CN1135982C - 含n-酰基-2,3-苯并二氮杂�衍生物的药物组合物的制备方法 - Google Patents

含n-酰基-2,3-苯并二氮杂�衍生物的药物组合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有新的通式(I)的N-酰基-2，3-苯并二氮杂䓬衍生物，其立体异构体和酸加成盐的药物组合物的制备方法，通式(I)的化合物及含有该化合物的药物组合物对中枢神经***具有重要的作用，特别是具有弛缓肌肉、抗惊厥和保护神经的作用，因此该化合物可用于治疗各种源于中枢神经***的疾病，以下所示的通式(I)中的各取代基定义见说明书。

Description

含N－酰基－2,3－苯并二氮杂䓬衍生物的药物组合物的制备方法
本申请是中国专利申请号为91111088.7、申请日为1991年12月20日、发明名称为《N-酰基-2，3-苯并环二氮已三烯衍生物及其药物组合物和制备方法)》的中国专利申请案的分案申请。
本发明涉及通式(I)的新的N-酰基-2，3-苯并二氮杂衍生物及其立体异构体以及其可能的酸加成盐和含有这些化合物的药物组合物的制备方法，通式(I)如下：
Figure C9810397600041
式中：
R表示可任意选择地被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代的、或被1个或多个卤原子取代的C1-6脂族酰基或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在；
R1表示氢；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在；
R2表示C1-3烷基；或
R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；
R3表示氢或C1-4脂族酰基；
R4表示氢；C1-6脂族酰基，该基团可任意选择地被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、邻苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个卤原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及
虚线表示可任意选择地存在的价键，但其条件是当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键。
本发明通式(I)化合物具有不对称的分子结构，通式(I)涉及所有可能的各个个别的立体异构体及其混合物。
本发明还提供了制备新的通式(I)化合物及其酸加成盐的制备方法。
本发明的目的在于发展具有通式(I)的新化合物，这类化合物对中枢神经***(CNS)，特别是对弛缓肌肉和/或抗惊厥具有有价值的活性。在2，3-苯并二氮杂类化合物中已知具有这种疗效的仅有一个化合物，即由本发明的作者制备的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂(美国专利4,614,740)。但是在认真进行药物筛选过程中，在埃姆斯试验中已经显示上述化合物的阳性反应，即证明可被诱变。因此，本发明的特定目的在于探索新的2，3-苯并二氮杂衍生物，这类衍生物应该保持其有价值的弛缓肌肉和抗惊厥活性，而在埃姆斯试验中则为阴性反应。
其中R，R1，R2，R3，R4和虚线的限定如上所述的新的通式(I)化合物及其药物上可接受的酸加成盐完全能满足所述要求。
根据本发明通式(I)化合物可通过下述方法制备：
(a)酰化式(II)化合物酰化作用可用任意选择地被甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或被1个或多个卤原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸、环丙烷羧酸或棕榈酸或用其活性衍生物进行；如果需要，将由此得到的新的通式(I)化合物(其中R4表示由卤原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(I)的化合物，其中R2，R3和虚线的含义同上，R4表示可任意由甲氧基、氰基、羧基、苯基-C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个卤原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基、环丙烷羰基或棕榈酰基；R和R1不存在，并且在N(3)和C(4)原子间存在双键：
(b)酰化通式(III)化合物
式中R4的定义如上所述，
酰化作用可用任意选择地由甲氧基、氰基、羧基或苯基取代的或由1个或多个卤原子取代的C1-6脂族羧酸；或用苯甲酸或环丙烷羧酸或用其活性衍生物进行；如果需要，将由此得到的新的通式(I)化合物(其中R表示可任意由选择地由卤原子取代的C1-6脂族酰基)与C1-4烷基胺、二(C1-4烷基)胺或吡咯烷反应，得到通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4和虚线的含义同上，R表示任意选择地由甲氧基、氰基、羧基、苯基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基或吡咯烷基取代的或由1个或多个卤原子取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基或环丙烷羰基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或
(c)用通式(VI)的N-邻苯二甲酰氨基酸来酰化式(II)化合物，通式(VI)如下：式中R5表示氢或C1-6烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5的整数，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，以得到通式(I)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示任意由氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，R和R1均不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或
(d)用通式(VI)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化通式(III)化合物(其中R4的含义同上)，如果需要，可除去邻苯二甲酰基，得到通式(I)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4除不表示氢以外其含义同上，R表示由氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，并且在N(3)和C(3)原子间不存在双键；或
(e)将式(II)化合物与异氰酸C1-5烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(I)的化合物，其中R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，R和R1不存在，N(3)和C(4)原子间存在双键；或
(f)将通式(III)化合物(其中R4的含义同上)与异氰酸C1-5烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(I)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R3表示氢，R4除不表示氢之外其含义同上，R表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或
(g)将式(IV)硝基化合物选择性还原为新的通式(V)化合物(式中R表示氢)，然后将由此得到的通式(V)的化合物按上述(b)、(d)或(f)的任何一个方法进行酰化，并将由此得到的新的通式(V)化合物(其中R含义同上)的硝基还原为氨基，或先将硝基还原后，再按上述(b)，(d)或(f)的任何一个方法酰化所得到的通式(III)的化合物(其中R4表示氢)，得到通式(I)的化合物，其中R1，R3和R4表示氢，R2，R和虚线的含义同上，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或
(h)酰化新的通式(I)的化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，并且N(3)和C(4)原子间不存在双键)，酰化作用可用由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个卤原子任意取代的C1-6脂族羧酸，或用苯甲酸，或用其活性衍生物进行，得到通式(I)的化合物，其中R1，R2，R3和虚线的含义同上，R和R4表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个卤原子任意取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；或
(i)将新的通式(I)化合物(其中R，R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)与异氰酸C1-5烷基酯或异氰酸苯基酯反应，得到通式(I)的化合物，其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或由1个或多个卤原子任意选择地取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢；R4表示C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键；或
(j)用通式(VI)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示氢或C1-4烷基，n在α-氨基酸中表示1，而R5表示氢，n在β-ε氨基酸中表示2-5整数)酰化新的通式(I)化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R3和R4表示氢，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，除去邻苯二甲酰基，得到通式(I)的化合物(其中R1，R2和虚线的含义同上，R表示由甲氧基、氰基或羧基或1个或多个卤原子任意选择地取代的C1-6脂族酰基；或表示苯甲酰基；R3表示氢，R4表示由氨基或邻苯二甲酰亚氨基取代的C1-6脂族酰基，N(3)和C(4)原子间不存在双键)，如果需要，将按上述(a)至(j)的任一种方法制得的通式(I)的碱转化为酸加成盐。
根据本发明方法的优选实施例之一，最好用适当的羧酸，在二环己基-碳化二亚胺存在下，于适当的溶剂中，最好在二氯甲烷中，在10-30℃温度条件下，将通式(I)，(II)，(III)和(V)的化合物酰化1至25小时。
根据本发明方法的优选实施例之二，在0-150℃温度条件下，用适当的活性酰基衍生物，即羧酸酐、混合酐或酰基氯，在存在或不存在通常用于这种类型的酰化作用的溶剂(例如氯仿或二氯甲烷)和酸结合剂(例如三乙胺)的条件下，酰化通式(I)，(II)，(III)和(V)的化合物。如果另外再用异氰酸酯进行酰化，则最好在二甲基甲酰胺、苯或二氯甲烷中，于15-100℃温度条件下，反应0.5-100小时。
