CN1203855C - 左西孟旦的药物溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及左西孟旦溶液的药物用途,尤其是用于静脉内给药。本发明的溶液具有增强的稳定性,并且它们作为输注溶液或注射溶液或输注浓缩液特别有效。左西孟旦在充血性心脏衰竭的治疗中是有效的。
Description
所属技术领域
本发明涉及左西孟旦溶液的药物用途,尤其是用于静脉内给药。本发明的溶液具有增强的稳定性,并且作为输注溶液或注射溶液或输注浓缩液它们特别有效。左西孟旦,或(-)-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈,在充血性心脏衰竭的治疗中是有效的。
本发明的背景技术
EP565546 B1和WO97/35841记载了左西孟旦,即[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]丙二腈的(-)-对映异构体及其制备方法。左西孟旦在心衰的治疗中是有效的,并有显著的与肌钙蛋白相联系的钙依赖性。左西孟旦由下式表示:
Sundberg,S.等,在Am.J.Cardiol.,1995;75:1061-1066中记载了左西孟旦对人体的血液动力学效果。Sandell,E.-P.等,在J.Cardiovasc.Pharmacol.,26(Suppl.1),S57-S62,1995中记载了人体静脉和口服给药后左西孟旦的药物动力学。WO93/21921记载了左西孟旦在治疗心肌局部缺血方面的用途。WO98/01111记载了左西孟旦的经皮组合物。临床研究证实了左西孟旦对心衰病人的有益效果。
药物肠道外、例如静脉内的给药方式提供了以下优点:
-静脉注射或输注药物的液体、通常是水溶液,会得到几乎即时的反应,
-胃肠外给药能更容易地控制治疗性反应,及
-当由于病人处于无意识状态或肠道吸收功能失活或缺乏而不能口服给药时,可以通过胃肠外给药。
制备左西孟旦溶液、尤其是适于静脉使用的溶液涉及一些由左西孟旦对化学或物理影响的敏感性而引起的问题。在溶液中,左西孟旦对化学降解敏感,它会限制液体的储藏期限并会产生不期望的降解产物。左西孟旦在水中是难溶性的并易于从水溶液中产生沉淀。静脉溶液的沉淀是非常危险的,因为颗粒性物质会阻断血管。当pH低于中性时左西孟旦的溶解度进一步显著降低,因而低pH原则上看来是不适宜的。所以需要改良的左西孟旦水性制剂,使它在延长的储藏期内具有化学和物理的稳定性,并适于静脉内给药。
发明概要
已发现如果将溶液的pH由中性降低到低于5、优选降低到4.5或更低、最优选降低到3-4.2,可以显著改善左西孟旦溶液的化学稳定性。此外,还发现在这种具有化学稳定性的溶液中,能够避免活性成分的沉淀。
因此,一方面本发明提供具有改善的稳定性的药物水溶液,其中含有
(a)作为活性成分的左西孟旦或其药学上可接受的盐,溶液的pH值低于5,优选大约4.5或更低,最优选大约3-大约4.2,及任选地
(b)一种增溶剂(solubility enhancing agent)。
另一方面,本发明提供一种具有改善的稳定性的静脉输注溶液,其中含有
(a)作为活性成分的左西孟旦或其药学可接受的盐,溶液的pH值低于5,优选大约4.5或更低,最优选大约3-大约4.2;及任选地
(b)一种增溶剂。
另一方面本发明还提供了一种静脉输注浓缩液,特别地在使用前用水性介质稀释,其中含有
(a)作为活性成分的左西孟旦或其药学可接受的盐;
(b)包含乙醇的有机溶剂;
(c)稳定性增强量的药学上可接受的有机酸,其pKa在2-4的范围内,及任选地
(d)一种增溶剂。
发明的详细描述
左西孟旦在室温下是结晶粉末,其pKa为6.26。室温时左西孟旦在磷酸盐缓冲液中的溶解度是0.4mg/ml(pH7.4),0.03mg/ml(pH6)和0.02mg/ml(pH2)。因此当pH低于中性时左西孟旦的水溶性急剧降低。然而,已发现在pH低于5时能制备左西孟旦的药学上可接受的水溶液。这些溶液在延长的时间期限内具有化学和物理方面的稳定性,因此它们尤其适于药物方面的用途。
