CN111484528A - 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚中间体的制备，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。本发明优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备工艺，特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市，被认为是迄今为止最好的***药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下：
目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚的方法，均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料，通过氯化，成酚酯，氯化，酰胺化，即如下路线：
以该路线为主要设计思路的专利主要有：
专利CN103842366B，以PMPA为原料，制备高纯度的手性化合物3，手性纯度达到90％以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高，在转构型过程中，需要比较长的反应时间，需要48-96h才能达到要求；制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA；亚磷酸三苯酯价格昂贵，并且是有毒有害有刺激性气味的物质。
专利CN201710005963.4，以PMPA为原料，通过PMPA双氯化后，通过一步法构建酚酯和酰胺化，该专利缩短了操作工艺，但在构建化合物TAF的手性时，有一半的消旋化产物，制备效率低。
专利CN201610414329.1，提供了一种制备化合物的2的方法，该方法提供方案通过原料除水，加入碱，这一方面是增加试剂，成本增加，产生废物增加，另一方面，氯化亚砜和苯酚体系容易产生杂质，导致PMPA转化不高。
发明内容
从上述分析可知，制备替诺福韦艾拉酚胺，化合物2是重要的中间体，本发明的目的是提供一种操作简单，原料便宜，反应温和，以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚中间体的方法，以克服现有技术的不足。
为了实现上述目标，本发明采取了下述技术方案：
化合物2的合成
一种化合物2的制备方法，
其中X为卤基，其步骤为：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方式中，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，更优选使用3倍当量的氯化亚砜。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一反应溶剂可以选自芳香类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂的一种或多种。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，其中所述芳香类溶剂例如选自甲苯，二甲苯，苯甲醚或氯苯中的一种或多种；所述醚类溶剂例如选自如四氢呋喃，甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种等；所述腈类溶剂例如选自乙腈和/或丙腈；优选地，所述第一反应溶剂为甲苯。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯，优选使用10ml/g的甲苯。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中，第二反应溶剂可以选自氯代烃或酯中的一种或多种，更优选地选自氯仿，N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙酸异丙酯中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明的化合物2的制备方法，本发明优化反应条件，剔除了不必要试剂如碱或缩合剂，原子利用效率高，环境友好；此外，使用物料便宜，收率高，可操作性强，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1化合物1的制备1
500mL的三口瓶中，加入PMPA(25g,0.082mol,含一分子水)，乙腈(170ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(48.8,0.41mol),升温至70-80度，搅拌反应3h，取样溶于甲醇，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，减压蒸除溶剂，得浅黄色固体，直接用于下一步。
实施例2化合物1的制备2
1L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，苯甲醚(500ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(32.0g),升温90-100度，搅拌反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，抽滤，苯甲醚洗涤后，得白色固体，直接用于下一步。
实施例3化合物1的制备3
1L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，氯苯(500ml)，室温搅拌，加氯化亚砜(64.0g)，升温至100-120度，搅拌反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至环境温度，抽滤，甲苯洗涤后，得白色固体，直接用于下一步。
实施例4化合物1的制备4
5L的三口瓶中，加入PMPA(10g，0.033mol)，二甲苯(100ml)，0-5度搅拌，分批加如三光气(6.6g),搅拌，自然升至室温，反应3h，HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂，得白色固体，直接用于下一步。
实施例5化合物1的制备5
5L的三口瓶中，加入PMPA(250g)，甲苯(1.7L)，室温搅拌，加氯化亚砜(618.0g),升温至80-90度，搅拌反应6h，HPLC检测原料PMPA转化完全，冷却至室温，迅速抽滤，滤饼甲苯(0.5Lx2)洗，得白色固体(310g，超重)，直接用于下一步。
