CN1732173A - 高纯酞衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有医疗或生物技术领域应用的高纯酞衍生物及其制备方法，包括在有机酸酯中将邻苯二甲酸酐衍生物与萘酚或苯酚衍生物缩合，并在无水介质中通过强酸或其前体之一转化制得的缩合物结晶。

Description

高纯酞衍生物及其制备方法
本发明涉及高纯酞及其制备方法。更具体地涉及高纯荧光素。
在本说明书中，术语“高纯酞”是指含有不超过1重量％，优选不超过0.5重量％杂质的酞。
酞分子具有以下呫吨单元：
这些产品可以作为各种工业领域中的染料，特别是纺织业，造纸业，印刷，复印，食品工业，化妆品工业和制药业。目前，酞的诊断用途，特别是在医疗成像方面和标记生物分子(核酸，蛋白质，脂蛋白，脂膜)并跟踪其细胞内或细胞外生化活性的生物技术领域的用途，在健康领域中重新引起人们相当大的兴趣。
如，荧光素是常用于通过荧光实现视网膜血管造影眼科学中的酞。随着治疗视网膜和脉络膜血管病的新药物的出现，以及由于与通过照相乳剂获取图象的现有***相比，新一代视网膜照相实现更高性能和提供更大分辨率数字荧光成像的能力，荧光素血管造影的诊断优势有所增加。
同时，新国际药物标准(ICH：International Commission ofHarmonization，ICH Q Topic Q3A 1999)对品质和安全性的要求有相当大幅度的提高。对于酞在要求高品质试剂生物技术领域的应用方面也有同样的提高。为了满足目前的要求，用于药物或生物技术领域的酞必须具有高纯度。如，在出版物“静脉内荧光素配方的效用差别和相关副作用”(Effective differencesin the formulation of intravenous fluorescein and related side effects)，Am.J.Ophthalmol.78，2：217-221，1974中，L.Yannuzzi给出了酞纯度，特别是荧光素纯度，和以这些物质通过注射向人体给药时的耐受性之间的相关性。
本发明的高纯酞具有通式(I)：
Figure A20038010782300071
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此相同或不同地选自以下基团：氢，羟基，卤素，乙酰基，氨基，磷酸酯基，硝基，磺酸酯基，羧基，具有2到30个碳原子的烷羧基，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的烷氧基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有2到40个碳原子的烷基酯，具有1到30个碳原子的硝基烷基，具有2到30个碳原子的羧基烷基，具有1到30个碳原子的氨基烷基，具有1到30个碳原子的硫代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，卤代芳基，芳基酯，琥珀酰亚胺酯，异硫氰酸酯，马来酰亚胺，碘乙酰胺，卤代乙酰胺，氯代磺酸基，嘌呤或嘧啶碱，单糖，优选是己糖或戊糖，低糖苷和多糖苷，多肽，蛋白质和磷脂，
当R1是-CH2-CH2-COOH，R2是羟基，R4是-COOH时，R1和R5不是氢，
这些酞中含有不超过1重量％，优选不超过0.5重量％，更优选不超过0.2重量％的残留杂质。
特别适用于眼科应用的酞是具有这种纯度的荧光素。
通过具有自由邻位羟基的苯酚衍生物和邻苯二甲酸酐衍生物的缩合反应制备结构式(I)的酞是已知的。
在熔融温度下加热所需比例的邻苯二甲酸酐和苯酚衍生物的混合物，进行缩合。
可选在稀释溶剂中进行缩合。也可以在催化剂存在下进行。
不存在溶剂时，在加热过程中，反应介质迅速变稠，倾向于发生硬化。从而在反应介质中形成温度过高区域和温度不够高的区域。
在温度过高区域中，反应物和/或反应产物降解，在温度不够高的区域中，反应不完全。所制得的产物品质一般，因为其中含有很难除去的副产物。
为了改进已知方法，考虑过添加惰性溶剂或使用催化剂。
因此，美国专利1931049描述了向反应介质中添加由苯基或脂族烃，更具体地说是邻二氯苯组成的惰性溶剂。但是，缩合反应仍然不完全，产生很难被随后除去的中间产物。因此，美国专利1931049中所述方法无法获得本申请所定义的高纯酞。而且，高级脂肪烃不与反应介质混溶；导致它们对热传递没有提高，并且对清除所形成的水不利，从而减缓反应速度，这只在疏水介质中发生。
对于用来提高反应产率的催化剂，它们是浓硫酸，无水氯化锌和氯化锡。
德国专利DE360691描述了使用芳族磺酸作为催化剂，特别是苯磺酸，可以单独使用或者与上述三种催化剂中的一种组合使用。
但是，添加这些催化剂仍然会导致形成固化和硬化，并且夹带杂质的反应产物，无法从要求产物中予以清除。
为了清除所产生的副产品和杂质，开发了分离和纯化方法，但是这些方法都不能显著提高酞的品质。
传统方法是，在含水介质中碱化酞，将其溶解，然后酸化，使其沉淀。连续重复这两个步骤，清除杂质。但是，这种方法并没有显著提高产物纯度，因为虽然杂质在碱化步骤中溶解于酞，但是它们会在酸化步骤中再次与酞一起沉淀。另外，该纯化方法的缺点是，要清除所产生的大量盐是很困难和高成本的。
美国专利1965842描述了来自羟基苯的酞的纯化，单独使用二氯苯或者与其他溶剂的混合物直接萃取副产物。但是用溶剂直接萃取粗产物的方法无法大量清除部分夹带在酞晶体中的杂质。
背景技术中所述纯化方法都不能达到足以实现酞药物应用的纯度。
考虑到这些分子在医疗诊断中的应用优势，制造高纯酞是实际药物的需求，能够满足高要求，特别是眼科药物应用，和医疗成像诊断，或生物技术应用领域(如标记分子的染料)的要求。
发明人经过深入研究发现，通过在含有机酸酯的特定溶剂中将邻苯二甲酸酐与苯酚或萘酚衍生物缩合，能够获得高纯产物。
发明人还发现，使用有机酸酯作为溶剂能够实现产率大于75％的缩合反应。
具体地说，这些溶剂具有以下特征：
-首先，使缩合制得的酞具有特征结晶度，并且除去所形成晶体中所有溶于反应介质中的杂质，和
-其次，完成相比有害和不需要的副产物为优势的缩合反应，完全消耗反应物并使形成的副产物最少。
因此本发明的方法能够制得高纯酞，其产率从工业角度看是令人满意的。
更具体地说，本发明涉及制备酞的方法，清除了残留杂质，具有以下结构式(I)：
Figure A20038010782300091
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此相同或不同地选自以下基团：氢，羟基，卤素，乙酰基，氨基，磷酸酯基，硝基，磺酸酯基，羧基，具有2到30个碳原子的烷羧基，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的烷氧基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有2到40个碳原子的烷基酯，具有1到30个碳原子的硝基烷基，具有2到30个碳原子的羧烷基，具有1到30个碳原子的氨基烷基，具有1到30个碳原子的硫代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，卤代芳基，芳基酯，琥珀酰亚胺酯，异硫氰酸酯，马来酰亚胺，碘乙酰胺，卤代乙酰胺，氯代磺酸基，嘌呤或嘧啶碱，单糖，优选是己糖或戊糖，低糖苷和多糖苷，多肽，蛋白质和磷脂，
当R1是-CH2-CH2-COOH，R2是羟基，R4是-COOH时，R1和R5不是氢，
