JP2862675B2 - 選択的コレシストキニン−ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン - Google Patents

選択的コレシストキニン−ｂ受容体拮抗薬としてのテトラヒドロ−１ｈ−ベンゾアゼピノンおよびヘキサヒドロアゼピノン

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JP2862675B2 JP7505034A JP50503495A JP2862675B2 JP 2862675 B2 JP2862675 B2 JP 2862675B2 JP 7505034 A JP7505034 A JP 7505034A JP 50503495 A JP50503495 A JP 50503495A JP 2862675 B2 JP2862675 B2 JP 2862675B2
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、酸代用物を含む新規なアゼピノン、その化
合物を含有してなる医薬組成物、ならびに中枢神経系お
よび消化器系の疾患の治療および予防でのその化合物の
使用に関する。本発明の医薬的に活性な化合物は、選択
的CCK−Ｂ受容体拮抗薬である。
コレシストキニン（CCK）は、1971年に初めて発見・
特性決定された33のアミノ酸からなるペプチドである
（Muttら.,Biochem.J.,125,57（1971）参照）。その化
合物は、それの２種類の受容体CCK−ＡおよびCCK−Ｂへ
の結合によって生体反応を起こす。CCK−Ａ受容体は、
主として胆嚢および膵臓に存在し、食事時のCCK誘発酵
素分泌および胆嚢収縮に介在する。CCK−Ｂ受容体は胃
および脳に存在し、胃では酸分泌に関与し、脳では疼痛
反応および不安反応に介在する。
それら２つの受容体に対しては、多くの強力な選択的
非ペプチド拮抗薬が知られている（M.G.Bock,Drugs of
the Future,16（７）,631−640（1991）およびR.M.Frei
dinger,Med.Res.Rev.,9,271−290（1989）参照）。メル
ク社のＬ−364,718（デバゼピド（devazepide））は、
選択的CCK−Ａ拮抗薬である（Ｏ′Neillら，Brain Re
s.,534,287−290（1990）参照）。しかしながら、その
化合物は、臨床的に有用ではないことが明らかになって
いる。メルク社のベンゾジアゼピンであるＬ−365,260
は、選択的CCK−Ｂ拮抗薬であり、リスザルに対して鎮
痛効果を有することが認められている（Ｏ′Neillら，B
rain Res.,534,287−290（1990）参照）。Parke−Davis
社のCI−988は、選択的CCK−Ｂ拮抗薬であり、ラットに
おけるペンタガストリン誘発不安発生反応（anxiogenic
response）を回復させることが認められている（Singh
ら，Proc.Nat′l.Acad.Sci.,U.S., 88,1130−33（199
1）参照）。
他の選択的CCK−Ｂ拮抗薬が、1992年１月27に出願さ
れた米国特許出願07/825,677および1992年12月16日に米
国受理官庁に出願されたPCT特許出願PCT/US 92/10720
に記載されている。
本発明は、下記式Ｉの化合物あるいはそれらの医薬的
に許容される塩に関する。
式中、R1は（C1〜C10）アルキルであり； R2はフェニルまたは（C1〜C10）アルキルであって、
そのそれぞれがY1によって置換されていても良く； R3およびR4は水素、（C1〜C10）アルキルおよびフェ
ニルからなる群から独立に選ばれる基であるか、あるい
はそれらが結合している２個の炭素とともにフェニル環
を形成していてもよく、そのフェニル環はY2によって置
換されていても良く； Ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）NHWであり、そ
の場合のＷは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（C1〜C8）アルキル、
−SO2（C1〜C8）アルキル、−SO2NH（C1〜C8）アルキ
ル、−SO2CF3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−SO
2（フェニル）、−SO2（ベンジル）、−SO2NH（フェニ
ル）、−SO2NH（ヘテロアリール）および−SO2（ヘテロ
アリール）から選択され、前記ヘテロアリールは、酸
素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個
を有する５〜７員環の飽和または不飽和の炭化水素環で
あり、Ｗのフェニル部分およびヘテロアリール部分は、
適宜に１〜３個のフッ素原子で置換された（C1〜C6）ア
ルキル、フェニル、ハロゲン、適宜に１〜３個のフッ素
原子で置換された（C1〜C6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）
−Ｏ−（C1〜C6）アルキル、−SO2、−SO2NH2、−SO2NH
（C1〜C6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−NH2、−Ｃ（＝
Ｏ）−NH（C1〜C6）アルキル、シアノおよび−Ｓ（C1〜
C6）アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基で
適宜に置換されていても良く； Y1およびY2は、水素、チエニル、ピリジル、フリル、
およびピリミジル、ハロゲン、適宜に１〜３個のフッ素
原子で置換された（C1〜C6）アルキル、適宜に１〜３個
のフッ素原子で置換された（C1〜C6）アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、アミノ、−NH（C1〜C6）アルキル、−Ｎ
［（C1〜C8）アルキル］2、−Ｓ−（C1〜C8）アルキ
ル、−SO−（C1〜C8）アルキル、−SO2−（C1〜C8）ア
ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1〜C8）アルキル、−Ｃ（＝
Ｏ）−Ｏ−（C1〜C8）アルキルおよびフェニルからなる
群から独立に選択され、そのフェニルは、ハロゲン、
（C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、ニトロ、
シアノ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立に選
択される１または２個の置換基によって適宜に置換され
ていても良い。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がフェニル、イソプロ
ピルまたはシクロヘキシルであるものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R3が水素でありR4がファ
ニルであるものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R3およびR4がそれらが結
合している２個の炭素とともにフェニル基を形成してい
るものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がフェニルであり、R3
が水素であり、R4がフェニルであるものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がフェニルであり、R3
およびR4がそれらが結合している２個の炭素とともにフ
ェニル基を形成しているものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がイソプロピルであ
り、R3およびR4がそれらが結合している２個の炭素とと
もにフェニル基を形成しているものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、R2がシクロヘキシルであ
り、R3およびR4がそれらが結合している２個の炭素とと
もにフェニル基を形成しているものがある。
式Ｉの好ましい化合物には、ＸがCONHSO2（C1〜C8）
アルキルまたはテトラゾリルであるものがある。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容される
酸付加塩に関する。本発明の上記塩基性化合物の医薬的
に許容される酸付加塩（acid addition salt）の調製に
使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、ヒドロ
クロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、硝酸塩、
硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、
乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒
石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩およびパモエート（すなわち、1,1′
−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエー
ト））などの薬理的に許容されるアニオンを含有する塩
を形成するものである。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別
段の断りがない限り、直鎖部分、分枝部分、環状部分又
はそれらを組みあわせた部分を有する一価の飽和炭化水
素ラジカルを含む。
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、別
段の断りがない限り、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素
を含む。
本発明の好ましい化合物には以下のものが含まれる。
Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（メタンスルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）
ウレイド−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド；および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（フェニルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド。
本発明の他の化合物には、以下のものが含まれる。
Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（トリフルオロメタンスルホンアミド）カルボキサミ
ド）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニ
ル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ｐ−トリルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ｐ−イソプロピルスルホンアミド）カルボキサミド）
フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）
−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベ
ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ベンジルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ブチルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）
ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピ
ン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（プロピルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（イソブチルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ｔ−ブチルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（５−テトラ
ゾリル）フェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フ
ェニル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（ベンゾイル）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）
−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド； Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（アセチル）カルボキサミド）フェニル）ウレイド）−
２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド；および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−
（フェニルカルボキサミド）カルボキサミド）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、
潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安お
よび恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ば
れる状態を治療または予防するための医薬組成物であっ
て、そのような状態の治療または予防に有効な量の式Ｉ
の化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩なら
びに医薬的に許容されるキャリアを含有してなる組成物
に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、
潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安お
よび恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ば
れる状態を治療または予防する方法であって、その哺乳
類への、そのような状態の治療または予防に有効な量の
式Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩
の投与を含む方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシス
トキニンの効果に拮抗する医薬組成物であって、コレシ
ストキニンに拮抗する量の式Ｉの化合物またはその化合
物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される
キャリアを含有してなる組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシス
トキニンの効果に拮抗する方法であって、その哺乳類へ
の、コレシストキニンに拮抗する量の式Ｉの化合物また
はその化合物の医薬的に許容される塩の投与を含む方法
に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシス
トキニン介在性疾患を治療または予防するための医薬組
成物であって、コレシストキニンに拮抗する量の式Ｉの
化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩ならび
に医薬的に許容されるキャリアを含有してなる組成物に
関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類におけるコレシス
トキニン介在性疾患を治療または予防する方法であっ
て、その哺乳類へのコレシストキニンに拮抗する量の式
Ｉの化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩の
投与を含む方法に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、
潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安お
よび恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ば
れる状態を治療または予防するための医薬組成物であっ
て、コレシストキニンの受容体部位でコレシストキニン
の効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物またはそ
の化合物の医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容
されるキャリアを含有してなる組成物に関する。
本発明はさらに、ヒトを含む哺乳類における、疼痛、
潰瘍および結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安お
よび恐慌疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ば
れる状態を治療または予防する方法であって、その哺乳
類に対する、コレシストキニンの受容体部位でコレシス
トキニンの効果に拮抗するのに有効な量の式Ｉの化合物
またはその化合物の医薬的に許容される塩の投与を含む
方法に関する。
式Ｉの化合物はキラル中心を持つため、各種エナンチ
オマーおよびジアステレエオマーの形で存在する。本発
明は、式Ｉの化合物の全ての光学異性体および全ての立
体異性体、ならびにそれらの混合物に関するものであ
る。
上記の式Ｉは、１以上の水素原子または炭素原子がそ
れらの同位体によって置換されている以外は上記に示し
たものと同じ化合物を含むものである。そのような化合
物は、代謝薬物動態試験および結合アッセイにおける研
究および診断の手段として有用である。
式Ｉの化合物は、以下の反応図および説明に記述され
たようにして製造することができる。別段に示してない
限り、その反応図およびそれに続く説明において、R1、
R2、R3、R4およびＸは、上記で定義したものである。
Ｘがテトラゾリルである式Ｉの化合物およびＸが−Ｃ
（＝Ｏ）−Ｏ−（C1〜C8）アルキルで置換された関連化
合物（以下、式IAの化合物と称する）の合成を、上記の
図に示した。以下で説明するように、Ｘがテトラゾリル
以外の基である式Ｉの化合物は、式IAの相当するエステ
ルから生成することができる。
その図を参照すれば、式Ｘの化合物を、以下の２段階
工程によって式XIIの相当する化合物へ変換する。最初
に、式Ｘの化合物をオキシムに変換する。次に、そのオ
キシムをポリリン酸と反応させることによって、オキシ
ムの転位による式XIを有するラクタムの形成を行う。そ
の反応は、ほぼ室温ないし約200℃の温度範囲で実施す
ることができる。好ましくは、その反応混合物は、約16
0℃に加熱する。
次に、得られた式XIの化合物を先ず５塩化リンおよび
ピリジンと反応させ、次に臭素を加えることによって、
その化合物を臭素化して、式XIIの化合物を生成する。
５塩化リンおよびピリジンとの反応は、式Ｖの化合物の
臭素化の第１段階について上述したようにして実施す
る。その臭素との反応でモノ臭素化を行う反応は、約−
78℃〜０℃、好ましくは約−40℃の温度で行う。
式XIIの化合物のアルキル化により、相当する式XIII
の化合物を得る。そのアルキル化は、リチウムジアルキ
ルアミドの存在下に、テトラヒドロフラン／ジメチルス
ルホキシド（THF/DMSO）中で、式Ｘ′CH2CONHR1（式中
Ｘ′はヨウ素である）の化合物と式XIIの化合物とを反
応させることによって行う。リチウムジアルキルアミド
を加えた後に、共溶媒（cosolvent）であるDMSOを加え
ることが好ましい。反応温度は、その塩基を加えている
時は約−78℃〜約０℃の範囲とすることができ、好まし
くは約−78℃である。反応溶液の温度を徐々に上昇させ
て、DMSOを加える時は約−20℃〜約50℃の温度とする。
好ましくは、DMSOを加える時の反応溶液の温度はほぼ室
温となるようにする。
次に、上記段階で生成した式XIIIの化合物をアルカリ
金属アジドと反応させて、式XIVの化合物を生成する。
好ましい反応物は、アジ化ナトリウムである。通常、そ
の反応は、ジメチルホルムアミド（DMF）またはジメチ
ルスルホキシド（DMSO）などの反応不活性溶媒中、好ま
しくはDMF中で、約60℃〜約100℃、好ましくは約80℃の
温度で行う。
式XIVのアジドの還元により、相当する式XVのアミン
を得る。その還元は、パラジウム炭素（Pb/C）存在下に
約１〜約３気圧の圧力で、水素ガスを用いて行うのが普
通である。好ましい反応不活性溶媒には、ハロゲン化炭
化水素および（C1〜C6）アルカノールなどがあり、エタ
ノールが好適な溶媒である。反応温度は、約15℃〜約70
℃の範囲とすることができ、好ましくはほぼ室温とす
る。
別法として、その還元を、トリアルキルホスフィンま
たはトリアリールホスフィンを用いて行うことができ
る。適切な反応物の例としては、トリフェニルホスフィ
ンおよびトリブチルホスフィンがある。その反応は、水
の存在下に、ほぼ室温〜約100℃の温度で、THF又はその
他エーテル系の水に混和性の溶媒などの反応不活性溶媒
中で行う。好ましくは、その反応は、ほぼ室温で、THF
中にて行う。
次に、そのようにして生成した式XVの化合物を、式C6
H4XNCO（式中、ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｏ−（C1〜C8）アルキルである）のイソシアネートと反
応させることによって、その化合物を相当する式Ｉの化
合物に変換する。その反応に適した反応不活性溶媒に
は、ヘキサン、ベンゼンおよびトルエンなどの炭化水
素、塩化メチレン、1,2−ジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素、エチルエーテル、THFおよびグライムな
どのエーテル系溶媒、ならびにピリジンなどがあり、好
ましい溶媒としては、1,2−ジクロロエタンまたは塩化
メチレンである。触媒として、第３級有機アミンを用い
ることができる。反応温度は、約０℃〜約150℃の範囲
とすることができ、還流温度が好ましい。
前記反応で使用される式C6H4Z1Z2NCOのイソシアネー
トは、当業者には公知の方法によって生成することがで
きる。そのような方法の一つは、トリアルキルアミンな
どの有機塩基、好ましくはトリエチルアミンまたはジイ
ソプロピルエチルアミンの存在下に、安息香酸誘導体と
ジフェニルホスホリルアジドまたはその類縁試薬とを混
合する工程を包含するものである。その反応は通常、エ
ーテル系溶媒、炭化水素系溶媒または塩素化炭化水素系
溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはベンゼン中
で、ほぼ室温〜約100℃の温度、好ましくは溶媒の還流
温度で、約20分〜約24時間、好ましくは約１時間行う。
Ｘがテトラゾリルやカルボアルコキシ以外の式Ｉの化
合物は、ＸがCO2R5（式中、R5は、得られたエステルが
加水分解可能である、アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基、例えば、メチル基、ｔ−ブチル基またはベ
ンジル基などを表わす。）で置換された相当するエステ
ルから得ることができる。そのようなエステルは、式XV
の化合物の式Ｉの化合物への変換に使用された反応物C6
H4XNCOを、C6H4CO2R5NCO（式中、R5は上記で定義した通
りである）に換えることによって、それぞれ、反応図で
描いた上述の方法によって製造することができる。
相当する酸は、そのエステルの加水分解によって得る
ことができる。そのような加水分解は通常、水、アルコ
ールおよび／またはテトラヒドロフランもしくはジオキ
サンなどのエーテル系溶媒からなる溶媒中で、そのエス
テルをアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウ
ムによって処理することで行う。好ましくは、そのエス
テルをテトラヒドロフランに溶かしてから、水酸化リチ
ウム水溶液を加え、その後に十分な量のメタノールを加
えることによって溶液を得る。その反応溶液は、約０℃
〜還流温度、好ましくは室温で、約１〜48時間、好まし
くは約18時間撹拌する。
その酸は、脱水剤および有機塩基の存在下に、式R2SO
2NH2、R2CO2NH2またはR2NHCONH2（式中、R2は（C1〜
C8）アルキル、フェニルまたはヘテロアリールである）
で表わされる適切な化合物と処理することによって、相
当する式Ｉのアシル尿素またはアシルスルホンアミド
（その場合のＸは、−CONHSO2（C1〜C8）アルキル、−C
ONHSO2（フェニル）、−CONHCO2R2または−CONHCONHR2
である）に変換することができる。脱水剤は通常、カル
ボジイミドであり、Ｎ−エチル,N−（ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミドが好ましい。有機塩基は通常、
トリエチルアミンまたは４−N,N−ジメチルアミノピリ
ジンなどの第３級アミンであり、好ましくはＮ−エチ
ル,N−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであ
る。通常、反応は、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水
素系溶媒または極性非プロトン性溶媒中で行い、好まし
くはジメチルホルムアミド中で行う。その反応は、０℃
〜100℃、好ましくは室温で、１〜48時間、好ましくは1
4時間行う。所望に応じて、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの添
加剤を用いることができる。
上記方法に使用される原料は、当業界で公知の市販品
あるいは当業者には明らかな方法によって公知の化合物
から容易に得ることができるものかのいずれかである。
前記の実験の部分に具体的に記載されていない他の式
Ｉの化合物の製造は、当業者には明らかな上述の反応の
組合せを用いて行うことができる。
上記で説明または反応図にて図示した各反応において
は、別段に示さない限り、圧力は重要ではない。約0.5
気圧〜約５気圧の圧力が許容され、簡便性の点で、大気
圧すなわち１気圧が好ましい。
本発明の化合物はキラル中心を有する。本発明はラセ
ミ混合物よびそのような化合物の個々のエナンチオマー
を含むものであることは明らかである。
式Ｉの化合物は塩基性であり、各種の無機酸および有
機酸と多岐にわたる各種塩を形成することができる。そ
のような塩は、動物への投与に関して医薬的に許容され
るものでなければならないが、実際は、先ず反応混合物
から医薬的に許容されない塩として式Ｉの化合物を単離
してから、その塩をアルカリ性試薬で処理することによ
って簡単に遊離塩基に戻し、その後その遊離塩基を医薬
的に許容される酸付加塩に変換することが望ましい場合
が多い。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、水系溶
媒あるいはメタノールまたはエタノールなどの適切な有
機溶媒中で、その塩基化合物を実質的に等価量の選択さ
れた無機酸または有機酸で処理することによって容易に
製造することができる。溶媒を注意深くエバポレーショ
ンすることにより、所望の固体塩が容易に得られる。
本発明の化合物（式Ｉの化合物およびそれらの医薬的
に許容される塩）は、選択的CCK−Ｂ受容体拮抗薬とし
て有用である。すなわち、その化合物は、哺乳類におけ
るCCK−Ｂ受容体部位でのCCKの効果に拮抗する能力を有
することから、上記疾患および疾病に罹病した動物の治
療における治療薬として機能することができる。
本発明の化合物は、経口的、非経口的または局所的の
いずれかの経路によって投与することができる。治療を
受ける被験者の体重および状態ならびに選択した特定の
投与経路に応じて、必然的に変動するが、通常、それら
の化合物は、１日当り約5.0mg〜約1500mgの範囲の用量
で投与することが最も好ましい。しかしながら、１日当
り約0.07mg/kg（体重）〜約21mg/kg（体重）の範囲の投
与量レベルを用いることが最も好ましい。そうではあっ
ても、治療を受ける動物種および前記薬剤への個々の動
物の反応、ならびに選択した医薬製剤の種類ならびにそ
のような投与を行う期間および間隔に応じて、変動が生
じ得るものである。上記範囲の下限以下の投与量レベル
で十分すぎる場合もあるが、それよりさらに高投与量を
最初にいくつかの小用量に分けて１日を通して投与する
場合、有害な副作用を生じることなく、そのような高用
量を用いることができる場合もある。
本発明の化合物は、上記で示した３つの経路のいずれ
かによって、単独あるいは医薬的に許容されるキャリア
または希釈剤との併用で投与することができ、そのよう
な投与は、単回投与または複数回投与で行うことができ
る。詳細には、本発明の新規治療薬は、多岐にわたる各
種調剤形態で投与することができる。すなわち、それら
は、錠剤、カプセル、甘味入り錠剤、トローチ、硬キャ
ンディー、粉剤、スプレー、クリーム、ロウ膏（salv
e）、坐剤、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟
膏（ointment）、水性懸濁液、注射液、エリキシル剤、
シロップなどの形で、医薬的に許容される各種不活性キ
ャリアと併用することができる。そのようなキャリアに
は、個体希釈剤または充填剤（filler）、無菌水系媒体
および各種非毒性有機溶媒などがある。さらに、経口医
薬組成物には甘味および／または芳香を適当に与えるこ
とができる。通常、本発明の化合物は、重量基準で約5.