实施例6化合物2的制备1
500ml的三口瓶中，加入化合物1固体(31.0g粗品，理论值：28.1g)，乙腈(125ml)，搅拌，苯酚(10.0g)，加毕，加热至60-75度，8h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，将反应液直接旋干，加入冰水(50ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌半小时，二氯甲烷(2X100ml)萃取，水相以浓盐酸调节pH值3，过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得灰白色固体化合物2(25.3g)，收率80.0％，纯度为98.5％。
H NMR(D2O,400MHz)δ8.200(s,1H),δ8.113(s,1H),δ7.113-7.094(td,2H),δ6.987(m,1H),δ6.580-6.600(td,2H),δ4.294-4.162(AB,2H),δ3.965(m,1H)，δ3.965-3.453(AB,2H),δ1.183-1.168(d,3H).MS：[M-1]-:362.11。
实施例7化合物2的制备2
2L三口瓶中，加入化合物1固体(155g粗品，理论值：140.5g)，氯仿(750ml)，分批加入苯酚(75g)，室温搅拌30min，加热至50-55度，8h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，将反应液直接旋干，加入冰水(200ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌2h，分液，水相以浓盐酸调节pH值3，析出固体，搅拌2h，冰水浴，搅拌1h过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得白色固体化合物2(143.0g，两步收率90.5％)。纯度：99.0％。
实施例8化合物2的制备3
250ml三口瓶中，加入化合物1固体(31.0g粗品，理论值：28.1g)，NMP(50ml)，搅拌，苯酚(20g)，搅拌，固体溶解，加热至90度，3h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，加入冰水(80ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌2h，分液，水相以浓盐酸调节pH值3，析出固体，搅拌2h，冰水浴，搅拌1h过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得白色固体化合物2(19.0g，两步收率60％)。纯度：97.5％。
实施例9化合物2的制备4
2L三口瓶中，加入化合物1固体(155g粗品，理论值：140.5g)，乙酸异丙酯(750ml)，搅拌，分批加入苯酚(125g)，搅拌，加热至80-90度，16h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，旋蒸除去溶剂，加入冰水(50ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌2h，分液，水相以浓盐酸调节pH值3，析出固体，搅拌2h，冰水浴，搅拌1h过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得白色固体化合物2(221.4g，两步收率72.0％)。纯度：95.5％。
实施例10化合物2的制备5
2L三口瓶中，加入化合物1固体(155g粗品，理论值：140.5g)，二氯甲烷(1000ml)，分批加入苯酚(75g)，室温搅拌30min，加热至35-40度，24h后，取样监控，原料转化完全，停止反应，加入冰水(200ml)，溶清，内温控制在40度以下，以饱和氢氧化钠调节pH值12，搅拌2h，分液，水相以浓盐酸调节pH值3，析出固体，搅拌2h，冰水浴，搅拌1h过滤，滤饼烘干，得粗品，将粗品粉碎后，以甲醇热打浆5h，自然冷却至室温，抽滤，烘干，得白色固体化合物2(134.5g，两步收率85.0％)。纯度：98.8％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种化合物2的制备方法，
其中X为卤基，其步骤包括：(1)以PMPA为原料，在第一反应溶剂中，与第一卤化试剂反应得到化合物1；(2)HPLC检测原料PMPA转化完全，蒸除溶剂；(3)化合物1在第二反应溶剂中与苯酚反应，得到化合物2。
2.根据权利要求1的制备方法，所述第一卤化试剂选自氯化亚砜，草酰氯，光气，三光气，三氯氧磷，三溴化磷，五溴化磷，三溴氧磷，草酰溴中的一种或多种，优选地，所述第一卤化试剂为氯化亚砜。
3.根据权利要求2的制备方法，所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜，优选使用3倍当量的氯化亚砜。
4.根据权利要求1至3任一项的制备方法，所述第一反应溶剂选自芳香类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂中的一种或多种。
5.权利要求4的制备方法，所述芳香类溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚或氯苯中的一种或多种，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种，所述腈类溶剂选自乙腈和/或丙腈；优选地，所述第一反应溶剂为甲苯。
6.根据权利要求5的制备方法，所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯，优选使用10ml/g的甲苯。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法，苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。
8.根据权利要求1-7任一项的制备方法，第二反应溶剂选自氯代烃或酯的一种或多种，优选地，第二反应溶剂选自乙腈、氯仿、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
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