，环保性差；目标产物收率偏低。原料***格高和环保性差等导致该合成路线1不适合工业化生产。
中国专利文献CN102391228A以菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯，经臭氧或高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经乙酸酐酸酐化得到卡龙酸酐，总收率65.5％，反应过程描述为以下合成路线2。
该合成路线2所用原料菊酸乙酯或二氯菊酸乙酯价格高，目标产物收率偏低，不适合工业化生产。
中国专利文献CN104151279A以3-蒈烯为原料，经高锰酸钾氧化得到卡龙酸，再经酸酐化制备卡龙酸酐，总收率40-45％，产品纯度90-93％，反应过程描述为以下合成路线3。
该合成路线3总收率低，产品纯度低，需要纯化后才能用于医药制备；同时使用大量高锰酸钾作为氧化剂，操作危险并产生大量含锰残渣，造成环境污染。
中国专利文献CN104163759A利用异戊烯醇乙酸酯为起始物料，和重氮乙酸乙酯环合生成三元环关键中间体，然后水解、氧化得到卡龙酸，再酸酐化得到卡龙酸酐，总收率17.1％，反应过程描述为以下合成路线4。
该合成路线4总收率低，所用原料重氮基乙酸乙酯价格高；其制备过程涉及重氮化反应，操作安全性差，不适于工业化生产。
综上所述，现有卡龙酸酐以及其中间体的制备方法存在原料价格高、环保性差、操作安全性差和产品收率低等弊端，因此，研究一种卡龙酸酐的绿色、安全、低成本、高收率和高纯度的制备工艺，对于提高卡龙酸酐的市场供给量，对于满足Nirmatrelvir的生产需求和抗击新冠病毒的危害具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种卡龙酸酐中间体及卡龙酸酐的制备方法。本发明方法所用原料价廉易得，成本低，操作安全简便，废水产生量少，绿色环保，反应选择性高，副反应少，产品收率和纯度高，适于绿色工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-X取代基丙二酸二酯；
式Ⅲ化合物：2-Y取代基-3-甲基丁-2-烯酸酯；
式Ⅳ化合物：卡龙酸酐中间体，即卡龙酸；
式Ⅰ化合物：卡龙酸酐。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种卡龙酸酐中间体的制备方法，包括步骤：
通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物发生加成环化反应得到二甲基环丙烷基三酯；二甲基环丙烷基三酯经水解反应得到二甲基环丙烷基三羧酸盐；然后经酸化脱羧，得到式Ⅳ化合物卡龙酸酐中间体；
其中，式Ⅱ化合物中，取代基R1为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基X为H、Cl或Br；式Ⅲ化合物中，取代基R2为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基Y为H、Cl或Br；取代基R1和取代基R2相同或不同，取代基X和取代基Y相同或不同。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物中，取代基R1为甲基或乙基，取代基X为H或Cl；式Ⅲ化合物中，取代基R2为甲基或乙基，取代基Y为H、Cl或Br。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物为丙二酸二甲酯、2-氯丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯；式Ⅲ化合物为2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯、3-甲基丁-2-烯酸甲酯、2-氯-3-甲基丁-2-烯酸乙酯或2-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物中取代基X为Cl或Br的化合物可通过式Ⅱ化合物中取代基X为H的化合物经与卤素发生卤代反应制备得到。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的加成环化反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行。
优选的，所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或水中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1。
优选的，所述碱B为有机碱或无机碱；有机碱进一步优选为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)；无机碱进一步优选为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或叔丁醇钾；所述碱B与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是以滴加的方式加入至含有溶剂A和碱B的体系中；进一步优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是以混合物的形式滴加至含有溶剂A和碱B的体系中。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1。
根据本发明优选的，所述加成环化反应的温度为0-100℃；优选的，所述加成环化反应的温度为30-60℃。加成环化反应的时间为1-8小时；优选的，加成环化反应的时间为2-5小时。
根据本发明优选的，式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的加成环化反应完成后，所得反应液不经处理，直接进行下一步骤。
根据本发明优选的，二甲基环丙烷基三酯的水解反应是于碱C和水的存在下进行。