0％〜約70％の範囲の濃度レベルで、そのような調剤形
態中に存在する。
経口投与の場合、微結晶セルロース、クエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムおよびグリ
シンなどの各種賦形剤を含む錠剤を、デンプン（好まし
くはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカのデンプ
ン）、アルギン酸およびある種の複雑な珪酸塩などの各
種崩壊剤とともに、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼ
ラチンおよびアラビアゴムなどの造粒バインダーを加え
て用いることができる。さらに、打錠には、ステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク
などの潤滑剤が非常に有用な場合が多い。同様の種類の
固体組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として使用す
ることができる。その関係で好ましい材料にはさらに、
ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレング
リコールなどがある。経口投与に水性懸濁液および／ま
たはエリキシル剤が望まれる場合、有効成分とともに、
各種甘味剤または着香剤、着色剤または染料、ならびに
所望に応じて乳化剤および／または懸濁剤を組み合わせ
ることができ、さらに、水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリンおよびそれらを各種組合せた希釈
剤をも加えて併用することができる。
非経口投与の場合、本発明の化合物をゴマ油またはピ
ーナツ油に溶かした溶液かあるいはプロピレングリコー
ル水溶液に溶かした溶液を使用することができる。その
水溶液は必要であれば適切な緩衝液処理し（好ましくは
８より大きいpH）、希釈液は最初に等張性としておかな
ければならない。それらの水溶液は、静脈注射に適して
いる。油性溶液は、動脈注射、筋肉注射および皮下注射
に適している。無菌条件下でのそれら全ての溶液の調製
は、当業者に知られている標準的な調剤法によって容易
に行うことができる。
さらに、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明の
化合物を局所投与することも可能であり、それは好まし
くは、クリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏などに
よって、標準的な医薬的手段に従って行うことができ
る。
CCK−Ｂ拮抗薬としての本発明の化合物の活性は、モ
ルモットの皮質膜標本におけるCCK−Ｂ受容体への125−
Ｉ−BH−CCK−８の結合を阻害する能力を測定するアッ
セイによって求めることができる。その方法は、以下の
ように行う。雄のハートレイ（Hartley）モルモット１
匹から皮質を切除し、pH7.4の50mMトリス（すなわち、
２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジ
オールであるトリメタミン）塩酸と5mM塩化マンガンか
らなるアッセイ緩衝液20容量部（重量／容量）中で、４
℃にてテフロンホモジナイザーによって均質化する（15
ストローク）。そのホモジネートを100000×Ｇで、30分
間、４℃の温度で遠心分離にかける。得られたペレット
を同じ緩衝液に再懸濁させ、上記と同様に遠心する。最
終的に得られたペレットを、アッセイ緩衝液で希釈して
濃度20mg/mlとして、結合アッセイに使用する。組織は
常に氷冷状態としておく。
上記で調製した組織標本50μＬ、125−Ｉ−BH−CCK−
8 100μＬ（最終アッセイでは濃度50pMとなるようにす
るため）、ブランク液または被験化合物20μＬ、および
DMSOを４％含むトリス30μＬからなるインキュベーショ
ン混合物を調製する。薬剤および希釈剤はいずれも、DM
SOを４％含有するアッセイ緩衝液を用いて調製して、DM
SOの最終アッセイ濃度が１％となるようにする。
反応は、125−Ｉ−BH−CCK−８および適切なブランク
または被験化合物の入った96穴プレートに組織を加える
ことで開始する。１μＭで硫酸を加えたCCK−８を用い
て非特異的結合を算出する。Sorvall RT6000冷蔵遠心管
に取り付けたH1000Bローターにいれたそのプレートを４
℃で遠心分離することによって、反応を終了させる。上
清を捨て、ペレットをアッセイ緩衝液200μＬで洗浄
し、上記と同様にしてプレートを遠心分離する。上清を
再度デカントして、設定を222としたSkatron細胞回収装
置を用い、洗浄用緩衝液としてpH7.4のトリス塩酸を用
いて、ペレットをBetaplateフィルター（少なくとも２
時間0.2％ポリエチレンイミンに浸漬しておいたもの）
上に集める。フィルターマットについて、サンプル当り
45秒間にわたって、Betaplateカウンターによってカウ
ンティングを行う。
データはIC50値（125−Ｉ−BH−CCK−８の特異的結合
の50％を阻害する濃度）として表す。そのデータを、非
線型回帰分析を用いて解析する。
以下、実施例によって本発明を説明するが、本発明
は、これら実施例の具体的な説明に限定されるものでは
ないことは明らかである。
合成例Ａ Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−オキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド A.4−（４−メチルフェニル）酪酸 冷却管（condenser）および乾燥管を取り付けた２リ
ットル丸底フラスコに、無水コハク酸68g（0.68mol）、
乾燥トルエン478mlを入れ、塩化アルミニウム140g（1.0
5mol）を３回に分けて加えた（各部分投入後に塩酸発生
による発泡が止むまで待つ）。反応溶液を加熱して、塩
化水素ガスの発生を終了させ、冷却後、水200mLを滴下
して、反応終了させた。濃塩酸100mLを加えながら渦巻
撹拌を継続した。得られた固体を濾取し1N塩酸、水およ
びヘキサンで３回洗浄し、乾燥して、白色固体（融点12
2〜126℃）を得た。その固体はまだアルミニウム塩およ
び水を含有しているが、次の段階には適したものであっ
た。
冷却管を取り付けた２リットル丸底フラスコに、削り
状亜鉛240g、塩化第二水銀24g、水400mLおよび濃塩酸11
mLを入れた。５分間の渦巻撹拌後、水層を傾斜法によっ
て除去し、固体を少量の水で洗浄した。残留液に水150m
L、濃塩酸350mL（発熱およびガス発生を起こす）、トル
エン200mL、および上記固体を加えた。その混合物を加
熱還流し、５時間後、７時間後、９時間後および22時間
後にそれぞれ濃塩酸50mLを加えた。還流25時間後、反応
溶液を冷却し、層の分液を行い、水層をエーテルで洗浄
した。混合した有機層を水およびブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションして固体103g
（２段階で85％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.00（m,2H）、2.37（ｓ、3
H）、2.42（t,J＝7.2H）、2.69（t,J＝7,2H）、7.14
（m,4H） B.1−アセトキシ−７−メチルナフタレン 冷却管および窒素導入管を取り付けた２リットル丸底
フラスコに、４−（ｐ−トリル）酪酸98.3g（0.552mo
l）および乾燥ベンゼン900mLを入れた。その酸を溶解さ
せた後、無水トリフルオロ酢酸132.6mL（0.939mol）を3
5分かけて滴下した。次に、反応溶液を20時間還流させ
（薄層クロマトグラフィー（t1c）によって原料の消費
が確認された。酢酸エチル（EtOAc）／ヘキサン＝2/1で
Rfが0.1から0.6（DNP＋ve））、冷却後、エバポレーシ
ョンを行って、ほとんどのトリフルオロ酢酸を除去し
た。残留物を酢酸エチルに取り、希水酸化アンモニウム
水、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、エバポレーションを行った。得られた固体は、次の
段階に使用するのに適していた。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.46（s,3H）、2.54（ｓ、3
H）、7.2〜7.4および7.6〜7.8（m,6H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、22.0、18.2、120.0、1
24.5、125.8、127.0、128.0、128.8、133.1、136.3、14
6.2、169.5。
C.4−フェニル−７−メチル−１−テトラロン 冷却管および窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラ
スコに、エタノール60mLおよび水酸化カリウム粉末8.28
g（148mmol）を入れた。冷却後、１−アセトキシ−７−
メチルナフタレン8.0g（40mmol）のエタノール50mL溶液
を加え、反応液を室温で1.2時間撹拌した（ヘキサン／
酢酸エチル＝5/1でのt1c Rfが0.6から0.3（過マンガン
酸カリウム（KMnO4）＋ve）。反応液のエバポレーショ
ンを行って少量とし、酸化メチレン／水に取り、分液を
行い、水層を再度塩化メチレンで洗浄した。その水層を
6N塩酸でpHに調節し、酢酸エチルによって抽出した。有
機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エ
バポレーションすることによって、黄褐色固体を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.52（ｓ、3H）、6.80（ｍ、1
H）、7.2〜7.4（m,3H）、7.71（m,1H）、7.98（d,J＝1,
1H）。
MS（％）:158（100,親）、129（23）、115（18）。
その固体を乾燥ベンゼン100mLに取り、その溶液に塩
化アルミニウム11.18g（84mmol）を加え、その反応溶液
を加熱して２時間にわたって60℃とした（ヘキサン／酢
酸エチル＝8/1で、t1cのRfが0.3〜0.5）。その反応溶液
を冷却し、氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機
層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エ
バポレーションした。残留物をシリカゲルに吸着させ、
ヘキサン／酢酸エチル＝5/1を用いてクロマトグラフィ
ーを行うことによって、油状物7.4g（78％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.27（m,1H）、2,36（ｓ、3
H）、2.43（ｍ、1H）、2.59（m,1H）、2.66（m,1H）、
2.24（m,1H）、6.85（d,J＝8,1H）、7.10（m,2H）、7.2
〜7.4（m,4H）、7.90（d,J＝1,1H）。
D.2−オキソ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−（１）ベンゾアゼピン 冷却管および窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラ
スコに、４−フェニル−７−メチル−１−テトラロン7.
4g（31.4mmol）、メタノール100mL、トリエチルアミン
6.56mL（47.0mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩3.25g
（47.0mmol）を入れた。その反応溶液を24時間還流させ
（ヘキサン／酢酸エチル＝3/1で、t1cのRfが0.5）、冷
却後、エバポレーションを行った。残留物を酢酸エチル
および水に取り、層の分液を行ない、有機層を希塩酸お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバ
ポレーションを行って油状物を得たが、その油状物は静
置したら固体となった。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.0〜2.2（m,2H）、2.34（s,3
H）、2.79（t,J＝6,2H）、4.10（m,1H）、6.81（d,J＝
8,1H）、7.06（m,2H）、7.27（m,4H）、7.78（bs,1
H）。
そのオキシムを1,2−ジクロロエタン200mLに溶かし、
ポリリン酸エチル80mLで処理し、素早く加熱して90〜10
5℃とし、その温度で40分間維持し（ヘキサン／酢酸エ
チル＝3/1でt1cのRfが0.05であり、酢酸エチル／ヘキサ
ン＝2/1で0.3）、冷却後、水100mLで処理し、室温で20
時間撹拌した。層の分液を行い、水層を塩化メチレンで
洗浄し、有機層を混合したものを水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、エバポレーションを行った。残留物をエー
テルで粉砕（triturate）して、白色固体を得た。融点2
30〜233℃、5.48g（70％）。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.23（s,3H）、2.4〜2.6（m,2
H）、2.85（bs,1H）、4.25（m,1H）、6.58（d,J＝8,1
H）、6.78（m,2H）、7.2〜7.4（m,5H）。E.3−ブロモ−
２−オキソ−５−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−（１）ベンゾアゼピン 窒素導入管およびゴム栓（septum）を取り付けた200m
L三頚丸底フラスコに、５−フェニル−８−メチル−２
−オキソベンゾアゼピン5.48g（21.8mmol）、塩化メチ
レン100mLおよび５塩化リン4.55g（21.8mmol）を入れ
た。溶解させた後、ピリジン1.85mL（22.9mmol）を加
え、溶液を−70℃に冷却した。その溶液に（その温度で
は少量の沈殿が生じたが、反応に影響はなかった）、撹
拌下に、臭素1.12mL（22.9mmol）の塩化メチレン10mL溶
液を20分間かけて滴下した。その後反応溶液の温度を急
速に（10分間）上昇させて０℃とし、重亜硫酸ナトリウ
ム飽和水溶液50mLを加えた。その反応液を塩化メチレン
で希釈し、時々振盪しながら２時間にわたって重亜硫酸
ナトリウム溶液下に放置したところ、有機層の赤みがか
った着色が認められなくなった。次に有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥し、エバポレーションを行った。残留物を
塩化メチレン中に懸濁させ、濾過し、固体を溶解させ
て、白色固体として生成物3.39g（47％）を得た。その
濾液をシリカゲルに吸着させ、溶離液としてヘキサン／
酢酸エチル＝7/3を用いてクロマトグラフィーを行い、
追加の白色固体生成物1.38gを得た。総量は5.14g（71
％）であった。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.24（s,3H）、2.85（m,1
H）、3.05（m,1H）、4.35（m,1H）、4.57（m,1H）、6.5
7（d,J＝8,1H）、6.82（m,2H）、7.2〜7.4（m,5H）。
この生成物は、立体化学はシス体である。
F.N−ｔ−ブチル−２−（３−ブロモ−２−オキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド 窒素導入管およびゴム栓を取り付けた200mL三頚丸底
フラスコに、３−ブロモ−２−オキソ−５−フェニル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン6.1
4g（18.6mmol）をテトラヒドロフラン80mLを入れた。そ
の懸濁液を−70℃まで冷却し、ナトリウムヘキサメチル
ジシラジドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液20.5mL（20.5
mmol）を５分間かけて加えた。その懸濁液を15分かけて
室温まで戻して溶解させ、次に−70℃に冷却し、ｔ−ブ
チルヨウドアセトアミド4.93g（20.5mmol）のテトラヒ
ドロフラン15mL溶液を10分かけて滴下した。反応溶液を
ドライアイス浴から出し、ジメチルスルホキシド50mLを
加えた（そのDMSOのほとんどが接触時に凍結した）。反
応溶液の温度を上げ、室温で14時間撹拌し（ヘキサン／
酢酸エチル＝4/1でt1cのRfが0.15から0.10）、次に水中
投入し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を水で数
回、そして重亜硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションし
た。エバポレーション終了付近で酢酸エチルから沈殿し
た粗生成物固体8.4g（理論的には8.24g）をそれ以上精
製せずに使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.33（s,9H）、2.27（3H）、
2.82（m,1H）、2.95（m,1H）、4.35（m,2H）、4.56（m,
2H）、6.14（bs,1H）、6.54（d,J＝8,1H）、6.86（d,J
＝8,1H）、7.10（bs,1H）、7.2〜7.4（m,5H）。この生
成物の立体化学は、トランス体である。
G.N−ｔ−ブチル−２−（３−アジド−２−オキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラスコに、Ｎ−
ｔ−ブチル−２−（３−ブロモ−２−オキソ−５−フェ
ニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼ
ピン−１−イル）エタン酸アミド8.2g（18.5mmol）およ
びジメチルホルムアミド40mLを入れた。溶解後、ナトリ
ウムアジド1.44g（22.2mmol）の水2mL溶液（さらに水0.
75mLを２回加えて）加え、その溶液を80〜85℃で４時間
20分加熱した（その時点で、部分サンプルのt1cおよびN
MRから、所望のアジド／異性体アジド／原料の比が75/1
5/10であることが示された）。その反応溶液を冷却し、
水中投入し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水お
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバ
ポレーションした。残留物について、溶離液ヘキサン／
酢酸エチル＝3/1を用いて、シリカゲルによるクロマト
グラフィーを行って、泡状物5.80g（77％）を得た。そ
れは固化した。
1H NMR（δ、CDCl3）：（シス体）1.28（s,9H）、2.
