CN1323700C - 一种治疗虚损病的中药组合物及其制备方法和质量标准 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种治疗虚损病的中药组合物，同时公开该组合物的制备方法和质量标准。该中药组合物主要由菟丝子、淫羊藿、续断、锁阳、狗脊、酸枣仁、何首乌、炙甘草、陈皮、鹿角胶、熟地黄、龟板胶、金樱子、炙黄芪、山药和覆盆子组成。制备方法为取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉微粉碎备用；其余煎煮、合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置，取上清液滤过，浓缩干燥，粉碎；与上四味细粉混研，加入辅料，制成片剂或颗粒剂。本组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别和含量测定，鉴别方法包括何首乌、甘草和黄芪的薄层色谱法试验；含量测定方法包括HPLC法测定淫羊藿含量。本发明主要用于治疗虚劳病，特别针对肾阳虚及肾气虚证。
Description
发明领域
本发明涉及一种药物组合物及该组合物的制备方法和质量标准，特别涉及一种用于治疗虚损病的中药组合物，同时涉及该组合物的制备方法和质量标准。
背景技术
虚损病又称虚劳。是由多种原因所致的，以脏腑亏损，气血阴阳不足为主要病机的多种慢性衰弱证候的总称。
虚损病发病原因甚多，常见的原因有禀赋薄弱，体质不强；烦劳过度，损及五脏；饮食不节，损伤脾胃；大病久病，失于调理等。虚损的治疗，以补益为基本原则，《素问·三部九候论篇》说：“虚则补之。”《素问·阴阳应象大论篇》指出：“形不足者，温之以气；精不足者，补之以味”，此外，脾为后天之本，为水谷、气血化生之源；肾为先天之本，寓元阴元阳，是生命的本元，故补益脾肾在“虚损病”治疗中具有重要意义。
本发明重在以菟丝子、锁阳、淫羊藿补肾之元阳，以何首乌、鹿角胶、龟甲胶、熟地黄补肾之元阴；以狗脊、续断壮腰膝；金樱子、覆盆子固涩精气；炙甘草、炙黄芪、山药补益后天脾气；佐以酸枣仁宁心安神。全方共呈壮筋骨、益气血、补肾壮阳之功，对于虚损病表现为身体虚弱、腰膝酸软、头晕目眩、肾亏精冷、***减低、夜多小便、健忘失眠者，用之多获捷效。
发明内容
本发明的一个目的在于公开一种中药组合物；本发明的另一个目的在于公开一种治疗虚损病的中药组合物及该中药组合物制备方法；本发明的第三个目的在于公开该中药组合物的质量控制方法。
本发明目的是通过如下技术方案实现：
本发明药物组合物的原料药组成及配比如下：
菟丝子120-140重量份 淫羊藿100-110重量份 续 断100-110重量份
锁 阳120-140重量份 狗 脊150-170重量份 酸枣仁100-110重量份
何首乌150-170重量份 炙甘草50-60重量份 陈 皮50-60重量份
鹿角胶20-30重量份 熟地黄150-170重量份 龟板胶30-40重量份
金樱子120-140重量份 炙黄芪100-110重量份 山 药100-110重量份
覆盆子210-230重量份
上述原料优选配比为：
菟丝子(炒)128重量份 淫羊藿(蒸)106重量份 续断(蒸)106重量份
锁阳(蒸) 128重量份 狗脊(蒸) 160重量份 酸枣仁(炒)106重量份
制何首乌 160重量份 炙甘草 53重量份 陈皮(蒸)53重量份
鹿角胶(炒)23重量份 熟地黄 160重量份 龟板胶(炒)34重量份
金樱子(蒸)128重量份 炙黄芪 106重量份 山药(炒)106重量份
覆盆子(蒸)213重量份
制备方法为：取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉微粉碎10～75微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2-3小时，加10-14倍量水；第二次1-2小时，加8-12倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置12-24小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉混研，加10-20％PVK30乙醇液制粒，70-75℃干燥；加入辅料，混匀，直接压片或制成颗粒剂。
本组合物制成药剂的质量控制方法包括鉴别和/或含量测定。
鉴别方法包括下列方法中的一种和/或几种：
A.取本发明片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇40-60ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20-40ml使溶解，每次用醋酸乙酯20-40ml，振摇提取2-4次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取何首乌对照药材0.5g，加乙醇40-60ml加热回流1-1.5小时，滤过，滤液浓缩至3ml，作为对照药材溶液；再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20μl，对照药材和对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上，使成条带状，以10-20∶2-4∶1-2甲苯-醋酸乙酯-甲酸放置20-40分钟待分层的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材和对照口色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光条斑；氨熏后，条斑日光下变为红色。
