CN1371286A - 环氧激酶－2抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂联合应用治疗瘤形成疾病的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供治疗或预防哺乳动物肿瘤疾病的方法,该方法联合使用环加氧酶－2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。

Description

环氧激酶-2抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂联合应用治疗瘤形成疾病的方法

                          本发明领域

本发明涉及利用两种或更多种组分，其中至少一种组分是抗血管生成剂，治疗或预防哺乳动物瘤形成疾病的组合和方法。

                          本发明背景

赘生物或肿瘤是细胞生长异常、失控和无规则的增殖。赘生物如果具有破坏性生长性、侵袭性和转移性，那么它是恶性的或癌性的。侵袭性是指赘生物通过浸润或破坏周围组织的局部传播，典型地，它突破定义为组织屏障的基底层，因此常常进入体循环***。转移通常是指肿瘤细胞通过***或血管的传播。转移也是指肿瘤细胞通过穿越浆膜腔，或者蛛网膜下腔或其它腔直接扩展的迁移。通过所述转移过程，肿瘤细胞迁移到身体的其它区域，在远离原发部位的区域产生赘生物。目前在美国，癌症是导致死亡的第二原因并且美国已经有超过8,000,000的人被诊断患有癌症。在1995年，癌症占美国总死亡人数的23.3％(参见U.S.Dept.of Health and human Services，National Center for Health Statistics，Health United States 1996-97和Injury Chartbook 117(1997))。

还没有从分子水平完全了解癌症。已知的是细胞暴露于致癌物质如某些病毒、某些化学物质或放射性物质导致DNA改变而使“抑制”基因失活或者“致癌基因”活化。抑制基因是生长调节基因，突变后就不能再控制细胞生长。致癌基因起初是正常基因(称为致癌基因前体)，突变或改变表达内容而变为转化基因。转化基因的产物引起不适当的的细胞生长。二十多种不同的正常细胞基因可因基因改变而变为致癌基因。转型细胞在许多方面都不同于正常细胞，包括细胞形态、细胞与细胞间的相互作用、膜成分、细胞骨架结构、蛋白质分泌、基因表达和死亡率(转化细胞可无期限地生长)。

现在主要通过三种类型的治疗方法分别或联合治疗癌症：外科手术、放疗和化疗。外科手术包括成批除去疾病组织。外科手术有时在除去位于某些部位如***、结肠和皮肤的肿瘤是有效的，而不能用于治疗位于其它区域如脊柱肿瘤的治疗，也不能治疗散播肿瘤疾病如白血病。

化疗包括瓦解细胞复制或细胞代谢。最常用于治疗***、肺和睾丸癌。

在肿瘤疾病治疗中使用***化疗的副作用是被治疗癌症病人所最害怕的。这些副作用中，恶心和呕吐是最常见和最严重的副作用。其它副作用包括接受高剂量化疗和骨髓拯救或放疗病人的血细胞减少、感染、恶病质、粘膜炎；脱发(头发脱落)；皮肤并发症(参见M.D.Abeloff等人：Alopecia和CutaneousComplication.755-56页。Abeloff，M.D.，Armitage，J.O.，Lichter，A.S.和Niederhuber，J.E.(编辑)Clinical Oncology.Churchill Livingston，纽约1992，皮肤对化疗剂的反应)，如瘙痒、荨麻疹和血管水肿；神经并发症；接受放疗和化疗病人的肺和心脏并发症；以及生殖和内分泌并发症。

化疗诱导的副作用明显影响病人生命质量并且可明显影响病人对治疗的顺应性。

另外，与化疗剂有关的副作用通常是在给予这些药物时严重的限制剂量的毒性(DLT)。例如，粘膜炎是一些抗癌药物，包括抗代谢细胞毒性剂5-FU、甲氨蝶呤和抗肿瘤抗生素如阿霉素的严重限制剂量毒性的一方面。这些化疗诱导的副作用中许多(如果严重的话)可导致住院治疗，或者需要用治疗疼痛的镇痛药来治疗。

化疗剂和放疗诱导的副作用对癌症病人的临床治疗来说变得非常重要。

FR2771005描述了含有环加氧酶-2抑制剂和N-甲基-d-门冬氨酸盐(NMDA)拮抗剂的用于治疗癌症和其它疾病的组合物。WO99/18960描述了一种可用于治疗结肠直肠和***癌的组合物，其中含有环加氧酶-2抑制剂和诱导一氧化氮合成酶抑制剂(iNOS)。WO99/13799描述了环加氧酶-2抑制剂和阿片样镇痛药的组合物。WO98/41511描述了用于治疗癌症的5-(4-磺酰基-苯基)-哒嗪酮衍生物。WO98/41516描述了可用于治疗癌症的(甲磺酰基)苯基-2-(5H)-呋喃酮衍生物。WO98/16227描述了环加氧酶-2抑制剂用于治疗或预防肿瘤。WO97/36497描述了含有环加氧酶-2抑制剂和5-脂氧合酶抑制剂的可用于肿瘤癌症的组合物。WO97/29776描述了含有环加氧酶-2抑制剂、白三烯B4受体拮抗剂和免疫抑制药物的组合物。WO97/28775描述了联合使用环加氧酶-2抑制剂和白三烯A4水解酶抑制剂和免疫抑制药物。WO97/29774描述可用于治疗癌症的环加氧酶-2抑制剂和***素或抗溃疡剂组合。WO9711701描述了含有环加氧酶-2抑制剂和白三烯B4受体拮抗剂的组合物，该组合物可用于治疗结肠直肠癌。WO96/41645描述了含有环加氧酶-2抑制剂和白三烯A水解酶抑制剂的组合物。WO96/03385描述了可用于治疗癌症、单独或与NSAID、甾体、5-LO抑制剂、LTB4拮抗剂或LTA4水解酶抑制剂联合使用的3，4-二取代的吡唑化合物。WO98/47890描述了可单独或与其它活性成分组合使用取代的苯并吡喃衍生物。WO98/16227描述了在治疗和预防肿瘤中使用环加氧酶-2抑制剂的方法。

美国专利5854205描述了分离的内皮他丁蛋白，它是一种内皮细胞增殖和血管生成抑制剂。美国专利5843925描述了使用7-[取代的氨基]-9-[(取代的甘氨酰基)酰氨基]-6-去甲基-6-脱氧四环素来抑制血管生成和内皮细胞增殖的方法。美国专利5863538描述了基于免疫学和生长因子的活性剂与化疗和放疗组合靶向治疗实体瘤的肿瘤脉管***的方法和组合物。美国专利5837682描述了使用内皮细胞增殖抑制剂(血管他丁)片段。美国专利5861372描述了使用聚集内皮抑制剂(血管他丁)并将它用于抑制血管生成。美国专利5885795描述了通过给予纯化的血管他丁或血管他丁的衍生物来治疗由不需要和不能控制的血管生成介导的疾病的方法和组合物。

PCT/GB97/00650描述了用噌啉衍生物来产生抗血管生成和/或血管渗透性减少的作用。PCT/US97/09610描述了给予缀合在一种血管生成抑制剂或抗肿瘤剂上的antiendogin单克隆抗体或其片段来***和与血管生成相关的疾病。PCT/IL96/00012描述了一种用于治疗癌症的凝血酶B链片段。PCT/US95/16855描述了用重组病毒载体选择性杀死肿瘤细胞的组合物和方法。

Ravaud，A.等人描述了白细胞介素-2(IL-2)、干扰素α-2a和氟尿嘧啶在转移肾细胞癌病人的效果和耐受性。J.Clin.Oncol.16，第8期，2728-32，1998。Stadler，W.M.等人描述了口服13-顺式-视黄酸加上门诊治疗方案的皮下白细胞介素-2和干扰素α在转移肾细胞癌病人中的反应速度和毒性。J.Clin.Oncol.16，第5期，1820-25，1998。Rosenbeg，S.A.等人描述了用化疗和单独的顺铂、达卡巴嗪和他莫昔芬或与白细胞介素-2和干扰素α-2b组合来治疗转移黑素瘤患者。J.Clin.Oncol.17，第3期，968-75，1999。Tourani，J-M等人描述了白细胞介素-2和干扰素α-2a与氟尿嘧啶联合给药来治疗肾细胞癌。J.Clin.Oncol.16，第7期，2505-13，1998。Majewski，S.描述了视黄醛(retinoid)、维生素D3和细胞因子(干扰素和白细胞介素-12)与抗血管生成和抗增殖作用相关的抗癌作用。J.Invest.Dermatol.108，第4期，571，1997。Ryan，C.W.描述了用GM-CSF、白细胞介素-2和干扰素α来治疗转移肾细胞癌，并在转移肾细胞癌病人中加口服顺式-视黄酸。J.Invest.Med.46，第7期，274A，1998。Tai-Ping，D.描述了潜在性抗血管生成治疗。Trends Pharmacl.Sci.16，第2期，57-66，1995。Brembeck，F.H.描述了使用13-顺式视黄酸和干扰素α来治疗UICC III/IV阶段的胰腺癌。Gastroenterology 114，第4期，Pt.2，A569，1998。Brembeck，F.H.描述了使用13-顺式视黄酸和干扰素α来治疗晚期胰腺癌病人。癌症83，第11期，2317-23，1998。Mackean，M.J.描述了使用罗喹美克(Linomide)和α干扰素来治疗晚期恶性黑素瘤或肾癌。Br.J.癌症78，第12期，1620-23，1998。Jayson，G.C.描述了使用白细胞介素2和白细胞介素-干扰素α来治疗晚期肾癌。Br.J.癌症78，第3期，366-69，1998。Abraham，J.M.描述了使用白细胞介素-2、干扰素α和5-氟尿嘧啶治疗转移肾癌病人。Br.J.癌症78，增补2，8，1998。Soori，G.S.描述苯丁酸氮芥和α干扰素的化学-生物治疗用于非何杰金氏淋巴瘤。Blood 92，第10期，Pt.1，增补1，240b，1998。Enschede，S.H.描述了加到基于蒽环霉素的治疗方案中的干扰素α在治疗低级和中级非何杰金氏淋巴瘤中的应用。Blood 92，No.10，Pt.1，增补1，412a，1998。Schachter，J.描述了依次使用干扰素α、四种药物化疗方案和GM-CSF多药物化疗和生物治疗。癌症Biother.Radiopharm.13，第3期，155-64，1998。Mross，K.描述了使用视黄酸、干扰素α和他莫昔芬来治疗转移***癌病人。J.癌症Res.Clin.Oncology.124，增补1R123，1998。Muller，H.描述了使用苏拉明和他莫昔芬来治疗晚期和转移胰腺癌。Eur.J.癌症33，增补8，S50，1997。Rodriguez，M.R.描述了使用紫杉酚和顺铂及泰索帝和长春瑞宾来治疗转移***癌。Eur.J.癌症34，增补4，S17-S18，1998。Formenti，C.描述了同时使用紫杉醇和放疗来治疗局部晚期***癌病人。Eur.J.癌症34，增补5，S39，1998。Durando，A.描述化疗和紫杉醇(T)和表阿霉素(E)联合用于转移***癌。Eur.J.癌症34，增补5，S41，1998。Osaki，A.描述了联合使用作为二线治疗的丝裂霉素-C、依托泊苷、去氧氟尿苷和甲羟孕酮醋酸酯来治疗晚期***癌。Eur.J.癌症34，增补5，S59，1998。

在临床前固体肿瘤模型中观察到TNP-470和米诺环素与环磷酰胺、CDDP或噻替派联合使用实质性地延迟肿瘤生长(Teicher，B.A.等人，Breast CancerResearch and Treatment，36：227-236，1995)。另外，观察到抗血管生成剂与环磷酰胺和分级放疗联合使用时可使结果改善(Teicher，B.A.等人，EuropeanJournal of 癌症32A(14)：2461-2466，1996)。

Neri等人诊察了AG-3340与卡铂和紫杉酚联合用于治疗癌症(Neri等人，Proc.Am.Assoc Can Res，39卷，89会议，302 1998)。美国专利5837696描述了使用四环素化合物来抑制癌生长。WO97/48685描述了抑制金属蛋白酶的各种取代的化合物。

EP48/9577描述了用于防止肿瘤细胞转移和侵袭的肽基衍生物。

WO98/25949描述了使用N5-取代的5-氨基-1，3，4-硫二唑-2-硫醇来抑制金属蛋白酶。WO99/21583描述了抑制癌症病人转移的方法，其中联合使用放疗和选择性基质金属蛋白酶-2抑制剂来使野型p53显著表达。WO98/33768描述了在癌症治疗中使用芳基磺酰基氨基异羟肟酸衍生物。

WO98/30566描述了环砜衍生物可用于治疗癌症。

WO98/34981描述了芳基磺酰基异羟肟酸衍生物可用于治疗癌症。

WO98/33788公开了羧酸或异羟肟酸衍生物用于***。

WO97/41844描述了联合使用血管静止化合物来预防和/或治疗病人新血管的生成。

EP48/9579描述了具有选择性明胶酶活性的肽基衍生物可用于治疗癌症和控制肿瘤转移。

WO98/11908描述了联合使用羧酸或异羟肟酸衍生物和环孢菌素来治疗患有关节炎疾病的哺乳动物。

WO98/03516描述了phasphinate碱性化合物可用于治疗癌症。

WO95/23811描述了抑制血小板凝聚的新的碳环化合物。

WO93/24475描述了硫酰胺衍生物可用于治疗癌症以控制转移癌的发展。

WO98/16227描述了使用[吡唑-1-基]苯磺酰胺来治疗和预防肿瘤的方法。

WO98/22101描述了使用[吡唑-1-基]苯磺酰胺作为抗血管生成剂的方法。

                         发明描述

本发明提供一种治疗或预防需要这种治疗或预防的哺乳动物(包括人)的肿瘤疾病的方法。该方法包括用治疗有效量的组合物治疗哺乳动物，所述组合物包含两种或多种成分。第一种成分是环加氧酶-2抑制剂，第二种成分是MMP抑制剂，并且另外一种或多种成分是可有可无的，选自(a)抗血管生成剂；(b)抗肿瘤剂；(c)附加剂；(d)免疫治疗剂；(e)装置；(f)疫苗；(g)镇痛剂；和(h)放射治疗剂；条件是另外的成分不是作为第一种成分的环加氧酶-2抑制剂和作为第二种成分基质金属蛋白酶抑制剂。

作为一个具体实施方案，组合物包含环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂。

除了可用于人治疗外，本发明也可用于兽医治疗宠物、外来动物和农场动物，包括哺乳动物、啮齿动物等等。更优选的动物包括马、狗和猫。

本发明的方法和组合物可用于治疗或预防肿瘤疾病，肿瘤疾病包括肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛***状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、***状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。

本发明的方法和组合物提供一个或多个优点。本发明COX-2抑制剂和MMP抑制剂与化合物、组合物、活性剂和治疗剂的组合物可用于治疗和预防肿瘤疾病。优选地，本发明COX-2抑制剂和MMP抑制剂或活性剂和化合物、组合物以低剂量，即比目前临床常量用低的剂量联合给药。

本发明降低给予哺乳动物化合物、组合物、活性剂和治疗剂剂量的优点包括减小与高剂量有关的副作用的发生。例如，与高剂量观察结果相比，通过降低化疗剂如甲氨蝶呤的剂量会使恶心和呕吐的频率和严重性降低。本发明化合物、组合物、活性剂和治疗剂与COX-2抑制剂和MMP抑制剂的组合将产生类似的优点。

通过降低副作用的发生率，可改善进行癌治疗的病人的生活质量。降低副作用发生率的其它优点包括改善病人的顺应性、降低为治疗副作用而需要住院的次数和减少因治疗与副作用相关的疼痛而需要给予镇痛剂。

另外，本发明的方法和组合物也可最大限度地增加高剂量的治疗作用。

作为组合物给药时，治疗剂可作为同时或不同时间给药的独立组合物来配制，或治疗剂可作为单一组合物来给药。

用作治疗剂时，本文描述的化合物优选与生理可接受载体一起给药。生理可接受载体是化合物可加入其中以使化合物溶解或便于给药的配方。生理可接受载体包括但不限于水、盐水、生理缓冲的盐水。下文提供其它例子。

本文所使用的术语“可药用”意指所限定的名词适于药物产品使用。可药用阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括但不限于合适的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理可接受的金属离子。离子的实例包括常态价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌离子。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，部分包括三甲基胺、二乙基胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。可药用酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、酒石酸、马来酸、苹果酸、柠檬酸、异柠檬酸、琥珀酸、乳酸、葡糖酸、葡糖醛酸、丙酮酸、草乙酸、富马酸、丙酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸等。

本发明化合物可配成药物组合物。然后，可将该组合物以按需含有常规无毒可药用载体、辅料和赋形剂的单位剂量制剂的形式口服、非胃肠道、吸入喷雾、直肠或局部给药。局部给药也可包括透皮给药的使用，如透皮贴或电离子渗入装置。本文使用的术语非胃肠道包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。在下列文献中讨论了药物制剂，如，Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutial Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975。另一例子包括Liberman，H.A.和Lachman，L.，编辑，Pharmaceutical DosageForms，Marcel Decker，New York，纽约，1980。

可注射制剂，如，灭菌可注射水或油悬浮液可按已知技术使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。灭菌可注射制剂页可以是在无毒非胃肠道可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液或悬浮液，例如，为1，3-丁二醇的溶液。可使用的可接受的载体和溶剂为水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油常被用作溶剂或悬浮介质。为此，任何品牌的固定油均可采用，包括合成的单或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸用于制备可注射制剂。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂包括阴离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇。溶剂和湿润剂(如上文讨论的)的混合物也是有用的。

用于药物直肠给药的栓剂可通过药物与合适的无刺激的赋形剂如可可脂、合成的单-、二-或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体以便在直肠中融化而释放药物。

口服给药的固体剂型可包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，本发明化合物通常与一种或多种适于所述给药途径的辅料合并。如果口服给药，关注的芳香砜异羟肟酸酯抑制剂化合物可与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压制成片或装胶囊以便于给药。此胶囊或片剂可包含控制释放制剂，其中可将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂量形式也可含有缓冲剂如柠檬酸钠、碳酸或碳酸氢镁或钙。另外，片剂和丸剂可用肠溶衣包衣。

为了治疗，非胃肠道给药的制剂可以是水或非水等渗灭菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可由具有一种或多种口服给药制剂中所述的载体或稀释剂的灭菌粉末或颗粒来制备。关注的芳香砜异羟肟酸酯抑制剂化合物可溶解在水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它给药辅料和给药方式在药物领域是熟悉和公知的。

口服给药的液体剂型可包括可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。这些组合物也可含有辅料，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、娇味剂和芳香剂。

可与载体材料混合以产生单剂量形式的活性组分的量随被治疗的哺乳动物宿主和特定的给药方式来变化。

本发明还包括试剂盒，它包含环加氧酶-2抑制剂、MMP抑制剂和可有可无的抗肿瘤剂。

术语“处理”指任何进行医疗以直接或间接改善哺乳动物状况的过程、行为、应用、治疗等，其中哺乳动物包括人。

本文赘生物、肿瘤生长或肿瘤细胞生长中使用的术语“抑制”表示可通过延迟原发或继发肿瘤外显、延缓原发或继发肿瘤发展、减小原发或转移肿瘤发生、延缓或降低疾病继发症的严重性、抑制肿瘤生长和使肿瘤消退等。极端地，本文完全抑制指预防或化学预防作用。

术语“预防”包括预防临床上明显的肿瘤发作或预防处于危险的个体临床前意义下肿瘤明显期的发作。该定义也打算包括预防恶性细胞的引发或阻止或逆转恶性前细胞向恶性细胞的发展。这包括对处于肿瘤发展危险个体的预防性治疗。

术语“血管生成”指肿瘤细胞触发异常血管生长以产生其本身的血液供应的过程，是癌症研究的主要对象。相信血管生成是肿瘤获得所需营养以生长和转移到身体其它部位的机制。抗血管生成剂干扰这些过程并消灭或控制肿瘤。

血管生成是一个有吸引力的治疗目标，因为它是发生在特异序列中的多步过程，因此为药物作用提供了多个可能的目标。干扰这些步骤的活性剂的实例包括凝血酶致敏蛋白-1、血管他丁、内皮他丁、干扰素α和化合物例如基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂，它能阻断新血管形成的清楚和创建途径的酶的作用；化合物，如ανβ3抑制剂，干扰母血管和肿瘤之间桥梁所用血管细胞的分子；活性剂，如特异的COX-2抑制剂，它防止形成新血管细胞的生长；和同时干扰数个目标的蛋白质化合物。

与常用于治疗癌症的化疗方法相比，抗血管生成治疗可产生多个优点。

抗血管生成剂在临床前试验中具有低的毒性但没有观察药物耐受性的发展(Folkman，J.，Seminars in Medicine of the Beth Israel Hospital，Boston336(26)：1757-1763，1995)。由于血管生成是一个复杂的过程，由许多步骤组成，包括内皮细胞的侵袭、增殖和迁移。可预期联合治疗是最有效的。Kumar和Armstrong描述了抗血管生成治疗用作化疗、放疗或外科手术的辅助方法(Kumar，CC，和Armstrong，L.，肿瘤-induced血管生成：a novel target for drugtherapy？，Emerging Drugs(1997)，2，175-190)。

短语“治疗有效的”打算指每个活性剂的准予量，该量将实现使肿瘤疾病的严重性和每个活性剂本身治疗期间肿瘤疾病发生频率得到改善的目的，同时避免通常与其它治疗方法相关的副作用。

“治疗作用”或“治疗有效量”打算指使肿瘤疾病的一个或多个症状缓解到某些程度所需的抗癌剂的准许量，包括但不限于：1)减少癌细胞的量；2)减小肿瘤大小；3)抑制(即，延缓到某些程度，优选使之停止)癌细胞渗入外周器官；3)抑制(即，延缓到某种程度，优选使之停止)肿瘤转移；4)将肿瘤生长抑制到某种程度；5)将与疾病相关的一个或多个症状缓解或减小到某种程度；和/或6)缓解或减小与给予抗癌剂相关的副作用。

短语“联合治疗”(或“共同治疗”)包含作为特定治疗方案的一部分给予环加氧酶-2抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和可有可无的抗肿瘤剂以便通过这些治疗剂的共同作用产生有利的效果。组合的有利效果包括但不限于由治疗剂组合产生的药物代谢动力学或药效的共同作用。通常在特定的时间段内组合给予这些治疗剂(通常为分钟、小时、天或周，这取决于所选择的组合)。“联合治疗”通常不打算包括作为独立单一治疗方案的部分给予两种或多种这些治疗剂偶然和随意产生的本发明组合。“联合治疗”打算包括以依次方式给予这些治疗剂，即在不同时间给予每个治疗剂，和以基本上同时的方式给予这些治疗剂或这些治疗的至少两种。例如，可通过给予受体具有固定比例各个治疗剂的单一胶囊或每个治疗剂一个胶囊，同时服用多个胶囊来完成基本上同时给药。通过任何合适的途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径和直接经粘膜组织吸收来依次或基本上同时给予每个治疗剂。治疗剂可通过相同或不同途径来给药。例如，选择组合的第一个治疗剂可通过静脉注射给药，同时组合的其它两种可直接通过口服给药。另外，例如所有三种治疗剂均可口服给药或所有三种治疗剂均可通过静脉注射来给药。给予治疗剂的顺序不是非常关键的。“组合治疗”页可包括联合施用上述治疗剂和其它生物活性组分(如，但不限于第二个并且不同的抗肿瘤剂)以及非药物治疗(例如但不限于手术或放射治疗)。联合治疗进一步包括放射治疗时，放射治疗可在任何合适的时间进行，只要实现联合的治疗剂和放射治疗共同产生有利的效果。例如，在合适的情况下，给予治疗剂期间暂时停止放射治疗可能数天或者甚至几周时也可产生有利效果。

短语“低剂量”或“低的剂量”的特征是在组合治疗中抗血管生成剂和抗肿瘤剂或治疗剂的治疗有效量，被定义为能够改善肿瘤疾病的严重性并且同时减小或避免抗肿瘤剂诱导的一种或多种副作用如脊髓抑制、心脏毒性、脱发、恶心或呕吐的活性剂的量或量的范围。

短语“辅助治疗”包含用减小或避免与本发明组合治疗相关副作用的活性剂来治疗受体，包括但不限于如减小抗癌药物毒性作用的那些活性剂，如骨吸收抑制剂、心脏保护剂；防止或减小与化疗、放疗或手术治疗相关的恶心和呕吐的发生的那些活性剂；或者减小与给予骨髓抑制抗癌药物相关的感染发生的那些活性剂。

短语“免疫治疗剂”指用于将免疫供体(另一个体或动物)的免疫性通过接种转移给宿主的活性剂。该术语包括使用含有已由另一个体或动物产生抗体的血清或γ球蛋白；非特异性***刺激作用；佐剂；主动的特异性免疫治疗；和过继免疫治疗。过继免疫治疗指通过治疗或活性剂治疗疾病，包括敏感淋巴细胞、转移因子、免疫RNA或血清或γ球蛋白中的抗体的宿主接种。

短语“装置”指任何器械，通常为机械的或电子的，设计为实现特定的功能。

短语“疫苗”包括诱导病人免疫***来通过袭击表达肿瘤相关抗原(TAAs)的细胞增加对肿瘤的免疫反应。

短语“多功能蛋白”包括各种血管生成前因子，该因子包括碱性和酸性成纤维细胞生长因子(bFGF和aFGF)和血管渗透因子/血管内皮生长因子(VPF/VEGF)(Bikfalvi，A等人，Endocrine Reviews 18：26-45，1997)。某些内源性抗血管生成因子也作为多功能蛋白被确定并且包括血管他丁(O’Reilly等人，细胞(Cambridge，Mass)79(2)：315-328，1994)、内皮他丁(O’Reilly等人，细胞(Cambridge，Mass)88(2)：277-285，1997)、干扰素-α(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)、凝血酶致敏蛋白(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)：6624-6628，1990；Tolsma等人，J细胞Biol 122(2)：497-511，1993)和血小板因子4(PF4)(Maione等人，科学247：(4938)：77-79，1990)。

短语“镇痛剂”指通常经改变感受伤害刺激的感觉来缓解疼痛而不产生麻醉或者失去知觉的活性剂。

短语“放射治疗剂”指在肿瘤治疗中使用电磁或特定的放射作用。

术语“pBATT”或“基于蛋白质的抗肿瘤治疗”指基于蛋白的用于实体瘤的治疗。pBATT包括在动物模型或人中表现出抗肿瘤效能的蛋白质。将蛋白质修饰以通过增加其生物利用度和靶向性来增加其效能并改变毒性情况。

“血管他丁”是一种38kD蛋白质，包含纤溶酶原的前三个或四个kringle结构域并在1994首次描述(O’Reilly，M.S.等人，细胞(Cambridge，Mass)79(2)：315-328，1994)。在角膜小囊测定中，携带原发(Lewis肺癌-低转移性)肿瘤的小鼠不对血管生成刺激剂如bFGF产生反应，并且在这些小鼠中转移肿瘤的生长被抑制直到原发肿瘤被切除。起血管生成和肿瘤生长抑制作用的因子被指定为小鼠血管他丁。血管他丁在体外也显示抑制内皮细胞的生长。