一方面,本发明提供一种药物组合物,其包含溶于pH低于5、优选大约4.5或更低、最优选大约3-大约4.2的溶液中的左西孟旦或其药学上可接受的盐作为活性成分。本发明组合物在各种其中左西孟旦必须以水溶液的形式储藏以得到延长的储藏期的药物应用中尤其有用。
本发明组合物中所含的左西孟旦的治疗有效量依赖于例如组合物的给药途径、治疗过程和所治疗的病情。一般地,组合物中左西孟旦的量在大约0.001-5mg/ml范围内。根据给药途径、病人的年龄、体重和病情,人体服用左西孟旦的每日剂量在大约0.1-50mg,优选大约0.2-20mg范围内。在治疗充血性心衰时,稳定状态的左西孟旦的优选的血浆峰值水平在大约1-大约300ng/ml范围内,更优选大约10-大约150ng/ml,并尤其优选大约20-大约60ng/ml。左西孟旦可以通过静脉内给药,其输注速度在大约0.005-100μg/kg/min范围内,典型地为0.01-10μg/kg/min,更典型地大约为0.02-1μg/kg/min。连续输注治疗充血性心衰时,左西孟旦适宜的输注速度为0.05-0.4μg/kg/min。
可以用已知方法制备左西孟旦的盐。药学可接受的盐作为活性药物是有效的,然而优选的盐是与碱金属或碱土金属形成的盐。
必须控制组合物的pH以保持活性成分所需的稳定性。因此,可以使用有效量的适宜的药学可接受的酸性化合物或缓冲***以保持组合物的pH在理想范围内。优选的酸性化合物包括pKa在大约2-大约4范围内的药学可接受的有机酸。这些酸包括2-羟基链烷酸,例如柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸。如果使用药学上可接受的缓冲***,则其选自能有效地保持pH低于5、优选4.5或更低,最优选在大约3-4.2范围内的一组缓冲剂,这些缓冲剂在本领域是熟知的。最优选地,缓冲剂可以选自柠檬酸盐、醋酸盐、磷酸盐和乳酸盐缓冲剂。缓冲***的制备对于本领域的技术人员是熟知的。一般地,使用能将pH调整到理想范围的必需量的酸性化合物或缓冲剂。然而所用的量必须是药学可接受的。
本发明组合物也可以包括增溶剂。此处术语″增溶剂″指能够增加可在水溶液中保持溶解状态的左西孟旦量、包括防止左西孟旦发生结晶或结晶生长的物质。适宜的增溶剂包括共溶剂,例如乙醇或丙二醇、表面活性剂和聚合物质,例如聚山梨醇酯、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、泊咯沙姆(poloxamer)或聚乙烯吡咯烷酮,以及油性脂肪酸及其单或二甘油酯,例如亚油酸或甘油基单月桂酸酯。一般地,增溶剂的用量大约为组合物重量的0.001-80%,优选0.005-10%,最优选0.01-5%。对于其中可接受的辅助剂的选择受到限制的静脉内给药,聚乙烯吡咯烷酮或乙醇或其混合物是优选的增溶剂,最优选聚乙烯吡咯烷酮。适宜的聚乙烯吡咯烷酮是平均分子量低于40,000者,更适宜的是低于5000者,特别是大约为2,500者。例如这样的聚乙烯吡咯烷酮是Kollidon PF12(注册商标)。
能理解的是,本发明的组合物也可以包括本领域通常使用的各种添加剂,例如防腐剂。
另一方面,本发明提供一种含有左西孟旦或其盐作为活性成分的水性静脉溶液,该溶液的pH值低于5,优选大约4.5或更低,最优选大约3-大约4.2。本发明的水性静脉溶液(其可以是例如注射液或输注用溶液)在延长的时间期限内、在储藏条件下具有化学和物理稳定性。优选的水性静脉溶液是已制成的可以即时用于输注或一次性注射(bolus injection)的静脉溶液。
