BR112015020787B1 - Compostos 4-(substituído-anilino)-6-o-(substituídopiperizina-carbonil)quinazolínicos, seus sais, composição farmacêutica, uso e combinação - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS QUINAZOLÍNICOS, SAIS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO E MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE EFEITO ANTICANCER. A invenção refere-se a compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: (I) que possuem atividade inibitória contra formas mutantes ativantes de EGFR, e são por conse-guinte úteis por sua atividade anticâncer e em métodos de tratamento do corpo humano ou ani-mal. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas contendo os mesmos e ao seu uso na manufatura de medicamentos para uso na produção de um efeito anticâncer em um ani-mal de sangue quente, tal como o homem.

Description

[001] A presente invenção refere-se a certos compostos 4-(substi- tuído-anilino)-6-O-(substituído-piperizina-carbonil)quinazolínicos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de uma doença ou condição médica mediada por formas mutantes ativantes do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), por exemplo o mutante ativante L858R e/ou os mutan- tes ativantes com deleção do Exon 19. Tais compostos e sais dos mesmos podem ser úteis no tratamento ou na prevenção de inúmeros cânceres diferentes. A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável dos mesmos, formas cristalinas destes compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, intermediários úteis na manufatura dos referidos compostos, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, e a métodos de tratamento de doenças mediadas por formas mutantes ativantes de EGFR usando os referidos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[002] EGFR (também conhecido como ErbB1 ou HER1) é uma ti- rosina quinase proteica transmembranar membro da família de receptores erbB. Com a ligação de um ligando de fator de crescimento tal como o fator de crescimento epidérmico (EGF), o receptor pode homodimeri- zar com um outra molécula de EGFR ou heterodimerizar com um outro membro da família tal como erbB2 (HER2), erbB3 (HER3), ou erbB4 (HER4).
[003] A homodimerização e/ou heterodimerização de receptores erbB resulta na fosforilação de resíduos tirosina essenciais no domínio intracelular e leva à estimulação de numerosas vias de transdução de sinal intracelular envolvidas na proliferação e sobrevivência das células. A desregulação da sinalização da família erbB promove a proliferação, invasão, metástase, angiogênese, e sobrevivência de células tumoro- sas e já foi descrita em muitos cânceres humanos, incluindo aqueles de pulmão, cabeça e pescoço e mama.
[004] A família erbB representa portanto um alvo sensato para o desenvolvimento de drogas anticâncer e inúmeros agentes vetorizado- res de EGFR ou erbB2 encontram-se agora clinicamente disponíveis, incluindo gefitinib (IRESSATM), erlotinib (TARCEVATM) e lapatinib (TYKERBTM, TYVERBTM). Revisões detalhadas da sinalização do receptor erbB e seu envolvimento na tumorigênese estão apresentadas em New England Journal of Medicine [2008] Vol. 358;1160-74 e Biochemical e Biophysical Research Communications [2004] Vol. 319: 1-11.
[005] Em 2004 foi relatado (Science [2004] Vol.304: 1497-500 e New England Journal of Medicine [2004] Vol. 350; 2129-39) que mutações ativantes no EGFR estavam correlacionadas com a resposta à terapia com gefitinib em câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC). Aproximadamente 90% das mutações do EGFR associadas ao NSCLC consistem em duas mutações importantes do EGFR (E746- A750del no Exon 19 e mutação por substituição L858R no Exon 21) (Pao et al. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America [2004], Vol.13: 306-11 e Kosada et al. Cancer Research [2004]Vol. 64: 8919-23). Estas mutações ativantes resultam em um aumento na afinidade para inibidores da tirosina quinase de molécula pequena tais como gefitinib e erlotinib e uma redução na afinidade para adenosina trifosfato (ATP) em relação ao EGFR do tipo selvagem (WT).
[006] No entanto, efeitos adversos, tais como erupções cutâneas e diarreia, que são consideradas como estando relacionadas com a inibição das vias de sinalização do EGFR WT em células normais da pele e do intestino, foram reportados em >60% dos pacientes com NSCLC tratados com gefitinib ou erlotinib (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57). Além disso, tanto o gefitinib e quanto o erlotinib mostraram efeitos limitados no tratamento de pacientes com NSCLC com metástase cerebral, uma vez que nenhum deles atravessa efetivamente a barreira hematoencefálica (BBB) (McKillop D et al. Xe- nobiotica [2004], Vol. 34: 983-1000; Jackman DM et al. Journal of Clinical Oncology [2006], Vol. 24: 4517-20 Grommes C et al. Neuro-Onco- logy [2011], Vol. 13: 1364-9), enquanto que diversos relatórios mostram que metástase cerebral em pacientes com câncer de pulmão está se apresentando como uma necessidade médica não satisfeita (Gavrilovic et al, Journal of Neurooncology [2005], Vol. 75: 5-14; Barnholtz-Sloan JS et al. Journal of Clinical Oncology [2004], 22: 2865-72; Schoudez LJ et al., Cancer [2002], Vol. 94: 2698-705).
[007] Metástases leptomenígeas ocorrem quando o câncer se espalha para as meninges, as camadas de tecido que cobrem o cérebro e o cordão espinhal. As metástases podem se espalhar para as meninges através do sangue ou elas podem propagar-se a partir de metástases cerebrais, transportados pelo fluido cerebroespinhal (CSF) que circula pelas meninges. Se células tumorosas entrarem no CSF e sobreviverem, elas podem percorrer todo o sistema nervoso central, causando problemas neurológicos (Le Rhun et al. Surg Neurol Int. [2013], Vol. 4: S265-88). A incidência de metástases leptomeníngea vem aumentando, em parte porque pacientes com câncer vivem mais, mas também porque quimioterapias e terapias com alvos moleculares não conseguem atingir concentrações suficientes do fluido cerebroespinhal para eliminar as células tumorosas. Os tratamentos são tradicionalmente ineficazes e a sobrevida é medida em semanas. A AstraZeneca já investigou o sapi- tinib (AZD8931), um inibidor equipotente dos receptores EGFR, HER2 e HER3, para uso em câncer de mama. Até agora o sapitinib já foi estudado em três ensaios clínicos fase II; no primeiro em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isoladamente em pacientes com câncer de mama avançado expressando níveis baixos de HER2; no segundo em combinação com anastrozole versus anastrozole isoladamente em câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais; e no terceiro em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isoladamente em câncer gástrico ou câncer da junção gastroesofágica que progridem subsequentes à terapia de primeira linha e são inelegíveis para tratamento com trastuzumab pelo status HER2. O composto da presente invenção é estruturalmente distinto do sapitinib, e possui propriedades aprimoradas de penetração do cérebro que o torna potencialmente útil no tratamento de cânceres que metastatizaram para o sistema nervoso central [SNC], particularmente aqueles que metastatizaram para o cérebro e aqueles que resultam em metástase leptomeníngeas.
[008] Atualmente alguns inibidores quinazolínicos irreversíveis de EGFR, tais como afatinib e dacomitinib, encontram-se em desenvolvimento clínico. Embora estes compostos mostrassem efeitos equiparáveis ao gefitinib e erlotinib sobre mutações ativantes de EGFR em pacientes com NSCLC, eles demonstraram efeitos adversos mais severos, tais como erupções cutâneas (>90% de erupções cutâneas e diarreia) (Zhou CC et al. Journal of Clinical Oncology [2011], Vol. 12: 735-42; Mok TS et al. New England Journal of Medicine [2009], Vol. 361: 947-57; Miller VA et al. Lancet Oncology [2012], Vol. 13: 528-38; Ramalingam SS et al. Journal of Clinical Oncology [2012], Vol. 30: 3337-44). Os compostos da presente invenção são inibidores reversíveis e, portanto, espera-se que tenham menos efeitos adversos relacionados com o EGFR do que o afatinib e dacomitinib.
[009] Certos compostos quinazolínicos já foram divulgados, por exemplo "Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors" (US 20080177068 A1), "Preparation of quinazoline derivatives for treatment of tumors" (US 20080167328 A1), "Preparation of saccharide derivatives of quinazolines as protein tyrosine kinase inhibitors" (CN 101857618 A), "Preparation of chlorofluoroanilinomethoxy-N- methylcarbamoylmethylpi- peridinyloxyquinazoline derivatives for use as antitumor agents" (WO 2010061208 A2), "Preparation of 4-aminoquinazoline derivatives as antineoplastic agents (CN 101367793 A)", "Preparation of proline quinazo- line derivatives as antiproliferative agents (BR 2006002275 A)", "Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (WO 2005097137 A2), "Preparation of quinazoline derivatives as protein kinase inhibitors" (WO 2005097134 A2), "Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (WO 2005028469 A1), "Preparation of fenilamino-substituted quinazolines as inhibitors of EGF and ErbB-2 kinases" (WO 2005028470 A1), "Preparation of quinazoline derivatives as EGFR tyrosine kinase inhibitors" (WO 2005026156 A1), "Preparation of pi- peridyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of tumors" (WO 2005012290 A1), "Preparation of 4-anilino- quinazolines as antiproliferative agents" (WO 2003082831 A1), "Preparation of aminoquinazolines as epidermal growth factor receptor signal transduction inhibitors" (WO 2002018351 A1), "Preparation of quinazolines as aurora 2 kinase inhibitors" (WO 2001021594 A1), "Quinazolines and other bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds as tyrosine kinase inhibitors, and processes for preparing them" (WO 2000055141 A1), "Preparation of quinazoline derivatives and their receptor tyrosine kinase inhibitory properties" (WO 9738994 A1), "Quinazo- line derivatives as antitumor agents" (WO 9730034 A1), "Preparation of haloanilinoquinazolines as Class I receptor tyrosine kinase inhibitors" (WO 9633980 A1) e "Quinazoline derivatives useful for treatment of neoplastic disease" (US 5457105).