人血管他丁可通过猪的弹性硬蛋白酶(O’Reilly，等人，细胞79(2)：315-328，1994)或人金属弹性硬蛋白酶(Dong等人，细胞88，801-810，1997)消化纤溶酶原来制备。通过猪的弹性硬蛋白酶消化制备的血管他丁在小鼠中抑制转移癌和原发肿瘤的生长。O’Reilly，等人(细胞79(2)：315-328，1994)证明人在SCID小鼠中抑制Lewis肺癌的转移。相同研究组(O’Reilly，M.S.等人，Nat.Med.(N.Y.)2(6)：689-692，1996)随后证明人血管他丁在SCID小鼠中抑制人肿瘤PC3***癌、克隆A结肠癌和MDA-MB***癌的生长。人血管他丁在C57B1小鼠中也抑制小鼠肿瘤Lewis肺癌、T241纤维肉瘤和M5076网状组织细胞癌。由于这些通过酶制备的血管他丁不容易通过生化方法来确定，该分子的精确组成是不知道的。

可通过重组DNA技术和在异种细胞系中表达来制备已知组成的血管他丁。包含Kringle结构域1-4(K1-4)的重组人血管他丁已在巴斯德毕赤氏酵母(Pichiapastoris)中生产(Sim等人，癌症Res.57：1329-1334，1997)。重组人蛋白质在体外抑制内皮细胞的生长并且在C57B1小鼠中抑制Lewis肺癌转移。已在昆虫细胞中生产重组鼠血管他丁(K1-4)(Wu等人，Biochem Biophys Res Comm236：651-654，1997)。重组小鼠蛋白质在体外抑制内皮细胞生长并在体内抑制原发Lewis肺癌生长。这些实验表明对于血管他丁活性来说1-4 kringle结构域是足够的但未确定哪个kringle结构域是必需的。

Cao等人(J.Biol.Chem.271：29461-29467，1996)通过蛋白水解作用和通过在E.Coli.中表达重组蛋白生产出人纤溶酶原片段。这些作者指出，纤溶酶原的kringle 1和kringle 4(在较小程度上)具有体外抑制内皮细胞生长的作用。具体地说，虽然K1在4倍的更高浓度下单独抑制内皮细胞生长，但kringle1-4和kringle 1-3在类似浓度下抑制。Kringle 2和kringle 3在较小程度上抑制。近期Cao等人(J.Biol.Chem.272：22924-22928，1997)指出，除血管他丁(K1-4)外，重组鼠或人kringle 5在较低浓度下抑制内皮细胞生长。这些试验证明了体外具有血管他丁类似的活性，但不表明体内具有抗肿瘤及其转移瘤作用。

世界专利申请WO95/29242 A1、WO96/41194 A1和WO96/35774 A2描述了血管他丁的表达、提纯和特性。WO95/29242 A1 951102中公开了通过抑制内皮细胞增殖的HPLC，从血液和尿中提纯蛋白质。所述蛋白质具有38千道尔顿-45千道尔顿的分子量和基本上与鼠纤溶酶原分子第79个氨基酸开始的鼠纤溶酶原片段类似的氨基酸序列。WO96/41194 A1 961219中公开了诊断和监控血管生成依赖性疾病的化合物和方法。WO96/35774 A2 961114中公开了蛋白质片段的结构，通常与血管他丁中存在的kringle结构是一致的。也公开了有内皮细胞抑制活性的血管他丁聚集体形式，并且提供了抑制肿瘤血管生成和治疗血管生成介导的疾病的方法。

″内皮他丁″是胶原XVIII的20-kDa(184氨基酸)羧基片段，是由血管内皮瘤产生的一种血管生成抑制剂(O’Reilly，M.S.等人.，细胞(Cambridge，Mass.)88(2)：277-285，1997)；和WO97/15666)。内皮他丁特异地抑制内皮增殖和抑制血管生成和肿瘤生长。用大肠杆菌衍生的内皮他丁的未稀释悬浮液治疗原发肿瘤使休眠的用显微镜可见的损害退化。未观察毒性，并且免疫组织化学研究显示血管生成被阻滞和由肿瘤细胞凋亡平衡的高增殖。

″干扰素α.″(IFN.α.)是一族高度同源的种特异蛋白质，具有复合的抗病毒的，抗肿瘤和免疫调节活性(在″Antineoplastic agents，interferonalfa″专题论文中进行了广泛评论，American Society of Hospital Pharmacists，Inc.，1996)。干扰素α.也具有抗增殖和抗血管生成特性，并对细胞分化有特异作用(Sreevalsan，in″BiologicTherapy of Cancer″，347-364页，(V.T.DeVita Jr.，S.Hellman，和S.A.Rosenberg编辑)，J.B.LippincottCo，Philadelphia，PA，1995)。

干扰素α对抗各种癌症是有效的，包括毛状细胞白血病、慢性骨髓白血病、恶性黑瘤和卡波济氏肉瘤。IFN.α产生其抗肿瘤活性的精确机制不是完全清楚的并且因肿瘤类型或疾病阶段不同而不同。IFN.α抗增殖特性可对致癌基因和/或致癌基因的前体产生调节作用，它被证明对裸鼠中肿瘤细胞系和人肿瘤生长有作用(Gutterman，J.U.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA 91：1198-1205，1994)。

干扰素被认为是一种抗血管生成因子，如成功治疗婴儿血管瘤(Ezekowitz等人，N.Engl.J.Med.，May 28，326(22)1456-1463，1992)和IFN.α对抗卡波济氏肉瘤的有效性(Krown，Semin Oncol 14(2 Suppl 3)：27-33，1987)所证明的。抗血管生成作用的机制是不清楚的，并且可能是IFN.α对肿瘤的作用(减少血管前生成因子的分泌)或者是对新血管***的作用。IFN受体已用各种细胞类型鉴定(Navarro等人.，Modern Pathology 9(2)：150-156，1996)。

Weissmann的美国专利4,530,901描述了在转化的宿主菌株中克隆和表达IFN α型分子。Pestka的美国专利4,503,035，描述了一种使用制备高效液相色谱来纯净10种人白血球干扰素的改进方法。Goeddel的美国专利5,231,176描述包含大于166并小于172个氨基酸的成熟形式新的一类人白血球干扰素的克隆。

Stabinsky的美国专利5,541,293描述了共有人干扰素的合成，克隆和表达。这些是由合成的低核苷酸装配的人(白细胞)干扰素α非天然产生的类似物。通过比较干扰素IFN-.α族中13成员的序列并在每个部位选择优选的氨基酸来决定共有干扰素的序列。这些变体在一个或多个氨基酸的一致性和/或位置以及一个或多个生物学和药理学特性方面不同于天然产生的形式(如，抗体活性、效能或者作用持续时间)但是保留其他性能。

″凝血酶致敏蛋白-1″(TSP-1)是一种含有180kDa多肽三个模板的三聚体。TSP-1是通过许多细胞类型包括血小板、成纤维细胞、和内皮细胞产生的(参见Frazier，Curr Opin Cell Biol 3(5)：792-799，1991)并且已克隆了编码亚单位的cDNA(Hennessy，等人.，1989，J Cell Biol 108(2)：729-736；Lawler和Hynes，JCell Biol 103(5)：1635-1648，1986)。天然的TSP-1显示在体外阻滞内皮细胞迁移并在体内阻滞新血管形成(Good等人，Proc Natl Acad Sci USA 87(17)：6624-6628，1990)。TSP-1在肿瘤细胞中的表达也抑制肿瘤产生和肿瘤诱导的血管生成(Sheibani和Frazier，Proc Natl Acad Sci USA 92(15)6788-6792，1995；Weinstat-Saslow等人.，Cancer Res 54(24)：6504-6511，1994)。TSP-1的抗血管生成活性显示在该蛋白质二个不同的结构域(Tolsma等人，J Cell Biol 122(2)：497-511，1993)。这些结构域之一由天然TSP-1的残基303到309组成，并且另一结构域由TSP-1残基481到499组成。另一个重要的结构域由序列CSVTCG组成，它介导TSP-1与某些肿瘤细胞类型结合(Tuszynski和Nicosia，Bioessays18(1)：71-76，1996)。这些结果暗示CSVTCG，或者相关序列可用于靶向于肿瘤细胞的其它部分。总而言之，有效的数据显示TSP-1在肿瘤生长和血管形成中起作用。因此，TSP-1的亚片段可用作嵌合体抗血管生成组分和/或靶向于特异肿瘤细胞的其它蛋白质。亚片段可通过常规方法来产生(如蛋白水解片段，或者通过特异TSP-1区或者亚区的DNA扩增，克隆，表达，和纯化)并通过本领域公知的方法试验抗血管生成或者抗肿瘤活性(Tolsma等人，J Cell Biol122(2)：497-511，1993；Tuszynski和Nicosia，Bioessays 18(1)：71-76，1996)。

词组″整联蛋白拮抗剂″包括通过各种整联蛋白减少内皮细胞粘合的活性剂。整联蛋白拮抗剂诱导不适当地增生的内皮细胞死亡，这是通过分子干扰用作母体血管和肿瘤之间桥梁的血管细胞来起作用的。

粘合力对许多正常生理学的功能来说是关键的。通过改变细胞粘合因子使这些力瓦解与各种病症包括癌、中风、骨质疏松症、再狭窄和类风湿关节炎有关(A.F.Horwitz，Scientific American，276：(5)：68-75，1997)。

整联蛋白是一大族细胞表面糖蛋白，它介导细胞粘合并在许多粘合现象中起重要的作用。整联蛋白是由非共价键连接的a和b多肽亚单位组成的杂二聚体。目前，十一个不同的a子单位被鉴定并且六个不同的β子单位被鉴定。各种a子单位可与各种b子单位结合形成不同的整联蛋白。

一个称作a_vb₃(或玻连蛋白)的整联蛋白通常与内皮细胞和平滑肌细胞有关。A_Vb₃整联蛋白可促进肿瘤中血管的形成(血管生成)。这些血管滋养肿瘤并提供进入转移细胞血流的途径。

也知道a_vb₃整联蛋白在各种其他疾病状态或病症包括肿瘤转移、实体瘤生长(瘤形成)、骨质疏松症、佩吉特氏疾病、恶性体液血钙过多、血管生成包括肿瘤血管生成、视网膜病、关节炎包括类风湿关节炎、牙周疾病、牛皮癣和平滑肌细胞迁移(如再狭窄)中起作用。

肿瘤细胞侵袭经三个步骤发生：1)肿瘤细胞附着于细胞外基质；2)蛋白分解溶解该基质；和3)细胞经溶解的屏障移动。该过程可反复发生并可导致远距原发肿瘤部位发生转移瘤。

a_vb₃整联蛋白和各种其它含有av的整联蛋白与各种含有基质大分子的Arg-Gly-Asp(RGD)结合。含有RGD序列的化合物模拟细胞外基质配体并结合到细胞表面受体。纤连蛋白和玻连蛋白是a_vb₃整联蛋白的主要结合对象。其他蛋白质和肽也与a_vb₃配体结合。它们包括解离素(M.Pfaff等人.，Cell Adhes.Commun.2(6)：491-501，1994)，从噬菌体显示库中衍生的肽(Healy，J.M.等人.，Protein Pept.Lett.3(1)：23-30，1996；Hart，S.L.等人.，J.Biol.Chem.269(17)：12468-12474，1994)和小环RGD肽(M.Pfaff等人.，J.Biol.Chem.，269(32)：20233-20238，1994)。单克隆抗体LM609也是一种a_vb₃整联蛋白拮抗剂(D.A Cheresh等人.，J.Biol.Chem.，262(36)：17703-17711，1987)。

A_Vb₃抑制剂被开发为强力的抗癌剂。通过a_vb₃整联蛋白减少内皮细胞粘合的化合物诱导不适当地增生的内皮细胞死亡。

a_vb₃整联蛋白显示在黑瘤细胞侵袭中起作用(Seftor等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，89：1557-1561，1992)。在人黑瘤细胞中表达的a_vb₃整联蛋白也显示增强生存信号，避免细胞程序性死亡(Montgomery等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91：8856-8860，1994)。

通过用a_vb₃整联蛋白细胞粘合受体干扰肿瘤细胞转移途径的介导来阻止肿瘤转移是有利的。因为***施用a_vb₃使各种组织学不同的人肿瘤戏剧性消退，显示a_vb₃拮抗剂提供一种***形成的方法(抑制实体瘤生长)(Brooks等人.，Cell，79：1157-1164，1994)。

鉴别为整联蛋白a_vb₃的粘合受体在鸡和人中是血管生成的标记物。该受体在血管生成或者新血管生成中起关键作用。血管生成的特征是平滑肌和内皮细胞通过新血管侵袭、迁移和增殖。a_vb₃拮抗剂通过选择性地促进新血管形成的细胞程序性死亡抑制该过程。新血管生长也引起疾病如糖尿病性视网膜病(Adonis等人.，Amer.J.Ophthal.，118：445-450，1994)和类风湿关节炎(Peacock等人.，J.Exp.Med.，175：，1135-1138，1992)。所以，a_vb₃拮抗剂可以是治疗这些与新血管形成相关疾病有用的治疗靶(Brooks等人.，科学，264：569-571，1994)。

a_vb₃细胞表面受体也是起骨基质附着作用的破骨细胞上的主要整联蛋白。破骨细胞引起骨再吸收并且该骨再吸收活性超过骨形成活性时，导致骨质疏松症(骨损失)，这导致骨折、残废数量增加和死亡率增加。a_vb₃拮抗剂显示出是有效的体内(Sato等人.，J.Cell.Biol.，111：1713-1723，1990)和体外(Fisher等人.，Endocrinology，132：1411-1413，1993)破坏骨活动的抑制剂。a_vb₃拮抗作用导致骨吸收减少并因此有助于恢复正常的骨形成和再吸收活动平衡。因此提供a_vb₃拮抗剂是有益的，它是有效的骨吸收抑制剂并因此用于治疗或预防骨质疏松症。

Sikorski等人在PCT国际申请WO97/08145中公开了间-胍，脲，硫脲或者氮杂环氨基苯甲酸衍生物用作特定的a_vb₃整联蛋白拮抗剂。

Cousins，R.D.等人在PCT国际申请WO96/00574 A1 960111中描述了作为玻连蛋白受体拮抗剂的3-氧-2，3，4，5-四氢-1H-1，4-苯并二氮杂和-2-苯并氮杂衍生物及其类似物的制备。

Jadhav，P.K.等人在PCT国际申请WO97/23480 A1 970703中描述了作为新的整联蛋白抑制剂的增环吡唑。新的杂环包括3-[1-[3-(咪唑啉-2-基氨基)丙基]吲唑-5-基羰基氨基]-2-(苄基氧羰基氨基)丙酸，它用作a_vb₃整联蛋白和相关细胞表面粘合蛋白受体的拮抗剂。

Hartman，G.D.等人在PCT国际申请WO97/26250 A1 970724中描述了作为整联蛋白受体拮抗剂的精氨酸二肽模拟物的制备。所选择的化合物显示出可与EIB＜1000nM的人整联蛋白a_vb₃结合并且作为化合物要求保护，用于抑制纤维蛋白原与血小板结合和抑制血小板聚集。

Diefenbach，B.等人在PCT国际申请WO97/23451中描述了一系列酪氨酸衍生物，用作αv-整合蛋白抑制剂***，骨质疏松症，溶骨性疾病和抑制血管生成。

Vuori，K.和Ruoslahti，E.在PCT国际申请WO96/16983 A1 960606中描述了a_vb₃整联蛋白配体和基质中所包含的第二配体的组合物及其在伤口愈合和组织再生中的应用。化合物包含a_vb₃整合蛋白的配体和组合在能进行生物降解的聚合物(如透明质酸)基质中的胰岛素受体、PDGF受体、IL-4受体或IGF受体的的配体。

Ruoslahti，E；和Pasqualini，R.在PCT国际申请WO97/10507 A1 970320中描述了寄宿于体内所选择的器官或组织内的肽及识别它们的方法。例如，9个氨基酸残基长的脑寄宿肽指挥红细胞进入脑。也描述了体内上下左右移动以便识别寄宿在***瘤或黑素瘤中肽的应用。

Thorpe，Philip E.；Edgington，Thomas S.在PCT国际申请WO96/01653A1 960125中描述了通过在肿瘤血管***中形成血凝结抑制特定肿瘤的双官能配体。所公开的两特异性结合配体通过第一结合区与疾病相关的靶细胞，如肿瘤细胞或者肿瘤血管***结合；第二结合区具有促凝固活性或者是凝血因子结合区。所公开的两特异性结合配体可以是两特异性(单克隆)抗体，或者所述两配体可通过(选择性可裂解的)共价键，化学连接剂，抗生物素蛋白-生物素键等等连接。第一结合区的靶可能是诱导细胞因子组分，并且细胞因子可能在应答白细胞-激活抗体时释放；它可能是与肿瘤细胞激活的白细胞交联的抗体。

词组″基质金属蛋白酶抑制剂″或″MMP抑制剂″包括特异性抑制锌金属蛋白酶(金属蛋白酶)的抑制剂。锌金属蛋白酶在***或***组分的降解中涉及到。这些酶从常驻的组织细胞和/或侵袭炎性细胞或者肿瘤细胞中释放。阻断锌金属蛋白酶的作用干扰新形成血管的路径的产生。MMP抑制剂的实例描述于Golub，LM，基质金属蛋白酶的抑制作用：治疗应用(Annals of the New YorkAcademy of Science，Vol 878).Robert A.Greenwald和Stanley Zucker(Eds.)，June 1999)，并引入本文供参考。***，细胞外基质组分和基膜是所有哺乳动物所需要的组分。这些组分是为生物***包括人和其它哺乳动物提供刚性、区别、附着和在某些情况下提供弹性的生物学物质。例如，***组分包括胶原、弹性蛋白、蛋白聚糖、粘连蛋白和昆布氨酸。这些生化药剂组成或者是结构如皮肤、骨、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体的组分。在正常情况下，***的转动和/或修复方法是受控制的并且处于平衡。无论什么原因丧失平衡都会导致许多的疾病状态。抑制引起丧失平衡的酶提供所述组织分解的控制机构并因此提供这些疾病的治疗。

***或***组分的降解是通过从常驻的组织细胞和/或侵入的炎性细胞或者肿瘤细胞中释放的蛋白酶的作用进行的。在该活动中所涉及的主酶是锌金属蛋白酶(金属蛋白酶)。

金属蛋白酶分为在通常使用中具有各自不同名称的酶。其实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)；胶原酶II(MMP-8，嗜中性胶原酶；EC 3.4.24.34)，胶原酶III(MMP-13)，基质溶素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)，基质溶素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)，蛋白聚糖酶，matrilysin(MMP-7)，明胶酶A(MMP-2,72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)，明胶酶B(MMP-9,92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)，基质溶素3(MMP-11)，金属弹性酶(MMP-12，HME，人巨噬细胞弹性酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是代表基质金属蛋白酶的缩写或首字母组合词，附加的数字表示特异性MMP成员之间的差别。

金属蛋白酶引起的***不受控制的破坏是许多病理状态的特征。其实例包括类风湿性关节炎，骨关节炎，脓毒性关节炎；角膜，表皮或者胃溃疡；肿瘤转移，侵入或者血管生成；牙周病；蛋白尿；早老性痴呆；冠状动脉血栓形成和骨病。有缺陷的损伤修复过程也出现了。这可能产生不合适的伤口修复，导致弱的修复、粘附和瘢痕形成。当发生外科手术后的粘连时，后面的这些缺陷可能导致损形和/或永久性残疾。

在肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成和抑制TNF的生产或作用中也涉及基质金属蛋白酶并且相关的化合物是重要的临床疾病治疗机制。例如，TNF-α是一种细胞因子，目前认为它最初产生时是以28 kD细胞-关联分子方式存在的。它以一种活性的、能够调解体外和体内大量有害效应的17kD形式释放。例如，TNF能够引起和/或有助于效应如炎症、自身免疫性疾病、多发性硬化、移植排斥、纤维变性性疾病、癌症、传染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发烧、牛皮癣、心血管/肺效应如局部缺血后再灌注损伤、充血性心衰、出血、凝固、氧过多引起的肺泡损伤、放射性损伤和急性期反应如在感染和脓毒病以及在休克如脓毒性休克和血液动力性休克期间所见到的那些反应。慢性释放活性TNF可引起恶病质和厌食。TNF可能是致死因子。

TNF-α转换酶是在活性TNF-α形成中所涉及的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶则抑制产生活性TNF-α。例如，在PCT Publication WO94/24140.中公开了抑制MMPs活性的化合物。在WO94/02466中也公开了抑制MMPs活性的其它化合物。在WO97/20824中还公开了抑制MMPs两活性的其它化合物。

仍然需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制。抑制MMPs如胶原酶、基质溶素和明胶酶的化合物已经显示出抑制TNF的释放(Gearing等人.Nature376，555-557(1994))。McGeehan等人在Nature 376，558-561(1994)中也报道了该发现。

在其它哺乳动物的生化过程中也涉及MMPs。包括控制***、产后子宫复原、可能的移植、APP(β-淀粉样前体蛋白质)断裂为淀粉样斑块并灭活α₁-蛋白酶抑制剂(α₁-PI)。抑制这些金属蛋白可控制生育力和治疗或者预防早老性痴呆。另外，增加和维持内源的或者所给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化药剂如α₁-PI有助于治疗和预防疾病如肺气肿、肺病、炎性疾病和衰老性疾病如皮肤或器官的伸展性和弹性损失。

在其它例子中，选择性抑制MMPs可能也是令人想望的。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管生成是治疗疾病方法的实例，其中选择性抑制的基质溶素(MMP-3)，明胶酶(MMP-2)或胶原酶III(MMP-13)是相对最重要的酶或者当与胶原酶I(MMP-1)比较时是特别抑制的酶。不抑制胶原酶I的药物可能具有优良的治疗特征。

金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然生化药剂如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)，α₂-巨球蛋白及其类似物或衍生物。这些是与金属蛋白酶形成灭活复合物的高分子量蛋白质分子。许多较小的抑制金属蛋白酶的肽类化合物已经描述过。巯基酰胺肽基衍生物已显示出具有体外和体内ACE抑制作用。血管紧张素转化酶(ACE)有助于产生血管紧张素II，它是哺乳动物有效的增压物质并且抑制该酶导致血压降低。

例如，如WO95/12389所述，含巯基的酰胺或者肽基酰胺为基础的金属蛋白酶(MMP)抑制剂已知的。含巯基的酰胺或者肽基酰胺为基础的金属蛋白酶(MMP)抑制剂也显示于WO96/11209中。含巯基的酰胺或者肽基酰胺为基础的金属蛋白酶(MMP)抑制剂进一步显示于美国专利4,595,700中。含异羟肟酸基的MMP抑制剂在公开了碳骨架化合物的许多出版的专利申请，如WO95/29892中公开。其它公开的专利包括WO97/24117。  另外，EP0 780 386进一步公开了含异羟肟酸基的MMP抑制剂。WO90/05719公开了具有肽基骨架或模拟肽骨架的异羟肟酸盐(或酯)。WO93/20047也公开了具有肽基骨架和模拟肽骨架的异羟肟酸盐(或酯)。另外，WO95/09841公开了具有肽基骨架或模拟肽骨架的异羟肟酸盐或酯。并且WO96/06074进一步公开了具有肽基骨架或者模拟肽骨架的异羟肟酸盐或酯。Schwartz等人.，Progr.Med.Chem.，29：271-334(1992)也公开了具有肽基骨架或者模拟肽骨架的异羟肟酸盐或酯。而且，Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)公开了具有肽基骨架或者模拟肽骨架的异羟肟酸盐或酯。Denis等人.，在Invest.New Drugs，15(3)：175-185(1997)中也公开了具有肽基骨架或者模拟肽骨架的异羟肟酸盐或酯。

与MMP抑制剂关联的一个可能问题是所述化合物通常显示出具有相同的或类似的对各MMP酶的抑制作用。例如，据报道，已知称为batimastat的模拟肽异羟肟酸盐拮抗MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、和MMP-9的IC₅₀值大约为1-20纳摩尔(nM)。据报道，另一个模拟肽异羟肟酸盐Marimastat是另外一种广谱MMP抑制剂，除了marimastat拮抗MMP-3的IC₅₀值为230nM外，其酶抑制谱与batimastat非常类似。Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(l)：6975(1997)。

在晚期、飞快发展的难治的实体瘤癌症(结肠直肠、胰腺、卵巢、***癌)病人中使用marimastat所获得的I/II期研究数据的Meta分析显示用作生物活性替代标记物的癌症特异性抗原的产生随剂量增加而减少。在那些临床试验中marimastat最常见的与药物相关的毒性是肌与骨骼的疼痛和强直，常常从手的小关节开始，向臂和肩部扩散。1-3周短期停药然后减小剂量可允许继续治疗。Rasmussen等人.，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)。认为在MMPs中抑制作用特异性的缺乏可引起所述副作用。

由于在某些疾病的治疗中异羟肟酸盐或酯MMP抑制剂化合物的重要性和现在由临床试验中两个更强药物所显示的酶特异性的缺乏，使用酶特异性更强的异羟肟酸盐或酯将是有利的。尤其是异羟肟酸盐或酯抑制剂对相对普遍存在的并且与疾病无关的MMP-1显示有限的抑制作用，而对与某些疾病相关的一个或多个MMP-2，MMP-9或者MMP-13显示相当高的抑制活性。

可用于本发明的基质金属蛋白酶抑制剂的非限定性例子如下表1所示。表1.基质金属蛋白酶抑制剂。

化合物	商品名	参考文献	剂量
				异羟肟酸联苯		WO97/18188
	AG-3067(AgouronPharm.Inc.)	Winter Conf.Med.Bio-organicChem.1997年1月，26-31
					AG-3340(AgouronPharm.Inc.)	WO97/20824	50mg/kg Lewis肺癌试验动物的治疗
	AG-2024(AgouronPharm.Inc.)
					AG-3365(AgouronPharm.Inc.)
3(S)-N-羟基-4-(4-[4-(咪唑-1-基)苯氧基]苯磺酰基)-2，2-二甲基-四氢-2H-1，4-噻嗪-3-甲酰胺及其衍生物		WO97/20824.FEBS(1992)296(3)：263	雌性Lewis鼠关节炎模型：25mg/kg/天的剂量产生97.5％重量减轻抑制作用

杂芳基琥珀酰胺衍生物		WO98/17643
					AG-3296(AgouronPharm.Inc.)
	AG-3287(Agouron onPharm.Inc.)
					AG-3293(AgouronPharm.Inc.)
	AG-3294(AgouronPharm.Inc.)
					AG-3067(AgouronPharm.Inc.)	Winter Conf.Med.Bio-organicChem.1997年1月，26-31
(2R，4S)-4-羟基-2-异丁基-5-巯基-N-[(1S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基丙基]戊酰氨		EP0818443
				杂芳基羧酸的N-烷基，N-苯磺酰基-N’-异羟肟酸衍生物		WO98/16520
杂芳基羧酸的新的N-烷基，N-苯磺酰基-N’-异羟肟酸衍生物		WO98/16514
				环烷烃羧酸的新的N-烷基，N-苯磺酰基-N’-异羟		WO98/16506

肟酸衍生物
				邻氨基苯甲酸的N-烷基，N-苯磺酰基-N’-异羟肟酸衍生物		WO98/16503
亚磺酰氨基异羟肟酸衍生物		EP03/98753
				TIMP-3：编码内源性(人)肽的多核苷酸		WO95/09918
(3α，5β，6α，7αβ)-4’，4’-(六氢-2，2’-二甲基-1，3-苯并二间二氧杂环戊烯-5，6-二基)双(2，6-哌嗪二酮)及其衍生物		WO93/23075
					BE-16627B	WO91/08222.Int.J.Cancer1994 58 5 730-735
(2S)-4-(4-(4-氯苯基)苯基)-4-氧代-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)丁酸		WO96/15096
					Bay-12-9566	WO96/15096	10-400mg/天
4-氧代-2-(2-苯二酰亚氨基乙基)链烷酸衍生物		WO97/43238
				新的4-(4-炔基苯基)4-氧代丁酸衍生物		WO97/43237
取代的4-联芳基丁酸或5-联芳基戊酸及其衍生物		WO96/15096

取代的4-联苯基-4-羟基丁酸衍生物		WO98/22436
				(2R，S)-HONH-CO-CH(i-Bu)-CO-Ala-Gly-NH2		J Med Chem 199841 3 339-345
Batimastat；BB-94；异羟肟酸为基础的胶原酶抑制剂		WO90/05719	15-135mg/m2 胸膜内给予
				异羟肟酸为基础的胶原酶抑制剂		WO90/05719
marimastatBB-2516；异羟肟酸衍生物		WO94/02447	5-800mg/天
				Marimastat的α-环烷基类似物		Bio-organic MedChem Lett 1998 811 1359-1364
	GI-245402(BB-2983)
				异羟肟酸衍生物		WO94/21625
琥珀酰基异羟肟酸，N-甲酰基-N-羟基氨基羧酸和琥珀酸的酰胺衍生物		WO95/32944
				异羟肟酸，N-甲酰基-N-羟基氨基和羧酸衍生物		WO97/19053
从相应的内酯和α-氨基酸衍生的假肽异羟肟酸和羧酸衍生物		WO97/19050
				琥珀酸酰胺衍生物		WO97/03966.GB95/00111.