使结构式(II)的邻苯二甲酸酐衍生物与结构式(III)的苯酚或萘酚在含有机酸酯的溶剂中发生缩合反应，
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义与上文相同。
与邻苯二甲酸酐(II)发生缩合的原料化合物(III)优选自间苯二酚，苔黑酚，萘酚，连苯三酚，烷基氨基苯酚和芳基氨基苯酚。
使用间苯二酚作为原料化合物时，通过本发明的方法能够制备荧光素。
本发明方法中所用溶剂优选是结构式(IV)的有机酸酯
R6-COOR7                (IV)
其中R6选自以下基团：氢，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有1到30个碳原子的硝基烷基，芳基，芳氧基，烷芳基，芳烷基，取代芳烷基，卤代芳基，芳基酯，具有2到40个碳原子的烷基酯，和具有1到30个碳原子的烷氧基，R7表示以下一种基团：具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有1到30个碳原子的硝基烷基，芳基，芳氧基，烷芳基，芳烷基，取代芳烷基，卤代芳基，芳基酯，具有2到40个碳原子的烷基酯，或具有1到30个碳原子的烷氧基。
特别优选的上述溶剂选自苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，庚酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，辛酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，月桂酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，肉豆蔻酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，和棕榈酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，及其混合。
根据其沸点选择溶剂，从而能够在150和250℃之间的温度下进行缩合反应。
可以在大气压力下进行缩合反应，或者根据溶剂沸点温度和进行反应所需要的温度之间的差别调节压力，特别是在化合物(IV)的沸点低于反应温度时，在高于大气压力的条件下进行反应。
缩合反应可以在催化剂存在情况下进行，这些催化剂尤其选自路易斯酸，如ZnCl2或AlCl3，布朗斯台德(bronsted)酸，如H2SO4，多磷酸或其盐。
优选的催化剂是碱金属的硫酸氢盐。特别优选的催化剂是硫酸氢钾(KHSO4)或硫酸氢钠。使用硫酸氢盐作为催化剂能够进行产率非常高的缩合反应，不同于其他催化剂的优点还在于，能够完全缩合反应物，能被从制得酞中完全清除，不会在反应介质中引起焦油的形成。
缩合反应结束时，获得粗产物，其有机纯度已经远高于采用现有技术所制得的产物，其有机纯度等于或大于95％。
但是这个纯度尚不足以进行药物应用，特别是用于注射。而且如上所述，现有技术中所述的纯化方法无法显著提高该纯度。
经过深入研究，发明人令人吃惊和出乎预料地发明了一种能显著提高缩合反应所制得粗酞的纯度，即在无水有机介质中用强酸或其前体之一处理粗酞。
在优选实施例中，本发明的方法在缩合反应之后包括在无水有机介质中，通过添加强酸或其前体，酸化缩合产物的步骤，这些强酸或其前体之一尤其选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，多磷酸，焦磷酸盐(P2O5)，及其混合。所述酸化进行到缩合反应制得的酞晶体被转化成具有不同结构的酞晶体为止。
酸化步骤的作用是将不溶于并分散于有机介质中的粗酞转化成具有不同晶体结构而且微溶于同一介质的形式。这种转化是非常迅速的，通过中间溶解相发生，这时从酞晶体中释放并完全清除杂质。这种纯化新方法是非常有利的，因为它几乎不需要溶剂，能在非常短的时间内获得非常高的纯度。
在本发明的方法中，纯化步骤是通过将缩合制得的粗酞分散在无水溶剂中进行的，该无水溶剂优选是醇，酮，醚或卤化溶剂，可以单独使用或者以混合形式使用，更优选是无水乙醇或丙酮，单独使用或者混合使用。
添加强酸或其前体之一酸化所制得的粗酞分散体，这些强酸或其前体尤其选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，多磷酸，焦硫酸盐(P2O5)及其混合。
在特别优选的实施例中，通过向酞分散体中喷射气态盐酸，或者预先在有机溶剂中添加盐酸的方法进行酸化。
在本发明另一种优选方法中，用洗涤液洗涤酸化后制得的产物，该洗涤液选自水，极性溶剂，如醇或酮，或者略带极性的溶剂，如醚和卤化溶剂，以纯净或混合物形式使用。
纯化步骤结束时，经过处理的酞纯度大于98％，优选大于99％，较优选大于99.5％，更优选是99.8％。
由此所制得酞的性质适合于制备采用本领域传统方法经过R1，R2，R3，R4和R5化学改性的结构式(I)的其他酞，特别是能被用于标记生物分子(核酸，蛋白质，磷脂，脂膜)和用于生物技术应用领域(如，用于标记分子和标记其细胞内或细胞外生化活性)的酞。
本发明特别适合于制备非常高纯度的荧光素，即反应中每种副产物的含量都小于或等于0.2％，优选小于或等于0.1％，这些副产物的总含量小于或等于0.5％。
具有上述纯度荧光素的制备方法包括以下连续步骤：
-在脂族或芳族有机酸的酯溶剂中，优选是在苯甲酸甲酯中，在选自布朗斯台德酸的催化剂存在条件下，使邻苯二甲酸酐与间苯二酚缩合，
-将上述步骤中制备的红色晶体悬浮在无水溶剂中，该无水溶剂选自醇，如无水乙醇，酮，如丙酮，醚，卤化溶剂，或其混合，
-添加强酸或其前体之一酸化制得的悬浮体，直到获得黄色晶体，这些酸或其前体选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，多磷酸，焦磷酸盐(P2O5)或其混合，
-用洗涤液洗涤由此制得的晶体，洗涤液选自水，醇，酮，醚和卤化溶剂，以纯净或混合物形式使用，直到制得红色晶体。
该红色荧光素晶体的X射线衍射分析结果如附图1中所示；黄色荧光素晶体的X射线衍射分析结果如附图2中所示；这些X射线衍射分析结果都在以下设备上获得：Philips 1729发生器，Philips 1050测角计，CuKα辐射，Gonio采集软件和Payon处理软件，操作条件如下：
电压：40毫伏
电流：40毫安
点数：4000
通道数：10
采集周期；250毫秒
开始角(°θ)：3.000
结束角(°θ)：23.000
标准：硅
在制备荧光素的优选方法中，缩合反应所用催化剂是碱金属的硫酸氢盐，优选是硫酸氢钾或硫酸氢钠。
在制备荧光素的另一种优选方法中，通过向荧光素悬浮体中喷射气态盐酸的方法或者在无水有机溶剂中盐酸溶液对荧光素的作用进行酸化，优选的无水有机溶剂是醇，酮，醚和卤化试剂，单独使用或者以混合物形式使用，更优选是异丙醇，无水乙醇或丙酮，以纯净或混合物形式使用。
优选用水，乙醇和丙酮的混合物进行洗涤步骤。
通过本发明的方法，能够制备纯度大于或等于99.7％的荧光素，在诊断用药，医疗成像或生物技术应用领域具有毋庸质疑的优势。
发明人已经证明了一种黄色晶体形式的新颖结晶荧光素。该新颖结晶形式的X衍射分析如附图2中所示，测量条件如上所述。
他们还证明了以下化合物的新颖结晶形式：4’，5-二羟基-荧光素和4’，5’-二甲基荧光素。
因此，本发明涉及X射线衍射分析结果如附图2中所示的黄色荧光素晶体。
本发明还涉及X射线衍射分析结果如附图4中所示的黄色4’，5’-二羟基荧光素晶体。
