JP2003504346A - 成長ホルモン製剤 - Google Patents
成長ホルモン製剤Info
- Publication number
- JP2003504346A JP2003504346A JP2001509214A JP2001509214A JP2003504346A JP 2003504346 A JP2003504346 A JP 2003504346A JP 2001509214 A JP2001509214 A JP 2001509214A JP 2001509214 A JP2001509214 A JP 2001509214A JP 2003504346 A JP2003504346 A JP 2003504346A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- growth hormone
- liquid
- liquid formulation
- formulation according
- formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH] (Somatotropin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
Abstract
Description
製剤に関する。より詳細には、本発明は、製薬的に許容され、好ましくはさらに
評価しうる活性低下又は評価しうる安定性低下を起こすことなく様々な製造処理
段階に供することができる、ヒト成長ホルモン(hGH)の液体製剤に関する。
である。蛋白質は2つのジスルフィド結合によって内的に架橋されており、単量
体で分子量が22kDaである。動物種のGHはアミノ酸配列がヒトと相同性が
高く、それ故その特性が非常に類似している。
を促進することである。GH応答性の器官又は組織は、肝臓、腸、腎臓、筋肉、
結合組織及び骨格を含む。
ことによって容易に治療される病気である。組換え手法によって多量のhGHが
生産されるまでは、ヒト死体から下垂体の煩雑な抽出方法によってごく限られた
量のhGHしか調製することができなかった。この方法の実施は、例えばクロイ
ツフェルト−ヤコブ病(CJD)の原因となる感染性因子と接触するという危険
性を伴い、またこれらの因子はGHを接種する患者に移行しうる。hGH遺伝子
の単離と細胞培養においてhGHを発現する形質転換宿主細胞の構築は、より信
頼しうる、安全でコスト効果的な下垂体機能低下性小人症の治療のみならず、他
の疾患や状態の治療にもhGHを使用する可能性を切り開いた。
問題は、一定期間の貯蔵による不安定性であった。水溶液中のhGHは様々な分
解変化を受けることが知られている。脱アミド化のような化学変化が起こり、こ
れは貯蔵の際の溶液のpHに関連すると考えられる。メチオニン残基の酸化も起
こりうる。また加水分解反応によるペプチド骨格のクリッピング(切り取り)の
可能性も存在する。また、例えば不溶性物質の生成をもたらす、凝集を含みうる
物理的変化も存在する。
は凍結乾燥であるが、これは言うまでもなく、生じた凍結乾燥品を投与の直前又
は少し前に還元する必要があることを意味する。患者が自宅で日常的に自己投与
をする状況では、これは一般に、患者が凍結乾燥製剤を水溶液に還元する作業を
担うことを意味する。これは患者にとって不便であり、不注意、詳細や指示の理
解不足あるいは単なる誤解による不適切な還元の危険性を伴う。
結乾燥製剤の還元を行うために使用する装置を述べており、それによって還元の
際の誤りの可能性を低下させることを目指している。その場合でも、還元の必要
性そのものが患者にとっては不都合であり、還元したhGHは2〜8℃で保存し
たとき3週間しか安定ではない。それ故数ヵ月間にわたって患者が有効な投与を
行うためには詳細と指示に対する細心の注意が必要であり、そのため治療計画を
遵守しない場合には深刻な危険性が存在した。
難点がある。
安定な水性hGH製剤を提供することに焦点があてられてきた。
的な現象であると評価された。
lschaft)は、界面活性剤を使用することにより、水溶液中で8.5kD
a以上の蛋白質の凝集を防ぐことを記述している。
als & Chemical Corporation)は、おそらく主とし
て持続放出性製剤に関するものであるが、非イオン性界面活性剤、特に一部のポ
リオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばPLUR
ONIC(BASFの商標)又はGENAPOL(Hoechstの商標)ブロ
ックコポリマーと共に製剤することにより、いかにしてGHを液体として溶液中
で安定化できるかを述べている。
H安定剤として非イオン性界面活性剤を使用することについてのこれまでの教示
に従ったもう1つの開示である。製剤中の0.1〜5%(w/v)の範囲の非イ
オン性界面活性剤は、製剤がGH蛋白質の変性を起こすことなく剪断及び表面応
力を受けることを可能にすると言われている。特に、界面活性剤含有製剤は肺投
与及び無針ジェット式注射器ガンにおいて有用であると認められている。
くは少なくともできる限り最小限に抑えるべきである。これは、製剤を毎日又は
高頻度に投与しなければならない場合、特に小児及び慢性治療に関わる場合に重
要である。
614号(Genentech)は、グリシン、マンニトール及び緩衝液を含み
、hGH:グリシンのモル比が1:50から1:200であるhGHの製剤を教
示している。
als and Chemical Corporation)は、水性GHが
、ポリオル、例えば非還元糖、糖アルコール、糖酸、ラクトース、ペンタエリト
リトール、水溶性デキストラン及びFicoll;アミノ酸、例えばグリシン、
アルギニン及びベタイン;生理的pHの荷電側基を持つアミノ酸ポリマー;そし
て最後にコリン誘導体、例えば塩化コリン、二水素性クエン酸コリン又はムチン
酸ジコリンと共に製剤することによって安定化されうることを教示している。上
記のポリマー物質の多くは、患者への投与において何らかの危険性を担うと考え
られる。製薬的な規制によって、患者に対する危険性を減じるために不必要な添
加物、特に合成添加物(例えばペンタエリトリトール)を使用してはならないと
要請されている。開示の中で提案されている安定剤の多くは臨床的に許容されな
いと考えられるので製薬上許容される製剤を製造することは不可能であろう。
乾燥製剤におけるhGHの安定化に関する。その示唆は、安定な亜鉛:hGHの
