CN1857642A - 一种解郁安神制剂的质量控制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种解郁安神制剂的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法进行鉴别，采用分光光度法进行含量测定；该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。
Description
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的质量控制方法，特别是解郁安神制剂的质量控制方法。
背景技术：
解郁安神冲剂列入***药品标准中药成方制剂第4册第208页，为颗粒剂，解郁安神冲剂在用药上选用不伤肝肾，对心肝肾的调整修补及安神定志解郁排忧的高品质名贵中药材，所含大脑功能调节因子和脑清除因子，能双向调节人体中枢神经***，改善调节大脑兴奋与抑制平衡，提高供氧量，消除大脑紧张，使人安然入睡。该冲剂是我国首次研制失眠、抑郁等症状的纯中药，治疗直接从神经***入手，达到“标本兼治”。它以独特显著的疗效，畅销不衰，享誉全国。该药药效强劲、持久，针对性强，服药当天见效，入睡迅速。主治：顽固性失眠、焦虑、抑郁、心烦、神经衰竭、胸闷心悸、神经官能症、头昏头痛、更年期综合症等。失眠又称为“不寐”、“目不瞑”、“不得卧”、“不得眠”，它是脏腑机能紊乱，气血亏虚，阴阳失调，而导致不能获得正常睡眠，是临床中常见的病证。近些年来，由于生活节奏加快，工作压力增大，竞争激烈，人际关系复杂，人们的心理负担加重，因此失眠的发病率也有所上升，并已成为现代社会里的一种文明病。中风后抑郁症在中医学中属于郁证范畴。郁证是由于情志不舒、气机郁滞所引起的一类病症，最终导致肝失疏泄，脾失运化，心神失常，脏腑阴阳气血失调而成。初病因气滞而挟湿痰、食积、热郁者，多属实证；久病由气及血，由实转虚，如久郁伤神、心脾俱亏、阴虚火旺等均属虚证。郁证患者的治则为疏通气机，安神解郁，这对于防止病情的发展，变生它病，具有重要意义。临床治疗时，要明辨虚实。实证治以舒肝清热，安神解郁；虚证治以益气和中，安神解郁。治疗应顾及标本，可佐以健脾补肾、活血通瘀之法。药用柴胡、郁金疏肝理气，茯苓健脾燥湿，当归活血通瘀，柏子仁、远志、炒枣仁养心安神，黄芪、党参、枸杞子、熟地、山萸肉补肾益气，养血安神。通过灵活的辨证施治而达到标本兼顾的整体治疗目的。
解郁安神糖浆是在原冲剂剂型的基础上经剂型改革研制而成的，现有解郁安神制剂存在质量控制方法落后，产品质量不易控制的缺点。现有质量控制方法中并没有对其成分进行鉴别，或对其成分进行含量测定的内容。故现有质量控制方法不能有效控制解郁安神制剂的质量，从而将影响产品的生产和保证质量。
为有效控制产品质量，我们建立了解郁安神制剂的新的质量控制方法，该方法采用薄层色谱法进行鉴别，采用分光光度法进行含量测定。该质量控制方法精密度、灵敏度、稳定性均好，确保产品质量的“安全、均一、稳定、有效、可控”。
发明内容：
本发明目的在于提供解郁安神制剂的质量控制方法。
解郁安神制剂处方组成为：
柴胡40g 大枣30g 石菖蒲40g
半夏(制)30g 白术(炒)30g 浮小麦100g
远志(制)40g 甘草(炙)30g 栀子(炒)40g
百合100g 胆南星40g 郁金40g
龙齿100g 酸枣仁(炒)50g 茯苓50g
当归30g
解郁安神糖浆生产工艺
以上十六味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.06～1.08(55℃～60℃)的清膏，加入蔗糖460g及山梨酸钾适量，溶解后滤过，加水至1000ml，即得。
本发明是针对解郁安神糖浆制剂提出质量控制方法的，但也不限于解郁安神糖浆制剂，还可包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂等解郁安神其他口服制剂。
本发明包括的解郁安神其他制剂形式其处方与解郁安神糖浆制剂相同，组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，最多不超过100％。
大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位。以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000g，液体制剂1000ml等，
本发明的解郁安神糖浆其他制剂形式的制备方法可以采用以下方法：
通过将上述配方的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成胶囊、片剂、糖浆、颗粒剂。所述活性物质可以通过选自以下方式的方法得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到，这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，还可以是高纯度提取物，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。