本发明的水性静脉溶液中左西孟旦的含量依赖于例如治疗过程和所治疗的状况,但通常为治疗有效量。此含量可以在例如大约0.001-1.0mg/ml、优选约0.005-0.5mg/ml、最优选大约0.01-0.1mg/ml的范围内变化。
为将本发明的水性静脉组合物的pH保持在理想范围内,可以如上所述使用适宜的药学上可接受的酸性化合物或缓冲***。
本发明的水性静脉组合物也可以含有增溶剂用以增加可在水溶液中保持溶解状态的左西孟旦的量,包括防止左西孟旦发生结晶或结晶生长。对于可接受的辅助剂的选择受到限制的静脉内给药,聚乙烯吡咯烷酮或乙醇或其混合物是优选的增溶剂,最优选聚乙烯吡咯烷酮。在水性静脉用组合物中增溶剂的用量通常大约为水性静脉用组合物重量的0.001-20%,优选0.005-5%。聚乙烯吡咯烷酮的优选用量大约为水性静脉用组合物重量的0.005-0.5%。
本发明水性静脉用组合物还可以含有生理学和药学上可接受的有效地使水性静脉用组合物等渗-即有与0.9%氯化钠溶液一致的渗透压的化合物。这些化合物的典型的例子是氯化物盐如NaCl和糖如山梨醇、甘露醇和右旋糖/葡萄糖。等渗溶液的制备对于本领域的技术人员是熟知的。
也可以例如在搅拌条件下将左西孟旦和其他辅助剂溶解在无菌等渗水性介质例如0.9%氯化钠溶液中而制备本发明的水性静脉用组合物。或者将适宜量的等渗调节化合物与左西孟旦和其他辅助剂共同溶解在水性介质,例如无菌蒸馏水中。也可以通过先将左西孟旦和其他辅助剂溶解在适宜的溶剂如乙醇中,然后用无菌等渗水性介质稀释此溶液而制备本发明的溶液。将散装的溶液过滤并灌装到输液瓶或安瓿中。优选按本领域已知的方式采用高压灭菌法使产品灭菌。
本发明另一方面还提供一种药物溶液,特别是临用前用水性介质稀释的静脉内输注浓缩物,其中含有(a)作为活性成分的左西孟旦或其药学可接受的盐,(b)包含乙醇、优选无水乙醇的药学上可接受的有机溶剂和(c)稳定性提高所需量的药学上可接受的有机酸,其pKa在大约2-4范围内。已发现pKa在大约2-大约4范围内的药学上可接受的有机酸能改善左西孟旦在本发明的浓缩溶液中的稳定性。还发现可以用水性输液用介质成功地稀释本发明浓缩溶液,以得到在延长的时间段内具有化学和物理稳定性的水性静脉用溶液。
药学上可接受的有机溶剂的量通常为本发明浓缩溶液重量的90-99.9%,优选95-99.9%。典型地,至少大约50%的溶剂重量是乙醇。更适宜地,溶剂主要由乙醇组成,其中溶剂重量的至少90%、优选至少95%、更优选至少99%是乙醇。最优选地溶剂仅由乙醇组成,优选无水乙醇。
所述药学上可接受的有机酸的量优选为浓缩溶液重量的0.005-2%,优选0.01-1%。所述药学上可接受的有机酸优选2-羟基链烷酸。这些酸包括柠檬酸、乳酸、酒石酸和苹果酸,最优选的是柠檬酸。
本发明的浓缩溶液中左西孟旦的含量一般是治疗有效量。此量可以在例如大约0.1-10mg/ml、优选大约0.5-8mg/ml、最优选大约1-5mg/ml的范围内变化。
本发明的浓缩溶液也可以含有增溶剂,以增加可以在水溶液中保持溶解状态的左西孟旦的量,包括防止左西孟旦形成结晶或结晶生长。本发明浓缩溶液中增溶剂的量一般大约为组合物重量的0.01-5%。增溶剂的选择如上所述。最优选的增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的优选量一般为浓缩组合物重量的大约0.5-2%。
用于静脉输注的特别优选的浓缩溶液含有:
(a)0.01-1.0%(重量)的左西孟旦或其药学上可接受的盐,
(b)95-99.5%(重量)的无水乙醇,
(c)0.03-0.6%(重量)的柠檬酸,以及
(d)0.5-2%(重量)的聚乙烯吡咯烷酮。
可以在搅拌条件下,在无菌制剂容器内,将增强稳定性的有机酸、左西孟旦和任选的增溶剂及可能的其他添加剂溶解于溶剂中而制备浓缩溶液。所得散装溶液经过无菌滤器过滤。本产品的灭菌法优选无菌过滤,因为乙醇溶液存在***的危险而不能采用高压灭菌。将无菌过滤的散装溶液无菌灌装到注射用小瓶中,并用橡胶塞封闭。