本发明还涉及X射线衍射分析结果如附图6中所示的深红色4’，5’-二甲基荧光素晶体。
所有这些光谱都是采用上述设备和条件测得的。
以下通过非限制性优选实施例更具体地说明本发明。
实施例
实施例1：制备高纯荧光素
合成荧光素：
将含有55克间苯二酚，30克邻苯二甲酸酐，2克硫酸氢钾和500毫升苯甲酸甲酯的混合物升温至200℃，保持6小时。冷却之后，用丙酮洗涤红色粗荧光素晶体并干燥。
产物重量＝51.8克(78％)。
在以下操作条件下，通过X射线结晶学方法分析这些晶体：
设备
Philips 1729发生器
Philips 1050测角计
CuKα辐射
Gonio采集软件
Rayon处理软件
条件
电压：40毫伏
电流：40毫安
点数：4000
通道数：10
采集周期：250毫秒
开始角(°θ)：3.000
结束角(°θ)：23.000
标准：硅
获得附图1的放射结晶衍射图，其中的衍射峰确定如下：
θ(度)       晶面间距(埃)      ％强度       计数
5.3600        8.2457           18.09        647
5.9500        7.4306           31.10        1112
6.7000        6.6020           36.30        1298
8.3750        5.2883           45.95        1643
9.1050        4.8675           10.79        386
9.4300        4.7012           14.09        504
9.9950        4.4379           8.03         287
10.9250       4.0678           9.73         348
11.6200       3.8241           16.41        587
11.7300       3.7888           5.60         193
12.4200       3.581 3          2.82         101
13.2150       3.3694           100.00       3576
13.5050       3.2983           7.47         267
13.8850       3.2097           79.03        2826
14.9650       2.9828           5.62         201
15.3100       2.9172           3.91         140
15.7600       2.8359           11.69        418
16.0000       2.7945           8.67         310
16.9100       2.6481           4.28         153
17.4750       2.5650           3.97         142
17.8550       2.5122           3.80         136
18.2300       2.4622           2.52         90
18.5150       2.4256           2.96         106
18.8250       2.3871           5.03         180
19.0800      2.3563         3.27       117
20.4300      2.2066         3.05       109
20.6800      2.181          14.53      162
20.9300      2.1562         3.08       110
21.1800      2.1319         2.38       85
22.9400      1.9762         4.53       162
波长：1.54051埃
纯化粗荧光素：
将50克上述步骤制得的粗荧光素搅拌进1000毫升乙醇/丙酮混合物中。向该混合物中添加浓硫酸，直到红色晶体完全转化，获得黄色晶体。
按照上述方法用X射线结晶学方法分析制得的黄色晶体。获得附图2的X射线衍射分析结果，衍射峰确定如下：
θ(度)       晶面间距(埃)   ％强度     计数
3.3500       13.1813        8.55        56
4.0050       11.0283        47.18       309
4.8550       9.1010         12.98       85
5.2650       8.3940         9.01        59
5.4500       8.1099         11.45       75
5.7900       7.6352         52.98       347
6.3000       7.0193         16.95       111
6.7700       6.5340         17.86       117
7.4900       5.9080         17.56       115
8.0300       5.5140         69.77       457
8.4250       5.2572         33.13       217
8.7800       5.0462         8.40        55
9.1550       4.8411         15.88       104
9.3400       4.7461         42.44       278
9.6550       4.5926         34.66       227
9.8800       4.4891         24.43       160
10.1950      4.3518         57.71       378
10.5800       4.1951       58.02       380
10.7350       4.1352       38.17       250
11.1650       3.9779       28.85       189
11.4800       3.8701       30.23       198
11.7200       3.7919       59.85       392
12.1100       3.6716       26.41       173
12.3950       3.5884       58.47       383
12.6400       3.5200       100.00      655
12.9450       3.4384       30.84       202
13.1550       3.3845       56.64       371
13.8350       3.2211       14.66       96