		GB95/00121.
				异羟肟酸衍生物		WO97/02239
琥珀酰胺基(α取代的)异羟肟酸衍生物		WO96/33165
				(2S，3R)-3-[2，2-二甲基-1S-(噻唑-2-基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰基]-5-甲基-2-(丙-2-烯基)己-异羟肟酸及其衍生物		WO96/25156
异羟肟酸或羧酸衍生物		WO96/16931
				异羟肟酸和羧酸		WO96/06074
2-[(1S)-1-((1R)-2-[[1，1’-联苯基]-4-基甲硫基]-1-[(1S)-2，2-二甲基-1-(甲基氨基甲酰基)丙基氨基甲酰基]乙基氨基甲酰基)-4-(1，3-二氧-1，3-二氢异吲哚-2-基)丁硫基]乙酸酯及其衍生物		WO98/23588
				异羟肟酸衍生物作为细胞因子生成的抑制剂		WO95/09841
异羟肟酸衍生物		WO94/24140
				芳香基或杂芳基取代的异羟肟酸或羧酸衍生物		WO95/19956

异羟肟酸衍生物		WO95/19957	剂量优选为1-100mg/kg
				异羟肟酸和羧酸衍生物		WO95/19961	剂量优选为1-100mg/kg
丁烷二酰胺，N1-[1-(环己基甲基)-2-(甲基氨基)-2-氧乙基-N-4，3-二羟基-2-(2-甲基丙基)-，[2R[N1(S*)，2R*，3S*]]-	BB-1433		50mg/kgbid.p.o.抑制骨无机物密度损失
				四环素类似物和D-青霉胺		EP733369	D-青霉胺以剂量依赖方式降低过敏性脑炎症状的残痕，在27、125和375mu g剂量下完全抑制
	CDP-845	BiochemPharmacol 199039 12 2041-2049
				琥珀酰胺衍生物		WO95/04033	在明胶酶存在下，通过鼠胸膜腔测定的口服生物利用度：在10mg/kg下，6个化合物显示具有73％-100％抑制作用。在80mg/kg下，7个化合物显示具有100％抑制作用
肽基衍生物		WO94/25435WO94/25434
				具有咪唑取代基		WO97/19075

的巯基烷基肽基化合物
				巯基烷基肽衍生物		WO97/38007WO95/12389WO96/11209
巯基烷基酰胺衍生物		WO97/37974
				芳基磺酰基肼衍生物		WO97/37973WO95/12389
N-乙酰基硫-lacetyl-N-(3-苯二酰亚氨基丙基)-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸N-甲基酰胺		WO96/35714
				2-乙酰基硫烷(sulfanyl)-5-苯二酰亚氨基戊酰基-L-亮氨酸-N-(2-苯基乙基)酰胺		WO96/35712	治疗炎症的剂量大约为0.5-3.5g/天
5-苯二酰亚氨基戊酰基-L-亮氨酰基-L-苯丙氨酸-N-甲基酰胺		WO96/35711
				肽基衍生物		WO98/06696
4-[4-(甲氧基羰基甲氧基)-3，5-二甲基苯基]-2-甲基-1(2H)-2，3-二氮杂萘酮与异羟肟酸和羧酸衍生物		WO98/05635
				硫代肽		WO97/12902
巯基酰胺		WO97/12861

具有SH或acylo的肽衍生物，是酰胺、伯酰胺或硫代酰胺		WO96/35687
					D-5410(Chiro-scienceGroup plc)
		WO95/13289
					CH-104，(Chiro-scienceGroup plc)
	D-5410(Chiro-scienceGroup plc)
					D-2163(Chiro-scienceLtd.)
	D-1927(Chiro-scienceLtd.)
					Dermastat(Colla-GenexPharmaceuticalInc.)
	Matastat(Colla-Genex)
					Osteostat(Colla-GenexPharmaceuticalInc.)
	强力霉素；Roche；Periostat		据报道，在5-10microg/ml或15-30 microM浓度下，龈缝液体胶原酶被抑制

2S，5R，6S-3-氮杂-4-氧代-10-氧杂-5-异丁基-2-(N-甲基甲酰氨基)-[10]对位环芳-6-N-羟基甲酰胺		WO97/18207
				异羟肟酸和氨基羧酸酯化合物		WO96/33176
琥珀酰胺的N-异羟肟酸衍生物		WO96/33166
				大环氨基羧酸酯		J Med Chem 199841 11 1749-1751
	SE-205(Du PontMerck Pharm Co.)	Bio-organic MedChem Lett 1998 87 837-842.J MedChem 1998 41 111745-1748
				大环母体金属蛋白酶-8抑制剂
异羟肟酸和羧酸衍生物		WO95、22966
				琥珀酰胺衍生物		US5256657
巯基硫化物衍生物		WO95/09833
				Sulfoximine和sulfodiimine衍生的肽		WO95/09620
水溶性MMP抑制剂		WO96/33968
				乙内酰脲衍生物		EP06/40594
哌嗪衍生物		WO98/27069
					GI-155704A	J Med Chem 199437 5 674.Bioorganic Med

		Chem Lett 1996 616 1905-1910
				环亚胺衍生物		EP05/20573
3-(巯基甲基)六氢-2，5-哌嗪二酮衍生物		WO97/48685
				β-巯基酮和β-巯基醇衍生物		WO96/40738
	Ilomastat  MPI；GM-6001；Galardin	US5114953.Cancer Res 199454 17 4715-4718	含ilomastat(800microg/ml)的滴眼剂
				环状和杂环N-取代的α-亚氨基异羟肟酸和羧酸		WO97/18194
氨甲基膦酸和氨甲基次膦酸衍生物		EP703239
				3-巯基-乙酰基氨基-1，5-取代的-2-氧代-azepan衍生物		WO98/12211
2-取代的2，3-二氢化茚-2-巯基乙酰基酰胺三环衍生物		WO94/04531
					Ro-2756(Roche HoldingAG)
	Ro-26-4325(Roche HoldingAG)
					Ro-26-5726(Roche HoldingAG)
	Ro-26-6307

	(Roche HoldingAG)
					Ro-31-9790(Roche HoldingAG)	J Am Soc Nephrol1995 6 3 904.Inflamm Res 199544 8 345-349	单关节炎大鼠：100mg/kg/天
取代的和未取代的异羟肟酸盐(特别是N-[D，L-2-异丁基-3-(N’-羟基-羰基-酰胺基)丙酰基]色氨酸甲基酰胺)		WO92/09556
				GM6001，N-(2(R)-2-(羟基氨基羰基甲基)-4-甲基戊酰基)-L-色氨酸甲基酰胺		WO95/24921
低聚核苷酸(c-jun)
				硫酸化多糖		WO98/11141
	KB-R7785；KB-R8301；KB-R8845	Life Sci 1997 618 795-803
				Fas配体增溶作用抑制剂		WO97/09066
Gelastatin AB，KRIBB
					KT5-12(KotobukiSeiyaku Co Ltd.)	Faseb J 1998 12 5A773(4482)
2-(N2-[(2R)-2-(2-羟基氨基-2-氧乙基)-5-(4-甲氧		GB23/18789

基苯氧基)戊酰基]-L-苯丙氨酰基氨基)乙烷磺胺及其羧酸衍生物
				色酮衍生物		EP758649	2-pyrolylthio-色酮在100mg/kg剂量下，在鼠黑素瘤模型中产生37％抑制作用
七叶亭衍生物		EP719770
				取代的和未取代的羟基脲和反向异羟肟酸盐		WO92/09563
合成的MMP抑制剂(ex.N-(D，L-2-异丁基-3-(N’-羟基羰基酰氨基)丙酰基)色氨酸甲基酰胺)		WO94/22309
				反向异羟肟酸盐和羟基脲		WO95/19965	感染w/鼠黑素瘤雌性小鼠，开始剂量为80mug，然后为150mg/kg/天
亮氨酸和苯丙氨酸的N-(巯基乙酰基)-芳基衍生物		US5629343
				N-羧基烷基衍生物		WO95/29689
取代的环状衍生物		GB22/82598	据陈述，炎症可通过口服给予0.01-50mg/kg有效地治疗
				取代的n-羧基烷		GB22/72441

基二肽
				(2S，4R)-2-甲基-4-(苯基氨基羰基甲基氨基羰基)-6-(4-丙基苯基)己酸和羧酸衍生物		WO97/11936
取代的环状衍生物		US5403952
				硫醇磺胺金属蛋白酶抑制剂		WO98/03166
硫醇砜金属蛋白酶抑制剂		WO98/03164
				含钒化合物和N-乙酰基半胱氨酸的制剂		WO97/47296
	NSC-683551；COL-3(National癌症Institute)
				芳基亚磺酰胺基取代的异羟肟酸	CGS-27023A；CGS-25966	Int CongrInflamm ResAssoc 1994 7th Abs73.EP-00606046	600mg tid(Ph I-结肠直肠和黑素瘤病人)；在骨关节炎模型兔的食物中以100mg/kg的剂量给予
α-取代的芳基亚磺酰胺基取代的异羟肟酸衍生物		WO97/22587
				芳基亚磺酰胺基取代的异羟肟酸		US5455258	在体内分析中，30mg/kg剂量有活性
芳基亚磺酰胺基取代的异羟肟酸		WO96/00214
				(2S，3S)-N-羟基		WO98/14424

-5-甲基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基甲基]-3-(N-[(1S)-1-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯基乙基]氨基甲酰基)己酰胺和异羟肟酸衍生物
				芳基磺胺基取代的异羟肟酸		WO96/40101	在肿瘤小鼠模型中，以30mg/kg的剂量，每天给药2次，共给药7-17天。
芳基(硫化物、亚砜和砜)衍生物		WO97/49679
				苯基亚磺酰胺衍生物		WO97/45402
芳基磺胺基氨基酸衍生物		EP757037
				A1PDX(OregonHealth SciencesUniversity)
Futoenone类似物		Bio-organic MedChem Lett 1995 515 1637-1642
				debromohymenialdisine及其相关化合物		WO96/40147	优选1-30mg/天
5-氨基-1，3，4-噻二唑酮的酰胺衍生物		WO96/40745
				3S-(4-(N-羟基氨基)-2R-异丁基琥珀酰基)氨基		WO94/21612

-1-甲氧基甲基-3，4-二氢喹诺酮及其衍生物
				Carbostyryl衍生物		JP8325232
OPB-3206(OtsukaPharmaceuticalCo，Ltd.)
				芳基磺酰基异羟肟酸衍生物		WO96/33172
环状砜衍生物		EP818442
				丁酸的芳基亚磺酰胺基N-异羟肟酸衍生物		WO98/27583
芳基磺酰基氨基异羟肟酸衍生物		WO98/07697
				次膦酸盐为基础的衍生物		WO98/03516
环戊基取代的戊二酰胺衍生物		WO92/14706
				N-异羟肟酸琥珀酰胺衍生物		WO97/49674
噻二唑酰胺MMP抑制剂		WO97/48688
				(S)-1-[2-[[[(4，5-二氢-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基]-羰基]氨基]-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-吡啶基)-哌嗪		WO97/40031
吡咯烷酮-3-乙酰胺的异羟肟酸衍生物		WO97/32846

α-芳基亚磺酰氨基-N-异羟肟酸衍生物		WO98/17645
				β-磺酰基异羟肟酸		WO98/13340
异羟肟酸衍生物		US5712300
					PNU-99533(Pharmacia & UpJohnInc.)
	PNU-143577(Pharmacia & UpJohnInc.)
					POL-641(Polifarma)
肽模拟物抑制剂		WO96/20,18.WO96/29313.WO98/08814.WO98/08815.WO98/08850.WO98/08822.WO98/08823.WO98/08825.WO98/08827.
				1N-(甲酯基甲基)的(2R)-N-羟基甲酰胺基甲基癸酸酰胺	()-己内酰胺-(3S)-胺	WO96/29313	类风湿性关节炎：雌性受试者-50mg口服2年；雄性受试者-每天70mg口服5年；角膜溃疡：雄性受试者：给予0-10mg生理盐水溶液2个月，2次/天
3-(N-[(N-羟基氨基羰基)甲基]-N-异丁基氨基羰		WO96/20918

基)-2-(R)-异丁基丙酰基-L-***酸酰胺
				N-羟基次膦酸酰胺		WO98/08853
螺环-N-羟基甲酰胺的N’-芳基磺酰基衍生物		WO98/08850
				Thiazepinone和azepinone-N-羟基甲酰胺的N’-芳基磺酰基衍生物		WO98/08827
取代的哌嗪衍生物		WO98/08825
				嘧啶、硫氮杂和二氮杂-N-羟基甲酰胺的N’-芳基磺酰基衍生物		WO98/08823
取代的吡咯烷衍生物		WO98/08815
				取代的杂环		WO98/08814
取代的1，3-二杂环衍生物		WO09/08822
				取代的5-氨基-1，2，4-噻二唑-2-硫酮		WO98/25949
抑制TNF产生的异羟肟酸衍生物		WO97/24117
				6-甲氧基-1，2，3，4，-四氢-norharman-1-甲酸		WO97/37658
	RS-130830	Arthritis Rheum

		1997 40 9 SUPPL.S128
				芳烷基MMP抑制剂(例如.N-(2R-羧甲基-5-(联苯-4-基)戊酰基)-L-叔丁基甘氨酸-N’-(吡啶-4-基)甲酰胺)		WO96/16027
	Ro-32-3555(Roche HoldingAG)
					Ro-32-1278(Roche HoldingAG)
	Ro-32-1541(Roche HoldingAG)
					Ro-32-3790(Roche HoldingAG)		关节炎模型鼠：口服给药后保护软骨退化；ED50＝10mg/kg po
(3R，11S)-N-羟基-5-甲基-3-(10-氧代-1，9-二氮杂三环(11.6.1.014，19)二十碳-13(20)，14(19)，15，17-四烯-11-基氨基甲酰基)己酰胺及其衍生物		WO95/04735
				桥吲哚(RocheHolding AG)		WO96/23791
取代的苯基磺酰		EP780386

基乙酰胺，丙酰胺和甲酰胺化合物
				5-(4’-联二苯基)-5-[N-(4-硝基苯基)哌嗪基]巴比土酸		WO97/23465
丙二酸为基础的基质金属蛋白酶抑制剂		EP716086
				苯基甲酰胺衍生物		WO95/12603
丙二酸为基础的mmp		EP716086
				抑制剂(特指2-(4-乙酰基氨基苯甲酰基)-4-甲基戊酸)
羟胺衍生物	Ro-31-4724；Ro-31-7467；	EP236872

在下表2中列出的、引入本文供参考的下列各专利参考文献中描述了适于在本文所描述的本发明中使用的各种MMP抑制剂及其制备方法。表2.MMP抑制剂

EP189784	US4609667	WO98/25949	WO98/25580
				JP10130257	WO98/17655	WO98/17645	US5760027
US5756545	WO98/22436	WO98/16514	WO98/16506
				WO98/13340	WO98/16520	WO98/16503	WO98/12211
WO98/11908	WO98/15525	WO98/14424	WO98/09958
				WO98/09957	GB23/18789	WO98/09940	WO98/09934
JP10045699	WO98/08853	WO98/06711	WO98/05635
				WO98/07742	WO98/07697	WO98/03516	WO98/03166
WO98/03164	GB23/17182	WO98/05353	WO98/04572
				WO98/04287	WO98/02578	WO97/48688	WO97/48685

WO97/49679	WO97/47599	WO97/43247	WO97/43240
				WO97/43238	EP818443	EP818442	WO97/45402
WO97/40031	WO97/44315	WO97/38705	US5679700
				WO97/43245	WO97/43239	WO97/43237	JP09227539
WO97/42168	US5686419	WO97/37974	WO97/36580
				WO97/25981	WO97/24117	US5646316	WO97/23459
WO97/22587	EP780386	DE19548624	WO97/19068
				WO97/19075	WO97/19050	WO97/18188	WO97/18194
WO97/18183	WO97/17088	DE19542189	WO97/15553
				WO97/12902	WO97/12861	WO97/11936	WO97/11693
WO97/09066	JP09025293	EP75/8649	WO97/03966
				WO97/03783	EP75/7984	WO97/02239	WO96/40745
WO96/40738	WO96/40737	JP08/311096	WO96/40204
				WO96/40147	WO96/38434	WO96/35714	WO96/35712
WO96/35711	WO96/35687	EP74,3,070	WO96/33968
				WO96/33165	WO96/33176	WO96/33172	WO96/33166
WO96/33161	GB23/00190	WO96/29313	EP73/6302
				WO96/29307	EP733369	WO96/26223	WO96/27583
WO96/25156	GB22/98423	WO96/23791	WO96/23505
				GB22/97324	DE19501032	WO96/20918	US5532265
EP719770	WO96/17838	WO96/16931	WO96/16648
				WO96/16027	EP716086	WO96/15096	JP08104628
WO96/13523	JP08081443	WO96/11209	EP703239
				WO96/06074	WO95/35276	WO96/00214	WO95/33731
WO95/33709	WO95/32944	WO95/29892	WO95/29689
				CA21/16924	WO95/24921	WO95/24199	WO95/23790
WO95/22966	GB22/87023	WO95/19965	WO95/19961
				WO95/19956	WO95/19957	WO95/13,289	WO95/13380
WO95/12603	WO95/09918	WO95/09841	WO95/09833
				WO95/09620	WO95/08327	GB22/82598	WO95/07695

WO95/05478	WO95/04735	WO95/04033	WO95/02603
				WO95/02045	EP626378	WO94/25435	WO94/25434
WO94/21612	WO94/24140	WO94/24140	EP622079
				WO94/22309	JP06256209	WO94/21625	FR27/03053
EP606046	WO94/12169	WO94/11395	GB22/72441
				WO94/07481	WO94/04190	WO94/00119	GB22/68934
WO94/02446	EP575844	WO93/24475	WO93/24449
				US5270326	US5256657	WO93/20047	WO93/18794
WO93/14199	WO93/14096	WO93/13741	WO93/09090
				EP53/2465	EP532156	WO93/00427	WO92/21360
WO92/09563	WO92/09556	EP48/9579	EP489577
				US5114953	EP45/5818	US5010062	AU90/53158
WO97/19075	US7488460	US7494796	US7317407
				EP277428	EP23/2027	WO96/15096	WO97/20824
US5837696

在本发明治疗组合中使用的Marimastat可用WO94/02,447中所阐述的方法制

备。

在本发明治疗组合中使用的Bay-12-9566可用WO96/15,096中所阐述的方法制备。

在本发明治疗组合中使用的AG-3340可用WO97/20,824中所阐述的方法制备。

在本发明治疗组合中使用的Metastat可用美国专利5,837,696中所阐述的方法制备。

在本发明治疗组合中使用的D-2163可用WO97/19,075中所阐述的方法制备。

更优选的锌基质金属蛋白酶抑制剂包括在下表3中所列出的美国专利申请、PCT公开和美国专利中所描述的那些，各文献引入本文供参考。表3.更优选的锌基质金属蛋白酶抑制剂

美国专利申请序列号97/12,873
	美国专利申请序列号97/12,874
美国专利申请序列号98/04,299
	美国专利申请序列号98/04,273
美国专利申请序列号98/04,297

美国专利申请序列号98/04,300
	美国专利申请序列号60/119,181
WO94/02447
	WO96/15096
WO97/20824
	WO97/19075
US5837696

可在本发明中使用的更优选的锌基质金属蛋白酶抑制剂包括：

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；M3)

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；M12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；M13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫基)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫基]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-联苯]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；M12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；M13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑。

词组“环加氧酶-2抑制剂”或“COX-2抑制剂”或“环加氧酶-II抑制剂”包括特异性抑制环加氧酶-2，对环加氧酶-1具有较差抑制作用的化合物。优选地，它包括环加氧酶-2 IC₅₀低于大约0.2μM，并且抑制环加氧酶-2与抑制环加氧酶-1的选择性比值至少为50，并且更优选至少为100的化合物。更优选地，所述化合物的环加氧酶-1 IC₅₀大于1μM，并且更优选大于10μM。

研究表明，由环加氧酶合成的***素在癌的引发和促进方面发挥决定性作用。而且COX-2在结肠、***、肺、***、食道、胰腺、肠、子宫颈、卵巢、膀胱和头与颈的瘤形成损害区域过度表达。在一些体外和动物模型中，COX-2抑制剂抑制肿瘤生长和转移。

除癌症本身外，COX-2也在血管生成的血管***内部表达并且与增生的和新生的损害邻近，表明COX-2在血管生成中起作用。在小鼠和大鼠中，COX-2抑制剂显著抑制bFGF-诱导新血管形成。在文献中描述了COX-2抑制剂可用作化学预防、抗血管生成和化学治疗剂(Koki等人.，Potential utility of COX-2 inhibitorsin chemoprevention和chemotherapy.Exp.Opin.Invest.Drugs(1999)8(10)pp.1623-1638，在此引入本文供参考)。HER-2/nue(ErbB2)扩增和/或过度表达在20-30％的人***和卵巢的癌症和5-15％的胃和食管癌症中发生并且与不良的预后相关。另外，最近发现在过度表达HER-2/neu致癌基因的细胞中上调COX-2的表达。(Subbaramaiah等人.，Increased expression of cyclooxygenase-2 inHER-2/neu-overexpressing breast cancer.Cancer Research(submitted 1999)，引入本文供参考)。在该研究中，与非转化配偶体细胞系相比，在HER-2/neu转型的***上皮细胞中检测到PGE₂产生、COX-2蛋白质和mRNA的水平明显增加。COX-2活性产物，即***素，刺激增殖、增加恶性细胞的侵袭性并且增强促进血管生成的血管内皮生长因子的产生。而且，HER-2/neu诱导血管生成因子如血管内皮生长因子的产生。

所以，给予COX-2抑制剂与抗HER-2/neu抗体如trastuzumab(Herceptin&commat)和其它直接抑制HER-2/neu的治疗剂打算用于治疗HER-2/neu被过度表达的癌症。

而且，预计肿瘤中COX-2水平因其它致癌基因包括但不限于c-myc，N-myc，L-myc，K-ras，H-ras，N-ras的扩增和/或过度表达而升高。COX-2活性产物刺激细胞增殖，抑制免疫监视，增加恶性细胞侵袭性并促进血管生成。因此，给予COX-2抑制剂与一种或多种抑制或者制止致癌基因的活性剂打算用于预防或治疗致癌基因过度表达的癌症。

因此，需要一种治疗或者预防COX-2和/或致癌基因过度表达病人的癌症的方法。在WO99/31140中描述了产生抗-ErbB2抗体的方法。

特异的COX-2抑制剂可用于治疗癌症(WO98/16227)并在某些动物模型中减少由各种生长因子驱动的血管生成(WO98/22101)。在植入bFGF、血管内皮生长因子或者角叉菜胶、公知血管生成特性的蛋白质的大鼠中，COX-2抑制剂实现了抗血管生成(Masferrer，等人.，89^th Annual Meeting of the American Associationfor Cancer Research，March 1998.)。

可通过WO95/15,316描述的方法来制备吡唑类化合物。吡唑类化合物还可通过WO95/15315中描述的方法来制备。吡唑类化合物也可通过WO96/03385中描述的方法来制备。噻吩类似物可通过WO95/00501中描述的方法来制备。在WO94/15932中也描述了噻吩类似物的制备方法。噁唑类化合物可通过WO95/00501中描述的方法来制备。在WO94/27980中也描述了噁唑类化合物的制备方法，异噁唑类化合物可通过WO96/25405描述的方法来制备。咪唑类化合物可通过WO96/03388描述的方法来制备。在WO96/03387中也描述了咪唑类化合物的制备方法。环戊烯环加氧酶-2抑制剂可通过美国专利5,344,991中描述的方法来制备。在WO95/00501中也描述了环戊烷Cox-2抑制剂的制备方法。三联苯类化合物可通过WO96/16934描述的方法来制备。噻唑类化合物可通过WO96/03,392描述的方法来制备。吡啶类化合物可通过WO96/03392描述的方法来制备。在WO96/24,585中也描述了吡啶类化合物的制备方法。可用于本发明的COX-2抑制剂的非限定性实例见下表4。表4.环加氧酶-2抑制剂

化合物	商品名/研究名	参考	剂量
				1，5-二苯基-3-取代的吡唑		WO97/13755
	根赤壳菌素	WO96/25928.Kwon等人(CanceRes(1992)526296)
					GB-02283745
	TP-72	Cance Res1998 58 4 717-723
				1-(4-氯苯甲酰基)-3-[4-(4-氟苯基)噻唑-2-基甲基]-5-甲氧基-2-甲基吲哚	A-183827.0
	GR-253035
				4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺	JTE-552	JP9052882
5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶
				2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰

基)苯基)-2-环戊烯-1-酮
					L-768277
	L-783003
					MK-966；VIOXX	US5968974	12.5-100mg po
消炎痛-衍生的吲哚链烷酸		WO96/374679	200mg/kg/天
				1-甲磺酰基-4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)环戊-2，4-二烯-3-基]苯		WO95/30656.WO95/30652.WO96/38418.WO96/38442.
4，4-二甲基-2-苯基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]环丁烯酮
				2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯		EP799823
N-[5-(4-氟)苯氧基]噻吩-2-甲磺酰胺	RWJ-63556
				5(E)-(3，5-二-叔丁基-4-羟基)亚苄基-2-乙基-1，2-异噻唑烷-1，1-二氧化物)	S-2474	EP595546
3-甲酰基氨基-7-甲磺酰基氨基-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮	T-614	DE38/34204
				苯磺酰胺，4-(5-(4-甲基苯	celecoxib	US5466823

基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-
				CS502	(Sankyo)
MK633	(Merck)
					美洛昔康	US4233299	15-30mg/天
	尼美舒利	US3840597

下列表5中所列出的引入本文供参考的参考文献中描述了适于在本文所描述的本发明中使用的各种COX-2抑制剂及其制备方法。表5.COX-2抑制剂

WO99/30721	WO99/30729	US5760068	WO98/15528
				WO99/25695	WO99/24404	WO99/23087	FR27/71005
EP921119	FR27/70131	WO99/18960	WO99/15505
				WO99/15503	WO99/14205	WO99/14195	WO99/14194
WO99/13799	GB23/30833	US5859036	WO99/12930
				WO99/11605	WO99/10332	WO99/10331	WO99/09988
US5869524	WO99/05104	US5859257	WO98/47890
				WO98/47871	US5830911	US5824699	WO98/45294
WO98/43966	WO98/41511	WO98/41864	WO98/41516
				WO98/37235	EP86/3134	JP10/175861	US5776967
WO98/29382	WO98/25896	ZA97/04806	EP84/6,689
				WO98/21195	GB23/19772	WO98/11080	WO98/06715
WO98/06708	WO98/07425	WO98/04527	WO98/03484
				FR27/51966	WO97/38986	WO97/46524	WO97/44027
WO97/34882	US5681842	WO97/37984	US5686460
				WO97/36863	WO97/40012	WO97/36497	WO97/29776
WO97/29775	WO97/29774	WO97/28121	WO97/28120
				WO97/27181	WO95/11883	WO97/14691	WO97/13755
WO97/13755	CA21/80624	WO97/11701	WO96/41645

WO96/41626	WO96/41625	WO96/38418	WO96/37467
				WO96/37469	WO96/36623	WO96/36617	WO96/31509
WO96/25405	WO96/24584	WO96/23786	WO96/19469
				WO96/16934	WO96/13483	WO96/03385	US5510368
WO96/09304	WO96/06840	WO96/06840	WO96/03387
				WO95/21817	GB22/83745	WO94/27980	WO94/26731
WO94/20480	WO94/13635	FR27/70,131	US5859036
				WO99/01131	WO99/01455	WO99/01452	WO99/01130
WO98/57966	WO98/53814	WO98/53818	WO98/53817
				WO98/47890	US5830911	US5776967	WO98/22101
DE19/753463	WO98/21195	WO98/16227	US5733909
				WO98/05639	WO97/44028	WO97/44027	WO97/40012
WO97/38986	US5677318	WO97/34882	WO97/16435
				WO97/03678	WO97/03667	WO96/36623	WO96/31509
WO96/25928	WO96/06840	WO96/21667	WO96/19469
				US5510368	WO96/09304	GB22/83745	WO96/03392
WO94/25431	WO94/20480	WO94/13635	JP09052882
				GB22/94879	WO95/15316	WO95/15315	WO96/03388
WO96/24585	US5344991	WO95/00501	US5968974
				US5945539	US5994381

在本发明治疗组合中所使用的celecoxib可通过美国专利5,466,823中所描述的方法制备。

在本发明治疗组合中所使用的valdecoxib可通过美国专利5,633,272中所描述的方法制备。

在本发明治疗组合中所使用的parecoxib可通过美国专利5,932,598中所描述的方法制备。

在本发明治疗组合中所使用的rofecoxib可通过美国专利5,968,974中所描述的方法制备。

在本发明治疗组合中所使用的日本Tobacco JTE-522可通过JP90/52,882中所描述的方法制备。

优选的可在本发明中所使用的COX-2抑制剂包括但不限制于：

JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)

5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)

2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺；

rofecoxib，4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；

4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)

N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；

6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮；

N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺；

3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮；

N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫基]-2，3-二氢-1-氧-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；

3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮；

4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；

3-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-苯基-2环戊烯-1-酮；

4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺；

3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮；

5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲磺酰基)苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；

4-(5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；

4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺；

4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；

N-[2-(环己氧基)-4-硝苯基]甲磺酰胺；

N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺；

3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；

3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；

3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；

5，5-二甲基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮；

N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫基]-1，3-二氢-1-氧-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺；

3-[(2，4-二氯苯基)硫基]-4-[(甲磺酰基)氨基]苯磺酰胺；

1-氟-4-[2-[4-(甲磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；

3-[1-[4-(甲磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；

4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；

4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；

4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺；

4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺；

[1，1’：2，1”-三联苯]-4-磺酰胺；

4-(甲磺酰基)-1，1’：2，1”-三联苯；

4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺；

N-(2，3-二氢-1，1-二氧代-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺；和

N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺；

更优选的可在本发明中使用的COX-2抑制剂选自：

JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺；C2)5-氯-3-(4-(甲磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶；C3)2-(3，5-二氟苯基)-3-4-(甲磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮；

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-苯磺酰胺；

rofecoxib，4-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；

4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺；C7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯基]磺酰基]丙酰胺；

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；

进一步更优选的可在本发明中使用的COX-2抑制剂包括但不限制于celecoxib，valdecoxib，parecoxib，rofecoxib和日本Tobacco JTE-522。MMP和COX-2抑制剂的剂量

MMP和COX-2抑制剂在大约0.1mg-10,000mg活性组分化合物的剂量水平下用于治疗上述疾病，优选的剂量水平大约为1.0mg-1,000mg。可与其它抗癌剂合并制备单次剂型的活性组分的量将依赖于所治疗的宿主和特定的给药方式改变。

然而，可以理解，任何特定病人的特定剂量水平将依赖于多种因素，包括所使用特定化合物的活性，年龄，体重，一般健康状况，性别，日常饮食，给药时间，***速度，合并用药情况以及所治疗特定疾病的严重性和给药方式。

一般可将治疗剂量调整使安全和功效最佳化。典型地，最初从体外获得的剂量-效应关系可为给予病人适当剂量的药物提供有益的指导。一般地，动物模型研究也可以为确定本发明治疗癌症的有效剂量提供指导。按照治疗方案，应该理解，所给予的剂量将依赖于几个因素包括所给予的特定药物，给药途径，特定病人的情况等。一般而言，要求给予一定量的化合物，在该剂量下，可有效地获得与体外发现的有效浓度相当的血清水平。因此，例如，如果发现某化合物体外在10μM下证明具有活性，那么要求给予一定量的药物，在该剂量下，体内可有效地提供大约10μM浓度。这些参数的测定方法是本领域技术人员公知的。

这些思考以及有效制剂和给药方法是本领域公知的并且在标准教科书中描述。给药方案

任何有效并且容易确定的治疗方案都可以利用，并且当治疗需要时，可以重复使用该治疗方案。在临床实践中，以特定循环单独或者与其它治疗剂联合给予包含MMP和COX-2抑制剂的组合物直至获得响应。

对于最初发现时不是晚期或者转移癌的病人来说，MMP和COX-2抑制剂与放射疗法结合用于有复发或者转移危险病人(例如，在***腺癌中，转移危险基于高PSA，高Gleason’s得分，局部扩大的疾病和/或外科手术标本中有肿瘤侵入的病理学迹象)治疗后的继续治疗。对于这些病人，目的是抑制可能转移的来自原发性瘤的细胞在手术期间生长和抑制来自不可检测到的残留原发性瘤的肿瘤细胞的生长。

对于最初发现时是晚期或者转移癌的病人来说，MMP和COX-2抑制剂与本发明放射疗法结合用于激素消融的连续补充或者可能的替代。对于这些病人，目的是延缓或者抑制来自未经处理的原发性瘤和现存转移性损害区域的肿瘤细胞的生长。

本发明组合物也包括所述化合物及其可药用盐的异构体形式、前体药物和互变异构体。制备可药用盐的酸的实例为甲酸，乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸葡糖酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，葡糖醛酸，马来酸，富马酸，丙酮酸，天门冬氨酸，谷氨酸，苯甲酸，邻氨基苯甲酸，甲磺酸，硬脂酸，水杨酸，对-羟基苯甲酸，苯乙酸，苦杏仁酸，扑酸(双羟萘酸)，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，泛酸，甲苯磺酸，2-羟基乙磺酸，对氨基苯磺酸，环己基氨基磺酸，藻酸(algenic)，b-羟基丁酸，半乳糖二酸和半乳糖醛酸。

本发明化合物适宜的可药用碱加成盐包括金属离子的盐和有机离子的盐。更优选的金属离子的盐包括，但不限制于适宜的碱金属(Ia族)盐，碱土金属(IIa族)盐和其它生理上可接受的金属离子。所述盐是由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的离子制备的。优选的有机盐可由叔胺和季铵盐制备，特别是包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有上述盐可由本领域技术人员通过常规方法本发明相应的化合物制备。

本发明MMP或者COX-2抑制剂可配制成药物组合物。然后，所述组合物可以以包含常规无毒可药用载体、助剂和赋形剂(当需要时)的剂量单位制剂形式通过口服，非肠道、吸入喷雾、直肠或者局部给药方式给予。局部给药也包括透皮给药如透皮贴剂或者电离子渗入装置。本文所使用的术语非肠道包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或者输注技术。例如，在Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975中讨论了药物制剂。另外在Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980中也讨论了药物制剂。

可按照已知的技术，用适宜的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备注射剂，例如无菌注射水性或油脂性悬浮剂。无菌注射剂也可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常用作溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的单-或二脂酸甘油酯。另外发现可在注射剂中使用脂肪酸如油酸。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子型和非离子型洗涤剂、聚乙二醇。也可以使用如上所述溶剂和润湿剂的混合物。

通过将药物与适宜的非刺激性赋形剂如可可脂，合成的单-、二-或三酸甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可制备直肠给药的栓剂，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化和释放药物。

口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，本发明化合物通常与一种或多种适于指定给药途径的助剂混合。如果口服给药，可将所选定芳族砜异羟肟酸酯抑制剂化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后为方便给药将其压片或装入胶囊。所述胶囊或片剂可包含以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体形式提供的控释制剂。在胶囊剂，片剂和丸剂情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂如枸橼酸钠，镁或钙的碳酸盐或者碳酸氢盐。另外片剂和丸剂可制备成肠衣剂。

为便于治疗，非肠道给药制剂可以是水或非水等渗无菌注射溶液或悬浮液。这些溶液和悬浮液可从含有一种或多种口服给药制剂中所使用的所述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。所选定的MMP或者COX-2抑制剂化合物可溶解在水、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它助剂和给药方式是制药技术中广泛公知的。

口服给药的液体剂型可能包括可药用乳剂、溶液剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂，所述剂型中包含在本技术中通常使用的惰性稀释剂，如水。所述组合物中也可能包含助剂如润湿剂、润滑剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。

可与载体物质合用制备单一剂型的活性组分的量依赖于所治疗哺乳动物宿主和特定给药方式改变。

词组″抗肿瘤药″包括发挥抗肿瘤作用的药物，即直接作用于肿瘤细胞，例如，通过静胞效应或杀细胞作用，而不是间接地通过某种机理如改变生物学反应来抑制肿瘤细胞的发育，成熟或者传播。在商业应用、临床评估和临床前开发中有大量抗肿瘤药可利用，它们可包括在本发明通过联合药物化学治疗来治疗瘤形成中。为方便讨论，抗肿瘤药分为下列类、亚类和种：

ACE抑制剂，

烷化剂，

血管生成抑制剂，

血管他丁，

蒽环霉素/DNA嵌入剂，

抗癌抗生素或者抗生素类药物，

抗代谢物，

抗转移化合物，

天门冬酰胺酶，

二膦酸酯，

cGMP磷酸二酯酶抑制剂，

碳酸钙，

环加氧酶-2抑制剂

DHA衍生物，

DNA拓扑异构酶，

内皮他丁，

表鬼臼毒素，

金雀异黄素，

激素类抗癌剂，

亲水性胆汁酸(URSO)，

免疫调制剂或免疫剂，

整联蛋白拮抗剂

干扰素拮抗剂或者干扰素药物，

MMP抑制剂，

各种具体归类的抗肿瘤剂，

单克隆抗体，

亚硝基脲，

NSAIDs，

鸟氨酸脱羧酶抑制剂，

pBATTs，

放射/化学敏化剂/保护剂，

类视黄醇(retinoids)

内皮细胞增殖和转移选择性抑制剂，

硒，

stromelysin抑制剂，

紫杉烷(taxanes)，

疫苗，和

长春花生物碱。

属于某些优选的抗肿瘤剂的主要种类包括抗代谢剂、烷化剂、抗生素类活性剂、激素类抗癌剂、免疫活性剂、干扰素类活性剂和未具体归类的抗肿瘤剂。某些抗肿瘤剂通过多种机制或未知的机制起作用并因此可分入多个类型中。

可用于与本发明组合的第一类抗肿瘤剂是抗代谢类抗肿瘤剂。抗代谢剂通常是可逆的或者不可逆的酶抑制剂，或者是干扰核酸复制、翻译或转录的化合物。可用于本发明的合适的抗代谢抗肿瘤剂包括但不限于acanthifolic acid，氨基噻二唑，阿纳托唑，bicalutamide，布喹那钠，capecitabine，卡莫氟，Ciba-GeigyCGP-30694，克拉屈滨，环戊基胞嘧啶，磷酸硬脂酸阿糖孢苷，阿糖孢苷轭合物，阿糖孢苷ocfosfate，Lilly DATHF，Merrel Dow DDFC，地扎呱宁，二脱氧胞苷，二脱氧鸟苷，didox，Yoshitomi DMDC，去氧氟尿苷，Wellcome EHNA，Merck & Co.EX-015，法扎拉滨，保列治，氟尿苷，磷酸氟达拉滨，N-(2’-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶，Daiichi Seiyaku FO-152，氟尿嘧啶(5-FU)，5-FU-纤维蛋白原，异丙基吡咯烷(pyrrolizine)，Lilly LY-188011，Lilly LY-264618，methobenzaprim，甲氨蝶呤，Wellcome MZPES，纳发阮林，norspermidine，nolvadex，NCINSC-127716，NCI NSC-264880，NCI NSC-39661，NCI NSC-612567，Warner-LambertPALA，喷司他丁，吡曲克辛，普卡霉素，Asahi Chemical PL-AC，硬脂酸盐；Takeda TAC-788，硫基鸟嘌呤，噻唑呋林，Erbamont TIF，三甲曲沙，酪氨酸激酶抑制剂，酪氨酸蛋白质激酶抑制剂，Taiho UFT，托瑞米芬，和uricytin。

可用于本发明的优选的抗代谢活性剂包括，但不限于下表6中所列的。表6.抗代谢活性剂

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					1，3-苯二乙酰腈，α，α，α’，α’四甲基-5-(1H-1，2，4***-1-基甲基)-	阿纳托唑；ARIMIDEX	Zeneca	EP296749	1-mg/天
丙酰胺，N-(4-氟苯基)磺酰基]-2羟基-2甲基-，(+/)-	Bicalutamid；CASODEX	Zeneca；	EP100172	50mg每天一次
						capecitabine	Roche	US5472949
腺苷，2-氯-2’-脱氧-；2-氯-2’-脱氧-(β)-D-腺苷)	克拉屈滨；2-CdA；LEUSTAT；LEUSTA-TIN；LEUSTA-TIN注射；LEUSTATINE；RWJ-26251；	Johnson&Johnson	EP173059	0.09mg/kg/天，共7天
					2(1H)-2(1H)-嘧啶酮，4-氨基-1-[5-O-[羟基(十八烷氧基)氧膦基]-β-D-***呋喃糖基]-，一钠盐	阿糖胞苷ocfosfate；araCMP stearylester；C-18-PCA；磷酸硬脂酸阿糖胞苷；Starasid；YNK-01；CYTOSAR-U	Yamasa Corp	EP239015	100-300mg/天，共两周
4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-，(5α，17β)-	保列治PROPECIA	Merck &Co	EP155096
						氟尿嘧啶(5-FU)		US4336381

磷酸氟达拉滨，9H-嘌呤-6-胺，2-氟-9-(5-O-  氟-9-(5-O-膦酰基-β-D-***呋喃糖基)	磷酸氟达拉滨；2-F-araAMP；Fludara；Fludara静注；Fludara口服；NSC-312887；SH-573；SH-584；SH-586	SouthernResearchInstitute；Berlex	US4357324	mg/m2/天，每天用约30分钟静注，连续5天，每28天开始一次
						吉西他滨	Eli Lily	US4526988
N-(4-(((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲基氨基)苯甲酰基)-L-谷氨酸	甲氨蝶呤，静注，Hyal；HA+甲氨蝶呤，Hyal；甲氨蝶呤静注，HITTechnology；	HyalPharmaceutical；AmericanHomeProducts；Lederle	Us2512572	滋养层疾病：15-30mg/天，口服或肌肉注射，疗程为5天(按需重复3-5次)
					黄体化激素释放因子(猪)，6-[3-(2-萘基)D-丙氨酸]-	纳发阮林；	Roche	EP21234
	喷司他丁；CI-825；DCF；脱氧助间型霉素；Nipent；NSC-218321；Oncopent；	Warner-Lambert	US3923785
					乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-	托瑞米芬FARESTON	Orion Pharma	EP95875	60mg/天

第二类可用于与本发明组合的抗肿瘤剂是烷化剂类抗肿瘤剂。据信烷化剂通过烷基化和交联鸟嘌呤和DNA中可能的其他碱，抑制细胞***来起作用。典型的烷化剂包括氮芥，乙烯亚胺化合物，烷基硫酸酯，顺铂和各种亚硝基脲。这些化合物的一个缺点是它们不仅攻击恶性细胞，也攻击其他正常***的细胞，如骨髓，皮肤，胃肠粘膜，和胎儿组织细胞。本发明可使用的合适的烷化剂抗肿瘤剂包括，但不限于，Shionogi 254-S，氧代磷酰胺类似物，六甲蜜胺，阿那昔酮，Boehringer Mannheim BBR-2207，bestrabucil，布度钛，Wakunaga CA-102，卡铂，卡氮芥(BiCNU)，Chinoin-139，Chinoin-153，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，AmericanCyanamid CL-286558，Sanofi CY-233，cyplatate，达卡巴嗪，Degussa D-19-384，Sumimoto DACHP(Myr)2，二苯基螺莫司丁，二铂细胞静止剂，Erba偏端霉素衍生物，Chugai DWA-2114R，ITI E09，依莫司汀，Erbamont FCE-24517，雌莫司汀磷酸钠，磷酸依托泊苷，福莫司汀，Unimed G-6-M，Chinoin GYKI-17230，hepsul-fam，异环磷酰胺，异丙铂，洛莫司汀，马磷酰胺，二溴卫矛醇，麦考酚酸盐，Nippon Kayaku NK-121，NCI NSC-264395，NCI NSC-342215，奥沙利铂，Upjohn PCNU，泼尼莫司汀，Proter PTT-119，雷莫司汀，司莫司汀，SmithKlineSK & F-101772，噻替派，Yakult Honsha SN-22，洛莫司汀，Tanabe SeiyakuTA-077，牛磺莫司汀，替莫唑胺，替罗昔隆，四铂和trimelamol。

可用于本发明的优选的烷化剂包括，但不限于下表7所列的。表7.烷化剂

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					铂，二氨[1，1-环丁烷二羧酸盐(2-)]-，(SP-4-2)-	卡铂；PARAPLATIN	JohnsonMatthey	US4657927.US4140707	360mg/m(平方)静注，每4周的第1天
卡氮芥，1，3-二(2-氯乙基)-6-1-亚硝基脲	BiCNU	Ben VenueLaboratories，Inc.	JAMA 1985；-253(11)：1590-1592	优选的：150-200mg/m2/6周
						磷酸依托泊苷	Bristol-Myers Squibb	US4564675
	噻替派
					铂，二氨二-氯-，(SP-4-2)	顺铂；PLATINOL-AQ	Bristol-Myers Squibb	US4177263
达卡巴嗪	DTIC Dome	Bayer		2-4.5mg/kg/

				天，共10天；250mg/平方米体表/天，每3周静注5天
					异环磷酰胺	IFEX	Bristol-MeyersSquibb		4-5g/m(平方)一个快速浓注剂量，或1.2-2 g/m(平方)静注5天
	环磷酰胺		US4537883
					顺氯胺铂	氯胺铂	Bristol-Myers Squibb		20mg/m2，每日静注，5天一个周期

第三类可用于与本发明组合的抗肿瘤剂是抗生素类抗肿瘤剂。可用于本发明的合适的抗生素类抗肿瘤剂包括，但不限于Taiho 4181-A，阿柔比星，放线菌素D，actinoplanone，Erbamont ADR-456，aeroplysinin衍生物，Ajinomoto AN-201-II，Ajinomoto AN-3，NipponSoda茴香霉素，蒽环霉素，阿齐诺霉素-A，bisucaberin，Bristol-Myers BL-6859，Bristol-Myers BMY25067，Bristol-Myers BMY-25551，Bristol-Myers BMY-26605，Bristol-Myers BMY-27557，Bristol-Myers BMY-28438，硫酸博来霉素，薯司他丁1，Taiho C-1027，calichemycin，色霉素，更生霉素，柔红霉素，Kyowa Hakko DC-102，Kyowa Hakko DC-79，Kyowa Hakko DC88A，KyowaHakko DC89-A1，Kyowa Hakko DC92-B，ditrisarubicin B，Shionogi DOB-41，阿霉素，阿霉素-纤维蛋白原，elsamicin-A，表柔比星，癌基因抑活药(erbstatin)，依索比星，esperamicin-A1，esperamicin-Alb，Erbamont FCE-21954，Fujisawa FK-973，磷曲星，Fujisawa FR-900482，滑行萄素，gregatin-A，grincamycin，herbimycin，伊达比星，隐杯伞素，春雷霉素，kesarirhodins，Kyowa Hakko KM-5539，Kirin Brewery KRN-8602，Kyowa HakkoKT-5432，Kyowa Hakko KT5594，Kyowa Hakko KT-6149，American CyanamidLL-D49194，Meiji Seika ME 2303，美诺立尔，丝裂霉素，米托蒽醌，SmithKlineM-TAG，neoenactin，Nippon Kayaku NK-313，Nippon Kayaku NKT-01，SRIInternational NSC-357704，溶菌素，oxaunomycin，培洛霉素，pilatin，吡柔比星，porothramycin，pyrindamycin A，Tobishi RA I，雷怕霉素，根霉促进素(rhizoxin)，罗多比星，黎巴嫩霉素，siwenmycin，Sumitomo SM-5887，SnowBr和SN-706，Snow Br和SN-07，sorangicin-A，司帕霉素，SS PharmaceuticalSS-21020，SS Pharmaceutical SS-7313B，SS Pharmaceutical SS-9816B，司替霉素B，Taiho 4181-2，他利霉素，Takeda TAN-868A，terpentecin，thrazine，tricrozarin A，Upjohn U-73975，Kyowa Hakko UCN-10028A，Fujisawa WF-3405，Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。

可用于本发明的优选的抗生素抗癌剂包括但不限于下表8中所列的。表8.抗生素抗癌剂

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					4-己烯酸6-(1，3-二羟基-4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-异苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-吗啉基)乙酯，(E)	霉酚酸莫非替克	Roche	WO91/19498	1-3gm/天
	米托蒽醌		US4310666
						阿霉素		US3590028
丝裂霉素和/或丝裂霉素-C	自力霉素	Bristol-Myers SquibbOncology/Inmunology		血液从任何以前的化疗完全恢复后，通过活动的静脉管一次静脉内给予20mg/m2的剂量

第四类可用于与本发明组合的抗肿瘤剂由合成的核苷组成。已经识别了几个合成的显示抗癌症活性的核苷。公知的具有强抗癌症活性核苷衍生物是5-氟尿嘧啶(5-FU)。5-氟尿嘧啶在临床上用于治疗恶性肿瘤，例如，包括癌、肉瘤、皮肤癌、消化器官癌症和乳腺癌。然而，5-氟尿嘧啶引起严重的不良反应，如恶心、脱发、腹泻、口腔炎、白细胞血小板减少症、厌食、色素沉着和水肿。美国专利4,336,381中描述了具有抗癌活性的5-氟尿嘧啶衍生物。在下列表9中所列出的、引入本文供参考的专利中描述了其他5-FU衍生物。表9.5-Fu衍生物

JP50-50383	JP50-50384	JP50-64281
			JP51-146482	JP53-84981

美国专利4,000,137中公开了肌苷、腺苷或者胞苷与甲醇或乙醇的过氧化物氧化产品具有抗淋巴细胞白血病的活性。胞嘧啶***糖苷(也称作阿糖胞苷，araC和Cytosar)是脱氧胞苷的核苷类似物，它在1950年首先合成并在1963年引入临床。它是当前治疗急性骨髓性白血病的重要药物。也具有抗急性淋巴细胞性白血病活性，并在较小程度上用于慢性骨髓性白血病和非-Hodgkin’s淋巴瘤。AraC的主要作用是抑制核DNA合成。Handschumacher，R.和Cheng，Y.，″嘌呤和嘧啶抗代谢物″，Cancer Medicine，XV-1章，第三版，编辑：J.Holland，等人，出版者：Lea和Febigol。

5-氮杂胞苷是首先用于治疗急性骨髓性白血病和脊髓发育不良综合征的胞苷类似物。

2-氟腺苷-5-磷酸盐(Fludara，也称作FaraA)是治疗慢性淋巴细胞性白血病的最具有活性治疗剂中的一种。该化合物通过抑制DNA合成发挥作用。用F-araA治疗细胞与细胞在G1/S期边界和在S期的蓄积有关；因此，它是细胞循环S期特异性药物。该活性代谢物的InCorp，F-araATP阻止DNA链伸长。F-araA也是对dATP形成起关键作用的核糖核苷酸还原酶的有效的抑制剂。2-氯脱氧腺苷可用于治疗低级B-细胞瘤，如慢性淋巴细胞性白血病，非-Hodgkins’淋巴瘤和发细胞白血病。活性谱与Fludara类似。该化合物抑制成长细胞的DNA合成并抑制静止细胞的DNA修复。

