CN106810485A - 一种手性联苯吡咯烷酮的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及手性联苯吡咯烷酮制备方法技术领域。本发明提供的手性联苯吡咯烷酮制备方法与专利WO2008083967中公开的现有技术相比，避免上特戊酰基的保护基，脱特戊酰基的保护基两个步骤，路线短；且不必使用污染严重的特戊酰氯。同时得到的重要中间体化合物手性联苯吡咯烷酮纯度高，有利于后续反应的进行。本发明还提供了多个新的中间体化合物。

Description

一种手性联苯吡咯烷酮的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属于手性联苯吡咯烷酮的制备方法技术领域。
背景技术
专利WO2008083967中有公开手性联苯吡咯烷酮的制备方法，中间体制备过程中有用到特戊酰氯，特戊酸有恶臭，工作环境不友好，对环境的污染大，三废也大。同时该专利公开的路线中脱特戊酰基的保护基时，有副产物，得不到纯度较好的手性联苯吡咯烷酮重要中间体1，同时也影响收率。
发明内容
本发明的目的就在于解决上述技术问题，提供一种新的手性联苯吡咯烷酮制备方法及新中间体化合物，利用该新的合成方法和新中间体得到的手性联苯吡咯烷酮不仅纯度高，且整个合成路线相对于现有技术也改善了环境污染问题。
为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种手性联苯吡咯烷酮的制备方法，该方法是将下式的化合物6用钯碳催化脱氢得到
进一步，上述的氢化反应还加入酸性催化剂，如硫酸、盐酸、乙酸等；反应温度优选20-50℃，压力5-10kg/cm2。
进一步，所述的化合物6通过下式的化合物5与联苯格氏试剂反应得到：
上述制备化合物6的反应步骤，加料温度优选-15℃以下，常温反应即可。
进一步，所述的化合物5通过下式的化合物4与吗啉缩合反应得到:
上述缩合反应所用的缩合剂可以选自DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)、HOBT(1-羟基苯并***)、DIC(N,N-二异丙基碳二酰亚胺)、EDC、BDDC、HOAT、BOP、PyBOP、HBTU、TBTU等其它氨基酸缩合剂中的一种以上。
进一步，所述的化合物4通过下式的化合物3氢化得到：
上述氢化反应温度对该反应影响不大，室温即可。在反应瓶中通入氢气，常压下也可反应，但反应时间会延长，优选的压力范围为常压到5Kg/cm2。
进一步，所述的化合物3是将CBZ-L-焦谷氨酸苄酯在碱性试剂作用下甲基化反应得到：
所述的甲基化反应使用的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和溴甲烷等甲基化试剂；所述的的碱性试剂选自LiHMDS、丁基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾等较强的碱性试剂。
进一步，所述的化合物4还可以通过以下步骤得到：
1)将Boc-L-焦谷氨酸苄酯在碱性试剂作用下甲基化反应得到化合物2
2)将式2化合物酸化后得到化合物7，然后直接氢化得到化合物4
步骤1)所述的甲基化反应使用的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和溴甲烷等甲基化试剂；所述的的碱性试剂选自LiHMDS、丁基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾等较强的碱性试剂。
步骤2)所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸等无机酸或醋酸等酸性较强的有机酸；优选三氟乙酸，反应时间短，收率高，杂质少。步骤2)为一锅法反应，得到化合物7后不用分离出反应液，直接氢化即可。
本发明的有益效果：
本发明的手性联苯吡咯烷酮制备方法与专利WO2008083967中公开的现有技术相比，避免上特戊酰基的保护基，脱特戊酰基的保护基两个步骤，路线短；且不必使用污染严重的特戊酰氯。同时得到的重要中间体化合物手性联苯吡咯烷酮纯度高，有利于后续反应的进行。
附图说明
图1为化合物2的1H—NMR数据。
图2为化合物4的1H—NMR数据。
图3化合物7的1H—NMR数据。
图4为化合物5的1H—NMR数据。
图5为化合物6的1H—NMR数据
图6为本发明方法得到的化合物1手性联苯吡咯烷酮的HPLC图。
图7为专利WO2008083967方法得到的化合物1手性联苯吡咯烷酮的HPLC图。
具体实施方式
实施例1：化合物2的合成
将31.9g(0.1mol)Boc-L-焦谷氨酸苄酯溶于干燥的四氢呋喃中，冷至-80℃，滴加110ml的 1N的LiHMDS溶液，滴完后搅拌30分钟，再滴入28.4g(0.2mol)的碘甲烷，滴毕，搅拌约1小时，自然升温至室温，搅拌过夜。冰浴冷却下，加入200ml饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取后，用水将有机层洗至中性，干燥减压浓缩至干。600g硅胶柱层析，以乙酸乙酯：正己烷＝1：4洗脱，得到中间体21.6g。收率64.9％，m/z 356.15(100％,M+Na+峰),234.11(50％，脱Boc峰)。1H—NMR：见附图1。
实施例2：化合物3的合成
将17.7g(0.05mol)的CBZ-L-焦谷氨酸苄酯溶于干燥的四氢呋喃中，冷至-80℃，滴加75ml的1N的LiHMDS溶液，滴完后搅拌30分钟，再滴入14.2g(0.1mol)的碘甲烷，滴毕，搅拌约1小时，自然升温至室温，搅拌过夜。冰浴冷却下，加入100ml饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯提取后，用水将有机层洗至中性，干燥减压浓缩至干。质谱显示有m/z 390.16(M+Na+峰)。
实施例3：化合物4的合成
将40g(0.12mol)的中间体2用二氯甲烷溶解，加入4.4ml三氟乙酸，室温搅拌2小时后，减压去溶剂至干。加入甲醇，1g 10％的鈀碳，于5Kg/cm2的氢化反应釜中氢化，至反应完全。过滤，减压浓缩至干。用乙酸乙酯结晶得到白色的固体15.8g，收率92.1％，m/z ES+144.06(100％M+H+峰),166.03(M+Na+峰)；ES-142.02(M-H+峰)
实施例4：化合物4的合成
中间体3用甲醇溶解后，加入10％的鈀碳，于5Kg/cm2的氢化反应釜中氢化，至反应完全。过滤，减压浓缩至干。用乙酸乙酯结晶得到白色的固体，收率接近100％。
1H—NMR：见附图2
实施例5：化合物7的合成：
将20g(0.06mol)的中间体2用二氯甲烷溶解，加入2.5ml三氟乙酸，室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗至中性，减压去溶剂至干。用正己烷结晶得到白色的固体12.5g，收率98.3％。
化合物7的1H—NMR：见图3
实施例6：中间体5的合成
在1升的反应瓶中，加入14.3g(0.1mol)的中间体4，2gHOBT(1-羟基苯并***)，12.6g(0.1mol)DIC(N,N-二异丙基碳二酰亚胺)，8.7g(0.1mol)吗啉和乙腈300ml，加热至回流，搅拌反应2小时。冷却，过滤，滤液减压浓缩至干，用四氢呋喃结晶后得到白色固体20g，收率93.5％,m/z 213.10(M+H+峰),235.08(100％,M+Na+峰)
1H—NMR：见图4
实施例7：中间体6的合成
格氏试剂的准备:
500ml的四口反应瓶中加入适量的无水四氢呋喃，5.5g(0.23mol)镁屑，加热至回流，滴加51.3g(0.22mol)对溴联苯的四氢呋喃溶液，1小时滴完，继续回流30分钟，冷却，备用。
将21.2g(0.1mol)中间体5用四氢呋喃溶解后，冷却至-15℃以下，滴加上述格氏液，滴毕，自然升温，反应过夜。滴加2N的盐酸至反应液呈弱酸性，乙酸乙酯提取，合并有机层，干燥，减压去溶剂至干。用甲苯结晶得到类白色固体24.1g，收率86.3％。m/z 280.11(M+H+峰),302.07(100％,M+Na+峰),581.16(2M+Na+峰)
1H—NMR：见图5。
实施例8：化合物1的合成
20g原料悬浮于四氢呋喃中，加入0.5g硫酸和2g10％的钯碳，在40℃55Kg/cm2下氢化30小时，冷至室温，过滤，滤饼用四氢呋喃洗，加入50ml水，4g 2M的氢氧化钠溶液，加热至60℃，有机溶剂减压去除。剩余的悬浮液过滤，滤饼用50ml水洗，乙酸异丙酯结晶，得到白色固体15.3g，收率80.6％。m/z 266.17(100％,M+H+峰)，288.15(100％,M+Na+峰)。
产品HPLC图见图6
对比例9：依照专利WO2008083967方法制备化合物1。HPLC图见图7。
可见，用本发明方法得到的化合物1的相对化学纯度高，达到99.77％，基本上无其它的杂质；用现有的专利WO2008083967方法得到的化合物1相对化学纯度低，只有89.95％，主要是15.108min出峰的杂质，占到9.68％。
HPLC方法：
柱：Aglient C18 150*3mm*3μm
流动相：A-乙腈，B-0.09％三氟乙酸水溶液
流速：1.0ml/min波长：254nm温度：25℃ 。