本发明的解郁安神其他制剂形式，在制成制剂时根据需要可以加入药物可接受的载体，这些载体可以是任何适合制成本发明制剂的载体，如：苯甲酸或钾盐、甘露醇、山梨醇、山梨酸或钾盐、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、尼泊尔甲酯、尼泊尔乙酯、尼泊尔丙酯、尼泊尔丁酯、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素A、维生素C、维生素E、维生素D、氮酮、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、丙二醇、乙醇、土温60-80、司盘-80、蜂蜡、羊毛脂、液体石蜡、十六醇、没食子酸酯类、琼脂、三乙醇胺、碱性氨基酸、尿素、尿囊素、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料等。
本发明的解郁安神制剂，特别是解郁安神糖浆制剂，其功能主治用法用量如下：
【功能与主治】舒肝解郁，安神定志。用于情志不舒，肝郁气滞等精神刺激所致的心烦、焦虑、失眠、健忘、更年期症候群，神经官能症等。
【用法与用量】口服，一次10ml，一日2次。
【规格】每瓶100ml。
【贮藏】密封，置阴凉处。
【有效期】2年。
本发明提供的是针对以上解郁安神制剂的质量控制方法，特别是解郁安神糖浆制剂，为控制解郁安神制剂的质量。针对的其特点及本发明配方，我们提供了如下质量控制方法：
本发明所述质量控制方法包括以下步骤：
性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定，因此，本发明的质量控制方法主要的步骤是：
性状的观察，步骤是：
【性状】本品为棕色至棕褐色的粘稠液体；味甜。
内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)取本品30ml，用***萃取2次，每次15ml，弃去***液，水层以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，合并正丁醇液，以等量的氨试液洗涤，分取正丁醇层，蒸干，残渣以1ml甲醇使溶解。另取柴胡对照药材2g，加水30ml煎煮30min，滤过，滤液以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，以下自“合并正丁醇液……”同供试品溶液制备方法，制得对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(65∶32∶10)10℃下放置后的下层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％二甲氨基苯甲醛10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品40ml，用乙酸乙酯萃取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯层，蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取栀子苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含栀子苷1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸(3∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品40ml，用水饱和正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加水2ml超声使溶解，上D101型大孔树脂柱(内径1.5cm、柱高15cm)，以1ml/min的流速依次用水、0.5％氢氧化钠溶液、30％乙醇洗至无色，弃去洗脱液，再用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取酸枣仁皂苷A、B对照品适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶5)的上层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，立即检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
内容物的检查，步骤是：
【检查】相对密度 应不低于1.08(中国药典2005年版一部附录VII A)。
PH值 应为4.0～5.5(中国药典2005年版一部附录VII G)。
其他 应符合糖浆剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I H)。
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。
色谱条件与***适用试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02M磷酸二氢钾(13.5∶86.5)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的栀子苷对照品适量，甲醇溶解后加水稀释，制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含栀子以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.25mg。