33（s,3H）、2.75（m,1H）、2.92（m,1H）、3.04（A
Bq，JAB＝15,Δｖ＝274）、3.94（m,1H）、4.18（m,1
H）、6.10（bs,1H）、7.0〜7.3（m,8H）。
H.N−ｔ−ブチル−２−（３−アミノ−２−オキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド Ｎ−ｔ−ブチル−２−（３−アジド−２−オキソ−５
−フェニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド5.80g（14.3mmo
l）のエタノール70mL溶液（溶解しやすくするために必
要であったので塩化メチレンを加えた）を、水素圧42〜
39psi下に10％パラジウム炭素600mgで処理した。反応溶
液をセライト（登録商標）によりエタノールおよび塩化
メチレンを用いて濾過し、エバポレーションして、泡状
物5.44g（100％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.28（s,9H）、2.29（s,3
H）、2.67（m,1H）、2.81（m,1H）、3.04（ABq，JAB＝1
5,Δν＝269）、3.34（bs,2H）、3.6（m,1H）、4.10
（m,1H）、7.0〜7.3（m,8H）。
合成例Ｂ ３−テトラゾリル安息香酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた500mL丸底フラ
スコに、３−シアノ安息香酸10g（68mmol）およびメタ
ノール225mLを加えた。その溶液を撹拌しながら、注意
深く塩化アセチル7mLを加え、その反応溶液を55℃で12
時間加熱してから室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮
し、水と酢酸エチルとの間で分配し、重炭酸ナトリウム
水溶液、水およびブラインによって洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。エバポレーション後、残留物をイソプ
ロパノールから結晶化させて、8.32g（76％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:3.93（s,3H）、7.56（t,J＝7,
1H）、7.82（m,1H）、8.23（m,1H）、8.30（m,1H）。
IR（未希釈（neat）、cm-1）:2228（CN）cm-1。
そのニトリル3.4g（21mmol）をキシレン50mLに溶か
し、トリメチルスタンニルアジド11.0g（52.7mmol）で
処理し、３時間還流した。反応溶液を冷却し、5N塩酸中
に注ぎ、酢酸エチルを加えた後に強振盪し、有機層を分
液し、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムに
よる乾燥およびエバポレーション後、残留物（粒子ビー
ム質量スペクトル分析は親＋１ピークにＰ＝205を示
し、IRでは2228cm-1にピークは示されなかった。）をテ
トラヒドロフラン30mLに取り、水酸化リチウム1.04g（2
4.84mmol）の水15mL溶液と次に十分な量のメタノール
（8mL）で処理して、溶液を得た。室温で20時間撹拌
後、反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと1N塩酸の間で分配
した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、エバポレーションして、白色固体1.7g
（91％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:7.70（t,J＝8,1H）、8.22（m,
2H）、8.69（bs,1H）。
IR（未希釈、cm-1）:1671（Ｃ＝Ｏ）cm-1。
MS（粒子ビーム、％）:208（親＋NH4+,100）、191
（親＋1,20）。
実施例１ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−
（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウ
レイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−
７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−
１−イル］エタン酸アミド A.4−（２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシシクロ
ヘキサノン エチレンケタール 標題化合物を、J.Med.Chem.,35,320−324（1992）に
記載の方法同様に、以下のようにして得た。
窒素導入管を取り付けた1L丸底フラスコに、シクロヘ
キサン−1,4−ジオンモノエチレンケタール78.1g（0.50
mol）および乾燥テトラヒドロフラン500mLを入れた。そ
の溶液を−78℃に冷却し、２−メチルフェニルマグネシ
ウムブロミドの2.0Mエーテル溶液250mL（0.50mol）を30
分かけて滴下してから、反応溶液を10分間撹拌し、温度
を上げて室温とした。その反応液を氷水に投入し、層を
分液し、水層をエーテルで抽出した。有機相を混合した
ものを硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションし
て、油状物を得た。その油状物は次の段階に直接使用し
た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.5〜2.4（m,8H）、2.64（s,3
H）、3.9〜4.1（m,4H）、7.1（m,3H）、7.45（m,1H）。
MS（％）:230（25、親−H2O）、129（15）、101（3
0）、86（100）。
B.4−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン 上記段階でから得られた４−（２−メチルフェニル）
−４−ヒドロキシシクロヘキサノン エチレンケタール
のジオキサン800mL溶液を、35psiの水素圧下に、濃塩酸
16mLおよび10％パラジウム炭素30gによって24時間処理
し、セライト（登録商標）濾過して触媒を除去した。濾
液を水230mLで処理し、室温で48時間撹拌した。その溶
液のエバポレーションを行い、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液によってpHを８に調節し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーシ
ョンを行った。溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用
いて、残留物のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行
って、油状物33.3g（35％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.9（m,2H）、2.12（m,2H）、
2.39（s,3H）、2.49（m,4H）、3.21（３重線の３重線
（triplet of triplets）,J＝4,12,1H）、7.1〜7.2（m,
4H）。
MS（％）:180（60、親）、131（65）、118（100）。
C.2−クロロ−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキ
サノン 標題化合物を、Hussey,A.S.およびHerr,R.R.,J.Org.C
hem.,24,843（1959）に記述の方法と同様にして得た。
窒素導入管を取り付けた500mL丸底フラスコに、４−
（２−メチルフェニル）シクロヘキサノン33.3g（0.177
mol）および塩化メチレン200mLを入れた。その溶液を撹
拌しながら、塩化スルフリル17.1mL（0.212mol）の塩化
メチレン10mL溶液を30分かけて滴下した。その反応溶液
を室温で14時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に
投入した。有機層を分液し、再度重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレー
ションを行って、ジアステレオマー混合物として黄色油
状物41g（100％）を得た。その油状物を次の段階に直接
使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.9〜2.7（m,6H）、2.42およ
び2.44（各ジアステレオマーについて１重線,3H）、3.2
（m,1H）、4.68および5.36（いずれも多重線,1H）、7.1
〜7.2（m,4H）。
MS（％）:222（80、親）、159（65）、118（100）、1
05（55）、55（50）。
D.2−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘ
キサノン 上記油状物を乾燥ベンゼン200mLに溶かし、温度が10
℃を超えないように冷却しながら、フェニルマグネシウ
ムブロミドの3.0Mエーテル溶液59mL（177mmol）に40分
かけて滴下した。次に、その反応溶液を加熱し、16時間
加熱還流させた。冷却後、塩化アンモニウム水溶液で反
応停止し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥して、エバポレーションを行った。ヘキサン／酢
酸エチルを溶離液として用いて、残留物のシリカゲルで
のクロマトグラフィーを行って、黄褐色油状物13.1g（2
8％）を得た。その油状物はシス体のジアステレオマー
のみからなり、次の段階に直接使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.0〜2.6（m,4H）、2.44（s,3
H）、2.70（m,2H）、3.49（m,1H）、3.83（dd,J＝5.13,
1H）、7.0〜7.4（m,9H）。
MS（％）:264（75、親）、160（70）、118（100）、9
1（80）。
E.2−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘ
キサノンオキシム ２−フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘ
キサノン13.1g（49.5mmol）をメタノール／塩化メチレ
ン200mLに溶かし、次にトリエチルアミン11.1mL（79.3m
mol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩5.5g（79.3mmo
l）を加えた。その溶液を室温で48時間撹拌し、溶媒を
エバポレーションした後、得られた固体をメタノールで
洗浄して、乾燥することで、黄色固体8.2g（59％）を得
た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.7〜2.2（m,4H）、2.39（s,3
H）、3.0〜3.2（m,2H）、3.58（m,2H）、7.0〜7.4（m,9
H）、8.25（bs,1H）,OH）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.4、24.8、31.9、39.4、4
0.7、49.6、125.1、126.1、126.4、126.8、128.3、128.
6、130.5、135.2、140.1、143.3、161.1。
F.5−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,
5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラスコに、２−
フェニル−４−（２−メチルフェニル）シクロヘキサノ
ンオキシム8.20g（29.4mmol）およびピリジン80mLを入
れた。固体が溶けた後、溶液を０℃に冷却し、ｐートル
エンスルホニルクロリド27.9g（147mmol）を加えた。反
応液を16時間撹拌させた。その撹拌中に、氷浴の氷が溶
け、反応液は室温となった。次にその反応液を3N HC13
00mL中に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機層をさらに
塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て、エバポレーションを行った。メタノール／塩化メチ
レンを溶離液として用いて、残留物のシリカゲルでのク
ロマトグラフィーを行って、非晶質固体5.27g（64％）
を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.8〜2.2（m,4H）、2.33（s,3
H）、2.70（m,2H）、3.15（m,1H）、4.60（m,1H）、5.7
4（bs,1H）,NH）、7.0〜7.4（9H）。
G.3−ブロモ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェ
ニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 滴下ロートおよび窒素導入管を取り付けた250mL丸底
フラスコに、５塩化リン3.5g（16.8mmol）および乾燥塩
化メチレン25mLを入れた。その混合物を撹拌しながら０
℃に冷却し、５−（２−メチルフェニル）−７−フェニ
ル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン4.7
g（16.8mmol）およびピリジン2.7mL（33.6mmol）の塩化
メチレン50mL溶液を20分かけて滴下した。反応液を０℃
で５分間撹拌し、臭素1.9mL（37.0mmol）の塩化メチレ
ン5mL溶液を５分間で滴下した。その反応液を０℃で５
分間、次に室温で1.8時間撹拌した。反応液のエバポレ
ーションを行い、テトラヒドロフラン：水＝1:1の溶液4
0mLに取り、1.2時間撹拌した。その反応液を水に投入し
て、酢酸エチルで抽出した。有機層を重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、エバポレーションを行って、油状物を得た。その
時点で、下記のようにして、クロマトグラフィーによっ
て所望のモノブロム化体が少量回収できるが、残りはほ
とんどジブロモ付加化合物であって、それを以下のよう
に処理する。
その油状物を塩化メチレン20mLおよびエタノール20mL
に取り、10％パラジウム炭素およびキノリン７滴存在下
に、水素圧42psi下で１時間水素化を行った。酢酸エチ
ル／ヘキサン＝1/1でのt1cにより、ほとんどがRf＝0.5
の所望のモノブロモ体であり、Rf＝0.7のジブロモ前駆
体およびRf＝0.15の原料ラクタムが少量含まれることが
示された。反応液をエタノールおよび塩化メチレンを用
いてセライト濾過し、エバポレーションし、ヘキサン／
酢酸エチル＝2/1を溶離液として用いて、シリカゲルで
のクロマトグラフィーを行ったところ、ジアステレオマ
ーの混合物である泡状物2.8g（46％）が得られた。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.1〜2.5（m,4H）、2.35およ
び2.39（いずれも１重線,3H）、3.40および3.84（ジア
ステレオマーの５位の多重線,1H）、4.81および5.05
（ジアステレオマーの３位の多重線,1H）、5.83および
5.93（いずれもbs,1H）,NH）、7.1〜7.4（m,9H）。
FAB MS:358/360（Br79／Br81についての親）、280
（100）。
H.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ブロモ−５−
（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 滴下ロートおよび窒素導入管を取り付けた1000mL丸底
フラスコに、水素化ナトリウム3.9g（97.6mmol）を入
れ、それをヘキサンで洗浄し、乾燥テトラヒドロフラン
400mLを入れた。その懸濁液を撹拌しながら、３−ブロ
モ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,
4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン31.8g（88.8
mmol）およびｔ−ブチルヨウドアセトアミド23.5g（97.
6mmol）の溶液を加えた。反応液を室温で60時間撹拌
し、塩化アンモニウム溶液で反応停止して、水中投入
し、酢酸エチルで２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行った。ヘキ
サン／酢酸エチル＝2/1を溶離液として用いて、残留物
のシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、ジアス
テレオマーの混合物である泡状物38.7g（92％）を得
た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.27および1.29（２つのジア
ステレオマーの１重線,9H）、2.0〜2.6（m,4H）、2.32
および2.36（いずれも１重線,3H）、3.2〜3.9（m,4
H）、5.0〜5.6（m,2H）、6.9〜7.3（m,9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.5、27.3、28.4、28.7、3
8.0、39.2、39.7、41.7、41.9、49.0、50.7、51.1、51.
2、59.4、61.8、62.2、126.1、126.3、126.6、126.7、1
28.3、128.5、128.7、129.0、129.4、130.6、135.0、13
9.5、142.7、167.6、170.0、170.5。
I.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−
（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラスコに、Ｎ−
（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ブロモ−５−（２−
メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキ
サヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド38.7g（82.
1mmol）、乾燥ジメチルホルムアミド150mLおよびナトリ
ウムアジド6.4g（98.5mmol）を入れた。反応液を3.5日
間80℃で加熱し、冷却し、水中投入し、酢酸エチルで抽
出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、エバポレーションを行った。酢酸エチ
ルの40％ヘキサン溶液を溶離液として用いて、残留物の
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、油状物1
3.8g（38％）を得た。それは極性の高い方のスポット
で、酢酸エチル／ヘキサン＝1/1でRfが0.6の所望のシス
体ジアステレオマーであることがわかった。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.285（s,9H）、2.2（m,2
H）、2.33（s,3H）、2.7（m,1H）、3.3〜3.5（2H）、3.