ダイマーを作製することである。亜鉛:hGHダイマーは2個の亜鉛イオンと2
個のhGH分子から作られる。
安定剤及び緩衝物質として使用する液体hGH製剤を開示している。
製品が、クエン酸緩衝液と共に製剤したときリン酸緩衝液と製剤した場合よりも
安定であるという全く予想外の所見を教示している。
用できる、十分に安定なhGH製剤を提供することである。本発明のもう1つの
目的は、自宅で家庭用冷蔵庫において少なくとも2〜3ヵ月間保存することがで
きる製剤を提供することである。本発明のさらにもう1つの目的は、許容されな
いGH活性の低下又は許容されない不安定性を伴わずに、特に許容されない凝集
が生じることなく、患者の使用のために調剤して、カートリッジに充填すること
ができる、バルク液体製剤を提供することである。本発明のさらなる目的は、製
薬上許容されない又は望ましくない成分の使用を避ける又は最小限に抑える、十
分に安定な液体製剤を提供すること、言い換えると、製薬上より一層許容される
製剤を提供することである。
た場合、あるいは一定期間、例えば数日間、数週間又は数ヵ月間、冷蔵庫の外で
保存した場合の結晶形成の問題を回避する液体製剤を提供することである。
的を実現するために、実際に上記溶液において単にhGHとリン酸緩衝液以外に
は種々の付加安定剤を使用する必要がないことを明らかにした。さらに、本発明
は、GH水溶液の安定性のためにいかに界面活性剤が重要であるか、そしてまた
いかにリン酸緩衝液がクエン酸緩衝液に比べて良好な安定性をもたらすことがで
きないかについての先行技術の教示に反論するものである。
る液体成長ホルモン製剤を提供する。
る液体成長ホルモン製剤を提供する。
ら成る液体成長ホルモン製剤を提供する。
体成長ホルモン製剤を提供する。
1回投与量を供給する便利な方法が提供される。多回投与に関しては、防腐剤の
存在が好ましい。
は、2〜8℃の範囲内の冷蔵温度で貯蔵安定性があることである。経時的な製剤
の安定性を評価するために種々の試験方法が使用できる。試験方ウ補の代表的な
例は、本明細書の実施例3及び参照してここに組み込まれるWO 94/031
98号に示されているが、これらの方法はいかなる意味においても安定性を評価
するために使用できる試験を網羅するものではなく、また包括的ではない。
置を使用して投与容器に充填すると、許容されないレベルの成長ホルモンの凝集
を生じることが認められた。しかし、充填手順の際に液体圧と剪断応力を最小限
に抑えれば(市販の充填装置を使用するか否かに関わらず)、概して界面活性剤
レベルを最小限に抑える又は使用しないで済ますことができる。物理的充填応力
と界面活性剤の濃度間で達成する必要がある実際のバランスは、当業者が日常的
な実験によって決定できる問題である。
を避けるために非イオン性界面活性剤が必要である場合、非イオン性界面活性剤
の濃度は約0.2%(w/v)、通常0.05%(w/v)未満、好ましくは0
.04%(w/v)未満、より好ましくは0.01%(w/v)未満、さらに一
層好ましくは0.001%(w/v)未満でありうる。
ルベート、ポロキサマー184又は188のようなポロキサマー、Pluron
icRポリオル、及び他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーを含みう
る。
てそれが、容器への充填のような処理の際又は貯蔵の間、驚くほど良好に製剤を
安定化させることを認めた。
の使用は、冷蔵温度(例えば2〜8℃の範囲内)で容器中で保存されるGH製剤
の安定性に有害な影響を及ぼさないことが認められた。GH製剤の効能又は製薬
上の許容性にはなはだしい影響を及ぼすことなく、少なくとも3ヵ月間以上、少
なくとも6ヵ月又は12ヵ月間の貯蔵が可能である。
さらに含む液体成長ホルモン製剤を提供する。
衝液が等張であるとき、等張性は、中性の塩、例えばNaCl;又は単糖類、例
えばラクトース;二糖類、例えばスクロース、又は糖アルコール、例えばマンニ
トールによって得られる。
有利に使用できることを発見した。
モン、及び単糖類、例えばラクトース、二糖類、例えばスクロース、糖アルコー
ル、例えばマンニトールの1つ又はそれ以上から選択される、等張性を与える化
合物を含む液体成長ホルモン製剤を提供する。
6〜6.5の範囲内である。
はそれ以上のpHを確保することにより、製剤の結晶化の問題を回避する又は最
小限に抑えることができることを認めた。
7.4、より好ましくは6.2〜6.5の範囲内である。
製剤を含む。保存は少なくとも1ヵ月間、好ましくは6週間、より好ましくは約
1ヵ月〜4ヵ月の範囲内の期間、最も好ましくは3ヵ月間でありうる。保存温度
は約2℃又はそれ以上、好ましくは約4℃又はそれ以上、より好ましくは約2℃
から40℃未満の範囲内の温度、さらに一層好ましくは約2℃〜25℃の範囲内
の温度、最も好ましくは15℃でありうる。
晶化は肉眼によって直接に、より好ましくは5×の倍率の光学顕微鏡下で、さら
に一層好ましくは10×の倍率の光学顕微鏡下で検出される。光学顕微鏡下で観
察する前に、製剤を濾過し、フィルター上の結晶の存否を調べてもよい。光学顕
微鏡下で観察するとき、フィルターの孔は約5μmでありうる。
結晶の存否を観察することである。
レゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン及び塩化ベンザルコニウムの1つ
又はそれ以上から選択されるが、他の防腐剤又は抗菌性化合物も、製剤が製薬上
許容されるように、適切な濃度で使用しうる。
知の、緩衝液の所望する濃度とpHを達成するために必要な、適切なNaH2P
O4及びNa2HPO4の水和物の適切な量から作られる。
くは0.1%未満、より好ましくは1%未満、さらに一層好ましくは10%未満
の凝集を示す。凝集は後程詳述する標準サイズ排除HPLC試験によって測定し
うるが、凝集を測定するのに適するどのような方法も使用できる。
体成長ホルモン製剤のいずれかの少なくとも1回投与単位が使用のために充填さ
れた装置を含む。そのような装置の例はペン型注射器装置である。この被験者は
ヒトであることが好ましい。
かの別個の容器を含むキットが提供される。容器は、好ましくは、使用の際に容
器内の液体製剤が注射装置の出口で液体と接触するように、注射装置と接続する
べく適合されている。
ッジである。
体製剤のいずれかを含むカートリッジを提供する。
いようにGHの容器を充填し、密封した場合、容器の内容物の滅菌性がより確実
に保証されるだけでなく、この因子もGHの凝集を最小限に抑える又は回避する