B.取A项醋酸乙酯提取后的水溶液，每次用水饱和的正丁醇20-40ml，提取2-4次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加0.5-1g中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm的中性氧化铝柱上，用30-50％甲醇20-40ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.3g，加水30-40ml，加热回流1-1.5小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-20∶1-2∶1-2∶2-4的醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同黄色主斑点；紫外光灯下，显相同的黄色荧光主斑点。
C.取本发明片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇30-50ml，加热回流1-1.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水30-40ml使溶解，每次用醋酸乙酯20-40ml，提取2-4次，弃去醋酸乙酯液，水层每次用水饱和的正丁醇20-40ml提取2-4次，合并正丁醇提取液，每次用1％氢氧化钠溶液20-40ml，洗涤2-4次，弃去碱洗液，每次用水20-30ml，洗涤2-4次，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加0.5-1g中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm的中性氧化铝柱上，用30-50％甲醇40-60ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于厚0.5mm同一硅胶G薄层板上，以10-15∶20-25∶10-15∶5-10氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水，在10℃以下放置10-20小时的下层溶液为展开剂，展开；取出，晾干，喷以10-15％硫酸乙醇溶液，在105-110℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
含量测定方法包括下列测定方法：
色谱条件与***适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以750-760∶230-240∶10-15∶5-10的水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸为流动相；检测波长为270nm；理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于3500；
对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成1ml含20μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本发明片剂10片，除去包衣，称定，取单次服用剂量，称定，置具塞锥形瓶中，加入浓度为50％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理1-1.5小时，放冷，再称定重量，用浓度为50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，吸取续滤液25ml，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水5ml使溶解，加在预先处理好的13～80目，5g，内径1.5cm，干法装柱的聚酰胺柱上，用水50-60ml洗脱，弃去洗脱液，继用乙醇80-100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
药物组合物制剂每单位制剂(相当于常规片剂)每单位制剂含淫羊藿按淫羊藿苷C33H40O15计，不得少于0.05mg。
本发明主要用于治疗虚劳病，特别针对肾阳虚及肾气虚证，下述实验例进一步说明本发明。
实验例1：何首乌的薄层色谱鉴别比较实验
取本发明片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇50ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，加醋酸乙酯振摇提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取何首乌对照药材0.5g，加乙醇50ml加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至3ml，作为对照药材溶液；再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20μl，对照药材和对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上，使成条带状，以15∶2∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸，放置约30分钟待分层的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材和对照口色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光条斑；氨熏后，条斑日光下变为红色；
另取供试品溶液，参照《中国药典》2000年版一部“何首乌”薄层色谱鉴别方法，以苯-乙醇作为展开剂二次展开，再喷以磷钼酸试液，以鉴别何首乌中二苯乙烯苷类特征成分，但阴性对照有干扰。