本发明在原剂型基础上进行改剂，同时对生产工艺进行了改革，
对加水量这一未确定因素采用单因素试验法进行考察，即按原标准工艺的提取时间和提取次数，加水量选择四个水平，即6、8、10、12倍加水量。
2.评价指标的选择
①选择药材中栀子苷的转移率作为评价指标。
②出膏率是药品日服量，单服剂量及包装规格确定的依据，故以其作为提取工艺的另一评价指标。
3.实验方法：称取处方量上述药材，共取三份，，做如下3个工艺：
工艺一：加水提取三次，第一次3小时，加12倍量水，第二次2小时，加10倍量水，第三次2小时，加8倍量水，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至干膏。
工艺二：加水提取三次，第一次3小时，加10倍量水，第二次2小时，加8倍量水，第三次2小时，加8倍量水，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至干膏。
工艺三：加水提取三次，第一次3小时，加8倍量水，第二次2小时，加8倍量水，第三次2小时，加6倍量水，合并提取液，滤过，滤液减压浓缩至干膏。
4栀子苷含量测定
参考解郁安神糖浆15号资料项下，栀子苷含量测定。
色谱条件与***适用试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02M磷酸二氢钾(13.5∶86.5)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的栀子苷对照品适量，甲醇溶解后加水稀释，制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品5ml至50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
5.实验结果
表1 加水量考察试验结果
| 生药量(g) | 加水量(倍) | 干膏量(g) | 干膏率(％) | 栀子苷转移率(％) |
| 790790790 | 12/10/810/8/88/8/6 | 127.4126.9126.4 | 16.1316.0616.00 | 46.8546.7946.82 |
结果表明，不同加水量对栀子苷含量的影响无明显差异。因此为减少能源损耗，降低生产成本，确定药材加水提取三次，第一次3小时，加8倍量水，第二次2小时，加8倍量水，第三次2小时，加6倍量水。
(四)防腐剂种类及用量的选择
1种类的选择：测得本品药液的pH值为4～5，参照中药药剂学及有关文献[11]，常用防腐剂苯甲酸和苯甲酸钠在酸性条件下(pH值为2.5～4.5)抑菌效果较好，当pH超过4.5时，效果显著下降。山梨酸和山梨酸钾是在pH值为4.5时活性最强，而山梨酸易被氧化，且在糖浆中随糖的含量增加溶解度下降，故本品选用山梨酸钾做防腐剂，并对其用量进行筛选试验：
2、山梨酸钾用量的选择
参考《药用辅料手册》581页山梨酸钾项下，山梨酸钾对大肠杆菌最低抑菌浓度为0.14％，对细菌最低抑菌浓度为0.014％～0.04％；对酵母、真菌最低抑菌浓度为0.8％～1.2％。根据中国药典2005年版附录I制剂通则项下，防腐剂山梨酸的用量不得超过0.3％，因此，参照相关文献加入山梨酸钾的量为0.3％，经长期和加速稳定性试验结果表明，微生物限度符合规定。所以加入0.3％的山梨酸钾可以很好的保证产品质量。
(五)矫味剂的选择
本品味苦，需要添加适宜的矫味剂以达到改善口感的目的。因此，考虑在制剂中加入少量矫味剂，以掩盖苦涩味。本品为糖浆剂，蔗糖作为一种甜味剂，矫味效果好，广泛用于食品、医药等行业中，因此直接以蔗糖作为矫味剂。
(六)、糖浆剂处方的确定
解郁安神冲剂处方为：
柴胡40g 大枣30g 石菖蒲40g
半夏(制)30g 白术(炒)30g 浮小麦100g
远志(制)40g 甘草(炙)30g 栀子(炒)40g
百合100g 胆南星40g 郁金40g
龙齿100g 酸枣仁(炒)50g 茯苓50g
当归30g
制成500g(100袋)
每次的服用量为5g(相当于原药材0.79g)。根据得膏率将此处方制成糖浆的量为1000ml，每次服用10ml(相当于原药材0.79g)，与冲剂服用量一致。因此将糖浆剂处方确定为：
柴胡40g 大枣30g 石菖蒲40g
半夏(制)30g 白术(炒)30g 浮小麦100g
远志(制)40g 甘草(炙)30g 栀子(炒)40g
百合100g 胆南星40g 郁金40g
龙齿100g 酸枣仁(炒)50g 茯苓50g
当归30g
制成1000ml
原制剂质量标准中无鉴别及含量测定项，我们对本品质量标准进行了研究，建立了柴胡、栀子、酸枣仁的薄层鉴别及栀子苷的含量测定方法。
14.2.1鉴别
14.2.1.1鉴别(1)系方中柴胡的薄层鉴别
我们以柴胡对照药材为对照进行鉴别研究，同时作阴性对照，结果表明，阴性对照未见干扰，供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。故该项鉴别列入本品质量标准中。
14.2.1.2鉴别(2)系方中栀子的薄层鉴别
我们以栀子苷对照品为对照进行鉴别研究，同时作阴性对照，结果表明，阴性对照未见干扰，供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。故该项鉴别列入本品质量标准中。
