CN1802171B - 不包含血清白蛋白的人红细胞生成素的稳定水溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了不含有血清白蛋白具有长期储存稳定性的人红细胞生成素的水性制剂，其中该制剂包含药物有效量的人红细胞生成素；作为稳定剂的非离子型表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、与糖醇；等渗剂以及缓冲试剂。
Description
发明领域
本发明涉及不含血清白蛋白，具有长期保存稳定性的人红细胞生成素的水性制剂。更具体地说本发明涉及包含药物有效量的人红细胞生成素；作为稳定剂的非离子型表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、以及糖醇；等渗试剂以及缓冲试剂的制剂。
发明背景
红细胞生成素(EPO)是一种通过刺激红系祖细胞分化诱导骨髓产生红细胞的糖蛋白。EPO由165个氨基酸组成。自1977由Mijake从人尿液中纯化出红细胞生成素以后，通过基因工程技术大批生产已成为可能。红细胞生成素发现可以在由于慢性肾功能不全引起的贫血以及几种原因引起的不同类型贫血的治疗中有效诱导多种红细胞生成并且可应用于某些外科操作过程中(Mijake，等，J.Biol.Chem.25，5558-5564，1977；Eschbach等，New Engl.J.Med.316，73-78，1987；Sandford.B.K，Blood，177，419-434，1991；WO 85-02610)。因此红细胞生成素已经在很长时间已来用作不同指征疾病中的药物。然而和其他的蛋白质药物一样，为了其有效使用，红细胞生成素蛋白同样需小心地制备以防止由于丧失稳定性引起的变性。
通常，蛋白质具有短的半衰期，并且当暴露于极端温度、水与空气的界面、高压、物理和机械张力、有机溶剂、受到微生物污染诸如此类的情况，通过单体聚集，由聚集引起沉淀以及吸附在安瓿壁而很容易发生变性。变性的蛋白丧失了它们原有的生理化学性质与生理活性，而且蛋白质的变性通常是不可逆的。因此一旦变性，蛋白就无法恢复其原有的性质。尤其是，在诸如几微克单剂量施用的红细胞生成素的蛋白情况下，由于稳定性的丧失而吸附到安瓿壁时，由此造成的损失相对来说是相当大的。此外，由此吸附的蛋白质通过变性过程而很容易聚集，并且施用变性的蛋白质在体内产生作为自发产生的针对该变性蛋白质形成的蛋白质的抗体，因此该蛋白质应以基本上稳定的形式给药。因此，已经研究了在水中溶液中防止蛋白变性的不同方法(John Geigert，J.Parenteral Sci.Tech.，43，No5，220-224，1989；David Wong，Pharm.Tech.10月，34-48，1997；Wei Wang，Int.J.Pharm.185，129-188，1999；Willem Norde，Adv.Colloid Interface Sci.，25，267-340，1986；Michelle等，Int.J.Pharm.120，179-188，1995)。
一些蛋白质制剂用冷冻干燥方法解决变性问题。然而冻干制品不方便使用，因为在注射之前不得不重组，并且加工时需要大容量的冷冻干燥器，因此有必要进行深入的研究。同样可以使用利用喷雾-干燥技术生产粉末形式蛋白质的方法；然而它的缺点是由于低产量经济效率降低并且在生产加工过程中暴露于高温可以引起蛋白变性。
