CN88101674A - 色酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种具有强抗肿瘤活性的，以下式表示的新的色酮衍生物或它的盐、酯或酰胺：其中R1是具有3-7个碳原子的不饱和烷基或环烷基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或低级烷基；X是羧基。

Description

本发明论及具有抗肿瘤活性的新的色酮衍生物。
一般地讲，通过化疗治疗癌症的实际状况是，由于药物的毒性和副作用而很难得到满意的治疗效果。特别是，只有很少的药物可以用来有效地治疗实体瘤，因此，发展一种能有效地治疗实体瘤而又相当安全的药物，便是本项工艺中的一个迫切的技术问题。
在这方面，具有式（Ⅱ）的黄酮乙酸在动物试验中被注意到是一种治疗实体瘤（如结肠38等）的有效的化合物〔Daniel    S.Zaharko等，Cancer    Treatment    Reports，70，1415（1986）;日本公开特许公报58-96082号（相应于AU-8290-728;Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，1985-20;第5期，393-402页〕。但是，为了将此化合物作为药物实际使用，看来还需要改进其效用，例如进一步增加其抗肿瘤活性和减弱其副作用。
Figure 88101674_IMG4
鉴于这种情况，本发明者已经合成了各种新的色酮衍生物，并且已研究了各种衍生物的抗肿瘤活性。结果发现，具有通式〔Ⅰ〕的新的色酮衍生物或其盐、酯或酰胺具有强的抗肿瘤活性：
Figure 88101674_IMG5
其中R1是不饱和的具有3-7个碳原子的烷基或环烷基;R2是氢原子或卤原子;R3是氢原子或低级烷基;X是羧基。
基于这一发现，本发明得以完成。
于是，根据本发明，提供了新的具有通式〔Ⅰ〕的色酮衍生物，以及含有该新的色酮衍生物，作为有效成分的抗肿瘤药物配方。
通式〔Ⅰ〕中，R1代表的不饱和烷基的实例包括：例如丙烯-1-基、丙烯-2-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、1，3-丁二烯-1-基、2-戊烯-3-基、1-戊烯-2-基、2-己烯-3-基、1-己烯-2-基、3-庚烯-4-基等等。较好的不饱和烷基是含3-5个碳原子的。不饱和环烷基的实例包括：例如环戊烯-1-基、环己烯-1-基、1，3-环己二烯-1-基、环庚烯-1-基等等。较好的不饱和环烷基是含5-6个碳原子的。
R3代表的低级烷基的实例包括那些含1-3个碳原子的，特别是甲基和乙基。至于R2所代表的卤原子，可以举氟、氯和溴为例。
式〔Ⅰ〕代表的化合物的盐类最好是药学上可接受的盐类。药物学上可接受的盐类的实例包括与金属如碱金属（如钠、钾等）、碱土金属（如钙、镁等）、铝等所成的盐，还有铵盐等等。
可以作为实例举出的酯类，是具通式〔Ⅰ〕的羧酸和含1-6个碳原子的醇（如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、丁醇、异丁醇、戊醇、新戊醇、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇等）所生成的酯。其中，含1-3个碳原子的醇较好。可以作为实例举出的酰胺类，是具通式〔Ⅰ〕的羧酸与氨、具有1-4个碳原子的低级烷基胺（如甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺等）、环胺（如吡咯烷、哌啶、吗啉等）、芳香胺（苯胺、N-甲基苯胺等）等胺所生成的酰胺类。
在下文中，具通式〔Ⅰ〕的化合物、它的盐、酯和酰胺通称为化合物〔Ⅰ〕。
当通式〔Ⅰ〕中的R3是低级烷基时，化合物〔Ⅰ〕中存在R-和S-构型的两种立体异构体。所有分离得的异构体和它们的混合物以及它们的外消旋体，都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物〔Ⅰ〕可以通过例如示意图-Ⅰ中表明的方法制备。
Figure 88101674_IMG6
示意图Ⅰ中，R1、R2、R3和X定义同上;R4是氢化的R1;R4′是在α-位溴化了的R4;R5意义同R1或R4′;y是羟基或氯原子。
就是说，在碱存在下，化合物〔Ⅲ〕与具有通式R4CooEt的酯反应，可制得化合物〔Ⅴ〕。或者，化合物〔Ⅲ〕与具通式R4COY的羧酸或酰氯反应，得到酯〔Ⅳ〕，再用碱使化合物〔Ⅳ〕进行酰基重排，得到化合物〔Ⅴ〕。当使具通式R4COOEt的酯与化合物〔Ⅲ〕反应得到化合物〔Ⅴ〕时，例如，可以在碱（如氢化钠）存在下、在甲苯中将该酯和化合物〔Ⅲ〕简单地加热搅拌。为了将化合物〔Ⅲ〕酯化而得到化合物〔Ⅳ〕，可以在酸催化剂存在下，使化合物〔Ⅲ〕与具通式R4COY（Y是OH）的羧酸反应，或者在碱（如三乙胺，吡啶等）存在下，与具通式R4COY（Y是Cl）的酰氯反应。当化合物〔Ⅳ〕进行酰基重排制得化合物〔Ⅴ〕时，通常可用的碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等。在这一步骤中，通常可用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺等作为溶剂。
用作开始原料的化合物〔Ⅲ〕和式R4COOEt和R4COY表示的化合物都是已知物，或者是可按照已知方法制备的化合物。
当将化合物〔Ⅴ〕环化制得化合物〔Ⅵ〕时，通常，用作催化剂的酸是三氟乙酸、硫酸、硫酸-乙酸、盐酸等。可用的溶剂有水、乙酸、二氯甲烷等。
当将化合物〔Ⅵ〕溴化制备化合物〔Ⅶ〕时，例如，可用N-溴丁二酰亚胺（NBS）作为溴化剂。可用苯、四氯化碳等作为溶剂。该反应在少量偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰存在下进行。通常，该反应在50-80℃下进行。在这一步骤中，不仅R3被溴置换，而且R1也被溴取代而变成R4′。
当将化合物〔Ⅶ〕进行氰化反应时，得到腈类化合物〔Ⅷ〕。
氰化反应方法的实例包括：