14.2.1.3鉴别(3)系方中酸枣仁的薄层鉴别
我们以酸枣仁皂苷A、B对照品为对照进行鉴别研究，同时作阴性对照，结果表明：阴性对照未见干扰，供试品色谱中在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。故该项鉴别列入本品质量标准中。
14.2.1.4其它
14.2.1.4.1白术的鉴别研究
实验中曾参照文献上的方法，采用了正己烷等多种提取溶剂和不同的样品处理方法处理样品，筛选了不同的展开剂，但由于本品工艺均为水煎煮，因此样品中此类成分很少，所得供试品色谱中均未出现与对照药材相应的斑点，所以我们暂未将此项鉴别纳入本品质量标准中。
14.2.1.4.2大枣的鉴别研究
实验中我们参考了药典上的方法，以齐墩果酸对照品为对照，采用***萃取样品进行了薄层鉴别研究，结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上斑点不清晰，且阴性有干扰，故未列入正文。
14.2.1.4.3胆南星的鉴别研究
胆南星中主要含有去氧胆酸等成分，试验中采用三氯甲烷萃取样品，以去氧胆酸为对照，对样品中的胆南星进行研究。结果供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上斑点呈色带状，且阴性有干扰，故未列入正文。
14.2.2检查
14.2.2.1相对密度
照相对密度测定法(中国药典2005年版一部附录VII A)检查，结果均符合规定。
14.2.2.2pH值
照pH值测定法(中国药典2005年版一部附录VII G)检查，结果均符合规定。
14.2.2.3重金属
按重金属检查法(中国药典2005版一部附录IX E第二法)检查了3批样品，结果均未超过百万分之十，故此项检查暂未纳入质量标准。
14.2.2.4砷盐
按照砷盐检查法(中国药典2005版一部附录IX F第二法)检查了3批样品，结果均未超过百万分之二，故此项检查暂未纳入质量标准。
14.2.2.5微生物限度检查
按中国药典2005版一部附录XIII C“微生物限度标准”规定，不含药材原粉的口服给药制剂细菌数不得过100个/ml，霉菌和酵母菌数不得过100个/ml，且大肠埃希菌不得检出。本制剂数批检测结果均符合规定。
14.2.2.5装量
按最低装量检查法(中国药典2005版一部附录XII C)检查，结果均符合规定。
14.2.3含量测定
解郁安神糖浆由柴胡、栀子、酸枣仁、白术、大枣、胆南星、当归等药材制成，栀子苷为栀子中的主要成分，可做为质量控制指标，采用高效液相色谱法测定栀子苷的含量以控制成品质量。经方法学考察，本方法准确可行。
14.2.3.1仪器和试剂
仪器：高效液相色谱仪Agilent 1100型，Luna C-18分析柱(4.6×250mm，5μm)，1cm C18预柱。
试剂：甲醇为色谱纯，其他试剂均为分析纯，水为超纯水。
对照品：栀子苷对照品(含量测定用)中国药品生物制品检定所提供，批号110749-200410。
解郁安神糖浆：江西汇仁药业有限公司自制
研究批号：20040704、20040705、20040706
14.2.3.2方法与结果
14.2.3.2.1色谱分析条件
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶
流动相：乙腈-0.02M磷酸二氢钾(13.5∶86.5)
检测波长：238nm；流速：1.00ml/min；柱温：25℃
14.2.3.2.2***适应性试验
在以上条件下，栀子苷与其它相邻组分均能达到基线分离，分离度符合要求，理论板数按栀子苷峰计算不低于3000。且缺栀子的阴性对照在相同保留时间下无吸收峰(见附图)，说明用此条件可行。
14.2.3.2.3试验方法
14.2.3.2.3.1对照品溶液的制备：精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的栀子苷对照品适量，甲醇溶解后加水稀释，制成每1ml含40μg的溶液，即得。
14.2.3.2.3.2供试品溶液的制备：精密量取本品5ml至50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
14.2.3.2.3.3测定方法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪。
14.2.3.2.3.4阴性样品的制备：按解郁安神糖浆制备方法制备缺栀子的阴性样品，按供试品溶液制备方法制备阴性样品溶液。
14.2.3.2.4线性关系的考察
精密称取栀子苷对照品约10mg，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀。精密吸取一定量此溶液，依次配制成浓度约为10μg/ml，20μg/ml，30μg/ml，40μg/ml，50μg/ml的系列对照品溶液。分别精密吸取20μl注入高效液相色谱仪，测定峰面积。以峰面积为纵坐标，以对照品浓度为横坐标绘制标准曲线，结果表明栀子苷在10.02μg/ml～50.10μg/ml浓度范围内有良好的线性关系，回归方程为Y＝29.396X-0.3788，r＝1，其中Y为峰面积，X为栀子苷浓度(μg/ml)，r为相关系数。
