CN111484528A - 一种替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替诺福韦艾拉酚中间体的制备,其步骤为:(1)以PMPA为原料,在第一反应溶剂中,与第一卤化试剂反应得到化合物1;(2)HPLC检测原料PMPA转化完全,蒸除溶剂;(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应,得到化合物2。本发明优化反应条件,剔除了不必要试剂如碱或缩合剂,原子利用效率高,环境友好;此外,使用物料便宜,收率高,可操作性强,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的制备工艺,特别涉及替诺福韦艾拉酚胺中间体的制备。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺(TAF)于2016年11月获得FDA的批准上市,被认为是迄今为止最好的***药物。其中文化学名为N-[(S)-[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸-1-甲基乙基酯·半富马酸盐。结构式如下:
目前适合规模化生产替诺福韦艾拉酚的方法,均是以替诺福韦(PMPA)为起始原料,通过氯化,成酚酯,氯化,酰胺化,即如下路线:
以该路线为主要设计思路的专利主要有:
专利CN103842366B,以PMPA为原料,制备高纯度的手性化合物3,手性纯度达到90%以上。该专利主要缺陷就是制备效率不高,在转构型过程中,需要比较长的反应时间,需要48-96h才能达到要求;制备化合物2的方法为在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA;亚磷酸三苯酯价格昂贵,并且是有毒有害有刺激性气味的物质。
专利CN201710005963.4,以PMPA为原料,通过PMPA双氯化后,通过一步法构建酚酯和酰胺化,该专利缩短了操作工艺,但在构建化合物TAF的手性时,有一半的消旋化产物,制备效率低。
专利CN201610414329.1,提供了一种制备化合物的2的方法,该方法提供方案通过原料除水,加入碱,这一方面是增加试剂,成本增加,产生废物增加,另一方面,氯化亚砜和苯酚体系容易产生杂质,导致PMPA转化不高。
发明内容
从上述分析可知,制备替诺福韦艾拉酚胺,化合物2是重要的中间体,本发明的目的是提供一种操作简单,原料便宜,反应温和,以适合工业化生产制备替诺福韦艾拉酚中间体的方法,以克服现有技术的不足。
为了实现上述目标,本发明采取了下述技术方案:
化合物2的合成
一种化合物2的制备方法,
其中X为卤基,其步骤为:(1)以PMPA为原料,在第一反应溶剂中,与第一卤化试剂反应得到化合物1;(2)HPLC检测原料PMPA转化完全,蒸除溶剂;(3)化合物1与第二反应溶剂中与苯酚反应,得到化合物2。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方式中,所述第一卤化试剂选自氯化亚砜,草酰氯,光气,三光气,三氯氧磷,三溴化磷,五溴化磷,三溴氧磷,草酰溴中的一种或多种,优选地,所述第一卤化试剂为氯化亚砜。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜,更优选使用3倍当量的氯化亚砜。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,所述第一反应溶剂可以选自芳香类溶剂、醚类溶剂和腈类溶剂的一种或多种。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,其中所述芳香类溶剂例如选自甲苯,二甲苯,苯甲醚或氯苯中的一种或多种;所述醚类溶剂例如选自如四氢呋喃,甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种等;所述腈类溶剂例如选自乙腈和/或丙腈;优选地,所述第一反应溶剂为甲苯。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯,优选使用10ml/g的甲苯。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。
在本发明化合物2的制备方法的一些实施方案中,第二反应溶剂可以选自氯代烃或酯中的一种或多种,更优选地选自氯仿,N-甲基吡咯烷酮(NMP)和乙酸异丙酯中的一种或多种。
与现有技术相比,本发明具有以下优点:
本发明的化合物2的制备方法,本发明优化反应条件,剔除了不必要试剂如碱或缩合剂,原子利用效率高,环境友好;此外,使用物料便宜,收率高,可操作性强,适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。
实施例1化合物1的制备1
500mL的三口瓶中,加入PMPA(25g,0.082mol,含一分子水),乙腈(170ml),室温搅拌,加氯化亚砜(48.8,0.41mol),升温至70-80度,搅拌反应3h,取样溶于甲醇,HPLC检测原料PMPA转化完全,冷却至环境温度,减压蒸除溶剂,得浅黄色固体,直接用于下一步。
实施例2化合物1的制备2
1L的三口瓶中,加入PMPA(10g,0.033mol),苯甲醚(500ml),室温搅拌,加氯化亚砜(32.0g),升温90-100度,搅拌反应3h,HPLC检测原料PMPA转化完全,冷却至环境温度,抽滤,苯甲醚洗涤后,得白色固体,直接用于下一步。
实施例3化合物1的制备3
1L的三口瓶中,加入PMPA(10g,0.033mol),氯苯(500ml),室温搅拌,加氯化亚砜(64.0g),升温至100-120度,搅拌反应3h,HPLC检测原料PMPA转化完全,冷却至环境温度,抽滤,甲苯洗涤后,得白色固体,直接用于下一步。
实施例4化合物1的制备4
