CN115073299B - 一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法,属于制药领域。与现有技术中制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法相比,本发明制备2‑氟‑3‑三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单,更安全环保,产物收率和纯度更高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,具体涉及一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法。
背景技术
由于三氟甲基基团的特殊结构,可以使底物具有很强的极性、稳定性和亲油性,因此由其合成的医药、农药、染料比传统的一些有机中间体具有更强的活性,备受国内外关注,目前三氟甲基苯产品成为一组重要的有机中间体,其品种系列化、性能优异化、功能高效化,已经成为有机中间体领域的研究与开发热点。
2-氟-3-三氟甲基苯胺作为一种重要的精细化学品,是生产多种药物的重要中间体,例如,申请号为CN201280012086.9的中国专利申请公开了2-氟-3-三氟甲基苯胺是合成雄激素受体拮抗剂普克鲁胺的重要原料。因此,开发出成本低、安全环保、收率高、纯度高的方法来制备2-氟-3-三氟甲基苯胺具有重要意义。
申请号为202110051947.5的中国专利申请公开了一种以2-氟三氟甲基苯(即以下化合物A)为起始原料制备2-氟-3-三氟甲基苯胺(即以下化合物E)的方法,合成路线如下。但是,该方法存在以下问题:(1)反应路线较长,需要四步反应才能得到终产物2-氟-3-三氟甲基苯胺;(2)该方法需要采用二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水,不够安全环保;(3)该方法所得目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺的纯度为96.5%,总收率为60.6%,总收率还有待进一步提高。
因此,亟需研究出一种合成路线更简单,更安全环保,产物收率和纯度更高的制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的新方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成路线更简单,更安全环保,产物收率和纯度更高的制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的新方法。
本发明提供了一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法,所述方法包括以下步骤:
(1)化合物I-1与化合物I-2反应,得到化合物I-3;其中,R1为氨基保护基团;
(2)化合物I-3与酸反应,得到化合物I-4;
(3)化合物I-4与氧化剂、碱反应,得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
进一步地,步骤(1)中,R1为叔丁基;化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:(1.0-1.5);所述反应是在催化剂的作用下进行的;所述反应的溶剂为有机溶剂;所述反应的温度为15-35℃,时间为1-3小时。
进一步地,步骤(1)中,化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:1.2;所述催化剂为正丁基锂;所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合;所述反应的温度为室温,时间为2小时。
进一步地,步骤(1)中,所述反应的加料方式为:先将化合物I-1、催化剂和溶剂在-78~-40℃下混合均匀,然后加入化合物I-2,反应;
步骤(1)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水和乙酸乙酯,分液,保留有机相1,加水洗涤,保留有机相2,浓缩,加入沉淀剂,得到化合物I-3,所述沉淀剂优选为正庚烷;或者,步骤(1)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水,除去有机溶剂,降温结晶,得到化合物I-3,所述降温结晶的温度优选为5~15℃,时间优选为2~6小时。
进一步地,步骤(2)中,所述酸为有机酸;所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为10~700mmol:100mL;所述反应的温度为15~45℃。
进一步地,步骤(2)中,所述有机酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物;所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为50~500mmol:100mL;所述反应的温度为室温。
进一步地,所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为200~300mmol:100mL。
进一步地,步骤(2)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水和二氯甲烷,分液,保留有机相3,用碳酸氢钠水溶液洗至中性,保留有机相4,浓缩,加入沉淀剂,得到化合物I-4,所述沉淀剂优选为正庚烷。
进一步地,步骤(3)中,所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐,所述碱为氢氧化钠;所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1:(1.5-2.5):(1.0-2.0);所述反应的温度为40~90℃,时间为3~7小时;所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。
进一步地,步骤(3)中,所述次氯酸盐为次氯酸钠,所述次溴酸盐为次溴酸钠,所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1:2:1.4;所述反应的温度为50~80℃,时间为5小时;所述醇类试剂为乙醇。
进一步地,步骤(3)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入甲基叔丁基醚,分液,保留有机相5,用水洗涤,保留有机相6,干燥得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
本发明中,“室温”指25±5℃。
与现有技术中制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法相比,本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法具有以下优势:
(1)反应路线短:以2-氟三氟甲基苯为起始原料,本发明的方法只需要三步反应就能得到终产物2-氟-3-三氟甲基苯胺;
(2)本发明的方法避免了对二氧化碳气体、氯化亚砜和氨水的使用,更安全环保;
(3)本发明方法所得目标产物2-氟-3-三氟甲基苯胺的纯度高达94.5%~98.2%,总收率高达71%~74%,纯度和总收率综合效果明显提高。