第五类可用于与本发明组合的抗肿瘤剂激素药物组成。可用于本发明的适宜的激素类抗肿瘤剂包括、但不限于Abarelix；Abbott A-84861；Abirateroneacetate；氨鲁米特；阿纳托唑；Asta Medica AN-207；Antide；Chugai AG-041R；Avorelin；aseranox；Sensus B2036-PEG；比卡鲁胺；布舍瑞林；BTG CB-7598；BTG CB-7630；Casodex；西曲瑞克；clastroban；氯曲膦酸二钠；Cosudex；RottaResearch CR-1505；cytadren；crinone；地洛瑞林；屈洛昔芬；dutasteride；Elimina；Laval University EM-800；Laval University EM-652；环硫雄醇；依立雄胺；Mediolanum EP-23904；EntreMed 2-ME；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；氟他胺；福美坦；Pharmacia & Upjohn FCE-24304；加尼瑞克；戈舍瑞林；Shire促性腺素释放素；Glaxo Wellcome GW-5638；Hoechst Marion Roussel Hoe-766；NCI hCG；艾多昔芬；isocordoin；Zeneca ICI182780；Zeneca ICI-118630；TulaneUniversity J015X；Schering Ag J96；酮色林；兰瑞肽；Milkhaus LDI-200；来曲唑；leuprolide；亮丙瑞林；利阿唑；麦角乙脲马来酸氢盐；氯谷胺；美雄烷；亮丙瑞林；LigandPharmaceuticals LG-1127；LG-1447；LG-2293；LG-2527；LG 2716；Bone CareInternational LR-103；Lilly LY-326315；Lilly LY-353381-HCl；LillyLY-326391；Lilly LY-353381；Lilly LY-357489；miproxifene磷酸盐；OrionPharmaMPV-2213ad；Tulane University MZ-4-71；那法瑞林；尼鲁米特；Snow Br和NKS01；奥曲肽；Azko Nobel ORG31710；Azko Nobel ORG-31806；orimeten；orimetene；orimetine；奥美昔芬；奥沙特隆；Smithkline Beecham SKB-105657；Tokyo University OSW-1；Peptech PTL-03001；Pharmacia & Upjohn PNU-156765；quinagolide；ramorelix；雷洛昔芬；statin；sandostatin LAR；ShionogiS-10364；Novartis SMT487；somavert；生长抑素；他莫昔芬；他莫昔芬甲碘化物；teverelix；托瑞米芬；曲普瑞林；TT-232；伐普肽；伏氯唑；YamanouchiYM-116；Yamanouchi YM511；Yamanouchi YM-55208；Yamanouchi YM-53789；Schering AG ZK-1911703；Schering AG ZK-230211；和Zeneca ZD182780。

优选的可用于本发明的激素药物包括但不限于下表10中所列出的那些化合物。表10.激素药物

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					2-甲氧基***	EntreMed；2-ME	EntreMed
N-(S)-四氢呋喃甲酰基-Gly-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-NmeTyr-DLys(Nic)-Leu-Lys(Isp)-Pro-DAla-NH2	A-8 4861	Abbott
						雷洛昔芬
[3R-1-(2，2-二甲氧基乙基)-3-((4-甲基苯基)氨基羰基甲基)-3-(N’-(4-甲苯基)脲基)-二氢吲哚-2-酮]	AG-041R	Chugai	WO94/19322
						AN-207	Asta	WO97/19954

		Medica
					乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-	toremifene；FARESTONS	OrionPharma	EP95875	60mg/d
乙胺，2-[4-(1，2-(二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-	他莫昔芬NOLVADEX(R)	Zeneca	US4536516	对于乳腺癌病人，所推荐所每日剂量为20-40mg。每日剂量大于20mg的应该分次服用(早和晚)。
					D-丙胺酰胺N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯基丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-N6-(3-吡啶基羰基)-D-赖氨酰-N6-(3-吡啶基羰基)-D-赖氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-	Antide；ORF-23541	Ares-Serono	WO89/01944	25或者50microg/kgsc
	B2036-PEG；Somaver；Trovert	Sensus
					4-甲基	EM-800；	Laval

-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-7-(新戊酰氧基)-3[4-(新戊酰氧基y)苯基]-2H-1苯并吡喃	EM-652	University
						来曲唑		US4749346
	戈舍瑞林		US4100274
					3-[4-[1，2-二苯基-1(Z)-丁烯基]苯基]-2(E)-丙烯酸	GW-5638	GlaxoWellcome
雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇，7-[9-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]壬基]-，(7α，17β)-	ICI-182780；Faslodex；ZD-182780	Zeneca	EP34/6014	250mg/月
						J015X	TulaneUniversity
	LG-1127；LG-1447	LigandPharmaceuticals
						LG-2293	LigandPharmaceuticals
	LG-2527；LG-2716	LigandPharmaceuticals
						buserelin，Peptech；deslorelin，	Peptech

	Peptech；PTL-03001；triptorelin，Peptech
						LR-103	Bone CareInternational
[2-(4-羟苯基)-6-羟基萘-1-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲烷盐酸盐	LY-326315	Lilly	WO9609039
						LY-353381HCl	Lilly
	LY-326391	Lilly
						LY-353381	Lilly
	LY-357489	Lilly
						MPV-2213ad	Orion Pharma	EP476944	0.3-300mg
异丁酰基-Tyr-D-Arg-Asp-Ala-Ile-(4-Cl)-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-(2-氨基丁酰基)-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Nle-Ser 4-胍基丁酰胺	MZ-4-71	TulaneUniversity
					雄甾-4-烯-	NKS01；	Snow	EP300062

3，6，17-三酮，14-羟基-	14α-OHAT；140HAT	Brand
					3β，16β，17α-三羟基胆甾-5-烯-22-酮-16-O-(2-O-4-甲氧基苯甲酰基-β-D-吡喃木糖基)-(1-3)(2-O-乙酰基-α-L-***吡喃糖苷)	OSW-1
螺[雌-4，9-二烯-17，2’(3’H)-呋喃]-3-酮，11-[4-(二甲基氨基)苯基]-4’，5’-二氢-6-甲基-，(6β，11β，17β)	Org-31710；Org-31806	AkzoNobel	EP289073
					(22RS)-N-(1，1，1-三氟-2-苯基丙-2-基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺	PNU-156765；FCE-28260	Pharmacia &Upjohn
1-[(苯并呋喃-2-基)-4-氯苯基甲基]咪唑		Menarini
					色胺衍生物		Rhone-PoulencRorer	WO96/35686

					甾类激素及其拮抗剂永久性的离子衍生物		Pharmos	WO95/26720
新的四氢萘并呋喃酮衍生物		MeijiSeika	WO97/30040
						SMT-487；90Y-octreotide	Novartis
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Cys-Thr-NH2	TT-232
					2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑一盐酸盐一水合物	YM-116	Yamanouchi
4-[N-(4-溴苄基)-N-(4-氰基苯基)氨基]-4H-1，2，4-***	YM-511	Yamanouchi
					2-(1H-咪唑-4-基甲基)-9H-咔唑一盐酸盐一水合物	YM-55208；YM-53789	Yamanouchi
	ZK-1911703	Schering AG
						ZK-230211	Schering AG
	abarelix	PraecisPharmaceuticals
					雄甾-5，16-二烯-3-醇，17-(3-吡啶基)-，乙酸酯(酯)，	abirateroneacetate；CB-7598；CB-7630	BTG

(3β)-
					2，6-哌啶二酮，3-(4-氨基苯基)-3-乙基-	氨鲁米特；Ciba-16038；Cytadren；Elimina；Orimeten；Orimetene；Orimetine	Novartis	US3944671
1，3-苯二乙腈，α，α，α’，α’-四甲基-5-(1H-1，2，4-***-1-基甲基)	阿纳托唑；Arimidex；ICI-D1033；ZD-1033	Zeneca	EP296749	1mg/天
					5-氧-L-脯氨酰基-L-组氨酰-L-色氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-2-甲基-D-色氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-N-乙基-L-脯氨酰胺	avorelin；Meterelin	Mediolanum	EP23904
丙酰胺，N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2甲基-，(+/-)-	bicalutamide；Casodex；Cosudex；ICI-176334	Zeneca	EP100172
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6-[O-(1，1-二甲基乙基)-D-丝氨	buserelin；Hoe-766；Profact；Receptal；S-746766；	HoechstMarionRoussel	GB15/23623	200-600microg/天

酸]-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-d去甘氨酰胺-	Suprecor；Suprecur；Suprefact；
					D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)D-丙氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-N5-(氨基羰基)-D-醇-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-	cetrorelix；SB-075；SB-75	AstaMedica	EP29/9402
膦酸，(二氯亚甲基)双-，二钠盐-	氯膦酸二钠；二钠，Leiras；Bonefos；Clastoban；KCO-692	Schering AG
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6-D-色氨酸-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-去甘氨酰胺-	地洛瑞林；戈那瑞林类似物，Roberts；LHRH类似物，Roberts；Somagard	Roberts	US4034082
苯酚，3-[1-[4-[2-	屈洛昔芬；FK-435；	Klinge	EP54168

(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯基]-，(E)-[CAS]	K-060；K-21060E；RP60850
					4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，N-(2，5-二(三氟甲基)苯基)-3-氧代-，(5α，17β)-	dutasteride；GG-745；GI-198745	GlaxoWellcome
雄-17-醇，2，3-环硫-，(2α，3α，5α，17β)-	环硫雄醇；10275-S；epithioandrostanol；S-10275；Thiobrestin；Thiodrol	Shionogi	US3230215
					雄甾-3，5-二烯-3-甲酸，17-(((1，1-二甲基乙基)氨基)羰基)-(17β)-	epristeride；ONO-9302；SK & F-105657；SKB-105657	Smith-KlineBeecham	EP289327	0.4-160mg/天
雌酮3-O-氨基磺酸酯	雌酮3-O-氨基磺酸酯
					19-去甲孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇，3-(2-丙磺酸酯)，(17α)-	e乙炔基***磺酸酯；J96；Turisteron	Schering AG	DE1949095
雄甾-1，4-二烯-3，17-二烯-3，17-	依西美坦；FCE-24304	Pharmacia &Upjohn	DE3622841	5mg/kg

二酮，6-亚甲基
					苄腈，4-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-5-基)-，一盐酸盐	法倔唑；Afema；Arensin；CGS-16949；CGS-16949A；CGS-20287；fadrozole一盐酸盐	Novartis	EP165904	1 mg po bid
4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺，N-(1，1-二甲基乙基)-3-氧代-，(5α，17β)-	非那雄胺；Andozac；ChibroProscarFinastid；MK-0906；MK-906；Procure；Prodel；Propecia；Proscar；Proskar；Prostide；YM-152	Merck & Co	EP155096	5mg/天
					丙酰胺，2-甲基-N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-	氟他胺；Drogenil；Euflex；Eulexin；Eulexine；Flucinom；Flutamida；Fugerel；NK-601；Odyne；Prostogenat；Sch-13521	ScheringPlough	US4329364

雄甾-4-烯-3，17-二酮，4-羟基-	formestane；4-HAD；4-OHA；CGP-32349；CRC-82/01；Depot；Lentaron	Novartis	EP346953	250或者600mg/天po
					[N-Ac-D-Nal，D-pCl-Phe，D-Pal，D-hArg(Et)2，hArg(Et)2，D-Ala]GnRH-	ganirelix；Org-37462；RS-26306	Roche	EP312052
	gonadorelin激动剂，Shire	Shire
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6-[0-(1，1-二甲基乙基)-D-丝氨酸]-10-去甘氨酰胺-，2-(氨基羰基)酰肼	goserelin；ICI-118630；Zoladex；ZoladexLA	Zeneca	US4100274
	hCG；gonadotrophinLDI-200	Milkhaus
						人绒毛膜***；hCG	NIH
吡咯烷，1-[2-[4-[1-(4-碘苯基)-2-	idoxifene；CB-7386；CB-7432；	BTG	EP260066

苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]-，(E)-	SB-223030
						isocordoin	Indena
2，4(1H，3H)-喹唑啉二酮，3-[2-[4-(4-氟苯甲酰基)-1-哌啶基]乙基]-	ketanserin；Aseranox；Ketensin；KJK-945；ketanserine；Perketan；R-41468；Serefrex；Serepress；Sufrexal；Taseron	Johnson &Johnson	EP13612
					L-苏氨酰胺，3-(2-萘基)-D-丙氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-，环(2-7)-二硫化物	兰乐肽；Angiopeptin;BIM-23014；Dermopeptin；Ipstyl；Somatuline；SomatulineLP	Beaufour-Ipsen	EP215171
苄腈，4，4’-(1H-1，2，4-***-1-基亚甲基)双-	来曲唑；CGS-20267；Femara	Novartis	EP236940	2.5mg/天
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6-D-亮氨酸-9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-	亮丙瑞林，Atrigel；Luprolide，Atrix	Atrix

去甘氨酰胺-
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6-D-亮氨酸9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-去甘氨酰胺-	亮丙瑞林；Abbott-43818；Carcinil；Enantone；Leuplin；Lucrin；Lupron；LupronDepot；Leuprolide，Abbott；Leuprolide，Takeda；Leuprorelin，Takeda；ProcrenDepot；Procrin；Prostap；Prostap SR；TAP-144-SR	Abbott	US4005063	3.75microgsc每28天
促黄体生成激素释放因子(猪)，6-D-亮氨酸9-(N-乙基-L-脯氨酰胺)-10-去甘氨酰胺-	亮丙瑞林，DUROS；leuprolide，DUROS；leuprorelin	Alza
					1H-苯并咪唑，5-[(3-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-	liarozole；Liazal；Liazol；liarozolefumarate；	Johnson &Johnson	EP260744	300mg bid

	R-75251；R-85246；Ro-85264
					脲，N’-[(8α)-9，10-二脱氢-6-甲基麦角灵-8-基]-N，N-二乙基，(Z)-2-丁烯二酸酯；(1∶1)	麦角乙脲马来酸氢盐；Cuvalit；Dopergin；Dopergine；Eunal；Lysenyl；LysenylForte；Revanil	VUFB
戊酸，4-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-5-[(3-甲氧基丙基)戊基氨基]-5-氧代-，(+/-)	氯谷胺；CR-1505	RottaResearch	WO87/03869
					雄甾烷，2，3-环硫-17-[(1-甲氧基环戊基)氧基]-，(2α，3α，5α，17β)-	美雄氨；S-10364；Thioderon	Shionogi	US3567713
苯酚，4-[1-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-丁烯基]-，磷酸二氢酯(酯)，(E)-	miproxifene磷酸盐；DP-TAT-59；TAT-59	Taiho	WO87/07609	20mg/天
					促黄体生成激素释放因子	那法阮NAG，Syntex；	Roche	EP21/234

(猪)，6-[3-(2-萘基)-D-丙氨酸]-	Nasanyl；RS-94991；RS-94991-298；Synarel；Synarela；Synrelina
					2，4-咪唑烷二酮，5，5-二甲基-3-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]-	尼鲁米特；Anandron；Nilandron；Notostran；RU-23908	HoechstMarionRoussel	US4472382
	肥胖基因；糖尿病基因；leptin	Lilly	WO96/24670
					L-半胱氨酰胺，D-苯基丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯基丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏氨酰-N-[2-羟基-1-(羟基甲基)丙基]-，环(2-7)-二硫化物，[R-(R*，R*)]-	奥曲肽；Longastatina；octreotidepamoate；Sandostatin；Sandostatin LAR；Sandostatina；Sandostatine；SMS-201-995	Novartis	EP29/579
吡咯烷，1-[2-(对-(7-甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-4-苯并二氢吡喃基)苯氧基)乙基]-，反式-	ormeloxifene；6720-CDRI；Centron；Choice-7；centchroman；Saheli	CentralDrugResearchInst.	DE2329201

2-氧杂孕-4，6-二烯-3，20-二酮，17-(乙酰氧基)-6-氯-	Osateroneacetate；Hipros；TZP-4238	TeikokuHormone	EP193871
					孕-4-烯-3，20-二酮	孕酮；Crinone	ColumbiaLaboratories
硫酰胺，N，N-二乙基-N’-(1，2，3，4，4a，5，10，10a-八氢-6-羟基-1-丙基苯并[g]  喹啉-3-基)-，(3α，4aα，10aβ)-(+/-)	Quinagolide;CV-205-502；Norprolac；SDZ-205-502	Novartis	EP77754
					L-脯氨酸，1-(N2-(N-(N-(N-(N-(N-(N-(N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰)-4-氯-D-苯基丙氨酰)-D-色氨酰)-L-丝氨酰)-L-酪氨酰)-O-(6-脱氧-α-L-甘露吡喃糖基)-D-丝氨酰)-L-亮氨酰)-L-精氨酰)-，2-(氨基羰基)酰肼	ramorelix；Hoe-013；Hoe-013C；Hoe-2013	HoechstMarionRoussel	EP451791
	生长抑素类似物	TulaneUniversity
					乙胺，2-[4-(1，	他莫昔芬；	Zeneca	US4536516

2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-	Ceadan；ICI-46474；Kessar；Nolgen；Nolvadex；Tafoxen；Tamofen；Tamoplex；Tamoxasta；Tamoxen；Tomaxen
						他莫昔芬甲碘化物	Pharmos
乙胺，2-[4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(z)-	他莫昔芬	Douglas
					D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-L-酪氨酰-N6-(氨基羰基)-D-赖氨酰-L-亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰-	teverelix；Antarelix	AstaMedica
乙胺，2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧	toremifene；Estrimex；Fareston；FC-1157；	OrionPharma	EP95875	60mg po

基]-N，N-二甲基-，(Z)-	FC-1157a；NK-622
					促黄体生成激素释放因子(猪)，6--D-色氨酸-	Triptorelin；ARVEKAP；AY-25650；BIM-21003；EN-52104；Decapeptyl；WY-42422	Debiopharm	US4010125
L-色氨酰胺，D-苯基丙氨酰-L-半胱氨酰-L-酪氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-缬氨酰-L-半胱氨酰-，环(2-7)二硫化物-	vapreotide；BMY-41606；octostatin；RC-160	Debiopharm	EP203031	500microgsc tid
					1H-苯并***，6-[(4-氯苯基)-1H-1，2，4-***-1-基甲基]-1-甲基-	vorozole；R-76713；R-83842；Rivizor	Johnson &Johnson	EP293978	2.5mg/天

第六种可与本发明联合使用的抗肿瘤剂由各种未具体分类的抗肿瘤剂组成，所述抗肿瘤剂包括但不限制于α-胡萝卜素，α-二氟甲基-精氨酸，阿维A，BiotecAD-5，Kyorin AHC-52，鸡骨常山碱，氨萘非特，amphethinile，安吖啶，Angiostat，ankinomycin，anti-neoplaston A10，antineoplaston A2，antineoplaston A3，antineoplaston A5，antineoplaston AS2-1，Henkel APD，阿非迪霉素甘氨酸盐，天门冬酰胺酶，Avarol，baccharin，batracylin，benfluron，benzotript，Ipsen-Beaufour BIM-23015，比生群，Bristo-MyersBMY-40481，Vestar硼-10，bromofosfamide，Wellcome BW-502，Wellcome BW-773，碳酸钙，Calcet，Calci-Chew，Calci-Mix，Roxane碳酸钙片，卡醋胺，carmethizole盐酸盐，Aginomoto CDAF，chlorsulfaquinoxalone，ChemesCHX-2053，Chemex CHX-100，Warner-Lambert CI-921，Warner-Lambert CI-937，Warner-Lambert CI-941，Warner-Lambert CI-958，clanfenur，claviridenone，ICN化合物1259，ICN化合物4711，Contracan，Cell Pathways CP-461，YakultHonsha CPT-11，crisnatol，curaderm，细胞松弛素B，阿糖孢苷，cytocytin，Merz D-609，DABIS马来酸盐，达卡巴嗪，datelliptinium，DFMO，didemnin-B，二血卟啉醚，dihydrolenperone，地那林，远霉素，Toyo Pharmar DM-341，ToyoPharmar DM-75，Daiichi Seiyaku DN-9693，docetaxel，Encore PharmaceuticalsE7869，elliprabin，醋酸羟吡咔唑，Tsumura EPMTC，麦角胺，依托泊甙，阿维A酯，Eulexin，Cell Pathways Exisulind & commat；(舒林酸砜 or CP-246)，芬维A胺，Merck Research Labs非那雄胺，Florical，Fujisawa FR-57704，硝酸镓，吉西他滨，genkwadaphnin，Gerimed，Chugai GLA-43，Glaxo GR-63178，grifolan NMF-5N，十六烷基磷酸胆碱，Green Cross HO-221，高三尖杉酯碱，羟基脲，BTG ICRF-187，伊莫福新，irinotecan，异谷氨酰胺，异维A酸，OtsukaJI-36，Ramot K-477，酮康唑，Otsuak K 76COONa，Kureha Chemical K-AM，MECTCorp KI-8110，美国的氨基氰L-623，甲酰四氢叶酸，左旋咪唑，leukoregulin，氯尼达明，Lundbeck LU-23-112，Lilly LY186641，Materna，NCI(US)MAP，marycin，Merrel Dow MDL27048，Medco MEDR-340，甲地孕酮，merbarone，份菁(merocyanine)衍生物，甲基苯胺基吖啶，分子遗传学MGI-136，minactivin，米托萘胺，米托喹酮，Monocal，莫哌达醇，莫维A胺，Zenyaku Kogyo MST-16，Mylanta，N-(retinoyl)氨基酸，Nilandron；Nisshin Flour Milling N-021，N-酰化-去氢丙氨酸，那法扎琼，Taisho NCU-190，Nephro-Calci片，诺考达唑衍生物，Normosang，NCI NSC-145813，NCI NSC-361456，NCI NSC-604782，NCINSC-95580，奥曲肽，Ono ONO-112，oquizanocine，Akzo Org-10172，紫杉醇，pancratistatin，pazelliptine，Warner-Lambert PD-111707，Warner-LambertPD-115934，Warner-Lambert PD-131141，Pierre Fabre PE-1001，ICRT肽D，piroxantrone，聚血卟啉，polypreic acid，Efamol卟啉，probimane，甲苄肼，丙谷酰胺，Invitron蛋白酶连接蛋白I，Tobishi RA-700，雷佐生，视黄醛(retinoids)，Encore Pharmaceuticals R-氟比洛芬，Sandostatin；SapporoBreweries RBS，restrictin-P，retelliptine，视黄酸，Rhone-Poulenc RP-49532，Rhone-Poulenc RP-56976，Scherring-Plough SC-57050，Scherring-PloughSC-57068，硒(***盐和硒代蛋氨酸)，SmithKline SK & F-104864，SumitomoSM-108，Kuraray SMANCS，SeaPharm SP-10094，spatol，螺环丙烷衍生物，螺旋锗，Unimed，SS Pharmaceutical SS-554，strypoldinone，Stypoldione，SuntorySUN 0237，Suntory SUN 2071，Sugen SU-101，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668，舒林酸，舒林酸砜；过氧化物歧化酶，Toyama T-506，Toyama T-680，紫杉酚，Teijin TEI-0303，替尼泊苷，thaliblastine，Kodak TJB-29，tocotrienol，Topostin，Teijin TT-82，Kyowa Hakko UCN-01，Kyowa HakkoUCN-1028，ukrain，Kodak USB-006，硫酸长春花碱，长春新碱，长春地辛，vinestramide，长春瑞宾，长春曲醇，长春利定，withanolides，YamanouchiYM-534，Zileuton，熊去氧胆酸，和Zanosar。

优选的可在本发明中使用的各种抗肿瘤剂包括但不限制于下表11中所列出的那些。表11.杂合活性剂

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					氟他胺；2-甲基-N-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺	EULEXIND	ScheringCorp		750mg/天，分3次，每8小时给药一次
	酮康唑	US4144346
						leucovorin	US4148999
	irinotecan	US4604463
						levamisole	GB11/20406
	megestrol	US4696949
						紫杉醇	US5641803
尼鲁米特5，5-二甲基-3-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯基)-2，4-咪唑烷二酮	Nilandron	HoechstMarionRoussel		每天总剂量为300mg，30天后，每天3片(每片50mg)，每日总剂量为150mg。
						长春瑞宾	EP0010458
	长春花碱
						长春新碱
奥曲肽乙酸盐L-半胱氨酰胺，D-苯丙氨酰-L-半胱氨酰-L-苯丙氨酰-D-色氨酰-L-赖氨酰-L-苏  氨  酰-NSAIDs-(2-	Sandostatin	SandozPharma-ceuticals		在治疗的最初两周s.c.或者i.v.给药肢端肥大症：50-300 mcgmtid.类癌

羟基-1-(羟基甲基)丙基)-，环-二硫化物；(R-(R*，R*)乙酸盐				瘤：100-600mcgm/天(平均＝300mcgm/天)Vipomas：200-300mcgm
					链佐星2-脱氧-2-(((甲基亚硝氨基)羰基)氨基)-α(和β)-D-吡喃葡萄糖)	Zanosar	Pharmacia &Upjohn		每周每平方米体表i.v.给予1000mg共两周。
	托泊替堪		US5004758
					硒			EP804927
L-硒代蛋氨酸	ACES	J.R.CarlsonLaboratories
					碳酸钙
舒林酸砜	Exisuland		US5858694
					熊去氧胆酸			US5843929
	CellPathwaysCP-461

另一些优选的抗肿瘤剂包括下表12所列出引入本文供参考的各专利中所描述的那些。表12.抗肿瘤剂

EP0296749	EP0882734	EP00253738	GB02/135425
				WO09/832762	EP0236940	US5338732	US4418068
US4692434	US5464826	US5061793	EP0702961
				EP0702961	EP0702962	EP0095875	EP0010458
EP0321122	US5041424	JP60019790	WO09/512606
				US4,808614	US4526988	CA2128644	US5455270
WO99/25344	WO96/27014	US5695966	DE19547958
				WO95/16693	WO82/03395	US5789000	US5902610
EP189990	US4500711	FR24/74032	US5925699
				WO99/25344	US4537883	US4808614	US5464826
US5366734	US4767628	US4100274	US4584305
				US4336381	JP5050383	JP5050384	JP5064281
JP51146482	JP5384981	US5472949	US5455270
				US4140704	US4537883	US4814470	US3590028
US4564675	US4526988	US4100274	US4604463
				US4144346	US4749713	US4148999	GB11/20406
US4696949	US4310666	US5641803	US4418068
				US5,004758	EP0095875	EP0010458	US4935437
US4,278689	US4820738	US4413141	US5843917
				US5,858694	US4330559	US5851537	US4499072
US5,217886	WO98/25603	WO98/14188

表13举例说明所选的可用于与抗血管生成剂组合的抗癌剂的中间剂量。应当强调的是下列化疗剂的具体给药方案取决于对各种因素的考虑，包括肿瘤的类型、肿瘤的阶段、病人的年龄、体重、性别和医疗条件、给药途径、病人的肾和肝功能以及所采用的特定的联合治疗。表13.所选抗癌剂的中间剂量化疗剂名称                         中间剂量天冬酰胺酶                         10,000单位硫酸博来霉素                       15单位碳铂                               50-450mg.卡氮芥                             100mg.顺铂                               10-50mg.克拉屈滨                           10mg.环磷酰胺(冷冻干燥)                 100mg.-2gm.环磷酰胺(非-冷冻干燥的)            100mg.-2 gm阿糖胞苷(冷冻干燥粉末)             100mg.-2 gm达卡巴嗪                           100mg.-200mg.放线菌素D                          0.5mg.柔红霉素                           20mg.己烯雌酚                           250mg.阿霉素                             10-150mg.羟乙磷酸盐                         300mg.依托泊苷                           100mg.氟尿苷                             500mg.氟达拉滨磷酸盐                     50mg.氟尿嘧啶                           500mg.-5gm.戈舍瑞林                           3.6mg.格拉司琼盐酸盐                     1mg.伊达比星                           5-10mg.异环磷酰胺                         1-3gm.甲酰四氢叶酸钙                     50-350mg.Leuprolide                         3.75-7.5mg.氮芥                               10mg.甲羟孕酮                           1gm.左旋苯丙氨酸氮芥                   50gm.甲氨蝶呤                           20mg.-1gm.丝裂霉素                           5-40mg.米托蒽醌                           20-30mg.昂丹司琼盐酸盐                     40mg紫杉醇                             30mg.氨羟二磷酸二钠                     30-90mg.培门冬酶                           750单位普卡霉素                           2,500mcgm.链脲菌素                           1gm.噻替派                             15mg.替尼泊苷                           50mg.长春花碱                           10mg.长春新碱                           1-5mg.阿地白介素                         22百万单位阿法依泊汀                         2,000-10,000单位非格司亭                           300-480mcgm.免疫球蛋白                         500mg-10gm干扰素α-2a                        3-36百万单位干扰素α-2b                        3-50百万单位左旋咪唑                           50mg.奥曲肽                             1,000-5,000mcgm.Sarqramostim                       250-500mcam.