作为一种解决上述方法缺陷的选择性途径，有一种方法可以通过向水性蛋白质溶液中添加稳定剂来提高蛋白质的稳定性。作为蛋白质的稳定剂已知有表面活性剂、血清白蛋白、聚糖、氨基酸、高分子物质以及盐(John Geigert，J.Parenteral Sci.Tech.，43，No.5，220-224，1989；David Wong，Pharm.Tech.，October，34-48，1997；Wei Wang.，Int.J.Pharm.，185，129-188，1999)。然而，适合的稳定剂应该根据每一种蛋白质的生理化学特征来选择；否则，例如当稳定剂以某种组合使用时，可以发生引起不同于目的作用的副作用的竞争反应或副反应。此外因为每一稳定剂存在适当的浓度范围，需要很多努力以及谨慎稳定水溶性蛋白质(Wei Wang，Int.J.Pharm.，185，129-188，1999)。
在蛋白质稳定剂之中，来源于人或动物的血清白蛋白与明胶通常用作水性蛋白质制剂的稳定剂，并经证明是有效的。然而，存在来源于人血清白蛋白和明胶的病毒污染的风险，并且牛血清白蛋白可以传播类似“传染性海绵状脑病”的疾病，或在一些病人体内产生过敏；因此在欧洲利用来自人与动物来源材料作为药物添加剂受到越来越多的限制(EMEA/CPMP/BWP/450/01来源于人血液与血浆的人TSEs与药物产品的专门生产车间的报道(2000年12月1日)，CPMP/PS/201/98对新种类CJD与来源于血浆的药物产品的现况报道(由CPMP/BWP/2879/02取代)(EMEA/CPMP/BWP/450/01 Report from theExpert Workshop on Human TSEs and Medicinal products derived fromHuman Blood and Plasma(1 December 2000)，CPMP/PS/201/98 PositionStatement on New Variant CJD and Plasma-Derived Medicinal Products(Superseded by CPMP/BWP/2879/02))。因此有的必要开发配制不含有来自人或动物的血清白蛋白的稳定蛋白质制剂的方法，解决包含血清白蛋白的红细胞生成素制剂现存的问题。
美国专利4,879,272中公开了添加人/牛血清白蛋白、卵磷脂、葡聚糖、与纤维素作为抑制蛋白质粘附到安瓿壁的试剂。根据这个专利，在20℃保存大约2小时之后红细胞生成素的回收产率在69～98％，与不采用上述添加的只有16％的产率形成对比，但是存在的问题是由于吸附造成的损失是相当大的。美国专利4,806,524中公开了利用聚乙二醇、蛋白质、糖类、氨基酸、有机盐与无机盐作为红细胞生成素稳定剂的红细胞生成素的冻干制剂和水性制剂。根据该专利，在25℃保存大约7天之后，冻干制剂具有87～98％的高回收产率水平，但是所述水性制剂具有仅为60～70％的低回收产率水平，因此水性制剂相对较不稳定。
在美国专利4,992,419中公开了红细胞生成素的水性制剂与冻干制剂，其中利用了0.5～5g/L的非离子型表面活性剂作为抗吸附剂，并且5～50g/L的尿素与5～25g/L的氨基酸作为稳定剂。然而这个专利存在的问题是所述水性制剂与包含人血清白蛋白的制剂相比显示有限的稳定性，并且所述冻干制剂需要重组过程以维持足够的活性。
美国专利5,376,632中公开了包含β或γ环糊精但不含其他另外的药物赋形剂的红细胞生成素的水性制剂，冻干制剂及喷雾干燥的粉末制剂。然而利用环糊精的所述制剂由于它们的肾毒性是不实用的。
美国专利5,661,125中公开了包含苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、苯酚、及其混合物的红细胞生成素制剂以及与包含人血清白蛋白的红细胞生成素制剂相比显示其稳定性的实验。然而这个专利的制剂甚至在低温条件下也显示红细胞生成素的低稳定性并有显著的沉淀。