60（ABq，JAB＝15,Δν＝215,2H）、4.55（m,1H）、4.9
5（m,1H）、5.60（bs,1H）、7.1〜7.5（m,9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.5、28.7、36.8、38.1、4
1.4、48.4、51.1、61.2、61.5、126.1、126.7、128.8、
129.4、130.7、134.3、137.9、142.6、167.6、172.4。
IR（KBr、cm-1）:2110（N3）、1660（Ｃ＝Ｏ）。
FAB質量スペクトル分析（mass Spectroscopy）
（％）:434（28（親＋１））、408（55）、207（68）、
105（64）、91（100）。
J.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−
（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−
（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸アミド13.7
g（31.6mmol）のエタノール120mLおよび塩化メチレン60
mL溶液について、10％パラジウム炭素3.9g存在下に、水
素圧42psiで36時間水素化を行った。反応液は、メタノ
ールの30％酢酸エチル溶液で、Rf＝0.30/0.15でヨウ化
白金酸塩陽性を示した。その反応液をエタノールおよび
塩化メチレンでセライト濾過し、エバポレーションを行
って、メタノールの15％および30％酢酸エチル溶液を溶
離液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィー
を行って、泡状物12.2g（95％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.13（１重線,9H）、2.0〜2.5
および3.9（多重線,6H）、2.28（s,3H）、3.4（m,1
H）、4.7（m,2H）、5.18（d,J＝10,1H）、5.94（広い１
重線、,1H,NH）、7.0〜7.3（m,9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.6、28.6、37.3、38.7、4
0.8、48.2、51.1、53.3、60.9、126.0、128.6、128.8、
129.8、130.6、134.8、138.1、143.0、168.0、174.1。
K.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カ
ルボメトキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−
（２−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7
−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管および冷却管を取り付けた35mL丸底フラス
コに、３−カルボメトキシ安息香酸62mg（0.382mmo
l）、乾燥テトラヒドロフラン5mL、ジフェニルホスホリ
ルアジド0.090mL（0.420mmol）およびトリエチルアミン
0.060mL（0.420mmol）を入れた。その反応液を１時間還
流させ、一時的に冷却し、Ｎ−（ｔ−ブチル）−２−オ
キソ−３−アミノ−５−（２−メチルフェニル）−７−
フェニル−ヘキサヒドロアゼピン−１−イルエタン酸ア
ミド（上記実施例から得られた極性の高い方の異性体）
150mg（0.382mmol）を加え、還流を14時間続けた。反応
液を冷却し、濾過して、生成した少量のアミド副生成物
を除去し、濾液のエバポレーションを行った。ヘキサン
／酢酸エチルを溶離液として用いて、残留物のシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行って、白色泡状物481mg
（69％）を得た。それは直接次の段階で使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.18（s,9H）、2.12（m,3
H）、2.30（s,3H）、2.60（m,1H）、3.43（m,1H）、3.6
1（ABq，JAB＝16,Δν＝229）、3.80（s,3H）、5.24
（m,2H）、6.8〜8.0（m,16H）。
FAB質量スペクトル分析（％）:585（親＋1,22）、512
（44）、207（100）。
元素分析；C34H40N4O5・1/2H2O 計算値:C 68.78、Ｈ 6.96、Ｎ 9.44。
実測値:C 69.02、Ｈ 6.84、Ｎ 9.22。
L.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カ
ルボキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２
−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラスコに、シ
ス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボ
メトキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２
−メチルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘ
キサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド433mg
（0.74mmol）およびテトラヒドロフラン8mLを入れた。
その溶液を撹拌しながら、水酸化リチウム水和物156mg
（3.7mmol）の水4mL溶液を加え、次にメタノール4mLを
加えて溶液を得た。その反応液を室温で2.5日間撹拌
し、0.5N塩酸中に投入し、沈殿を回収した。メタノール
／酢酸エチルを溶離液として用いて、その白色固体のシ
リカゲルでのクロマトグラフィーを行って、融点185℃
（分解）の白色固体259mg（59％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.30（s,9H）、2.05（m,1
H）、2.30（m,2H）、2.41（s,3H）、2.65（m,1H）、3.6
0（m,1H）、3.64（ABq，JAB＝16,Δν＝191）、5.30
（m,2H）、7.0〜8.5（m,16H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.6、28.7、37.6、39.3、4
1.1、48.6、51.4、52.5、53.4、62.0、119.6、122.4、1
26.0、126.4、128.9、129.1、129.2、129.5、129.7、13
0.5、134.9、137.8、140.7、143.1、154.6、166.8、17
0.0、175.4。
IR（cm-1,KBr）:1670（CO2H）および1640（CONR）。
FAB質量スペクトル分析（％）:571（親＋1,17）、498
（37）、207（100）。
元素分析；C33H38N4O5・3/4H2O 計算値:C 67.85、Ｈ 6.82、Ｎ 9.59。
実測値:C 67.99、Ｈ 6.78、Ｎ 9.22。
M.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−
（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）−
ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）
−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラスコに、シ
ス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カルボ
キシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メ
チルフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサ
ヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド100mg（0.1
8mmol）、メタンスルホンアミド18mg（0.19mmol）、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カル
ボジイミド37mg（0.19mmol）、４−ジメチルアミノピリ
ジン24mg（0.19mmol）および塩化メチレン6mLを入れ
た。その反応液を室温で18時間撹拌し、メタノール／塩
化メチレンを溶離液として用いて、シリカゲルでのクロ
マトグラフィーを行って、10％メタノール／塩化メチレ
ンでのRfが0.4で融点175℃（分解）の標題生成物35mg
（30％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.19（s,9H）、2.10（m,3
H）、2.35（s,3H）、2.65（m,1H）、3.30（s,3H）、3.6
5（m,1H）、3.73（ABq，JAB＝17,Δν＝189）、5.20
（m,1H）、5.35（m,1H）、6.9〜7.6（m,15H）、8.04（b
s,1H,NＨ）。
13C NMR（δ、CDCl3）:19.7、29.0、39.9、40.0、4
2.1、（この領域のピークは、メタノールによって不明
瞭となっている）、52.0、53.7、62.3、119.7、123.2、
124.4、127.1、127.3、127.5、129.6、130.0、130.2、1
30.8、131.5、135.9、140.2、141.5、145.0、156.9、17
0.0、175.8（一つのＣ＝Ｏシグナルは弱すぎて観察でき
なかった）。
IR（cm-1,KBr）:1740（CO2R）および1640（CONR）。
FAB質量スペクトル分析（％）:648（親＋1,10）、486
（12）、309（14）、155（52）、119（100）。
HRMS;C34H42N5O6S（Ｐ＋１）： 計算値:648.2856。
実測値:648.2913。
実施例２ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（Ｎ−ベン
ゼンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）
−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェ
ニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド ベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例1Mと同様に
して、収率62％で融点110℃（分解）の標題化合物を得
た。
FAB質量スペクトル分析（％）:710（親＋1,13）、637
（20）、207（100）、155（41）、119（85）。
元素分析；C39H43N5O6S・5/4H2CO3： 計算値:C 61.40、Ｈ 5.82、Ｎ 8.89。
実測値:C 61.17、Ｈ 5.88、Ｎ 9.01。
実施例３ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（Ｎ−ベン
ジルスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）
−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェ
ニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド ベンジルスルホンアミドを用いて、実施例1Mと同様に
して、収率81％で融点185℃（分解）の標題化合物を得
た。
FAB質量スペクトル分析（％）:724（親＋1,3）、155
（74）、135（76）、119（100）。
元素分析；C40H45N5O6S・1/2H2CO3： 計算値:C 64.44、Ｈ 6.14、Ｎ 9.28。
実測値:C 64.71、Ｈ 5.82、Ｎ 9.47。
実施例４ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−
２−トリルスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレ
イド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７
−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル］エタン酸アミド ２−トリルスルホンアミドを用いて、実施例1Mと同様
にして、収率48％で融点200℃（分解）の標題化合物を
得た。
FAB質量スペクトル分析（％）:724（親＋1,18.5）、7
62（親＋K+,40）、746（親＋Na+,70）、176（100）。
元素分析；C40H45N5O6S： 計算値:C 66.37、Ｈ 6.27、Ｎ 9.67。
実測値:C 64.71、Ｈ 6.46、Ｎ 10.01。
実施例５ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−
トリフルオロメタンスルホニル）カルボキサミド−フェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェ
ニル）−７−フェニルヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド トリルフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施
例1Mと同様にして、収率44％で融点250℃（分解）の標
題化合物を得た。
FAB質量スペクトル分析（％）:740（親＋K+,100）、2
07（55）、129（50）。
元素分析；C34H38F3N5O6S・3/4H2CO3： 計算値:C 55.78、Ｈ 5.32 、Ｎ 9.36。
実測値:C 55.77、Ｈ 5.647、Ｎ 9.46。
実施例６ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−
５−テトラゾリル）カルボキサミドフェニル）ウレイ
ド）−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−
フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１−
イル］エタン酸アミド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例1Mと同様に
して、収率33％で融点310℃（分解）の標題化合物を得
た。
FAB質量スペクトル分析（％）:676（親＋K+,17）、20
7（100）。
元素分析；C34H39N9O4・２H2CO3・7/4H2O： 計算値:C 54.50、Ｈ 5.91、Ｎ 15.89。
実測値:C 54.30、Ｈ 5.61、Ｎ 16.27。
実施例７ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−
５−（２−トリフルオロメチル）−1,3,4−チアジアゾ
リル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）−２−オキ
ソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェニルヘキサ
ヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド ５−トリフルオロメチル−２−アミノ−3,4−チアジ
アゾールを用いて、実施例1Mと同様にして、収率37％で
融点180℃（分解）の標題化合物を得た。
FAB質量スペクトル分析（％）:722（親＋1,1.5）、15
5（83）、135（85）、119（100）。
元素分析；C36H38F3N7O4S： 計算値:C 59.91、Ｈ 5.31、Ｎ 13.58。
実測値:C 59.95、Ｈ 5.47、Ｎ 12.95。
実施例８ シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（３−（Ｎ−
２−チアゾリル）カルボキサミドフェニル）ウレイド）
−２−オキソ−５−（２−メチルフェニル）−７−フェ
ニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド ２−アミノチアジアゾールを用いて、実施例1Mと同様
にして、収率66％で融点175℃（分解）の標題化合物を
得た。
FAB質量スペクトル分析（％）:653（親＋1,30）、207
（100）。
元素分析；C36H40N6O4S・1/2H2O： 計算値:C 65.33、Ｈ 6.24、Ｎ 12.70。
実測値:C 65.56、Ｈ 6.17、Ｎ 12.70。
実施例９ A.5−（４−トリル）,5−シクロヘキシルブチロラクト
ン 窒素導入管を取り付けた500mL丸底フラスコに、２−
（４−トルイル）−プロピオン酸エチル（Org.Syn.Col
l.Vol.2,81（1943）の方法によって相当する酸のエステ
ル化によって得たもの）26.67g（0.121mol）および乾燥
テトラヒドロフラン275mLを入れた。その溶液を３℃ま
で冷却し、シクロヘキシルマグネシウムクロリドの2N溶
液66mL（0.133mol）を20分かけて滴下した。その反応液
を室温に戻し、３時間撹拌した。その反応液を塩化アン
モニウム飽和水溶液中に投入し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層をさらに別の塩化アンモニウム水およびブラ
インによって洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバ
ポレーションした。シリカゲルでヘキサン：酢酸エチル
＝8:1を展開溶媒とした場合に、原料のRfは0.30であっ
たのに対して、その生成物のRfは0.25であった。それを
直接次の段階に使用した。
３−シクロヘキシル−３−（４−トリル）酪酸 得られた橙赤色油状物をトリフルオロ酢酸121mLに溶
かし、加熱還流し、トリエチルシラン58mL（0.364mol）
を５時間かけて滴下した。還流を３日間続け、反応液を
水中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および
重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過して、エバポレーションを行っ
た。残留物を水酸化ナトリウム水溶液に取り、酢酸エチ
ルで洗浄してから塩酸で酸性として、酢酸エチルで抽出
し、乾燥して、エバポレーションを行った。得られた油
状物は17.94g（57％）であった。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.6〜2.4（m,16H）、2.28（s,
3H）、6.9〜7.2（m,4H）。
MS（％）:260（親,22）、177（80）、131（100）、55
（45）、41（50）。
B.4−シクロヘキシル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オン 冷却管および窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラ
スコに、３−シクロヘキシル−３−（４−トリル）酪酸
31.52g（121mmol）、ベンゼン76mLおよび無水トリフル
オロ酢酸29mL（206mmol）を入れた。反応液を18時間還
流させ、冷却し、濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに
分配した。有機層を水、10％水酸化アンモニウム水溶
液、水で洗浄してから乾燥し、エバポレーションした。
得られた油状物について、溶離液としてヘキサン／酢酸
エチルを用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを
行って、油状物5.20g（18％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.9〜1.4（m,6H）、1.5〜1.9
（m,6H）、2.0〜2.2（m,2H）、2.33（s,3H）、2.5〜2.8
（m,2H）、7.1（m,1H）、7.25（m,1H）、7.80（s,1
H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.9、24.4、26.4、26.5、3
0.5、31.9、35.1、40.0、43.7、127.5、127.6、129.1、
132.2、133.5、136.2、144.4、198.9。
IR（cm-1,KBr）:1682（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:242（親,20）、160（100）。
HRMS;C17H22O： 計算値:242.1665。
実測値:242.16562。
C.4−シクロヘキシル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オンオキシム 冷却管および窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラ
スコに、４−シクロヘキシル−７−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロナフト−１−オン5.20g（21.49mmol）、メ
タノール54mL、トリエチルアミン3.25g（32.23mmol）お
よびヒドロキシルアミン塩酸塩2.22g（32.23mmol）を入
れた。反応液を室温で1.5日間撹拌し、エバポレーショ
ンし、酢酸エチルと水で分配し、水層を新鮮な酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を混合したものを硫酸ナトリウム
で乾燥し、エバポレーションを行って、油状物を得た。
その油状物を直接用いた。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.9〜2.4（m,14H）、2.325
（s,3H）、2.80（m,2H）、6.98（m,1H）、7.07（m,1
H）、7.64（s,1H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.4、21.1、22.5、26.4、3
1.0、32.0、38.9、44.5、124.9、129.4、129.5、129.
7、136.0、140.3、155.9。
MS（％）:257（親,15）、174（100）。
HRMS;C17H23NO： 計算値:257.1776。
実測値:257.17903。
D.5−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラスコに、４−
フェニル−６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフト
−１−オンオキシム5.52g（21.48mmol）、1,2−ジクロ
ロエタン140mL、ポリリン酸エチル55gを入れた。その混
合物を100℃油浴で30分間加熱し、冷却後水を加え、そ
の混合物を終夜撹拌した。層を分液し、水層を塩化メチ
レンで洗浄した。混合した有機層を水およびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、エバポレーション
を行った。残留物について、溶離液として塩化メチレン
／酢酸エチルを用いて、シリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを行って、融点171〜173℃の固体4.36g（79％）を
得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.6〜2.0（多重線,13H）、2.1
〜2.4（m,2H）、2.28（s,3H）、2.53（m,1H）、6.82
（s,1H）、6.91（m,1H）、7.05（m,1H）、8.83（s,1H,N
Ｈ）。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.8、26.3、26.4、26.5、3
1.0、31.7、32.5、32.7、38.8、45.5、123.0、126.0、1
28.4、133.1、136.7、138.0、176.3。
IR（cm-1,KBr）:1670（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:257（親,30）、174（100）。
元素分析；C17H23NO： 計算値:C 79.33、Ｈ 8.96、Ｎ 5.38。
実測値:C 79.35、Ｈ 8.96、Ｎ 5.38。
E.3−ブロモ−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,
4、５−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２
−オン 窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラスコに、５−
シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン4.36g（16.96mm
ol）、塩化メチレン46mLおよび５塩化リン3.48g（16.96
mmol）を入れた。溶解させた後、乾燥ピリジン1.44mL
（17.81mmol）を加え、反応液を−78℃に冷却した。臭
素2.71mL（16.96mmol）を５分間かけて滴下し、反応液
を−78℃で10分間撹拌してから急速に温度上昇させて０
℃とし、そして重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で反応終
了させた。数時間撹拌後、層を分液し、水層を塩化メチ
レンで洗浄した。混合した有機層を水およびブラインで
洗浄し、乾燥後エバポレーションした。残留物につい
て、溶離液として塩化メチレン／酢酸エチルを用いて、
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、泡状物5.
61g（〜100％）を得た。その泡状物を塩化メチレンおよ
びヘキサンで粉砕して、融点124〜148℃のジアステレオ
マー混合物の固体を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.4〜2.0（m,12H）、2.29（s,
3H）、2.4〜2.9（m,2H）、4.37および4.62（いずれも多
重線,1H,ジアステレオマー）、6.9〜7.1（m,3H）、8.67
および8.82（いずれも１重線,1H,ジアステレオマー）。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.8、26.1、26.2、26.3、2
6.4、30.3、32.0、32.1、32.3、、38.0、39.7、42.7、4
3.9、45.0、47.3、48.2、48.8、123.6、123.8、126.7、
126.9、127.2、131.4、132.2、132.3、135.9、137.1、1
37.2、137.9、169.7、170.1。
IR（cm-1,KBr）:1670（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:336/338（100/95,Br79／Br81の親）、258
（75）。
元素分析；C17H22BrNO： 計算値:C 61.05、Ｈ 6.59、Ｎ 4.16。
実測値:C 60.59、Ｈ 6.34、Ｎ 4.03。
HRMS;C17H22BrNO： 計算値:335.0885。
実測値:335.09019。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラスコに、３−
ブロモ−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン4.
7g（13.97mmol）および乾燥テトラヒドロフラン70mLを
入れた。その溶液を−78℃に冷却し、ナトリウムビスト
リメチルシリルアミドの1Nテトラヒドロフラン溶液16.8
mL（16.76mmol）を加え、次にｔ−ブチルヨウドアセト
アミド4.04g（16.76mmol）の乾燥テトラヒドロフラン35
mL溶液を15分間かけて滴下した。反応液を10分間撹拌
し、温度上昇させて、乾燥ジメチルスルホキシド35mLを
加え、反応液を室温で14時間撹拌した。次に、その溶液
を1N塩酸中に投入し、酢酸エチルで抽出し、有機有機層
を水、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液およびブラインで
洗浄し、乾燥後エバポレーションした。残留物について
溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いて、シリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行って、２種類のジアステ
レオマーを得た。極性の低い方の異性体は2.16g（収率3
4％）得られ、融点は183〜186℃であり、極性の高い方
の異性体は3.16g（収率50％）得られ、融点は206.5〜20
7.5℃であった。
極性が低い方の異性体（シス体）： 1H NMR（δ、CDCl3）:0.4〜2.0（m,14H）、1.36（s,
9H）、2.305（s,3H）、2.36（m,1H）、2.59（m,2H）、
4.05（ABq，JAB＝14,Δν＝372,2H）、4.59（dd,J＝8,1
2,1H）、6.24（bs,1H）、6.8〜7.2（m,3H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、26.0、26.1、26.25、2
8.7、32.2、32.5、40.2、42.5、47.5、49.8、51.5、55.
8、125.2、128.2、131.2、132.9、138.7、141.2、167.
6、168.7。
IR（cm-1,KBr）:1682、1658（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:449/451（70/65,Br79／Br81の親）、376/37
8（100/95）。
元素分析；C23H33BrN2O2： 計算値:C 61.47、Ｈ 7.40、Ｎ 6.23。
実測値:C 61.33、Ｈ 7.56、Ｎ 5.82。
HRMS;C23H33BrN2O2： 計算値:448.1725。
実測値:448.17405。
極性が高い方の異性体（トランス体）： 1H NMR（δ、CDCl3）:0.6〜1.9（m,11H）、1.33（s,
9H）、2.05（m,1H）、2.31（s,3H）、2.62（m,2H）、4.
26（ABq，JAB＝14,Δν＝23,2H）、4.2（m,1H）、6.24
（bs,1H）、7.0〜7.2（m,3H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、26.0、26.3、26.4、2
8.7、30.3、32.0、37.7、43.5、45.5、48.2、51.4、54.
9、124.2、125.9、128.4、133.1、137.7、141.8、167.
2、168.7。
IR（cm-1,KBr）:1660（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:449/451（72/68,Br79／Br81の親）、376/37
8（100/95）。
元素分析；C23H33BrN2O2： 計算値:C 61.47、Ｈ 7.40、Ｎ 6.23。
実測値:C 61.44、Ｈ 7.38、Ｎ 5.93。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラスコに、Ｎ−
ｔ−ブチル２−［３−ブロモ−２−オキソ−５−シクロ
ヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド（極
性の高い方のトランス異性体）3.11g（6.93mmol）、ナ
トリウムアジド0.54g（8.31mmol）および乾燥ジメチル
ホルムアミド17mLを入れた。その反応液を80℃で６時間
加熱し（長時間加熱を行うと、望ましくないトランス異
性体への異性化が生じる）、冷却後、酢酸エチルと水の
間で分配を行った。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、
混合した有機層を水で４回、ブラインで１回洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥してエバポレーションを行った。残
留物について溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用い
て、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って、融点
166〜169℃の白色固体として標題生成物を2.065g（72.5
％）得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.4〜2.0（m,12H）、1.36（s,
9H）、2.22（m,1H）、2.30（s,3H）、2.40（m,2H）、3.
88（dd,J＝6,12,1H）、4.05（ABq，JAB＝14,Δν＝384,
2H）、6.31（bs,1H）、6.8〜6.9（m,2H）、7.24（s,1
H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、26.0、26.1、26.2、2
8.7、32.2、32.5、36.6、40.3、47.2、51.5、55.1、58.
5、125.1、128.1、131.1、133.2、138.7、140.5、167.
7、171.0。
IR（cm-1,KBr）:2110（N3）、1678、1658（Ｃ＝
Ｏ）。
FAB質量スペクトル分析（％）:412（親＋1,83）、386
（67）、339（100）、144（76）。
元素分析；C23H33N5O2： 計算値:C 67.13、Ｈ 8.08、Ｎ 17.02。
実測値:C 66.87、Ｈ 7.82、Ｎ 16.75。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド2.065g（5.02mmol）をエタノール50mLに溶かし、水
素圧45psiで10％パラジウム炭素413mgで３日間処理し
た。触媒を濾去し、反応液を濃縮すると、融点177〜180
℃の白色泡状物1.86g（96％）が得られた。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.4〜2.0（m,13H）、1.36（s,
9H）、2.28（s,3H）、2.3〜2.5（m,2H）、3.47（dd,J＝
7,12,1H）、4.03（ABq，JAB＝15,Δν＝378,2H）、6.23
（bs,1H）、6.87（m,2H）、7.24（s,1H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、26.1、26.2、26.3、2
8.7、32.3、32.6、40.3、41.1、47.9、50.9、51.4、54.
9、124.8、127.6、131.0、134.2、138.1、141.0、168.