ことに貢献するということである。
い、液体GH製剤の密封容器を含む。
ンである。特に好ましいヒト成長ホルモンは、組換え手法によって、例えばEP
−A−0 217 822号(SCIOS NOVA)で教示されているように
作製される。本発明に従って単独で又はもう1つ別のもの及び天然ホルモンと組
み合わせて使用しうるヒト成長ホルモンの変種は、ソマトトロピンとして知られ
る191個のアミノ酸種及びソマトレムとして知られる192個のアミノ酸のN
末端メチオニン(met)種を含む。また妊娠中の胎盤において天然に認められ
、その遺伝子が既知であって組換え蛋白質が調製されている、hGH−Vとして
知られる変種も存在する。
を意図されているhGHの投与量に依存する。好ましい投与容量は0.4mlで
あるが、0.01ml〜1.0mlの範囲の容量が使用できる。他の好ましい投
与容量は0.1ml〜0.6mlの範囲内でありうる。
.3mgであるが、正確な投与量は各個人に依存して変化しうる。0.033m
g〜3.33mghGHの範囲内の投与量が使用でき、好ましくは0.33mg
〜2.0mgの範囲内の投与量である。投与頻度を減らす場合には投与量の増加
が適切である。
うる。
は1mg/ml〜15mg/ml、より好ましくは2mg/ml〜10mg/m
l、さらに一層好ましくは3mg/ml〜5mg/mlの範囲内のhGHを含み
うる。
を含むキットを包含する。投与装置が単に皮下注射器であるときには、キットは
注射器、針及び注射器と共に使用するためのhGH製剤が入ったバイアル又はア
ンプルを含みうる。より好ましい実施形態では、注射装置は単なる皮下注射器以
外であり、よって別個の容器は、使用の際に容器内の液体製剤が注射装置の出口
で液体と接触するように注射装置と接続するべく改造されている。
ない。
てカートリッジである場合には、ペン型注射器である。
述したような液体成長ホルモン製剤を含むカートリッジを提供する。カートリッ
ジは、1回投与量又は多回投与量の成長ホルモンを含みうる。
って説明する: 図1は、pH5.6のリン酸緩衝液、塩化ナトリウム及びベンジルアルコール
を付加的に含むhGH製剤に関する2〜8℃での比較安定性データのグラフであ
る。これらの製剤のPluronic界面活性剤を含むものと含まないものを比
較している。週単位の時間に対するhGHの対数%純度をプロットしている。
GH製剤に関する2〜8℃での比較安定性データのグラフである。クエン酸又は
リン酸緩衝液を含むこれらの製剤についての比較である。週単位の時間に対する
hGHの対数%純度をプロットしている。
等張クエン酸緩衝液とPluronic界面活性剤を含むhGH製剤と等張リン
酸緩衝液だけを含み、界面活性剤を含まないhGH製剤との比較である。
細胞の細胞培養において組換えhGHを作製する。どのようにして細胞を作製し
、増殖させるかについての詳細は、参照してここに組み込まれるEP−A−0
217 822号(SCIOS NOVA)に記述されている。工業的又は商業
的規模での培養物の増殖のための培養条件の改変は、十分に当業者の能力範囲内
である。
態に精製する必要がある。これは、参照してここに組み込まれるAU 6291
77号(University of New South Wales &
Garvan Institute of Medical Research
)に述べられている方法に従って実施される。
する順序は重要ではない。また、混合直前の種々の成分の正確な状態又は形態も
重要ではない。製剤を調製する好ましい方法では、混合の前に、成分を混合のた
めに最も都合のよい状態にし、また混合の順序及び様式も最も好都合であるよう
に選択する。
ウム溶液を用いて必要なpHに調整して、2倍の力価の賦形剤溶液を調製する。
加える。
に使用するカートリッジに充填するために、滅菌フィルターを通して溶液を濾過
し、注射用カートリッジに充填して、一方の端を可動プランジャーで密封し、ゴ
ム隔壁を含むアルミニウムシールで他方の端を密封する。
例で示す。
の条件下で保存し、様々の時点で分析した。2つのHPLC法を使用して製品の
安定性を調べ、どちらの方法も、参照してここに組み込まれる、「注射用ソマト
トロピン」に関するヨーロッパ薬局方モノグラフに従った。最初の方法は、関連
蛋白質、すなわち脱アミド化及び酸化によって形成される分解産物の測定のため
の逆相HPLC法である。第二の方法は、ダイマー及びより高い分子量の関連物
質を測定するためのサイズ排除HPLC法である。
たいくつかの異なる製剤の脱アミド化と酸化を確認した。データを下記の表1−
3及び図1〜3のグラフに示す。
。
集を検討した。いずれの場合も、試験中測定可能な量のダイマー及び高分子量関
連物質は認められなかった。すべての製剤において凝集は1%未満であり(実際
上これは試験での信頼しうる定量の限界である)、すなわち凝集は見られなかっ
た。
あること、そしてまたPluronic界面活性剤が存在しない方がより大きな
安定性をもたらすことを明瞭に示している。
H変異型(0.1単位ずつの増量)を作製した。ペン型注射器で使用するため、
製剤を1.5mlずつ分取したものをそれぞれのカプセルに充填した。カプセル
を3ヵ月間まで15℃で保存した。保存期間中を通じて、カプセル中に結晶が存
在するか否かを肉眼で調べた。
.2又はそれ以上の製剤では全く結晶化を認めなかった。
たとき結晶化を示した。また製剤V(pH6.0)は、2〜8℃で保存したとき
には約2〜3ヵ月間経過後に結晶化を示した。
に含むhGH製剤に関する2〜8℃での比較安定性データのグラフである。これ
らの製剤のPluronic界面活性剤を含むものと含まないものを比較してい
る。週単位の時間に対するhGHの対数%純度をプロットしている。
に関する2〜8℃での比較安定性データのグラフである。クエン酸又はリン酸緩
衝液を含むこれらの製剤についての比較である。週単位の時間に対するhGHの
対数%純度をプロットしている。
ン酸緩衝液とPluronic界面活性剤を含むhGH製剤と等張リン酸緩衝液
だけを含み、界面活性剤を含まないhGH製剤との比較である。
Claims (34)
- 【請求項1】 等張性を与える化合物が単糖類、二糖類及び糖アルコールの
1つ又はそれ以上から選択される、等張性緩衝液中の成長ホルモンを含む液体成
長ホルモン製剤。 - 【請求項2】 緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項1に記載の液体製剤。
- 【請求項3】 マンニトール及び/又はスクロース、任意にラクトースによ