14.0550       3.1717       24.12       158
14.3550       3.1068       36.34       238
14.6700       3.0415       42.90       201
15.1300       2.9511       42.90       201
15.7500       2.8377       18.47       121
15.9400       2.8047       18.17       119
16.2500       2.7526       15.42       101
16.7550       2.6719       17.71       116
16.8500       2.6573       19.39       127
17.2250       2.6011       18.17       119
17.7300       2.5293       15.73       103
18.4200       2.4377       10.23       67
18.5750       2.4180       10.23       67
19.2650       2.3345       15.88       104
19.5800       2.2984       10.84       71
19.8000       2.2739       11.91       78
20.1150       2.2397       13.28       87
20.6500       2.1841       14.81       97
21.1500       2.1348       11.30       74
21.2750       2.1228       10.08       66
21.8100       2.0732           7.94           52
22.2500       2.0342           9.16           60
22.6250       2.0022           9.62           63
22.9100       1.9786           9.01           59
波长：1.54051埃
过滤出这些晶体，然后用乙醇/丙酮/水(40/40/20)的混合物洗涤。洗涤使黄色荧光素晶体变成红色荧光素晶体，具有更高纯度。
HPLC测得纯度：99.8％。
实施例2：制备高纯4’，5’-二甲基荧光素
合成4’，5’-二甲基荧光素
使含有62克2-甲基间苯二酚，30克邻苯二甲酸酐，2克硫酸氢钾和500毫升月桂酸乙酯升温到200℃并保持3小时。冷却之后，过滤粗产物，用丙酮洗涤后干燥。制得产物是深桔色粉末。
产物重量＝49.7克(69％)。
按照与实施例1相同的X射线结晶学方法分析这些晶体。获得附图3的X射线衍射分析结果，衍射峰确定如下。
θ(度)        晶面间距(埃)    ％强度          计数
3.5700        12.3700          7.38           81
5.0290        8.7938           45.49          499
6.6650        6.6365           62.26          683
6.7400        6.5630           60.07          659
7.1300        6.2057           87.24          957
7.4550        5.9366           20.97          230
8.3700        5.2915           6.56           72
8.9300        4.9621           30.63          336
9.0950        4.8728           10.12          111
9.3300        4.7511           21.24          233
9.4550        4.6889           19.05          209
10.0350       4.4204           12.12          133
10.3250       4.2975           18.87          207
10.6000      4.1873      11.49     126
10.8300      4.0994      39.65     435
11.2900      3.9344      12.49     137
11.4500      3.8801      10.85     119
11.7550      3.7808      28.17     309
11.9050      3.7339      52.42     575
12.2550      3.6288      79.95     877
12.7050      3.5023      8.11      89
13.2400      3.3631      21.15     232
13.4200      3.3188      100.00    1097
13.7100      3.2499      10.85     119
14.5250      3.0712      8.84      97
14.8350      3.0084      23.25     255
15.0550      2.9654      17.59     193
15.1550      2.9463      15.13     166
15.3650      2.9070      25.80     283
15.7050      2.8456      20.51     225
16.1900      2.7625      14.13     155
16.7550      2.6719      9.02      99
17.5400      2.5558      7.47      82
17.8850      2.5081      6.75      96
18.1050      2.4786      6.75      74
18.4900      2.4288      19.51     214
18.7950      2.3907      6.11      67
18.8900      2.3791      6.84      75
19.6800      2.2872      15.50     170
20.2100      2.2296      7.38      81
20.3950      2.2103      9.66      106
20.6800      2.1811      6.84      75
20.9950      2.1498      5.38      59
21.4650      2.1049      7.11      78
21.6500      2.0878          8.84        97