[0010] Os compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, quando comparados com outros inibidores de EGFR clinicamente disponíveis, exibem certas propriedades aprimoradas, por exemplo, maior penetração na BBB (tornando-os assim potencialmente úteis para o tratamento de cânceres que metastatizaram para o SNC, em particular metástases cerebrais e metástases leptomeníngeas); mostram seletividade melhor entre o EGFR WT e o EGFR mutante (o que pode resultar em menos efeitos colaterais ao tratamento tais como erupções cutâneas e diarreia); embora mantendo atividade equivalente ou aprimorada contra EGFR mutante ativante (por exemplo EGFR mutante ati- vante L858R e/ou os mutantes ativantes por deleção no Exon 19). Portanto, tais compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem ser especialmente úteis no tratamento de patologias nas quais estas mutações ativantes de EGFR estão envolvidas, por exemplo no tratamento de câncer.
[0011] Por conseguinte, a presente invenção oferece um composto de fórmula (I):
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0012] As estruturas dos compostos clínicos mencionados acima são as seguintes:
Figure img0002
Figure img0003
[0013] Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um com-posto da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo ácido clorídrico, bro-mídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, L-tartárico, glicólico, fumárico, suc- cínico ou maleico, especialmente ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, L-tartárico, glicólico, fumárico ou maleico. Um sal far- maceuticamente aceitável particular de um composto da invenção é um sal de ácido clorídrico. Um outro sal farmaceuticamente aceitável particular de um composto da invenção é um sal de ácido succínico. O especialista na técnica vai apreciar que sais de adição de ácidos adicionais, por exemplo, porém sem limitação, aqueles mostrados nos exemplos, também podem ser possíveis.
[0014] Sais dos compostos de fórmula (I) podem ser formados, por exemplo, por reação do composto de fórmula (I) com uma quantidade de ácido em um meio tal como um meio no qual o sal precipita ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[0015] Os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, possuem um centro quiral. Deve ficar entendido que a invenção abrange todos os estereoisômeros (enantiômeros e di- astereoisômeros) dos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos, que possuem atividade inibitória de EGFR mutante ativante. A invenção refere-se ainda a toda e qualquer forma tautomérica dos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, que possuem atividade inibitória de EGFR mutante ativante. Em um outro aspecto da invenção é oferecido um enantiômero de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, substancialmente livre de quaisquer outros enantiômeros. Em um outro aspecto da invenção é oferecido o enantiômero (R)- de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, substancialmente livre de quaisquer outros enantiômeros. Em um outro aspecto da invenção é oferecido o enantiômero (S)- (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, substancialmente livre de quaisquer outros enantiômeros.
[0016] Em uma modalidade da invenção onde a mistura compreende proporções molares diferentes de enantiômeros, a mistura pode ter um excesso enantiomérico selecionado dentre >50%, >70%, >90% e >95%. Particularmente a mistura pode ter um excesso enantiomérico > 98%. Mais particularmente a mistura pode ter um excesso enantiomé- rico >99%. Mais particularmente a mistura pode ter um excesso enanti- omérico >99.5%.
[0017] Também deve ficar entendido que certos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem existir em formas solvatadas assim como em formas não solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ficar entendido que a invenção abrange todas as tais formas solvatadas que possuem atividade inibitória de EGFR mutante ativante.
[0018] Deve ficar ainda entendido que a invenção abrange todas as formas isotópicas dos compostos descritos neste relatório. Por exemplo, hidrogênio inclui deutério e carbono inclui 12C e 13C.
[0019] Em um outro aspecto da invenção, compostos particulares da invenção são qualquer um dos Exemplos ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
[0020] Em um outro aspecto da invenção, compostos particulares da invenção são selecionados dentre:
[0021] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)- 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato;
[0022] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato; e
[0023] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato;
[0024] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0025] Em um outro aspecto da invenção, compostos particulares da invenção são selecionados dentre:
[0026] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)- 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato;
[0027] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato; e
[0028] 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0029] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre um sal farmaceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato.
[0030] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre cloridrato de 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato.
[0031] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre succinato de 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato.
[0032] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-me- toxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0033] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre um sal farmaceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2S)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato.
[0034] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-me- toxiquinazolin-6-il (2S)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0035] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre um sal farmaceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (-)-2,4-dimetil- piperazina-1-carboxilato.
[0036] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-me- toxiquinazolin-6-il (-)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0037] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre um sal farmaceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (+)-2,4-dime- tilpiperazina-1-carboxilato.
[0038] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-me- toxiquinazolin-6-il (+)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0039] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre um sal farmaceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (±) 2,4-dime- tilpiperazina-1-carboxilato.
[0040] Em um outro aspecto da invenção, um composto particular da invenção é selecionado dentre 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-me- toxiquinazolin-6-il (±) 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
[0041] Neste relatório, onde estão citadas as rotações óticas de (+) ou (-), elas são particularmente medidas a um c10 onde c é a concentração em g/mL, em DMSO a 25°C. Também deve ficar entendido que certos compostos da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, podem existir em certas formas cristalinas. Em particular 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetil- piperazina-1-carboxilato foi identificado como tendo várias formas cristalinas - particularmente Forma A, Forma E, Forma I e Forma J. Além disso, o sal de cloridrato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqui- nazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato também pode existir em forma cristalina - particularmente sal de mono-HCl Forma A1 e o sal de succinato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin- 6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato também pode existir em forma cristalina - particularmente a forma de sal de succinato A8. Deve ficar entendido que a presente invenção abrange todas estas formas cristalinas dos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, que possuem atividade inibitória de EGFR mutante ativante.
4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, Forma A
[0042] Forma A caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 23,3 e 14,3°. Forma A caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 1. Dez picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela A:
Figure img0004
Tabela A Dez picos de difração de raios-X por pó para a Forma A
[0043] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma A, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 23,3° e 14,3°.
[0044] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma A, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 23,3, 14,3, 9,4, 18,6, 16,3, 21,5, 12,4, 26,1, 19,8, 27,4°.
[0045] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma A que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado na Figura 1.
[0046] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma A, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 23,3° e 14,3° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0047] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma A, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 23,3, 14,3, 9,4, 18,6, 16,3, 21,5, 12,4, 26,1, 19,8, 27,4° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0048] Análise por DSC da Forma A mostra uma endoterma de fusão com um início de 192,4°C e um pico a 195,8°C (Figura 2).
4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, Forma E
[0049] A Forma E caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 7,3 e 13,7°. A Forma E caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 3. Nove picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela B:
Figure img0005
Tabela B Nove picos de difração de raios-X por pó para a Forma E
[0050] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma E, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 7,3° e 13,7°.
[0051] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma E, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 7,3, 13,7, 13,4, 17,6, 5,6, 10,8, 21,7, 26,5, 28,4°.
[0052] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma E que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado na Figura 3.
[0053] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma E, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 7,3° e 13,7° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0054] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma E, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 7,3, 13,7, 13,4, 17,6, 5,6, 10,8, 21,7, 26,5, 28,4° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0055] Análise por DSC da Forma E mostra uma endoterma de fusão com um início de 194,2°C e um pico a 196,3°C (Figura 4).
4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, Forma I
[0056] A Forma I caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 3,5 e 7,0°. A Forma I caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 5. Dez picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela C:
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Tabela C Dez picos de difração de raios-X por pó para a Forma I
[0057] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma I, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos três picos específicos a cerca de 2-teta 3,5°, 7,0° e 9,5°.
[0058] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma I, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 3,5, 7,0, 9,5, 6,4, 14,3, 18,0, 16,4, 15,3, 4,7, 21,3°.
[0059] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma I que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado na Figura 5.
[0060] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma I, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos três picos específicos a 2-teta = 3,5°, 7,0° e 9,5° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0061] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma I, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 3,5, 7,0, 9,5, 6,4, 14,3, 18,0, 16,4, 15,3, 4,7, 21,3° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0062] Análise por DSC da Forma I mostra uma endoterma de fusão com um início de 193,3°C e um pico a 195,9°C (Figura 6).
4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-di- metilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, Forma J
[0063] A Forma J caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 7,8 e 7,0°. A Forma J caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 7. Dez picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela D:
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Tabela D Dez picos de difração de raios-X por pó para a Forma J
[0064] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma J, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 7,8° e 7,0°.
[0065] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma J, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 7,8, 7,0, 4,9, 15,9, 17,7, 3,4, 20,7, 9,8, 13,9, 12,7°.
[0066] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma J que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado na Figura 7.