表4 线性关系考察
| 对照品的浓度(μg/ml) | 峰面积 |
| 10.0220.0430.0640.0850.10 | 394.36405588.74305883.053741177.387021742.78406 |
14.2.3.2.5精密度试验
精密量取对照品溶液20μl，连续进样6次，计算峰面积的相对标准偏差(RSD)，结果见表5及附图。
表5 对照品溶液精密度试验
| 进样次数 | 峰面积 | 平均值 | RSD(％) |
| 123456 | 1183.387331183.090451181.684331183.859131184.166991182.77563 | 1183.16064 | 0.07 |
结果表明：方法精密度良好，对照品溶液中栀子苷的峰面积的相对标准偏差为0.07％。
14.2.3.2.6样品溶液的稳定性试验
取供试品(批号：20040704)溶液，在不同时间分别进样20μl，计算峰面积的RSD。
表6 供试品溶液稳定性
| 时间(小时) | 峰面积 | 平均值 | RSD(％) |
| 026121824 | 622950622867622457622999626311622850 | 623406 | 0.23 |
结果表明供试品溶液在24小时内稳定。
14.2.3.2.7重现性试验
精密称取供试品(批号：20040704)五份，按含量测定项下方法重复测定栀子苷的含量，计算平均值和RSD，结果见表7及附图。
表7 重现性试验
| 次数 | 取样量(ml) | 峰面积 | 含量(mg/ml) | 平均值(mg/ml) | RSD(％) |
| 1 | 5 | 1205.8 | 0.408 | 0.407 | 0.51 |
| 2345 | 5555 | 1201.31211.31197.31196.6 | 0.4070.4100.4050.405 |
结果表明，用【含量测定】项下的方法测定样品中栀子苷的含量，重现性良好。
14.2.3.2.8加样回收率
精密量取六份已知含量的解郁安神糖浆(批号：20040704)2.5ml，分别加入1.0ml栀子苷对照品溶液(1.006mg/ml)，依【含量测定】项下的方法测定样品中栀子苷的含量，计算回收率，结果见表8及附图。
计算公式：回收率＝(测定值-样品中含量)/标准加入量×100％
表8 加样回收率试验
| 取样量(ml) | 样品中含量(mg) | 对照品加入量(mg) | 测定值(mg) | 回收率(％) | 平均回收率(％) | RSD(％) |
| 2.52.52.52.52.52.5 | 1.0181.0181.0181.0181.0181.018 | 1.0061.0061.0061.0061.0061.006 | 2.0262.0242.0222.0552.0542.024 | 99.8699.99100.1997.0197.13100.03 | 99.03 | 1.54 |
结果表明：栀子苷的平均加样回收率为99.03％，RSD％为1.54，加样回收率符合要求。
14.2.3.2.9 10批解郁安神糖浆样品含量测定
按【含量测定】项下的方法对10批解郁安神糖浆样品进行了检测，结果如下表：
表9 10批样品含量测定结果
| 批号 | 含量(mg/ml) | 平均值(mg/ml) | |
| 200407042004070520040706 | 0.4080.4080.407 | 0.4070.4070.406 | 0.4080.4080.407 |
| 20040707200407082004070920040710200512112005121220051213 | 0.4290.4310.4290.4080.4330.4340.408 | 0.4200.4330.4310.4070.4330.4360.406 | 0.4250.4320.4300.4080.4330.4350.407 |
14.2.3.2.10 含量限度的制定：10批产品栀子苷含量测定平均值为0.42mg/ml。按2005年版药典一部规定的栀子药材的栀子苷含量限度及10批中试中的转移率，算得含量约为0.32mg/ml，考虑到今后大生产，按8折将含量限度暂定为0.25mg/ml。
以上本发明的质量控制方法中所述本品，是指依本发明工艺制备的解郁安神糖浆制剂，在对其他剂型进行测定的时候，指相应的其他剂型。
本发明的优点在于：本发明的质量控制方法保证了本发明的制剂的质量检测标准能够较全面有效控制制剂的质量特征，具有准确性和先进性，可作为质量控制和考察工艺的稳定性的有效技术手段。对提高产品质量有重大意义。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1解郁安神糖浆制剂的质量控制
性状的观察，步骤是：
【性状】本品为棕色至棕褐色的粘稠液体；味甜。