使用前用水性介质稀释静脉输注用浓缩溶液。典型地用用于静脉输注的等渗水性介质稀释浓缩溶液,如5%葡萄糖溶液或0.9%NaCl溶液。稀释浓缩的输注液从而得到水性静脉溶液,根据例如治疗过程和所治疗的状况,其中左西孟旦的量一般在大约0.001-1.0mg/ml,优选大约0.005-0.5mg/ml,最优选大约0.01-0.1mg/ml。
以下实施例将说明本发明,而不限制本发明。
实施例1.静脉内输注用浓缩溶液
(a)左西孟旦 2.5mg/ml
(b)KollidonPF12 10mg/ml
(c)柠檬酸 2mg/ml
(d)无水乙醇 加至1ml(785mg)
在无菌的制剂容器中,在搅拌条件下,将柠檬酸、KollidonPF12和左西孟旦溶于无水乙醇中以制备浓缩溶液。通过无菌滤器(0.22μm)将所得大量溶液过滤。本产品的灭菌方法是无菌过滤,因为乙醇溶液存在***的危险而不能采用高压灭菌。将无菌过滤后的散装溶液无菌灌装到8ml和10ml(具有5ml和10ml填充体积)注射用小瓶中,并用橡胶塞封闭。本产品在2-8℃下的储藏期限为2年。
实施例2.
研究了柠檬酸对于贮存在不同温度下的乙醇性输注浓缩溶液中的左西孟旦化学稳定性的影响。按照实施例1所述制备溶液。结果示于表1和2。在表中,″OR-1746″指(4-乙氧基-6-亚氨基-5-{[4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)-苯基]亚肼基}-5,6-二氢-1(H)-嘧啶-2-亚基)-[4-(4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氢-哒嗪-3-基)-苯偶氮基]乙腈。
表1.柠檬酸对左西孟旦化学稳定性的影响。所有溶液均含有左西孟旦(1.25mg/ml)、Kollidon PF12(10mg/ml)和无水乙醇(加至1ml)。
柠檬酸mg/ml | 贮存时间/降解产物的量(OR-1746) | |
2-8℃ | 40℃ | |
0 | 5周/0.34% | 5周/10.9% |
0.25 | 13周/0.29% | 13周/6.2% |
0.50 | 13周/0.20% | 13周/4.4% |
0.75 | 13周/0.16% | 13周/3.5% |
1.00 | 13周/0.13% | 13周/3.0% |
1.50 | 13周/0.10% | 13周/2.2% |
2.00 | 13周/0.10% | 13周/1.7% |
表2.柠檬酸对左西孟旦化学稳定性的影响。所有溶液均含有左西孟旦(2.50mg/ml)、Kollidon PF12(10mg/ml)和无水乙醇(加至1ml)。
柠檬酸mg/ml | 贮存时间/降解产物的量(OR-1746) | |
2-8℃ | 40℃ | |
0 | 12个月/3.94% | nd |
2.0 | 4个月/0.20%12个月/0.39%18个月/0.59% | 4个月/5.6%ndnd |
2.5 | 4个月/0.16%12个月/0.28%18个月/0.47% | 4个月/3.2%ndnd |
nd=未检测
结果显示柠檬酸显著改善左西孟旦在输注浓缩溶液中的化学稳定性。
实施例3.水性输注溶液,pH3.9
(a)左西孟旦 0.025mg/ml
(b)KollidonPF12 0.10mg/ml
(c)柠檬酸 0.02mg/ml
(d)乙醇 7.85mg/ml
(e)氯化钠 9.0mg/ml
(f)水 加至1ml
用等渗(0.9%)氯化钠溶液将实施例1的输注浓缩溶液稀释制得上述水性输注溶液,所得水溶液含有0.025mg/ml左西孟旦。此稀释溶液澄清而无沉淀。
分别在贮存24小时(室温)后和贮存一个月(在2-8℃下)后,研究实施例3的水溶液中左西孟旦的化学稳定性。结果示于表3。“OR-1420”指(E)-2-氰基-2-[[4-(1,4,5,6-四氢-4-甲基-6-氧代-3-哒嗪基)苯基]亚肼基]乙酰胺。