[0067] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma J, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 7,8° e 7,0° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0068] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, Forma J, que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 7,8, 7,0, 4,9, 15,9, 17,7, 3,4, 20,7, 9,8, 13,9, 12,7° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0069] Análise por DSC da Forma J mostra uma endoterma de fusão com um início de 193,3°C e um pico a 195,8°C (Figura 8).
Sal de cloridrato de 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquina- zolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, sal de mono-HCl Forma Ai
[0070] O sal de mono-HCl Forma A1 caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 12,3 e 13,9°. O sal de mono-HCl Forma A1 caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 9. Nove picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela E:
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Figure img0009
Tabela E Nove picos de difração de raios-X por pó para um sal de mono-HCl Forma A1
[0071] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, sal de mono-HCl Forma A1 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a cerca de 2-teta = 12,3° e 13,9°.
[0072] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, sal de mono-HCl Forma A1 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3, 18,7, 16,0, 24,6, 26,8, 28,0°.
[0073] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, sal de mono-HCl Forma A1 que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado na Figura 9.
[0074] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, sal de mono-HCl Forma A1 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 12,3° e 13,9° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0075] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, sal de mono-HCl Forma A1 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3, 18,7, 16,0, 24,6, 26,8, 28,0° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0076] Análise por DSC do sal de mono-HCl Forma A1 mostra uma endoterma de fusão com um início de 259,6°C e um pico a 261,4°C (Figura 10).
Sal de succinato de 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquina- zolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina, forma de sal de succinato A8
[0077] A forma de sal de succinato A8 caracteriza-se por proporcionar pelo menos um dos seguintes valores de 2θ medidos usando radiação de CuKa: 6,5 e 17,7. A forma de sal de succinato A8 caracteriza-se por proporcionar um padrão de difração de raios-X por pó, substancialmente como mostrado na Figura 11. Nove picos de difração de raios-X por pó estão mostrados na Tabela F:
Figure img0010
Tabela F
[0078] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, forma de sal de succinato A8 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos três picos específicos a cerca de 2- teta = 6,5°, 17,7° e 14,7°.
[0079] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, forma de sal de succinato A8 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a cerca de 2-teta = 6,5, 17,7, 14,7, 9,2, 26,5, 20,2, 13,1, 27,3, 24,0°.
[0080] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, forma de sal de succinato A8 que tem um padrão de difração de raios-X por pó substancialmente igual ao padrão de difração de raios- X por pó mostrado na Figura 11.
[0081] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, forma de sal de succinato A8 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos três picos específicos a 2-teta = 6,5°, 17,7° e 14,7° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0082] De acordo com a presente invenção é oferecida uma forma cristalina, forma de sal de succinato A8 que tem um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 6,5, 17,7, 14,7, 9,2, 26,5, 20,2, 13,1, 27,3, 24,0° onde os referidos valores podem ser mais ou menos 0,2° 2-teta.
[0083] Análise por DSC mostra a forma de sal de succinato A8 mostra uma endoterma de fusão com um início de 191,8°C e um pico a 194,2°C (Figura 12).
Legendas para as Figuras:
[0084] Figura 1: Padrão de difração de raios-X por pó da Forma A
[0085] Figura 2: Termograma por DSC da Forma A
[0086] Figura 3: Padrão de difração de raios-X por pó da Forma E
[0087] Figura 4: Termograma por DSC da Forma E
[0088] Figura 5: Padrão de difração de raios-X por pó da Forma I
[0089] Figura 6: Termograma por DSC da Forma I
[0090] Figura 7: Padrão de difração de raios-X por pó da Forma J
[0091] Figura 8: Termograma por DSC da Forma J
[0092] Figura 9: Padrão de difração de raios-X por pó do sal de mono-HCl Forma A1
[0093] Figura 10: Termograma por DSC do sal de mono-HCl Forma A1
[0094] Figura 11: Padrão de difração de raios-X por pó do de sal de succinato Forma A8
[0095] Figura 12: Termograma por DSC da forma de sal de succi- nato A8
[0096] Quando é dito que a presente invenção refere-se a uma forma cristalina, o grau de cristalinidade é convenientemente maior que cerca de 60%, mais convenientemente maior que cerca de 80%, convenientemente maior que cerca de 90% e mais convenientemente maior que cerca de 95%. Ainda mais convenientemente o grau de cristalini- dade é maior que cerca de 98%.
[0097] Ficará entendido que os valores de 2-teta do padrão de di- fração de raios-X por pó podem variar ligeiramente de uma máquina para outra ou de uma amostra para outra, e por isso os valores mencionados não devem ser interpretados como absolutos. Sabe-se que é possível obter um padrão de difração de raios-X por pó que apresenta um ou mais erros de medição dependendo das condições de medição (tais como o equipamento ou a máquina usada). Em particular, sabe-se de modo geral que as intensidades em um padrão de difração de raios- X por pó podem flutuar dependendo das condições de medição. Portanto deve ficar entendido que as formas polimórficas da presente invenção não se limitam que cristais que oferecem padrões de difração de raios-X por pós idênticos ao padrão de difração de raios-X por pó mostrado nas figuras, e quaisquer cristais que oferecem padrões de di- fração de raios-X por pó substancialmente iguais àqueles mostrados nas figuras se enquadram no escopo da presente invenção. O especialista na técnica de difração de raios-X por pó consegue julgar a substancial identidade de padrões de difração de raios-X por pó.
[0098] Os especialistas na técnica de difração de raios-X por pó vão perceber que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada por, por exemplo, grãos com mais de 30 microns de tamanho e relações de aspecto não unitárias, o que pode afetar a análise das amostras. O especialista na técnica vai perceber que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra fica situada no difratômetro e pela calibração zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um efeito pequeno. Portanto os dados dos padrões de difração apresentados não devem tomados como valores absolutos. (Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures).
[0099] Geralmente, um erro de medição de um ângulo de difração em um difratograma de raios-X por pó é aproximadamente mais ou menos 0,2° 2-teta, e tal grau de erro de medição deve ser levado em conta ao se considerar os padrões de raios-X por pó mostrados nas figuras e tabelas. Além disso, deve ficar entendido que as intensidades podem flutuar dependendo das condições experimentais e da preparação da amostra (orientação preferida).
[00100] Por conseguinte, em um outro aspecto da invenção é oferecido o 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4- dimetilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina.
[00101] Em um outro aspecto da invenção é oferecido um sal farma- ceuticamente aceitável de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiqui- nazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina.
[00102] Em um outro aspecto da invenção é oferecido um sal de clo- ridrato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)- 2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato em forma cristalina.
[00103] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma A.
[00104] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma E.
[00105] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma I.
[00106] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma J.
[00107] Em um aspecto da invenção, o sal de cloridrato de 4-[(3- cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpipera- zina-1-carboxilato em forma cristalina está na forma do sal de mono-HCl Forma A1.
[00108] Em um aspecto da invenção, o sal de succinato de 4-[(3- cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpipera- zina-1-carboxilato em forma cristalina está na forma da forma de sal de succinato A8.
[00109] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma A e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00110] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma E e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00111] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma I e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00112] Em um aspecto da invenção, o 4-[(3-cloro-2-fluorofe- nil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxi- lato em forma cristalina está na forma da Forma J e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00113] Em um aspecto da invenção o sal de cloridrato de 4-[(3-cloro- 2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpiperazina- 1-carboxilato em forma cristalina está na forma do sal de mono-HCl Forma A1 e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00114] Em um aspecto da invenção o sal de succinato de 4-[(3- cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2R)-2,4-dimetilpipera- zina-1-carboxilato em forma cristalina está na forma da forma de sal de succinato A8 e é substancialmente livre de quaisquer outras Formas.
[00115] O termo "substancialmente livre" refere-se a menos de 10% de uma outra Forma ou Formas, enantiômero ou enantiômeros, particularmente menos de 5%. Em um outro aspecto "substancialmente livre" refere-se a menos de 1% de uma outra Forma ou Formas, enantiômero ou enantiômeros. Nesta invenção Forma também inclui a Forma amorfa.
[00116] Como mencionado acima os compostos, ou um sal farma- ceuticamente aceitável dos mesmos, definidos na presente invenção possuem atividade anticâncer que se acredita ser decorrente da atividade inibitória de EGFR mutante ativante, e de outras propriedades, dos compostos, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, usando os procedimentos apresentados abaixo.
Ensaio 1: Ensaio de fosforilação celular
[00117] A linhagem de células pulmonares humanas NCI-H3255 (L858R) foi adquirida no American Type Culture Collection. As células NCI-H3255 foram mantidas em meio BEBM (Lonza; CC-3171), contendo 10% de soro bovino fetal (FBS) (Gibco; 10099-141), suplemen- tado com o kit BEGM (Lonza; CC-4175). A linhagem de células pulmonares humanas PC-9 (EGFR com deleção do Exon 19) foi adquirida no American Type Culture Collection. As células PC-9 foram mantidas em RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), contendo 10% de soro bovino fetal. A linhagem de células pulmonares humanas NCI-H838 (EGFR tipo selvagem) foi adquirida no American Type Culture Collection. As células NCI- H838 foram mantidas em RPMI 1640 (Gibco; 22400-089), contendo 10% de soro bovino fetal.