将通式(IV)化合物选择性还原为通式(V)化合物(其中R表示氢原子)可用无机或无机-有机配合金色属氢化物(优先选用硼氢化钠)，在与所用的配合金属氢化物不反应或略反应的溶剂或溶剂混合物中进行。在这些反应中，C1-4的醇或吡啶是可选用的溶剂。类似的选择性还原在美国专利4,423,044和4,835,152中已有介绍。
将新的通式(V)化合物的硝基还原为氨基，可在催化剂(例如钯、铂或阮内镍)存在下，于C1-4醇、二噁烷、四氢呋喃、苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们的混合物中用肼或水合肼进行。
根据本发明方法的优选实施例之三，还原可在甲醇中，用肼或水合肼，在阮内镍催化剂存在下，于10-65℃温度条件下进行(参阅美国专利4,614,740)，但如需要，还原和除去方法(d)所述的邻苯二甲酰保护基团可在同一个反应器中进行。
含有手性碳原子的通式(IV)的N-邻苯二甲酰氨基酸(其中R5表示C1-4烷基，n表示1)可由DL-，L-和/或D-α-氨基酸制取。
含有碱性氨基的本发明通式(I)的化合物(其中R3和R4表示氢原子或R和/或R4表示氨基酰基)可用已知方法转化为它们的酸加成盐。
在本发明方法中，用作原料的通式(II)化合物的制备在美国专利4,614,740中已作了介绍，通式(III)化合物(其中R4表示氢原子)的制备已在美国专利4,835,152中作了介绍，而通式(IV)化合物的制备也已公开在法国专利8,509,793中。通式(III)的化合物(其中R4表示各种酰基)则是新的化合物，其制备方法将在后文(表10前)介绍，或可按本文所述方法进行合成。新的通式(V)的原料化合物将在实施例中介绍。通式(VI)的(α-ε)氨基酸衍生物可按文献中介绍的已知方法或通过已知方法由邻苯二甲酰亚胺钾与所要求的卤代羧酸反应制取。所述文献例如有：J.Am.Chem.Soc.35，1133(1913)；41，845(1919)；Berichte derDeutschen Chemischen Gesellschaft 40，498，2649(1907)；46，1103，3159(1913)；47，3166(1914)。
按本发明方法制备的通式(I)的化合物对中枢神经***具有活性作用，例如抗惊厥，弛缓肌肉和保护神经的作用，药物试验可以证明这些疗效。
在对比研究中，具有与本发明化合物类似结构和药效的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂(美国专利4,614,740，以下简称为“对比化合物”)用作对比化合物，如前所述，业已证明该化合物除了具有重要的药物性质外，在埃姆斯试验中呈阳性反应。与其相反，本发明化合物证明在埃姆斯试验中呈阴性反应。
通式(I)化合物的药效列于表1-8。
小鼠的麻醉增效作用：
以三种口服剂量(每个剂量10头小鼠)测定麻醉增效作用。半数有效剂量(ED50)是将由静脉注射50mg/kg环己烯巴比妥钠产生的麻醉时间延长到作为对比的仅用载体处理的对照组50％小鼠的2倍。ED50值采用Litchfield-Wilcoxon方法(J.Pharmacol.Exp.Ther.96，99(1949))计算得到，结果示于表1。
             表1：小鼠的麻醉增效作用化合物(实施例编号)            ED50(口服，mg/kg)对比化合物                    7.415(16)                        3.618                            8.839                            27.542                            7.944                            13.545                            4.946                            11.548                            5-849                            9.556                            12.5-2560                            4.462                            5.266                            24.069                            15-2073                            4.598                            5.8107                           6.25-12.5108                           ≈12.5109                           ≈12.5115                           7.7
表1的数据证明若干化合物的药效近似或优于对比化合物，实施例15(16)，45，60，73和98的化合物则证明具有特殊的药效。
小鼠抗惊厥作用：
各化合物的抗惊厥作用是采用电休克试验测定的(Swinyard：J.Pharmacol.Exp.Ther.106，319(1952))；另外还使用各种化学试剂，例如戊四唑(Pentetrazole)(Goodman：J.Pharmacol.Exp.Ther.108，168(1953))，马钱子碱(Roskovski：J.Pharmacol.Exp.Ther.129，75(1960))，美眠解，烟碱和4-氨基吡啶进行测定。试验的化合物分三种剂量口服给药，每种剂量10头CFLP雄小鼠。结果示于表2。
           表2：小鼠的抗惊厥作用化合物        电体克  戊四唑  马钱子碱          美解眠  烟碱   4-氨基吡啶(实施例编号)                  (ED50，口服mg/kg)对比化合物    38      115     87                73      70     4315(16)        12.5    37      ＞200             16      45     918            17.5    2939            53      170     ＞200             ＞200   ＞200  2942            24      33      28                24      155    3445            27      44      ＞100             51      30-80  ≈7046            20      57      ＞100             70-80   ≈100  25-3048            10.5    35-4049            25      53      ＞100             30-50   45     2860            24      6262            12.5    56                        25-5066            42      35      ≈00              ＞100   100-   84
                                                    15069            57      ＞10073            16      62      50-100            49      53     2598            8.4     19      20                11      19     13.5107           23.5    120108           27      ＞100109           21      ＞100115           17.1    23.9
上述数据证明，若干试验化合物(实施例15，42，45，46，73，98，107，108，109和115)的抗惊厥作用优于对比化合物。
小鼠的肌肉弛缓作用：
肌肉弛缓作用按两个试验测定。
在Randall倾斜筛选试验(Inclined screen test)(J.Pharmacol.Exp.Ther.129，163(1960))中，将化合物以3种腹膜内给药剂量使用，每种剂量10头CFLP小鼠。结果示于表3。
            表3：小鼠的倾斜筛选试验化合物(实施例编号)            ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物                    4715(16)                        23.518                            3142                            4245                            3548                            20.549                            3660                            15062                            2566                            5273                            2798                            18.0107                           ＞200108                           ＞200109                           61115                           16.1
采用rotarod试验测定肌肉紧张和运动原协调(Dunham and Miya：J.Am.Pharm.Assoc.46，208(1957))。选择活性最高的3个化合物和对比化合物所得结果示于表4。
              表4：小鼠的rotarod试验化合物(实施例编号)          ED50(腹膜给药mg/kg)对比化合物                  2415(16)                      3.742                          8.198                          8.6
表3和表4证明，若干化合物具有很高的肌肉弛缓活性(实施例15，18，42，45，48，49，62，73，98和115的化合物)。
对脊功能的作用：
用最高活性的化合物(实施例15或16)和对比化合物研究对脊功能的作用。表5给出对猫的多突触屈肌反射的作用(Farkas and Karpati：Pharm.Res.Comm.20，S1，141(1988))。
           表5：对脊屈肌反射的作用化合物          累积剂量         屈肌反射的抑制  ED50(mg/kg)(实施例编号)    (静脉注射mg/kg)  (对照％)对比化合物      0.25             12
            0.5              30              0.90
            1.0              57              (0.46-1.76)
            2.0              7715(16)          0.05             11
            0.1              19
            0.2              31