って等張性が与えられる、請求項1又は請求項2に記載の液体製剤。 - 【請求項4】 5.6〜6.5の範囲内のpHを持つ、請求項1〜3のいず
れかに記載の液体製剤。 - 【請求項5】 6.2又は約6.2より大きいpHを持つ、請求項1〜3の
いずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項6】 6.15〜7.4の範囲内のpH、より好ましくは6.2〜
6.5の範囲内のpHを持つ、請求項1〜4のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項7】 防腐剤をさらに含む、上記請求項のいずれかに記載の液体製
剤。 - 【請求項8】 防腐剤がフェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾール
、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼト
ニウムの1つ又はそれ以上から選択される、請求項7に記載の液体製剤。 - 【請求項9】 非イオン性界面活性剤をさらに含む、上記請求項のいずれか
に記載の液体製剤。 - 【請求項10】 非イオン性界面活性剤が0.05%〜5%(w/v)、好
ましくは0.1〜1.0%(w/v)の範囲内の濃度で存在する、請求項9に記
載の液体製剤。 - 【請求項11】 基本的にリン酸緩衝液中の成長ホルモンから成る液体成長
ホルモン製剤。 - 【請求項12】 基本的にリン酸緩衝液中の成長ホルモンと防腐剤から成る
液体成長ホルモン製剤。 - 【請求項13】 基本的に等張リン酸緩衝液中の成長ホルモンと防腐剤から
成る液体成長ホルモン製剤。 - 【請求項14】 基本的に等張リン酸緩衝液中の成長ホルモンから成る液体
成長ホルモン製剤。 - 【請求項15】 リン酸緩衝液中の成長ホルモンを含む液体成長ホルモン製
剤。 - 【請求項16】 0.05%未満、好ましくは0.04%未満、より好まし
くは0.01%未満、さらに一層好ましくは0.001%(w/v)未満の濃度
の非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項15に記載の液体製剤。 - 【請求項17】 リン酸緩衝液が等張性であり、任意に5.6〜6.5の範
囲内のpHを持ち、好ましくは防腐剤をさらに含む、請求項15または請求項1
6に記載の液体製剤。 - 【請求項18】 防腐剤がフェノール、ベンジルアルコール、メタクレゾー
ル、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼ
トニウムの1つ又はそれ以上から選択される、請求項17に記載の液体製剤。 - 【請求項19】 リン酸緩衝液の等張性が、中性の塩、例えばNaClによ
って、あるいは単糖類、例えばラクトース、二糖類、例えばスクロース、又は糖
アルコール、例えばマンニトールから選択される化合物によって提供される、請
求項13、14又は17のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項20】 成長ホルモンがヒトである、上記請求項のいずれかに記載
の液体製剤。 - 【請求項21】 成長ホルモンが0.01%未満の凝集、好ましくは0.1
%未満、より好ましくは1%未満、さらに一層好ましくは10%未満の凝集を示
す、上記請求項のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項22】 次の組成の液体成長ホルモン製剤: hGH 3.33mg/ml(10IU/ml) NaH2PO4.2H2O 0.85mg/ml Na2HPO4.7H2O 0.31mg/ml マンニトール 35mg/ml (3.5%w/v) Pluronic F−68 2mg/ml (0.2%w/v) ベンジルアルコール 9mg/ml (0.9%v/v) 注射用蒸留水 適量 pH6.2
- 【請求項23】 保存時に検出可能な結晶化が生じない、上記請求項のいず
れかに記載の液体製剤。 - 【請求項24】 保存が少なくとも1ヵ月間、好ましくは6週間、より好ま
しくは約1ヵ月〜4ヵ月の範囲内の期間、最も好ましくは3ヵ月間である、請求
項23に記載の液体製剤。 - 【請求項25】 保存温度が約2℃又はそれ以上、好ましくは約4℃又はそ
れ以上、より好ましくは約2℃から40℃未満の範囲内の温度、さらに一層好ま
しくは約2℃〜25℃の範囲内の温度、最も好ましくは15℃である、請求項2
3又は請求項24に記載の液体製剤。 - 【請求項26】 結晶化が成長ホルモンの結晶化である、請求項23〜25
のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項27】 結晶化が肉眼によって、好ましくは5×の倍率の光学顕微
鏡下で、より好ましくは10×の倍率の光学顕微鏡下で検出される、請求項23
〜26のいずれかに記載の液体製剤。 - 【請求項28】 液体を注射によって対象者に投与するための、請求項1〜
27のいずれかの液体成長ホルモン製剤の少なくとも1回投与単位を使用のため
に充填した装置。 - 【請求項29】 ペン型注射器装置である、請求項28に記載の装置。
- 【請求項30】 対象者がヒトである、請求項28又は請求項29に記載の
装置。 - 【請求項31】 注射装置と請求項1〜27のいずれかの液体成長ホルモン
製剤の別個の容器を含むキット。 - 【請求項32】 容器が、使用の際に容器内の液体製剤が注射装置の出口で
液体と接触するように注射装置と接続するべく適合されている、請求項31に記
載のキット。 - 【請求項33】 注射装置がペン型注射器であり、容器がカートリッジであ
る、請求項32に記載のキット。 - 【請求項34】 ペン型注射器装置と共に使用するための、請求項1〜27
のいずれかの液体製剤を含むカートリッジ。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9916252.1A GB9916252D0 (en) | 1999-07-12 | 1999-07-12 | Growth hormone formulation |
GB9916252.1 | 1999-07-12 | ||
GBGB9918902.9A GB9918902D0 (en) | 1999-08-12 | 1999-08-12 | Growth hormone formulation |
GB9918902.9 | 1999-08-12 | ||