21.9350      2.0620          9.21        101
22.1250      2.0451          9.02        99
22.5300      2.0102          5.47        60
22.7850      1.9889          5.93        65
波长：1.54051埃
纯化4’，5’-二甲基荧光素
将40克粗4’，5’-二甲基荧光素加入800毫升乙醇/丙酮混合物中。向该混合物中添加浓硫酸，直到完全转化深桔色晶体，获得黄色晶体。
采用上述X射线结晶学方法分析制得的黄色晶体。获得附图4的X射线衍射分析结果，衍射峰确定如下。
θ(度)       晶面间距(埃)    ％强度      计数
3.7050       11.9199         22.22       172
4.6150       9.5732          45.61       353
4.9300       8.9629          46.77       362
6.3300       6.9861          8.53        66
6.6150       6.6864          6.20        48
7.3000       6.0619          19.51       151
7.4500       5.9405          32.56       252
7.6500       5.7861          26.61       206
8.1250       5.4499          64.21       497
8.6300       5.1332          22.48       174
9.5950       4.6211          6.59        51
10.4450      4.2487          41.34       320
10.8500      4.0919          10.21       79
11.3550      3.9122          14.60       113
11.7000      3.7983          9.17        71
11.7950      3.7682          9.30        72
12.2250      3.6375          23.13       179
12.4500      3.5728          58.79       455
12.7650      3.4861      19.90     154
12.8950      3.4515      18.60     144
13.1000      3.3984      100.00    774
13.6350      3.2675      67.44     522
14.1400      3.1530      30.75     238
14.5250      3.0712      14.08     109
14.8400      3.0074      22.74     176
15.1750      2.9425      19.38     150
15.3500      2.9098      30.23     234
15.6950      2.8476      20.92     162
16.0950      2.7784      7.24      56
16.2850      2.7468      7.49      58
16.5950      2.6969      8.01      62
16.9100      2.6481      14.08     109
17.3200      2.5873      8.66      67
17.5400      2.5558      7.88      61
17.9150      2.5040     -13.31    103
18.3550      2.4460      9.69      75
18.4800      2.4300      10.59     82
18.8600      2.3828      15.37     119
19.2350      2.3380      9.43      73
19.4850      2.3092      7.75      60
20.2100      2.2296      14.99     116
20.7100      2.1781      7.11      55
20.8350      2.1656      6.59      51
21.0850      2.1411      6.33      49
21.5250      2.0993      12.92     100
21.6500      2.0878      8.79      68
21.8400      2.0705      6.98      54
22.0900      2.0482      10.34     80
22.6550      1.9997      7.11      55
波长：1.54051埃
从丙酮/水混合物中过滤和重结晶或者在乙醇/丙酮/水中洗涤之后，黄色晶体变成深桔色晶体。
实施例3：制备4’，5’-二羟基荧光素
将含有63克连苯三酚，30克邻苯二甲酸酐，2克硫酸氢钾和500毫升肉豆蔻酸乙酯的混合物升温至200℃，并保持3小时。冷却之后，过滤粗产物并用丙酮洗涤，然后干燥。制得产物是灰棕色或无烟煤颜色的粉末。
产物重量＝43.5克(59.7％)。
采用上述X射线结晶学方法分析制得的晶体。获得附图5的X射线衍射分析结果，衍射峰确定如下。
θ(度)     晶面间距(埃)     ％强度     计数
3.6450     12.1158          73.08      980
5.9200     7.4681           8.13       109
6.7200     6.5824           13.35      179
7.3350     6.0331           10.29      138
8.5050     5.2081           11.78      158
9.2300     4.8021           15.59      209
9.7400     4.5529           18.20      244
10.3400    4.2914           21.40      287
10.9150    4.0678           6.71       90
11.2600    3.9447           8.80       118
12.2550    3.6288           18.64      250
12.5550    3.5434           12.75      171
13.2000    3.3731           11.86      159
13.7200    3.2476           100.00     1341
