CN111004141B - 一种尼达尼布中间体2-氯-n-甲基-n-(4-硝基苯基)乙酰胺合成新方法 - Google Patents

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Abstract

一种尼达尼布中间体的新方法，涉及一种具体的化合物2‑氯‑N‑甲基‑N‑(4‑硝基苯基)乙酰胺的制备方法。该方法依次包括如下步骤：以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应生成2‑氯‑N‑对硝基苯基乙酰胺，再与甲基化试剂发生甲基化反应得到目标产物2‑氯‑N‑甲基‑N‑(4‑硝基苯基)乙酰胺。本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料市场供应充足且来源广泛，并且各步反应比较彻底，反应条件温和，易于控制，可应用于大规模生产。

Description

一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合 成新方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成新方法。
背景技术
尼达尼布是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种口服药物，是首个、也是唯一一个获得FDA批准用于治疗特发性肺纤维化的酪氨酸激酶抑制剂，其合成工艺中的关键中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺专利WO200862182、WO2018160967有报道，如图1所示，以对溴硝基苯为起始物料，与一甲胺在高压下缩合，再与氯乙酰氯酰胺化得到产品。
该方法在制备N-甲基-4-硝基苯胺过程中，需高温高压，反应条件苛刻，制约了大规模的工业化生产。
本专利提供了一条全新的合成路线，以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应再与硫酸二甲酯发生甲基化反应得到目标产物2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。新方法通过简洁的工艺步骤，温和的反应条件，使得该中间体能进行规模化生产，并有效的控制了产品的成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺简单、反应条件温和且便于操作尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成新方法。
为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。
实现本发明的技术方案如下：一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成的新方法，如图2所示，该方法按照如下步骤：以对硝基苯胺为原料，与氯代乙酰剂发生酰氯化反应再与甲基化试剂发生甲基化反应得到目标产物2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。
进一步的，上述的制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，按照如下步骤获得：
A．2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺1倍、甲苯2~6（重量比）、缚酸剂1~3（摩尔比）、水2-4（重量比）加入反应容器，搅拌20~60分钟，控制温度15℃加入氯代乙酰剂1~3（摩尔比），1~3小时滴完，滴完于室温搅拌1~4小时，旋转蒸发掉甲苯，过滤，烘干得到一定纯度的2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺；
B．2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺1倍、二氯甲烷1~3（重量比）、水1~5（重量比）碱性催化剂1~4（摩尔比）加入反应器中，控制温度25~30℃滴加甲基化试剂1~3（摩尔比），加毕，室温至50~60℃搅拌保温2~4小时，冷却至5~10℃，旋转蒸发，过滤，烘干得所述2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、三乙胺、二异醇胺、吡啶的一种或几种。
作为本发明的一种优选方式，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用的缚酸剂为碳酸钠。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用氯代乙酰氯选自氯代乙酰氯、氯代乙酰溴、氯乙酸酐。
作为本发明的一种优选方式，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中所用氯代乙酰氯为氯代乙酰氯。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤B中所用的碱性催化剂选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠的一种或几种。
作为本发明的一种优选方式，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤B中所用的碱性催化剂为碳酸钾。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤B中所用的甲基化试剂选自氯甲烷、硫酸二甲酯、二甲基亚砜亚甲基。
作为本发明的一种优选方式，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤B中所用的甲基化试剂为硫酸二甲酯。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤B中所用二氯甲烷：水（体积比）=5:2。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的纯度经HPLC检测含量小于95%，需精制纯化再直接投入到B步骤反应中。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，步骤A中2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的精制纯化是把2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺经甲基叔丁基醚与甲醇混合液打浆在15~25，抽滤，干燥，得到2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺精品。
进一步的，上述的尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，甲基叔丁基醚：甲醇（体积比）=5:1。
上述技术方案可以看出，本发明具有如下有益效果：
1.本发明提出了一条全新的合成路线，采用硝基苯胺为原料，市场供应充足且来源广泛。
2.本发明提供的合成路线反应比较彻底，反应条件温和，易于控制，使得最终产品的规模化生产成为可能。
附图说明
图1为现有技术中2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成方法的合成路线图；
图2为本发明所述的2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成方法的合成路线图；
图3为本发明实施例1所述的2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的合成方法的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的：
实施例1