取本发明片剂，参照《中国药典》2000年版一部“何首乌”项下的薄层色谱鉴别方法，得何首乌薄层鉴别图谱。从薄层色谱可见，供试品色谱中，在与何首乌对照药材色谱相应位置上，条斑较难观察，这可能与供试品溶液制备有关，而且供试品溶液粘稠度大，影响展开效果。
实验例2：甘草的薄层色谱鉴别比较实验
取实验例1中何首乌薄层鉴别项醋酸乙酯提取后的水溶液，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加适量中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm中性氧化铝柱上，用40％甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.3g，加水30ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶1∶1∶2醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同黄色主斑点；紫外光灯下，显相同的黄色荧光主斑点；
处方中的甘草，采用显微鉴别方法，由于本品制备工艺中，甘草粉碎成极细粉(10～75μm)，显微特征难察见，故采用薄层鉴别方法。
此外，取本药物组合物片剂10片，参照《中国药典》2000年版“甘草”项下的薄层色谱鉴别方法，用甘草酸铵对照品作为对照，实验结果供试品色醋在与对照品色谱相应位置上，斑点不清晰，分离效果差。
实验例3：黄芪的薄层色谱鉴别比较实验
取本药物组合物片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇40ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，用醋酸乙酯提取2次，每次30ml，弃去醋酸乙酯液，水层用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用1％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次30ml，弃去碱洗液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加适量中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm中性氧化铝柱上，用40％甲醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于厚0.5mm的同一硅胶G薄层板上，以10∶20∶11∶5氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开；取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品包谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
另外，参照《中国药典》2000年版“黄芪”项下的薄层色谱鉴别方法，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)作为展开剂，结果斑点比原方法可适当分开，但相对斑点较为扩散，特别是手铺板，由于薄层图谱斑点较多，影响试验结果观察。
实验例4：含量测定条件选择试验
本品处方由16味中药组成，其中淫羊藿为主药，淫羊藿苷是其主要有效成分，故选作含量测定指标。
提取溶媒量的选择：药典方法中，0.2g原药材加50％乙醇20ml提取。按处方量计算，本品每粒胶囊含淫羊藿相当于原药材0.212g，考虑处方中除浮羊藿外，还含其它中药材，可能会影响淫羊藿苷的提取，故选择50％乙醇的用量为50ml作为提取溶剂。
提取方法的选择：药典采用超声处理1小时的方法进行提取。为考察提取方法，取同一供试品2份各1g，称定，各加50％乙醇50ml，分别采用超声处理1小时及加热回流1小时进行提取后，按拟定的含量测定条件测定淫羊藿苷的含量，结果见表1。
表1：
| 提取方法 | 超声处理1小时 | 加热回流1小时 |
| 含量(mg/粒) | 0.0875 | 0.0869 |
由上述结果可知，两种方法的结果基本相同，选用超声处理1小时作为含量测定的提取方法。
供试品溶液去除干扰成分的方法：取超声处理后的提取液，滤过，取续滤液25ml，水浴蒸干，残渣加甲醇溶解定容至5ml，提高供试品溶液淫羊藿苷的含量，但其它干扰成分浓度相对提高，滤过之后，直接取滤液注入液相色谱仪，影响分离效果。由于本品淫羊藿苷的含量较低，淫羊藿含淫羊藿苷等黄酮类化学成分，选用对黄酮类成分吸附、分离效果较好的聚酰胺作为净化小柱，减少供试品溶液杂质的干扰。
洗脱剂的选择：取同一供试品3份各1g，称定，以50％乙醇、70％乙醇、100％乙醇各100ml作为洗脱剂，按拟定的含量测定方法进行测定，结果见表2。
表2：
| 提取溶剂 | 50％乙醇 | 70％乙醇 | 100％乙醇 |
| 含量(mg/粒) | 0.0769 | 0.0826 | 0.0860 |
上述结果表明，乙醇对淫羊藿苷的洗脱能力较其它溶剂好，而作为洗脱剂。
洗脱剂的用量：取同一供试品2份各1g，称定，按拟定含量测定方法操作，分别加乙醇60ml、80ml进行洗脱，并收集80ml乙醇洗脱后的81～100ml洗脱液，蒸干后测定淫羊藿苷的含量，试验结果如表3：
表3：
| 洗脱剂 | 60ml | 80ml | 81～100ml |
| 含量(mg/粒) | 0.0876 | 0.0811 | 0 |
上述结果表明，用60ml乙醇已经将淫羊藿苷洗脱完全，考虑每批样品淫羊藿苷的含量有差别，为保证被测成分的洗脱，确定洗脱剂的用量力80ml。
测定波长的选择：取淫羊蕾苷对照品溶液，在200～320nm波长范围内扫描，实验结果得在270nm波长处有最大吸收。