以二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇等作溶剂，***或***作氰化剂;
以氯仿一水作溶剂，***或***作氰化剂，并以季铵盐（如氯化苄基三甲基铵、氯化苄基三乙基铵、氯化四丁铵等）作为相转移催化剂;以季铵氰化物（如氰化苄基三甲基铵、氰化四丁铵等）作为氰化剂;等等。
将化合物〔Ⅷ〕通过溶剂分解作用，而且，如有需要，再将生成物进行脱溴化氢作用，便制得化合物〔Ⅰ〕。
通常，腈类的溶剂分解作用是通过用水作溶剂进行水解，或用醇作溶剂进行醇解来完成的。进行溶剂分解反应通常要有催化剂存在。可用的催化剂例如有卤化氢（如氯化氢、溴化氢等）;无机酸如硫酸、磷酸、多聚磷酸等;有机酸如甲酸、乙酸、对甲苯磺酸等;以及路易斯酸如三氟化硼、四氯化钛等。这些催化剂可以单独使用或混合使用。反应温度则随所用的具体催化剂而变化。然而，通常该反应在冷却下，在室温或加热下进行。反应时间没有具体限制。因为反应条件随着具体的产品而变化，因此可根据所需要的目的化合物适当地选择反应条件。
例如，当用醇作溶剂时，用卤化氢、硫酸或对甲苯磺酸作催化剂，并在提高温度下进行反应，可以得到其中X是羧酸酯基的化合物〔Ⅰ〕。另外，当用水作溶剂时，可以得到其中X是羧基的化合物〔Ⅰ〕还有，当用浓硫酸、浓卤化氢等作为催化剂，而反应在冷却条件下进行时，或用三氟化硼在室温进行反应时，可以得到酰胺形式的化合物〔Ⅰ〕。
当化合物〔Ⅷ〕（其中R5是R4′）在提高温度下进行溶剂分解反应时，R5基中含的溴通过脱溴化氢作用被除去，而R5基转变为不饱和的烷基R1。当在较低温度下进行溶剂分解反应时，R5基中的溴可以保留而不发生脱溴化氢作用。在这种情况下，用碱处理，将含溴的R5转变为R1，可以将留下的溴除去。这一处理步骤中，可用的碱是胺类（如三乙胺等），碳酸钾，碳酸钠，乙酸钾，乙酸钠等。可以单独或混合使用如下溶剂，如二甲基甲酰胺，乙醇，水等等。该反应通常在室温至100℃下进行。偶尔，也可在溶剂分解作用之前进行脱溴化氢反应，然后再使腈进行溶剂分解作用。
将通式〔Ⅸ〕表示的化合物水解，可制得化合物〔Ⅰ〕：
Figure 88101674_IMG7
式中各符号的意义同上。可按照上述的化合物〔Ⅷ〕水解的类似方式进行该反应。
可以利用惯用的分离技术如重结晶、蒸馏、层析等，将所得到的化合物〔Ⅰ〕分离纯化。当得到的化合物〔Ⅰ〕是游离酸时，可按照已知方法在其羧基位置将其转变为它的衍生物。
例如，通过中和作用等，可将羧酸〔Ⅰ〕转变为盐。又如，通过在酸存在下与醇作用进行酯化反应;或者通过酸〔Ⅰ〕与一种羧酸活化剂反应，然后使生成物与醇反应，都可将羧酸〔Ⅰ〕转变为酯。此外，例如使羧酸〔Ⅰ〕与一种胺反应;或者使酸〔Ⅰ〕与一种羧酸活化剂反应，然后使生成物再与一种胺反应，都可将羧酸〔Ⅰ〕转变为一种酰胺。羧酸活化剂的例子包括亚硫酰卤（如亚硫酰氯、亚硫酰溴等），卤代碳酸乙酯（如氯代碳酸乙酯等），羰基二咪唑，羟基丁二酰亚胺，二苯基磷酰叠氮等等。
另一方面，化合物〔Ⅰ〕的羧酸衍生物也可通过已知方法转变为其它的衍生物或游离羧酸。
例如，在碱或酸存在下通过水解可以得到游离羧酸。使酯与胺反应可以转变为酰胺。
化合物〔Ⅰ〕具有优良的抗肿瘤活性，对包括人类在内的哺乳动物，可以作为抗肿瘤剂服用。
化合物〔Ⅰ〕的毒性低。例如，若将下文中例1的〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔1〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸给入小鼠体内，在300mg/Kg（口服）或200mg/Kg（腹膜内的给药）剂量下，小鼠无一死亡。
当将化合物〔Ⅰ〕给入体内时，通常是将其与药学上可接受的载体或赋形剂一起，加工成药物配方，然后通过口服或胃肠外方式给药。
作为口服用的药物配方，例如，可以制成固体或液体形式。其具体实例包括片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等等。可按照已知方法制备这类剂型，在制药工艺中通常使用的载体或赋形剂包括乳糖、淀粉、蔗糖、硬脂酸镁等等。
作为胃肠外使用的药物配方，例如可以制成注射剂或栓剂。注射剂的例子包括静脉内注射液、皮下注射液、真皮内注射液、肌内注射液、滴注液等。可按照已知方法制备这种注射制剂。例如将化合物〔Ⅰ〕溶解、悬浮在无菌水液或制备针剂时常用的油性液体中，或者将其乳化，便可制得注射液。注射用的水液有生理盐水、含葡萄糖或其它添加剂的等渗溶液等等，这些溶液中可以含有适当的增溶剂，如醇、多元醇、非离子表面活性剂等。可使用的油性液体有芝麻油、豆油等，这些溶液中可含有增溶剂苯甲酸苄酯、苄醇等。通常是将这样制得的注射液装入合适的安瓿中制成注射用制剂。直肠内给药用的栓剂也可按已知方法制得。例如，将化合物〔Ⅰ〕与通常的栓剂基质混合，然后入模制成栓剂。
上述各种配方还可以含有另一种活性成分，迄今没有因为与化合物〔Ⅰ〕混合而表现出不期望的活性。
给药方式和途径以及用药剂量，要根据要治疗的具体病人和条件适当地选择。然而按化合物〔Ⅰ〕计，此量通常是约0.01-200mg/Kg体重，较好是约0.1-100mg/Kg体重，更好地是约10-100mg/Kg体重。
至于给药的次数，该活性组分可以按每2至7天或每天1至3次给药。此外，也可能采取在较长时间内的静脉滴注给药，以便在较长时间内使活性成分在组织内保持必要的浓度。
下述参考例、实例和试验将对本发明作更详细地阐述，但不能理解为对本发明范围的限制。
参考例1
环己烷羧酸2-乙酰基-6-甲基苯酯
将3.0g2-乙酰基-6-甲基苯酚溶于15ml吡啶中，在室温和搅拌下，往此溶液中滴加3.08g环己烷羰基氯。搅拌4小时后，将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水、稀盐酸和水洗涤，然后干燥（MgSO4）。减压蒸除溶剂，得到5.2g标题化合物，所得到的油的产率是定量的。
IR（纯样）cm-1：1655，1590.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.3（10H，m），2.17（3H，s），2.4-2.8（1H，m），2.52（3H，s），7.11-7.67（3H，m）.