14.7150    3.0324           17.75      238
14.8600    3.0034           13.57      182
16.1600    2.7675           6.79       91
17.2550    2.5967           7.83       105
18.3550    2.4460           6.86       92
波长：1.54051埃
纯化4’，5’-二羟基荧光素
将40克粗4’，5’-二羟基荧光素加入800毫升乙醇/丙酮混合物中。向该混合物中添加浓硫酸，直到完全转化灰棕色或无烟煤颜色的晶体，获得红棕色或桃花心木颜色的晶体。
采用上述X衍射结晶学方法分析制得的晶体。获得附图6的X射线衍射分析结果，衍射峰确定如下：
θ(度)      晶面间距(埃)    ％强度      计数
3.2500       13.5865        90.53        526
3.5350       12.4923        18.76        109
3.7850       11.6683        11.70        68
3.9450       11.1958        13.25        77
4.1650       10.6053        15.15        88
4.5400       9.7310         10.33        60
4.6350       9.5319         10.15        59
6.3950       6.9154         9.29         54
6.5500       6.7525         11.53        67
6.8200       6.4863         27.71        161
7.1150       6.2187         10.50        61
7.4800       5.9168         21.51        125
7.8700       5.6253         12.91        75
8.2200       5.3874         27.88        162
8.7800       5.0462         41.48        241
9.2200       4.8073         10.15        59
9.5350       4.6499         11.70        68
9.7950       4.5276         42.17        245
10.1000      4.3923         17.21        100
10.5400      4.2108         16.70        97
10.8850      4.0789         16.52        96
11.6500      3.8144         25.13        146
11.8900      3.7385      13.60      79
12.0450      3.6911      13.08      76
12.3900      3.5898      16.52      96
12.5800      3.5365      14.80      86
12.8750      3.4568      27.37      159
12.9950      3.4254      25.82      150
13.2900      3.3507      67.64      393
13.5750      3.2816      27.02      157
13.7150      3.2488      27.02      157
14.1100      3.1596      100.00     581
14.6200      3.0516      15.66      91
14.7750      3.0203      18.24      106
15.0400      2.9683      25.13      146
15.3050      2.9181      24.78      144
15.6850      2.8491      16.35      95
15.9400      2.8047      11.02      64
16.2500      2.7526      10.67      62
16.5950      2.6969      12.22      71
17.1650      2.6099      9.81       57
17.5700      2.5516      8.78       51
17.7600      2.5252      9.81       57
18.0750      2.4826      11.36      66
18.5150      2.4256      8.43       49
18.7650      2.3944      13.08      76
19.0450      2.3605      11.36      66
20.1950      2.2312      50.09      291
20.6150      2.1877      9.12       53
21.0550      2.1440      12.56      73
21.4650      2.1049      9.29       54
21.6850      2.0846      9.98       58
22.0600      2.0509      9.81       57
波长：1.54051埃。
过滤后用水洗涤，红棕色或桃花心木颜色的晶体变成灰棕色或无烟煤颜色的晶体。

Claims (21)

1.一种通式为结构式(I)的酞：
Figure A2003801078230002C1
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此相同或不同地选自以下基团：氢，羟基，卤素，乙酰基，氨基，磷酸酯基，硝基，磺酸酯基，羧基，具有2到30个碳原子的烷基羧基，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的烷氧基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有2到40个碳原子的烷基酯，具有1到30个碳原子的硝基烷基，具有2到30个碳原子的羧基烷基，具有1到30个碳原子的氨基烷基，具有1到30个碳原子的硫代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，卤代芳基，芳基酯，琥珀酰亚胺酯，异硫氰酸酯，马来酰亚胺，碘乙酰胺，卤代乙酰胺，氯代磺酸基，嘌呤或嘧啶碱，单糖，优选是己糖或戊糖，低糖苷和多糖苷，多肽，蛋白质和磷脂，
当R1是-CH2-CH2-COOH，R2是羟基，R4是-COOH时，R1和R5不是氢，
这些酞中含有不超过1重量％，优选不超过0.5重量％，更优选不超过0.2重量％的残留杂质。