一种制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，如图3所示，包括以下步骤：
A、2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺138g（1.0mol）、甲苯600mL、碳酸钠1.59g（1.5mol）水400mL加入反应瓶，搅拌30分钟，控制温度15±5℃缓慢滴加氯乙酰氯124g（1.1mol），约2小时滴完，滴完于室温搅拌2小时，过滤，烘干得2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺200g，收率93%，HPLC纯度98.3%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B、2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺215g（1.0mol）、二氯甲烷500ml、水200ml、氢氧化钠100g（2.5mol）加入反应瓶，控制温度25~30℃滴加硫酸二甲酯247g（2mol），加毕，室温至50~60℃搅拌保温3小时，减压浓缩除去二氯甲烷，冷却至5-10℃，过滤，烘干得黄色固体218g，收率95.6%，HPLC纯度99.2%。
取少量粗品经甲基叔丁基醚与甲醇（体积比）=5:1精制后检测，1H NMR (DMSO，300MHz) δ：3.42（3H，s），3.68（2H， s），6.99,（2H，m）,8.05（2H，m）。FAB-MS(m/z)：229.5(M+H)。
实施例2
一种制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，包括以下步骤：
A、2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺138g（1.0mol）、甲苯600mL、碳酸钠1.59g（1.5mol）水400mL加入反应瓶，搅拌60分钟，控制温度15±5℃分次加入氯乙酸酐191g（1.1mol），加入完毕后于室温搅拌4小时，过滤，烘干得2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺192kg，收率89.3%，HPLC纯度96.8%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B步骤的2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺215g（1mol）、二氯甲烷200ml、水600ml、氢氧化钠100g（2.5mol）加入反应瓶，控制温度25~30℃滴加二甲基亚砜亚甲基365g（4mol），加毕，室温至50~60℃搅拌保温2小时，加水100mL,减压浓缩除去二氯甲烷，冷却至5-10℃，过滤，烘干得黄色固体208g，收率91.2%，HPLC纯度99.5%。
取少量粗品经甲基叔丁基醚与甲醇（体积比）=5:1精制后检测，1H NMR (DMSO，300MHz) δ：3.42（3H，s），3.68（2H， s），6.99,（2H，m）,8.05（2H，m）。FAB-MS(m/z)：229.5(M+H)。
实施例3
一种制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，包括以下步骤：
A、2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺138g（1.0mol）、甲苯320mL、三乙胺101g（1.0mol）水250mL加入反应瓶，搅拌20分钟，控制温度15±5℃缓慢滴加氯乙酰氯112g（1.0mol），约3小时滴完，滴完于室温搅拌1小时，过滤，烘干得2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺186g，收率86.5%，HPLC纯度93.3%，不能直接用于下一步反应。产品需精制纯化，把186g 2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺放入反应器，加入甲基叔丁基醚：甲醇=5:1的600ml混合液在15~25℃打浆，抽滤，干燥，得到2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺精品175g，HPLC纯度99.8%。
B、2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺215g（1.0mol）、二氯甲烷500ml、水200ml、氢氧化钠40g（1.0mol）加入反应瓶，控制温度25~30℃滴加硫酸二甲酯123.5g（1mol），加毕，室温至50~60℃搅拌保温4小时，减压浓缩除去二氯甲烷，冷却至5-10℃，过滤，烘干得黄色固体206g，收率90.3%，HPLC纯度97.2%。
取少量粗品经甲基叔丁基醚与甲醇（体积比）=5:1精制后检测，1H NMR (DMSO，300MHz) δ：3.42（3H，s），3.68（2H， s），6.99,（2H，m）,8.05（2H，m）。FAB-MS(m/z)：229.5(M+H)。
实施例4
一种制备尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成方法的新方法，包括以下步骤：
A、2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺138g（1.0mol）、甲苯1000mL、碳酸钠3.18g（3mol）水500mL加入反应瓶，搅拌30分钟，控制温度15±5℃缓慢滴加氯乙酰氯448g（4.0mol），约1小时滴完，滴完于室温搅拌2小时，过滤，烘干得2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺195g，收率90.7%，HPLC纯度98.3%，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。
B、2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺215g（1mol）、二氯甲烷150ml、水1000ml、氢氧化钠160g（4mol）加入反应瓶，控制温度25~30℃滴加硫酸二甲酯370.5g（1mol），加毕，室温至50~60℃搅拌保温3小时，减压浓缩除去二氯甲烷，冷却至5-10℃，过滤，烘干得黄色固体210g，收率92.1%，HPLC纯度96.8%。
取少量粗品经甲基叔丁基醚与甲醇（体积比）=5:1精制后检测，1H NMR (DMSO，300MHz) δ：3.42（3H，s），3.68（2H， s），6.99,（2H，m）,8.05（2H，m）。FAB-MS(m/z)：229.5(M+H)。
本发明以对硝基苯胺为原料，与氯乙酰剂发生酰氯化反应得到2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺，再与硫酸二甲酯甲基化得到目标产物2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，相比较专利WO2018160967，此路线的合成过程中，反应彻底，有较少杂质产生，同时在甲基化反应的过程中选用了较稳定的溶剂二氯甲烷和水，且经济实用，得到的目标产物收率都90%以上，纯度在98%以上，而专利WO2018160967中使用乙酸乙酯做溶剂，乙酸乙酯在高温碱性的条件下容易分解，分解的醇与酸都会给反应带来杂质。本发明提供合成路线反应的彻底化及反应条件温和，易于控制，使得最终产品的规模化生产成为可能。
尽管发明人已经对本发明的技术方案做了较为详细的阐述和列举，应当理解，对于本领域一个熟练的技术人员来说，对上述实施例作出修改和/或变通或者采用等同的替代方案是显然的，都不能脱离本发明精神的实质，本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不能构成对本发明的限制。