参考例2
环己烷羧酸2-乙酰基-4-氯-6-甲基苯酯
按照参考例1中叙述的同样方法，由2-乙酰基-4-氯-6-甲基苯酚（9.23g，0.05mole）和环己烷羰基氯（8.06g，0.055mole）制得标题化合物。将产物从甲醇中重结晶，得到棱晶物12.5g，熔点74-75℃，产率85.0%
IR（液体石蜡）cm-1：1750，1680.
NMR（CDCl3）δ：1.1-2.2（10H，m），2.18（3H，s），2.53（3H，s），2.6（1H，m），7.40（1H，d，J＝2Hz），7.59（1H，d，J＝2Hz）.
参考例3
2-丙基戊酸2-乙酰基-6-甲基苯酯
按照参考例1中叙述的同样方法，由2-乙酰基-6-甲基苯酚和2-丙基戊酰氯制得标题化合物，沸点120-125℃/0.5mmHg，产率85.8%。
IR（纯样）cm-1：1760，1695.
NMR（CDCl3）δ：0.8-2.1（14H，m），2.18（3H，s），2.4-2.8（1H，m），2.48（3H，s），7.13（1H，t，J＝7.5Hz），7.33（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），7.49（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz）.
参考例4
1-环己基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）-1，3-丙二酮
将5.2g环己烷羧酸2-乙酰基-6-甲基苯酯溶于50ml无水四氢呋喃中，在室温和搅拌下往此溶液中分批加入880mg60%的氢化钠。回流搅拌2小时后，将混合物倒入冷水中，用乙酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗MgSO4干燥，然后减压浓缩，得到5.2g标题化合物晶体，产率是定量的。将此晶体从甲醇中重结晶，得到棱晶物，熔点42-43℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1600，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.3（11H，m），2.29（3H，s），6.17（1H，s），6.77（1H，t，J＝8Hz），7.23-7.56（2H，m），12.5（1H，s），15.23（1H，s）.
参考例5
1-（5-氯-2-羟基-3-甲基苯基）-3-环己基-1，3-丙二酮
将环己烷羧酸2-乙酰基-4-氯-6-甲基苯酯（12g，0.0408mole）溶于60ml吡啶中，在50℃和搅拌下，往此溶液中加入KOH粉末（3g，0.0536mole）。将反应混合物冷却并倒入稀盐酸中，用己烷-乙酸乙酯（2∶1）萃取。萃取液经水洗和干燥（MgSO4）。减压蒸除溶剂。用冷甲醇处理残余物，得9.27g晶状标题化合物，产率77.3%。该晶体经乙酸乙酯和己烷重结晶，得到棱晶物，熔点76-77℃。
IR（液体石蜡）cm-1：3400（br），1675，1585.
NMR（CDCl3）δ：1.1-2.1（11H，m），2.23（3H，s），6.06（1H，s），7.24（1H，d，J＝2Hz），7.45（1H，d，J＝2Hz），12.41（1H，s），15.13（1H，br）.
参考例6
1-（2-羟基-3-甲基苯基）-4-丙基-1，3-庚二酮
按照参考例5所述的同样方法，由2-丙基戊酸2-乙酰基-6-甲基苯酯制得油状标题化合物，产率是定量的。
IR（纯样）cm-1：1760，1705，1730（s），1610，1590.
NMR（CDCl3）δ：0.8-2.2（14H，m），2.2-2.6（1H，m），2.23（3H，s），6.10（1H，s），6.73（1H，t，J＝7.5Hz），7.28（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），7.48（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），12.33（1H，s），15.05（1H，s）.
参考例7
1-环戊基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）-1，3-丙二酮
将按照参考例1所述的同样方法，由2-乙酰基-6-甲基苯酚（15g，0.1mole）和环戊烷羰基氯（14.2g，0.11mole）制得的24.7g环戊烷羧酸2-乙酰基-6-甲基苯基酯溶于70ml吡啶中，在60℃和搅拌下，往此溶液中一次加入KOH粉末（7.28g，0.13mole）。搅拌再持续30分钟。将反应混合物倒入稀盐酸中并用乙酸乙酯萃取。萃取液经水洗和干燥（MgSO4）。减压蒸除溶剂，残余物用硅胶柱层析纯化（洗脱液∶己烷-乙酸乙酯（4∶1）），得到标题化合物晶体14.4g，产率58.5%。该晶体从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到棱晶物，熔点74-75℃。
IR（液体石蜡）cm-1：3300（br），1665，1590.
NMR（CDCl3）δ：1.5-2.1（8H，m），2.23（3H，s），2.5-3.0（1H，m），6.17（1H，s），6.73（1H，t，J＝8Hz），7.27（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.49（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），12.47（1H，s），15.23（1H，br）.