            0.4              52              (0.19-0.62)
            0.8              77
将脊骨固定后的猫测定上述化合物对其脊神经根潜能的效应(Farkas et al.：Neuropharmacology 21，161(1989))。结果示于表6。
       表6：对猫脊神经根潜能的效应反射抑制(对照％)化合物        累积剂量         单突触  多突触  背脊根  背脊根(实施例编号)  (静脉注射mg/kg)  反射    反射    反射    的潜能对比化合物    0.5              16      15      0       2
          1.0              27      24      2       4
          2.0              47      43      4       415(16)        0.1              10      8       1       1
          0.2              10      16      3       2
          0.4              32      29      5       4
          0.8              56      51      11      8
          1.4              78      73      14      14
单突触反射抑制的ED50值：
对比化合物：2.20(1.02-4.75)mg/kg(静脉注射)
化合物15(16)：2.30(1.06-5.01)mg/kg(静脉注射)
多突触反射抑制的ED50值：
对比化合物：0.60(0.32-1.13)mg/kg(静脉注射)
化合物15(16)：0.73(0.39-1.37)mg/kg(静脉注射)
电生理试验：
将离体存活的大鼠新大脑皮质切片，测定其经电刺激引发的场电位的抑制作用(Fletcher et al.，Br.J.Pharmacology 95，585(1988))，测定结果总结于表7。
表7：对大鼠新大脑皮质切片引发的场电位的抑制作用化合物         浓度(μM)  对引发的场电位的抑制  IC50(μM)(实施例编号)              (对照％)对比化合物     10         22
           20         39
           40         62                    30.0
           80         7315(16)         10         30
           20         47
           40         69                    21.5
           80         82
采用Harrison和Simmonds方法(Br.J.Pharmacol.84，381(1981))对大鼠新大脑皮质切片测定非NMDA(使君子氨酸)的拮抗作用。在大鼠新大脑皮质切片中，通过灌注使君子氨酸引发的DC电位的变化，用浓度为10-50μM的对比化合物进行剂量依赖抑制。在给定的浓度范围内，证明实施例15(16)的化合物在对用10μM使君子氨酸进行2分钟灌注的反应中，其抑制活性比对比化合物高1倍。但是，两种分子对由NMDA引起的反应均无作用。然而实施例15(16)的化合物可被认为是一种选择性的非NMDA的、但是是使君子氨酸类的刺激性氨基酸拮抗剂。
对大鼠的急性毒性：
对大鼠的急性毒性数据示于表8。
         表8：对大鼠的急性毒性化合物        性别      用药方式      LD50(mg/kg)(实施例编号)15(16)        雄        腹膜内        145(128-163.1)
          雄        口服          ≈200
          雌        腹膜内        140(122-161)
          雌        口服          235(190-291)42            雄        腹膜内        155(109.9-218.5)
          雄        口服          ＞600
          雌        腹膜内        180(156.5-207.0)
          雌        口服          ＞600
在有毒的剂量水平，上述化合物引起取决于剂量的肌肉紧张弛缓，共济失调、动力缺乏和失去正常的反射。在腹膜内给药后1-2小时内和口服后10-20小时内，由于呼吸机能不全的发展，而导致死亡。
根据上述药物试验结果，本发明通式(I)的化合物具有明显的抗惊厥、弛缓肌肉和刺激性氨基酸拮抗(保护神经)的作用。因此，它们可用于治疗癫痫以及与骨骼肌***痉挛和脑缺血(发作)有关的各种疾病。
本发明还涉及含有作为活性组份的通式(I)化合物或其药物上可接受的酸加成盐的药物组合物以及制备这些组合物的方法。
用于治疗疾病时，本发明的活性化合物可通过其与常用无毒惰性的固体或液体药物载体和/或用于肠通或非肠道辅助剂相混合，适当地配制成药物组合物。用作载体的例如有水，明胶，乳糖，淀粉，果胶，硬脂酸镁，硬脂酸，滑石或植物油。用作辅助剂的例如有防腐剂，增甜剂，乳化剂，分散剂，芳香剂和缓冲剂。
通过使用上述载体和辅助剂，将本发明的活性化合物转化为可用的药用组合物，例如固体组合物(如片剂，胶囊，丸剂或栓剂)或液体组合物(如水溶液或油溶液，悬浮剂，乳化剂或糖浆)以及注射液，悬浮液或乳浊液。
用于治疗时，本发明化合物的日剂量通常为0.2-1.5mg/kg体重，可以一天一次使用，最好分若干次使用。
根据以上所述，本发明还提供：
阻断哺乳动物中1个或多个刺激性氨基酸受体的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(I)的化合物；
治疗哺乳动物癫痫的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用抗癫痫量的通式(I)化合物；
治疗哺乳动物骨骼肌***痉挛的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用肌肉弛缓量的通式(I)化合物；
治疗哺乳动物脑缺血(中风)的方法。该方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用药物有效量的通式(I)化合物。
按本发明方法制备的化合物经元素分析后得到鉴定，其纯度和结构经薄板层析、红外线、1H-NMR，13C-NMR和质谱分析得到检查和确认。
通过以下非限制性实施例，将详细说明本发明。
实施例1：1-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-亚甲基-7，8-亚
         甲基二氧基-4，5-二氢-3H-2，3-苯并二氮杂
2.93g(0.01mol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂与20ml的乙酸酐回流6小时。减压蒸发溶液，残渣溶于2×20ml无水乙醇中，再蒸发溶液，将生成的残渣4.55g进行柱层析(吸附剂：硅胶60，洗脱剂：乙酸乙酯-苯4∶1)。粗制品用20ml热异丙醇研制，得到1.44g(34.4％)目的产物，m.p.240-245℃(略微分解)。
C23H21N3O5：419.445
实施例2：1-(4-甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-
         2，3-苯并二氮杂
将3.0g(10.2mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂溶解于160ml二氯甲烷，先后加入2.75g(13.3mmol)二环己基碳化二亚胺和0.51ml(13.3mmol)的100％甲酸，在室温下搅拌该反应混合物2小时，滤出沉淀的N，N’-二环己基脲，先后用2×30ml的10％碳酸钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取滤液，减压干燥和蒸去有机层。将残渣溶解于乙酸乙酯中，减压过滤和蒸发。生成的粗制品用20ml的50％乙醇重结晶，得到2.93g(89.3％)目的产物，m.p.152-154℃(略微分解)。
C18H15N3O3：321.342
实施例3-7：
实施例3-7的化合物按实施例2所述方法制取。
实施例3：1-(4-氰基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基
         -5H-2，3-苯并二氮杂
C20H16N4O3：360.380，m.p.241-243℃(分解)。
实施例4：1-(4-甲氧基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
         基-5H-2，3-苯并二氮杂
C20H19N3O4：365.396，m.p.203-205℃。
实施例5：1-(4-戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-
         2，3-苯并二氮杂
C22H23N3O3：377.450，m.p.217-219℃(分解)。
实施例6：1-(4-苯基乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基
         -5H-2，3-苯并二氮杂
C25H21N3O3：411.467，m.p.245-247℃(分解)。
实施例7：1-(4-环丙烷羰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
         基-5H-2，3-苯并二氮杂
C21H19N3O3：361.407，m.p.260-262℃(分解)。
实施例8：1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-
         2，3-苯并二氮杂
10g(34mmol)的1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂与100ml的乙酸酐一起搅拌3小时。过滤生成的结晶，用5×10ml无水乙醇洗涤，干燥，得到9.2g粗制品，m.p.252-254℃(分解)。用45ml的99.5％热乙醇处理该产品，冷却后过滤结晶，用3×10ml乙醇洗涤，干燥，得到8.68g(76.1％)目的产物，m.p.256-258℃(分解)。
C19H17N3O3：335.369
实施例9：1-(4-丙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-
         2，3-苯并二氮杂
C20H19N3O3：349.396，m.p.228-230℃(分解)。
该产物系按实施例8所述方法制备。
实施例10：1-(4-新戊酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-
          5H-2，3-苯并二氮杂