流动相的选择：药典收载“淫羊藿”含量测定项下的流动相为乙腈-水(30∶70)，经试验，供试品由于内含成分复杂，被测组份与杂质未能有效分离，通过改变乙腈与水的不同配比发现乙腈-水(23∶77)比其它配比对淫羊藿苷的分离都好，但仍不理想，后来选用对黄酮类化合物分离选择性较好的四氢呋喃，并加入一定量的冰醋酸，使弱酸性化合物分离效果更佳，经过调整不同比例，多次试验，最后确定水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸(755∶230∶10∶5)为最佳配比，被测峰后而基本没有干扰峰，能达到基线分离。本试验还尝试了用不同比例的甲醇-水，甲醇-冰醋酸-水，甲醇-0.2mol/L NaH2PO4作流动相，但分离效果都欠佳，因此选用水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸(755∶230∶10∶5)为“淫羊藿”含量测定的最佳流动相。
实验例5：样品含量测定试验
取药物组合物片剂三批，按技术方案中含量测定方法进行测定，用外标法计算样品中淫羊藿苷的含量。结果见表4。
表4：
| 批号 | 1 | 2 | 平均(mg/片) |
| 020301020302020303 | 0.07200.08430.0884 | 0.07510.08880.0915 | 0.0740.0860.090 |
由于产地及季节的不同，原药材所含叶片的数量难以控制，按标准检验进行验收，原药材含量合格的范围较大，所以根据以上实验结果，为保证产品质量，初定本品含淫羊藿苷不得少于0.05mg/单位制剂。
实验例6：含量测定试验
色谱条件与***适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以755∶230∶10∶5水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸为流动相；检测波长为270nm；理论扳数按淫羊藿苷峰计算应不低于3500；
对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成1ml含20μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本发明片剂10片，除去包衣，称定，取约2片的量，称定，置具塞锥形瓶中，加入浓度为50％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用浓度为50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，吸取续滤液25ml，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水5ml使溶解，加在预先处理好的13～80目，5g，内径1.5cm，干法装柱的聚酰胺柱上，用水50ml洗脱，弃去洗脱液，继用乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含淫羊藿按淫羊藿苷C33H40O15计，不得少于0.05mg；
经过空白试验、 精密度试验、重复性试验、稳定性试验、加样回收试验、样品含量测定及药材含量测定试验，证明上述含量测定试验方法能提高控制药品质量。
实验例7：药品临床试验
参照全国高等中医院校教材《中医内科学》虚劳病“肾阳虚证”和***《中药新药治疗肾阳虚证的临床研究指导原则》中载录的全国第三中医中西医结合虚证会议制定的“肾阳虚证”标准。30例患者，男14例，女16例，年龄最大68岁，最小40岁。主症：腰膝酸痛，畏寒肢冷，***减退，舌质胖大，苔白，脉沉。次症：精神不振，夜尿频多，大便溏。服用本发明片剂，每次4片，一日2次，4周为1疗程。
表4：症状轻重分级
| 症状 | 轻(+) | 中(++) | 重(+++) |
| 腰膝酸痛性功能低下精神不振夜尿频多 | 偶有发作***降低精神不振夜尿1-2次 | 反复发作偶有性要求精神萎靡夜尿3-4次 | 持续发作，不易缓解阳萎或宫寒***精神萎靡，反应迟钝夜尿频，次数很多 |
疗效判断标准
1、临床痊愈：肾气虚或肾阳虚症状消失。
2、显效：肾气虚或肾阳虚症状明显改善在2级以上(由+++变为+)：或个别症状改变在1级，而其他症状全部消失。
3、有效：肾气虚或肾阳虚症改善在1级以上，或个别症状有显著改善(由++变为+)。
4、无效：肾气虚或肾阳虚症状无改善。
试验结果：
1、总疗效：临床痊愈8例(占26.67％)，显效14例(占46.67％)，有效7例(占23.33％)，无效1例(占3.33％)。
2、症状疗效
腰膝酸痛 有效率96.67％(29/30)
性功能低下 有效率50％(6/12)
精神不振 有效率71.43％(20/28)
夜尿频多 有效率72％(18/25)
本药物组合物制剂治疗虚损病肾气虚证和肾阳虚证，有效率显著，疗效确切，使用安全。
本发明的具体实施例如下
实施例1制备片剂
菟丝子(炒)128g 淫羊藿(蒸)106g 续断(蒸) 106g
锁阳(蒸) 128g 狗脊(蒸) 160g 酸枣仁(炒)106g
制何首乌 160g 炙甘草 53g 陈皮(蒸) 53g
鹿角胶(炒)23g 熟地黄 160g 龟板胶(炒)34g
金樱子(蒸)128g 炙黄芪 106g 山药(炒) 106g
覆盆子(蒸)213g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶超微粉碎75微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2小时，加12倍量水；第二次1小时，加10倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置16小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉混研，加10％PVK30乙醇液制粒，75℃干燥，整粒；干粒再加入羧甲基淀粉钠14g，上述由药粉混匀，加50％乙醇制粒，75℃干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠13g、二氧化硅10g和硬脂酸镁5g，混匀，压异型片，包粉红色薄膜衣，即得。