参考例8
1-环戊基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）-1，3-丙二酮
按照参考例1所述的同样方法，由15g2-乙酰基-6-甲基苯酚和16.9g环戊烷羰基氯制得环戊烷羧酸2-乙酰基-6-甲基苯基酯，由此化合物按照参考例5所述的同样方法制得标题化合物。产物经硅胶柱层析纯化（洗脱液∶己烷-乙酸乙酯（4∶1）），得到油状物17.8g。
IR（纯样）cm-1：3320（br），1660，1600，1560.
NMR（CDCl3）δ：1.4-2.2（12H，m），2.2-2.5（1H，m），2.23（3H，s），6.12（1H，s），6.73（1H，t，J＝8Hz），7.33（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.48（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），12.33（1H，s），15.09（1H，br）.
参考例9
1-（5-氯-2-羟基-3-甲基苯基）-3-环己基-1，3-丙二酮
将1.84g2-乙酰基-4-氯-6-甲基苯酚和1.7g环己烷羧酸甲酯溶于36ml甲苯中，于此溶液中加入60%氢化钠0.96g。然后将混合物回流加热16小时。将混合物倒入冷水中。加入稀盐酸，把沉淀的晶体滤出并从甲醇中重结晶，得到标题化合物，产量1.54g（52.2%）。它的熔点和红外光谱以及核磁共振谱和参考例5化合物的相应数据一致。
参考例10
2-环己基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
将5.2g1-环己基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）-1，3-丙二酮溶于50ml二氯甲烷中。于此溶液中加入4ml三氟乙酸，在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物减压浓缩，并用乙酸乙酯萃取。该萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，用硅胶柱层析纯化残余物（洗脱液∶己烷-乙酸乙酯（4∶1）），得到标题化合物晶体。该晶体经乙酸乙酯和己烷重结晶，得棱晶物3.66g，熔点108-109℃，产率75.6%。
IR（液体石蜡）cm-1：1640.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.3（10H，m），2.4-2.7（1H，m），2.49（3H，s），6.17（1H，s），7.22（1H，t，J＝8Hz），7.45（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.04（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例11
6-氯-2-环己基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕苯并吡喃
按照参考例10所述的同样方法，由2.95g1-（5-氯-2-羟基-3-甲基苯基）-3-环己基-1，3-丙二酮和3ml三氟乙酸制得标题化合物晶体。该晶体经乙酸乙酯和己烷重结晶，得2.52g棱晶物，产率91.9%，熔点93-94℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1640，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.6（11H，m），2.47（3H，s），6.17（1H，s），7.42（1H，d，J＝2Hz），7.99（1H，d，J＝2Hz）.
参考例12
2-环戊基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
将14g1-环戊基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）1，3-丙二酮溶于70ml乙酸中，于此溶液中加入3ml浓硫酸。将混合物在100℃搅拌1小时。反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化（洗脱液∶己烷-乙酸乙酯（4∶1）），得到12.7g标题化合物晶体，产率97.4%。该晶体从甲醇中重结晶，得棱晶物，熔点51-52℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1640，1595，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.6-2.3（8H，m），2.56（3H，s），2.9-3.3（1H，m），6.20（1H，s），7.23（1H，t，J＝8Hz），7.46（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.02（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例13
2-环戊基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例12所述的同样方法，由17.6g1-环戊基-3-（2-羟基-3-甲基苯基）-1，3-丙二酮制得标题化合物晶体13.34g，产率81.3%。该晶体从己烷中重结晶，得到棱晶物，熔点67-68℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1640，1595，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.4-2.2（12H，m），2.47（3H，s），2.5-2.9（1H，m），6.16（1H，s），7.20（1H，t，J＝8Hz），7.44（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.01（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例14
2-（1-丙基丁基）-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例12所述的同样方法，由1-（2-羟基-3-甲基苯基）-4-丙基-1，3-庚二酮制得标题化合物，沸点140-152℃/0.5mmHg，产率76.9%
IR（纯样）cm-1：1660，1590.
NMR（CDCl3）δ：0.90（6H，t，J＝6.8Hz），1.1-1.9（8H，m），2.25-2.75（1H，m），2.47（3H，s），6.17（1H，s），7.23（1H，t，J＝7.5Hz），7.48（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），8.05（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz）.
元素分析：C17H22O2，
计算值：C，79.03;H，8.58
实测值：C，79.20;H，8.68
参考例15
2-（1-溴环己基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
将2-环己基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃（9.30g，0.03mole）、N-溴丁二酰亚胺（14.95g，0.084mole）和α，α′-偶氮二异丁腈（AIBN）（0.2g）加到150ml苯中，将混合物加热回流2小时。冷却后，加入水，分出苯层。苯层经水洗涤、MgSO4干燥和减压浓缩后，得到粗的晶体。将其用乙酸乙酯重结晶，得棱晶状标题化合物11.2g，产率73.5%，熔点134-135℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1640.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.7（10H，m），4.74（2H，s），6.49（1H，s），7.37（1H，t，J＝8Hz），7.74（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.18（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C16H16Br2O2
计算值：C，48.03;H，4.03
实测值：C，47.63;H，3.99.
参考例16
2-（1-溴环己基）-8-溴甲基-6-氯-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例15所述的同样方法，由6.64g6-氯-2-环己基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得7.59g标题化合物晶体，产率72.8%。该晶体从氯仿和甲醇中重结晶后得到棱晶物，熔点124-125℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1645，1590，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.7（10H，m），4.67（2H，s），6.47（1H，s），7.68（1H，d，J＝2Hz），8.11（1H，d，J＝2Hz）.
参考例17
2-（1-溴环戊基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例15所述的同样方法，由14.4g2-环戊基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产量9.43g（40.6%）。该产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到棱晶物，熔点114-116℃
IR（液体石蜡）cm-1：1640.