按美国专利4,935,437所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的阿纳托唑。

按美国专利5,472,949所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的capecitabine。

按美国专利5,455,270所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的卡铂。

按美国专利4,140,704所描述的方法来制备可用于本发明组合治疗的顺铂。

可以按照US4,537,883所列举的方式制备用于本发明联合治疗的环磷酰胺。

可以按照US4,413,141所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依氟鸟氨酸(DFMO)。

可以按照US4,814,470所列举的方式制备用于本发明联合治疗的多西他奇。

可以按照US3,590,028所列举的方式制备用于本发明联合治疗的阿霉素。

可以按照US4,564,675所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依托泊苷。

可以按照US4,336,381所列举的方式制备用于本发明联合治疗的氟尿嘧啶。

可以按照US4,526,988所列举的方式制备用于本发明联合治疗的吉西他滨。

可以按照US4,100,274所列举的方式制备用于本发明联合治疗的戈舍瑞林。

可以按照US4,604,463所列举的方式制备用于本发明联合治疗的依立替康。

可以按照US4,144,346所列举的方式制备用于本发明联合治疗的酮康唑。

可以按照US4,749,713所列举的方式制备用于本发明联合治疗的来曲唑。

可以按照US4,148,999所列举的方式制备用于本发明联合治疗的甲酰四氢叶酸。

可以按照GB11/20,406所列举的方式制备用于本发明联合治疗的左旋咪唑。

可以按照US4,696,949所列举的方式制备用于本发明联合治疗的甲地孕酮。

可以按照US4,310,666所列举的方式制备用于本发明联合治疗的米托蒽醌。

可以按照US5,641,803所列举的方式制备用于本发明联合治疗的紫杉醇。

可以按照US4,843,096所列举的方式制备用于本发明联合治疗的视黄酸。

可以按照US4,418,068所列举的方式制备用于本发明联合治疗的他莫昔芬。

可以按照US5,004,758所列举的方式制备用于本发明联合治疗的托泊替堪。

可以按照EP00/095,875所列举的方式制备用于本发明联合治疗的托瑞米芬。

可以按照EP00/010,458所列举的方式制备用于本发明联合治疗的长春瑞宾。

可以按照US5,858,694所列举的方式制备用于本发明联合治疗的舒林酸砜。

可以按照EP08/04,927所列举的方式制备用于本发明联合治疗的硒(硒代蛋氨酸)。

可以按照WO97/34,608所列举的方式制备用于本发明联合治疗的熊去氧胆酸。还可以按照EP05/99,282所列举的方式制备熊去氧胆酸。最后，可以按照US5,843,929所列举的方式制备熊去氧胆酸。

更优选的抗肿瘤剂包括：阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、环磷酰胺、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、Exisulind、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜和依氟鸟氨酸(DFMO)。

术语″紫杉烷(taxane)″包括一类二萜生物碱，它们均含有一个特定的八(8)元″紫杉烷″环结构。紫杉烷例如紫杉醇预防微管正常的柱***崩溃，这使得在细胞***之前吸引和分离新复制的染色体对至细胞的相反一极。在迅速***的癌细胞中，紫杉烷治疗使微管积聚，最终预防癌细胞的进一步***。紫杉烷治疗还影响其他依赖于微管的细胞作用，例如细胞的能动性、细胞的形状和细胞内的运输。与紫杉烷治疗有关的主要副作用可以分为对心脏的影响、神经毒性、血液毒性和过敏反应。(参见Exp.Opin.Thera.Patents(1998)8(5)，该文献引入本文作为参考)。具体的副作用包括中性白细胞减少、脱发、心搏徐缓、心脏传导缺陷、急性过敏性反应、神经病、粘膜炎、皮炎、血管外液体积聚、关节痛和肌痛。尽管已经研究了多种治疗方案以使紫杉烷治疗的副作用减至最小，但是副作用仍然是紫杉烷治疗的限制因素。

近来体外研究发现，在用紫杉烷处理的细胞中COX-2的表达提高了。COX-2表达提高的水平与炎症和由***素副作用产生的其他COX-2的生成有关。因此，当用紫杉烷对患者治疗时，施用COX-2抑制剂将会导致与紫杉烷治疗有关的炎性和由***素副作用产生的其他COX-2减少。

已经发现，紫杉烷衍生物适用于治疗顽固性卵巢癌、膀胱上皮癌、乳腺癌、黑素瘤、非小细胞肺癌、胃和结肠癌、头颈鳞状癌、成淋巴细胞癌、成髓细胞白血病和食道癌。

紫杉醇通常以15-420mg/m²的剂量经6-24小时输注给药。对于肾细胞癌、头颈鳞状癌、食道癌、小细胞和非小细胞肺癌以及乳腺癌，紫杉醇通常每3周以250mg/m²的剂量24输注给药。对于顽固性卵巢癌，紫杉醇通常从110mg/m²开始，以逐步升高的剂量给药。多西他奇通常每3周以60-100mg/M²的剂量经1小时静脉内输注给药。但是，需要注意的是，具体的给药方案取决于基于下列各种因素的剂量考虑，这些因素包括：瘤的类型；瘤的不同期；患者的年龄、体重、性别和医疗条件；给药途径；患者的肾和肝功能；以及具体的药物和所用的联合。

在一个具体实施方案中，紫杉醇在本发明中与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂以及与顺铂、环磷酰胺或阿霉素联合，用于治疗乳腺癌。在另一具体实施方案中，紫杉醇与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂、顺铂或卡铂以及异环磷酰胺联合，用于治疗卵巢癌。

在又一具体实施方案中，多西他奇在本发明中与环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂联合以及与顺铂、环磷酰胺或阿霉素联合，用于治疗卵巢癌和乳腺癌，并且用于治疗在用蒽环霉素治疗期间发展成为局部晚期或转移性乳腺癌的患者。

在下面表14中列出了参考文献，这些参考文献均引入文本作为参考，它们描述了适用于本发明的各种紫杉烷和紫杉烷衍生物及其制备方法。表14.紫杉烷和紫杉烷衍生物

EP694539	EP683232	EP639577	EP627418
				EP604910	EP797988	EP727492	EP767786
EP767376	US5886026	US5880131	US5879929
				US5871979	US5869680	US5871979	US5854278
US5840930	US5840748	US5827831	US5824701
				US5821363	US5821263	US5811292	US5808113
US5808102	US5807888	US5780653	US5773461
				US5770745	US5767282	US5763628	US5760252
US5760251	US5756776	US5750737	US5744592
				US5739362	US5728850	US5728725	US5723634
US5721268	US5717115	US5716981	US5714513
				US5710287	US5705508	US5703247	US5703117
US5700669	US5693666	US5688977	US5684175
				US5683715	US5679807	US5677462	US5675025
US5670673	US5654448	US5654447	US5646176
				US5637732	US5637484	US5635531	US5631278

US5629433	US5622986	US5618952	US5616740
				US5616739	US5614645	US5614549	US5608102
US5599820	US5594157	US5587489	US5580899
				US5574156	US5567614	US5565478	US5560872
US5556878	US5547981	US5539103	US5532363
				US5530020	US5508447	US5489601	US5484809
US5475011	US5473055	US5470866	US5466834
				US5449790	US5442065	US5440056	US5430160
US5412116	US5412092	US5411984	US5407816
				US5407674	US5405972	US5399726	US5395850
US5384399	US5380916	US5380751	US5367086
				US5356928	US5356927	US5352806	US5350866
US5344775	US5338872	US5336785	US5319112
				US5296506	US5294737	US5294637	US5284865
US5284864	US5283253	US5279949	US5274137
				US5274124	US5272171	US5254703	US5254580
US5250683	US5243045	US5229526	US5227400
				US5200534	US5194635	US5175,315	US5136060
US5015744	WO98/38862	WO95/24402	WO93/21173
				EP681574	EP681575	EP568203	EP642503
EP667772	EP668762	EP679082	EP681573
				EP688212	EP690712	EP690853	EP710223
EP534708	EP534709	EP605638	EP669918
				EP855909	EP605638	EP428376	EP428376
EP534707	EP605637	EP679156	EP689436
				EP690867	EP605637	EP690867	EP687260
EP690711	EP400971	EP690711	EP400971
				EP690711	EP884314	EP568203	EP534706
EP428376	EP534707	EP400971	EP669918
				EP605637	US5015744	US5175315	US5243045

US5283253	US5250683	US5254703	US5274124
				US5284864	US5284865	US5350866	US5227400
US5229526	US4876399	US5136060	US5336785
				US5710287	US5714513	US5717115	US5721268
US5723634	US5728725	US5728850	US5739362
				US5760219	US5760252	US5384399	US5399726
US5405972	US5430160	US5466834	US5489601
				US5532363	US5539103	US5574156	US5587489
US5618952	US5637732	US5654447	US4942184
				US5059699	US5157149	US5202488	US5750736
US5202488	US5549830	US5281727	US5019504
				US4857653	US4924011	US5733388	US5696153
WO93/06093	WO93/06094	WO94/10996	WO9/10997
				WO94/11362	WO94/15599	WO94/15929	WO94/17050
WO94/17051	WO94/17052	WO94/20088	WO94/20485
				WO94/21250	WO94/21251	WO94/21252	WO94/21623
WO94/21651	WO95/03265	WO97/09979	WO97/42181
				WO99/08986	WO99/09021	WO93/06079	US5202448
US5019504	US4857653	US4924011	WO97/15571
				WO96/38138	US5489589	EP781778	WO96/11683
EP639577	EP747385	US5422364	WO95/11020
				EP747372	WO96/36622	US5599820	WO97/10234
WO96/21658	WO97/23472	US5550261	WO95/20582
				WO97/28156	WO96/14309	WO97/32587	WO96/28435
WO96/03394	WO95/25728	WO94/29288	WO96/00724
				WO95/02400	EP694539	WO95/24402	WO93/10121
WO97/19086	WO97/20835	WO96/14745	WO96/36335

US5,019,504描述了从培养生长的Taxus brevifolia细胞中分离紫杉醇和相关的生物碱。

US5,675,025描述了由浆果赤霉素III合成Taxol、Taxol类似物和中间体的方法。

US5,688,977描述了由10-去乙酰基浆果赤霉素III合成多西他奇。

US5,202,488描述了将部分纯化的紫杉烷混合物转化为浆果赤霉素III。

US5,869,680描述了紫杉烷衍生物的制备方法。

US5,856,532描述了Taxol的制备方法。

US5,750,737描述了紫杉醇的合成方法。

US6,688,977描述了多西他奇的合成方法。

US5,677,462描述了紫杉烷衍生物的制备方法。

US5,594,157描述了Taxol衍生物的制备方法。

在下面表15中列出的专利中描述了某些优选的紫杉烷和紫杉烷衍生物，这些专利结合在本文中作为参考。表15.某些优选的紫杉烷和紫杉烷衍生物

US5015744	US5136060	US5175315	US5200534
				US5194635	US5227400	US4924012	US5641803
US5059699	US5157049	US4942184	US4960790
				US5202488	US5675025	US5688977	US5750736
US5684175	US5019504	US4814470	WO95/01969

术语″类视黄醇(retinoid)″包括天然以及合成的视黄醇(维生素A)类似物。类视黄醇与一种或多种视黄酸受体结合使不同的过程开始，例如复制、发育、骨形成、细胞增殖和分化、细胞凋亡、血细胞生成、免疫功能和景象(vision)。类视黄醇是保持几乎所有细胞正常分化和增殖所需的，并且在癌症的各种体外和体内实验模型中已经表明可以逆转/抑制癌发生，参见(Moon等，Ch.14 Retinoidsand cancer.In The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984)。还参见Roberts等，类视黄醇的细胞生物学和生物化学(Cellular biology andbiochemistry of the retinoids.In The Retinoids，Vol.2.Academic Press，Inc.1984，hereby incorporated by reference)，该文献也表明vesanoid(tretinoid反视黄酸)显示使急性早幼粒细胞白血病(APL)患者的症状减轻。

在下列文献中描述了类视黄醇化合物的合成，这些文献引入本文作为参考：Dawson MI和Hobbs PD.The synthetic chemistry of retinoids：in The retinoids，2 edition.MB Sporn，AB Roberts，以及DS Goodman(eds).New York：Raven Press，1994，pp 5-178。

Lingen等人描述了视黄酸和α-干扰素在抗头颈鳞状细胞癌中的应用(Lingen，MW等，Retinoic acid and interferon alpha act synergistically asantiangiogenic and antitumor agents against human head and neck squamouscell carcinoma.Cancer Research 58(23)5551-5558(1998)，该文献结合在文本中作为参考)。

Iurlaro等人描述了β-干扰素和13-顺视黄酸在抑制血管生成中的应用。(Iurlaro，M等，Beta interferon inhibits HIV-1 Tatinduced angiogenesis：synergism with 13-cis retinoic acid.European Journal of Cancer 34-(4)570-576(1998)，该文献结合在文本中作为参考)。

Majewski等人描述了维生素D3和类视黄醇在抑制肿瘤细胞引起的血管生成中的用途。(Majewski，S等，Vitamin D3 is a potent inhibitor of tumorcell-induced angiogenesis.J.Invest.Dermatology.Symposium Proceedings，1(1)，97-101(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。

Majewski等人描述了类视黄醇和其他因素在肿瘤血管生成中的作用。(Majewski，S等，Role of cytokines，retinoids and other factors in tumorangiogenesis.Central-European journal of Immunology 21(4)281-289(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。

Bollag描述了类视黄醇和α-干扰素在预防和***疾病中的应用。(Bollag W.Retinoids and alpha-interferon in the prevention and treatmentof preneoplastic and neoplastic diseases.Chemotherapie Journal，(Suppl)5(10)55-64-(1996)，该文献结合在文本中作为参考)。

Bigg，HF等人描述了所有反式视黄酸与碱性成纤维细胞生长因子和表皮生长因子刺激成纤维细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂。(Bigg，HF等，All-trans-retoic acid interacts synergystically with basic fibroblastgrowth factor and epidermal growth factor to stimulate the production oftissue inhibitor of metalloproteinases from fibroblasts.Arch.Biochem.Biophys.319(1)74-83(1995)，该文献结合在文本中作为参考)。

可用于本发明的类视黄醇的非限制性实例示于下面的表16中。表16.类视黄醇

化合物	通用名/商品名	公司	参考文献	剂量
					CD-271	Adapaline		EP 199636
维A酸反式视黄酸	Vesanoid	RocheHoldings		45mg/M2/天，平均分为两个剂量，直至完全缓

				解
					2，4，6，8-Nonatetraenoicacid，9-(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基)-3，7-二甲基-，乙酯，(均为-E)-	Etretinateisoetretin；Ro-10-9359；Ro-13-7652；Tegison；Tigason	RocheHoldings	US4215215	.25-1.5mg/kg/天
视黄酸，13-顺式-	isotretinoinAccutane；Isotrex；Ro-4-3780；Roaccutan；Roaccutane	RocheHoldings	US4843096	.5-2mg/kg/天
						Roche Ro-40-0655	RocheHoldings
	RocheRo-25-6760	RocheHoldings
						RocheRo-25-9022	RocheHoldings
	RocheRo-25-9716	RocheHoldings
					苯甲酸，4-[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯甲酰]氨基]-	TAC-101	TaihoPharmaceutical
Retinamide，N-(4-羟基苯基)-	fenretinide4-HPR；HPR；McN-R-1967			50-400mg/kg/天
					(2E，4E，6E)-7-(3，5-二叔丁基苯基))-3-甲基辛-2，4，6-三烯酸	LGD-1550ALRT-1550；ALRT-550；LG-1550；	LigandPharma-ceuticas；AllerganUSA		20 microg/m2/天至400microg/m2/天，每天口服给药一次
	MolecularDesign		US4885311

	MDI-101
						MolecularDesignMDI-403		US4677120
苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-	bexaroteneLG-1064；LG-1069；LGD-1069；Targretin；Targretinoral；TargretinTopicalGel		WO94/15901
					苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氢-3，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-	bexarotene，soft gelbexarotene，Ligand；bexaroten	R PScherer
(2E，4E)-3-甲基-5-[3-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)噻吩-2-基]-戊-2，4-二烯酸			WO96/05165
						SR-11262F	Hoffmann-La RocheLtd
	BMS-81162	BristolMyersSquibb	EP476682
					N-(4-羟基苯基)retinamide	IIT ResearchInstitute		CancerResearch39，1339-1346(1979)
	AGN-193174	AllerganUSA	WO96/33716

下面表17中列出的各篇专利文献分别引入本文作为参考，这些专利分别描述了各种适用于本文所述本发明的类视黄醇和类视黄醇衍生物及其制备方法。表17.类视黄醇

US4215215	US4885311	US4677120	US4105681
				US5260059	US4503035	US5827836	US3878202
US4843096	WO96/05165	WO97/34869	WO97/49704
				EP19/9636	WO96/33716	WO97/24116	WO97/09297
WO98/36742	WO97/25969	WO96/11686	WO94/15901
				WO97/24116	CH61/6134	DE2854354	EP579915
US5547947	EP552624	EP728742	EP331983
				EP476682

某些优选的类视黄醇包括Accutane；Adapalene；Allergan AGN-193174；Allergan AGN-193676；Allergan AGN-193836；Allergan AGN-193109；AronexAR-623；BMS-181162；Galderma CD-437；Eisai ER-34617；Etrinate；Fenretinide；Ligand LGD-1550；lexacalcitol；Maxia Pharmaceuticals MX-781；mofarotene；Molecular Design MDI-101；Molecular Design MDI-301；Molecular DesignMDI403；Motretinide；Eisai 4-(2-[5-(4-甲基-7-乙基苯并呋喃-2-基)吡咯基])苯甲酸；Johnson & Johnson N-[4-[2-thyl-1-(1H-咪唑-1-基)丁基]苯基]-2-苯并噻唑胺；Soriatane；Roche SR-11262；Tocoretinate；Advanced PolymerSystems反式-视黄酸；UAB Research Foundation UAB-8；Tazorac；TopiCare；Taiho TAC-101；和Vesanoid。

包括例如舒林酸砜(Exisuland)和CP-461的cGMP磷酸二酯酶抑制剂是细胞凋亡诱导剂，并且不抑制环加氧酶路径。CGMP磷酸二酯酶抑制剂增加肿瘤细胞的细胞凋亡，而不会使正常的细胞***循环终止或者改变细胞的p53基因表达。

鸟氨酸脱羧酶是多元胺合成途径的关键酶，它在多数肿瘤和恶化前的损害中都升高。造成细胞生长和增殖与鸟氨酸脱羧酶活性的戏剧性增加以及随后的多元胺合成有关。此外，阻断多元胺的形成减缓或停止了转化细胞的生长。因此认为多元胺在肿瘤生长中起着作用。二氟甲基鸟氨酸(DFMO)是鸟氨酸脱羧酶的有效抑制剂，它抑制致癌物诱导的癌在各种啮齿动物模型中发展(Meyskens等，Development of difluoromethylornithine(DFMO)as a chemoprevention agent.Clin.Cancer Res.1999年5月，5(％)：945-951，该文献引入本文作为参考)。DFMO还被称作2-二氟甲基-2，5-二氨基戊酸，或-二氟甲基-2，5-二氨基缬草酸，或a-(二氟甲基)鸟氨酸；DFMO还以商品名Elfornithine销售。因此，打算将DFMO与COX-2抑制剂联合用于治疗或预防癌，包括、但不限于结肠癌或结肠息肉。

已有报道，高饮食钙人群可避免患结肠癌。已经表明，在体内，碳酸钙通过独立于COX-2抑制的作用机制抑制结肠癌。此外，碳酸钙是被完全耐受的。由碳酸钙和选择性COX-2抑制剂组成的联合治疗将用于治疗或预防癌，包括、但不限于结肠癌或结肠息肉。

一些研究把注意力集中在胆汁酸上，后者是可能对结肠直肠癌的危险产生影响的饮食介质。胆汁酸是脂肪溶解和在近肠端消化的重要去污剂。末端回肠肠囊肿的尖端区和肝细胞基侧区中特定地运输过程说明在肠肝循环中有效的保存。只有少量的胆汁酸进入了结肠；但是，由于饮食(例如脂肪)或外科手术导致的胆汁酸循环速度紊乱可增加粪便胆汁酸负载，这也许是相关结肠癌危险性增加的原因(Hill MJ，Bile flow and colon cancer.238 Mutation Review，313(1990)。熊去氧胆酸(URSO)—鹅去氧胆酸的亲水性7-β差向异构体在包括结肠上皮在内的各种细胞模型***中没有细胞毒性。URSO事实上还没有副作用。首先在胆汁性肝硬变试验中以15mg/kg/天的剂量使用的URSO耐受得非常良好，并且没有毒性(Pourpon等人，A multicenter，controlled trial of ursodiol for the treatmentof primary biliary cirrhosis.324 New Engl.J.Med.1548(1991))。虽然URSO作用的精确机制是未知的，但是URSO治疗的有益效果涉及用这种亲水性胆汁酸增强肝脏胆汁酸汇集。因此有人假定，亲水性比URSO更强的胆汁酸将具有更佳的有益效果。例如，URSO的牛磺酸缀合物牛磺熊(TURSO)。非甾体抗炎药物(NSAIDs)可抑制结肠直肠上皮的肿瘤转化。解释这种化学预防作用的可能机制是抑制***素合成。NSAIDs抑制环加氧酶，而环加氧酶将花生四烯酸转化成***素和血栓烷。然而，NSAIDs例如舒林酸或mesalamine的潜在化学预防有益作用是由其众所周知的毒性和中高度不耐受危险性调和的。据报道，在最高达9％患者中出现了腹部疼痛、消化异常、恶心、腹泻、便秘、皮疹、头晕、或头痛。老年患者似乎特别易受影响，因为在年龄超过60岁的患者中，NSAID诱导的胃十二指肠溃疡疾病包括胃肠道出血的发生率更高；该年龄组还最有可能发生结肠癌，因此最有可能受益于化学预防。与使用NSAID有关的胃肠道副作用是由于抑制了环加氧酶-1所致，该酶的作用是维持胃粘膜。因此，将COX-2抑制剂与URSO联合使用可用于治疗或预防癌症，包括但不限于结肠癌或结肠息肉；与标准NSAIDs和URSO的联合施用相比，该治疗产生的胃肠道副作用将更小。

可用于本发明的另一类抗肿瘤剂包括非甾体抗炎药物(NSAIDs)。已发现NSAID能通过抑制人花生四烯酸/***素路径中的酶，包括环加氧酶(COX)而阻止***素的生成。然而，为了本发明，NSAID定义不包括本文所述的″环加氧酶-2抑制剂″。因此，术语″非甾体抗炎药物″或″NSAID″包括显著抑制环加氧酶-1、但不显著抑制环加氧酶-2的活性剂；或以基本上相同的效力抑制环加氧酶-1和环加氧酶-2的活性剂；或既不抑制环加氧酶-1又不抑制环加氧酶-2的这样的药物。对环加氧酶-1和环加氧酶-2的效力和选择性可通过本领域众所周知的测定法测定，参见例如Cromlish和Kennedy，Biochemical Pharmacology，Vol.52，pp1777-1785，1996。

可用于本发明联合治疗的NSAIDs的实例包括舒林酸、消炎痛、萘普生、双氯酚酸钠、痛灭定、非诺洛芬、保泰松、吡罗昔康、布洛芬、ketophen、甲灭酸、托美丁、氟芬那酸、尼美舒利、尼氟灭酸、吡氧噻嗪、滕诺息卡、保泰松、芬氯酸、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、退热净、水杨酸盐和阿司匹林。

术语″临床肿瘤″包括可通过临床筛选或诊断方法鉴定的肿瘤，所述临床筛选或诊断方法包括但不限于触诊、活组织检查、细胞增殖指数、内窥镜检查、***X线照相术、数字式***X线照相术、超声波检查法、计算机断层造影(CT)、磁共振成象(MRI)、正电子发射断层扫描(PET)、放射照相术、放射性核素评价、CT-或MRI-导向的吸入细胞学法、和成象导向的针刺活组织检查等等。这样的诊断技术是本领域技术人员众所周知的，并且描述在Cancer Medicine 4th Edition，VolumeOne.J.F.Holland，R.C.Bast，D.L.Morton，E.Frei III，D.W.Kufe，andR.R.Weichselbaum(Editors).Williams & Wilkins，Baltimore(1997)中。

术语″肿瘤标记物″或″肿瘤生物标记物″包括在与临床肿瘤有关的体液或组织中显现出散开特征的各种分子，并且还包括与肿瘤有关的染色体改变。肿瘤标记物主要分三类：分子或细胞标记物，染色体标记物，和血清学或血清标记物。分子和染色体标记物补充用于描述肿瘤的标准参数(即病理组织学、级、肿瘤尺寸)，并且主要用于精确疾病诊断和有临床表现后的预后。血清标记物经常可在临床肿瘤检查前多个月进行检查，并因此可作为早期诊断检查用于患者监控、和治疗评价。