优选的，所述碱C为无机碱；无机碱进一步优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱C与式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1。
优选的，所述水和式Ⅲ化合物的质量比为(3-10):1；所述水可单独加入反应体系，和/或以碱C的水溶液的形式加入反应体系。
根据本发明优选的，所述水解反应的温度为40-100℃；优选的，所述水解反应的温度为60-90℃。水解反应的时间为1-6小时；优选的，水解反应的时间为2-4小时。
根据本发明优选的，水解反应过程中同时蒸馏回收溶剂A，或水解反应完成后蒸馏所得反应液回收溶剂A，然后再进行下一步骤；优选的，水解反应过程中同时蒸馏回收溶剂A。
根据本发明优选的，酸化脱羧所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为1.5-2；优选的，所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％硫酸。
根据本发明优选的，所述酸化脱羧的反应温度为10-80℃；优选的，所述酸化脱羧的反应温度为30-60℃。酸化脱羧的反应时间为0.5-5小时；优选的，酸化脱羧的反应时间为1-2小时。
根据本发明优选的，加成环化反应、水解反应和酸化脱羧可经“一锅法”反应进行。
根据本发明优选的，酸化脱羧反应完成后，所得反应液经萃取得有机相，有机相经洗涤、干燥、蒸馏去除萃取剂，即得式Ⅳ化合物。
一种卡龙酸酐的制备方法，包括上述的卡龙酸酐中间体的制备步骤，还包括步骤：式Ⅳ化合物和酸酐化试剂经酸酐化反应得到卡龙酸酐(Ⅰ)；
根据本发明优选的，式Ⅳ化合物和酸酐化试剂的酸酐化反应是于溶剂D中、催化剂的作用下进行。
优选的，所述溶剂D为氯苯、邻二氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1。
优选的，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、哌啶、吗啉、DBU、乙酸钠或乙酸钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的(5-20)％。
根据本发明优选的，所述酸酐化试剂为乙酸酐；酸酐化试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3-8):1。
根据本发明优选的，所述酸酐化反应的温度为100-220℃；优选的，所述酸酐化反应的温度为130-190℃。酸酐化反应的时间为2-18小时，优选的，酸酐化反应的时间为6-10小时。
根据本发明优选的，式Ⅳ化合物和酸酐化试剂是以滴加的方式加至含有催化剂的体系中；优选的，式Ⅳ化合物和酸酐化试剂是以混合物的形式滴加至含有催化剂的体系中。
根据本发明优选的，卡龙酸酐(Ⅰ)的制备包括步骤：向溶剂D1和催化剂的混合液中滴加式Ⅳ化合物、溶剂D2和酸酐化试剂的混合溶液，滴加完毕后进行酸酐化反应，即得卡龙酸酐(Ⅰ)；优选的，所述溶剂D1、溶剂D2的种类和溶剂D的种类相同，溶剂D1和溶剂D2的质量比为0.5-2:1。
优选的，溶剂D1和催化剂的混合液的温度为80-220℃，进一步优选为110-190℃；式Ⅳ化合物、溶剂D2和酸酐化试剂的混合溶液的温度为80-100℃；滴加时间为2-5小时。
根据本发明优选的，酸酐化反应的同时进行蒸馏，以蒸出低馏分。
根据本发明优选的，酸酐化反应完成后，所得反应液经减压蒸馏，残余物经石油醚重结晶得到卡龙酸酐(Ⅰ)。
本发明的方法描述为以下合成路线5：
其中，式Ⅱ化合物中，取代基R1为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基X为H、Cl或Br；式Ⅲ化合物中，取代基R2为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基Y为H、Cl或Br；取代基R1和取代基R2相同或不同，取代基X和取代基Y相同或不同。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种新的卡龙酸酐及卡龙酸酐中间体的制备方法。利用2-X取代基丙二酸二酯(Ⅱ)和2-Y取代基-3-甲基丁-2-烯酸酯(Ⅲ)经加成环化得到二甲基环丙烷基三酯，然后二甲基环丙烷基三酯的酯基水解得到二甲基环丙烷基三羧酸盐，再经酸化脱羧得到卡龙酸。所得卡龙酸经酸酐化反应得到卡龙酸酐。
2、本发明路线设计充分体现了反应物料的反应特性，丙二酸二酯或2-X取代基丙二酸二酯的2-位碳氢具有适宜活性，易于在碱作用下进行加成环合，反应选择性高，反应易于进行。后经经典的水解和酸化脱羧，选择性专一，保障了高选择性和高收率得到卡龙酸。
3、本发明优选采用将所得卡龙酸和溶剂以及乙酸酐的溶液滴加至溶剂和催化剂中，降低了卡龙酸的在线浓度，减少了卡龙酸因为高温不稳定所导致的分解；并优选在反应过程中不断蒸出沸点相对较低的副产物乙酸，促进卡龙酸和乙酸酐的酸酐化平衡反应移向产物卡龙酸酐，因此减少了卡龙酸的分解和促进平衡反应，保证了卡龙酸酐的高收率。
4、本发明方法所用原料价廉易得，成本低。制备方法简便，反应条件温和、易于实现，原料及中间体稳定，操作安全性高。反应废水产生量少并易于处理，绿色环保，适于工业化生产。本发明所涉及的反应类型经典简洁，反应选择性高，副反应少，分离纯化简单，产品收率和纯度高；卡龙酸酐中间体的总收率可达92.1％，纯度可达99.7％；卡龙酸酐的总收率可达83.5％，纯度可达99.8％。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。
实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