内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)取本品30ml，用***萃取2次，每次15ml，弃去***液，水层以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，合并正丁醇液，以等量的氨试液洗涤，分取正丁醇层，蒸干，残渣以1ml甲醇使溶解。另取柴胡对照药材2g，加水30ml煎煮30min，滤过，滤液以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，以下自“合并正丁醇液……”同供试品溶液制备方法，制得对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(65∶32∶10)10℃下放置后的下层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％二甲氨基苯甲醛10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(2)取本品40ml，用乙酸乙酯萃取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯层，蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取栀子苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含栀子苷1mg的对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-冰醋酸(3∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点。
(3)取本品40ml，用水饱和正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加水2ml超声使溶解，上D101型大孔树脂柱(内径1.5cm、柱高15cm)，以1ml/min的流速依次用水、0.5％氢氧化钠溶液、30％乙醇洗至无色，弃去洗脱液，再用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取酸枣仁皂苷A、B对照品适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶5)的上层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，立即检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点。
内容物的检查，步骤是：
【检查】相对密度 应不低于1.08(中国药典2005年版一部附录VII A)。
PH值 应为4.0～5.5(中国药典2005年版一部附录VII G)。
其他 应符合糖浆剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录I H)。
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VID)测定。
色谱条件与***适用试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02M磷酸二氢钾(13.5∶86.5)为流动相；检测波长为238nm。理论板数按栀子苷峰计算应不低于2000。
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的栀子苷对照品适量，甲醇溶解后加水稀释，制成每1ml含40μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每1ml含栀子以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.25mg。
实施例2解郁安神糖浆制剂的制备
柴胡40g 大枣30g 石菖蒲40g
半夏(制)30g 白术(炒)30g 浮小麦100g
远志(制)40g 甘草(炙)30g 栀子(炒)40g
百合100g 胆南星40g 郁金40g
龙齿100g 酸枣仁(炒)50g 茯苓50g
当归30g
解郁安神糖浆生产工艺
以上十六味，加水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.06～1.08(55℃～60℃)的清膏，加入蔗糖460g及山梨酸钾适量，溶解后滤过，加水至1000ml，即得。
Claims (8)
1、一种解郁安神制剂的质量控制方法，其特征在于，包括性状的观察，内容物的鉴别，内容物的检查，对含有的成分进行含量测定的步骤。
2、权利要求1的方法，其特征在于，所述解郁安神制剂是口服制剂。
3、权利要求2的方法，其特征在于，所述口服制剂是解郁安神糖浆。
4、权利要求3的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
性状的观察，步骤是：
【性状】本品为棕色至棕褐色的粘稠液体；味甜；
内容物的鉴别，步骤是：