将1.56ml(11.2mmol)三乙胺和1.38ml(11.2mmol)新戊酰氯加到3g(10.2mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的二氯甲烷(160ml)溶液中，在25℃搅拌反应混合物1小时。过滤生成的沉淀物，先后用3×5ml二氯甲烷和3×20ml水洗涤，干燥，生成1.59g纯产品，m.p.225-227℃(分解)。由有机相分离出另一部份产品，滤液先后用3×20ml水和3×15ml 4％氢氧化钠水溶液，最后再用2×30ml水提取。然后减压干燥蒸发有机层。结晶残渣与先前生成的1.59g产品合并后，悬浮在20ml热乙醇中，冷却后过滤出产品，用3×3ml乙醇洗涤，干燥，得到3.38g(87.8％)纯产品，m.p.225-227℃(分解)。
C22H23N3O3：377.450
实施例11：1-(4-苯甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-
          5H-2，3-苯并二氮杂
将1.0ml(15mmol)苯甲酰氯和2.1ml(15mmol)三乙胺加到4g(13.6mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的二氯甲烷溶液中，在25℃搅拌反应混合物24小时，依次用3×30ml水、3×20ml 4％氢氧化钠水溶液和2×30ml蒸馏水提取溶液，减压干燥蒸发有机层，用20ml热乙醇处理结晶残渣，得到3.97g粗制品，m.p.242-243℃。该粗制品再用20ml热乙醇处理，次日在0-5℃过滤，用3×3ml乙醇洗涤，在100℃干燥，生成3.85g(71.3％)纯目的产物，m.p.246-247℃(分解)。
C24H19N3O3：397.40
实施例12：1-(4-棕榈酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-
          5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例11所述方法，用50％乙醇重结晶粗制品，得到纯目的产品，m.p.138-140℃。
C33H45N3O3：531.747
实施例13：1-(4-苯基氨基甲酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.22ml(2.04mmol)异氰酸苯基酯加到0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中，在25℃搅拌反应混合物1小时，用20ml***稀释，在5℃过滤。结晶用2×5ml***洗涤，在60-100℃干燥，生成的0.70g粗制品(m.p.239-240℃，在180℃烧结)在15ml乙醇中回流，冷却后过滤，用3×1ml乙醇洗涤，在100℃干燥，得到0.55g(78.6％)目的产品，m.p.240-241℃(分解)。
C24H20N4O3：412.456
实施例14：1-[4-(4-羧基丁酰基氨基)苯基]-4-甲基-7，8-亚
          甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
0.50g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的无水二氯甲烷(30ml)溶液与0.18g(1.87mmol)戊二酸酐在20-25℃搅拌6小时，次日在0-5℃过滤生成的结晶，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃干燥，得到0.60g(87.0％)纯目的产物，m.p.225-227℃(分解)。
C22H21N3O5：407.434
实施例15：1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
       基-5H-2，3-苯并二氮杂
先后将1.68ml(12.1mmol)三乙胺和冰冷却和搅拌着的1.15ml(12.1mmol)乙酸酐加到3.58g(12.1mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的氯仿(100ml)溶液中，继续搅拌2小时，用3×100ml水提取溶液，减压干燥蒸发有机相，用40ml异丙醇对结晶残渣重结晶，得到3.50g(85.7％)目的产物，m.p.220-222℃。重复再结晶后，熔点增至223-225℃。
C19H19N3O3：337.385
盐酸盐：(C19H20N3O3)Cl＝373.850，m.p.248-252℃(分解)。
实施例16：1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
          基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将约0.2g阮内镍催化剂和1.4ml(28mmol)100％水合肼加到1.91g(5.37mmol)1-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(实施例27产物)的甲醇(40ml)悬浮液中，在20-25℃搅拌反应混合物1小时。在10-20分钟内，溶解原料硝基衍生物。过滤后，减压蒸发过滤液，白色结晶残渣用30ml蒸馏水洗涤到过滤器上，再用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃干燥。得到1.50g粗制品，m.p.218-220℃。用12ml热异丙醇处理纯化该粗制品，冷却后在5℃过滤，再用3×1ml异丙醇洗涤，在100℃干燥，得到1.40g(77.35％)白色结晶粉末，m.p.221-223℃。根据分析和光谱测定，其与由另一种方法得到的实施例15产物相同。
实施例17-25：
按实施例16所述方法，制备以下所列通式(I)其他的1-(4-氨基苯基)-3-R-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂化合物。所制备的产物的数据示于表9。
  表9：通式(I)的产物，其中R2＝CH3，R1＝R3＝R4＝H实施例编号           R                熔点(℃)17                   三氟乙酰基       215-21718                   丙酰基           211-21319                   戊酰基           178-18020                   新戊酰基         233-235(分解)21                   苯甲酰基         220-22222                   苯基乙酰基       220-22123                   环丙基羰基       138-14024                   氰基乙酰基       123-12625                   甲氧基乙酰基     125-127
用于制备实施例16-25产物的新的通式(V)的硝基化合物(其中R＝H或酰基)可按实施例26-36所述方法制备。
实施例26：1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢
          -5H-2，3-苯并二氮杂
先将22.5ml(0.278mol)浓盐酸在恒定的搅拌下加到5.0g(15.5mmol)已知的1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂(法国专利85,09793)的乙醇(380ml)悬浮液中，在几分钟内迅即形成溶液，然后在30分钟内将11.5g(0.3mol)的硼氢化钠分批加到该溶液中。继续搅拌15分钟，过滤生成的带色有机沉淀物，并在滤器上用4×30ml氯仿提取，将氯仿滤液合并后减压蒸发，结晶残渣用200ml蒸馏水溶于滤器中，并用3×20ml蒸馏水洗涤，在80-100℃干燥，得到4.90g(97.2％)目的产物，m.p.162-164℃。
C17H15N3O4：325.331
实施例27：1-(4-硝基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
          基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将2.0g(6.15mmol)实施例26的产物与10ml乙酸酐一起在25℃搅拌3小时，然后加50ml蒸馏水，继续搅拌1小时，过滤生成的黄色沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在80-100℃干燥，得到2.6g粗制品。经10ml乙醇重结晶后，得到1.94g(85.8％)目的产物，m.p.140-142℃。
C19H17N3O5：367.369
实施例28：1-(4-硝基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.75ml(5.3mmol)三氟乙酸酐和0.75ml(5.3mmol)三乙胺加到1.5g(4.61mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(30ml)溶液中，在25℃搅拌反应混合物3小时，然后用3×20ml水提取，减压干燥蒸发有机相。用15ml热乙醇处理结晶残渣，冷却、过滤后，用3×1ml乙醇洗涤，在80-100℃干燥，得到1.84g(94.85％)淡黄色结晶的目的化合物，m.p.165-167℃(分解)。
C19H14F3N3O5：421.339
实施例29：1-(4-硝基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
          基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将1.54g(4.7mmol)实施例26产物与8ml丙酸酐在25℃下搅拌3小时，加30ml***，在0-5℃保持溶液过夜，过滤生成的沉淀物，用3×8ml***洗涤，干燥，得到1.32g(73.7％)淡黄色目的化合物，m.p.189-190℃。
C20H19N3O5：381.396
实施例30：1-(4-硝基苯基)-3-戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧
          基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将4.75g(23mmol)二环己基碳化二亚胺和2.88g(23mmol)正戊酸加到2.5g(7.68mmol)实施例26产物的无水二氯甲烷(40ml)溶液中，保持在25℃快速搅拌反应混合物24小时，滤去生成的副产物N，N’-二环己基脲，减压蒸发滤液，残渣与2×40ml蒸馏水混合，滗干后将湿产物用50ml的50％乙醇固化，过滤固体化合物，用2×10ml的50％乙醇洗涤，在80℃干燥，得到的粗制品经24ml乙醇重结晶，在100℃干燥结晶，得到2.20g(70％)黄色粉末目的产物，m.p.145-147℃。
C22H23N3O5：409.450
实施例31：1-(4-硝基苯基)-3-新戊酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二
          氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例28所述方法，但用新戊酰氯代替三氟乙酸酐，得到1.68g(89.4％)目的产物，m.p.164-166℃。
C22H23N3O5：409.450
实施例32：1-(4-硝基苯基)-3-苯甲酰基4-甲基-7，8-亚甲基二
          氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例31所述方法，但用苯甲酰氯作为酰基氯，得到17.2g(86.9％)黄褐色产物，m.p.222-224℃(分解)。