实施例2制备片剂
菟丝子(炒)120g 淫羊藿(蒸)100g 续断(蒸)100g
锁阳(蒸) 120g 狗脊(蒸) 150g 酸枣仁(炒)100g
制何首乌 150g 炙甘草 50g 陈皮(蒸) 50g
鹿角胶(炒)20g 熟地黄 150g 龟板胶(炒)30g
金樱子(蒸)120g 炙黄芪 100g 山药(炒) 100g
覆盆子(蒸)210g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎20微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2小时，加11倍量水；第二次1小时，加8倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置15小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉混研，加10％PVK30乙醇液制粒，70℃干燥，整粒；干粒再加入羧甲基淀粉钠10g，上述由药粉混匀，加40％乙醇制粒，70℃干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠10g、二氧化硅8g和硬脂酸镁4g，混匀，压片即得。
实施例3制备片剂
菟丝子(炒)140g 淫羊藿(蒸)110g 续断(蒸) 110g
锁阳(蒸) 140g 狗脊(蒸) 170g 酸枣仁(炒)110g
制何首乌 170g 炙甘草 60g 陈皮(蒸) 60g
鹿角胶(炒)30g 熟地黄 170g 龟板胶(炒)40g
金樱子(蒸)140g 炙黄芪 110g 山药(炒) 110g
覆盆子(蒸)230g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎40微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2.5小时，加12倍量水；第二次1.5小时，加10倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置20小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉混研，加15％PVK30乙醇液制粒，75℃干燥，整粒；干粒再加入羧甲基淀粉钠12g，上述由药粉混匀，加50％乙醇制粒，75℃干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠12g、二氧化硅10g和硬脂酸镁6g，混匀，直接压片。
实施例4制备片剂
菟丝子(炒)120g 淫羊藿(蒸)110g 续断(蒸) 100g
锁阳(蒸) 140g 狗脊(蒸) 150g 酸枣仁(炒)110g
制何首乌 150g 炙甘草 60g 陈皮(蒸) 50g
鹿角胶(炒)30g 熟地黄 150g 龟板胶(炒)40g
金樱子(蒸)120g 炙黄芪 110g 山药(炒) 100g
覆盆子(蒸)230g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎60微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，加13倍量水；第二次2小时，加12倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置4小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉混研，加20％PVK30乙醇液，75℃干燥，整粒；干粒再加入羧甲基淀粉钠15g，上述由药粉混匀，加60％乙醇制粒，75℃干燥，整粒，加入羧甲基淀粉钠15g、二氧化硅12g和硬脂酸镁8g，混匀，直接压片。
实施例5制备颗粒剂
菟丝子(炒)128g 淫羊藿(蒸)106g 续断(蒸) 106g
锁阳(蒸) 128g 狗脊(蒸) 160g 酸枣仁(炒)106g
制何首乌 160g 炙甘草 53g 陈皮(蒸) 53g
鹿角胶(炒)23g 熟地黄 160g 板胶(炒) 34g
金樱子(蒸)128g 炙黄芪 106g 山药(炒) 106g
覆盆子(蒸)213g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶超微粉碎75微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2小时，加12倍量水；第二次1小时，加10倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置16小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉，再加蔗糖粉500g，糊精72g混研，加10％PVK30乙醇液制粒，75℃干燥，整粒即得。
实施例6制备颗粒剂
菟丝子(炒)140g 淫羊藿(蒸)100g 续断(蒸) 110g
锁阳(蒸) 120g 狗脊(蒸) 170g 酸枣仁(炒)100g
制何首乌 170g 炙甘草 50g 陈皮(蒸) 60g
鹿角胶(炒)20g 熟地黄 170g 龟板胶(炒)30g
金樱子(蒸)140g 炙黄芪 100g 山药(炒) 110g