制备例1：2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、导气管、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液尾气吸收的1000毫升四口烧瓶中，加入450克二氯甲烷，114.1克(1.0摩尔)3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ1)，保持内温30-35℃之间，搅拌下通入80克氯气，约2小时通入完毕。此后40-45℃搅拌反应2小时，氮气鼓泡置换残余氯气和副产的氯化氢，鼓泡2小时。降温至室温后，然后用15wt％碳酸钠水溶液中和，直至pH值为7-8，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，减压蒸馏(70-85℃/5-7mmHg)得到136.5克2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)，收率91.9％，气相纯度99.3％。
制备例2：2-氯-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(Ⅲ3)的制备
向接有搅拌、温度计、导气管、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液尾气吸收的1000毫升四口烧瓶中，加入450克二氯甲烷，128.2克(1.0摩尔)3-甲基丁-2-烯酸乙酯，保持内温30-35℃之间，搅拌下通入80克氯气，约2小时通入完毕。此后40-45℃搅拌反应2小时，氮气鼓泡置换残余氯气和副产的氯化氢，鼓泡2小时。降温至室温后，然后用15wt％碳酸钠水溶液中和，直至pH值为7-8，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，减压蒸馏(80-90℃/5-7mmHg)得到151.5克2-氯-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(Ⅲ3)，收率93.2％，气相纯度99.1％。
制备例3：2-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ4)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和30％氢氧化钠水溶液尾气吸收的1000毫升四口烧瓶中，加入300克二氯甲烷，114.1克(1.0摩尔)3-甲基丁-2-烯酸甲酯，保持内温20-25℃之间，搅拌下滴加170克液溴和200克二氯甲烷溶液，约2小时滴加完毕。此后20-30℃搅拌反应2小时，加入20克亚硫酸钠除去过量溴素，然后用15wt％碳酸钠水溶液中和，直至pH值为7-8，分层，水层用二氯甲烷萃取两次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，减压蒸馏(105-115℃/5-7mmHg)得到172.9克2-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ4)，收率89.6％，气相纯度98.9％。
实施例1：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，40-45℃搅拌下，滴加29.0克(0.22摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ1)和29.7克(0.2摩尔)2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)混合物，滴毕，50-55℃反应4小时。降温至室温后，加入150克水，100克25％氢氧化钠水溶液，80-85℃反应3小时，反应过程中同时蒸馏回收甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，得到28.1克卡龙酸(Ⅳ)，收率为88.9％，液相纯度为99.6％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.23-1.40(3个单峰，积分6H)，1.96-2.21(m，2H)，11.2(s，2H)。
实施例2：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，45.0克(0.22摩尔)27％甲醇钠甲醇溶液，35-40℃搅拌下，滴加36.6克(0.22摩尔)2-氯丙二酸二甲酯(Ⅱ2)和22.8克(0.2摩尔)3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ1)混合物，滴毕，40-45℃反应4小时。降温至室温后，加入150克水，150克25％氢氧化钾水溶液，80-85℃反应3小时，反应过程中同时蒸馏回收甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，得到29.1克卡龙酸(Ⅳ)，收率为92.1％，液相纯度为99.5％。
实施例3：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克乙醇，33.5克(0.22摩尔)DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)，40-45℃搅拌下，滴加35.2克(0.22摩尔)丙二酸二乙酯(Ⅱ3)和32.5克(0.2摩尔)2-氯-3-甲基丁-2-烯酸乙酯(Ⅲ3)混合物，滴毕，50-55℃反应4小时。降温至室温后，加入150克水，150克25％氢氧化钠水溶液，85-90℃反应3小时，反应过程中同时蒸馏回收乙醇。降温至室温，保持40-45℃之间用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，得到28.2克卡龙酸(Ⅳ)，收率为89.2％，液相纯度为99.3％。
实施例4：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，35-40℃搅拌下，滴加29.0克(0.22摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ1)和38.6克(0.2摩尔)2-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ4)混合物，滴毕，40-45℃反应3小时。降温至室温后，加入150克水，100克25％氢氧化钠水溶液，80-85℃反应3小时，反应过程中同时蒸馏回收甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。用乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，得到28.9克卡龙酸(Ⅳ)，收率为91.5％，液相纯度为99.7％。