C24H19N3O5：429.440
实施例33：1-(4-硝基苯基)-3-苯基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例30所述方法，但使用50％计算的摩尔量的二环己基碳化二亚胺和苯乙酸，得到淡黄色产物，m.p.193-195℃。
C25H21N3O5：443.467
实施例34-36：
按实施例33所述方法和用各酸组分，得到实施例34-36产物。
实施例34：1-(4-硝基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
m.p.225-228℃(分解)。
C21H19N3O5：393.409
实施例35：1-(4-硝基苯基)-3-氰基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
m.p.185-188℃
C20H16N4O5：392.380
实施例36：1-(4-硝基苯基)-3-甲氧基乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲
       基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
m.p.187-189℃。
C20H19N3O6：397.396
实施例37：1-(4-硝基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚
          甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
用实施例26产物作为原料，并按实施例14用戊二酸酐进行酰化，最后将粗制品经乙醇重结晶，得到纯目的产物。
m.p.148-150℃。
C22H21N3O7：439.434
实施例38：1-(4-氨基苯基)-3-苯基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚
          甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.24ml(2.3mmol)异氰酸苯酯加到0.70g(2.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的无水苯(10ml)溶液中，回流反应混合物1小时。减压蒸发溶液，将非结晶残渣与20ml 50％热乙醇混合，悬浮液冷却至0℃，过滤。得到0.76g粗制品(m.p.190-200℃)。经99.5％乙醇重结晶并用乙酸乙酯研制后，得到目的化合物(m.p.207-209℃)。
C24H22N4O3：414.472
该实施例的原料可按匈牙利专利198494所述方法制备，但化合物也可按实施例16的新方法用实施例26的化合物作为原料进行制备，得率很高(84％)。粗制品可经50％乙醇重结晶，m.p.118-120℃)。
实施例39：1-(4-二乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲
          基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将2.0g(6.7mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂与40ml乙酸酐一起回流3小时，减压蒸干。将结晶残渣与25ml水转移至滤器上，用5×3ml水洗涤。干燥后，得到2.79g粗三乙酰基衍生物，再用20ml异丙醇洗涤，在100℃干燥，得到2.39g(84.6％)纯目的产物，m.p.224-227℃。
C23H23N3O5：421.461
实施例40：N1-[4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4
          -二氢-5H-2，3-苯并二氮杂-1-基)-苯基]-N3-甲脲
将0.70g(2mmol)实施例15的产物溶解于经氢化钙脱水的苯中，加入0.3ml(5mmol)异氰酸甲酯，反应混合物在50℃搅拌4小时。冷却后生成的结晶经过滤，并用3×3ml苯洗涤，再用20ml热苯研制。过滤热混合物，用3×3ml苯洗涤沉淀物，干燥后得到0.65g(79.6％)目的产物，m.p.168-170℃(分解)。
C21H22N4O4：394.439
实施例41：N1-[4-(3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4
          -二氢-5H-2，3-苯并二氮杂-1-基)-苯基]-N3-苯脲
按实施例40所述方法，但用异氰酸苯酯代替异氰酸甲酯，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣先后悬浮于50ml***和15ml乙酸乙酯中，得到0.69g(75.7％)目的产物，m.p.184-186℃(分解)。
C26H24N4O4：456.510
实施例42：1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
在20-25℃下，将1.3g(4.4mmol)1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂与5ml乙酸酐一起搅拌1小时，然后将该黄色溶液倒入100g冰水中，搅拌至过量酐完全分解。生成的沉淀物经过滤后，用3×10ml蒸馏水洗涤，干燥，得到1.6g粗制品。经20ml苯重结晶后，得到1.50g(89.85％)目的产物，m.p.158-160℃(分解)。
C21H21N3O4：379.423
实施例43：1-(4-甲酰氨基苯基)-3-甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
在0℃和5分钟内，在保持搅拌条件下将3.0ml(0.08mol)的100％甲酸滴加到6.0ml(0.104mol)乙酸酐中，再在50℃继续搅拌15分钟。然后将1g(3.3mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂加到由此制备的混合酐中。反应混合物在25℃搅拌1.5小时后，倒入冰水中，生成的沉淀物经过滤，用4×5ml蒸馏水洗涤，在80℃干燥，得到0.80g粗制品，再经3ml乙酸乙酯重结晶后，得到0.65g(56.2％)目的化合物，m.p.193-195℃。
C19H17N3O4：351.369
实施例44：1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-3-三氟乙酰基-4-甲基-7，8
          -亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将1.48g(5mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂溶解于30ml无水氯仿中，然后加2.1ml(15mmol)三乙胺和在20-25℃加2.12ml(15mmol)三氟乙酸酐，搅拌反应混合物2.5小时，先后用2×30ml水和20ml 5％盐酸提取。用无水硫酸钠干燥有机相，减压蒸发，得到的非结晶残渣经10ml 70％乙醇重结晶，得到1.41g(57.9％)目的二酰基衍生物，m.p.177-178℃。
C21H15F6N3O4：487.363
实施例45：1-(4-丙酰氨基苯基)-3-丙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
除了使用11.2mmol的二乙胺和丙酸酐之外，按实施例44所述方法，将结晶残渣先后经15ml 50％乙醇和11.5ml 99％乙醇重结晶，得到2.48g(60.9％)目的产物，m.p.152-154℃。
C23H25N3O4：407.477
实施例46-65：
列于表10中的其他通式(I)的二酰基衍生物，式中R＝酰基，R1＝R3=H，R2＝CH3，R4＝酰基，其中R和R4可以相同或不同。根据上述实施例所定义的方法，这些化合物部份是由通式(III)化合物(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)制备；部份则由通式(I)的新化合物(式中R＝酰基，R1＝R3＝R4＝H和R2＝CH4)制备。
通式(III)(式中R＝R1＝R3＝H，R4＝酰基)的原料的制备将在下面就R4为乙酰基的衍生物作详细说明。
1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
方法A
将1.38ml(21mmol)甲磺酸加到含6.0g(20mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的乙酸乙酯(30ml)溶液中，过滤结晶沉淀物，用5×5ml乙酸乙酯洗涤。产物的干重为7.37g，熔点：在190℃以上烧结，在210-212℃时略微分解。将所得原料甲磺酸盐按以下方法进行酰化：
将7.37g粉状盐悬浮在110ml乙酸酐中，该悬浮液在室温下搅拌2小时，然后过滤结晶沉淀物，用5×10ml乙酸乙酯洗涤，干燥，得到6.54g目的化合物的甲磺酸盐，m.p.240-241℃(分解)。
可按下述方法由目的化合物的甲磺酸盐得到碱：将6.54g盐溶解于90ml水中，溶液经活性炭澄清，然后将3.6g碳酸氢钠分批加到清沏的溶液中，过滤沉淀物，用5×10ml水洗涤，干燥，得到5.54g粗制品，经130ml异丙醇重结晶后，得到3.11g(得率46％)产物，m.p.221-223℃(略微分解)，再用15ml热苯消化后，其熔点可高至223-225℃。
C19H19N3O3：337.385
盐酸盐在262-264℃时分解。
方法B
在温热条件下，将15.0g(44.7mmol)1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂溶解于150ml吡啶后，加入10.2g(0.269mol)硼氢化钠，混合物在100℃的油浴上搅拌5小时。然后将反应混合物冷却至25℃左右，在连续搅拌20分钟内滴加150ml水，再在冰水冷却下，加含180ml浓盐酸和265ml水的混合物，生成淡黄色悬浮液。过滤沉淀物，用5×20ml水洗涤，干燥，得到15.2g盐，m.p.250℃以上。为了得到碱，将该盐悬浮在150ml 50％乙醇中，搅拌下分批加入5.7g碳酸氢钠，30分钟后过滤生成的悬浮液，依次用3×10ml50％乙醇、5×20ml水和20ml 50％乙醇洗涤，干燥，得到10.95g粗制品，m.p.218-220℃(略微分解)。再先后经50ml热异丙醇和100ml热的99.5％乙醇消化该粗制品后，得到8.63g(57.2％)目的化合物，m.p.220-222℃(略微分解)。
另一个1-(4-乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的物理特征如下：
       R4-类似物             熔点(℃)
       丙酰基                237-239
       苯甲酰基              247-248(分解)
       苯基乙酰基            213-215(分解)
       新戊酰基              132-135(分解)