[00118] Todas as células foram cultivadas em uma incubadora umi- dificada a 37°C com 5% CO2. Os ensaios para medir a fosforilação celular de p-EGFR endógeno foram realizados de acordo com o protocolo descrito no kit "PathScan® Phospho-EGF Receptor (Tyr1068) Sandwich ELISA" ("Cell Signalling kit" catálogo número #7240).
[00119] 100μL de células foram semeadas (32000 células/poço) em RPMI 1640+1% de soro bovino fetal em placas de cultura de células de 96 poços Corning Costar, e incubadas a 37°C com 5% CO2 por uma noite. As células foram dosadas acusticamente usando um Tecan, com compostos diluídos seriadamente em 100% de DMSO. As placas com células foram incubadas por mias 4 horas depois que os compostos foram adicionados (para NCI-H838: rhEGF (R&D catálogo número #236- EG) foi adicionado à placa com células a uma concentração final de 100ng/ml de rhEGF para estimulação por 5 minutos), e então subsequente à aspiração do meio, 110μL de tampão de lise IP (tampão de lise IP : adicionar 1:100 coquetel de inibidores de fosfatase 2&3 (Sigma catálogo número P5726&P0044), 1:100 coquetel de inibidores de protease (Sigma catálogo número P8340) ao tampão de lise IP Pierce (Thermo catálogo número #87788)) foram adicionados a cada poço. As placas foram colocadas a 4°C com rotação a 300 rpm por 0.5-1hora. 100 μl/poço de lise celular foram transferidos para placas revestidas ("Cell Signalling kit" catálogo número #7240) e incubados por uma noite a 4°C com rotação de 300 rpm. As placas foram retiradas da temperatura de 4°C a 37°C com rotação de 300 rpm por 1 hora. Subsequente à aspiração e lavagem das placas com 1 x tampão de lavagem, 100μl de anticorpo de detecção ("Cell Signalling kit" catálogo número #7240) foram adicionados a cada poço. A placa foi vedada com fita e incubada por 2 horas a 37°C com rotação de 300 rpm. Subsequente à aspiração e lavagem das placas com 1 x tampão de lavagem, 100μl de anticorpo secundário ligado à HRP ("Cell Signalling kit" catálogo número #7240) foram adicionados a cada poço. A placa foi vedada com fita e incubada por 1 hora a 37°C com rotação de 300 rpm. Subsequente à aspiração e lavagem das placas com 1 x tampão de lavagem, 100μl de substrato TMB ("Cell Signalling kit", catálogo número #7240) foram adicionados a cada poço. A placa foi vedada com fita e incubada por 30 minutos a 37°C com 300 rpm. 100μl de solução de interrupção ("Cell Signalling kit" catálogo número #7240) foram adicionados às placas e a absorvência foi lida a 450nm dentro de 30 minutos em uma leitora de placas Spec- traMax M5e.
[00120] Os dados obtidos com cada composto foram exportados para um pacote de software adequado (tal como H-BASE) para efetuar uma análise de ajuste da curva. A partir destes dados um valor de IC50 foi determinado por cálculo da concentração de composto que é necessária para dar um efeito de 50%.
[00121] Os dados do ensaio (μM) no Ensaio 1 para os exemplos deste pedido assim como aqueles obtidos para gefitinib e erlotinib estão mostrados na tabela abaixo (onde n = o número de vezes que a experiência foi repetida):
Figure img0011
Figure img0012
[00122] Isto mostra que o Exemplo 1, Exemplo 2, e Exemplo 3 têm potência equiparável àquele de gefitinib e erlotinib.
Ensaio 2: Ensaio de penetração na barreira hematoencefálica
[00123] Kp,uu cérebro e Kp,uu CSF devem ser os principais parâmetros medidos e otimizados na descoberta de drogas para o SNC (Di L et al., Journal of Medicinal Chemistry [2013], 56: 2-12). Kp,uu cérebro, a relação entre as concentrações de droga não ligada no cérebro e no sangue, prediz a ação da droga sobre tumores metastáticos nos resultados de metástase leptomeníngea (LM) no cérebro decorrentes do espalhamento do câncer para as leptomeninges, dando origem à disfunção do sistema nervoso central. Kp,uu CSF representa a distribuição de droga no CSF em comparação com aquela no sangue, que leva a uma resposta medicamentosa durante o tratamento de metástase leptomeníngea.
[00124] O ensaio de ligação in vitro no sangue e no cérebro foi realizado sobre uma placa HT-Dialysis (Gales Ferry, CT) com membrana semipermeável. Sangue diluído (1:1 com DPBS pH7.4) e homogeneizado de cérebro (1:3 com DPBS pH7.4) foram inoculados com composto de teste 5 μM (em triplicata) e dialisados contra igual volume de 150 μL de tampão PBS 100 mM (pH7.4) a 37°C por 4 horas em uma placa girada lentamente. Ao final da incubação, uma alíquota de 50 μL do lado receptor e uma alíquota de 5 μL da câmara doadora foram retiradas. A amostra de 5 μL foi ainda diluída com 45 μL de homogeneizado de sangue ou cérebro em branco. Pares de amostras foram combinados por matriz seja com tampão ou com o homogeneizado de sangue/cére- bro em branco e misturados por 2 minutos, e em seguida precipitados com 150 μL de acetonitrila fria com 100 ng/mL de tolbutamida como padrão interno. Depois de centrifugar a 4000 rpm por 20 minutos, o so- brenadante foi diluída com uma solução aquosa de ácido fórmico a 0,1% e analisado por LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). As frações não ligadas (fu) do composto de teste no homogeneizado de cérebro e sangue diluído foram calculadas pela relação da resposta do lado de tampão para a resposta do lado de homogeneizado de cére- bro/sangue, e as frações não ligadas (fu,bl e fu,br) do composto de teste em sangue não diluído e tecido foram calculadas a partir da fu medida no homogeneizado e no sangue diluído pela seguinte equação: fu,bl (fu,br) = (1/D) / [(1/fu -1) + 1/D)]. D é o fator de diluição.
[00125] Um modelo de absorção oral curta (SOA) é um modelo de rastreamento in vivo para identificar a penetração de um composto no cérebro. Seis ratos Han Wistar machos adquiridos no Beijing Vital River foram medicados por vial oral com o composto a 2 mg/kg em metilcelu- lose a 1%. Em 0,25, 0,5, 1, 2, 4 e 7 horas após a administração, fluido espinhal cerebral (CSF) foi coletada da cisterna magna, e amostras de sangue (>60 μL/tempo/cada sítio) foram coletadas via punção cardíaca, em tubos de EDTA coagulado separados, e em seguida imediatamente diluídas com o triplo de volume de água. Tecido cerebral foi colhido e homogeneizado em 3X volume de solução salina tamponada com fosfato 10 mM (pH7.4). Todas as amostras foram armazenadas a ~-70°C antes de análise por LC/MS/MS.
[00126] Padrões foram preparados por inoculação de sangue em branco, homogeneizado de cérebro e CSF artificial cobrindo 0,2 a 500 ng/mL. Tecido cerebral homogeneizado junto com amostras de sangue foram precipitados por adição do triplo de volume de acetonitrila fria con- tendo padrão interno (40 ng/mL de dexametasona e 40 ng/mL de Diclofenac), e 10μL de amostras de CSF foram precipitados com 100 μL de acetonitrila fria contendo padrão interno. Depois de 2 minutos de vórtice e 5 minutos de centrifugação a 14.000 rpm, o sobrenadante foi analisado por LC/MS/MS (API 4000, Applied Biosystems, Foster City). Dois conjuntos de curvas padrão foram examinados no início e no final de cada grupo de análise de amostra de sangue. Para amostras de cérebro e CSF, uma curva padrão foi analisada junto com as amostras de teste.
[00127] Os níveis totias no cérebro, expressos com relação cére- bro/sangue (Kp,cérebro) foram medidos por AUCcérebro/AUCsangue em roedores após administração oral. A fração livre de composto de teste na matriz biológica foi determinada pelo ensaio de ligação in vitro no sangue e cérebro. Kp,uu cérebro e Kp,uu CSF foram calculadas pela seguinte equação: Kp,uu cérebro = AUCcérebro/AUCsangue x (fu,cérebro/fu.sangue) e Kp,uu CSF = AUCCSF/(AUCsangue x fu.sangue).
[00128] Os dados do ensaio no Ensaio 2 para os exemplos deste pedido assim os dados obtidos para sapitinib (forma de base livre) estão mostrados na tabela abaixo:
Figure img0013
[00129] demonstrando as propriedades superiores de penetração na barreira hematoencefálica dos compostos da presente invenção, quando comparados com sapitinib.
[00130] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceutica- mente aceitável.
[00131] A composição pode estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo, como um comprimido ou cápsula, para injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), como uma solução, suspensão ou emulsão estéril, para administração tópica como uma pomada ou creme ou para administração retal como um supositório. Particularmente a composição pode estar em uma forma adequada para administração oral.
[00132] Em geral as composições acima podem ser preparadas de maneira convencional usando excipientes convencionais.