PCT/GB2000/002664 WO2001003741A1 (en) | 1999-07-12 | 2000-07-11 | Growth hormone formulations |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011208852A Division JP2012051891A (ja) | 1999-07-12 | 2011-09-26 | 成長ホルモン製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003504346A true JP2003504346A (ja) | 2003-02-04 |
JP2003504346A5 JP2003504346A5 (ja) | 2007-08-30 |
Family
ID=26315757
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001509214A Pending JP2003504346A (ja) | 1999-07-12 | 2000-07-11 | 成長ホルモン製剤 |
JP2011208852A Pending JP2012051891A (ja) | 1999-07-12 | 2011-09-26 | 成長ホルモン製剤 |
JP2014113773A Expired - Lifetime JP5941496B2 (ja) | 1999-07-12 | 2014-06-02 | 成長ホルモン製剤 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011208852A Pending JP2012051891A (ja) | 1999-07-12 | 2011-09-26 | 成長ホルモン製剤 |
JP2014113773A Expired - Lifetime JP5941496B2 (ja) | 1999-07-12 | 2014-06-02 | 成長ホルモン製剤 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060029635A1 (ja) |
EP (1) | EP1194170B1 (ja) |
JP (3) | JP2003504346A (ja) |
KR (1) | KR20020031388A (ja) |
CN (1) | CN1360506A (ja) |
AR (1) | AR024728A1 (ja) |
AT (1) | ATE386501T1 (ja) |
AU (1) | AU775107C (ja) |
BR (1) | BR0013162A (ja) |
CA (1) | CA2378949C (ja) |
CZ (1) | CZ200260A3 (ja) |
DE (1) | DE60038118T2 (ja) |
ES (1) | ES2300268T3 (ja) |
HK (1) | HK1046358A1 (ja) |
HU (1) | HUP0202189A3 (ja) |
IL (2) | IL147253A0 (ja) |
MX (1) | MXPA02000404A (ja) |
NO (1) | NO20020151L (ja) |
NZ (1) | NZ516507A (ja) |
PL (1) | PL353238A1 (ja) |
SI (1) | SI1194170T1 (ja) |
SK (1) | SK252002A3 (ja) |
TR (1) | TR200200034T2 (ja) |
TW (1) | TWI247608B (ja) |
WO (1) | WO2001003741A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006520366A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-09-07 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 溶液中での成長ホルモンの安定化 |
JP2007506683A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | カンジェーン コーポレイション | ヒト成長ホルモン剤およびその調整方法と使用方法 |
JP2007532515A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 成長ホルモン液剤 |
JP2013231030A (ja) * | 2012-04-30 | 2013-11-14 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | リュープロリド注射剤 |
WO2020004368A1 (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Jcrファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030162711A1 (en) * | 1996-04-24 | 2003-08-28 | Soren Bjorn | Pharmaceutical formulation |
US20070179096A1 (en) * | 1996-04-24 | 2007-08-02 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation |
GB2371227A (en) * | 2001-01-10 | 2002-07-24 | Grandis Biotech Gmbh | Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations |
AR040526A1 (es) * | 2002-07-09 | 2005-04-13 | Grandis Biotech Gmbh | Formulaciuones de hgh en alta concentracion que contienen fenol |
ES2383691T3 (es) * | 2003-12-23 | 2012-06-25 | Pharmacia Corporation | Formulación líquida estable de hormonas de crecimiento |