2.如权利要求1所述的酞，其特征在于，所述酞由荧光素组成。
3.一种制备酞的方法，清除了酞中的残留杂质，所述酞具有通式(I)：
Figure A2003801078230002C2
其中R1，R2，R3，R4和R5彼此相同或不同地选自以下基团：氢，羟基，卤素，乙酰基，氨基，磷酸酯基，硝基，磺酸酯基，羧基，具有2到30个碳原子的烷基羧基，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的烷氧基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有2到40个碳原子的烷基酯，具有1到30个碳原子的硝基烷基，具有2到30个碳原子的羧基烷基，具有1到30个碳原子的氨基烷基，具有1到30个碳原子的硫代烷基，芳基，芳氧基，芳烷基，卤代芳基，芳基酯，琥珀酰亚胺酯，异硫氰酸酯，马来酰亚胺，碘乙酰胺，卤代乙酰胺，氯代磺酸基，嘌呤或嘧啶碱，单糖，优选是己糖或戊糖，低糖苷和多糖苷，多肽，蛋白质和磷脂，
当R1是-CH2-CH2-COOH，R2是羟基，R4是-COOH时，R1和R5不是氢，
其特征在于将结构式(II)的邻苯二甲酸酐衍生物与结构式(III)的苯酚或萘酚化合物缩合
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义如上所述，
所述缩合反应在含有机酸酯的溶剂中进行。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于结构式(III)的化合物选自间苯二酚，苔黑酚，萘酚，连苯三酚，烷基氨基苯酚和芳基氨基苯酚。
5.如权利要求3和4中任一项所述的方法，其特征在于该溶剂是结构式(IV)的有机酸酯
             R6-COOR7                                  (IV)
其中R6选自以下基团：氢，具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有1到30个碳原子的硝基烷基，芳基，芳氧基，烷芳基，芳烷基，取代芳烷基，卤代芳基，芳基酯，具有2到40个碳原子的烷基酯，和具有1到30个碳原子的烷氧基，R7表示以下基团：具有1到30个碳原子的烷基，具有3到12个碳原子的环烷基，具有1到30个碳原子的卤代烷基，具有1到30个碳原子的羟烷基，具有1到30个碳原子的硝基烷基，芳基，芳氧基，烷芳基，芳烷基，取代芳烷基，卤代芳基，芳基酯，具有2到40个碳原子的烷基酯，或具有1到30个碳原子的烷氧基。
6.如权利要求3到5中任一项所述的方法，其特征在于所述有机酸酯选自苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，庚酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，辛酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，月桂酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，肉豆蔻酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，或者棕榈酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯，及其混合。
7.如权利要求3到6中任一项所述的方法，其特征在于所述缩合反应在150和250℃之间进行，可选在压力下进行。
8.如权利要求3到7中任一项所述的方法，其特征在于所述反应在催化剂存在下进行，所述催化剂尤其选自路易斯酸，如ZnCl2或AlCl3，布朗斯台德酸，如H2SO4或多磷酸，优选是碱金属的硫酸氢盐，更优选是硫酸氢钾(KHSO4)或硫酸氢钠(NaHSO4)。
9.如权利要求3到8中任一项所述的方法，其特征在于包括在无水有机介质中，通过添加强酸或其前体之一的方法对缩合产物进行酸化的步骤，这些强酸或其前体选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，多磷酸，焦磷酸盐(P2O5)，及其混合，所述酸化进行到缩合反应制得的酞晶体被转化成具有不同结构的酞晶体为止。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于包括洗涤酸化产物的步骤，用选自水，醇，酮，醚和卤化溶剂的纯净或混合物形式的洗涤溶液进行该洗涤步骤。
11.一种制备荧光素的方法，其中，每种反应副产物的含量都小于或等于0.2％，优选小于或等于0.1％，这些副产物总含量小于或等于0.5％所述方法包括以下连续步骤：
-在由脂族或芳族有机酸酯的溶剂中，在催化剂存在条件下，将邻苯二甲酸酐与间苯二酚缩合，这种有机酸酯优选是苯甲酸乙酯或甲酯，或者棕榈酸乙酯或甲酯，该催化剂尤其选自路易斯酸或布朗斯台德酸，优选是碱金属的硫酸氢盐，
-将上述步骤制得的红色晶体悬浮在无水溶剂中，该无水溶剂选自醇，如无水乙醇，酮，如丙酮，醚，卤化溶剂，或其混合，
-添加强酸或其前体之一，酸化悬浮体，这些酸或其前体尤其选自硫酸，盐酸，氢溴酸，氢氟酸，氢碘酸，多磷酸，焦磷酸盐(P2O5)，及其混合，直到红色晶体被转化成黄色晶体，具有附图2的X射线衍射分析结果，
-用洗涤液洗涤所制得的晶体，所述洗涤液选自水，醇，酮，醚和卤化溶剂，以纯净或混合物形式使用，继续洗涤步骤直到黄色晶体被重新转化成红色晶体为止。
12.如权利要求9到11中任一项所述的方法，其特征在于通过向酞悬浮体中喷射气态盐酸的方法或者在无水有机溶剂中盐酸溶液对酞的作用，进行酸化，所述无水有机溶剂优选是醇，酮，醚或卤化溶剂，单独或者以混合物形式使用，更优选是异丙醇，无水乙醇或丙酮，以纯净或混合物形式使用。
13.如权利要求3到12中任一项所述的方法，其特征在于缩合反应所用的催化剂包括碱金属的硫酸氢盐，优选是硫酸氢钾或硫酸氢钠。
14.具有附图2所示X射线衍射分析结果的黄色荧光素晶体。
15.具有附图4所示X射线衍射分析结果的黄色4’，5’-二甲基荧光素晶体。
16.具有附图6所示X射线衍射分析结果的红棕色或桃花心木颜色的4’，5’-二羟基荧光素晶体。
17.按照如权利要求3到13中任一项所述的方法制得的酞。
18.按照如权利要求3到13中任一项所述的方法制得的荧光素。
19.按照如权利要求3到13中任一项所述的方法制得的4’，5’-二甲基荧光素。
20.按照如权利要求3到13中任一项所述的方法制得的4’，5’-二羟基荧光素。
21.如权利要求2所述的荧光素或者按照如权利要求3到13中任一项所述的方法制得的荧光素在诊断药物应用方面的用途，特别是在医疗成像，或者在生物技术领域中的用途。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605796B (zh) * 2006-12-11 2012-10-03 爱尔康研究有限公司 基本上纯的荧光素
CN103622953A (zh) * 2013-12-06 2014-03-12 天津医科大学 一种治疗肾脏囊肿的药物
CN106117098A (zh) * 2016-06-30 2016-11-16 徐伟鹏 一种检测水泥中氯离子的荧光传感器及其制备方法
CN113563360A (zh) * 2021-08-16 2021-10-29 中国科学技术大学 一种两亲性荧光染料及其合成方法和应用