                 表10通式(I)的化合物(式中R1＝R3＝H，R2＝CH3，R和R4是酰基)实施R                   R4              原料                      方法            m.p.℃例号                                     (实施例号)                (实施例号)46  COCH3             CHO               15(16)                    2，3O           142-14447  COCF3             COCH3           (III)，R4＝COCH3        28，44          212-21448  COCH3             COC2H5         15(16)                    28，44          155-15749  COC2H5           COCH3           (III)，R4＝COCH3        28，44         168-17050  COCH3             CO-C(CH3)3     15(16)                     31             201-20351  CO-(CH3)3        COCH3           (III)，R4＝COCH3        31             138-14052  COCH3             CO-CH2-OCH3    15(16)                     2，30          118-12053  CO-CH2-OCH3      COCH3           (III)，R4＝COCH3        2，30          136-138(d)54  COCH3             CO-CH2-CN        15(16)                    2，30          149-151(d)55  CO-CH2-CN         COCH3            (III)，R4＝COCH3        2，30         128-130(d)56  CO-C6H5           COCH3            (III)，R4＝COCH3        31            154-15657  COCH3             CO-C6H5         15(16)                    31             214-21658  CO-(CH2)3-COOH   COCH3            (III)，R4＝COCH3       14             172-17459  COCH3             CO-(CH2)3-COOH  15(16)                    14             210-212(d)60  CHO                COC2H5          (III)，R4＝COC2H5      2             185-18761  CHO                CO-C(CH3)3      (III)，R4＝CO-C(CH3)3  2             220-221(d)62  COCH3             COCF3            15(16)                     28            150-152(d)63  CHO                CO-C6H5         (III)，R4＝CO-C6H5     2             202-203(d)64  COCH3             CO-CH2-C5H5   (III)，R4＝CO-CH2C6H5 2             135-13765  COC2H5           CHO               18                         2             140-141(d)
(d)＝分解
实施例66：1-(4-甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-
          5H-2，3-苯并二氮杂
将0.6ml(11.9mmol)100％水合肼加到2.89g(5.97mmol)1-(4-邻苯二甲酰甘氨酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂(实施例79)的甲醇(50ml)悬浮液中，将该混合物回流2小时，冷却反应混合物后，减压蒸发。部份结晶的残渣与40ml二氯甲烷混合，过滤，将副产品用2×10ml二氯甲烷洗涤。将溶液用3×15ml的5％盐酸提取，水相用24ml的10％氢氧化钠溶液碱化，过滤生成的沉淀物，用3×10ml蒸馏水洗涤，在100℃下干燥，得到1.67g粗制品，经73ml乙醇重结晶后，得到1.50g(71.8g)目的化合物，m.p.223-225℃。
C19H18N4O3：350.385
实施例67-78：
按实施例66方法制备的其他通式(I)化合物(式中R21＝CH3，R3＝H)及其若干酸加成盐示于表11，可按已知方法制取它的盐类。
                 表11实施  R                  R1  R4               原料的    m.p.℃例号                                            实施例号67    -                  -    CO-(CH2)3-NH2   80       198-200(d)68    -                  -    DL-CO-CH(CH3)-NH281       155-157(d)69    -                  -    DL-CO-CH(CH3)-NH268       217-219(d)(H-
                                                       Fu)70    CO-CH2-NH2       H   H                   82       150-15571    CO-CH2-NH2       H   H                   70       190-193(d)(H-
                                                       Fu)72    DL-CO-CH(CH3)-NH2H   H                   84       193-195
                                                       [H-Fu 210-
                                                       213(d)]3     COCH3             H    CO-CH2-NH2       88       210-
                                                       211(d)(HCl)
                                                       [碱230-
                                                       232(d)]74    CO-CH2-CH2       H   COCH3              89       210-212(d)75    CO-(CH2)3-NH2   H   COCH3              90       154-
                                                       156(d)(Fu)76    (H-Fu)，COCH3     H   DL-CO-CH(CH3)-NH2 91       222-223(d)(H-
                                                       Fu)77    DL-CO-CH(CH3)-NH2H   COCH3              92       218-220(d)78    CO-CH2-NH2       H   CO-CH2-NH2        93       202-204(d)注：H-Fu＝氢富马酸，Fu＝富马酸
实施例70-72的产物分两个步骤即先后按实施例66和16的方法由相应的原料制取。
实施例79：1-[4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)苯基]-4-甲基-
          7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
将1.84g(8.94mmol)二环己基碳化二亚胺和1.84g(8.94mmol)粉状苯二甲酰亚氨基乙酸加到2.0g(6.88mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的二氯甲烷溶液中，将反应混合物在25℃搅拌8小时，在0-5℃静置过夜，过滤生成的沉淀物，用3×3ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃干燥，生成5g含有目的产物和N，N’-二环己基脲副产物的混合物的产物。该混合物用210ml乙醇回流30分钟纯化，过滤热混合物，并用2×10ml热乙醇洗涤，在100℃下干燥后得到2.42g(73.3％)的目的产物；m.p.266-268℃(分解)。
C27H20N4O5：480.489
实施例80：1-[4-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰氨基)苯基]-4-
          甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例79所述方法，但使用γ-苯二甲酰亚氨基丁酸，得到3.8g混合物，将其与二氯甲烷合并，预先用2×40ml的10％碳酸钠水溶液提取母液。减压蒸发后，将残渣进行柱层析(吸附剂：硅胶60(0.063-2mm)，洗脱剂：乙酸乙酯-甲醇4∶1)。蒸发后残渣用10ml热乙醇研制，冷却，过滤，用3×1ml乙醇洗涤，干燥，得到3.12g(90％)目的产物，m.p.233-235℃(分解)。
C29H24N4O5：508.543
实施例81：1-[4-(N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酰氨基)苯基]-4-甲
          基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例79所述方法，但使用N-邻苯二甲酰-DL-丙氨酸(DL-2-邻苯二甲酰亚氨基丙酸)。过滤生成的少量沉淀物后，蒸发滤液，残渣与15ml二氯甲烷混合，小心过滤，将得到的清沏溶液再蒸发。用60ml乙酸乙酯回流残渣，使其纯化。在热溶液中已经开始形成结晶。在0-5℃过滤出结晶，近乎白色的结晶粉末经3×3ml乙酸乙酯洗涤，在100℃下干燥，得到2.75g(80.95％)目的产物，m.p.243-245℃(分解)。
C28H22N4O5：494.516
实施例82：1-(4-硝基苯基)-3-甘氨酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二
       氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例66所述方洗，用实施例85制备的化合物作为原料，但仅用3×20ml蒸馏水提取二氯甲烷溶液，减压蒸发有机相，将结晶残渣悬浮在7ml乙醇中进行纯化，得到纯目的产物，产率86.1％，m.p.201-203(分解)。
C19H18N4O5：382.385
实施例83：1-(4-硝基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-
          亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例82所述方法，并用实施例86制备的化合物作为原料，得到含结晶溶剂的产物，产率89.4％，m.p.110-112℃(经50％乙醇重结晶)。
C21H22N4O5：410.439
实施例84：1-(4-硝基苯基)-3-(DL-丙氨酰)-4-甲基-7，8-亚甲基
          二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例82所述方法并用实施例87制备的化合物，得到目的化合物，m.p.220-221℃(分解)。
C20H20N4O5：396.412
实施例85-87：
在实施例82-84用作原料的新的中间体是按实施例81所述方法由实施例26制备的化合物制取。
实施例85：1-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰甘氨酰)-4-甲基-
          7，8-亚甲基-二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
得率：93.3％，m.p.173-174℃(分解)。
C27H20N4O7：512.489
实施例86：1-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰-γ-氨基丁酰
          基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯
          并二氮杂
m.p.218-220℃。
C29H24N4O7：540.543
实施例87：1-(4-硝基苯基)-3-(N-邻苯二甲酰基-DL-丙氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
m.p.210-212℃。
C28H22N4O7：526.516
实施例88-94：
制备应用实施例73-78方法制得的化合物所需的通式(I)的中间体(式中R和/或R4表示由邻苯二甲酰亚氨基取代的C1-6酰基)示于表12。它们由实施例15(16)的化合物或由通式(III)的化合物(式中R4表示氢)制备(参阅美国专利4,835,152)或由以上所述(表10前)的1-(4-乙酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂按实施例81所述方法制备。
当然，在实施例93中，使用了2倍量的邻苯二甲酰甘氨酸和二环己基碳化二亚胺。表12列出了通式(I)的新化合物(式中R和R4均为酰基，R1＝R3＝H，R2＝CH3)。
                         表12实施例号 R                           R4                           m.p.℃88       COCH3                      CO-CH2-N(CO)2C6H4       314-316(d)89       CO-CH2-N(CO)2C6H4      COCH3                       204-206(d)90       CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4  COCH3                       150-15291       COCH3                      DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4 264-266(d)92       DL-CO-CH(CH3)-N(CO)2C6H4COCH3                        245-24893       CO-CH2-N(CO)2C6H4      CO-CH2-N(CO)2C6H4        230-232(d)94       COCH3                      CO-(CH2)3-N(CO)2C6H4    173-175(CO)2C6H4＝邻苯二甲酰基；N(CO)2C6H4＝苯二甲酰亚氨基；(d)＝分解
实施例95：1-(4-氨基苯基)-3-(γ-氨基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂氢富马酸
由实施例83的化合物按实施例16的方法制备。
m.p.150-152℃(分解)。
[C29H25N4O3]·C4H3O4：496.531
实施例96：1-(4-氨基苯基)-3-(4-羧基丁酰基)-4-甲基-7，8-亚
          甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂盐酸盐
由实施例37化合物按实施例16方法制备。
m.p.224-226℃(分解)。
[C22H24N3O5]Cl：445.915
实施例97：1-(4-三氟乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基
          -5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例2方法制备。
m.p.258-260℃(分解)。
C19H14F3N3O3：389.339
实施例98：1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚
          甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例16方法，由1-(4-硝基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取。
m.p.199-201℃。
C19H20N4O3：352.401
盐酸盐：m.p.219-221℃(分解)。
        [C19H21N4O3]Cl＝388.866
原料硝基化合物按如下方法制备：
将1.1ml(18.4mmol)异氰酸甲酯加到3.0g(9.22mmol)1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(见实施例26)的二氯甲烷(60ml)溶液中，搅拌24小时，减压蒸发。结晶残渣用30ml热乙醇在80-100℃下研制，得到3.35g(95％)柠檬色目的产物，m.p.238-240℃(分解)。
C19H18N4O5：382.385
实施例99：1-(4-氨基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8
          -亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例16的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(1-吡咯烷基乙酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.212-214℃。
C23H26N4O3：406.493
按实施例102的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(见实施例116)制取原料，m.p.189-190℃(分解)。
C23H24N4O5：436.477
实施例100：1-(4-氨基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基
           -7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂氢富马酸
按实施例16的方法，由1-(4-硝基苯基)-3-(N，N-二甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.202-204℃(分解)。
[C21H25N4O3]C4H3O4：496.531
按实施例103所述方法，由1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取原料，m.p.158-160℃。
C21H22N4O5：410.439
实施例101：1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例2方法制备，但使用氯乙酸，m.p.209-214℃(碳化)。
C19H16ClN3O3：369.818
实施例102：1-[4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基]-4-甲基-7，8
           -亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.71ml(8.53mmol)吡咯烷加到1.5g(406mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的乙醇(60ml)悬浮液中，反应混合物回流4小时，减压蒸发。残渣用水处理，得到粗制品(1.49g)，m.p.186-188℃。经12ml乙醇重结晶后，得到1.22g(74.4％))目的产物，m.p.210-212℃。
C23H24N4O3：404.477
实施例103：1-[4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基]-4-甲基-
           7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.66g(8.12mmol)二甲胺盐酸盐和1.86ml(13.4mmol)三乙胺加到1.5g(4.06mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的乙醇(60ml)悬浮液中后，反应混合物回流8小时，蒸发。将残渣溶解于30ml二氯甲烷中，先后用20ml的4％NaOH溶液和2×20ml蒸馏水洗涤，减压干燥蒸发。经水处理后，过滤结晶残渣，得到1.27g粗制品，m.p.211-213℃。经10ml乙醇重结晶后，得到1.1g(71.4％)目的产物，m.p.213-215℃。
C21H22N4O6：378.439
实施例104：1-(4-甲基氨基甲酰基氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲
           基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
将0.8ml(13.4mmol)异氰酸甲酯加到含1.0g(3.41mmol)1-(4-氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中，反应混合物在25℃搅拌24小时，用80ml水稀释后，在5℃过滤，在60-100℃干燥，得到1.06g粗制品m.p.204-207℃(由160℃烧结)，再经5ml乙醇重结晶后，得到0.85g(71.4％)目的产物，m.p.223-224℃(分解)。
C19H18N4O3：350.385
实施例105：1-(4-乙酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-