US8293532B2 (en) | 2009-03-26 | 2012-10-23 | Dow AgroSciences, L.L.C. | Method and apparatus for tissue transfer |
AU2010321225B2 (en) * | 2009-11-17 | 2015-12-03 | Ipsen Pharma S.A.S. | Formulation for hGH and rhIGF-1 combination |
US20140194356A1 (en) | 2011-07-25 | 2014-07-10 | Sandoz Ag | Aqueous formulation comprising at least a neutral salt and a biopharmaceutical protein |
JP6001401B2 (ja) * | 2012-09-28 | 2016-10-05 | ユニ・チャーム株式会社 | ウェットティッシュ用薬液及びウェットティッシュ |
JP6179690B1 (ja) | 2015-12-10 | 2017-08-16 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 光硬化性組成物及び光学材料 |
WO2018142514A1 (ja) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | 協和発酵キリン株式会社 | ダルベポエチンを含む液体医薬組成物 |
CN112494638B (zh) * | 2020-12-22 | 2023-12-19 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种人生长激素注射剂组合物及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6270319A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 成長促進ホルモンの安定化 |
WO1989009614A1 (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-19 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
JPH1028734A (ja) * | 1990-09-21 | 1998-02-03 | Novo Nordisk As | アダプタートップ |
WO1998029131A2 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Monsanto Company | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
JPH10203997A (ja) * | 1997-01-15 | 1998-08-04 | Akzo Nobel Nv | 液体ゴナドトロピン含有組成物 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4783441A (en) * | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
DE3325223A1 (de) * | 1983-07-13 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Gegen denaturierung bestaendige, waessrige proteinloesungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4857505A (en) * | 1987-03-09 | 1989-08-15 | American Cyanamid Company | Sustained release compositions for parenteral administration and their use |
IL86799A (en) * | 1987-07-02 | 1993-03-15 | Kabi Pharmacia Ab | Method and device for injection |
US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
CA1331133C (en) * | 1988-03-01 | 1994-08-02 | Michael Jon Pikal | Pharmaceutical growth hormone formulations |
US5763394A (en) * | 1988-04-15 | 1998-06-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
JPH0383931A (ja) * | 1989-08-29 | 1991-04-09 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 低刺激性grf経鼻投与製剤 |
US5681814A (en) * | 1990-06-07 | 1997-10-28 | Genentech, Inc. | Formulated IGF-I Composition |
US5126324A (en) * | 1990-06-07 | 1992-06-30 | Genentech, Inc. | Method of enhancing growth in patients using combination therapy |
SE9201073D0 (sv) * | 1992-04-03 | 1992-04-03 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
ATE359824T1 (de) * | 1992-07-31 | 2007-05-15 | Genentech Inc | Wässrige formulierung enthaltend menschliches wachstumshormon |
US5334162A (en) * | 1993-03-15 | 1994-08-02 | Eli Lilly And Company | Cartridge assembly for a lyophilized compound forming a disposable portion of an injector pen and method for same |