[00133] O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, será administrado a um animal de sangue quente a uma dose unitária na faixa de 0,01 a 2000 mg/kg, particularmente 2,5 a 1000mg/kg, particularmente 5-500mg/kg, e esta deve oferecer uma dose terapeuticamente eficaz. No entanto a dose diária será necessariamente variada dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração particular, e da severidade da doença sendo tratada. Por conseguinte a dosagem ideal pode ser determinada pelo profissional que estiver tratado qualquer paciente particular.
[00134] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é oferecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia.
[00135] Como um resultado de sua atividade inibitória de EGFR mutante ativante, espera-se que os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, sejam úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas isoladamente ou em parte pelo EGFR mutante ativante, por exemplo, câncer. Os tipos de cânceres que podem ser suscetíveis a tratamento usando os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluem, porém sem limitação, câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorre- tal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estro- mal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma. Em uma modalidade particular da invenção, o tipo de câncer que pode ser suscetível a tratamento usando o composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC). Em uma outra modalidade particular as células de NCSLC no animal de sangue quente possuem ou haviam antes mostrado possuir mutações de ativação no gene de EGFR.
[00136] O composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é útil no tratamento de patologias nas quais o EGFR mutante ativante está envolvido. Em um aspecto da invenção onde o EGFR mutante ativante é mencionado neste contexto refere-se a uma ou mais mutações no sítio fixador de ATP (domínio quinase) do gene EGFR, particularmente em torno dos Exons 18-21, tais como aqueles descritos no documento WO 2005/094357. Em um aspecto da invenção onde EGFR mutante ativante é mencionado neste contexto refere-se ao EGFR mutante ativante L858R e/ou ao EGFR mutante ati- vante com deleção do Exon 19. Em um aspecto da invenção onde EGFR mutante ativante é mencionado neste contexto refere-se ao EGFR mutante ativante L858R e ao EGFR mutante ativante com dele- ção do Exon 19. Em um aspecto da invenção onde EGFR mutante ati- vante é mencionado neste contexto refere-se ao EGFR L858R mutante ativante. Em um outro aspecto da invenção onde EGFR mutante ati- vante é mencionado neste contexto refere-se ao EGFR mutante ativante com deleção do Exon 19.
[00137] É considerado que para os métodos de tratamento de câncer mencionados neste relatório, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, serão administrados a um mamífero, more particularmente um ser humano. Similarmente, para os usos dos compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para o tratamento de câncer mencionado neste relatório, é considerado que os compostos de fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável dos mesmos, serão administrados a um mamífero, more particularmente um ser humano.
[00138] De acordo com um outro aspecto da invenção, são portanto oferecidos os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, já definidos acima para uso como um medicamento.
[00139] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima na manufatura de um medicamento para a inibição de EGFR mutante ativante em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00140] De acordo com este aspecto da invenção é oferecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima na manufatura de um medicamento para a produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00141] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer cervical, câncer co- lorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de en- dométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00142] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido o uso de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima na manufatura de um medicamento para uso no tratamento de NSCLC.
[00143] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é oferecido um método de inibição do EGFR mutante ativante em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, já definido acima.
[00144] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é oferecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, já definido acima.
[00145] De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é oferecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento que compreende (1) determinar se o animal de sangue quente tem ou não uma mutação de EGFR ativante na célula tumorosa e (2) e em caso afirmativo administrar ao referido animal uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima.
[00146] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é oferecido um método para o tratamento de câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepato- celular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma, em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima.
[00147] De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é oferecido um método para o tratamento de NSCLC, em um animal de sangue quente, tal como o homem, com necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, já definido acima.
[00148] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima para uso na inibição de EGFR mutante ati- vante em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00149] De acordo com este aspecto da invenção é oferecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00150] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00151] De acordo com um outro aspecto da invenção, é oferecido um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima para uso no tratamento de NSCLC.
[00152] Em um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na inibição de EGFR mutante ativante em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00153] Em um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00154] Em um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorre- tal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estro- mal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00155] Em um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, já definido acima em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de NSCLC em um animal de sangue quente tal como o homem.
[00156] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades mencionados neste relatório em que câncer é mencionado o referido câncer pode ser selecionado dentre câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endomé- trio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mi- eloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00157] Em qualquer um dos aspectos ou modalidades mencionados neste relatório em que câncer é mencionado, particularmente o referido câncer pode ser selecionado de câncer de pulmão. Em um outro aspecto, particularmente o referido câncer pode ser selecionado de câncer de pulmão não pequenas células. Em um outro aspecto, particularmente o referido câncer pode ser selecionado de câncer de pulmão não pequenas células não metastático. Em um outro aspecto, particularmente o referido câncer pode ser selecionado de câncer de pulmão não pequenas células metastático.
[00158] O composto da presente invenção pode ser aplicada nos cenários de tratamento adjuvante e/ou de tratamento de 1a linha e/ou 2a linha de pacientes com NSCLC portadores de EGFR mutante ativante, com e sem metástase no SNC, particularmente metástase cerebral e/ou metástases leptomeníngeas.
[00159] Em um outro aspecto o câncer está em um estado não me- tastático.
[00160] Em um outro aspecto está em um estado metastático.
[00161] Em um outro aspecto da invenção particularmente as metás-tases são metástases no SNC.
[00162] Em um outro aspecto, particularmente as metástases no SNC são metástases cerebrais.
[00163] Em um outro aspecto, particularmente metástases no SNC são metástases leptomeníngeas. Certos pacientes com NSCLC com metástase no SNC, particularmente metástase cerebral e/ou metásta- ses leptomeníngeas, apresentam sintomas no SNC, tais como dor de cabeça e vômito. Para estes pacientes, radioterapia do cérebro inteiro (WBRT) pode ser usada para melhorar estes sintomas. O composto da presente invenção pode ser capaz de aumentar o efeito antitumoral de WBRT assim como de melhorar ainda os sintomas do SNC quando usado em combinação com WBRT.
[00164] O tratamento da atividade de EGFR mutante ativante definido nesta invenção pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia ou radioterapia convencional (por exemplo, WBRT como descrito acima) ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais dos seguintes agentes antitu- morais:-
[00165] (i) um anticorpo anti-CTLA-4;
[00166] (ii) (2-hidroxi-etoxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-feni- lamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (divulgada no documento WO 2007/076245) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
[00167] (iii) um anticorpo anti-PD-L1;
[00168] (iv) 1-[(1S)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina (Composto 270 do documento WO 2011/079804) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma;
[00169] (v) um anticorpo anti-PD-1; ou
[00170] (vi) um anticorpo agonista de OX40.
[00171] Particularmente um anticorpo anti-CTLA-4 é tremelimumab (divulgado no documento US 6,682,736). Em um outro aspecto da invenção, particularmente um anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumab (comercializado pela Bristol Myers Squib como YERVOY®).
[00172] Particularmente "(2-hidroxi-etoxi)-amida de ácido 6-(4- bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbo- xílico (divulgada no documento WO 2007/076245) ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo" é o sal de sulfato de hidrogênio de (2- hidroxi-etoxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3- metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico. Mais particularmente o sal de sulfato de hidrogênio é 1:1 composto:H2SO4.
[00173] Particularmente um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 20130034559 (MedImmune). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti- PD-L1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 2010/0203056 (Genentech/Roche). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 20090055944 (Medarex). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 20130323249 (Sorrento Therapeutics).
[00174] Particularmente um anticorpo anti-PD-1 é MRK-3475 como aquele divulgado no documento WO 2009/114335 e US 8,168,757 (Merck). Em um outro aspecto da invenção particularmente é Nivolu- mab, um anticorpo anti-PD-1 como aquele divulgado no documento WO 2006/121168 ou US 8,008,449 (Medarex). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento WO2009/101611 (CureTech). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento WO2012/145493 (Am- plimmune). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 7,488,802 (Wyeth/MedImmune).
[00175] Particularmente um anticorpo anti-OX40 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US20110123552 (Crucell). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento US 20130280275 (Board of Regents, Univ. of Texas). Em um outro aspecto da invenção particularmente um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo como aquele divulgado no documento WO 99/42585 (Agonox) e WO 95/12673 e WO 95/21915.
[00176] De acordo com este aspecto da invenção é oferecido uma combinação adequada para uso no tratamento de câncer compreendendo um composto de fórmula (I) já definido acima ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo e qualquer um dos agentes antitumo- rais listados nos itens (i) a (iv) acima.
[00177] Portanto em um outro aspecto da invenção é oferecido um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima. Neste relatório, onde o termo "combinação" é usado deve ficar entendido que ele se refere à administração simultânea, separada ou sequencial. Em um aspecto da invenção "combinação" refere-se à administração simultânea. Em um outro aspecto da invenção "combinação" refere-se à administração separada.Em um outro aspecto da invenção "combinação" refere-se à administração sequencial. Onde a administração é sequencial ou separada, o atraso na administração do segundo componente deve tal que o efeito benéfico da combinação seja perdido.
[00178] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[00179] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de atividade de EGFR mutante ativante.
[00180] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso na produção de um efeito anti- câncer.
[00181] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de câncer de ovário, câncer cervical, câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pâncreas, glioma, glioblastoma, melanoma, câncer de próstata, leucemia, linfoma, linfoma não Hodgkins, câncer de pulmão, câncer hepatocelular, câncer gástrico, tumor estromal gastrointestinal, câncer de tireoide, câncer do ducto biliar, câncer de endométrio, câncer renal, linfoma de células grandes anaplásicas, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, melanoma e mesotelioma.