分子肿瘤标记物

癌的分子标记物是癌细胞的产物，或者是由于细胞***或抑制细胞程序死亡而在细胞中发生的分子变化。这些标记物的表达可预示细胞恶性潜力。因为细胞标记物没有被分泌，通常情况下，肿瘤组织样本对于其检查是必需的。可用于本发明中的分子肿瘤标记物的非限制性实例如下表1所示。表1.分子肿瘤标记物的非限制性实例

肿瘤	标记物
		乳腺	p53
乳腺，卵巢	ErbB-2/Her-2
		乳腺	S期和倍性
乳腺	pS2

乳腺	MDR2
		乳腺	尿激酶纤溶酶原激活剂
乳腺，结肠，肺	myc族

染色体肿瘤标记物

躯体突变和染色体畸变与各种肿瘤有关。由于Nowel和Hungerford鉴定了Philadelphia染色体，人们为了鉴定肿瘤特异性染色体改变作了大量努力。染色体癌标记物例如细胞标记物可用于诊断和预后癌症。除了诊断和预后推断染色体变异，人们假定种系突变可用于预测特定人将患有给定类型肿瘤的可能性。可用于本发明的染色体肿瘤标记物的非限制性实例如下表2所示。表2.染色体肿瘤标记物的非限制性实例

肿瘤	标记物
		乳腺	lp36缺失
乳腺	6q24-27缺失
		乳腺	11q22-23缺失
乳腺	11q13扩增
		乳腺	TP53突变
结肠	增加染色体13
		结肠	缺失染色体1短壁
肺	缺失3p
		肺	缺失13q
肺	缺失17p
		肺	缺失9p

血清肿瘤标记物

包括可溶性抗原、酶和激素在内的血清标记物构成了第三类肿瘤标记物。在治疗期间监测血清肿瘤标记物浓度给肿瘤复发和治疗效力提供了早期预测。与染色体和细胞标记物相比，血清标记物在患者监视方面更有优点，因为血清样本比组织样本更易获得，并且血清测定可连续进行并且可更迅速地进行。血清肿瘤标记物可用于确定个体患者内的适当治疗剂量。例如，可通过监测相关血清癌标记物水平来监测由化疗剂和抗血管生成剂构成的联合治疗方案的效力。此外，可通过调节治疗剂量来获得有效治疗剂量，以保持稳定或在参考范围内的特定血清肿瘤标记物浓度，这样的范围可随适应征而变。然后可具体调节各患者的治疗剂量，以在将副作用降至最小的同时，仍然维持稳定、参考范围内的肿瘤标记物水平。表3显示了可用于本发明的血清肿瘤标记物的非限制性实例。表3.血清标记物的非限制性实例

癌症类型	标记物
		生殖细胞肿瘤	a-fetoprotein(AFP)
生殖细胞肿瘤	人绒毛膜促性腺素(hCG)
		生殖细胞肿瘤	胎盘碱性磷酸酶(PLAP)
生殖细胞肿瘤	乳酸脱氢酶(LDH)
		***	***特异性抗原(PSA)
乳腺	癌胚胎抗原(CEA)
		乳腺	MUC-1抗原(CA15-3)
乳腺	组织多肽抗原(TPA)
		乳腺	组织多肽特异性抗原(TPS)
乳腺	CYFRA21.1
		乳腺	可溶性erb-B-2
卵巢	Ca125
		卵巢	OVX1
卵巢	癌抗原CA72-4
		卵巢	TPA
卵巢	TPS
		胃肠	CD44v6
胃肠	CEA
		胃肠	癌抗原CA19-9
胃肠	NCC-ST-439抗原(DukesC)
		胃肠	癌抗原CA242
胃肠	可溶性erb-B-2
		胃肠	癌抗原CA195
胃肠	TPA
		胃肠	YKL-40
胃肠	TPS
		食管	CYFRA21-1
食管	TPA
		食管	TPS
食管	癌抗原CA19-9
		胃癌	CEA
胃癌	癌抗原CA19-9
		胃癌	癌抗原CA72-4

肺	神经元特异性烯醇化酶(NSE)
		肺	CEA
肺	CYFRA21-1
		肺	癌抗原CA125
肺	TPA
		肺	鳞状细胞癌抗原(SCC)
胰腺癌	ca19-9
		胰腺癌	ca50
胰腺癌	ca119
		胰腺癌	ca125
胰腺癌	CEA
		胰腺癌
肾癌	CD44v6
		肾癌	E-钙粘着蛋白
肾癌	PCNA(增殖细胞核抗原)

实施例生殖细胞癌

可用于本发明以检查生殖细胞癌的肿瘤标记物的非限制性实例包括但不限于a-fetoprotein(AFP)、人绒毛膜促性腺素(hCG)及其β亚单位(hCGb)、乳酸脱氢酶(LDH)、和胎盘碱性磷酸酶(PLAP)。

在生命的第一年后，AFP具有大约-10kU/L的参考上限，并且可在生殖细胞肿瘤、肝细胞癌以及胃、结肠、胆、胰腺和肺癌中增加。睾丸切除术后，AFP血清半衰期大约为5年。依据EGTM推荐，低于1,000 kU/L的AFP血清水平与良好预后相关，1,000-10,000(包括1,000和10,000)kU/L的AFP水平与中间预后相关，大于10,000 U/L的AFP水平与不良预后相关。

HCG是在胎盘中合成的，并且也由恶性细胞产生。在胰腺癌、胰岛细胞癌、小和大肠、肝细胞、胃、肺、卵巢、乳腺和肾肿瘤中血清hCG浓度可能增加。因为某些肿瘤仅hCGb，所以建议既测定hCG，也测定hCGb。在男性和绝经前女性中，正常的血清hCG高至-5U/L，而绝经后女性的水平最高达-10U/L。hCG的血清半衰期为16-24小时。依据EGTM，低于5000U/L的hCG血清水平与良好预后相关，5000-50000(包括5000和50000)U/L的hCG血清水平与中间预后相关，大于50000U/L的hCG血清水平与不良预后相关。此外，正常hCG半衰期与良好预后相关，而延长的半衰期与不良预后相关。

LDH是在心脏和骨骼肌以及其它器官中表达的酶。LDH-1同工酶最经常存在于睾丸生殖细胞肿瘤中，但是也存在于各种良性病症例如骨骼肌疾病和心肌梗塞中。总LDH可用于测定患有晚期生殖细胞肿瘤的病人中的独立预后值。低于1.5×参考范围的LDH水平与良好预后相关，1.5-10×(包括1.5×和10×)参考范围的水平与中间预后相关，大于10×的水平与不良预后相关。

PLAP是通常由胎盘合胞体滋养层表达的碱性磷酸酶。在***瘤、非***瘤肿瘤、和卵巢肿瘤中发现了PLAP血清浓度的增加，并且可以提供睾丸肿瘤的标记物。手术切除后，PLAP的正常半衰期为0.6-2.8天。***癌

可用于本发明以检查***癌的肿瘤标记物的非限制性实例是***特异性抗原(PSA)。PSA是几乎仅在***中产生的糖蛋白。在人血清中，未复合的f-PSA以及f-PSA与al-anthichymotrypsin的复合物构成总的PSA(t-PSA)。T-PSA可用于确定当前未进行抗雄激素治疗的患者的预后。通过系列测定的t-PSA水平增加指示存在残余疾病。乳腺癌

可用于本发明中以检查乳腺癌的血清肿瘤标记物的非限制性实例包括但不限于癌胚胎抗原(CEA)和MUC-1(CA 15.3)。与没有涉及结节的患者相比，在涉及结节的患者中血清CEA和CA15.3水平增加了，并且与较小肿瘤相比，在具有较大肿瘤的患者中所述水平也增加了。对于CEA，正常范围的截止点(上限)为5-10mg/L，对于CA15.3，为35-60u/ml。通过确定血清水平具有超过15％的两个连续增加，获得了另外的特异性(99.3％)。卵巢癌

可用于本发明以检查卵巢癌的肿瘤标记物的非限制性实例是CA125。在正常女性中，血清CA125水平为0-35kU/L；99％绝经后女性的该水平低于20kU/L。化疗后的CA125血清浓度是有力的结果预测指标，在大概80％上皮卵巢癌患者中发现了CA125水平增加。此外，在早期治疗期间，延长的或下降不到7倍的CA125半衰期是也是不良疾病预后的预测指标。胃肠癌

可用于本发明以检查结肠癌的肿瘤标记物的非限制性实例是癌胚胎抗原(CEA)。CEA是在胚胎和胎儿发育期间产生的糖蛋白，并且对于包括结肠癌、乳腺癌、胃癌和肺癌在内的晚期癌有高度敏感性。与低浓度相比，高的手术前或手术后CEA浓度(＞2.5ng/ml)与坏的预后有关。此外，文献中的某些研究报道，缓慢增加的CEA水平指示局部复发，而迅速的水平增加意味着肝脏转移。肺癌

可用于本发明以监测肺癌治疗的血清标记物的实例包括但不限于CEA、细胞角蛋白19片段(CYFRA 21-1)、和神经元特异性烯醇化酶(NSE)。

NSE是在中枢和周围神经元和源自神经外胚层的恶性肿瘤中产生的烯醇化酶的糖酵解同工酶。在诊断时，大于25ng/mL的NSE浓度指示恶性肿瘤和肺癌，而小于100ng/mL的浓度指示小细胞肺癌。

CYFRA 21-1是使用两种抗细胞角蛋白19片段的特异性单克隆抗体的肿瘤标记物测试。在诊断时，大于10ng/mL的CYFRA 21-1浓度指示恶性肿瘤，而大于30ng/mL的浓度指示肺癌。

因此，可根据在体液和组织中的肿瘤标记物测定，特别是根据在血清中的肿瘤标记物来确定和调节环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂与抗肿瘤剂的给药。例如，在施用基质金属蛋白酶抑制剂、环加氧酶-2抑制剂和抗肿瘤剂之前，相对于基准血清标记物，血清标记物水平的下降指示与癌症有关的变化减少，并提供了与癌症抑制的相关性。在一个实施方案中，本发明方法包括施用环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂，其剂量是这样的，它们的联合施用使得与基准肿瘤标记物水平相比，一种或多种肿瘤标记物减少了，特别是一种或多种血清肿瘤标记物减少了。

同样，手术后特定标记物的下降预示了患者的恢复。术后，肿瘤标记物浓度或血清半衰期下降指示良好预后，而缓慢下降并且没有达到标准参考范围的肿瘤标记物浓度指示有残留肿瘤和不良预后。此外，在治疗后期间，肿瘤标记物浓度增加指示在表现出临床症状之前多个月发生的复发疾病。

除了上述实例以外，下表4列出了几篇参考文献，它们描述了肿瘤标记物及其在检查和监测肿瘤生长和恶化中的应用，及这些文献引入本发明以作参考。表4.肿瘤标记物参考文献

European Group on Tumor Markers Publications Committee. ConsensusRecommendations.Anticancer Research 19：2785-2820(1999)
	Human Cytogenetic Cancer Markers.Sandra R.Wolman andStewart Sell(eds.).Totowa，New Jersey：Humana Press.1997
Cellular Markers of Cancer.Carleton Garrett和Stewart Sell(eds.).Totowa，New Jersey：Human Press.1995

与其他治疗的联合

本发明COX-2抑制剂和MMP抑制剂可以与其他治疗形式联合使用，这些治疗形式包括、但不限于外科手术和放疗、激素疗法、化疗、免疫治疗和冷疗法。本发明可以与任何现有的或未来的疗法联合。

下面的讨论突出了某些药物，这些仅是说明性、而非限制性的。还可以使用各种其他的有效药物。

外科手术和放疗

通常，对于70岁以下临床上患局部疾病、并且预期存活至少10年的患者来说，外科手术和放疗作为可能的治愈疗法使用。

例如，约70％新诊断出的***癌患者落入此范畴。这些患者中约90％(占患者总数的65％)接受外科手术治疗，同时有约10％的患者(占患者总数的7％)接受放疗。外科手术标本的组织病理学检查表明，在接受外科手术治疗的患者中约63％(占患者总数的40％)具有在最初诊断时未检测到的局部扩大的肿瘤或区域性(***)转移。这些患者有明显更大的复发危险。这些患者中约40％在手术后5年内将会实际上复发。放疗后的结果甚至更为不妙。在接受放射的患者中约80％在治疗后5年内患有持久性疾病或者复发或转移。目前，这些外科手术和放疗患者中的大多数一般不接受任何即刻的随访治疗，而是例如频繁地监测***特异性抗原(″PSA″)的升高，这是***癌复发和转移的重要指标。

因此，将本发明与外科手术方法结合是重要的机会。

激素疗法

激素消融对于10％最初诊断为患转移性***癌的患者来说是最有效的治标性治疗。通过药疗和/或睾丸切除术进行的激素消融用于阻断支持***癌生长和转移的激素。事实上，随着时间的推移，无论是患原发性还是转移性肿瘤，所有患者都变得不依赖激素并且对治疗产生抗性。约5％患转移性疾病的患者在最初诊断后的3年内死亡，而75％的该类患者在诊断后的5年内死亡。连续补充以NAALADase抑制剂为基础的药物用于预防或逆转这种可能的转移-随意的状况。

在可用于与本发明化合物联合使用的激素中，优选己烯雌酚(DES)、亮丙瑞林、氟他胺、醋酸环丙孕酮、酮康唑和氨鲁米特。

免疫治疗

本发明的环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂还可以与单克隆抗体联合用于治疗癌症。例如，单克隆抗体可用于治疗***癌。该抗体的具体实例包括细胞膜-特异性抗***抗体。

本发明还可以例如与基于多克隆或单克隆抗体衍生的试剂的免疫治疗联合使用。在这一点上，最优选的是基于单克隆抗体的试剂。该类试剂是本领域普通技术人员公知的。用于癌症治疗的放射标记的单克隆抗体、例如新近批准使用的与锶-89共轭的单克隆抗体也是本领域普通技术人员公知的。

抗血管生成治疗

本发明的环加氧酶-2抑制剂和MMP抑制剂还可以与其他抗血管生成剂联合用于治疗癌症。抗血管生成剂包括、但不限于MMP抑制剂、整联蛋白拮抗剂、血管他丁、内皮他丁、血小板反应素-1和α-干扰素。优选的抗血管生成剂的实例包括、但不限于vitaxin、马马司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat、celecoxib、rofecoxib、JTE-522、EDM-121974和D-2163(BMS-275291)。

冷疗法

冷疗法近来被用于治疗某些癌症。本发明的方法和组合物还可以与有效的该类型治疗联合使用。

机体的所有各种细胞类型可以转化为良性或恶性瘤形成或肿瘤细胞，这些均是本发明的治疗对象。“良性”肿瘤细胞是指非侵入性和非转移性瘤。人最经常发生的瘤形成部位是肺，其次是结肠直肠、***、***、膀胱、胰腺，然后是卵巢。其他类型的普遍的癌包括白血病、中枢神经***癌包括脑癌、黑素瘤、淋巴瘤、红白血病、子宫癌和头颈癌。实施例1-9说明了打算的治疗联合、而非限制本发明的范围。

                            说明

下列非限制性说明实施例描述了各种癌病和可用于本发明的治疗途径，并且这些实施例仅是用于说明目的。下列非限制性说明的优选抗血管生成剂是MMP抑制剂和COX-2抑制剂。更优选的MMP抑制剂包括化合物M1、化合物M2、化合物M3、化合物M4、化合物M5、化合物M6、化合物M7、化合物M8、马马司他、Bay-12-9566、AG-3340、metastat和D-2163(BMS-275291)，并且优选的COX-2抑制剂包括、但不限于celecoxib、rofecoxib和JTE-522。实施例1肺癌

在包括日本、欧洲和美国的许多国家中，男性和女性的肺癌患者数量都相当大并且每年持续增长，因此肺癌是癌症死亡的最常见原因。尽管肺癌有许多潜在的因素，但烟草使用，尤其是吸烟是最重要的因素。此外，病因学因素，例如与石棉接触，尤其是与吸烟者或氡接触也是有关系的。职业危害，如与铀接触也被认为是一种重要因素。最后，遗传因素也被认为是另一种增高癌症危险性的因素。

在组织学上，肺癌可分为非小细胞肺癌(如鳞状细胞癌(表皮样瘤)、腺癌、大细胞癌(大细胞回复较原始状态的(anaplastic))等)和小细胞肺癌(燕麦细胞)。非小细胞肺癌(NSCLC)与小细胞肺癌(SCLC)具有不同的生物学特性，对化疗药的反应也不同。因此，这两类肺癌之间的化疗处方和放疗是不同的。非小细胞肺癌

在非小细胞肺癌是容易切除的位置情况下(I期和II期疾病)，手术是首选的治疗并能提供相对较好的治愈机会。但在晚期疾病情况下(IIIa期或更严重)，肿瘤扩散到支气管肺***处的组织中，手术不能将肿瘤完全切除。在这种情况下，患者仅通过手术治愈的机会就大大减小了。当手术不能完全切除NSCLC肿瘤的情况下，必须利用其它类型的治疗。

目前，放疗是控制不可切除的或不宜手术的NSCLC的标准治疗方法。当将放疗与化疗联合时，观察到效果改善，但获得的结果是适度的，因此需要继续探索联合形式的改进方法。

放疗是基于向靶区域释放高剂量放射将会使肿瘤和正常组织中的生殖细胞死亡这样的原理。放射剂量方案一般用放射吸收剂量(拉德)、时间和分次定义，该剂量必须由肿瘤医师仔细确定。患者接受的放射量取决于多种因素，但两种最重要的因素是肿瘤部位与机体的其它重要结构或器官的关系和肿瘤扩散的程度。优选的对患者实施放疗的治疗过程是5-6周的治疗方案，对患者施用的总剂量为50-60Gy，每日单次剂量为1.8-2.0Gy，每周治疗5天。Gy是格雷(Gray)的缩写，是指100拉德的剂量。

然而，由于NSCLC是一种***性疾病，而放疗是一种局部治疗形式，因此作为单一疗法的放疗不可能治愈NSCLC，至少对于已经转移到治疗区域以外的那些肿瘤是如此。因此，使用放疗与其它形式的方案对于NSCLC的治疗具有很大益处。

通常，使放疗暂时与化疗联合以提高治疗效果。有多种术语描述放疗与MMP抑制剂和COX-2抑制剂和/或化疗联合施用的暂时性关系，下列实例是本领域普通技术人员已知的优选的治疗方案，仅用于举例说明而不是限制其它结合方式的使用。“顺序”治疗是指为了使化疗和/或MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂和/或放疗单独进行，以分别进行化疗和/或施用MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂和/或进行放疗。“同时”治疗是指在同一天进行进行化疗和/或施用MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂和/或进行放疗。最后，“交替”治疗是指在不进行化疗和/或施用MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂的日子里仅进行放疗。

据报道，晚期非小细胞肺癌对单独一种化疗药不产生有益反应，局限了用于晚期不宜手术癌症的有用疗法(Journal of Clinical Oncology，Vol.10，pp.829-838(1992))。

日本专利公开5-163293涉及16元环的大环内酯抗生素，该抗生素作为能转运蒽环(anthoracycline)类抗癌药进入肺部的药物传递载体用于治疗肺癌。但其中公开的大环内酯抗生素仅是作为一种药物载体，而没有提及大环内酯对非小细胞肺癌的治疗用途。

WO93/18652涉及特定的16元环大环内酯，例如芽孢菌霉素等在治疗非小细胞肺癌中的有效性，但没有进行临床实践。

药理学(Pharmacology)，vol.41，pp.177-183(1990)公开了长期使用红霉素增加白介素-1、-2和-4的产生，所有这些都归因于机体的免疫反应，但其中没有涉及该药物对非小细胞肺癌的作用。

Tetragenesis，Carcinogenesis，and Mutagenesis，vol.10，pp.477-501(1990)公开了某些抗微生物药物可用作抗癌药，但没有涉及它们对小细胞肺癌的应用。

此外，已知白介素具有抗肿瘤作用，但没有关于它们可有效对抗非小细胞肺癌的报道。

也没有关于任何14或15元环的大环内酯可有效对抗非小细胞肺癌的报道。

但是，据显示有数种化疗剂可有效对抗NSCLC。对抗NSCLC的优选化疗剂包括依托泊甙、卡铂、甲氨蝶蛉、5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿霉素、紫杉酚、正常有丝***活性抑制剂；和环磷酰胺。对抗NSCLC的最优选化疗剂包括顺铂、异环磷酰胺、丝裂霉素C、表阿霉素、长春花碱和长春地辛。

目前研究的对抗NSCLC的其它药物包括：喜树碱，一种拓扑异构酶1抑制剂；navelbine(长春瑞宾)，一种微管装配抑制剂；吉西他宾，一种脱氧胞苷类似物；福莫司汀，一种亚硝基脲化合物；和依达曲沙，一种叶酸拮抗剂。

据显示，与单独一种药物治疗相比，使用联合化疗剂提高了NSCLC的总体和完全反应率。Haskel CM：Chest.99：1325，1991；Bakowski MT：Cancer TreatRev 10：159，1983；Joss RA：Cancer Treat Rev 11：205，1984。

治疗NSCLC的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合：1)异环磷酰胺，顺铂，依托泊苷；2)环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)异环磷酰胺，卡铂，依托泊苷；4)博莱霉素，依托泊苷，顺铂；5)异环磷酰胺，丝裂霉素，顺铂；6)顺铂，长春花碱；7)顺铂，长春地辛；8)丝裂霉素C，长春花碱，顺铂；9)丝裂霉素C，长春地辛，顺铂；10)异环磷酰胺，依托泊苷；11)依托泊苷，顺铂；12)异环磷酰胺，丝裂霉素C；13)氟尿嘧啶，顺铂，长春花碱；14)卡铂，依托泊苷；或放疗。

因此，撇开抗癌治疗的常规观念，强烈需要开发可实际应用的有效的非小细胞肺癌的治疗方法小细胞肺癌

在全世界范围内所报道的肺癌中有约15-20％是小细胞肺癌(SCLC)。(Ihde DC：Cancer 54：2722，1984)。目前，SCLC的治疗结合了多种模式的疗法，包括化疗、放疗和手术。对于全身性化疗，局部性或散播性SCLC的反应速度一直是很高的，但是，原发肿瘤的顽固性和与淋巴节有关的肿瘤的顽固性使得将几种治疗形式整合来治疗SCLC。

优选的治疗肺癌的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂联合：长春新碱、顺铂、卡铂、环磷酰胺、表阿霉素(高剂量)、依托泊苷(VP-16)(静脉注射)、口服依托泊苷(VP-16)、异环磷酰胺(isofamide)、替尼泊苷(VM-26)和阿霉素。可用于本发明的其他优选的单一化疗剂包括BCNU(卡莫司汀)、长春地辛、六甲基蜜胺(六甲蜜胺)、氨甲蝶呤、氮芥和CCNU(罗氮芥)。经研究已经表明具有抗SCLC活性的其他化疗剂包括异丙铂(iroplatin)、吉西他滨、氯尼达明和紫杉酚。未显示出抗SCLC活性的单一化疗剂包括米托胍腙、丝裂霉素C、阿柔比星、地吖醌、比生群、阿糖胞苷、伊达比星、米托蒽醌(mitomxantrone)、长春花碱、PCNU和依索比星。

由一种药物化疗报道的不良结果导致使用联合化疗。

治疗NSCLC的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合：1)依托泊苷(VP-16)，顺铂；2)环磷酰胺，阿霉素[(阿霉素)，长春新碱，依托泊苷(VP-16)]；3)环磷酰胺，阿霉素，长春新碱；4)依托泊苷(VP-16)，异环磷酰胺，顺铂；5)依托泊苷(VP-16)，卡铂；6)顺铂，长春新碱(oncovin)，阿霉素，依托泊苷。

此外，将放疗与优选的COX-2抑制剂和MMP抑制剂和全身性化疗联合治疗结合将会有效地增加SCLC患者的反应速度。放疗的典型给药剂量是40-55Gy，分成15-30次，每周3-7次。放射的组织体积取决于几个因素，并且通常是治疗核与subcarnial结，以及两侧(bialteral)纵隔(mdiastinal)结至胸部入口，并且对于原发性肿瘤则治疗至边缘的1.5-2.0cm。实施例2

结肠直肠癌

结肠直肠癌患者的存活取决于肿瘤的阶段和级别，例如转移性的腺癌的前身腺瘤。一般来说，结肠直肠癌可通过外科切除肿瘤来治疗，但总体存活率仍在45～60％。结肠的切除术的发病率相当低并通常与吻合有关，而与肿瘤和局部组织切除的范围无关。然而，对于高危复发患者，则在治疗方案中结合化疗以提高存活率。

手术前的肿瘤转移通常被认为是手术介入术失败的原因，为杀死未切除的肿瘤细胞需要化疗长达一年的时间。由于与化疗药物有关的数种副作用，手术后仅对高危复发的患者施以化疗。因此，将抗血管生成抑制剂与结肠直肠癌的处理结合在结肠直肠癌的治疗中将会起到重要的作用，并且使被诊断患有结肠直肠癌的患者的存活率得到总体改善。

治疗结肠直肠癌的优选联合疗法是外科手术，然后是施用一种或多种化疗药物和MMP抑制剂和COX-2抑制剂，循环周期为一年。治疗结肠直肠癌的更优选联合疗法是施用一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂，然后通过外科手术从结肠和直肠上切除肿瘤，然后施用一种或多种化疗药物和一种或多种抗血管生成剂，循环周期为一年。治疗结肠癌的甚至更为优选的疗法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗结肠癌的更优选的疗法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂联合：氟尿嘧啶和左旋咪唑。优选将氟尿嘧啶和左旋咪唑联合使用。实施例3

乳腺癌

现在，在美国妇女中，乳腺癌是最常诊断出的癌。在美国，每8位妇女中就有一位在其有生之年有患上乳腺癌的危险。已经证明，年龄、家族史、饮食和遗传因素是乳腺癌的危险因素。乳腺癌在妇女中是第二位的死因。

在现有技术中已知有不同的治疗乳腺癌的化疗剂。用于治疗乳腺癌的细胞毒性(Cytoxic)试剂包括阿霉素、环磷酰胺、氨甲蝶呤、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉酚和表阿霉素。CANCER SURVEYS，乳腺癌，第18卷，Cold SpringHarbor Laboratory Press，1993。

在局部晚期非炎性乳腺癌的治疗中，可以将MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与其他COX-2抑制剂、其他MMP抑制剂、抗血管生成剂联合，或者与外科手术、放疗或与化疗剂联合治疗该疾病。可用于本发明联合的优选的化疗剂、放疗和外科手术的联合包括、但不限于下列联合：1)阿霉素，长春新碱，根治***切除术；2)阿霉素，长春新碱，放疗；3)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，***，***切除术；4)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，***，放疗；5)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，对病理性完全应答的放疗；6)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，premarin，他莫昔芬，***切除术，对病理性部分应答的放疗；7)***切除术，放疗，左旋咪唑；8)***切除术，放疗；9)***切除术，长春新碱，阿霉素，环磷酰胺，左旋咪唑；10)***切除术，长春新碱，阿霉素，环磷酰胺；11)***切除术，环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin，放疗；12)***切除术，环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，他莫昔芬，halotestin。