1、176.2。
IR（cm-1,KBr）:1666（Ｃ＝Ｏ）。
FAB質量スペクトル分析（％）:387（親＋2,100）、31
3（97）。
HRMS;C23H35N3O2： 計算値:385.2721。
実測値:385.27157。
I.N−ｔ−ブチル２−［３−（（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラ
スコに、３−（Ｎ−トリフェニルメチル）テトラゾリル
安息香酸740mg（1.71mmol）、ジフェニルホスホリルア
ジド514mg（1.87mmol）、トリエチルアミン189mg（1.87
mmol）および乾燥ベンゼン10mLを入れた。加熱および乾
燥テトラヒドロフラン2mLの添加によって得られた溶液
を３時間還流させ、冷却後、Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３
−アミノ−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピ
ン−１−イル］エタン酸アミド600mg（1.56mmol）を加
えた。反応液を15時間還流させ、冷却後、溶離液として
酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリカゲルでのク
ロマトグラフィーを行って、白色泡状物として標題生成
物を388mg（31％）得た。その泡状物をメタノール中で
1.5時間加熱還流し、冷却後エバポレーションを行い、
塩化メチレン／イソプロピルエーテルを用いて粉砕を行
って、融点220〜230℃の白色固体184mg（68％）を得
た。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.1、22.8、26.3、26.4、2
8.7、32.4、32.5、32.6、40.2、40.3、47.7、52.2、54.
1、68.4、121.7、123.9、126.9、127.7、128.3、128.
4、128.7、129.4、131.6、133.6、138.9、140.3、154.
9、167.4、167.5。
FAB質量スペクトル分析（％）:573（24,親＋１）、50
0（37）、313（38）、243（100）、197（73）、132（8
5）。
元素分析；C31H40N8O3・1/2H2O： 計算値:C 64.01、Ｈ 7.10、Ｎ 19.26。
実測値:C 64.07、Ｈ 7.10、Ｎ 19.48。
実施例10 A.8−メチル−１−ナフトール 公知（J.Chem.Soc.,C,（1966）523）の８−ヒドロキ
シメチル−１−ナフトールから、水素圧45psiにて、エ
タノール中の0.1等量の20％水酸化パラジウム炭素（パ
ールマン（Pearlmann）触媒）を用いて４時間水素化分
解することによって、定量的に、融点56〜59℃の標題化
合物を得た。
B.4−フェニル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オンおよび４−フェニル−８−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフト−１−オン Koptyug.V.A.お
よびAndreeva,T.P.,Zh.Oragnich,Khim.,7,2398−2403
（1971）からの実施例30に記載の方法を用いて８−メチ
ル−１ナフトールから標題化合物を得た。それらの生成
物について、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用い
てシリカゲルでのクロマトグラフィーを行うことで分離
して、別々にメタノールから結晶化させた。メタノール
中で成長させた両化合物の単結晶のＸ線解析により、そ
の２つの異性体の構造を確認した。
７−メチル異性体：融点72〜74℃。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.2〜2.8（m,4H）、2.36（s,3
H）、4.25（m,1H）、6.8〜7.4および7.90（m,8H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、32.0、36.8、45.0、12
6.7、126.9、127.2、128.4、128.6、129.5、132.6、13
4.6、143.5、143.9、198.4。
IR（cm-1,KBr）:1681（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:236（親,100）、194（70）165（50）。
元素分析；C17H16O： 計算値:C 86.40、Ｈ 6.82。
実測値:C 86.39、Ｈ 6.76。
８−メチル異性体：融点60〜63℃。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.2〜2.7（m,4H）、2.68（s,3
H）、4.28（m,1H）、6.8〜7.3（m,8H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:23.4、31.2、38.1、46.1、12
6.6、126.8、127.8、128.6、131.0、131.6、132.4、14
1.2、144.1、147.3、200.0。
IR（cm-1,KBr）:1680（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:236（親,100）、208（85）165（50）。
元素分析；C17H16O： 計算値:C 86.40、Ｈ 6.82。
実測値:C 86.77、Ｈ 6.66。
以後の合成については、４−フェニル−７−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロナフト−１−オンを用いて、実
施例９記載の方法に従って実施した。
C.4−フェニル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オンオキシム 融点143〜146℃、収率72％ 元素分析；C17H17NO： 計算値:C 81.24、Ｈ 6.82、Ｎ 5.57。
実測値:C 81.11、Ｈ 7.02、Ｎ 5.51。
D.5−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点230〜234℃、収率28.5％ 元素分析；C17H17NO： 計算値:C 81.24、Ｈ 6.82、Ｎ 5.57。
実測値:C 81.25、Ｈ 6.89、Ｎ 5.54。
E.3−ブロモ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点228〜232℃、収率46％ 元素分析；C17H16NOBr・1/4H2O： 計算値:C 61.00、Ｈ 4.97、Ｎ 4.18。
実測値:C 61.07、Ｈ 5.01、Ｎ 4.38。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点227〜230℃、収率36％ HRMS;C23H27N2O2Br： 計算値:442.1249。
実測値:442.12321。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド シリカゲルでクロマトグラフィーを行って単離したシ
ス・ジアステレオマーは融点112〜115℃で、収率56％ 元素分析；C23H27N5O2： 計算値:C 68.13、Ｈ 6.71、Ｎ 17.27。
実測値:C 68.40、Ｈ 6.82、Ｎ 17.12。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点170〜180℃、収率75％ HRMS;C23H29N3O2： 計算値:379.2253。
実測値:379.2267。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボメトキシフ
ェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼ
ピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラ
スコに、３−カルボメトキシ安息香酸475mg（2.64mmo
l）、トリエチルアミン293mg（2.90mmol）、乾燥ベンゼ
ン18mL、ジフェニルホスホリルアジド798mg（2.90mmo
l）を入れた。反応液を１時間還流させ、冷却後、Ｎ−
ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェ
ニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド1.00
g（2.64mmol）を加えた。反応液を14時間還流させ、冷
却後、エバポレーションし、溶離液として酢酸エチル／
塩化メチレンを用いて、シリカゲルでクロマトグラフィ
ーを行うことで、白色泡状物としての標題生成物951mg
（65％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.6〜2.0（m,12H）、1.12（t,
J＝7,3H）、1.20（t,J＝7,3H）、2.24（m,1H）、2.32
（m,1H）、2.95（dd,J＝4,10,1H）、3.98（m,2H）、4.1
5（m,2H）、6.9〜7.2（m,5H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:13.9、14.1、26.4、26.5、3
1.1、31.2、32.0、43.3、49.7、50.3、61.0、61.2、12
6.3、128.2、128.5、142.6、169.4、169.6。
IR（cm-1,KBr）:1738（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:346（親,12）、160（100）、114（60）、28
（59）。
HRMS;C21H30O4： 計算値:346.2136。
実測値:346.21838。
J.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラスコに、Ｎ−
ｔ−ブチル２−［３−（３−カルボメトキシフェニル）
ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１
−イル］エタン酸アミド920mg（1.65mmol）およびテト
ラヒドロフラン16mLを入れた。その溶液を撹拌しなが
ら、水酸化リチウム347mg（8.27mmol）の水8mL溶液を加
え、次にメタノール8mLを加えて溶液を得た。その反応
液を室温で18時間撹拌し、0.5N塩酸中に投入し、沈殿を
濾取し、水洗し、乾燥して、融点270〜273℃の白色固体
797mg（89％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.6〜2.0（m,12H）、1.12（t,
J＝7,3H）、1.20（t,J＝7,3H）、2.24（m,1H）、2.32
（m,1H）、2.95（dd,J＝4,10,1H）、3.98（m,2H）、4.1
5（m,2H）、6.9〜7.2（m,5H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:13.9、14.1、26.4、26.5、3
1.1、31.2、32.0、43.3、49.7、50.3、61.0、61.2、12
6.3、128.2、128.5、142.6、169.4、169.6。
IR（cm-1,KBr）:1738（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:346（親,12）、160（100）、114（60）、28
（59）。
HRMS;C21H30O4： 計算値:346.2136。
実測値:346.21838。
K.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−ベンゼンス
ルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オ
キソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸
アミド 窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラスコに、Ｎ−
ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニル）ウ
レイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−
イル］エタン酸アミド100mg（0.184mmol）、ベンゼンス
ルホンアミド32mg（0.203mmol）、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド39mg
（0.203mmol）、４−ジメチルアミノピリジン25mg（0.2
03mmol）および塩化メチレン6mLを入れた。その反応液
を室温で16時間撹拌し、水中投入し、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水、希塩酸、水およびブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションを行っ
た。残留物について、メタノール／塩化メチレンを溶離
液として用いて、シリカゲルでのクロマトグラフィーを
行って、ガラス状固体として標題生成物を得た。それを
塩化メチレン／イソプロピルエーテルを用いて粉砕し
て、融点190〜210℃の生成物を23mg（20％）得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.09（s,9H）、2.34（s,3
H）、2.92（m,2H）、3.31（ABq，JAB＝16,Δν＝124,2
H）、4.28（m,1H）、4.82（m,1H）、5.42（m,1H）、6.6
〜7.8（m,15H）、8.10（d,J＝8,1H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、28.6、29.7、37.5、4
3.9、49.7、51.9、53.4、118.7、122.4、123.6、125.
7、126.2、126.6、128.3、128.4、128.5、128.7、128.
8、130.5、131.4、133.2、135.1、138.7、139.6、139.
9、140.8、142.1、155.6、165.4、166.8、174.7。
IR（cm-1,KBr）:1643、1679（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:682（親＋1,17）、609（43）、307（45）、
251（47）、234（87）、208（100）、91（43）。
元素分析；C37H39N5O6S・1/2H2O： 計算値:C 64.33、Ｈ 5.84、Ｎ 10.14。
実測値:C 64.36、Ｈ 5.86、Ｎ 10.09。
実施例11 Ｎ−ｔ−ブチル２−［３−（３−（Ｎ−メタンスルホニ
ル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ−
５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド メタンスルホンアミドを用いて、実施例10Kに記載の
方法と同様にして融点190〜210℃の標題化合物を収率20
％で得た。
HRMS;C32H37N5O5SNa 計算値:642.2355。
実測値:642.24129。
実施例12 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−トリフルオロ
メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド
−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］
エタン酸アミド トリフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施例
10Kに記載の方法と同様にして融点262〜272℃の標題化
合物を収率96％で得た。
元素分析；C32H34N5O6SF3・5/4H2O・1/2H2CO3： 計算値:C 53.68、Ｈ 5.20、Ｎ 9.63。
実測値:C 53.70、Ｈ 5.09、Ｎ 9.56。
実施例13 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−（２−トリ
ル）スルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−
２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エ
タン酸アミド （２−トリル）スルホンアミドを用いて、実施例10K
に記載の方法と同様にして融点165〜175℃の標題化合物
を収率89.5％で得た。
元素分析；C38H41N5O6S・5/4H2O： 計算値:C 63.54、Ｈ 6.10、Ｎ 9.75。
実測値:C 63.74、Ｈ 6.14、Ｎ 9.50。
実施例14 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−エタンスルホ
ニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ
−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ
ド エタンスルホンアミドを用いて、実施例10Kに記載の
方法と同様にして融点180〜190℃の標題化合物を収率2
0.5％で得た。
元素分析；C33H39N5O6S・H2O： 計算値:C 60.81、Ｈ 6.34、Ｎ 10.74。
実測値:C 61.06、Ｈ 6.31、Ｎ 10.16。
実施例15 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−ベンジルスル
ホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキ
ソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド ベンジルスルホンアミドを用いて、実施例10Kに記載
の方法と同様にして融点160〜170℃の標題化合物を収率
74％で得た。
元素分析；C38H41N5O6S・2/3H2O： 計算値:C 64.48、Ｈ 6.03、Ｎ 9.89。
実測値:C 64.50、Ｈ 6.05、Ｎ 9.73。
実施例16 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラ
スコに、３−テトラゾリルアニリン塩酸塩（EP 514133
A1に記載の方法により製造）135mg（0.686mmol）、トリ
エチルアミン0.12mL（1.2mmol）、トリホスゲン67mg
（0.277mmol）および乾燥テトラヒドロフラン13mLを０
℃で入れた。追加のトリエチルアミン0.22mLを加え、そ
の反応液を室温で30分間撹拌した。その反応液を撹拌し
ながら、Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−オキ
ソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸ア
ミド200mg（0.527mmol）の乾燥テトラヒドロフラン2mL
溶液を加えた。その反応液を室温で３時間撹拌後、酢酸
エチル及び20％酢酸水溶液で希釈し、層を分液し、有機
層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、エバポレーションした。その残留物について溶離液
としてメタノール／酢酸エチルを用いて、シリカゲルで
のクロマトグラフィーを行って、融点228〜238℃の白色
固体を81mg（27％）得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.8、29.3、38.4、45.2、5
1.1、54.3、63.5、118.3、122.0、122.1、126.5、127.
5、127.6、129.5、130.8、131.9、136.7、140.3、143.
4、157.0、164.5、169.9。
IR（cm-1,KBr）:1645（Ｃ＝Ｏ）。
FAB質量スペクトル分析（％）:567（68,親＋１）、58
9（32,親＋Na+）、494（100）、307（54）、208（6
0）。
HRMS;C31H35N8O3 計算値:567.2832。
実測値:567.28364。
実施例17 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−（５−テトラ
ゾリル））カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オ
キソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸
アミド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例10Kに記載
の方法と同様にして融点225〜235℃の標題化合物を収率
75％で得た。
元素分析；C32H35N9O4： 計算値:C 63.04、Ｈ 5.79、Ｎ 20.68。
実測値:C 62.78、Ｈ 6.14、Ｎ 19.84。
実施例18 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−ベンジル−８−メチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピ
ン−１−イル］エタン酸アミド A.3−ベンジル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法、黄色油状物として標題化合物
を得て、それを次の段階で直接使用した。
B.4−ベンジル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オン 実施例９に記載の方法、黄色油状物として標題化合物
を得て、それを直接オキシムに変換した。
C.4−ベンジル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オンオキシム 実施例９に記載の方法、淡黄色固体として収率60％で
標題化合物を得た。
HRMS;C17H23NO 計算値:257.1776。
実測値:257.17903。
D.5−ベンジル−８−メチル−2,3,4、５−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率79％で融点143〜145℃
の標題化合物を得た。
元素分析；C18H19NO： 計算値:C 81.47、Ｈ 7.22、Ｎ 5.28。
実測値:C 81.22、Ｈ 7.33、Ｎ 4.95。
E.3−ブロモ−５−ベンジル−８−メチル−2,3,4、５−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率82％で融点197〜200℃
の標題化合物を得た。
元素分析；C18H18BrNO・1/4H2O： 計算値:C 61.99、Ｈ 5.35、Ｎ 4.01。
実測値:C 61.96、Ｈ 5.32、Ｎ 3.81。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−ベンジル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で製造した粗反応生成物を塩化
メチレン／イソプロピルエーテルから結晶化させて、収
率52％で融点167〜170℃の極性の高い方の異性体である
標題化合物を得た。
元素分析；C24H29BrN2O2・1/4H2O： 計算値:C 62.41、Ｈ 6.44、Ｎ 6.06。
実測値:C 62.32、Ｈ 6.51、Ｎ 6.12。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−ベンジル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率70％で融点169〜172℃
の標題化合物を固体として得た。
元素分析；C24H29N5O2・1/4H2O： 計算値:C 67.98、Ｈ 7.01、Ｎ 16.52。
実測値:C 68.12、Ｈ 6.97、Ｎ 16.35。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−ベンジル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率約100％で融点155〜16
5℃の標題化合物を得た。
HRMS;C24H31N3O2： 計算値:393.2409。
実測値:393.24427。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフ
ェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−ベンジル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率50％で融点230〜235℃
の標題化合物を白色固体として得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.5、28.1、38.9、41.1、4
3.0、49.9、51.5、53.7、116.7、120.6、120.7、124.
1、125.1、125.5、126.1、127.8、128.1、128.3、128.
8、129.5、130.8、133.3、138.4、139.3、140.0、140.
4、155.3、168.0、173.5。
FAB質量スペクトル分析（％）:603（50,親＋Na+）、5
08（30）、321（33）、248（36）、144（52）、91（10
0）。
元素分析；C32H36N8O3・1/2H2O： 計算値:C 65.18、Ｈ 6.32、Ｎ 19.00。
実測値:C 65.12、Ｈ 6.40、Ｎ 18.81。
実施例19 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−イソプロピル−８
−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾ
アゼピン−１−イル］エタン酸アミド A.3−イソプロピル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法で、油状物として標題化合物を
得て、それを次の段階で直接使用した。
HRMS;C21H30O4： 計算値:343.2136。
実測値:346.21838。
B.4−イソプロピル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−１−オン 実施例９に記載の方法で、２段階での収率18％にて、
油状物として標題化合物を得た。
HRMS;C14H18O： 計算値:202.1353 実測値:202.13701。
５−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オンの合成 C.4−イソプロピル−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフト−１−オンオキシム 実施例９に記載の方法で、収率100％で融点90〜92℃
の標題化合物を得た。
元素分析；C14H19NO 計算値:C 77.38、Ｈ 8.81、Ｎ 6.44。
実測値:C 77.44、Ｈ 8.83、Ｎ 6.69。
D.5−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率56％で融点141.5〜14
3.5℃の標題化合物を得た。
元素分析；C14H19NO・1/8H2O： 計算値:C 76.59、Ｈ 8.84、Ｎ 6.38。
実測値:C 76.94、Ｈ 8.97、Ｎ 6.17。
E.3−ブロモ−５−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率85％で融点138〜143℃
の標題化合物を得た。
元素分析；C14H18BrNO： 計算値:C 56.77、Ｈ 6.12、Ｎ 4.73。
実測値:C 56.73、Ｈ 6.36、Ｎ 4.52。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ
ド 実施例９に記載の方法で、ジアステレオマー混合物に
ついて、ヘキサン／酢酸エチルを溶離液として用いて、
シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うことによって
分離して、収率35％で融点176〜179℃の極性の低い方の
異性体と、収率51％で融点161〜164℃の極性の高い方の
異性体を得た。
極性の低い方の異性体 元素分析；C20H29BrN2O2： 計算値:C 58.68、Ｈ 7.14、Ｎ 6.84。
実測値:C 58.77、Ｈ 7.33、Ｎ 6.74。
極性の高い方の異性体 元素分析；C20H29BrN2O2・1/4H2O： 計算値:C 58.04、Ｈ 7.18、Ｎ 6.77。
実測値:C 58.05、Ｈ 7.24、Ｎ 6.73。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ
ド 実施例９に記載の方法で、収率74.5％で融点157〜159
℃の標題化合物を得た。
元素分析；C20H29N5O2・1/4H2O： 計算値:C 63.89、Ｈ 7.91、Ｎ 18.63。
実測値:C 63.99、Ｈ 7.74、Ｎ 18.45。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−イソプロピル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミ
ド 実施例９に記載の方法で、泡状物として、収率100％
で融点100〜120℃の標題化合物を得た。
HRMS;C20H31N3O2： 計算値:345.2416。
実測値:345.23982。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフ
ェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−イソプロピル−
８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率59％で融点235〜240℃
の標題化合物を得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.9、21.0、21.8、28.4、2
8.5、29.5、29.6、30.2、30.8、30.9、37.4、38.1、50.