表3.贮存24小时(在室温25℃下)后和贮存一个月(在2-8℃下)后,实施例3的水溶液中左西孟旦的化学稳定性
0小时 | 24小时 | 1个月 | |
降解产物OR-1420 | < | < | 0.1% |
降解产物OR-1746 | 0.1% | 0.1% | < |
未知降解产物 | < | < | < |
pH | 3.9 | nd | 3.9 |
<=低于定量极限0.1%
nd=未检测
为了进行比较,在8-15℃和室温分别贮存2和5天后,研究了左西孟旦在pH为7-8的参比溶液中的化学稳定性。结果示于表4。
参比溶液:
(a)左西孟旦 0.01-0.25mg/ml
(b)氯化钠 9mg/ml
(c)碳酸钠一水合物 0.02-0.5mg/ml
(d)盐酸0.1M 调整pH到7-8
(e)水 加至1ml
表4.在8-15℃和室温(25℃)分别贮存2和5天后,左西孟旦在pH为7-8的参比溶液(左西孟旦的浓度为0.01、0.1和0.25mg/ml)中的化学稳定性
左西孟旦mg/ml | Oh | 2天8-15℃/25℃ | 5天8-15℃/25℃ | |
降解产物OR-1420 | 0.010.10.25 | <1.5%0.4% | 1.6%/3.3%1.1%/1.8%0.8%/2.2% | 2.2%/6.0%1.8%/5.3%1.4%/4.2% |
未知降解产物 | 0.010.10.25 | nd<< | nd0.2%/0.4%0.3%/0.5% | nd0.2%/0.6%0.3%/0.9% |
pH | 0.010.10.25 | 7.27.87.8 | 7.2/7.37.8/7.87.8/7.8 | 7.3/7.38.0/8.08.0/8.0 |
<=低于定量极限0.1%
nd=未检测
结果显示,与参比溶液相比,实施例3溶液中的左西孟旦的降解显著迟缓。参比溶液储藏5天后已形成显著量的降解产物,而实施例3的溶液即使储藏1个月后仍是稳定的。还可以注意到参比溶液的pH有增加的趋势。
Claims (14)
1.药物水溶液,其含有左西孟旦或其药学上可接受的盐作为活性成分,此溶液的pH值为3至低于5,并且,其中含有增溶剂。
2.权利要求1所述的溶液,其pH值为3-4.5。
3.权利要求2所述的溶液,其pH值为3-4.2。
4.权利要求1的溶液,其中所述的溶液是静脉内输注水溶液。
5.权利要求1所述的溶液,其中增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮或乙醇。
6.静脉内输注浓缩物形式的药物溶液,其中包含
(a)以溶液重量计0.01-1.0%的作为活性成分的左西孟旦或其药学上可接受的盐,
(b)以溶液重量计0.005-2%的pKa在2-4范围内的药学上可接受的有机酸,
(c)包含乙醇的药学上可接受的有机溶剂。
7.权利要求6所述的溶液,其进一步包含增溶剂。
8.权利要求6所述的溶液,其中所述的有机溶剂的量为溶液重量的90-99.9%。
9.权利要求8所述的溶液,其中所述的有机溶剂的量为溶液重量的95-99.9%。
10.权利要求6所述的溶液,其中所述的药学上可接受的有机酸的量为溶液重量的0.01-1%。
11.权利要求6所述的溶液,其中药学上可接受的有机酸是2-羟基C3-6链烷酸。
12.权利要求11所述的溶液,其中药学上可接受的有机酸是柠檬酸、乳酸、酒石酸或苹果酸。
13.权利要求7所述的溶液,其中增溶剂的量以溶液的重量计是0.01-5%。
14.权利要求7所述的溶液,其中增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮。
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