综上,本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单,更安全环保,产物收率和纯度更高,适合工业化生产。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品,通过购买市售产品所得。
按照以下合成路线,制备2-氟-3-三氟甲基苯胺:
实施例1合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1:
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,50g,0.3mol)溶于250mL无水四氢呋喃中,降温至-78℃,缓慢滴加正丁基锂(132mL,2.5M)的正己烷溶液,滴加结束后,继续保温反应2小时;控温-78℃,滴加叔丁基异氰酸酯(35.7g,0.36mol),滴加结束后回温至室温反应2小时;反应完全后,反应液倒入200mL自来水中淬灭,加入200mL乙酸乙酯,分液,保留有机相,用100mL水溶液洗涤,保留有机相,加入硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入100mL沉淀剂正庚烷,置于15℃下4小时,过滤,干燥,得到73.3g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2),收率93%;MS:264[M+1];
HNMR(400MHz,DMSO):δ=8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,73.3g,278.7mmol)溶于100mL浓硫酸,室温下搅拌反应至原料消失,反应液倒入500mL冰水和500mL二氯甲烷中淬灭,分液,保留有机相,用50mL 5%碳酸氢钠水溶液洗至中性,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入200mL沉淀剂正庚烷,置于15℃下4小时,过滤,干燥,得到52.0g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3),收率90%;MS:208[M+1];
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步骤3:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,50.0g,241.5mmol)加入50mL乙醇和65g氢氧化钠水溶液(浓度30%)的混合液中,降温至0-10℃,控温滴加250g次氯酸钠水溶液(浓度10%),滴加结束后缓慢回温至80℃,保温反应5小时,反应结束后冷却至室温,加入200mL甲基叔丁基醚,分液,保留有机相用200mL水洗涤,保留有机相,加入硫酸钠干燥后浓缩,干燥,得到38.0g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4),收率88%,HPLC纯度94.5%;MS:180[M+1];
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综上,本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为74%。
实施例2合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1:
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,50g,0.3mol)溶于250mL无水2-甲基四氢呋喃中,降温至-40℃,缓慢滴加正丁基锂(132mL,2.5M)的正己烷溶液,滴加结束后,继续保温反应2小时;控温-40℃,滴加叔丁基异氰酸酯(35.7g,0.36mol),滴加结束后回温至室温反应2小时;反应完全后,反应液倒入200mL自来水中淬灭,加入200mL乙酸乙酯,分液,保留有机相,用100mL水溶液洗涤,保留有机相,加入硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入100mL沉淀剂正庚烷,置于15℃下4小时,过滤,干燥,得到70.9g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2),收率90%;MS:264[M+1];
HNMR(400MHz,DMSO):δ=8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,73.3g,278.7mmol)溶于50mL浓硫酸和50mL醋酸,升温至45℃搅拌反应至原料消失,反应液倒入500mL冰水和500mL二氯甲烷中淬灭,分液,保留有机相,用50mL 5%碳酸氢钠水溶液洗至中性,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入200mL沉淀剂正庚烷,置于15℃下4小时,过滤,干燥,得到49.1g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3),收率85%;MS:208[M+1];
HNMR(400MHz,DMSO):δ=7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.51-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.30(m,1H).
步骤3:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,50.0g,241.5mmol)加入50mL水和65g氢氧化钠水溶液(浓度30%)的混合液中,降温至0-10℃,控温滴加250g次氯酸钠水溶液(浓度10%),滴加结束后缓慢回温至80℃,保温反应5小时,反应结束后冷却至室温,加入200mL甲基叔丁基醚,分液,保留有机相用200mL水洗涤,保留有机相,加入硫酸钠干燥后浓缩,干燥,得到41.1g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4),收率95%,HPLC纯度98.2%;MS:180[M+1];
HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.11(t,1H),6.97(t,1H),6.77(t,1H),5.43(br,2H)
综上,本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为73%。
实施例3合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法
步骤1:
将2-氟三氟甲基苯(化合物1,500g,3.0mol)溶于4L无水四氢呋喃中,降温至-70℃,缓慢滴加正丁基锂(1320mL,2.5M)的正己烷溶液,滴加结束后,继续保温反应2小时;控温-70℃,滴加叔丁基异氰酸酯(357g,3.6mol),滴加结束后回温至室温反应2小时;反应完全后,反应液倒入2000mL自来水中淬灭,减压浓缩除去有机溶剂,降温结晶(结晶温度:10℃,时间:4小时),过滤,干燥,得到700g N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2),收率89%;MS:264[M+1];
HNMR(400MHz,DMSO):δ=8.17(s,1H),7.77-7.85(m,2H),7.44(t,1H),1.36(m,9H).