实施例5：卡龙酸(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管的1000毫升四口烧瓶中，加入300克甲醇，30.5克(0.22摩尔)碳酸钾，29.0克(0.22摩尔)丙二酸二甲酯(Ⅱ1)，29.7克(0.2摩尔)2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)，50-55℃反应4小时。降温至室温后，加入150克水，100克25％氢氧化钠水溶液，80-85℃反应3小时，反应过程中同时蒸馏回收甲醇。降温至室温，保持40-45℃之间，用25％盐酸酸化至体系pH值为1.5-2.0，40-45℃搅拌反应1小时。滤去不溶物，滤液用乙酸乙酯萃取三次，每次100克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5.0克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，得到16.3克卡龙酸(Ⅳ)，收率为51.6％，液相纯度为98.3％。
该实施例表明丙二酸二甲酯(Ⅱ1)和2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)的加入方式影响反应收率，优选采用的滴加方式有利于减少丙二酸二甲酯(Ⅱ1)和2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯(Ⅲ2)的低聚副反应，滴加方式有利于三元环的形成，保障了高收率。
实施例6：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克邻二氯苯，1.0克乙酸钾，加热，170-180℃之间，滴加15.8克(0.1摩尔)实施例2制备的卡龙酸、60克邻二氯苯和60.0克(0.59摩尔)乙酸酐的热混合溶液(80-100℃)，3小时滴毕，此后180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和邻二氯苯，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到12.7克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为90.7％，气相纯度为99.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(全氘代DMSO,δ,ppm)：
1.31(s,3H)，1.41(s，3H)，2.66(s，2H)。
实施例7：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入50克N,N-二甲基甲酰胺，1.5克DBU，加热，150-160℃之间，滴加15.8克(0.1摩尔)实施例4制备的卡龙酸、70克N,N-二甲基甲酰胺和70.0克(0.69摩尔)乙酸酐的热混合溶液(80-100℃)，3小时滴毕，此后180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和N,N-二甲基甲酰胺，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到12.5克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为89.3％，气相纯度为99.6％。
实施例8：卡龙酸酐(Ⅰ)的制备
向接有搅拌、温度计、保温恒压滴液漏斗和蒸馏装置的500毫升四口烧瓶中，加入110克邻二氯苯，1.0克乙酸钾，60.0克乙酸酐，15.8克(0.1摩尔)实施例2制备的卡龙酸，180-185℃反应8小时，同时蒸出低馏分(乙酸和少量乙酸酐)。降温至60℃，减压蒸馏回收残留的乙酸、过量的乙酸酐和邻二氯苯，剩余物用100克石油醚(沸程90-120℃)重结晶，得到10.1克卡龙酸酐(Ⅰ)，收率为72.1％，气相纯度为99.2％。
本实施例表明卡龙酸的加入方式对于反应收率具有重要影响，卡龙酸的高温稳定性差，在高热条件下易于分解。本发明实施例采用滴加卡龙酸溶液的方式，逐渐将卡龙酸加入到符合酸酐化反应条件的反应体系中，及时完成反应，减少了卡龙酸的分解损耗。并不断蒸出沸点更低的乙酸，利于促进卡龙酸和乙酸酐生成卡龙酸酐和乙酸的平衡反应，促进产物卡龙酸酐的生成，保障了卡龙酸酐的高收率。

Claims (15)

1.一种卡龙酸酐中间体的制备方法，包括步骤：
通过使式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物发生加成环化反应得到二甲基环丙烷基三酯；二甲基环丙烷基三酯经水解反应得到二甲基环丙烷基三羧酸盐；然后经酸化脱羧，得到式Ⅳ化合物卡龙酸酐中间体；
式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的加成环化反应是于溶剂A中，碱B的作用下进行；所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或水中的一种或两种以上的组合；所述碱B为有机碱或无机碱；式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是以滴加的方式加入至含有溶剂A和碱B的体系中；
二甲基环丙烷基三酯的水解反应是于碱C和水的存在下进行；所述碱C为无机碱；
其中，式Ⅱ化合物中，取代基R1为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基X为H、Cl或Br；式Ⅲ化合物中，取代基R2为甲基、乙基、C3H7取代基或C4H9取代基，取代基Y为H、Cl或Br；取代基R1和取代基R2相同或不同，取代基X和取代基Y相同或不同。