5L的三口瓶中,加入PMPA(10g,0.033mol),二甲苯(100ml),0-5度搅拌,分批加如三光气(6.6g),搅拌,自然升至室温,反应3h,HPLC检测原料PMPA转化完全,蒸除溶剂,得白色固体,直接用于下一步。
实施例5化合物1的制备5
5L的三口瓶中,加入PMPA(250g),甲苯(1.7L),室温搅拌,加氯化亚砜(618.0g),升温至80-90度,搅拌反应6h,HPLC检测原料PMPA转化完全,冷却至室温,迅速抽滤,滤饼甲苯(0.5Lx2)洗,得白色固体(310g,超重),直接用于下一步。
实施例6化合物2的制备1
500ml的三口瓶中,加入化合物1固体(31.0g粗品,理论值:28.1g),乙腈(125ml),搅拌,苯酚(10.0g),加毕,加热至60-75度,8h后,取样监控,原料转化完全,停止反应,将反应液直接旋干,加入冰水(50ml),溶清,内温控制在40度以下,以饱和氢氧化钠调节pH值12,搅拌半小时,二氯甲烷(2X100ml)萃取,水相以浓盐酸调节pH值3,过滤,滤饼烘干,得粗品,将粗品粉碎后,以甲醇热打浆5h,自然冷却至室温,抽滤,烘干,得灰白色固体化合物2(25.3g),收率80.0%,纯度为98.5%。
H NMR(D2O,400MHz)δ8.200(s,1H),δ8.113(s,1H),δ7.113-7.094(td,2H),δ6.987(m,1H),δ6.580-6.600(td,2H),δ4.294-4.162(AB,2H),δ3.965(m,1H),δ3.965-3.453(AB,2H),δ1.183-1.168(d,3H).MS:[M-1]-:362.11。
实施例7化合物2的制备2
2L三口瓶中,加入化合物1固体(155g粗品,理论值:140.5g),氯仿(750ml),分批加入苯酚(75g),室温搅拌30min,加热至50-55度,8h后,取样监控,原料转化完全,停止反应,将反应液直接旋干,加入冰水(200ml),溶清,内温控制在40度以下,以饱和氢氧化钠调节pH值12,搅拌2h,分液,水相以浓盐酸调节pH值3,析出固体,搅拌2h,冰水浴,搅拌1h过滤,滤饼烘干,得粗品,将粗品粉碎后,以甲醇热打浆5h,自然冷却至室温,抽滤,烘干,得白色固体化合物2(143.0g,两步收率90.5%)。纯度:99.0%。
实施例8化合物2的制备3
250ml三口瓶中,加入化合物1固体(31.0g粗品,理论值:28.1g),NMP(50ml),搅拌,苯酚(20g),搅拌,固体溶解,加热至90度,3h后,取样监控,原料转化完全,停止反应,加入冰水(80ml),溶清,内温控制在40度以下,以饱和氢氧化钠调节pH值12,搅拌2h,分液,水相以浓盐酸调节pH值3,析出固体,搅拌2h,冰水浴,搅拌1h过滤,滤饼烘干,得粗品,将粗品粉碎后,以甲醇热打浆5h,自然冷却至室温,抽滤,烘干,得白色固体化合物2(19.0g,两步收率60%)。纯度:97.5%。
实施例9化合物2的制备4
2L三口瓶中,加入化合物1固体(155g粗品,理论值:140.5g),乙酸异丙酯(750ml),搅拌,分批加入苯酚(125g),搅拌,加热至80-90度,16h后,取样监控,原料转化完全,停止反应,旋蒸除去溶剂,加入冰水(50ml),溶清,内温控制在40度以下,以饱和氢氧化钠调节pH值12,搅拌2h,分液,水相以浓盐酸调节pH值3,析出固体,搅拌2h,冰水浴,搅拌1h过滤,滤饼烘干,得粗品,将粗品粉碎后,以甲醇热打浆5h,自然冷却至室温,抽滤,烘干,得白色固体化合物2(221.4g,两步收率72.0%)。纯度:95.5%。
实施例10化合物2的制备5
2L三口瓶中,加入化合物1固体(155g粗品,理论值:140.5g),二氯甲烷(1000ml),分批加入苯酚(75g),室温搅拌30min,加热至35-40度,24h后,取样监控,原料转化完全,停止反应,加入冰水(200ml),溶清,内温控制在40度以下,以饱和氢氧化钠调节pH值12,搅拌2h,分液,水相以浓盐酸调节pH值3,析出固体,搅拌2h,冰水浴,搅拌1h过滤,滤饼烘干,得粗品,将粗品粉碎后,以甲醇热打浆5h,自然冷却至室温,抽滤,烘干,得白色固体化合物2(134.5g,两步收率85.0%)。纯度:98.8%。
以上,对本发明的实施方式进行了说明。但是,本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
2.根据权利要求1的制备方法,所述第一卤化试剂选自氯化亚砜,草酰氯,光气,三光气,三氯氧磷,三溴化磷,五溴化磷,三溴氧磷,草酰溴中的一种或多种,优选地,所述第一卤化试剂为氯化亚砜。
3.根据权利要求2的制备方法,所述第一卤化试剂使用1.5-10倍当量的氯化亚砜,优选使用3倍当量的氯化亚砜。
4.根据权利要求1至3任一项的制备方法,所述第一反应溶剂选自芳香类溶剂、醚类溶剂或腈类溶剂中的一种或多种。
5.权利要求4的制备方法,所述芳香类溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚或氯苯中的一种或多种,所述醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二氧六环中的一种或多种,所述腈类溶剂选自乙腈和/或丙腈;优选地,所述第一反应溶剂为甲苯。
6.根据权利要求5的制备方法,所述第一反应溶剂使用5-50ml/g的甲苯,优选使用10ml/g的甲苯。
7.根据权利要求1-6任一项的制备方法,苯酚的用量相对于PMPA为1.0-10倍摩尔当量。
8.根据权利要求1-7任一项的制备方法,第二反应溶剂选自氯代烃或酯的一种或多种,优选地,第二反应溶剂选自乙腈、氯仿、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸异丙酯和二氯甲烷中的一种或多种。
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