在WO 01/87329 A1中公开了药用缓冲液内红细胞生成素与多电荷无机阴离子的水性制剂用以将所述溶液的pH值保持在大约pH 5.5到大约pH 7.0的范围内。该申请显示了关于EPO与PEG化的EPO在不同的温度下保存6个月后的稳定性的比较试验，测定了不同的制剂中每一种EPO的唾液酸的含量与标准生物活性(％)；然而因为没有测定EPO单体的量，EPO单体的回收产率(％)不能精确确定。
因此，需要提供不利用来源于动物诸如血清白蛋白的蛋白质组分的具有长时间稳定性的新型水性制剂。
发明概述
本发明的目的是提供不用来源于人或动物血清白蛋白可以长时间维持生物活性的红细胞生成素的水性制剂。
通过许多实验与深入的研究，本发明者发现了一种当药物有效量的红细胞生成素与作为稳定剂、等渗试剂、与缓冲试剂的特定组分组合时可以预防由于长时期保存发生的粘附于安瓿壁与蛋白变性的人红细胞生成素的水性制剂，并且完成了本发明。
发明详述
因此，本发明提供了包含药物有效量的人红细胞生成素；作为稳定剂的非离子型表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、糖醇；等渗剂以及缓冲试剂的人红细胞生成素水性制剂。
用于本发明的水性制剂中的人红细胞生成素，包括可通过天然和/或基因重组方法从动物细胞通过分离与纯化获得的所有类型的红细胞生成素。在所述水性制剂内红细胞生成素的量优选为100IU/ml到120,000IU/ml。
本发明的水性制剂包含非离子型表面活性剂以稳定所述制剂，因此可以预防粘附到安瓿壁，其中非离子型表面活性剂降低了蛋白质的表面张力以预防所述蛋白质粘连或聚集到疏水表面上。用于本发明的非离子型表面活性剂的优选实例包括基于聚山梨醇酯与基于泊洛沙姆的非离子型表面活性剂，并且它们可以单独使用或其中种或多种组合使用。在它们之中基于聚山梨醇酯的非离子型表面活性剂是较优选的。这些基于聚山梨醇酯的非离子型表面活性剂的实例包括聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80，并且其中聚山梨醇酯20是特别优选的。聚山梨醇酯20抑制蛋白质的化学降解，而且减少或预防低浓度蛋白质的粘附，因为其临界胶束浓度(Critical Micelle Concentration)相对较低。在水性制剂中使用高浓度非离子型表面活性剂是不可取的，因为这种浓度干扰紫外线-分光显微镜与等电聚焦检测蛋白质的稳定性和浓度，从而难以评估蛋白质的稳定性。因此在本发明的水性制剂中，非离子型表面活性剂的优选含有量小于0.01％，更优选地为0.0001到0.01％(w/v)。
中性氨基酸需要更多的水分子围绕在红细胞生成素周围，使得红细胞生成素的最外面的亲水氨基酸可以被稳定化，从而稳定红细胞生成素本身(Wang，Int.J.Pharm.185(1999)129-188)。因为带电荷的氨基酸可以通过静电相互作用促进红细胞生成素的聚集，所以中性氨基酸用于本发明的水性制剂种。可用于本发明的中性氨基酸的优选的实例包括甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸基酸，等等，并且其中甘氨酸是更优选的。这些中性氨基酸可以单独或两种或多种组合使用；然而按照本发明发明者实施的实验，甘氨酸单独使用时比与其他氨基酸组合使用更有效。然而本发明的水性制剂并不是意在限于利用一种中性氨基酸。用于本发明的中性氨基酸的量优选为0.001到2％(w/v)。如果所述量低于这个范围，可能对增加稳定性无影响。另一方面，如果所述量高于这个范围，由于增加的影响红细胞生成素溶解度的渗透压，不能获得高浓度的红细胞生成素。