[00182] De acordo com um outro aspecto da invenção é oferecido uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de NSCLC.
[00183] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é oferecido um kit compreendendo um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima.
[00184] De acordo com um outro aspecto da presente invenção é oferecido um kit compreendendo:
[00185] a) um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma primeira forma de dosagem unitária;
[00186] b) um agente antitumoral selecionado dentre aqueles listados nos itens (i) a (iv) acima; em uma segunda forma de dosagem unitária; e
[00187] c) um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.
[00188] Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para avaliação dos efeitos da atividade inibitória de EGFR mutante ativante em animais de laboratório tais como gatos, cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da busca por novos agentes terapêuticos.
[00189] Nos outros aspectos das composições farmacêuticas, processos, métodos, usos e manufatura de medicamento acima, as modalidades alternativas e preferidas dos compostos da invenção descritos nesta invenção também se aplicam.
Exemplos
[00190] A invenção será agora ilustrada nos Exemplos que se seguem nos quais, geralmente:
[00191] (i) em geral, o curso das reações foi acompanhado por es-pectrometria de massa associada à cromatografia líquida (LCMS) ou cromatografia de camada fina (TLC); os tempos de reação que estão dados não são necessariamente o mínimo atingível;
[00192] (ii) quando necessário, as soluções orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio anidro ou sulfato de sódio anidro, os procedimentos de trabalho foram realizados usando técnicas tradicionais de separação de camadas, as evaporações foram realizadas seja por evaporação giratório à pressão reduzida ou em um Genevac HT-4 / EZ-2.
[00193] (iii) os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente o máximo atingível, e quando necessário, as reações foram repetidas caso uma maior quantidade do produto reacional fosse requerida;
[00194] (iv) em geral, as estruturas dos produtos finais foram confirmados por ressonância magnética nuclear RMN) e/ou técnicas espectrais de massa; os dados espectrais de massa por electrospray foram obtidos usando um espectrômetro de massas Waters ZMD ou Waters ZQ LC adquirindo dados de íons positivos e de íons negativos; geralmente, somente os íons referentes à estrutura parental estão apresentados; os valores do desvio químico de RMN protônica foram medidos na escala delta a 400 MHz usando um espectrômetro de RMN Bruker NMR ou um espectrômetro Varian NMR. As seguintes abreviações fo- ram usadas: s, singleto; d, dubleto; pd, dubleto parcial; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, largo. Prótons intercambiáveis nem sempre foram observados ou apresentados na RMN dos produtos finais devido à troca por solvente deuterado ou água deuterada vantajosa no solvente ou o sinal foi pobremente resolvido e/ou muito largo;
[00195] (v) os intermediários não foram necessariamente totalmente purificados mas suas estruturas e purezas foram analisadas por TLC, HPLC analítica e/ou análise por RMN;
[00196] (vi) a menos que indicado em contrário, a cromatografia de coluna (pelo procedimento por flash) e a cromatografia líquida de média pressão (MPLC) foram realizadas em sílica Merck Kieselgel (Art. 9385) ou usando cartuchos de sílica pré-acondicionados em equipamento de cromatografia por flash semiautomáticos (SFC) (for exemplo a Combi- Flash Companion); e
[00197] (vii) as seguintes abreviações foram usadas:
[00198] Boc ter-butiloxicarbonil;
[00199] CD3OD deuterometanol;
[00200] DMSO-d6 hexadeuterodimetilsulfóxido;
[00201] CDCl3 deuterocorofórmio;
[00202] PE éter de petróleo;
[00203] IPA isopropanol;
[00204] iPrOAc isopropil acetato;
[00205] MTBE metil ter-butil éter;
[00206] DCM diclorometano;
[00207] THF tetra-hidrofurano;
[00208] RT temperatura ambiente;
[00209] MeOH metanol;
[00210] EtOH etanol; e
[00211] EtOAc etil acetato.
Difração de Raios-X por Pó
[00212] Instrumento Analítico: Panalytical Empyrean. O difratograma de raios-X por pó foi determinado montando-se uma amostra do material cristalino em um suporte para cristal simples de Si e espalhando-se a amostra como uma camada fina com a ajuda de uma lâmina de microscópio. A posição 2θ foi calibrada contra o padrão de pó de Si Pa- nalytical 640. A amostra irradiada com raios-X gerada por um tubo de cobre de foco fino comprimido operou a 45kV e 40mA com um comprimento de onda de Ka1 = 1,540598 angstroms e Ka2 = 1,544426 angstroms (a relação de intensidade Kα2/ Ka1 é 0,50). A fonte de raios X colimados foi passada por uma fenda de divergência programada ajustada em 10 mm e a radiação refletida direcionada através de uma fenda 5,5 mm antiespalhamento. A amostra foi exposta por 12.7 segundos por incremento de 0,0167° 2-teta (modo de varredura contínuo) sobre a faixa de 3 graus a 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O tempo de operação foi 3 minutos e 57 segundos. O instrumento foi equipado com um detector RTMS (X'Celerator). O controle e a captura de dados foram feitos por meio de um Dell Optiplex 780 XP operando com o software coletor de dados. Os especialistas na técnica de difração de raios-X por pó vão perceber que a intensidade relativa dos picos pode ser afetada, por exemplo, por grãos com mais de 30 microns de tamanho e relações de aspecto não unitárias que podem afetar a análise das amostras. O especialista na técnica vai perceber que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra é colocada no difratô- metro e pela calibração zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um pequeno efeito. Assim sendo, os dados do padrão de difração apresentados não devem ser tomados como valores absolutos.
Calorimetria Diferencial de Varredura
[00213] Instrumento Analítico: TA Instruments Q200 ou Q2000 DSC. Tipicamente menos de 5 mg de material contido em uma panela de alumínio padrão equipada com uma tampa foram aquecidos até a faixa de temperatura de 25OC a 300oC a uma taxa de aquecimento constante de 10oC por minuto. Uma purga de gás usando nitrogênio foi usada - taxa de fluxo 50 ml por minuto.Intermediário 1 ácido 5-Hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico
Figure img0014
[00214] Ácido 4,5-dimetoxi-2-nitrobenzoico (145 g, 0.639 mol) foi dissolvido em uma solução de hidróxido de sódio (6N, 600 mL) e aquecido a 100°C por 3 horas. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, e despejada em uma mistura de ácido clorídrico concentrado e gelo picado (pH<2). A mistura foi filtrada, e a torta de filtrado foi secada para dar o Intermediário 1 (149 g, bruto) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação posterior. 1H RMN (DMSO-d6 400MHz): δ 7.34 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).Intermediário 2 Ácido 2-amino-5-hidroxi-4-metoxibenzoico
Figure img0015
[00215] Uma mistura de Intermediário 1 (50 g, 93.85 mmol) e 10% Pd/C (5 g) em MeOH (1.2 L) foi agitada em uma atmosfera de H2 [3,445 bar (50 psi)] à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (10 x 1 L). Os extratos de MeOH combinados foram concentrados para dar o Intermediário 2 (27.7 g, 64% de rendimento) como um sólido preto que foi usado sem purificação posterior. Intermediário 3 7-Metoxiquinazolina-4,6-diol
Figure img0016
[00216] A uma suspensão de Intermediário 2 (88 g, 0.48 mol) em 2- metoxietanol (2 L) foi adicionado formamidina (101 g, 0.96 mol) e a mistura reacional foi refluxada por uma noite. A mistura reacional foi concentrada, diluída com água (1.5 L) e neutralizada (até pH = 7) com amô- nia. A mistura foi filtrada e o precipitado foi lavado com água. O precipitado foi secado à pressão reduzida para dar o Intermediário 3 como um sólido castanho (62 g, 67% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6 400MHz): δ 7.89 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).Intermediário 4 4-Hidroxi-7-metoxiquinazolin-6-il acetate
Figure img0017
[00217] A uma suspensão de Intermediário 3 (52 g, 0.27 mol) e piri- dina (53,6 g, 0.68 mol) em DCM anidro (1 L) foi adicionado cloreto acético (52,9 g, 0.68 mol) em gotas e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água (1 L) e extraída com DCM várias vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, e concentradas para dar o Intermediário 4 como um sólido preto (63.2 g, 100% de rendimento). 1H RMN (DMSO-d6 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). Intermediário 5 4-Cloro-7-metoxiquinazolin-6-il acetate
Figure img0018
[00218] Uma suspensão de Intermediário 4 (75.6 g, 0.323 mol) em POCl3 (287 mL) foi aquecida até o refluxo por 0.5 hora. A mistura rea- cional foi concentrada e diluída com DCM (500 mL), despejada em água (500 mL), filtrada e lavada com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. Purificação por cromatografia (PE/EtOAc = 1/1) deu Intermediário 5 (55 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3 400MHz): 8.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 2.39 (s, 1H).Intermediário 6 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il acetate
Figure img0019
[00219] A uma suspensão de Intermediário 5 (100 g, 0.396 mol) em acetonitrila (4 L) foi adicionado 2-fluoro-3-cloroanilina (60,5 g, 0.416 mol) e a mistura reacional foi aquecida até 80°C por uma noite. O precipitado foi recolhido por filtração e secado a vácuo para dar o Intermediário 6 (181 g, 80% de pureza) como um sólido branco que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (DMSO-d6 400MHz): δ8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).Intermediário 7 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-ol
Figure img0020