NMR（CDCl3）δ：1.7-2.8（8H，m），4.75（2H，s），6.47（1H，s），7.37（1H，t，J＝8Hz），7.71（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.14（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例18
2-（1-溴环戊基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例15所述的同样方法，由13.2g2-环戊基-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产量11.17g（50.1%），熔点90-91℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1670，1655.
NMR（CDCl3）δ：1.3-2.0（8H，m），2.5-2.9（4H，m），4.73（2H，s），6.51（1H，s），7.36（1H，t，J＝8Hz），7.71（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.14（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例19
2-（1-溴-1-丙基丁基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例15中所述的同样方法，由2-（1-丙基丁基）-8-甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃和N-溴丁二酰亚胺制得标题化合物，熔点86-87℃，产率58.7%。
IR（KBr）cm-1：1645.
NMR（CDCl3）δ：0.97（6H，t，J＝6.8Hz），1.2-1.7（4H，m），2.2-2.4（4H，m），4.72（2H，s），6.62（1H，s），7.33（1H，t，J＝7.5Hz），7.71（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），8.15（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz）.
元素分析：C17H20O2Br2，
计算值：C，49.07;H，4.84
实测值：C，49.06;H，4.73。
参考例20
2-（1-溴环己基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
将2-（1-溴环己基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃（11.2g，0.028mole）溶于二甲基甲酰胺（200ml）中，在10℃和搅拌下于此溶液中加入NaCN（1.5g，0.0305mole）。将混合物搅拌30分钟，于反应混合物中加入水，滤出沉淀的晶体。粗晶体经硅胶层析纯化（洗脱液∶氯仿-己烷（10∶1））得到4.08g标题化合物，产率44.7%。该产物经乙酸乙酯重结晶得到棱晶物，熔点144-145℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2240，1640.
NMR（CDCl3）δ：1.2-2.7（10H，m），3.97（2H，s），6.44（1H，s），7.40（1H，t，J＝8Hz），7.44（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.17（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C17H16BrNO2，
计算值：C，58.98;H，4.66;N，4.05
实测值：C，59.07;H，4.65;N，4.06
参考例21
2-（1-溴环己基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
将NaCN（3.88g，0.075mole）溶于11ml水中，于此溶液中加入氯化苄基三甲基铵（13.9g，0.075mole）。在50℃搅拌15分钟后，加入120ml氯仿，再加入2-（1-溴环己基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃（12g，0.03mole）。将混合物搅拌4小时。氯仿层经水洗和MgSO4干燥，然后减压浓缩得到晶体。该粗晶体从乙酸乙酯中重结晶，得到7.5g标题化合物棱晶体，熔点143-144℃，产率72.2%。该化合物的红外光谱和核磁共振谱与参考例20中得到的化合物的相应数据一致。
参考例22
2-（1-溴环己基）-6-氯-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例21所述的同样方法，由2-（1-溴环己基）-8-溴甲基-6-氯-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率53.9%。该产品从乙酸乙酯和己烷中重结晶得到棱晶体，熔点122-123℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2240，1660，1640，1590，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.0-2.6（10H，m），3.98（2H，s），6.47（1H，s），7.41（1H，d，J＝2Hz），8.14（1H，d，J＝2Hz）.
参考例23
2-（1-溴环戊基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例21所述的同样方法，由2-（1-溴环戊基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率62.2%，熔点132-133℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2230，1640，1595，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.9-2.8（8H，m），4.00（2H，s），6.47（1H，s），7.44（1H，t，J＝8Hz），7.8（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.2（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例24
2-（1-溴环戊基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例21所述的同样方法，由2-（1-溴环戊基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率68.8%。该产物从乙酸乙酯中重结晶得到棱晶物，熔点97-98℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2230，1660，1595，1580.
NMR（CDCl3）δ：1.4-1.9（8H，m），2.5-2.7（4H，m），4.00（2H，s），6.51（1H，s），7.46（1H，t，J＝8Hz），7.91（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.22（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
参考例25
2-（1-溴-1-丙基丁基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃
按照参考例21所述的同样方法，由2-（1-溴-1-丙基丁基）-8-溴甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，熔点120-122℃（从乙酸乙酯中重结晶），产率83%。
IR（KBr）cm-1：2250，1655.
NMR（CDCl3）δ：0.97（6H，t，J＝6.8Hz），1.2-1.7（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.95（2H，s），6.53（1H，s），7.42（1H，t，J＝δ.5Hz），7.77（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），8.20（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz）.
元素分析：C18H20NO2Br
计算值：C，59.68;H，5.56;N，3.87
实测值：C，59.52;H，5.26;N，3.76。
实例1
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
将2-（1-溴环己基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃（7.0g）溶于70ml乙酸中，于此溶液中加入70ml50%硫酸。将混合物在110℃搅拌4小时。用冷水稀释反应混合物，滤出沉淀的晶体。该晶体从乙酸乙酯和甲醇中重结晶得到标题化合物4.24g，为棱晶物。熔点214-216℃，产率73.7%。
IR（液体石蜡）cm-1：2500-3000，1730，1620，1585.
NMR（d6-DMSO）δ：1.5-1.9（4H，m），2.1-2.4（4H，m），3.87（2H，s），6.28（1H，s），6.87-7.07（1H，m），7.36（1H，t，J＝8Hz），7.69（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.88（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C17H16O4
计算值：C，71.82;H，5.67
实测值：C，71.86;H，5.65.
实例2
〔6-氯-2-（1-环己基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
按照实例1所述的同样方法，由2-（1-溴环己基）-6-氯-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率70.9%。该产物从二氯甲烷和甲醇中重结晶得到棱晶物，熔点204-206℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2500-3000，1715，1620，1575.
NMR（d6-DMSO）δ：1.4-1.8（4H，m），2.1-2.4（4H，m），3.91（2H，s），6.33（1H，s），6.97（1H，m），7.77-7.88（2H，m），12.7（1H，br）.
元素分析：C17H15ClO4，
计算值：C，64.06;H，4.74
实测值：C，64.17;H，4.60。
实例3
〔2-（1-环戊烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
按照实例1所述的同样方法，由2-（1-溴环戊基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率70.9%。该产物从二氯甲烷和甲醇中重结晶得到针状产品，熔点198-200℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2500-3000，1740，1715，1630，1610，1580.