4、51.7、53.9、54.1、116.9、121.0、121.2、124.1、1
24.3、125.2、125.4、128.1、128.2、129.5、129.6、12
9.7、130.5、131.5、131.6、133.9、134.0、138.5、13
8.6、140.0、140.1、140.2、155.2、155.8、166.3、16
7.7、167.8、172.8、174.1。
FAB質量スペクトル分析（％）:555（28,親＋Na+）、4
45（40）、273（50）、200（66）、174（65）、132（10
0）。
元素分析；C28H36N8O3・1/4CO2： 計算値:C 62.41、Ｈ 6.67、Ｎ 20.61。
実測値:C 62.55、Ｈ 6.90、Ｎ 20.35。
実施例20 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−（４−トリル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合成 A.4,4−ジ（４−トリル）−３−ブテン酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた500mL丸底フラ
スコに、4,4′−ジメチルベンゾフェノン29.7g（141mmo
l）およびｔ−ブタノール141mLを入れて溶液とし、次に
カリウムｔ−ブトキシド17.4g（155mmol）およびコハク
酸ジエチル29.5g（170mmol）を加えた。反応液を18時間
還流させ、冷却し、6N塩酸によって酸性としてから、水
中投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後エバポレーションし、残留物を氷酢酸200m
Lに取った。その液を48％臭化水素酸によって処理し、3
6時間還流させた。反応液を冷却し、水と酢酸エチルの
間で分配させ、混合した有機層を水およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションし
た。残留物について、塩化メチレン／メタノールを溶離
液として用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行
うことによって、５％メタノール／塩化メチレンを展開
溶媒としてシリカゲルでRfが0.25の低融点の標題化合物
を25.0g（66％）得た。その材料を、次の段階に直接使
用した。
B.4,4−ジ（４−トリル）酪酸 上記段階で得られた油状物に対して、水素圧25psiで1
0％パラジウム炭素5gを用いて、酢酸エチル150mL中で1.
5時間、水素化を行ったところ、溶離液として塩化メチ
レン／メタノールを用いたシリカゲルでのクロマトグラ
フィーによって、油状物19g（75％）が得られた。
HRMS;C18H20O2 計算値:268.1458。
実測値:268.14445。
C.4−（４−トリル）−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オン 実施例9Bに記載の方法で、融点90〜92℃の固体として
標題化合物を収率49％で得た。
元素分析；C18H20O： 計算値:C 86.36、Ｈ 7.25。
実測値:C 86.32、Ｈ 7.27。
これ以降の段階は、実施例９と同様にして行った。
D.4−（４−トリル）−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オンオキシム 融点174〜177℃、収率74％。
元素分析；C18H19NO： 計算値:C 81.47、Ｈ 7.22,N 5.28。
実測値:C 81.45、Ｈ 7.19,N 5.11。
E.5−（４−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 融点218〜220℃、収率73％。
元素分析；C18H19NO： 計算値:C 81.47、Ｈ 7.22,N 5.28。
実測値:C 81.14、Ｈ 7.00,N 5.21。
F.3−ブロモ−５−（４−トリル）−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−
オン 融点195〜201℃、収率87％。
元素分析；C18H18NOBr・1/2H2O： 計算値:C 61.20、Ｈ 5.42,N 3.97。
実測値:C 61.48、Ｈ 5.13,N 3.92。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−（４−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 融点181〜183℃の極性の高い方の異性体、収率63％。
元素分析；C24H29N2O2Br： 計算値:C 63.02、Ｈ 6.39,N 6.12。
実測値:C 63.11、Ｈ 6.37,N 6.10。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−（４−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 融点195〜196.5℃、収率49％。
元素分析；C24H29N5O2： 計算値:C 68.71、Ｈ 6.97,N 16.69。
実測値:C 68.82、Ｈ 6.93,N 16.67。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−（４−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 融点273〜276℃、収率31％。
元素分析；C24H31N3O2・H2CO3： 計算値:C 66.57、Ｈ 7.26,N 9.32。
実測値:C 66.39、Ｈ 7.46,N 9.61。
J.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（４−トリル）−
８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点223〜230℃、収率39％。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、21.2、28.8、43.5、5
0.8、51.9、54.4、119.2、122.5、124.8、126.1、128.
8、129.0、129.6、129.7、130.8、135.1、136.3、137.
6、139.4、140.5、140.6、154.3、155.1、167.5、175.
5。
FAB質量スペクトル分析（％）:581（54,親＋１）、50
8（100）、321（42）、248（60）、222（98）。
元素分析；C32H36N8O3・1/3H2O： 計算値:C 65.51、Ｈ 6.30,N 19.10。
実測値:C 65.40、Ｈ 6.48,N 18.94。
実施例21 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−フェニル−８−エチ
ル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピ
ン−１−イル］エタン酸アミドの合成 A.3−（４−エチルベンゾイル）プロピオン酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラ
スコに、無水コハク酸20g（200mmol）、塩化アルミニウ
ム53.2g（400mmol）およびエチルベンゼン83mLを入れ
た。その反応液を85℃で12時間加熱し、冷却後、水で反
応停止し、6N塩酸で酸性とした。その混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポ
レーションを行った。残留物を塩化メチレン／ヘキサン
と最後にヘキサンで洗浄して、固体24.3g（59％）を得
た。その固体を直接次の段階に使用した。
B.4−（４−エチルフェニル）酪酸 冷却管および窒素導入管を取り付けた500mL丸底フラ
スコに、３−（４−エチルベンゾイル）プロピオン酸4
1.2g（200mmol）、削り状亜鉛82.4g（400mmol）から調
製した活性化亜鉛および塩化第２水銀8.2gの水125mLお
よび濃塩酸8mL溶液、水77mL、濃塩酸177mL、ならびにト
ルエン100mLを入れた。さらに濃塩酸50mLを２回加えな
がら、その混合物を60時間還流させ、冷却後、分液を行
った。有機層を3N水酸化ナトリウム水溶液中に抽出し、
次にその水溶液を酸性として、酢酸エチルで抽出した。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレーションし
て、融点70〜72℃の標題化合物を28.9g（75％）得た。
元素分析；C12H16O2： 計算値:C 74.97、Ｈ 8.39。
実測値:C 75.00、Ｈ 8.23。
C.7−エチル−１−テトラロン 実施例9Bと同様にして、標題化合物の油状物17.9g（6
8％）を得た。
HRMS;C12H14O： 計算値:174.1045。
実測値:174.10316。
D.7−エチル−１−アセトキシナフタレン 冷却管および窒素導入管を取り付けた250mL丸底フラ
スコに、７−エチル−１−テトラロン17.9g（103mmo
l）、ｐ−トルエンスルホン酸1.96g（10mmol）および酢
酸イソプロペニル125mLを入れた。反応液を18時間還流
後、冷却し、2,3−ジシアノ−5,6−ジクロロベンゾキノ
ン46.76g（206mmol）を加えた。発熱が鎮静した後、反
応液を２時間還流させて、冷却した。得られた沈殿を酢
酸エチルを用いて濾去し、濾液を希水酸化ナトリウム、
希塩酸および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エ
バポレーションした。残留物について、ヘキサン／酢酸
エチルを溶離液として用いて、シリカゲルでのクロマト
グラフィーを行って、油状物11.47g（52％）を得た。そ
の油状物を直接次の段階に使用した。
MS（％）:214（親,38）、172（100）、157（39）、43
（30）。
IR（cm-1,KBr）:1767（Ｃ＝Ｏ）。
以後の段階は、実施例10に従う。
E.4−フェニル−７−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オン 実施例10Bに記載の方法で、油状物として標題化合物
を収率41％で得た。
HRMS;C18H18O： 計算値:250.1353。
実測値:250.13337。
F.4−フェニル−７−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フト−１−オンオキシム 融点120〜122℃、収率100％。
元素分析；C18H19NO： 計算値:C 81.47、Ｈ 7.22、Ｎ 5.28。
実測値:C 81.45、Ｈ 7.17、Ｎ 5.23。
G.5−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−（１）−ベンゾアゼピン−２−オン 融点190〜193℃、収率66％。
元素分析；C18H19NO： 計算値:C 81.47、Ｈ 7.22、Ｎ 5.28。
実測値:C 81.56、Ｈ 7.16、Ｎ 5.32。
H.3−ブロモ−５−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−（１）−ベンゾアゼピン−２−オン 融点231〜235℃、収率76％。
元素分析；C18H19NOBr： 計算値:C 62.80、Ｈ 5.27、Ｎ 4.07。
実測値:C 62.45、Ｈ 5.11、Ｎ 3.95。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点211〜213℃、収率66％。
元素分析；C24H29N2O2Br： 計算値:C 63.02、Ｈ 6.39、Ｎ 6.12。
実測値:C 63.14、Ｈ 6.60、Ｎ 6.12。
J.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド シス異性体で、融点124〜127℃、収率73％。
元素分析；C24H29N5O2： 計算値:C 68.71、Ｈ 6.97、Ｎ 16.69。
実測値:C 68.75、Ｈ 6.72、Ｎ 16.59。
K.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 融点68〜78℃、収率100％。
HRMS;C24H31N3O2： 計算値:393.2409。
実測値:393.24513。
L.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−フェニル−８−エ
チル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼ
ピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点250〜256℃の標題化合物
を収率58％で得た。
元素分析；C32H36N8O3・1/2H2O： 計算値:C 65.18、Ｈ 6.32、Ｎ 19.00。
実測値:C 65.19、Ｈ 6.51、Ｎ 18.85。
実施例22 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−トリル）−
８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドを、実施例９と
同様にして合成した。
A.5−（４−トリル）,5−（２−トリル）ブチロラクト
ン 実施例９と同様にして油状物を得、それを直接用い
て、やはり油状物の３−シクロヘキシル−３−（４−ト
リル）酪酸を得た。それを直接次の段階に用いた。
B.4−（２−トリル）−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オン 実施例９に記載の方法で、ヘキサン／酢酸エチルを用
いた、シリカゲルでのクロマトグラフィーによって、５
−（４−トリル）−６−メチルテトラロン異性体から所
望の異性体を分離して、油状物として標題化合物を得
た。この段階までの総収率は３％であった。
HRMS;C18H18O： 計算値:250.1353。
実測値:250.13444。
C.4−（２−トリル）−７−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフト−１−オンオキシム 実施例９と同様にして、低融点固体として収率 ％で
標題化合物を得た。p279。
D.5−（２−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９と同様にして、融点215〜219℃の標題化合物
を収率30％で得た。
元素分析；C18H19NO・1/4H2O： 計算値:C 80.11、Ｈ 7.28、Ｎ 5.19。
実測値:C 80.25、Ｈ 7.36、Ｎ 5.09。
HRMS;C18H19NO： 計算値:265.1462。
実測値:265.14476。
E.3−ブロモ−５−（２−トリル）−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−
オン 実施例９と同様にして、融点200〜205℃の標題化合物
を収率79％で得た。
元素分析；C18H18BrNO： 計算値:C 62.80、Ｈ 5.27、Ｎ 4.07。
実測値:C 62.948、Ｈ 5.19、Ｎ 3.72。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−（２−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 実施例９と同様にして合成し、塩化メチレン／ヘキサ
ンからの結晶化によって所望のトランス体を分離して、
融点219〜221℃の標題化合物を収率86％で得た。
元素分析；C24H29BrN2O2・1/4H2O： 計算値:C 62.41、Ｈ 6.44、Ｎ 6.06。
実測値:C 62.34、Ｈ 6.50、Ｎ 5.96。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−（２−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 実施例９と同様にして、融点137〜139℃の標題化合物
を収率88％で得た。
元素分析；C25H29N5O2： 計算値:C 68.71、Ｈ 6.97、Ｎ 16.69。
実測値:C 68.45、Ｈ 6.96、Ｎ 16.72。
HRMS;C25H29N5O2： 計算値:419.2315。
実測値:419.23307。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−（２−トリル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド 実施例９と同様にして、融点70〜90℃の固体として標
題化合物を収率100％で得た。
HRMS;C24H31N3O2： 計算値:393.2409。
実測値:393.23797。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフ
ェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２−トリル）
−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベ
ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点238〜243℃の白色固体と
して標題化合物を収率48％で得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、28.4、29.3、29.6、3
4.1、38.3、42.7、50.1、50.8、53.1、53.7、116.9、12
1.1、121.2、123.4、125.3、125.4、125.6、125.8、12
5.9、126.6、126.8、127.1、128.1、128.4、129.6、12
9.7、130.0、130.9、131.3、133.3、134.4、137.4、13
7.9、155.5、167.9、170.7、173.1。
FAB質量スペクトル分析（％）:581（7,親＋１）、508
（11）、309（15）、155（87）、137（15）、121（2
2）、119（100）、103（58）。
元素分析；C32H36N8O3・H2O： 計算値:C 64.20、Ｈ 6.40、Ｎ 18.72。
実測値:C 64.46、Ｈ 6.46、Ｎ 18.51。
実施例23 Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−（３−
テトラゾリルフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−
フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合
成 A.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−ブロ
モ−２−オキソ−５−フェニル−８−エチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド ３−ブロモ−５−フェニル−８−エチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オンか
らＮ−（１−メチルシクロヘキシル）−ヨウドアセトア
ミドを用いて、実施例20Iと同様にして、融点156〜158
℃のトランス体を、収率80％で得た。
元素分析；C27H33N2O2Br： 計算値:C 65.19、Ｈ 6.69、Ｎ 5.63。
実測値:C 65.30、Ｈ 6.80、Ｎ 5.54。
B.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−アジ
ド−２−オキソ−５−フェニル−８−エチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド 実施例20と同様にして、泡状物として、標題化合物を
収率71％で得た。
HRMS;C27H33N5O2： 計算値:459.2627。
実測値:459.26453。
C.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−アミ
ノ−２−オキソ−５−フェニル−８−エチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド 実施例20と同様に、融点85〜100℃の標題化合物を収
率100％で得た。
HRMS;C27H35N3O2： 計算値:433.2721。
実測値:433.27089。
D.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−（３
−テトラゾリルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−
フェニル−８−エチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例20と同様にして、融点215〜220℃の標題化合物
を収率63.5％で得た。
元素分析；C35H40N8O3・2/3H2O： 計算値:C 66.44、Ｈ 6.58、Ｎ 17.71。
実測値:C 66.42、Ｈ 6.62、Ｎ 17.67。
実施例24 Ｎ−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−（３−
テトラゾリルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−フ
ェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合
成 A.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−ブロ
モ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド ３−ブロモ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オンか
らＮ−（１−メチルシクロヘキシル）−ヨウドアセトア
ミドを用いて、実施例20Iと同様にして、融点ｘ℃のト
ランス体を、収率ｘ％で得た。
元素分析；C27H33N2O2Br： 計算値:C ｘ 、Ｈ 6.69、Ｎ 5.63。
実測値:C 65.30、Ｈ 6.80、Ｎ 5.54。
B.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−アジ
ド−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド 実施例20と同様にして、泡状物として、標題化合物を
収率ｘ％で得た。
HRMS;C26H31N5O2： 計算値:x。
実測値:459.26453。
C.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−アミ
ノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド 実施例20と同様にして、融点ｘ℃の標題化合物を収率
100％で得た。
HRMS;C26H33N3O2： 計算値:x。
実測値:433.27089。
D.N−（１−メチルシクロヘキシル） ２−［３−（３
−テトラゾリルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−
フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例20と同様にして、融点259〜263℃の標題化合物
を収率80％で得た。
元素分析；C34H38N8O3・1/3H2O： 計算値:C 66.65、Ｈ 6.38、Ｎ 18.20。
実測値:C 66.63、Ｈ 6.35、Ｎ 18.24。
実施例25 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフェ
ニル）ウレイド）−２−オキソ−５−シクロヘキシルメ
チル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド A.3−シクロヘキシルメチル−３−（４−トリル）酪酸 実施例９に記載の方法で、黄色油状物として標題化合
物を得て、それを次の段階で直接使用した。
B.4−シクロヘキシルメチル−７−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフト−１−オン 実施例９に記載の方法で、これらの段階の総収率20％
にて、黄色油状物として標題化合物を得て、それを直接
オキシムに変換した。
HRMS;C18H24O： 計算値:256.1827。
実測値:256.18335。
C.4−シクロヘキシルメチル−７−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフト−１−オンオキシム 実施例９に記載の方法で、暗黄色の標題化合物を得
て、それを直接ラクタムに変換した。
D.5−シクロヘキシルメチル−８−メチル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−２−オン 実施例９に記載の方法で、これらの総収率72％で融点
155〜157℃の標題化合物を得た。
元素分析；C18H25NO： 計算値:C 79.66、Ｈ 9.28、Ｎ 5.16。
実測値:C 79.53、Ｈ 9.35、Ｎ 5.17。
E.3−ブロモ−５−シクロヘキシルメチル−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−２−オン 実施例９に記載の方法で、収率92％で融点150〜158℃
の標題化合物を得た。
元素分析；C18H24BrNO： 計算値:C 61.72、Ｈ 6.91、Ｎ 4.00。
実測値:C 62.09、Ｈ 7.05、Ｎ 3.99。
F.N−ｔ−ブチル ２−［３−ブロモ−２−オキソ−５
−シクロヘキシルメチル−８−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタ
ン酸アミド 実施例９に記載の方法で合成を行った。ヘキサン／酢
酸エチルを溶離液として用いて、シリカゲルでのクロマ
トグラフィーを行ってジアステレオマーを分離した後、
極性の高い方のトランス体をヘキサンから結晶化させ
て、収率49％で得た。融点は166〜170℃であった。
元素分析；C24H35BrN2O2・1/4H2O： 計算値:C 61.60、Ｈ 7.65、Ｎ 5.99。
実測値:C 61.60、Ｈ 7.94、Ｎ 5.95。
G.N−ｔ−ブチル ２−［３−アジド−２−オキソ−５
−シクロヘキシルメチル−８−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタ
ン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率61％で融点100〜105℃
の固体として標題化合物を得た。
元素分析；C24H35N5O2・1/4H2O： 計算値:C 67.03、Ｈ 8.32、Ｎ 16.28。
実測値:C 67.31、Ｈ 8.68、Ｎ 16.55。
H.N−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−シクロヘキシルメチル−８−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタ
ン酸アミド 実施例９に記載の方法で、定量的収率で融点239〜247
℃の標題化合物を得た。
元素分析；C24H37N3O2・３H2O： 計算値:C 673.55、Ｈ 9.55、Ｎ 9.26。
実測値:C 63.95、Ｈ 9.21、Ｎ 9.31。
I.N−ｔ−ブチル ２−［３−（（３−テトラゾリルフ
ェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−シクロヘキシル
メチル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９に記載の方法で、収率69％で融点240〜245℃
の標題化合物を白色固体として得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.1、26.1、26.3、26.5、2
8.8、32.8、34.1、36.0、38.6、39.2、43.3、51.3、52.