步骤2:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物2,733g,2.78mol)溶于500mL浓硫酸和500mL醋酸,升温至45℃搅拌反应至原料消失,反应液倒入5000mL冰水和5000mL二氯甲烷中淬灭,分液,保留有机相用500mL 5%碳酸氢钠水溶液洗至中性,保留有机相,加入无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,加入2000mL沉淀剂正庚烷,置于15℃下4小时,过滤,干燥,得到500.0gN-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3),收率86.5%;MS:208[M+1];
HNMR(400M,DMSO):δ=7.87(br,1H),7.75(br,1H),7.51-7.58(m,1H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.30(m,1H).
步骤3:
将N-叔丁基-2-氟-3-三氟甲基苯甲酰胺(化合物3,500.0g,2.41mol)加入500mL水和650g氢氧化钠水溶液(浓度30%)的混合液中,降温至0-10℃,一次性加入2500g次氯酸钠水溶液(浓度10%),缓慢回温至50℃,保温反应5小时,反应结束后冷却至室温,加入2000mL甲基叔丁基醚,分液,保留有机相用1000mL水洗涤,保留有机相,加入硫酸钠干燥后浓缩,干燥,得到400g 2-氟-3-三氟甲基苯胺(化合物4),收率92.4%,HPLC纯度98.1%;MS:180[M+1];
HNMR(400MHz,CDCl3):δ=7.11(t,1H),6.97(t,1H),6.77(t,1H),5.43(br,2H)
综上,本实施例合成2-氟-3-三氟甲基苯胺的总收率为71%。
本发明提供了一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法。与现有技术中制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法相比,本发明制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法合成路线更简单,更安全环保,产物收率和纯度更高,适合工业化生产。
Claims (9)
1.一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法,其特征在于:所述方法包括以下步骤:
(1)化合物I-1与化合物I-2反应,得到化合物I-3;
(2)化合物I-3与酸反应,得到化合物I-4;
(3)化合物I-4与氧化剂、碱反应,得到2-氟-3-三氟甲基苯胺;
步骤(1)中,R1为叔丁基;化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:(1.0-1.5);所述反应是在正丁基锂的作用下进行的;所述反应的溶剂为有机溶剂,所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷中的一种或两种以上的混合;步骤(1)中,所述反应的加料方式为:先将化合物I-1、正丁基锂和溶剂在-78~-40℃下混合均匀,然后加入化合物I-2,反应;所述反应的温度为15-35℃,时间为1-3小时;
步骤(2)中,所述酸为浓硫酸、醋酸中的一种或两种的混合物,所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为10~700mmol:100mL;所述反应的温度为15~45℃;
步骤(3)中,所述氧化剂为次氯酸盐或次溴酸盐,所述碱为氢氧化钠;所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1:(1.5-2.5):(1.0-2.0);所述反应的温度为40~90℃,时间为3~7小时;所述反应的溶剂为水、醇类试剂中的一种或两种的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,化合物I-1与化合物I-2的摩尔比为1:1.2;所述反应的温度为室温,时间为2小时。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水和乙酸乙酯,分液,保留有机相1,加水洗涤,保留有机相2,浓缩,加入沉淀剂,得到化合物I-3;或者,步骤(1)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水,除去有机溶剂,降温结晶,得到化合物I-3。
4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于:所述沉淀剂为正庚烷,所述降温结晶的温度为5~15℃,时间为2~6小时。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中,所述化合物I-3与酸的摩尔体积比为50~500mmol:100mL;所述反应的温度为室温。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入水和二氯甲烷,分液,保留有机相3,用碳酸氢钠水溶液洗至中性,保留有机相4,浓缩,加入沉淀剂,得到化合物I-4。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:所述沉淀剂为正庚烷。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于:
步骤(3)中,所述次氯酸盐为次氯酸钠,所述次溴酸盐为次溴酸钠,所述化合物I-4、氧化剂、碱的摩尔比为1:2:1.4;所述反应的温度为50~80℃,时间为5小时;所述醇类试剂为乙醇。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于:步骤(3)反应结束后,还包括以下提纯步骤:在反应液中加入甲基叔丁基醚,分液,保留有机相5,用水洗涤,保留有机相6,干燥得到2-氟-3-三氟甲基苯胺。
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CN202210669620.9A CN115073299B (zh) | 2022-06-14 | 一种制备2-氟-3-三氟甲基苯胺的方法 |
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WO2013024078A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
CN112624911A (zh) * | 2021-01-15 | 2021-04-09 | 阿里生物新材料(常州)有限公司 | 一种2-氯-3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛及其合成方法 |
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WO2013024078A1 (en) * | 2011-08-17 | 2013-02-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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The Acid-catalysed Heterolysis of Amides with Alkyl-Nitrogen Pission (AAL);R.N.LACEY;《Journal of the Chemical Society》;第1633-1639页 * |
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