NMR（d6-DMSO）δ：1.9-2.2（2H，m），2.5-2.7（4H，m），3.91（2H，s），6.28（1H，s），6.86（1H，m），7.38（1H，t，J＝8Hz），7.71（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.93（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C16H14O4，
计算值：C，71.10;H，5.22
实测值：C，70.82;H，5.04。
实例4
〔2-（1-环庚烯基）-4-氧代-4H-〔I〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
按照实例1所述的同样方法，由2-（1-溴环庚基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃制得标题化合物，产率73.5%。该产物从甲醇中重结晶后得到针状产品，熔点168-170℃。
IR（液体石蜡）cm-1：2500-3000，1720，1610，1580.
NMR（d6-DMSO）δ：1.4-1.9（6H，m），2.3-2.7（4H，m），3.93（2H，s），6.42（1H，s），7.06（1H，t，J＝7Hz），7.39（1H，t，J＝8Hz），7.71（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.93（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），12.7（1H，br）.
实例5
〔2-（3-庚烯-4-基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
按照实例1所述的同样方法，由2-（1-溴-1-丙基丁基）-8-氰甲基-4-氧代-4H-〔I〕-苯并吡喃制得标题化合物，熔点216-218℃（从80%乙醇中重结晶），产率68%。
IR（KBr）cm-1：2300-3000，1720，1610，1580.
NMR（d6-DMSO）δ：0.8-1.6（8H，m），2.1-2.6（4H，m），3.90（2H，s），6.40（1H，s），6.67（1H，t，J＝7.5Hz），7.37（1H，t，J＝7.5Hz），7.70（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），7.92（1H，dd，J＝7.5Hz，2Hz），12.5（1H，br，s）.
元素分析：C18H20O4′
计算值：C，71.98;H，6.71
实测值：C，72.06;H，6.71。
实例6
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺
将〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸（100mg）和三乙胺（53mg）加到2ml二氯甲烷中。在用冰冷却和搅拌下，加入145mg二苯基磷酰叠氮后，将混合物在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入5ml浓氨水，继续搅拌1小时。加入5ml己烷，滤出沉淀的结晶。该晶体从二氯甲烷和甲醇中重结晶，得到标题化合物的针状结晶，熔点244-245℃，产量64mg（64.6%）。
IR（液体石蜡）cm-1：3400，3310，3220，1670，1625.
NMR（d6-DMSO）δ：1.5-1.8（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.73（2H，s），6.27（1H，s），6.97（1H，br），7.07（1H，m），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.5（1H，br），7.63（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.89（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C17H17NO3;
计算值：C，72.07;H，6.05;N，4.94
实测值：C，72.00;H，5.86;N，4.78。
实例7
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸钠
将200mg〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸溶于9ml氯仿和1ml甲醇的混合溶剂中。加入NaOMe在甲醇中的1N溶液0.7ml以后，将溶液减压浓缩。将残余物溶于甲醇，于此溶液中加入丙酮，得到标题化合物晶体，熔点260-265℃（分解），产量183mg（78.4%）。
IR（液体石蜡）cm-1：3300，2500-3000，1625，1585.
NMR（d6-DMSO）δ：1.5-1.8（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.47（2H，s），6.22（1H，s），7.1（1H，m），7.27（1H，t，J＝8Hz），7.56（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），7.78（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C17H15O4Na·1.5H2O，
计算值：C，61.26;H，5.44
实测值：C，61.39;H，5.50。
实例8
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸乙酯
将2.0g〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸溶于50ml乙醇中，于此溶液中加入0.5ml浓硫酸。将此混合物加热回流5小时。用水稀释后，用乙酸乙酯提取混合物，提取液经水洗、MgSO4干燥和减压浓缩后，得到标题化合物晶体。该晶体从乙酸乙酯中重结晶得到棱晶物，产量1.34g（61.0%），熔点126-127℃。
IR（液体石蜡）cm-1：1725，1640，1590，1575.
NMR（CDCl3）δ：1.23（3H，t，J＝7Hz），1.5-1.9（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.87（2H，s），4.17（2H，q，J＝7Hz），6.3（1H，s），6.96（1H，m），7.31（1H，t，J＝8Hz），7.57（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C19H20O4′
计算值：C，73.06;H，6.45
实测值：C，72.92;H，6.48。
实例9
N-甲基-〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺
将568mg〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸和三乙胺（0.34ml）加到6ml二氯甲烷中，在室温和搅拌下，于此混合物中滴加0.52ml二苯基磷酰叠氮。搅拌30分钟后，加入5ml30%甲胺水溶液，再继续搅拌2小时。减压蒸除溶剂，于残余物中加入正己烷。滤出沉淀的晶体。该粗晶体从甲醇中重结晶得到标题化合物的棱晶产品，产量380mg（64%），熔点213-214℃。
IR（液体石蜡）cm-1：3290，3240，3030，1660，1630.
NMR（CDCl3）δ：1.6-1.9（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.11（3H，d，J＝5Hz），3.80（2H，s），5.75（1H，br），6.21（1H，s），6.93（1H，m），7.28（1H，t，J＝8Hz），7.56（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.03（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C18H19NO3′
计算值：C，72.71;H，6.44;N，4.71
实测值：C，72.57;H，6.43;N，4.74
实例10
N，N-二甲基-〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺
按照实例9所述的同样方法，由〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸和三乙胺、二苯基磷酰叠氮以及二甲胺制得标题化合物，产率72%，熔点200-202℃（从甲醇中重结晶）。
IR（液体石蜡）cm-1：1650，1630.