US5496801A (en) * | 1993-12-23 | 1996-03-05 | Allelix Biopharmaceuticals Inc. | Parathyroid hormone formulation |
US5610134A (en) * | 1994-04-15 | 1997-03-11 | Genentech, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
JPH0892125A (ja) * | 1994-09-21 | 1996-04-09 | Nippon Chem Res Kk | 水性医薬組成物 |
SE9502927D0 (sv) * | 1995-08-24 | 1995-08-24 | Pharmacia Ab | Solution containing IGF-I |
AUPN801296A0 (en) * | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Csl Limited | Stabilised growth hormone formulation and method of preparation thereof |
DK0888127T3 (da) * | 1996-02-13 | 2002-04-08 | Searle & Co | Kombinationer med immunoundertrykkende virkninger indeholdende cyclooxygenase-2-inhibitorer og 5-lipooxygenaseinhibitortorer |
JP3723857B2 (ja) * | 1998-02-04 | 2005-12-07 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | ヒト成長ホルモン含有水性医薬組成物 |
-
2000
- 2000-07-11 JP JP2001509214A patent/JP2003504346A/ja active Pending
- 2000-07-11 AT AT00946088T patent/ATE386501T1/de active
- 2000-07-11 SK SK25-2002A patent/SK252002A3/sk unknown
- 2000-07-11 HU HU0202189A patent/HUP0202189A3/hu unknown
- 2000-07-11 NZ NZ516507A patent/NZ516507A/xx unknown
- 2000-07-11 PL PL00353238A patent/PL353238A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 CA CA2378949A patent/CA2378949C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 CN CN00810174A patent/CN1360506A/zh active Pending
- 2000-07-11 IL IL14725300A patent/IL147253A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-11 CZ CZ200260A patent/CZ200260A3/cs unknown
- 2000-07-11 EP EP00946088A patent/EP1194170B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 TR TR2002/00034T patent/TR200200034T2/xx unknown
- 2000-07-11 ES ES00946088T patent/ES2300268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 KR KR1020027000416A patent/KR20020031388A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-07-11 WO PCT/GB2000/002664 patent/WO2001003741A1/en active IP Right Grant
- 2000-07-11 DE DE60038118T patent/DE60038118T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-11 BR BR0013162-8A patent/BR0013162A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-11 MX MXPA02000404A patent/MXPA02000404A/es active IP Right Grant
- 2000-07-11 AU AU59975/00A patent/AU775107C/en not_active Expired
- 2000-07-11 SI SI200030992T patent/SI1194170T1/sl unknown
- 2000-07-13 AR ARP000103593A patent/AR024728A1/es unknown
- 2000-08-24 TW TW089117050A patent/TWI247608B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-12-24 IL IL147253A patent/IL147253A/en unknown
-
2002
- 2002-01-11 NO NO20020151A patent/NO20020151L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-09-10 HK HK02106653.3A patent/HK1046358A1/zh unknown
-
2005
- 2005-10-03 US US11/242,499 patent/US20060029635A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-26 JP JP2011208852A patent/JP2012051891A/ja active Pending