2、53.4、54.3、115.7、119.6、122.5、124.1、128.5、
129.5、131.1、138.9、140.4、154.5、155.0、167.4、1
76.5、177.3。
MS（％）:587（16,親＋１）、514（38）、327（4
8）、158（46）、155（36）、146（57）、144（51）、1
32（48）,120（43）,119（100）,103（45）。
元素分析；C32H42N8O3・1/3H2O： 計算値:C 64.84、Ｈ 7.26、Ｎ 18.90。
実測値:C 64.74、Ｈ 7.45、Ｎ 18.88。
実施例26 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−（５−テトラ
ゾリル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキ
ソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタ
ン酸アミドの合成 A.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボメトキシフ
ェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−
８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベン
ゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５
−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸ア
ミド（実施例9H）を用いて、実施例10Iと同様にして、
融点130〜140℃の標題化合物を、白色固体として収率69
％で得た。
元素分析；C32H42N4O5・1/2H2O： 計算値:C 67.23、Ｈ 7.58、Ｎ 9.80。
実測値:C 67.36、Ｈ 8.07、Ｎ 9.63。
B.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例10Jと同様にして、融点240〜250℃の標題化合
物を白色固体として、収率90％で得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.7、25.8、26.1、28.2、3
2.1、32.4、37.7、40.7、47.1、50.6、53.1、54.3、12
2.9、124.1、126.6、127.1、129.2、129.5、129.8、13
1.8、133.4、137.4、139.1。139.3、156.45、169.0、17
1.0、174.9。
元素分析；C31H40N4O5： 計算値:C 67.86、Ｈ 7.35、Ｎ 10.21。
実測値:C 67.96、Ｈ 7.65、Ｎ 10.09。
C.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミドカリウム塩 前段階で得られたカルボン酸から、メタノール中で水
酸化カリウムを用いて、融点228〜238℃の標題化合物を
収率90％で得た。
元素分析；C31H39N4O5K・H2O： 計算値:C 61.57、Ｈ 6.83、Ｎ 9.26。
実測値:C 61.33、Ｈ 7.17、Ｎ 9.09。
D.N−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−（５−テト
ラゾリル））カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−
オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］
エタン酸アミド ５−アミノテトラゾールを用いて、実施例10Kと同様
にして、イソプロピルエーテルから融点228〜235℃の標
題化合物を、白色固体として、収率50％で得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、22.8、22.9、26.2、2
6.3、28.9、32.3、32.4、37.8、37.9、40.4、47.8、50.
0、52.1、53.9、68.3、117.9、122.1、122.2、123.3、1
24.6、128.4、128.9、130.9、131.2、133.3、139.3、13
9.5、140.4、150.9、155.3、166.9、167.5、175.9。
FAB質量スペクトル分布（％）:616（60,親＋１）、31
3（65）、144（82）、132（100）、120（65）。
元素分析；C32H41N9O4・1/4H2O・1/4（C6H14O）： 計算値:C 62.70、Ｈ 7.07、Ｎ 19.67。
実測値:C 62.37、Ｈ 7.18、Ｎ 19.94。
実施例27 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−メタンスルホ
ニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド−２−オキソ
−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン
酸アミド メタンスルホンアミドを用いて、実施例10Kと同様に
して、イソプロピルエーテルから融点198〜208℃の標題
化合物の白色固体を、収率28％で得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.9、22.7、26.1、26.3、2
8.6、32.3、32.5、37.8、40.4、41.3、47.6、50.0、51.
8、51.9、53.8、68.5、118.2、122.5、123.4、124.4、1
28.2、129.0、131.3、131.8、133.5、138.8、138.9、14
0.4、155.2、166.8、166.9、167.0、174.9。
FAB質量スペクトル分布（％）:648（70,親＋Na+）、5
53（75）、313（72）、144（82）、132（100）。
元素分析；C32H43N5O6S： 計算値:C 61.42、Ｈ 6.93、Ｎ 11.19。
実測値:C 61.42、Ｈ 7.24、Ｎ 11.11。
実施例28 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−（Ｎ−トリフロオロ
メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイド
−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−
イル］エタン酸アミド トリフルオロメタンスルホンアミドを用いて、実施例
10Kと同様にして、融点275〜285℃の標題化合物を、収
率78％で得た。
13C NMR（δ、CDCl3）:20.9、22.7、26.0、26.1、2
8.4、32.2、32.4、40.3、47.4、52.0、53.3、68.5、12
3.8、127.9、128.2、131.4、133.5、135.9、138.4、14
0.1、140.2、155.4、168.0、173.9。
FAB質量スペクトル分布（％）:718（100,親＋K+）、6
62（14）、394（12）、144（26）、132（25）。
元素分析；C32H40N5O6SF3・5/4H2O： 計算値:C 54.73、Ｈ 6.10、Ｎ 9.97。
実測値:C 54.74、Ｈ 5.72、Ｎ 9.58。
実施例29 （＋）および（−）Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−
テトラゾリルフェニルウレイド）−２−オキソ−５−フ
ェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの合
成 Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（Ｌ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミ
ド）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イ
ル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラスコに、Ｎ−
ｔ−ブチル ２−［３−アミノ−２−オキソ−５−フェ
ニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド1.00
g（2.64mmol）、ｔ−BOC−Ｌ−フェニルアラニン0.70g
（2.64mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール0.40
4g（2.64mmol）、エチル（ジメチルアミノ−プロピル）
カルボジイミド塩酸塩0.506g（2.64mmol）およびトリエ
チルアミン0.662mL（4.75mmol）を入れた。その反応液
を室温で14時間撹拌し（展開液酢酸エチル／ヘキサン＝
1/1でのt1cで、ジアステレオマーについて、Rf＝0.35/
0.3 2）、酢酸エチルに取り、水、1N塩酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーションして、それ以
降の使用に適した泡状物1.60g（97％）を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.26,1.31（いずれもs,9H）、
1.373,1.379（いずれもs,9H）、2.30,2.34（いずれもs,
3H）、2.8〜3.1（m,5H）、3.03（ABq，JAB＝15,Δν＝2
75）および3.19（ABq，JAB＝16,Δν＝294,2H）、3.4〜
3.5（m,2H）、5.1,5.4および5.9（いずれもm,NH,3H）、
6.7〜7.4（m,13H）。
FAB質量スペクトル分布（％）:627（親＋1,19）、527
（100）、498（61）、454（76）、234（77）、208（8
2）、120（64）。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（Ｌ−２−アミノ−３−フ
ェニルプロピオンアミド）−２−オキソ−５−フェニル
−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベ
ンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた125mL丸底フラスコに、上記
泡状物および酢酸エチル40mLを入れた。その溶液を０℃
に冷却し、塩化水素ガスで飽和させ、０℃で撹拌して2.
5時間かけて室温まで温度上昇させ（t1cで原料が消失
し、５％アセトニトリル水溶液でRf＝0.3および0.2の生
成物が示された）、重炭酸ナトリウム水溶液の入った大
きいフラスコ中に注ぎ入れた。有機層をさらに追加の重
炭酸塩水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、エバポレーションを行った。残留物について、溶離
液として３％アセトニトリル水溶液を用いて、シリカゲ
ルでのクロマトグラフィーを行って、各ジアステレオマ
ーを油状物／泡状物として得た。
極性の低いジアステレオマー:618mg（46％），aD＝−
71.8（ｃ＝1,CH2Cl2）： 1H NMR（δ、CDCl3）:1.27（s,9H）、1.40（broad
s,2H）、2.30（s,3H）、2.52（m,1H）、2.68（dd,J＝9,
16,1H）、2.92（m,1H）、3.05（ABq，JAB＝16,Dn＝302,
2H）、3.11（dd,J＝3.5,12,1H）、3.53（m,1H）、4.10
（m,1H）、4.52（m,1H）、5.99（s,1H）、6.9〜7.4（m,
13H）、8.11（d,J＝7,1H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.1、28.6、36.6、40.9、4
3.8、48.9、51.2、53.8、56.2、125.8、126.3、126.8、
128.2、128.4、128.6、129.4、130.4、135.1、137.7、1
38.9、140.9、142.0、167.9、171.1、173.7。
極性の高いジアステレオマー:590mg（44％），aD＝＋
46.3（ｃ＝1,CH2Cl2）： 1H NMR（δ、CDCl3）:1.24（s,9H）、1.40（broad
s,2H）、2.26（s,3H）、2.58（m,2H）、2.93（m,1H）、
3.07（ABq，JAB＝16,Δν＝299,2H）、3.17（dd,J＝4,1
3,1H）、3.55（m,1H）、4.13（m,1H）、4.53（m,1H）、
5.99（s,1H）、6.9〜7.4（m,13H）、7.89（d,J＝7,1
H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.1、28.6、36.3、41.1、4
3.8、49.0、51.3、53.9、56.7、125.7、126.3、126.7、
128.3、128.4、128.7、129.3、130.4、135.1、138.1、1
39.0、140.9、141.9、167.9、171.1、174.0。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−オキソ−５−
フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、
（−）ジアステレオマー 冷却管および窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラ
スコに、極性の低い方のジアステレオマーであるＮ−ｔ
−ブチル ２−［３−（Ｌ−２−アミノ−３−フェニル
プロピオンアミド）−２−オキソ−５−フェニル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミド618mg（1.17mmo
l）、1,2−ジクロロエタン10mLおよびフェニルイソチオ
シアネート0.148mL（1.23mmol）を入れた。その溶液を
1.2時間還流し、冷却後、エバポレーションした。残留
物（主生成物のRfは、展開液を酢酸エチル／ヘキサン＝
1/1とした場合に0.3）をトリフルオロ酢酸10mLに取り、
60℃で50分間加熱し（展開液をメタノールの10％塩化メ
チレン溶液としたt1cで生成物のRfは0.3）、冷却後、エ
バポレーションした。残留物を酢酸エチルに取り、重炭
酸ナトリウム水溶液で洗浄し、1N塩酸50mLで２回抽出し
た。その酸層を酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナトリウムで
pHを８に調節し、酢酸エチルで洗浄した。有機層をブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーシ
ョンを行って、それ以降の使用に適した泡状物を282mg
（64％）得た。aDは−131.4（ｃ＝1,CH2Cl2）。スペク
トルデータは、そのラセミ体のものと一致していた。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−オキソ−５−
フェニル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド、
（＋）ジアステレオマー 上記の方法と同様にして、収率63％で、標題化合物を
得た。aD＝＋138.0（ｃ＝1,CH2Cl2）。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−テトラゾリルフェニ
ルウレイド）−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド、（−）ジアステレオマー 実施例9Iと同様にして、Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−
アミノ−２−オキソ−５−フェニル−８−メチル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−
イル］エタン酸アミドの（＋）ジアステレオマーから、
融点194〜204℃で、aD＝−101.4（ｃ＝1,CH2Cl2）の標
題化合物を、塩化メチレン／イソプロピルエーテルから
収率34％で得た。スペクトルデータは、実施例16で得ら
れたラセミ体のものと一致していた。
実施例30 シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−（Ｎ
−メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウレイ
ド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）−７
−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−１
−イル］エタン酸アミドの合成 A.4−（２−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシシク
ロヘキサノン エチレンケタール 標題化合物を、実施例１と同様にして、油状物として
収率90％で得て、次の段階に直接使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.7〜1.9（m,2H）、2.0〜2.3
（m,6H）、3.78および3.88（いずれもs,3H）、3.9〜4.1
（m,4H）、6.9〜7.4（m,4H）。
MS（％）:264（１、親）、165（10）、135（40）、10
1（100）。
B.4−（２−メトキシフェニル）シクロヘキサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を、低融点固体と
して収率44％で得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.91（m,2H）、2.22（m,2
H）、2.52（m,4H）、3.46（３重線の３重線,J＝4,12,1
H）、3.84（s,3H）、6.8〜7.3（m,4H）。
MS（％）:204（100、親）、147（80）、134（50）、1
19（45）、91（40）。
C.2−クロロ−４−（２−メトキシフェニル）シクロヘ
キサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率100％で黄
色油状物として得た。それはジアステレオマー混合物で
あり、次の段階に直接使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.8〜2.7（m,6H）、3.40およ
び3.55（各ジアステレオマーについてm,1H）、3.70およ
び3.83（各ジアステレオマーについてs,3H）、4.65およ
び5.31（いずれもm,1H）、6.8〜7.2（m,4H）。
MS（％）:238/240（100/30,Cl35／Cl37、親）、147
（50）、121（140）、91（40）。
D.2−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサノン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率25.5％で油
状物として得た。その油状物はシス体のみであり、次の
段階に直接使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.8〜2.7（m,6H）、3.6〜3.8
（m,2H）、3.83,3.85（いすれもs,3H）、6.8〜7.3（m,9
H）。
MS（％）:280（100、親）、134（80）、121（65）、9
1（50）。
E.2−フェニル−４−（２−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサノンオキシム 実施例１と同様にして、標題化合物を収率66％で、黄
色固体として得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.6〜2.2（m,4H）、3.35（m,1
H）、3.55（m,2H）、3.80（m,2H）、3.81（s,3H）、6.8
〜7.4（m,9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:24.8、31.3、36.4、40.2、4
9.5、55.3、110.4、120.7、126.3、126.9、127.2、128.
3、128.7、133.0、140.0、156.5、162.5。
MS（％）:296（親＋1,100）、155（70）、135（6
0）、119（100）、103（72）。
HRMS:C19H21NO2： 計算値:295.1572。
実測値:295.1605。
F.5−（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−2,3,
4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率33％で、白
色固体として得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.8〜2.2（m,4H）、2.6〜2.8
（m,2H）,3.38（m,1H）、3.79（s,3H）、4.59（m,1
H）、5.76（bs,1H,NH）、6.8〜7.4（9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:29.0、36.5、40.8、43.5、5
5.3、58.4、110.5、120.7、126.3、126.7、127.4、128.
3、129.2、134.1、142.2、156.0、177.0。
MS（％）:296（100,親）、192（18）、147（19）。
HRMS:C19H21NO2： 計算値:295.1572。
実測値:295.1545。
G.3−ブロモ−５−（２−メトキシフェニル）−７−フ
ェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン−２−オ
ン 実施例１と同様にして、標題化合物を収率29％で、泡
状物として得た。それはジアステレオマーの混合物であ
った。
1H NMR（δ、CDCl3）:2.0〜2.2（m,2H）、2.3〜2.6
（m,2H）,3.53（m,1H）、3.79および3.81（ジアステレ
オマーの２本のs,3H）、4.54および4.77（ジアステレオ
マーの２つのm,1H）、4.99（m,1H）、6.6〜7.4（m,10
H）。
H.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−ブロモ−５−
（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−ヘキサヒド
ロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１と同様にして、標題化合物を収率79％で、泡
状物として得た。それはジアステレオマーの混合物であ
った。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.27（s,9H）、2.2〜2.6（m,4
H）,3.57（m,1H）、3.59（ABq，JAB＝15,Δν＝167,2
H）、3.765（s,3H）、4.98（d,J＝10,1H）、5.28（m,1
H）、5.70（bs,1H,NH）、6.71（m,1H）,7.2〜7.4（m,9
H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:26.6、28.3、28.7、38.8、5
1.3、55.6、62.3、112.3、128.0、128.4、129.0、129.