覆盆子(蒸)210g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎20微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2小时，加11倍量水；第二次1小时，加8倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置15小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉再加蔗糖粉500g，糊精38g混研，加10％PVK30乙醇液制粒，70℃干燥，整粒即得。
实施例7制备颗粒剂
菟丝子(炒)130g 淫羊藿(蒸)105g 续断(蒸) 105g
锁阳(蒸) 130g 狗脊(蒸) 160g 酸枣仁(炒)105g
制何首乌 160g 炙甘草 55g 陈皮(蒸) 55g
鹿角胶(炒)25g 熟地黄 160g 龟板胶(炒)35g
金樱子(蒸)130g 炙黄芪 105g 山药(炒) 105g
覆盆子(蒸)220g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎40微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次2.5小时，加12倍量水；第二次1.5小时，加10倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置20小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉再加蔗糖粉500g，糊精35g混研，加15％PVK30乙醇液制粒，75℃干燥，整粒即得。
实施例8制备颗粒剂
菟丝子(炒)140g 淫羊藿(蒸)110g 续断(蒸) 110g
锁阳(蒸) 140g 狗脊(蒸) 170g 酸枣仁(炒)110g
制何首乌 170g 炙甘草 60g 陈皮(蒸) 60g
鹿角胶(炒)30g 熟地黄 170g 龟板胶(炒)40g
金樱子(蒸)140g 炙黄芪 110g 山药(炒) 110g
覆盆子(蒸)230g
取陈皮、山药、炙甘草、鹿角胶、龟板胶粉超微粉碎60微米，备用；处方中其余菟丝子等十一味，加水煎煮二次，第一次3小时，加13倍量水；第二次2小时，加12倍量水；合并煎液，滤过，浓缩，冷藏静置4小时，取上清液滤过，浓缩至稠膏状，75℃干燥，得干膏，粉碎成细粉，备用；上述干膏细粉与陈皮、炙甘草、鹿角胶、龟板胶四味细粉再加蔗糖粉470g，糊精29g混研，加20％PVK30乙醇液，75℃干燥，整粒即得。
实施例9含量测定试验
色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以755∶230∶10∶5水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸为流动相；检测波长为270nm；理论扳数按淫羊藿苷峰计算应不低于3500；
对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成1ml含20μg的溶液，即得；
供试品溶液的制备：取本发明片剂10片，除去包衣，精密称定，取约2片的量，称定，置具塞锥形瓶中，加入浓度为50％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用浓度为50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，吸取续滤液25ml，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水5ml使溶解，加在预先处理好的13～80目，5g，内径1.5cm，干法装柱的聚酰胺柱上，用水50ml洗脱，弃去洗脱液，继用乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得；
测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；
本发明片剂每片含淫羊藿按淫羊藿苷C33H40O15计，不得少于0.05mg；
实施例10制备片剂
菟丝子(炒)140g 淫羊藿(蒸)110g 续断(蒸) 110g
锁阳(蒸) 140g 狗脊(蒸) 170g 酸枣仁(炒)110g
制何首乌 170g 炙甘草 60g 陈皮(蒸) 60g
鹿角胶(炒)30g 熟地黄 170g 龟板胶(炒)40g
金樱子(蒸)140g 炙黄芪 110g 山药(炒) 110g
覆盆子(蒸)230g
取上述原料药制成片剂，每片重0.5g，虚损病患者口服，每次2-4片，每日2次。
实施例11制备颗粒剂
菟丝子(炒)120g 淫羊藿(蒸)100g 续断(蒸) 100g
锁阳(蒸) 120g 狗脊(蒸) 150g 酸枣仁(炒)100g
制何首乌 150g 炙甘草 50g 陈皮(蒸) 50g
鹿角胶(炒)20g 熟地黄 150g 龟板胶(炒)30g
金樱子(蒸)120g 炙黄芪 100g 山药(炒) 100g
覆盆子(蒸)210g
取上述原料药制成颗粒剂，每袋重2g，虚损病患者口服，每次1-2袋，每日2次。
Claims (5)
1、一种中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为：