-
2014
- 2014-06-02 JP JP2014113773A patent/JP5941496B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6270319A (ja) * | 1985-07-30 | 1987-03-31 | インタ−ナシヨナル・ミネラルズ・アンド・ケミカル・コ−ポレイシヨン | 成長促進ホルモンの安定化 |
WO1989009614A1 (en) * | 1988-04-15 | 1989-10-19 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
JPH1028734A (ja) * | 1990-09-21 | 1998-02-03 | Novo Nordisk As | アダプタートップ |
WO1998029131A2 (en) * | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Monsanto Company | Aqueous glycerol formulations of somatotropin |
JPH10203997A (ja) * | 1997-01-15 | 1998-08-04 | Akzo Nobel Nv | 液体ゴナドトロピン含有組成物 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006520366A (ja) * | 2003-03-18 | 2006-09-07 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 溶液中での成長ホルモンの安定化 |
JP2007506683A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | カンジェーン コーポレイション | ヒト成長ホルモン剤およびその調整方法と使用方法 |
JP2007532515A (ja) * | 2004-04-07 | 2007-11-15 | アレス トレーディング ソシエテ アノニム | 成長ホルモン液剤 |
JP2013231030A (ja) * | 2012-04-30 | 2013-11-14 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | リュープロリド注射剤 |
WO2020004368A1 (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-02 | Jcrファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
US11738068B2 (en) | 2018-06-25 | 2023-08-29 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Protein-containing aqueous liquid formulation |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5941496B2 (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
JP4018133B2 (ja) | ヒト成長ホルモン水性製剤 | |
US20070014818A1 (en) | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (HGH) comprising 1,2-propylene glycol | |
KR100589878B1 (ko) | 사람 성장 호르몬을 함유한 수성 의약 조성물 | |
JP4255515B2 (ja) | 安定化された成長ホルモン処方物およびその製造方法 | |
WO2002067989A1 (en) | Crystallisation-resistant aqueous growth hormone formulations | |
CN115364060A (zh) | 一种冻干药物制剂及其用途 | |
RU2298415C2 (ru) | Композиции, включающие гормон роста | |
ZA200200176B (en) | Growth hormone formulations. | |
AU2007216686A1 (en) | Liquid formulations with high concentration of human growth hormone (hGH) comprising phenol | |
MXPA03008545A (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen la hormona humana del crecimiento. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20041208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050304 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070709 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070709 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100720 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20101014 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20101021 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110119 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110524 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110926 |