4、130.2、130.4、167.7、170.5。
IR（cm-1,KBr）:1664（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:487（親,40）、414（45）、119（53）、91
（100）。
I.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アジド−５−
（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−ヘキサヒド
ロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１同様にして合成し、分離を行って、極性の低
い方の異性体を収率33％で得て、所望のシス体である極
性の高い方の異性体を泡状物として収率44.5％で得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.28（s,9H）、2.1〜2.3（m,3
H）,2.55（m,1H）、3.54（m,1H）、3.60（ABq，JAB＝1
5,Δν＝173,2H）、3.78（s,3H）、4.53（m,1H）、4.91
（m,1H）、5.65（bs,1H）、6.73（m,1H）、7.3〜7.5
（m,9H）。
13C NMR（δ、CDCl3）:28.7、36.0、37.2、38.0、4
8.4、51.1、55.6、61.1、61.5、112.3、113.2、128.7、
129.0、129.4、130.1、130.5、134.7、137.9、155.2、1
67.7、172.5。
IR（KBr,cm-1）:2104（N3）、1661（Ｃ＝Ｏ）。
HRMS:C25H31N5O3： 計算値:449.2427。
実測値:449.2430。
J.N−（ｔ−ブチル）−２−オキソ−３−アミノ−５−
（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−ヘキサヒド
ロアゼピン−１−イルエタン酸アミド 実施例１と同様にして、標題化合物を収率79％で、泡
状物として得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.24（１重線,9H）、2.3〜2.7
（多重線,4H）,3.71（s,3H）、3.8〜4.1（m,1H）、5.2
（m,1H）、6.7〜7.5（m,10H）、8.3（m,2H）。
IR（KBr,cm-1）:1664（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:424（親＋1,100）、351（55）、266（4
8）、223（80）。
HRMS:C25H33N3O3： 計算値:423.2514。
実測値:423.2611。
K.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カ
ルボメトキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−
（２−メトキシフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,
7−ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例1Kと同様にして、収率63％で融点230〜232℃の
白色固体を得て、それを次の段階に直接使用した。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.15（s,9H）、1.9〜2.4（m,4
H）,3.4（m,1H）、3.58（ABq，JAB＝16,Δν＝106）、
3.71（s,3H）、3.81（s,3H）、3.80（s,3H）、5.16（m,
2H）、5.75（bs,1H）、6.7〜7.7（m,15H）、7.95（bs,1
H）。
FAB質量スペクトル分析（％）:6015（親＋1,11）、52
8（44）、223（100）。
L.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−カ
ルボキシフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２
−メトキシフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−
ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例1Lと同様にして、定量的収率で標題化合物を白
色固体として得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.16（s,9H）、1.9〜2.4（m,4
H）,3.0〜3.5（m,4H）、3.70（s,3H）、5.18（m,1H）、
5.67（m,1H）、6.6〜7.9および8.28（m,16H）。
FAB質量スペクトル分析（％）:587（親＋1,13）、514
（20）、223（100）。
元素分析：C33H38N4O6・1/2H2O 計算値:C 66.54、Ｈ 6.60、Ｎ 9.41。
実測値:C 66.29、Ｈ 6.73、Ｎ 9.26。
M.シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−
（Ｎ−メタンスルホニル）カルボキサミドフェニル）ウ
レイド）−２−オキソ−５−（２−メトキシフェニル）
−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−ヘキサヒドロアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド 実施例1Mと同様にして、収率81％で標題化合物を得
た。
元素分析：C34H41N5O7S・H2O 計算値:C 59.90、Ｈ 6.36、Ｎ 10.27。
実測値:C 59.87、Ｈ 6.34、Ｎ 10.31。
実施例31 シス，シス−Ｎ−ｔ−ブチル−２−［３−（（３−テト
ラゾリルフェニル）ウレイド）−２−オキソ−５−（２
−メトキシフェニル）−７−フェニル−2,3,4,5,6,7−
ヘキサヒドロアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 実施例９と同様にして、融点205℃（分解）の固体とし
て標題化合物を収率33％で得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.12（s,9H）、1.9〜2.4（m,4
H）,3.5（m,2H）、3.60（ABq，JAB＝16,Δν＝91）、3.
70（s,3H）、5.1（m,1H）、5.78（bs,1H）、6.6〜7.6
（m,15H）、7.85（bs,1H,NH）。
13C NMR（δ、CDCl3）:28.3、37.6、37.9、38.1、4
7.9、51.0、52.3、61.3、110.5、116.9、120.7、121.
0、121.3、127.0、127.5、128.6、128.8、129.4、129.
9、133.0、138.2、155.0、168.0、175.0。
FAB質量スペクトル分析（％）:611（親＋1,3）、538
（16）、223（46）、91（100）。
元素分析：C33H38N8O4・H2O 計算値:C 63.04、Ｈ 6.41、Ｎ 17.82。
実測値:C 63.24、Ｈ 6.32、Ｎ 17.82。
実施例32 （＋）および（−）Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−
カルボキシフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シク
ロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミドの
合成 Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−（Ｌ−２−（ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオンアミ
ド）−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−
１−イル）エタン酸アミド 実施例29と同様にして、泡状物を得て、それを次の段
階に直接使用した。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−（Ｌ−２−アミノ−３−フ
ェニルプロピオンアミド）−２−オキソ−５−シクロヘ
キシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド 実施例29と同様にして合成し、３〜５％アセトニトリ
ル水溶液を用いたカラムクロマトグラフィーによって分
離して、２つのジアステレオマーを得た。
極性の低いジアステレオマー、41％，融点85〜95℃： HRMS:C32H44N4O3： 計算値:532.3403。
実測値:532.34533。
極性の高いジアステレオマー、40％，融点90〜95℃： HRMS:C32H44N4O3： 計算値:532.3403。
実測値:532.34314。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−オキソ−５−
シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミ
ド、（−）ジアステレオマー 実施例29と同様にして、融点83〜103℃の固体として
標題化合物を収率48％で得た。aD＝−57.2（ｃ＝1,CH2C
l2）。スペクトルデータは、ラセミ体のものと一致して
いた。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−（３−アミノ−２−オキソ−５−
シクロヘキシル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミ
ド、（＋）ジアステレオマー 上記の方法と同様にして、収率86％で、融点90〜100
℃の標題化合物を得た。aD＝＋60.0（ｃ＝1,CH2Cl2）。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキ
シル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド、
（−）ジアステレオマー 実施例10Iと同様にして、３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル安息香酸を用いて、融点145〜155℃の白色固体とし
て、収率72％で標題化合物を得た。aD＝−71.2（ｃ＝1,
CH2Cl2）。
FAB質量スペクトル分析（％）:605（親＋1,9）、571
（92）、532（27）、476（33）、311（43）、257（6
2）、144（100）。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル）エタン酸アミド、（−）ジアステレ
オマー 実施例10Jと同様にして、融点150〜160℃の白色固体
として標題化合物を収率50％で得た。aD＝−78.9（ｃ＝
1,MeOH）。スペクトルデータは、ラセミ体のものと一致
していた。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−ｔ−ブトキシカルボ
ニルフェニル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキ
シル−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル）エタン酸アミド、
（＋）ジアステレオマー 実施例10Iと同様にして、３−ｔ−ブトキシカルボニ
ル安息香酸を用いて、融点145〜155℃の白色固体とし
て、標題化合物を収率77％で得た。aD＝＋73.7（ｃ＝1,
CH2Cl2）。
1H NMR（δ、CDCl3）:0.4〜1.0（m,4H）、1.2〜1.6
（m,6H）、1.36（s,9H）、1.52（s,9H）、1.9〜2.1（m,
2H）、2.29（s,3H）、2.43（m,1H）、2.66（m,1H）、4.
21（ABq，JAB＝16,Δν＝389,2H）、4.61（m,1H）、6.2
3（m,1H,NH）、6.6〜8.0（m,5H）． 13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、25.8、25.9、26.2、2
8.1、28.8、32.2、38.1、40.4、47.6、50.5、53.9、81.
0、119.7、123.2、123.4、124.2、128.0、1128.7、131.
4、132.1、133.6、138.3、139.6、140.7、155.0、166.
0、167.3、174.1。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル）エタン酸アミド、（＋）ジアステレ
オマー 実施例10Jと同様にして、融点170〜180℃の白色固体
として、標題化合物を収率99％で得た。aD＝＋82.1（ｃ
＝1,MeOH）。スペクトルデータはラセミ体のものと一致
していた。
13C NMR（δ、CDCl3）:21.0、26.1、26.3、28.6、3
2.2、32.5、38.7、40.8、47.5、50.2、52.0、54.5、11
9.851、123.0、123.1、124.4、124.5、124.6、128.4、1
29.2、129.4、131.5、133.6、138.5、140.1、140.2、15
4.8、167.2、170.2、174.6。
Ｎ−ｔ−ブチル ２−［３−（３−カルボキシフェニ
ル）ウレイド−２−オキソ−５−シクロヘキシル−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミドカリウム塩、（＋）
ジアステレオマー 前段階で得られたカルボン酸から、メタノール中で水
酸化カリウムを用いて、融点210〜230℃の標題化合物を
収率100％で得た。aD＝＋ｘ（ｃ＝1,MeOH）。
実施例33 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボメ
トキシ）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェ
ニル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 冷却管および窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラ
スコに、３−カルボメトキシ安息香酸143mg（0.792mmo
l）、ジフェニルホスホリルアジド0.188mL（0.872mmo
l）、トリエチルアミン0.121mL（0.872mmol）、乾燥ベ
ンゼン5mLを入れた。反応液を１時間加熱還流させ、冷
却後、Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−アミノ−２
−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−１−イル］
エタン酸アミド300mg（0.792mmol）を加え、反応液をさ
らに18時間還流させた。反応混合物について、溶離液と
して酢酸エチル／塩化メチレンを用いて、シリカゲルで
クロマトグラフィーを行うことで、油状物としての生成
物410mg（93％）を得た。それをイソプロピルエーテル
を用いて粉砕することによって、融点150〜160℃の固体
を290mg（66％）得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.25（s,9H）、2.31（s,3
H）、2.7〜3.0（m,3H）、3.27（ABq，JAB＝16,Δν＝27
4）、3.77（s,3H）、4.15（m,1H）、4.61（m,1H）、6.0
8（s,1H）、6.59（d,1H）、6.9〜7.5（m,11H）、7.96
（s,1H）、8.08（s,1H）。13 C NMR（δ、DMSO−d6）:21.1、28.6、37.2、43.9、5
0.2、51.6、52.0、60.4、119.9、123.2、123.3、123.
5、126.2、126.3、128.3、128.5、128.7、130.4、130.
6、135.1、139.0、139.8、141.0、142.0、155.1、167.
2、167.4、171.2、173.1。
IR（cm-1,KBr）:1682、1668、1652（Ｃ＝Ｏ）。
MS（％）:557（70,親＋１）、484（100）、307（3
7）、234（48）、208（70）、119（59）。
元素分析：C32H36N4O5： 計算値:C 69.05、Ｈ 6.52、Ｎ 10.06。
実測値:C 68.84、Ｈ 6.59、Ｎ 9.99。
実施例34 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボキ
シ）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニ
ル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド 窒素導入管を取り付けた100mL丸底フラスコに、Ｎ−
（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−カルボメトキ
シ）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニ
ル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
（１）ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド75mg
（0.135mmol）、テトラヒドロフラン3mLおよび水酸化リ
チウム水和物28mg（0.674mmol）の水1mL溶液を加えた。
次にメタノール（3mL）を加えて溶液を得て、その反応
液を室温で18時間撹拌した。それを0.5N塩酸中に投入
し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。エバポレーションの後、残
留物を酢酸エチルに懸濁させ、濾過して、融点266〜267
℃の白色固体42mg（57％）を得た。
1H NMR（δ、DMSO−d6）:1.23（s,9H）、2.31（s,3
H）、2.58（m,1H）、2.9（m,2H）、3.31（m,1H）、3.33
（ABq，JAB＝16,Δν＝267）、4.32（m,2H）、4.46（m,
1H）、6.69（m,1H）、7.0〜7.6（m,12H）、8.00（s,1
H）、9.06（s,1H）。13 C NMR（δ、DMSO−d6）:20.8、28.5、43.1、48.9、5
0.3、52.0、118.3、121.6、122.0、122.2、124.8、121
5.9、126.4、127.5、127.6、128.0、128.1、128.8、12
8.9、130.6、131.4、134.8、137.9、140.5、141.6、14
2.7、154.0、167.0、167.3、170.3。
元素分析：C31H34N4O5・H2O： 計算値:C 66.41、Ｈ 6.47、Ｎ 9.99。
実測値:C 66.60、Ｈ 6.20、Ｎ 9.81。
実施例35 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（メ
タンスルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）ウレ
イド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン−
１−イル］エタン酸アミド ジメチルホルムアミド中で、エチル（ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下に、メタンスルホンアミドを、Ｎ−（１−ｔ
−ブチル）−２−［３−（（３−カルボキシ）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミドと縮合させて、収率
20％で標題化合物を得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.10（s,9H）、1.9（m,1H）
2.40（s,3H）、2.87（m,2H）、3.28（ABq，JAB＝１ 6,
Δν＝133）、3.34（s,3H）、4.24（m,1H）、4.46（m,1
H）、4.78（m,1H）、5.23（m,1H）、6.8〜7.5（m,12
H）、7.73（m,1H）。
FAB質量スペクトル分析（％）:620（親＋1,45）、547
（83）、307（53）、234（95）、208（100）。
実施例36 Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フ
ェニルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）ウ
レイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾアゼピン
−１−イル］エタン酸アミド ジメチルホルムアミド中で、エチル（ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミドと４−ジメチルアミノピリジ
ンの存在下に、フェニスルホンアミドを、Ｎ−（１−ｔ
−ブチル）−２−［３−（（３−カルボキシ）フェニ
ル）ウレイド）−２−オキソ−５−（フェニル）−８−
メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）ベンゾア
ゼピン−１−イル］エタン酸アミドと縮合させて、融点
180〜190℃の標題化合物を収率53％で得た。
1H NMR（δ、CDCl3）:1.09（s,9H）、2.34（s,3
H）、2.4（m,1H）、2.95（m,2H）、3.31（ABq，JAB＝1
6,Δν＝124）、4.27（m,1H）、4.82（m,1H）、5.42
（m,1H）、6.69（m,1H）、7.0〜7.5（m,15H）、7.73
（m,1H）、8.05（m,2H）。13 C NMR（δ、CDCl3）:21.0、28.6、28.7、37.3、43.
9、49.7、51.9、53.4、118.7、122.4、123.6、125.7、1
26.2、126.6、128.3、128.4、128.7、130.5、131.4、13
3.2、135.1、138.7、139.6、139.9、140.8、142.1、15
5.6、165.4、166.8、174.7。

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉの化合物または該化合物の医薬的
    に許容される塩。 ［式中、R1は（C1〜C10）アルキルであり； R2はフェニルまたは（C1〜C10）アルキルであって、そ
    のそれぞれがY1によって置換されていても良く； R3およびR4は水素、（C1〜C10）アルキルおよびフェニ
    ルからなる群から独立に選ばれる基であるか、あるいは
    それらが結合している２個の炭素とともにフェニル環を
    形成していてもよく、そのフェニル環はY2によって置換
    されていても良く； Ｘはテトラゾリルまたは−Ｃ（＝Ｏ）NHWであり、その
    場合のＷは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（C1〜C8）アルキル、−
    SO2（C1〜C8）アルキル、−SO2NH（C1〜C8）アルキル、
    −SO2CF3、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アリール、−SO2（フェ
    ニル）、−SO2（ベンジル）、−SO2NH（フェニル）、−
    SO2NH（ヘテロアリール）および−SO2（ヘテロアリー
    ル）から選択され、前記ヘテロアリールは、酸素、窒素
    および硫黄から選択されるヘテロ原子１〜４個を有する
    ５〜７員環の飽和または不飽和の炭化水素環であり、Ｗ
    のフェニル部分およびヘテロアリール部分は、適宜に１
    〜３個のフッ素原子で置換された（C1〜C6）アルキル、
    フェニル、ハロゲン、適宜に１〜３個のフッ素原子で置
    換された（C1〜C6）アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
    （C1〜C6）アルキル、−SO2、SO2NH2、−SO2NH（C1〜
    C6）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−NH2、−Ｃ（＝Ｏ）−NH
    （C1〜C6）アルキル、シアノおよび−Ｓ（C1〜C6）アル
    キルから独立に選択される１または２個の置換基で適宜
    に置換されていても良く； Y1およびY2は、水素、チエニル、ピリジル、フリル、お
    よびピリミジル、ハロゲン、適宜に１〜３個のフッ素原
    子で置換された（C1〜C6）アルキル、適宜に１〜３個の
    フッ素原子で置換された（C1〜C6）アルコキシ、ニト
    ロ、シアノ、アミノ、−NH（C1〜C6）アルキル、−Ｎ
    ［（C1〜C8）アルキル］2、−Ｓ−（C1〜C8）アルキ
    ル、−SO−（C1〜C8）アルキル、−SO2−（C1〜C8）ア
    ルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（C1〜C8）アルキル、−Ｃ（＝
    Ｏ）−Ｏ−（C1〜C8）アルキルおよびフェニルからなる
    群から独立に選択され、そのフェニルは、ハロゲン、
    （C1〜C6）アルキル、（C1〜C6）アルコキシ、ニトロ、
    シアノ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立に選
    択される１または２個の置換基によって適宜に置換され
    ていても良い。］
  2. 【請求項２】R2がフェニル、イソプロピルまたはシクロ
    ヘキシルである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3が水素でありR4がファニルである請求項
    １に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R3およびR4がそれらが結合している２個の
    炭素とともにフェニル基を形成している請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R2がフェニルであり、R3が水素であり、R4
    がフェニルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】R2がフェニルであり、R3およびR4がそれら
    が結合している２個の炭素とともにフェニル基を形成し
    ている請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】R2がイソプロピルであり、R3およびR4がそ
    れらが結合している２個の炭素とともにフェニル基を形
    成している請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】R2がシクロヘキシルであり、R3およびR4が
    それらが結合している２個の炭素とともにフェニル基を
    形成している請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】ＸがCONHSO2（C1〜C8）アルキルまたはテ
    トラゾリルである請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−
    （（３−Ｎ−（メタンスルホンアミド）カルボキサミ
    ド）フェニル）ウレイド−２−オキソ−５−（フェニ
    ル）−８−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
    （１）−ベンゾアゼピン−１−イル］エタン酸アミド；
    および Ｎ−（１−ｔ−ブチル）−２−［３−（（３−Ｎ−（フ
    ェニルスルホンアミド）カルボキサミド）フェニル）ウ
    レイド−２−オキソ−５−（フェニル）−８−メチル−
    2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−（１）−ベンゾアゼピン
    −１−イル］エタン酸アミドから選択される請求項１に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】（ａ）哺乳類における、疼痛、潰瘍およ
    び結腸炎などの消化器系疾患、ならびに不安および恐慌
    疾患などの中枢神経系疾患からなる群から選ばれる状態
    を治療または予防するか、あるいは（ｂ）哺乳類におけ
    るコレシストキニンの効果に拮抗する医薬組成物であっ
    て、 そのような状態の治療または予防に有効な量の請求項１
    に記載の化合物および医薬的に許容されるキャリアを含
    有してなる医薬組成物。
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