2.根据权利要求1所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，
式Ⅱ化合物为丙二酸二甲酯、2-氯丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯；式Ⅲ化合物为2-氯-3-甲基丁-2-烯酸甲酯、3-甲基丁-2-烯酸甲酯、2-氯-3-甲基丁-2-烯酸乙酯或2-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯。
3.根据权利要求1所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂A和式Ⅲ化合物的质量比为(5-15):1；
ii、有机碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钠甲醇溶液、乙醇钠乙醇溶液或叔丁醇钾；无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述碱B与式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；
iii、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物是以混合物的形式滴加至含有溶剂A和碱B的体系中；
iv、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.2):1；
v、所述加成环化反应的温度为0-100℃；
vi、式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物的加成环化反应完成后，所得反应液不经处理，直接进行下一步骤。
4.根据权利要求3所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，所述加成环化反应的温度为30-60℃。
5.根据权利要求1所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；碱C与式Ⅲ化合物的摩尔比为(3.0-5.0):1；
ii、所述水和式Ⅲ化合物的质量比为(3-10):1；所述水可单独加入反应体系，和/或以碱C的水溶液的形式加入反应体系；
iii、所述水解反应的温度为40-100℃；
iv、水解反应过程中同时蒸馏回收溶剂A，或水解反应完成后蒸馏所得反应液回收溶剂A，然后再进行下一步骤。
6.根据权利要求5所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，所述水解反应的温度为60-90℃。
7.根据权利要求1所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、酸化脱羧所用酸为盐酸、硫酸或磷酸，酸化至体系pH值为1.5-2；
ii、所述酸化脱羧的反应温度为10-80℃；
iii、加成环化反应、水解反应和酸化脱羧可经“一锅法”反应进行；
iv、酸化脱羧反应完成后，所得反应液经萃取得有机相，有机相经洗涤、干燥、蒸馏去除萃取剂，即得式Ⅳ化合物。
8.根据权利要求7所述卡龙酸酐中间体的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所用酸为15-35wt％盐酸或10-50wt％硫酸；
ii、所述酸化脱羧的反应温度为30-60℃。
9.一种卡龙酸酐的制备方法，包括权利要求1-8任意一项所述卡龙酸酐中间体的制备步骤，还包括步骤：式Ⅳ化合物和酸酐化试剂经酸酐化反应得到卡龙酸酐(Ⅰ)；
10.根据权利要求9所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，式Ⅳ化合物和酸酐化试剂的酸酐化反应是于溶剂D中、催化剂的作用下进行。
11.根据权利要求10所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂D为氯苯、邻二氯苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或两种以上的组合，所述溶剂D和式Ⅳ化合物的质量比为(5-10):1；
ii、所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、哌啶、吗啉、DBU、乙酸钠或乙酸钾中的一种或两种以上的组合；所述催化剂的质量是式Ⅳ化合物质量的(5-20)％；
iii、所述酸酐化试剂为乙酸酐；酸酐化试剂和式Ⅳ化合物的摩尔比为(3-8):1；
iv、所述酸酐化反应的温度为100-220℃；
v、式Ⅳ化合物和酸酐化试剂是以滴加的方式加至含有催化剂的体系中；
vi、酸酐化反应的同时进行蒸馏，以蒸出低馏分；
vii、酸酐化反应完成后，所得反应液经减压蒸馏，残余物经石油醚重结晶得到卡龙酸酐(Ⅰ)。
12.根据权利要求11所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述酸酐化反应的温度为130-190℃；
ii、式Ⅳ化合物和酸酐化试剂是以混合物的形式滴加至含有催化剂的体系中。
13.根据权利要求10所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，卡龙酸酐(Ⅰ)的制备包括步骤：向溶剂D1和催化剂的混合液中滴加式Ⅳ化合物、溶剂D2和酸酐化试剂的混合溶液，滴加完毕后进行酸酐化反应，即得卡龙酸酐(Ⅰ)。
14.根据权利要求13所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，所述溶剂D1、溶剂D2的种类和溶剂D的种类相同，溶剂D1和溶剂D2的质量比为0.5-2:1。
15.根据权利要求13所述卡龙酸酐的制备方法，其特征在于，溶剂D1和催化剂的混合液的温度为80-220℃；式Ⅳ化合物、溶剂D2和酸酐化试剂的混合溶液的温度为80-100℃；滴加时间为2-5小时。
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