           7，8-亚甲基二氧基-3，4-氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例42的方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取。粗制品经乙酸乙酯重结晶后，得到71.4％目的产物，m.p.150-152℃。
C21H22N4O4：394.439
实施例106：1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚
           甲基二氧基-3，4-二氢-5H-苯并二氮杂
按实施例2方法，由1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.139-140℃。
C21H20ClN3O4：413.972
实施例107：1-[4-(N，N-二甲基甘氨酰氨基)苯基]-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例103方法由前面的实施例的产物制取，m.p.206-208℃。
C23H26N4O4：422.493
实施例108：1-[4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基]-3-乙酰基
           -4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-氢-5H-2，3-苯并
           二氮杂
按实施例102方法由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂和二乙胺制取，m.p.175-176℃。
C25H30N4O4：450.547
实施例109：1-[4-(1-吡咯烷基乙酰氨基)苯基]-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂氢富马酸
按实施例2的方法，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，并分离成氢富马酸形式，m.p.181-183℃(分解)。
[C25H29N4O4]·C4H3O4：564.607
实施例110：1-(4-乙酰氨基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚
           甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例2方法，但用氯乙酸代替甲酸，由通式(III)化合物(式中R4＝COCH3)制取，m.p.138-140℃。
C21H20ClN3O4：413.972
实施例111：1-[4-(N，N-二乙基甘氨酰氨基)苯基]-4-甲基-
           7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例102方法，但用二乙胺代替吡咯烷，由1-(4-氯乙酰氨基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.157-158℃。
C23H26N4O3：406.493
实施例112：1-(4-乙酰氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚
           甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例42方法，由1-(4-氨基苯基)-3-环丙烷羰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.242-243℃。
C23H23N3O4：405.461
实施例113：N1-[4-(3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基
           二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂-1-基)苯
           基]-N3-甲脲
将0.5ml(8.5mmol)异氰酸甲酯加到0.6g(1.7mmol)1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的无水二氯甲烷(45ml)溶液中，在25℃下搅拌反应混合物6天，过滤结晶沉淀物，用3×2ml二氯甲烷洗涤，在60-80℃干燥，得到0.55g(79.7％)纯目的产物，m.p.181-183℃。
C21H23N5O4：409.455
实施例114：1-(4-氨基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8
           -亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
由1-(4-硝基苯基)-3-正丁基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.173-175℃。
C22H26N4O3：394.482
原料的制备按实施例98制备原料的方法，但使用异氰酸正丁酯代替异氰酸甲酯，反应混合物在25℃下搅拌5天，m.p.176-178℃。
C22H24N4O5：424.466
实施例115：1-(4-甘氨酰氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基
           -7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
按实施例66方法和如在实施例82中的改进，由1-[4-(N-邻苯二甲酰甘氨酰氨基)-苯基]-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂制取，m.p.163-165℃。
C21H23N5O4：409.455
按实施例79方法，由1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(见实施例98)制备原料，m.p.270-271℃(分解)。
C29H25N5O6：539.559
实施例116：1-(4-氨基苯基)-3-(N-甲基甘氨酰基)-4-甲基-7，8
           -亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂
将1.03g(15.3mmol)甲胺盐酸盐和2.64ml(18.3mmol)三乙胺加到含1.23g(3.06mmol)1-(4-硝基苯基)-3-氯乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂的乙醇(140ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发，将残渣溶解于30ml氯仿中，先后用20ml的4％NaOH溶液和2×20ml水洗涤，减压干燥蒸发，残渣按实施例16的方法还原，得到的产物经柱层析(吸附剂：硅胶60，洗脱剂：甲醇-苯4∶1)纯化，得到的粗制品用5ml乙酸乙酯在25℃下研制，得到0.60g(53.6％)目的产物，m.p.198-200℃(略微分解)。
C20H22N4O3：366.428
原料化合物按实施例33方法，由1-(4-硝基苯基)-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(见实施例26)和氯乙酸制取，m.p.189-191℃(分解)。
C19H16ClN3O5：401.818
实施例117：1-[4-(N-甲基甘氨酰氨基)苯基]-3-乙酰基-4-
           甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二
           氮杂
将1.31g(19.5mmol)甲胺盐酸盐和3.24ml(23.3mmol)三乙胺加到含1.61g(3.89mmol)1-(4-氯乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(见实施例106)的乙醇(100ml)悬浮液中，反应混合物回流10小时，减压蒸发。残渣经柱层析(吸附剂：硅胶60，洗脱剂：氯仿-甲醇9∶1)纯化。粗制品用3ml的50％乙醇在25℃下研制，得到0.61g(38.6％)目的产物，m.p.220-222℃(略微分解)。
C22H24N4O4：408.466
实施例118：药物组合物的制备
片剂含有25mg 1-(4-氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(实施例15或16的化合物)或25mg1-(4-乙酰氨基苯基)-3-乙酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(实施例42的化合物)或25mg 1-(4-氨基苯基)-3-甲基氨基甲酰基-4-甲基-7，8-亚甲基二氧基-3，4-二氢-5H-2，3-苯并二氮杂(实施例98的化合物)作为活性组份，可按常规方法制备：
(a)每片组份：
活性成份                 25mg
马铃薯淀粉               43mg
乳糖                     160mg
聚乙烯吡咯酮             6mg
硬脂酸镁                 1mg
滑石                     30mg
(b)另一种每片的优选组份
活性成份                 25mg
乳糖                     130mg
玉米淀粉                 25mg
微晶纤维素               10mg
明胶                     4mg
滑石                   2mg
硬脂精                 1mg
硬脂酸镁               1mg

Claims (1)

1.一种制备以通式(I)的新的N-酰基-2，3-苯并二氮杂衍生物及其立体异构体或它的可作药物应用的酸加成盐作为活性成分的药物组合物的方法，该通式(I)如下：
Figure C9810397600021
式中：
R表示C1-6脂族酰基，该基团可任意选择地被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个卤原子取代；或R表示苯甲酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R不存在；
R1表示氢；或当N(3)和C(4)原子间存在双键时，R1不存在；
R2表示C1-3烷基；或
R1和R2一起表示亚甲基并且在N(3)和C(4)原子间不存在双键；
R3表示氢或C1-4脂族酰基；
R4表示氢；C1-6脂族酰基，该基团可任意选择地被甲氧基、氰基、羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、吡咯烷基、苯二甲酰亚氨基或苯基取代，或被1个或多个卤原子取代；还表示苯甲酰基、棕榈酰基、环丙烷羰基、C1-5烷基氨基甲酰基或苯基氨基甲酰基；以及
虚线表示可任意选择地存在的价键，但必须当R3和R4均为氢时，N(3)和C(4)原子间不存在双键，该方法包括将作为该组合物的活性成份的通式(I)的N-酰基-2，3-苯并二氮杂衍生物及其立体异构体或它的可作药物应用的酸加成盐与制药工业中常用的载体和/或添加剂相混合。
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