Claims (1)

1.一种尼达尼布中间体2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺合成的方法，其特征在于，该方法按照如下步骤：
A、2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺的制备
将对硝基苯胺138g、甲苯600mL、碳酸钠1.59g水400mL加入反应瓶，搅拌30分钟，控制温度15±5℃缓慢滴加氯乙酰氯124g，约2小时滴完，滴完于室温搅拌2小时，过滤，烘干得2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺
Figure FDA0003660000520000011
200g，收率93％，HPLC纯度98.3％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；
B、2-氯-N-甲基-N-(4-硝基苯基)乙酰胺的制备
将2-氯-N-对硝基苯基乙酰胺215g、二氯甲烷500ml、水200ml、氢氧化钠100g加入反应瓶，控制温度25～30℃滴加硫酸二甲酯247g，加毕，室温至50～60℃搅拌保温3小时，减压浓缩除去二氯甲烷，冷却至5-10℃，过滤，烘干得
Figure FDA0003660000520000012
218g，收率95.6％，HPLC纯度99.2％，取粗品经体积比为5:1甲基叔丁基醚与甲醇的精制后检测，1H NMR(DMSO，300MHz)δ：3.42(3H，s)，3.68(2H，s)，6.99,(2H，m),8.05(2H，m)， FAB-MS(m/z)：229.5(M+H)。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567299A (en) * 1984-12-24 1986-01-28 Monsanto Company Herbicidal 2-haloacetanilides
CN101883756A (zh) * 2007-12-03 2010-11-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备二氢吲哚酮衍生物的方法
CN106632092A (zh) * 2016-12-22 2017-05-10 重庆智合生物医药有限公司 一种1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮类化合物及其合成方法和应用
CN109081819A (zh) * 2017-06-13 2018-12-25 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑衍生物及其制备和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567299A (en) * 1984-12-24 1986-01-28 Monsanto Company Herbicidal 2-haloacetanilides
CN101883756A (zh) * 2007-12-03 2010-11-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备二氢吲哚酮衍生物的方法
CN106632092A (zh) * 2016-12-22 2017-05-10 重庆智合生物医药有限公司 一种1,3‑二甲基‑7‑取代喹唑啉‑2,4‑二酮类化合物及其合成方法和应用
CN109081819A (zh) * 2017-06-13 2018-12-25 湖南师范大学 一种5-氨基噻唑衍生物及其制备和用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Glycosylated lanthanide cyclen complexes as luminescent probes for monitoring glycosidase enzyme activity;Helen M. Burke等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20160906;第14卷(第38期);第9133-9145页，尤其是第9134页方案1 *

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