【鉴别】(1)取本品30ml，用***萃取2次，每次15ml，弃去***液，水层以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，合并正丁醇液，以等量的氨试液洗涤，分取正丁醇层，蒸干，残渣以1ml甲醇使溶解；另取柴胡对照药材2g，加水30ml煎煮30min，滤过，滤液以水饱和正丁醇萃取3次，每次15ml，以下自“合并正丁醇液……”同供试品溶液制备方法，制得对照药材溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(65∶32∶10)10℃下放置后的下层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％二甲氨基苯甲醛10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(2)取本品40ml，用乙酸乙酯萃取2次，每次20ml，合并乙酸乙酯层，蒸干，残渣加1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取栀子苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含栀子苷1mg的对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯—丙酮—冰醋酸(3∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，于105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(254nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的荧光斑点；
(3)取本品40ml，用水饱和正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加水2ml超声使溶解，上D101型大孔树脂柱(内径1.5cm、柱高15cm)，以1ml/min的流速依次用水、0.5％氢氧化钠溶液、30％乙醇洗至无色，弃去洗脱液，再用70％乙醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣用1ml甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取酸枣仁皂苷A、B对照品适量，加甲醇制成每1ml各含1mg的混合对照品溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4∶1∶5)的上层为展开剂，展开，取出，晾干，喷以1％香草醛硫酸溶液，立即检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的斑点；
内容物的检查，步骤是：
【检查】相对密度 应不低于1.08(中国药典2005年版一部附录VII A)；
PH值 应为4.0～5.5(中国药典2005年版一部附录VII G)；
其他 应符合糖浆剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IH)；
对含有的成分进行含量测定，步骤是：
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定；
色谱条件与***适用试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-0.02M磷酸二氢钾(13.5∶86.5)为流动相；检测波长为238nm；理论板数按栀子苷峰计算应不低于2000；
对照品溶液的制备 精密称取经五氧化二磷减压干燥24小时的栀子苷对照品适量，甲醇溶解后加水稀释，制成每1ml含40μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备 精密量取本品5ml，置于50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得；
测定法 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本品每1ml含栀子以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.25mg。
5、根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的解郁安神制剂是由如下重量的中药原料制成的：
柴胡 40g 大枣 30g 石菖蒲 40g
半夏(制) 30g 白术(炒) 30g 浮小麦 100g
远志(制) 40g 甘草(炙) 30g 栀子(炒) 40g
百合 100g 胆南星 40g 郁金 40g
龙齿 100g 酸枣仁(炒) 50g 茯苓 50g
当归 30g。
6、根据权利要求1的方法，其特征在于，其中所述解郁安神制剂是通过将中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的，所述活性物质通过选自以下方式的方法得到：粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提或层析。
7、根据权利要求6的方法，其特征在于，其中所述解郁安神制剂是糖浆剂。
8、根据权利要求7的方法，其特征在于，其中所述糖浆剂是通过经过以下方法制备的：取药材，加水煎煮三次，第一次3小时，第二、三次各2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.06~1.08(55℃～60℃)的清膏，加入蔗糖460g及山梨酸钾适量，溶解后滤过，加水至1000ml，即得。
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