在本发明的水性制剂中，多元醇在所述溶液中用作红细胞生成素的稳定剂中的一种。多元醇的优选实例包括丙二醇、低分子量的聚乙二醇、甘油和低分子量的聚丙二醇，可以使用其中一种或两种或者多种的组合。其中更优选丙二醇。丙二醇作为疏水材料的溶剂、提取剂与防腐剂已经广泛地用于通过肠胃外的或非肠胃外途径给药的药物并且被认为是无毒的。此外它用作食品与化妆品中的乳化剂或介质。除上述之外，它还可以用作药物的稳定剂，当磷脂用作水性制剂的稳定剂时增加磷脂的溶解度。丙二醇还可以用于增加水溶性蛋白质制剂的稳定性，并且当与合适浓度的其他稳定剂组合使用时比单独使用时可以更进一步提高水性制剂的稳定性。然而，应该注意到，本发明的发明者确定，尽管使用了聚丙二醇，如果不适当选择与丙二醇组合使用的其他稳定剂的种类与浓度范围，水性制剂的稳定性会出乎意料地减小。多元醇的量优选地为0.0001到0.1％(w/v)。如果所述量低于这个范围可能对增加稳定性无影响，如果所述量高于这个范围，可能会出现增加渗透压的问题。
糖醇作为本发明的水性制剂的稳定剂中的一种，当与非离子型表面活性剂、中性氨基酸、和如上所述的多元醇一同提供于溶液中时可起到稳定红细胞生成素的作用。糖醇的优选实例包括甘露糖醇、山梨糖醇、环多醇、肌醇，等等，可以单独或其中两种或更多种组合使用。其中更优选甘露糖醇。糖醇的量优选地为0.1到1.0％(w/v)。如果所述量低于这个范围，可能对增加稳定性无影响。另一方面，如果所述量高于该范围，可能会出现增加渗透压的问题。
一些稳定剂例如糖-醇等并不限于术语本身的字面意义，而有时候在制备本发明的水性制剂中起到其它的作用，例如作为等渗试剂的作用。
用作本发明的水性制剂的另一成分的等渗试剂，当红细胞生成素以溶液形式向体内给药时用来维持渗透压并且还具有更进一步稳定溶液形式的红细胞生成素的其它作用。等渗试剂的代表性实例包括水溶性的无机盐，并且这些盐包括例如氯化钠、氯化钙、硫酸钠等。这些盐可以单独使用或其中两个或更多组合使用，并且其中更优选氯化钠。水溶性无机盐的量优选为0.001到0.7％(w/v)，并且可以适当地调节从而使包含如上所述不同组分的水性制剂等渗。
包含在水性制剂中的上述稳定剂与等渗试剂的组合以协同方式而不是彼此竞争的方式稳定溶液中的红细胞生成素。根据本发明发明者的研究，发现例如虽然丙二醇即使单独使用时在一定程度上具有稳定溶液中红细胞生成素的作用，但是当与中性的氨基酸组合使用时可以进一步增加所述稳定性作用。同样还发现利用中性的氨基酸连同除聚丙二醇之外的稳定剂比利用中性的氨基酸连同包括聚丙二醇的稳定剂产生较小的稳定性作用。因此如果省略任一如上所述的稳定剂或等渗试剂，结果导致红细胞生成素稳定性的显著降低。通过下文阐述的实施例与比较例可以证明这一点。
在本发明的水性制剂中缓冲试剂用来维持溶液的pH值，以稳定红细胞生成素。缓冲试剂的优选实例包括磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液等，其中更优选磷酸盐缓冲液。例如，组成磷酸盐缓冲液的磷酸盐的浓度范围优选在5～50mM之间，并且所述溶液的pH范围优选在大约6.0～8.0之间，更优选地在大约6.5～7.5之间。
本发明的水性制剂中，除稳定剂、等渗剂、与缓冲试剂之外，在不损害本发明所述作用的范围内可以选择性含有现有技术中的任何其他的物质或材料。
本发明的示范性制剂将在下面更详细地进行阐述，然而下文所述示范性的制剂仅仅是本发明的实施例，因此本发明并不受到以下实施例的限制。
实施例1：人红细胞生成素-1的水性制剂的制备
通过将0.003％聚山梨醇酯20、0.1％丙二醇、1.5％甘氨酸、0.1％氯化钠与1.0％甘露糖醇添加到10mM磷酸盐缓冲液中制备等渗溶液，并加入红细胞生成素(株式会社LG生命科学)至大约4000IU/ml。将2ml分装量的制备溶液小心转入3ml小玻璃管中并密封，然后分别储存在25℃与37℃。。
比较实施利1：不含添加剂的人红细胞生成素的水性制剂的制备
将4000IU/ml的红细胞生成素加到10mM磷酸盐缓冲液中。将2ml分装量的制备溶液小心地转入3ml小玻璃管中并密封，然后分别储存在25℃与37℃。