NMR（CDCl3）δ：1.6-1.9（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.00（3H，s），3.07（3H，s），3.93（2H，s），6.28（1H，s），6.84（1H，m），7.29（1H，t，J＝8Hz），7.52（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.09（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C19H21NO3′
计算值：C，73.29;H，6.80;N，4.50
实测值：C，73.06;H，6.82;N，4.45。
实例11
N-苯基-〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺
按照实例9所述的同样方法，由〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸、三乙胺、二苯基磷酰叠氮和苯胺制得标题化合物，产率43%，熔点242-243℃（从甲醇中重结晶）。
IR（液体石蜡）cm-1：3240，3200，3130，3060，3040，1650.
NMR（CDCl3+d6-DMSO）δ：1.3-1.9（4H，m），2.0-2.4（4H，m），3.97（2H，s），6.19（1H，s），6.9-7.75（8H，m），7.98（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），10.06（1H，br）.
元素分析：C23H21NO3′
计算值：C，76.86;H，5.89;N，3.90
实测值：C，76.60;H，5.65;N，3.90。
实例12
N-〔2-（环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基乙酰基〕吗啉
按实例9中所述的同样方法，由〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸，三乙胺，二苯基磷酰叠氮和吗啉制得标题化合物，产率72%，熔点194-195℃（从甲醇中重结晶）
IR（液体石蜡）cm-1：1635
NMR（CDCl3）δ：1.5-2.0（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.5-3.8（8H，m），3.93（2H，s），6.30（1H，s），6.87（1H，m），7.31（1H，t，J＝8Hz），7.53（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.22（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C21H23NO4′
计算值：C，71.37;H，6.56;N，3.96
实测值：C，71.45;H，6.58;N，3.87。
实例13
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸甲酯
将1.42g〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸和0.2ml浓硫酸加到30ml甲醇中，将混合物回流3小时。然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物，将萃取层洗涤并干燥。减压蒸除乙酸乙酯，残余物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物，熔点137-138℃，产率72%。
IR（液体石蜡）cm-1：1730，1635，1590，1570.
NMR（CDCl3）δ：1.6-1.8（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.76（3H，s），3.90（2H，s），6.33（1H，s），6.97（1H，m），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.60（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.17（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C18H18O4′
计算值：C，72.47;H，6.08
实测值：C，72.56;H，6.04。
实例14
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸异丙酯
按照实例13中所述的同样方法，由〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔I〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸和异丙醇制得标题化合物，产率63%，熔点142-143℃（从己烷-乙酸乙酯中重结晶）。
IR（液体石蜡）cm-1：1725，1635.
NMR（CDCl3）δ：1.20（6H，d，J＝6Hz），1.5-2.0（4H，m），2.2-2.5（4H，m），3.83（2H，s），4.88-5.20（1H，m），6.33（1H，s），6.93（1H，m），7.28（1H，t，J＝8Hz），7.60（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.11（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C20H22O4′
计算值：C，73.60;H，6.79
实测值：C，73.43;H，6.72
实例15
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸2，2-二甲基丙酯
将2.84g〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸溶于30ml二甲基甲酰胺中，于此溶液中加入1.78g羰基二咪唑。在室温搅拌2小时后，加入0.88g2，2-二甲基丙醇。在60℃搅拌4小时后，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取层经水洗、干燥和浓缩。残余物用硅胶柱层析纯化，得标题化合物0.82g，产率23%，熔点138-139℃（从己烷-乙酸乙酯中重结晶）。
IR（液体石蜡）cm-1：1730，1635.
NMR（CDCl3）δ：0.80（9H，s），1.5-2.0（4H，m），2.2-2.5（4H，m），3.77（2H，s），3.90（2H，s），6.28（1H，s），6.94（1H，m），7.29（1H，t，J＝8Hz），7.56（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.12（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C22H26O4′
计算值：C，74.55;H，7.39
实测值：C，74.65;H，7.42。
实例16
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基酯
在冰冷却下，将〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸2.84g、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇3.96g和二环己基碳化二亚胺2.28g加到30ml二氯甲烷中，然后在室温搅拌混合物18小时。将混合物减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得标题化合物2.65g，产率67%，熔点104-105℃（从乙酸乙酯中重结晶）。
IR（液体石蜡）cm-1：1725，1645，1590，1575.
NMR（CDCl3）δ：1.34（6H，s），1.6-1.8（4H，m），2.2-2.4（4H，m），3.53-3.76（2H，m），3.9-4.35（3H，m），3.93（2H，s），6.31（1H，s），6.93（1H，m），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.61（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.11（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C23H26O6′
计算值：C，69.33;H，6.58
实测值：C，69.41;H，6.67
实例17
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔I〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸2，3-二羟基丙酯
将2.0g〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲酯溶于30ml四氢呋喃中，加入10ml    2N盐酸。在50℃搅拌混合物1小时，然后于其中加入水。用氯仿萃取混合物，萃取层经水洗、干燥并浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物棱晶产品1.0g，产率59%。
IR（液体石蜡）cm-1：3300-3500，1740，1640，1590，1570.
NMR（CDCl3）δ：1.6-1.8（4H，m），2.2-2.4（4H，m），2.13（1H，t，J＝6Hz），2.87（1H，d，J＝6Hz），3.4-3.7（2H，m），3.7-4.0（1H，m），3.94（2H，s），4.20（2H，d，J＝6Hz），6.27（1H，s），6.92（1H，m），7.30（1H，t，J＝8Hz），7.53（1H，dd，J＝8Hz，2Hz），8.08（1H，dd，J＝8Hz，2Hz）.