[00220] A uma solução de Intermediário 6 (181 g, 0.396 mol) em MeOH (2 L) foi adicionado carbonato de potássio (138 g, 1 mol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi filtrada e o sólido foi lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado a vácuo para dar o Intermediário 7 (280 g, 60% de pureza, continha carbonato de potássio). 1H RMN (DMSO-d6 400MHz): δ 8,01 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). Intermediário 8 ter- Butil (3 R )-4-(clorocarbonil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0021
[00221] A uma mistura de trifosgênio (23 g, 75 mmol) em DCM anidro (250 mL) foi adicionado piridina (18 g, 225 mmol) em gotas seguido pela adição de ter-butil (3R)-3-metilpiperazina-1-carboxilato (15 g, 75 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada por uma noite à temperatura am-biente. TLC mostrou que material de partida havia sido consumido. A mistura foi concentrada para dar o Intermediário 8 como um sólido ama-relo, que foi usado sem purificação posterior. Intermediário 9 4-ter- Butil 1-{4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il} (2 R )-2-metilpiperazina-1,4-dicarboxilato
Figure img0022
[00222] Uma mistura de Intermediário 7 (19,2 g, 60 mmol), Intermediário 8 preparado de acordo com o procedimento acima e carbonato de po-tássio (16,6 g, 120 mmol) em DMF anidra (300 mL) foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em água (250 mL) e filtrada, e a torta de filtrado foi secada a vácuo para dar o Intermediário 9 (25 g, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. HPLC: tR = 2.68 min em 10-80AB_6 min de cromatografia (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR = 0.792 min em 5-95AB_1.5 min de cromatografia (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+.Intermediário 10 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il(2 R )-2-metilpipe- razina-1-carboxilato
Figure img0023
[00223] Uma mistura de Intermediário 9 (8.3 g, 15 mmol) em DCM (100 mL) e HCl/dioxano (10 mL, 4M) foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. Depois de filtração, o sólido foi recolhido e redissol- vido em água, e então o pH foi ajustado em pH = 8 com NaHCO3 saturado. O precipitado foi recolhido e lavado com CH2Cl2. O sólido foi secado a vácuo para dar o Intermediário 10 (8 g, 85% de pureza) como um sólido amarelo. Este produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação.Intermediário 11 (S )-2,4-dimetilpiperazina-1-carbonil cloreto
Figure img0024
[00224] A uma solução de trifosgênio (1,04 g, 3.5 mmol) em DCM (20 mL) em uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado piridina (2.3 g, 28.0 mmol) em gotas a 0°C seguido pela adição de (S)-1,3-dimetilpi- perazina (800 mg, 7.0 mmol) em DCM (30 mL), a mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada por uma noite segundo monitorado por TLC (Rf= 0.9, PE: EtOAc = 1:1). A mistura foi concentrada para dar o Intermediário 11 (3 g, bruto) que foi usado sem purificação.Intermediário 12 (±)-ter- Butil (4-(clorocarbonil)-3-metilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0025
[00225] A uma mistura de trifosgênio (23 g, 75 mmol) em DCM anidro (250 mL) foi adicionado piridina (18 g, 225 mmol) em gotas seguido pela adição de (±)-ter-butil 3-metilpiperazina-1-carboxilato (15 g, 75 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. TLC mostrou que o material de partida foi consumido. A mistura foi concentrada para dar o Intermediário 12 como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação posterior. Intermediário 13 (±)-4-ter-Butil 1-{4-[(2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il}2-metilpiperazina-1,4-dicarboxilato
Figure img0026
[00226] Uma mistura de Intermediário 7 (19,2 g, 60 mmol), Intermediário 12 preparado de acordo com o procedimento acima e carbonato de potássio (16,6 g, 120 mmol) em DMF anidra (300 mL) foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi despejada em água (250 mL) e filtrada, e a torta de filtrado foi secada a vácuo para dar o Intermediário 13 (25 g, 75% de rendimento) como um sólido amarelo. HPLC: tR = 2.68 min em 10-80AB_6 min de cromatografia (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR = 0.792 min em cro- matografia 5-95AB_1.5 min (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 546.0 [M+H]+.Intermediário 14: (±)-4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il-2-metilpi- perazina-1-carboxilato
Figure img0027
[00227] Uma mistura de Intermediário 13 (25 g, 46 mmol) em uma solução de HCl/dioxano (250 mL, 4M) foi agitada por 30 minutos à tem-peratura ambiente. O sólido resultante foi recolhido e redissolvido em água, e então o pH foi ajustado em pH = 8 com NaHCO3 saturado. O precipitado foi recolhido e lavado com CH2Cl2. O sólido foi secado a vácuo para dar o produto (19 g, 93% de rendimento) como um sólido amarelo. HPLC: tR = 1.58 min em 10-80AB_6 min de cromatografia (Ultimate XB-C18, 3.0*50 mm, 3 um). LCMS: tR = 0,638 min em 5- 95AB_1.5 min de cromatografia (Welch Xtimate C18, 2.1*30 mm, 3 um), MS (ESI) m/z 445.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 8.44 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.08-2.79 (m, 4H), 1.43 (brs, 3H).Exemplo 1 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2 R )-2,4-dime- tilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0028
[00228] A uma mistura de Intermediário 10 (8 g, 15 mmol, 85% de pureza) e paraformaldeído (1 g, 32 mmol) em MeOH (100 mL) foi adi-cionado cianoboroidreto de sódio (2 g, 32 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional foi concentrada a vácuo, o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro e con- centradas à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparatória em fase reversa (coluna: synergi 77*250,10um, gradiente: 5-35% B (A = água/0.05% de ácido fórmico, B = acetoni- trila), taxa de fluxo: 140 mL/min). A fração que continha o produto desejado foi neutralizada com carbonato de potássio saturado e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi concentrada a vácuo e secada por congelamento para dar o Exemplo 1 (4 g, 58% de rendimento em 2 etapas) como um sólido branco.
[00229] LC-MS: tR = 1.406 min em 4 min de cromatografia, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H] +
[00230] SFC: tR = 1.637 min em 3 min de cromatografia (Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+
[00231] 1H RMN (CDCl3 400MHz): 8.76 (s, 1H), 8.53-8.48 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (brs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 4.514.50 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.50-3.30 (m, 1H), 2.87 (d, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.47 (s, 3H).
Exemplo 1, Forma A
[00232] A Forma A do material foi produzida por aquecimento do Exemplo 1 até 140°C. Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram colocados em uma panela de alumínio. A panela foi aquecida até 140°C com uma taxa de aquecimento de 10°C/min usando calorimetria diferencial de varredura (DSC) e subsequentemente resfriada para a temperatura ambiente em uma atmosfera de gás nitrogênio.
[00233] A Forma A do material também foi produzida por evaporação lenta do Exemplo 1 em IPA. Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 3 mL, 0.25 mL de IPA foi adicionado para dissolver o sólido. Depois de evaporar à temperatura ambiente por 24 horas, o Exemplo 1 (Forma A) foi obtido.
[00234] A Forma A do material também foi produzida por suspensão do Exemplo 1 em MTBE por 24 horas a 50°C. Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 3 mL, 1 mL de MTBE foi adicionado e em seguida a suspensão foi agitada por 24 horas a 50°C para obter o Exemplo 1 (Forma A) foi obtido.
[00235] A Forma A do material também foi produzida por adição de antissolvente de EtOAc/heptano. Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 5 mL, 1 mL de EtOAc foi adicionado para dissolver o sólido e em seguida 4 mL do antissolvente heptano foram adicionados ao frasco lentamente. A mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente para obter o Exemplo 1 (Forma A).
[00236] Os espectros de difração de raios-X por pó for Exemplo 1 (Forma A) mostraram que o material era cristalino. O material tinha um ponto de fusão de 192,4°C (inicial).
Exemplo 1, Forma E
[00237] Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 5 mL, 0.25 mL de THF foi adicionado para dissolver o sólido, e em seguida 4 mL do antissolvente heptano foram adicionados ao frasco e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente antes de o sólido ser isolado. Foi determinado que a amostra (Forma E) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 194,2°C (inicial).
Exemplo 1, Forma I
[00238] Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 3 mL, 1mL de H2O foi adicionado ao frasco e a suspensão foi agitada por 24 horas a 50°C antes de o sólido ser isolado. Foi determinado que a amostra (Forma I) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 193,3°C (inicial).
Exemplo 1, Forma J
[00239] Aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foram introduzidos em um frasco de 3 mL, 1mL de H2O foi adicionado ao frasco e a suspensão foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente antes de o sólido ser isolado. Foi determinado que a amostra (Forma J) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 193,3°C (inicial). Exemplo 2 cloridrato de 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il
Figure img0029
[00240] O Exemplo 1 (1,8 g) foi dissolvido em acetonitrila (5 mL), e em seguida HCl 1 N (5 mL) foi adicionado lentamente, e a solução foi secada por liofilização para dar o Exemplo 2 (1.93 g) como um sólido amarelo. LC-MS: tR = 1.355 min em 4 min de cromatografia, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+. SFC: tR = 1.773 min em 3 min de cromatografia (Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+. 1H RMN (CD3OD 400 MHz): δ 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.16 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.52 - 4.15 (m, 1H), 4.10 - 3.95 (m, 3H), 3.74 - 3.48 (m, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.54 (br. s., 3H). [α]D25 = - 14.96 (c10, DMSO).