比较实施利2：仅包含聚山梨醇酯20的人红细胞生成素的水性制
剂的制备
将4000IU/ml的红细胞生成素加到包含0.003％聚山梨醇酯20的10mM磷酸盐缓冲液中。将2ml分装量的制备溶液小心地转入3ml小玻璃管中密封，然后分别储存在25℃与37℃。比较实施利3：不含丙二醇的人红细胞生成素的水性制剂的制备
通过将0.003％的聚山梨醇酯20、1.5％的甘氨酸、0.1％的氯化钠与1.0％的甘露糖醇添加到10mM磷酸盐缓冲液制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约4000IU/ml。将2ml分装量的制备溶液小心转入3ml小玻璃管中并密封，然后分别储存在25℃与37℃。
比较实施利4：不包含甘氨酸的人红细胞生成素的水性制剂的制
备
通过将0.003％聚山梨醇酯20、0.5％丙二醇、0.1％氯化钠与1.0％甘露糖醇添加到10mM磷酸盐缓冲液中制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约4000IU/ml。将2ml分装量的制备溶液小心转入3ml的小玻璃管中并密封，然后分别储存在25℃与37℃。
比较实施利5：不包氯化钠的人红细胞生成素的水性制剂的制备
通过将0.003％聚山梨醇酯20、1.7％甘氨酸、0.5％丙二醇与1.0％甘露糖醇添加到10mM磷酸盐溶液中制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约4000IU/ml。将2ml分装量的制备溶液小心转入3ml小玻璃管至并密封，然后分别储存在25℃与37℃。
比较实施利6：不包甘露糖醇的人红细胞生成素的水性制剂的制
备
通过将0.003％的聚山梨醇酯20、0.5％的丙二醇、1.5％的甘氨酸与0.1％氯化钠添加到10mM磷酸盐缓冲液中制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约4000IU/ml。将2ml分装量的制备溶液小心转入3ml小玻璃管中并密封，然后分别储存在25℃与37℃。
实验例1：人红细胞生成素的水性制剂的稳定性
分别保存3周与5周后利用SEC-HPLC对实施例1与比较例1到6的水性制剂的红细胞生成素的单体与二聚物的比率进行测定。结果描述在下表1中。
[表1]
从上表1可以看出，实施例1作为本发明的红细胞生成素的水性制剂，显示在37℃保存5周之后的回收产率超过92％，同时未检测到二聚体。另一方面，比较例2，所述制剂中仅仅包含聚山梨醇酯20，与不含添加剂的比较例1相比显示高产量，但是检测到了二聚体。在比较例3到6中，不含本发明所述制剂的任一组分，在37℃3周后检测到了二聚体，并且回收产率降低至大约80％。此外在比较例3与4中，在所述制剂内分别不包含丙二醇与甘氨酸，与实施例1的制剂相比回收产率较低，并且检测到许多二聚体。从上述结果证实由本发明提供的丙二醇与其他稳定剂以及等渗试剂当其组合使用时具有协同作用。可以看出虽然添加到本发明制剂中的这些组分的每一种都具有稳定作用，溶液中红细胞生成素的抗粘附作用以及水性红细胞生成素的稳定性可以通过各成分的组合效应得到协同提高。
实施例2：人红细胞生成素-2的水性制剂的制备
通过将0.01％聚山梨醇酯20、0.1％丙二醇、0.1％甘氨酸、0.55％氯化钠与1.0％甘露糖醇添加到10mM磷酸盐缓冲液中制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约4000IU/ml。将0.5ml分装量的制备溶液收集到一个1ml预充注射器(Becton-Dickinson)中，并在40℃储存4周。