元素分析：C20H22O6′
计算值：C，67.03;H，6.19
实测值：C，67.13;H，6.37。
实例18
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
将〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸乙酯2.5g溶于35ml乙酸中，于此溶液中加入30ml50%硫酸。将混合物回流4小时。用水稀释反应混合物，滤出沉淀的晶体并从乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物，产率68%。
产品的熔点和红外光谱以及核磁共振谱与实例1产品的相应数据一致。
实例19
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺
将3.0g2-（1-溴环己基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕苯并吡喃加到120ml多聚磷酸中，在约120℃的油浴上加热混合物2小时。静置过夜后，加入约300ml水以分解多聚磷酸。过滤出沉淀的晶体，并从二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物，产率57%。
产品的熔点和红外光谱以及核磁共振谱与实例6产品的相应数据一致。
实例20
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸乙酯
将2-（1-溴环己基）-8-氰基甲基-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃5.0g和50%硫酸4ml加到400ml乙醇中，将混合物回流8小时。然后减压蒸发出约300ml乙醇，残余物加入水中。用乙酸乙酯萃取混合物，萃取液经水洗、干燥（MgSO4）并浓缩。残余物从乙酸乙酯中重结晶后得到标题化合物，产率56%。
产品的熔点和红外光谱以及核磁共振谱与实例8产品的相应数据一致。
实例21
〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸
将〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔l〕-苯并吡喃-8-基〕乙酰胺1.3g加到乙酸和50%硫酸各20ml的混合物中，将所得混合物回流6小时。冷却后，用水稀释反应混合物，滤出沉淀的晶体，并从乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂中重结晶，得到标题化合物，产率71%。
产品的熔点和红外光谱以及核磁共振谱与实例1产品的相应数据一致。
试验1
将M5076肿瘤细胞移植到BDF1小鼠的腹膜内（1×106细胞/每只小鼠，5只小鼠/组）。于移植后24小时，在连续9天内每天向小鼠腹膜内注射药物。根据带瘤小鼠的存活时间的延长情况，评价药物的抗肿瘤效果，按存活时间计算，给药组（T）与对照组（C）的百分数（T/C%）超过130%，看作有活性。结果列于表1。
表1
药物    剂量    平均存活    T/C    存活100天或更长
（mg/kg）    天数    （%）    的动物数/受试动
物数
化合物    50    51.5    242    0/5
〔Ⅱ〕
实例1    25    86.5    406    2/5
化合物
对照    -    21.3    100    0/5
试验2
将M5076肿瘤细胞移植到C57BL/6小鼠的胁腹真皮内（5×105细胞/每只小鼠，5只小鼠/组）。于移植后24小时，在连续5天内每天将药物注入小鼠腹膜内。移植后7天，将肿瘤切除，观察小鼠存活时间。经药物处理组（T）对切除肿瘤的对照组（C）的百分数（T/C%）超过130%者被视为有活性。结果示于表2。
表2
药物    剂量    平均存活    T/C    存活100天或更长
（mg/kg）    天数    （%）    的动物数/受试动
物数
化合物    50    31.0    87    0/5
〔Ⅱ〕
实例1    50    85.5    241    1/5
化合物
切除肿瘤    -    35.5    100    0/5
的对照组
试验3
将M5076肿瘤细胞移植到C57BL/6小鼠胁腹的真皮内（5×105细胞/每只小鼠，5只小鼠/组）。于移植后24小时，在连续5天内每天给小鼠口服药物。移植后7天将肿瘤切除，观察小鼠的存活时间。经药物处理组（T）对切除肿瘤的对照组（C）的百分数（T/C%）超过130%的被视为有活性。结果示于表3。
表3
药物    剂量    平均存活    T/C    存活100天或更
（mg/kg）    天数    （%）    长的动物数/受
试动物数
化合物    100    42.5    129    1/5
〔Ⅱ〕
实例3    100    76.5    232    2/5
化合物
实例13    100    -    ＞215    3/5
化合物
实例8    100    -    ＞215    3/5
化合物
实例17    100    86.5    262    0/5
化合物
切除肿瘤    -    33.0    100    0/10
的对照组
药物配方实例
根据常规的制药技术，按照下面的配方，制得胶囊、软胶囊和片剂。
（A）胶囊
成分    用量
（1）实例1化合物    50mg
（2）很细的纤维素粉    30mg
（3）乳糖    37mg
（4）硬脂酸镁    3mg
总量    120mg
将组分（1）-（4）混合后装入明胶胶囊中。
（B）软胶囊
成分    用量
（1）实例3化合物    50mg
（2）玉米油    100mg
总量    150mg
将成分（1）-（2）混合后装入软胶囊中。
（C）片剂
成分    用量
（1）实例1化合物    50mg
（2）乳糖    34mg
（3）玉米淀粉    10.6mg
（4）玉米淀粉（糊）    5mg
（5）硬脂酸镁    0.4mg
（6）羧甲基纤维素钙    20mg
总量    120mg
将这些组分混合并用压片机压片。

Claims (4)

1、制备通式[I]化合物或其盐、酯或酰胺的方法：
Figure 88101674_IMG2
其中R1具有3-7个碳原子的不饱和烷基或环烷基；R2是氢原子或卤原子；R3是氢原子或低级烷基；X是羧基，该方法包括：
(i)使具有通式[ⅤⅢ]的化合物发生溶剂分解作用，如果需要，再使生成物发生脱溴化氢作用，制得化合物[I]或其酯或酰胺，
Figure 88101674_IMG3
式中R2和R3定义同上；R5是R1或在α一位上被溴取代的R4(其中R4是氢化的R1)；
(ii)使具有通式[I]的酯发生水解转变成具有通式[I]的游离酸；或者
(iii)使具有通式[I]的游离酸发生酯化转变成具有通式[I]的酯；或者
(iv)使具有通式[I]的游离羧酸和一种羧酸活化剂反应，然后使生成物与和种胺反应转变成具有通式[I]的酰胺；或者
(Ⅴ)使具有通式[I]的酰胺发生水解得到具有通式[I]的游离酸；或者
(Vi)形成具有通式[I]的盐；或者
(Vii)使具有通式[I]的盐水解变成具有通式[I]的游离酸。
2、根据权利要求1的方法，其中R1是具有5-6个碳原子的不饱和环烷基。
3、根据权利要求2的方法，其中具有通式〔Ⅰ〕的化合物是〔2-（1-环己烯基）-4-氧代-4H-〔1〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸，它的盐、酯或酰胺。
4、根据权利要求2的方法，其中具有通式〔Ⅰ〕的化合物是〔2-（1-环戊烯基）-4-氧代-4H-〔1〕-苯并吡喃-8-基〕乙酸，它的盐、酯或酰胺。
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