色谱条件与***适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以750-760∶230-240∶10-15∶5-10的水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸为流动相；检测波长为270nm；理论扳数按淫羊藿苷峰计算应不低于3500；对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成1ml含20μg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取本药物组合物片剂10片，除去包衣，称定，取单次服用剂量，称定，置具塞锥形瓶中，加入浓度为50％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理1-1.5小时，放冷，再称定重量，用浓度为50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，吸取续滤液25ml，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水5ml使溶解，加在预先处理好的13～80目，5g，内径1.5cm，干法装柱的聚酰胺柱上，用水50-60ml洗脱，弃去洗脱液，继用乙醇80-100ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该药物组合物制剂每单位制剂含淫羊藿按淫羊藿苷C33H40O15计，不得少于0.05mg；
其中该中药组合物的原料药组成为：
菟丝子120-140重量份 淫羊藿100-110重量份
续 断100-110重量份 锁 阳120-140重量份
狗 脊50-170重量份 酸枣仁100-110重量份
何首乌150-170重量份 炙甘草50-60重量份
陈 皮50-60重量份 鹿角胶20-30重量份
熟地黄150-170重量份 龟板胶30-40重量份
金樱子120-140重量份 炙黄芪100-110重量份
山 药100-110重量份 覆盆子210-230重量份。
2、如权利要求1所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为：
色谱条件与***适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以755∶230∶10∶5水-乙腈-四氢呋喃-冰醋酸为流动相；检测波长为270nm；理论扳数按淫羊藿苷峰计算应不低于3500；对照品溶液的制备：称取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成1ml含20μg的溶液，即得；供试品溶液的制备：取本药物组合物片剂10片，除去包衣，称定，取2片的量，称定，置具塞锥形瓶中，加入浓度为50％乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理1小时，放冷，再称定重量，用浓度为50％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，吸取续滤液25ml，置蒸发皿中，蒸干，残渣加水5ml使溶解，加在预先处理好的13～80目，5g，内径1.5cm，干法装柱的聚酰胺柱上，用水50ml洗脱，弃去洗脱液，继用乙醇80ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇溶解并转移至5ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法：分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；该药物组合物制剂每单位制剂含淫羊藿按淫羊藿苷C33H40O15计，不得少于0.05mg。
3、如权利要求1所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该中药组合物的原料药组成为：
炒菟丝子128重量份 蒸淫羊藿106重量份
蒸续断106重量份 蒸锁阳128重量份
蒸狗脊160重量份 炒酸枣仁106重量份
制何首乌160重量份 炙甘草53重量份
蒸陈皮53重量份 炒鹿角胶23重量份
熟地黄160重量份 炒龟板胶34重量份
蒸金樱子128重量份 炙黄芪106重量份
炒山药106重量份 蒸覆盆子213重量份。
4、如权利要求1-3任一所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法还包括如下鉴别中的一种或几种：
A.取本药物组合物片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇40-60ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20-40ml使溶解，每次用醋酸乙酯20-40ml，振摇提取2-4次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取何首乌对照药材0.5g，加乙醇40-60ml加热回流1-1.5小时，滤过，滤液浓缩至3ml，作为对照药材溶液；再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20μl，对照药材和对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上，使成条带状，以10-20∶2-4∶1-2甲苯-醋酸乙酯-甲酸放置20-40分钟待分层的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材和对照口色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光条斑；氨熏后，条斑日光下变为红色；
B.取A项醋酸乙酯提取后的水溶液，每次用水饱和的正丁醇20-40ml，提取2-4次，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加0.5-1g中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm的中性氧化铝柱上，用30-50％甲醇20-40ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材0.3g，加水30-40ml，加热回流1-1.5小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-20∶1-2∶1-2∶2-4的醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同黄色主斑点；紫外光灯下，显相同的黄色荧光主斑点；