比较例7：不包含丙二醇与甘露糖醇的人红细胞生成素的水性制剂的制备
向包含4.38mg/ml氯化钠、1.16mg/ml磷酸二氢钠(二水合物)、2.23mg/ml磷酸氢二钠(二水合物)、5mg/ml甘氨酸以及0.3mg/ml聚山梨醇酯80的溶液加入大约4000IU/ml的红细胞生成素。将0.5ml分装量的制备溶液收集到一个1ml预充注射器(Becton-Dickinson)中，并在40℃储存4周。
实验例2：人红细胞生成素-2的水性制剂的稳定性
分别在0、1、3及4周，利用SEC-HPLC测定来自实施例2与比较例7的水性制剂的红细胞生成素的纯度与回收产率。结果描述在下表2中。
[表2]
从上述表2可以看出，本发明的所述制剂在温育4周之后与参考制剂86.4％的回收产率相比显示92.9％的高回收产率。因此，发现本发明的所述制剂提高了溶液中红细胞生成素的稳定性。
比较例9-13：人红细胞生成素的不同水性制剂的制备
制备一些组分不同于实施例1的水性制剂的下表3中的水性制剂并在与实施例1相同的条件下分别储存在25℃与37℃。
[表3]
| 制剂的组分 | |
| 比较例9 | EPO 4000 IU/ml的PB溶液，0.5％PG，0.003％吐温20，0.5mM蔗糖，1mg/ml氯化钠 |
| 比较例10 | EPO 4000 IU/ml的Tris溶液，0.5％PG，0.003％吐温20，1.5％甘氨酸，1mg/ml氯化钠 |
| 比较例11 | EPO 4000 IU/ml的PB溶液，0.5％PVP 15K，0.003％吐温20，1.5％甘氨酸，0.1％氯化钠1％甘露糖醇 |
| 比较例12 | EPO 4000 IU/ml的PB溶液，0.5％PG，0.003％，吐温20，1.5％甘氨酸，1mg/ml氯化钠，0.00001％羧甲基纤维素 |
| 比较例13 | EPO 2000 IU/ml的PB溶液，2％PG，2％葡萄糖，0.002％卵磷脂，0.001％吐温20 |
PB：磷酸盐缓冲液
PG：丙二醇
PVP：聚乙烯吡咯烷酮
实验例3：人红细胞生成素-3的水性制剂的稳定性
分别在3与5周利用SEC-HPLC测定来自比较例9-13的水性制剂的红细胞生成素的单体与二聚体的比率。与实施例1的水性制剂的结果进行比较，结果描述在下表4中。
[表4]
*：由于沉淀终止试验
**：制剂制备后由于由于沉淀终止试验
***：制剂制备后由于由于沉淀终止试验
NA：未能实施
比较例3：在30℃与50℃获得的结果
如上表4所示，当本发明实施例1的水性制剂的一些组分替换为其他的化合物时不能获得需要的结果。
实施例3：人红细胞生成素-3的水性制剂的制备
为了利用多元醇而不是丙二醇制备水性制剂，以与实施例1相同的方法除了利用0.025％PEG 300(聚乙二醇，Mn＝300)代替丙二醇制备人红细胞生成素的水性制剂。制备的溶液装入小玻璃管中并密封，然后储存在37℃。
实验例4：人红细胞生成素-4的水性制剂的稳定性
分别在3和5周利用SEC-HPLC测定来自实施例3的水性制剂的红细胞生成素的单体与二聚体的比率。为了进行比较，也测定不包含多元醇的比较例3的水性制剂，并且结果公开在表5中。
[表5]
如上述表5所示，实施例3，本发明利用聚乙二醇作为多元醇的红细胞生成素水性制剂具有97％的单体回收产率，并且没有检测到二聚体。这些结果与没有利用多元醇的比较例3的结果大大不同。
实施例4：高浓度红细胞生成素的水性制剂的稳定性
通过将0.003％聚山梨醇酯20、0.1％丙二醇、1.5％甘氨酸、1.0％甘露糖醇与0.1％氯化钠添加到10mM磷酸盐缓冲液制备等渗溶液，并加入红细胞生成素至大约12000 IU/ml。将0.5ml分装量的制备溶液收集到一个1ml预充注射器(Becton-Dickinson)至，并分别在5℃、25℃与40℃储存3个月。