Claims (23)

1.一种手性联苯吡咯烷酮的制备方法，该方法是将下式的化合物6用钯碳催化脱氢得到
2.如权利要求1所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:加入酸性催化剂硫酸硫酸、盐酸或乙酸。
3.如权利要求1所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:反应温度20-50℃，压力5-10kg/cm2。
4.如权利要求1所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的化合物6通过下式的化合物5与联苯格氏试剂反应得到：
5.如权利要求4所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:加料温度-15℃以下。
6.如权利要求4所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的化合物5通过下式的化合物4与吗啉缩合反应得到:
7.如权利要求6所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:缩合反应所用的缩合剂选自DCC、HOBT、DIC、EDC、BDDC、HOAT、BOP、PyBOP、HBTU和TBTU中的一种以上。
8.如权利要求6所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的化合物4通过下式的化合物3氢化得到：
9.如权利要求8所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:氢化反应压力范围为常压到5Kg/cm2。
10.如权利要求8所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的化合物3是将CBZ-L-焦谷氨酸苄酯在碱性试剂作用下甲基化反应得到：
11.如权利要求10所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的甲基化反应使用的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和溴甲烷。
12.如权利要求10所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的的碱性试剂选自LiHMDS、丁基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾。
13.如权利要求8所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:所述的化合物4还可以通过以下步骤得到：
1)将Boc-L-焦谷氨酸苄酯在碱性试剂作用下甲基化反应得到化合物2
2)将式2化合物酸化后得到化合物7，然后直接氢化得到化合物4
14.如权利要求13所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:步骤1)所述的甲基化反应使用的甲基化试剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯和溴甲烷。
15.如权利要求13所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:步骤1)所述的的碱性试剂选自LiHMDS、丁基锂和双(三甲基硅烷基)氨基钾。
16.如权利要求13所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:步骤2)所述的酸选自三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸和醋酸。
17.如权利要求16所述的手性联苯吡咯烷酮的制备方法，其特征在于:步骤2)所述的酸为三氟乙酸。
18.如下式的化合物2
19.如下式的化合物3
20.如下式的化合物4
21.如下式的化合物5
22.如下式的化合物6
23.如下式的化合物7
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