C.取本药物组合物片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇30-50ml，加热回流1-.5小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水30-40ml使溶解，每次用醋酸乙酯20-40ml，提取2-4次，弃去醋酸乙酯液，水层每次用水饱和的正丁醇20-40ml提取2-4次，合并正丁醇提取液，每次用1％氢氧化钠溶液20-40ml，洗涤2-4次，弃去碱洗液，每次用水20-30ml，洗涤2-4次，弃去水液，正丁醇液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加0.5-1g中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm的中性氧化铝柱上，用30-50％甲醇40-60ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于厚0.5mm同一硅胶G薄层板上，以10-15∶20-25∶10-15∶5-10氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水，在10℃以下放置10-20小时的下层溶液为展开剂，展开；取出，晾干，喷以10-15％硫酸乙醇溶液，在105-110℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
5、如权利要求4所述的中药组合物的质量控制方法，其特征在于该方法还包括如下鉴别中的一种或几种：
A.取本药物组合物片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇50ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，加醋酸乙酯振摇提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取何首乌对照药材0.5g，加乙醇50ml加热回流1小时，滤过，滤液浓缩至3ml，作为对照药材溶液；再取大黄素对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液20μl，对照药材和对照品溶液5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠溶液为粘合剂的硅胶G薄层板上，使成条带状，以15∶2∶1甲苯-醋酸乙酯-甲酸，放置30分钟待分层的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材和对照口色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光条斑；氨熏后，条斑日光下变为红色；
B.取A项醋酸乙酯提取后的水溶液，用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加适量中性氧化训铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm中性氧化铝柱上，用40％甲醇30ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药札0.3g，加水30ml，加热回流1小时，滤过，滤液用水饱和的正丁醇同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15∶1∶1∶2醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，分别置日光及365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在对照药材色谱相应的位置上，日光下显相同黄色主斑点；紫外光灯下，显相同的黄色荧光主斑点；
C.取本药物组合物片剂10片，除去包衣，研细，加甲醇40ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水30ml使溶解，用醋酸乙酯提取2次，每次30ml，弃去醋酸乙酯液，水层用水饱和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用1％氢氧化钠溶液洗涤2次，每次30ml，弃去碱洗液，用水洗涤2次，每次25ml，弃去水液，正丁醇液蒸，残渣加甲醇1ml使溶解，加适量中性氧化铝拌匀，干燥，加在100～120目，2g，内径10mm中性氧化铝柱上，用40％甲醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇0.5ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于厚0.5mm的同一硅胶G薄层板上，以10∶20∶11∶5氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置12小时的下层溶液为展开剂，展开；取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照品包谱相应的位置上，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
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