实验例5：高浓度的红细胞生成素的水性制剂的稳定性
为了证实高浓度红细胞生成素的水性制剂的稳定性，分别在5℃保存0、6和12月之后，并在25℃保存2、4与6月之后，及在40℃保存1、2与3月之后利用SEC-HPLC和RP-HPLC测定实施例3中制备的制剂的回收产率与纯度。通过将所述制剂施用给B6D2F1小鼠评估生理活性水平，并测量网织红细胞的增加量。结果公开在表6中。
[表6]
如上述表6所示，在水性制剂中高浓度的红细胞生成素在5℃直到储存12个月并在25℃直到储存6个月显示完全的回收产率、纯度与生理活性。另外在40℃直到储存3个月有94％的回收产率，伴有纯度与生理活性的微小下降。因此实施例2的制剂被证实是很稳定的。
实验例6：依赖pH作用的稳定性
将0.003％聚山梨醇酯20、0.5％丙二醇、1.5％甘氨酸、1.0％甘露糖醇与0.1％氯化钠添加到10mM磷酸盐缓冲液中，并加入红细胞生成素至4000ml/ml，然后利用醋酸与氢氧化钠调整pH值。将制备的溶液每份2ml分装到3ml的试管内并密封，在40℃储存3周，然后测定红细胞生成素的单体与二聚体的比率。结果描述在下表7中。
[表7]
| pH | 回收产率(％) | 二聚体(％) |
| 6.0 | 94.4 | 0.0 |
| pH | 回收产率(％) | 二聚体(％) |
| 6.5 | 95.2 | 0.0 |
| 7.0 | 94.3 | 0.0 |
| 7.5 | 90.3 | 0.0 |
| 8.0 | 81.7 | 0.0 |
| 8.5 | 69.8 | 0.0 |
| 9.0 | 55.3 | 11.8 |
如上述表7所示，在pH 6.0到7.5的情况下40℃储存3周之后单体的回收产率超过90％。由此结果可以看出本发明包含非离子型表面活性剂、丙二醇、中性氨基酸、氯化钠与等渗剂的红细胞生成素水性制剂在pH 6.0～7.5条件下是非常稳定的。
工业实用性
如上所述，本发明包含人红细胞生成素与作为稳定剂的非离子型表面活性剂、多元醇、中性氨基酸、糖醇，等渗剂以及缓冲试剂的红细胞生成素的水性制剂改进了由于长期在溶液中储存后变性引起的生理活性降低的问题；并且此外具有阻止红细胞生成素蛋白质粘附到安瓿壁的作用。
本发明其他实施例和应用对于本领域技术人员而言参考说明书以及在此处公开的本发明的应用是显而易见的。所述说明书与实施例应仅仅认为是示范性的，本发明的特定实施例的范围通过下列权利要求来表明。
Claims (3)
1.不含血清白蛋白的人红细胞生成素的水性制剂，包含人红细胞生成素；作为稳定剂的非离子型表面活性剂、多元醇、中性氨基酸和糖醇；等渗剂以及缓冲试剂；
其中所述非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯20，并且聚山梨醇酯20的含量在0.0001到0.01％(w/v)的范围内；
所述多元醇是丙二醇，并且所述丙二醇的含量在0.001到0.1％(w/v)的范围内；
所述中性氨基酸是甘氨酸，并且所述甘氨酸的含量在0.001到2％(w/v)的范围内；
所述糖醇是甘露糖醇，并且所述甘露糖醇的含量在0.1到1.0％(w/v)的范围内；
所述等渗剂是氯化钠，并且所述氯化钠的含量在0.001到0.7％(w/v)的范围内；
所述缓冲试剂是磷酸盐缓冲液，并且所述磷酸盐缓冲液内的盐浓度在1mM到50mM的范围内，并且其pH在6.0到7.5的范围内。
2.根据权利要求1的人红细胞生成素的水性制剂，其中所述人红细胞生成素是天然或者重组的红细胞生成素。
3.根据权利要求1的人红细胞生成素的水性制剂，其中红细胞生成素的含量在100IU/ml到120,000IU/ml的范围内。
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