CN114729352A (zh) * 2019-09-26 2022-07-08 维迪亚西里梅迪科学技术研究所 荧光素衍生物及其合成方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2889700B1 (fr) * 2005-08-11 2012-11-23 Synthinnove Lab Marqueurs, leur procede de fabrication et leurs applications
US20080177091A1 (en) * 2007-01-24 2008-07-24 General Electric Company Methods for producing and purifying phenolphthalein
US7514524B2 (en) * 2007-03-30 2009-04-07 Sabic Innovative Plastics Ip B.V. Methods for producing and purifying 2-hydrocarbyl-3,3-bis(4-hydroxyaryl)phthalimidine monomers and polycarbonates derived therefrom
US7592464B2 (en) * 2007-03-30 2009-09-22 Sabic Innovative Plastics Ip Bv Methods for producing and purifying 2-hydrocarbyl-3,3-bis(4-hydroxyaryl)phthalimidine monomers and polycarbonates derived therefrom
FR2918666B1 (fr) 2007-07-13 2010-12-31 Synth Innove Lab Colorants fluorescents polycarboxyliques
US9273022B2 (en) 2009-09-18 2016-03-01 Provectus Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3′,6′-dihydroxy-2′, 4′, 5′7′-tetraiodo-3H-spiro[isobenzofuran-1,9′-xanthen]-3-one (Rose Bengal) and related xanthenes
EP2464225B8 (en) 2009-09-18 2017-08-23 Provectus Pharmatech, Inc. Process for the synthesis of 4,5,6,7-tetrachloro-3',6'-dihydroxy-2',4',5'7'-tetraiodo-3h-spiro[isobenzofuran-1,9'-xanthen]-3-one (rose bengal) and related xanthenes
JP7015232B2 (ja) * 2018-11-21 2022-02-02 東レ・ファインケミカル株式会社 高純度のフルオレセイン類化合物の製造方法
CN113912620B (zh) * 2020-12-24 2022-09-13 常州市阳光药业有限公司 9,9-二（三氟甲基）-2,3,6,7-氧杂蒽四羧酸二酐的制备方法
CN113466417B (zh) * 2021-05-13 2023-03-21 柳州东风容泰化工股份有限公司 一种氟尿嘧啶的制备纯度评估方法及***

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE360691C (de) * 1920-06-09 1922-10-06 Monsanto Chemical Works Verfahren zur Herstellung von Phtaleinen

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1965842A (en) * 1931-11-21 1934-07-10 Nat Aniline & Chem Co Inc Production of hydroxybenzenephthaleins
US1931049A (en) * 1931-11-21 1933-10-17 Nat Aniline & Chem Co Inc Process of making dihydroxyfluoranes
US5637733A (en) * 1995-09-27 1997-06-10 Warner-Jenkinson Company, Inc. Syntheses of fluorescein compounds with excess resorcinol as a solvent
US6154700A (en) * 1997-12-31 2000-11-28 Dana Corporation Integrated transmission and multiple speed axle shifting apparatus
US6514700B1 (en) * 1999-04-30 2003-02-04 Aclara Biosciences, Inc. Nucleic acid detection using degradation of a tagged sequence

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE360691C (de) * 1920-06-09 1922-10-06 Monsanto Chemical Works Verfahren zur Herstellung von Phtaleinen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BURDETTE等: "Fluorescent Sensors for Zn2+ Based on a Fluorescein Platform:", 《J.AM.CHEM.SOC》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101605796B (zh) * 2006-12-11 2012-10-03 爱尔康研究有限公司 基本上纯的荧光素
CN103622953A (zh) * 2013-12-06 2014-03-12 天津医科大学 一种治疗肾脏囊肿的药物
CN103622953B (zh) * 2013-12-06 2015-05-13 天津医科大学 茜素紫在制备治疗肾脏囊肿药物中的应用
CN106117098A (zh) * 2016-06-30 2016-11-16 徐伟鹏 一种检测水泥中氯离子的荧光传感器及其制备方法
CN106117098B (zh) * 2016-06-30 2018-07-13 广州万粤知识产权运营有限公司 一种检测水泥中氯离子的荧光传感器及其制备方法
CN114729352A (zh) * 2019-09-26 2022-07-08 维迪亚西里梅迪科学技术研究所 荧光素衍生物及其合成方法
CN113563360A (zh) * 2021-08-16 2021-10-29 中国科学技术大学 一种两亲性荧光染料及其合成方法和应用

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