Formação do sal de mono-HCl Forma Ai do Exemplo 2
[00241] A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1 foi adicionado 0,35 mL de IPA, seguido por 0.217 mL de ácido clorídrico. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (sal de mono-HCl Forma A1) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 259,6°C (inicial).
[00242] O sal de mono-HCl Forma A1 também foi produzido por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido clorídrico em EtOH à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0,35 mL de EtOH para dissolver o sólido, e em seguida 0,217 mL de ácido clorídrico foi adicionado à solução. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (sal de mono-HCl Forma A1) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 259,6°C (inicial).
[00243] O sal de mono-HCl Forma A1 também foi produzido por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido clorídrico em acetona à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0,35 mL de acetona para dissolver o sólido, seguido por 0,217 mL de ácido clorídrico. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (sal de mono-HCl Forma A1) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 259,6°C (inicial).
[00244] O sal de mono-HCl Forma A1 também foi produzido por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido clorídrico em THF à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0.35 mL de THF para dissolver o sólido, e em seguida 0,217 mL de ácido clorídrico foi adicionado. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (sal de mono-HCl Forma A1) era cristalina por XRPD e foi observado que era diferente das formas vistas anteriormente. Este material tinha um ponto de fusão de 259,6°C (inicial). Exemplo 3 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il(2 S )-2,4-dime- tilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0030
[00245] Uma solução de Intermediário 7 (150 mg, 0.47 mmol), In-termediário 11 (1 g, bruto) e K2CO3 (130 mg, 0.94 mmol) em N,N- dimetil-formamida (10 mL) foi agitada a 30°C por uma noite segundo monitoramento por LCMS. A solução foi filtrada e purificada por HPLC preparatória em fase reversa (coluna: ASB 150*25mm*5um, gradiente: 3-28% B (A = água/0.05% HCl, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 mL/min) para dar o Exemplo 3 (21.0 mg). LC-MS tR = 1.156 min em 4 min de cromatografia, MS (ESI) m/z 460.0 [M+H] + SFC: tR = 2.084 min em 3 min de cromatografia (Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D, 3um), MS (ESI) m/z 460.1 [M+H]+; 1H RMN (CD3OD, 400MHz): δ 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 4.51-4.21 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.77-3.35 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.58-1.49 (m, 3H).Exemplo 4 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (±) 2,4-dime- tilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0031
[00246] Uma mistura de Intermediário 14 (1.0 g, 2.0 mmol, 96% de pureza), paraformaldeído (200 mg, 6.6 mmol), ácido acético (400 mg, 6.6 mmol) em MeOH (15 mL) foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Cianoboroidreto de sódio (400 mg, 6.6 mmol) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi agitada por mais 2 horas. A mistura foi trabalhada e purificada por HPLC preparatória em fase reversa (coluna: ASB, gradiente: 5 a 30% B (A = água/0.05% HCl, B = acetonitrila), taxa de fluxo: 30 mL/min) para dar o Exemplo 4 (300 mg, 27% ) como um sólido branco. LC-MS tR = 1.099 min em 4 min de cromatografia, MS (ESI) m/z 460.1 [M+H] +; 1H RMN (CD3OD 400 MHz): 8.79 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.58-7.52 (dd, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.34-7.30 (t, 1H), 4.71-4.30 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.75-3.58 (m, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 3H). Exemplo 5 Formas cristalinas alternativas de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7- metoxiquinazolin-6-il (2 R )-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0032
Figure img0033
Exemplo 6 Formas de sal alternativas de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi- quinazolin-6-il (2 R )-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato
Figure img0034
Figure img0035
Figure img0036
Figure img0037
Exemplo 7 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il(2 R )-2,4-dimetil- piperazina-1-carboxilato succinate
Figure img0038
[00247] O Exemplo 1 (10 mg, 0.022 mmol) foi dissolvido em 0.44 mL de acetona em um frasco. Ácido succínico (2,57 mg, 0.022 mmol) foi adicionado à solução. A mistura resultante foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, o sólido branco foi separado e secado à temperatura ambiente a vácuo. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 9.74 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.4-4.2 (br, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9-3.7 (br, 1H), 2.822.80 (d, 1H), 2.70-2.67 (s, 1H), 2.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.34 (s, 3H).
Formação da forma de sal de succinato A8 do Exemplo 7
[00248] A forma de sal de succinato As foi produzida pelo procedimento descrito acima. Esta forma (A forma de sal de succinato As) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 191.8°C (inicial).
[00249] A forma de sal de succinato As também foi produzida por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido succínico em EtOH à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0,59 mL de EtOH para dissolver o sólido, e em seguida 2.57 mg de ácido succínico foi adicionado à solução. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Depois de aproximadamente 24 horas de agitação, a solução foi evaporada até a secura à temperatura ambiente. Esta forma (forma de sal de succinato As) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 191,s°C (inicial).
[00250] A forma de sal de succinato As também foi produzida por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido succínico em DCM à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0,25 mL de DCM para dissolver o sólido, e em seguida 2,57 mg de ácido succínico foram adicionados. A solução foi vedada hermetica-mente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora mag-nética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (forma de sal de succinato As) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 191,8°C (inicial).
[00251] A forma de sal de succinato As também foi produzida por reação de cristalização do Exemplo 1 e ácido succínico em EtOAc à temperatura ambiente. A aproximadamente 10 mg do Exemplo 1, foi adicionado 0,25 mL de EtOAc para dissolver o sólido, e em seguida 2,57 mg de ácido succínico foram adicionados. A solução foi vedada hermeticamente com uma tampa e deixada agitar sobre uma placa agitadora magnética. Durante a agitação, foi observado um pouco de precipitado branco. Depois de aproximadamente 24 horas, a amostra foi separada e secada à temperatura ambiente a vácuo. Esta forma (forma de sal de succinato As) era cristalina por XRPD e tinha um ponto de fusão de 191,8°C (inicial).

Claims (20)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser conforme a fór-mula (I):
Figure img0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxi- quinazolin-6-il (2 R )-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
3. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fór-mula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser cloridrato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2 R )-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
4. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fór-mula (I) como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser succinato de 4-[(3-cloro-2-fluorofenil)amino]-7-metoxiquinazolin-6-il (2 R )-2,4-dimetilpiperazina-1-carboxilato.
5. Composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por estar em uma forma cristalina.
6. Sal de mono-HCl do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, em uma forma cristalina, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos dois picos específicos a 2-teta = 12,3° e 13,9°.
7. Sal de mono-HCl do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 3, em uma forma cristalina, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 12,3, 13,9, 9,3, 23,3, 18,7, 16,0, 24,6, 26,8, 28,0o.
8. Sal de succinato do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, em uma forma cristalina, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X por pó com pelo menos três picos específicos a 2-teta = 6,5o, 17,7o e 14,7o.
9. Sal de succinato do composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 4, em uma forma cristalina, caracterizado pelo fato de ter um padrão de difração de raios-X por pó com picos específicos a 2-teta = 6,5, 17,7, 14,7, 9,2, 26,5, 20,2, 13,1,27,3, 24,0o.
10. Composto, caracterizado pelo fato de ser conforme a fór-mula:
Figure img0040
ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composição farmacêutica, caracterizada por compreen-der um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em associação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado por ser para uso como um medicamento.
13. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser na produção de um medica-mento para a inibição de EGFR mutante ativante em um animal de san-gue quente.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato que dito animal de sangue quente é o homem.
15. Uso de composto, como definido nas reivindicaçãos 1 a 10, ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas, em um indivíduo em necessidade dos mesmos.
16. Uso de composto, como definido nas reivindicaçãos 1 a 10, ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenasmetastático em um indivíduo em necessidade do mesmo.
17. Uso de composto, como definido nas reivindicaçãos 1 a 10, ou sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser na produção de um medicamento para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas metastático com metástase no SNC, em um indivíduo em necessidade do mesmo.
18. Uso do composto de acordo com a reivindicação 19, ca-racterizado pelo fato de que a metástase no SNC é metástase cerebral
19. Uso do composto de acordo com a reivindicação 19, ca-racterizado pelo fato de que a metástase no SNC é metástase leptome- níngea.
20. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um agente antitumoral selecionado dentre: (i) um anticorpo anti-CTLA-4; (ii) (2-hidroxi-etoxi)-amida de ácido 6-(4-bromo-2-cloro- fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3 H-benzoimidazol-5-carboxílico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (iii) um anticorpo anti-PD-L1; (iv) 1-[(1 S )-1-(imidazo[1,2-a ]piridin-6-il)etil]-6-(1-metil-1 H- pirazol-4-il)-1 H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pirazina ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo; (v) um anticorpo anti-PD-1; ou (vi) um anticorpo agonista de 0X40.
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