在局部晚期炎性乳腺癌的治疗中，可以将MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与其他MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂、抗血管生成剂联合，或者与外科手术、放疗或者与化疗剂联合治疗该疾病。可用于本发明联合的优选的化疗剂、放疗和外科手术的联合包括、但不限于：1)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，放疗；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，***切除术，放疗；3)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，***，***切除术，放疗；4)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，长春新碱，***切除术，放疗；5)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，放疗；6)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶，长春新碱，***切除术，放疗；7)阿霉素，长春新碱，氨甲蝶呤，放疗，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；8)阿霉素，长春新碱，环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，放疗，然后是长春新碱，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶；9)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；10)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；11)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；12)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；13)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱，他莫昔芬；14)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，阿霉素，长春新碱；15)外科手术，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，***，他莫昔芬，然后是放疗，然后是环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，阿霉素，长春新碱；16)5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，然后是***切除术，然后是5-氟尿嘧啶，阿霉素，环磷酰胺，然后是放疗。

在转移性乳腺癌的治疗中，可以将MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与其他MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂、抗血管生成剂联合，或者与外科手术、放疗或化疗剂联合用于治疗该疾病。优选的可用于与本发明的血管生成抑制剂联合使用的化疗剂的联合包括、但不限于下列联合：1)环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶；2)环磷酰胺，阿霉素，5-氟尿嘧啶；3)环磷酰胺，氨甲蝶呤，5-氟尿嘧啶，长春新碱，***；4)阿霉素，长春新碱；5)噻替派，阿霉素，长春花碱；6)丝裂霉素，长春花碱；7)顺铂，依托泊苷。实施例4

***癌

目前，***癌是男性的主导癌症形式，在男性癌症死亡中占第二位。据估计，1993年被诊断为***癌的新患者多于165,000人，当年死于***癌的男性多于35,000人。此外，自1981年以来，***癌的发病率增加了50％，该病的死亡率也持续增高。以前，在死于***癌之前，大多数男性死于其它病症或疾病。由于男性寿命延长，该种疾病就有了发展机会，我们目前正面对***癌死亡率增高的现实。

目前***癌的治疗主要在于降低二氢睾酮的水平，从而减弱或阻止***癌的生长。在***癌的诊断中，除使用直肠指检和经直肠超声检查外，还经常检测***特异性抗原(PSA)浓度。

优选的***癌的治疗方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

美国专利4,472,382公开了使用抗雄激素和某些用作LH-RH激动剂的肽治疗良性***增生(BPH)的方法。

美国专利4,596,797公开了用于预防和/或治疗***增生的芳香酶抑制剂。

美国专利4,760,053描述了某些癌症的治疗方法，该方法联合使用LHRH激动剂和抗雄激素和/或抗雄激素和/或至少一种性甾类生物合成抑制剂。

美国专利4,775,660公开了一种联合治疗乳腺癌的方法，该方法包括手术或化学阻止卵巢分泌并施用抗雄激素和抗***。

美国专利4,659,695公开了一种治疗包括人的敏感雄性动物的***癌的方法，该方法通过外科手术或化学手段，如使用LHRH激动剂阻断所述动物的***分泌，包括联合施用一种抗雄激素，如氟他胺和至少一种性甾类生物合成抑制剂，如氨鲁米特和/或酮康唑。

***特异性抗原

一种熟知的***癌指标是***特异性抗原(PSA)。PSA是一种由***细胞产生的蛋白，患***癌的男性的血液PSA水平常常升高。据显示，PSA与肿瘤负荷有关，被作为与转移有关的指标，提供了***癌患者对手术、放射和雄激素替代疗法反应的参数。应指出的是***特异性抗原(PSA)是一种与***特异性膜抗原(PSMA)完全不同的蛋白。这两种蛋白具有不同的结构和功能，不要因为它们类似的命名而将其混淆。

***特异性膜抗原(PSMA)

1993年，报道了作为潜在***癌指标和设想作为***癌的成像靶和细胞毒性治疗形式的***膜抗原(PSMA)的分子克隆。描述了抗PSMA的抗体并临床检测了该抗体对***癌的诊断和治疗。具体描述了铟-111标记的PSMA抗体并检测了该抗体对***癌的诊断，还描述了铱(itrium)-标记的PSMA抗体并检验了该抗体对***癌的治疗。实施例5

膀胱癌

膀胱癌分为三种主要的类型：1)浅表性疾病，2)肌肉-侵入性疾病，和3)转移性疾病。

目前，经尿道的切除术(TUR)或节段切除术是浅表性膀胱癌(即仅限于粘膜或固有层的疾病)的一线疗法。无论如何，膀胱内的治疗是必须的，例如治疗深度的肿瘤、原位癌、切除不完全、复发和多病灶乳突。根据癌的病期，复发率为30-80％。

目前的膀胱内治疗包括化疗、免疫治疗、卡介苗(BCG)和光动力治疗。膀胱内治疗的主要目的是两个：预防高危患者的复发和治疗无法通过切除治疗的疾病。膀胱内治疗的应用必须与其潜在的毒副作用平衡。此外，BCG要求免疫***未受损害以诱导抗肿瘤作用。已知对浅表性膀胱癌无活性的化疗剂包括顺铂、放线菌素D、5-氟尿嘧啶、博莱霉素和环磷酰胺、甲氨蝶呤。

在浅表性膀胱癌的治疗中，MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂可以与其他MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂、抗血管生成剂联合，，或者与外科手术(TUR)、化疗和和膀胱内治疗联合用于治疗该疾病。

治疗浅表性膀胱癌的优选方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与噻替派(30-60mg/天)、丝裂霉素C(20-60mg/天)和阿霉素(20-80mg/天)联合。

优选的可用于本发明的膀胱内免疫治疗剂是BCG。根据所用活的减毒结核生物体的菌株，优选的日剂量是60-120mg。

优选的可用于本发明的光动力治疗剂是光敏素I，这是一种静脉给药的光敏剂。它被肿瘤细胞的低密度脂蛋白受体摄取，并通过可见光放射活化。此外，neomydium YAG激光活化作用产生大量细胞毒素自由基和单态氧。

在肌肉侵入性膀胱癌的治疗中，MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂可以与其他MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂、抗血管生成剂联合，或者与外科手术(TUR)、膀胱内化疗、放疗和根治性膀胱切除术以及骨盆***剥离联合用于治疗该疾病。

优选的辐射剂量是5,000-7,000 cGY，对肿瘤每次用180-200 cGY。此外，对正常膀胱和骨盆中的内含物以四域(four-field)技术进行总剂量为3,500-4,700 cGY的辐射。放疗仅应考虑用于不进行外科手术的患者，但是也可以作为手术前的治疗。

可以与本发明MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合使用的优选的外科手术与化疗剂的联合是膀胱切除术与5个周期的顺铂(70-100mg/m²)；阿霉素(50-60mg/m²)；和环磷酰胺(500-600mg/m²)联合。

治疗浅表性膀胱癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗浅表性膀胱癌的甚至更为优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合：1)顺铂，阿霉素，环磷酰胺；和2)顺铂，5-氟尿嘧啶。可用于与放疗和MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合一起使用的甚至更为优选的化疗剂的联合是顺铂，氨甲蝶呤，长春花碱的联合。

目前对于转移性膀胱癌没有治愈性的疗法。与现在的疗法相比，本发明试图有效地治疗膀胱癌，从而改进肿瘤的抑制或消退。

在转移性膀胱癌的治疗中，MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂可以与其他MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂、抗血管生成剂联合，或者与外科手术、放疗或与化疗剂联合用于治疗该疾病。

治疗转移性膀胱癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗转移性膀胱癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与下列抗肿瘤剂的联合结合：1)顺铂和氨甲蝶呤；2)阿霉素、长春花碱、环磷酰胺和5-氟尿嘧啶；3)长春花碱、阿霉素、顺铂、氨甲蝶呤；4)长春花碱、顺铂、氨甲蝶呤；5)环磷酰胺、阿霉素、顺铂；6)5-氟尿嘧啶、顺铂。实施例6

胰腺癌

在美国约有2％的新癌症患者被诊断为胰腺癌。胰腺癌一般被划分为两种临床类型：1)腺癌(转移的和非转移的)，和2)囊性瘤(严重的囊腺瘤、浆液性囊性瘤、***状囊性瘤、腺泡细胞囊腺癌、囊性绒毛膜癌、囊性畸胎瘤和血管瘤)。

可用于本发明的治疗非迁移性腺癌的优选联合治疗方法包括使用MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂以及术前胆道减压法(对于患阻塞性黄胆的患者)；手术切除术，包括普通切除、扩大切除或根除术及远端胰切除术(肿瘤体及尾部)；辅助放射法；和化疗。

对于迁移性腺癌的治疗，优选的联合治疗由本发明的抗血管生成抑制剂与连续的5-氟尿嘧啶治疗以及随后每周用顺铂治疗组成。

对于***更优选的联合治疗是使用MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂与切除术。实施例7

卵巢癌

体腔上皮癌有大约90％是卵巢癌。卵巢癌的优选治疗方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

可用于与抗血管生成抑制剂联合使用的单一药物包括、但不限于：烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗***、泼尼莫司汀、二羟基白消安、半乳糖醇、α-干扰素和γ-干扰素。

治疗体腔上皮癌的优选的联合是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合组合：1)顺铂，阿霉素，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，阿霉素，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；1O)六甲蜜胺，阿霉素，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。

生殖细胞卵巢癌占卵巢癌病例的约5％。生殖细胞卵巢癌主要分为两类：无性细胞瘤和非无性细胞瘤。非无性细胞瘤又分为畸胎瘤、内胚层窦肿瘤、胚胎癌、chloricarcinoma、多胚瘤及混合细胞瘤。

治疗生殖细胞卵巢癌的优选方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗生殖细胞卵巢癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合与下列抗肿瘤剂的联合组合：1)长春新碱，放线菌素D，环磷酰胺；2)博莱霉素，依托泊苷，顺铂；3)长春花碱，博莱霉素，顺铂。

输卵管癌是最少见的一类卵巢癌，在美国每年大约有400个新癌症病例是输卵管癌。***状严重腺癌占所有输卵管恶性肿瘤的大约90％。

治疗输卵管癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗输卵管癌的更优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂的联合与一种或多种下列抗肿瘤剂的联合结合：烷化剂、异环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉酚、阿霉素、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、丝裂霉素、六甲蜜胺、孕激素、抗***、泼尼莫司汀、二羟基白消安、半乳糖醇、α-干扰素和γ-干扰素。

治疗输卵管癌的甚至更为优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂的联合与下列抗肿瘤剂的联合组合：1)顺铂，阿霉素，环磷酰胺；2)六甲蜜胺，环磷酰胺，阿霉素，顺铂；3)环磷酰胺，六甲蜜胺，5-氟尿嘧啶，顺铂；4)美法仑，六甲蜜胺，环磷酰胺；5)美法仑，阿霉素，环磷酰胺；6)环磷酰胺，顺铂，卡铂；7)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，顺铂；8)环磷酰胺，阿霉素，六甲蜜胺，卡铂；9)环磷酰胺，顺铂；10)六甲蜜胺，阿霉素，卡铂；11)环磷酰胺，六甲蜜胺，阿霉素，顺铂；12)卡铂，环磷酰胺；13)顺铂，环磷酰胺。实施例8

中枢神经***癌

中枢神经***癌在美国新的癌症病例中占约2％。常见的颅内肿瘤包括神经胶质瘤，脑脊膜瘤，神经鞘瘤和腺瘤。

治疗中枢神经***癌的优选的方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂联合。

治疗恶性神经胶质瘤的优选方法是将治疗有效量的一种或多种MMP抑制剂和/或COX-2抑制剂的联合与下列疗法和抗肿瘤剂的联合组合：1)放疗，BCNU(卡莫司汀)；2)放疗，甲基CCNU(罗氮芥)；3)放疗，甲泼尼龙；4)放疗，丙卡巴肼；5)放疗，BCNU，甲泼尼龙；6)高分次(hyperfraction)放疗，BCNU；7)放疗，米索硝唑，BCNU；8)放疗，链脲霉素；9)放疗，BCNU，丙卡巴肼；10)放疗，BCNU，羟基脲，丙卡巴肼，VM-26；11)放疗，BNCU，5-氟尿嘧啶；12)放疗，甲基CCNU，达卡巴嗪；13)放疗，米索硝唑，BCNU；14)地吖醌；15)放疗，PCNU；16)丙卡巴肼(甲基苄肼)；CCNU；长春新碱。优选的放射剂量是约5,500至约6,000 cGY。优选的放射致敏剂包括米索硝唑，动脉内Budr和静脉内碘苷(IUdR)。还打算将放射外科手术与抗血管生成剂联合使用。实施例9

联合治疗的其他实例列在表22中。表22.联合治疗实例

COX-2抑制剂	MMP抑制剂
		Celecoxib	化合物M1
Celecoxib	化合物M2
		Celecoxib	化合物M3
Celecoxib	化合物M4
		Celecoxib	化合物M5

Celecoxib	化合物M7
		Celecoxib	Bay-12-9566
Celecoxib	Metastat
		Celecoxib	D-2163
Celecoxib	D-1927
		Rofecoxib	化合物M1
Rofecoxib	化合物M2
		Rofecoxib	化合物M3
Rofecoxib	化合物M4
		Rofecoxib	化合物M5
Rofecoxib	化合物M7
		Rofecoxib	马马司他
Rofecoxib	Bay-12-9566
		Rofecoxib	AG-3340
Rofecoxib	Metastat
		Rofecoxib	D-2163
Rofecoxib	D-1927
		JTE-522	化合物M1
JTE-522	化合物M2
		JTE-522	化合物M3
JTE-522	化合物M4
		JTE-522	化合物M5
JTE-522	化合物M7
		JTE-522	马马司他
JTE-522	Bay-12-9566
		JTE-522	AG-3340
JTE-522	Metastat
		JTE-522	D-2163
JTE-522	D-1927

在表23中列出了联合治疗的其他实例。表23.联合治疗的其他实例

COX-2抑制剂	MMP抑制剂	抗肿瘤剂	适应征
				Celecoxib	化合物M1	阿纳托唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	Capecitabine	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	多西他奇	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌

Celecoxib	化合物M1	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	化合物M1	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M1	依托泊苷	肺癌
Celecoxib	化合物M1	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	化合物M1	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M1	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M1	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M1	顺铂
Celecoxib	化合物M2	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	化合物M2	来曲唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	甲地孕酮	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	紫杉醇	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	他莫昔芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	托瑞米芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M2	托泊替堪	肺癌
Celecoxib	化合物M2	依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M2	氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌

Celecoxib	化合物M2	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M2	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M2	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M2	顺铂
Celecoxib	化合物M3	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	化合物M3	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	化合物M3	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	依托泊苷	肺癌
Celecoxib	化合物M3	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	化合物M3	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M3	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M3	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M3	顺铂
Celecoxib	化合物M4	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	Capecitabine	乳腺癌

Celecoxib	化合物M4	多西他奇	乳腺癌，胰腺癌
				Celecoxib	化合物M4	吉西他滨	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	托瑞米芬	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M4	长春瑞宾	肺癌
Celecoxib	化合物M4	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M4	依托泊苷	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M4	依立替康(CPT-11)	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M4	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M4	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M4	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M4	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M4	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M4	顺铂
Celecoxib	化合物M5	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	多西他奇	乳腺癌，胰腺癌
				Celecoxib	化合物M5	吉西他滨	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	托瑞米芬	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M5	长春瑞宾	肺癌
Celecoxib	化合物M5	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	依托泊苷	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	氟尿嘧啶	结肠癌，

			膀胱癌
				Celecoxib	化合物M5	依立替康(CPT-11)	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M5	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M5	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M5	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M5	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M5	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M5	顺铂
Celecoxib	化合物M7	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	多西他奇	乳腺癌，胰腺癌
				Celecoxib	化合物M7	吉西他滨	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	托瑞米芬	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M7	长春瑞宾	肺癌
Celecoxib	化合物M7	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M7	依托泊苷	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M7	依立替康(CPT-11)	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M7	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	化合物M7	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M7	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	卡铂	脑癌
				Celecoxib	化合物M7	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	化合物M7	酮康唑	***癌
				Celecoxib	化合物M7	顺铂

Celecoxib	Bay-12-9566	阿纳托唑	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	Capecitabine	脑癌
Celecoxib	Bay-12-9566	多西他奇	***癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	吉西他滨	***癌
Celecoxib	Bay-12-9566	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	依托泊苷	肺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	Bay-12-9566	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	DFMO	结肠癌
Celecoxib	Bay-12-9566	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	Bay-12-9566	硒	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	Bay-12-9566	卡铂	脑癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	Bay-12-9566	酮康唑	***癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	顺铂
Celecoxib	Metastat	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	Capecitabine	乳腺癌
Cel ecoxib	Metastat	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	Metastat	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	Metastat	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	Metastat	依托泊苷	肺癌

Celecoxib	Metastat	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	Metastat	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	Metastat	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	Metastat	DFMO	结肠癌
Celecoxib	Metastat	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	Metastat	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	Metastat	硒	结肠癌
				Celecoxib	Metastat	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	Metastat	卡铂	脑癌
				Celecoxib	Metastat	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	Metastat	酮康唑	***癌
				Celecoxib	Metastat	顺铂
Celecoxib	D-2163	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	D-2163	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	D-2163	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	D-2163	依托泊苷	肺癌
Celecoxib	D-2163	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	D-2163	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	D-2163	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	D-2163	DFMO	结肠癌
Celecoxib	D-2163	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	D-2163	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	D-2163	硒	结肠癌
				Celecoxib	D-2163	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	D-2163	卡铂	脑癌
				Celecoxib	D-2163	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	D-2163	酮康唑	***癌
				Celecoxib	D-2163	顺铂

Celecoxib	D-1927	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	D-1927	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	D-1927	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	D-1927	依托泊苷	肺癌
Celecoxib	D-1927	氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	D-1927	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Celecoxib	D-1927	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	D-1927	DFMO	结肠癌
Celecoxib	D-1927	熊去氧胆酸	结肠癌
				Celecoxib	D-1927	碳酸钙	结肠癌
Celecoxib	D-1927	硒	结肠癌
				Celecoxib	D-1927	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	D-1927	卡铂	脑癌
				Celecoxib	D-1927	乙酸戈舍瑞林	***癌
Celecoxib	D-1927	酮康唑	***癌
				Celecoxib	D-1927	顺铂
Celecoxib	化合物M1	阿纳托唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	Capecitabine	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	多西他奇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Celecoxib	化合物M1	来曲唑	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	甲地孕酮	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	紫杉醇	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	他莫昔芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	托瑞米芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Celecoxib	化合物M1	托泊替堪	肺癌

Celecoxib	化合物M1	依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M1	氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M1	类视黄醇	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	DFMO	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	熊去氧胆酸	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	碳酸钙	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	硒	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	舒林酸砜	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	卡铂	脑癌
Celecoxib	化合物M1	乙酸戈舍瑞林	***癌
				Celecoxib	化合物M1	酮康唑	***癌
Celecoxib	化合物M1	顺铂
				Celecoxib	化合物M2	阿纳托唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	Capecitabine	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	多西他奇	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
				Celecoxib	化合物M2	来曲唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	甲地孕酮	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	紫杉醇	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	他莫昔芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	托瑞米芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M2	托泊替堪	肺癌
Celecoxib	化合物M2	依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M2	氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M2	类视黄醇	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	DFMO	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	熊去氧胆酸	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	碳酸钙	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	硒	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	舒林酸砜	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	卡铂	脑癌
Celecoxib	化合物M2	乙酸戈舍瑞林	***癌
				Celecoxib	化合物M2	酮康唑	***癌

Celecoxib	化合物M2	顺铂
				Celecoxib	化合物M3	阿纳托唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	Capecitabine	乳腺癌
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Celecoxib	化合物M3	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
				Celecoxib	化合物M3	来曲唑	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	甲地孕酮	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	紫杉醇	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	他莫昔芬	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	托瑞米芬	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
				Celecoxib	化合物M3	托泊替堪	肺癌
Celecoxib	化合物M3	依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M3	类视黄醇	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	DFMO	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	熊去氧胆酸	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	碳酸钙	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	硒	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	舒林酸砜	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	卡铂	脑癌
Celecoxib	化合物M3	乙酸戈舍瑞林	***癌
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Celecoxib	化合物M4	长春瑞宾	肺癌

Celecoxib	化合物M4	托泊替堪	肺癌
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Celecoxib	化合物M4	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
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Celecoxib	化合物M4	类视黄醇	结肠癌
				Celecoxib	化合物M4	DFMO	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	熊去氧胆酸	结肠癌
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Celecoxib	化合物M4	硒	结肠癌
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Celecoxib	化合物M4	卡铂	脑癌
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Celecoxib	化合物M5	托泊替堪	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	依托泊苷	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
				Celecoxib	化合物M5	依立替康(CPT-11)	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	类视黄醇	结肠癌
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Celecoxib	化合物M5	硒	结肠癌
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Celecoxib	化合物M5	酮康唑	***癌
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Celecoxib	化合物M7	托泊替堪	肺癌
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Celecoxib	化合物M7	硒	结肠癌
				Celecoxib	化合物M7	舒林酸砜	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	卡铂	脑癌
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Celecoxib	化合物M7	酮康唑	***癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	阿纳托唑	结肠癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	多西他奇	***癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	来曲唑	乳腺癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	托泊替堪	肺癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	硒	结肠癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	卡铂	脑癌
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Rofecoxib	Bay-12-9566	酮康唑	***癌
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Rofecoxib	Metastat	阿纳托唑	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	Capecitabine	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	多西他奇	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
Rofecoxib	Metastat	来曲唑	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	甲地孕酮	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	紫杉醇	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	他莫昔芬	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	托瑞米芬	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
Rofecoxib	Metastat	托泊替堪	肺癌
				Rofecoxib	Metastat	依托泊苷	肺癌
Rofecoxib	Metastat	氟尿嘧啶	结肠癌
				Rofecoxib	Metastat	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
Rofecoxib	Metastat	类视黄醇	结肠癌
				Rofecoxib	Metastat	DFMO	结肠癌
Rofecoxib	Metastat	熊去氧胆酸	结肠癌
				Rofecoxib	Metastat	碳酸钙	结肠癌
Rofecoxib	Metastat	硒	结肠癌
				Rofecoxib	Metastat	舒林酸砜	结肠癌
Rofecoxib	Metastat	卡铂	脑癌
				Rofecoxib	Metastat	乙酸戈舍瑞林	***癌

Rofecoxib	Metastat	酮康唑	***癌
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Rofecoxib	D-2163	阿纳托唑	乳腺癌
				Rofecoxib	D-2163	Capecitabine	乳腺癌
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Rofecoxib	D-2163	来曲唑	乳腺癌
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Rofecoxib	D-1927	阿纳托唑	乳腺癌
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Rofecoxib	D-1927	多西他奇	乳腺癌
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Rofecoxib	D-1927	托瑞米芬	乳腺癌
				Rofecoxib	D-1927	长春瑞宾	乳腺癌，

			肺癌
				Rofecoxib	D-1927	托泊替堪	肺癌
Rofecoxib	D-1927	依托泊苷	肺癌
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Rofecoxib	D-1927	顺铂
				JTE-522	化合物M1	阿纳托唑	乳腺癌
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JTE-522	化合物M4	卡铂	脑癌
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JTE-522	化合物M4	酮康唑	***癌
				JTE-522	化合物M4	顺铂
JTE-522	化合物M5	阿纳托唑	乳腺癌
				JTE-522	化合物M5	Capecitabine	乳腺癌
JTE-522	化合物M5	多西他奇	乳腺癌，胰腺癌
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JTE-522	化合物M5	来曲唑	乳腺癌
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JTE-522	化合物M5	紫杉醇	乳腺癌
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JTE-522	化合物M5	托瑞米芬	乳腺癌，肺癌
				JTE-522	化合物M5	长春瑞宾	肺癌
JTE-522	化合物M5	托泊替堪	肺癌
				JTE-522	化合物M5	依托泊苷	结肠癌
JTE-522	化合物M5	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
				JTE-522	化合物M5	依立替康(CPT-11)	结肠癌
JTE-522	化合物M5	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	化合物M5	DFMO	结肠癌
JTE-522	化合物M5	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	化合物M5	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	化合物M5	硒	结肠癌
				JTE-522	化合物M5	舒林酸砜	结肠癌
JTE-522	化合物M5	卡铂	脑癌
				JTE-522	化合物M5	乙酸戈舍瑞林	***癌
JTE-522	化合物M5	酮康唑	***癌
				JTE-522	化合物M5	顺铂
JTE-522	化合物M7	阿纳托唑	乳腺癌
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JTE-522	化合物M7	多西他奇	乳腺癌，胰腺癌
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JTE-522	化合物M7	来曲唑	乳腺癌
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JTE-522	化合物M7	托瑞米芬	乳腺癌，肺癌
				JTE-522	化合物M7	长春瑞宾	肺癌
JTE-522	化合物M7	托泊替堪	肺癌
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JTE-522	化合物M7	氟尿嘧啶	结肠癌，膀胱癌
				JTE-522	化合物M7	依立替康(CPT-11)	结肠癌
JTE-522	化合物M7	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	化合物M7	DFMO	结肠癌
JTE-522	化合物M7	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	化合物M7	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	化合物M7	硒	结肠癌
				JTE-522	化合物M7	舒林酸砜	结肠癌
JTE-522	化合物M7	卡铂	脑癌
				JTE-522	化合物M7	乙酸戈舍瑞林	***癌
JTE-522	化合物M7	酮康唑	***癌
				JTE-522	化合物M7	顺铂
JTE-522	Bay-12-9566	阿纳托唑	结肠癌
				JTE-522	Bay-l2-9566	Capecitabine	脑癌
JTE-522	Bay-12-9566	多西他奇	***癌
				JTE-522	Bay-12-9566	吉西他滨	***癌
JTE-522	Bay-12-9566	来曲唑	乳腺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	甲地孕酮	乳腺癌
JTE-522	Bay-12-9566	紫杉醇	乳腺癌
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JTE-522	Bay-12-9566	托瑞米芬	乳腺癌
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JTE-522	Bay-12-9566	托泊替堪	肺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	依托泊苷肺癌
JTE-522	Bay-12-9566	氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	Bay-12-9566	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
JTE-522	Bay-12-9566	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	Bay-12-9566	DFMO	结肠癌
JTE-522	Bay-12-9566	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	Bay-12-9566	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	Bay-12-9566	硒	结肠癌
				JTE-522	Bay-12-9566	舒林酸砜	结肠癌

JTE-522	Bay-12-9566	卡铂	脑癌
				JTE-522	Bay-12-9566	乙酸戈舍瑞林	***癌
JTE-522	Bay-12-9566	酮康唑	***癌
				JTE-522	Bay-12-9566	顺铂
JTE-522	Metastat	阿纳托唑	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	Capecitabine	乳腺癌
JTE-522	Metastat	多西他奇	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
JTE-522	Metastat	来曲唑	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	甲地孕酮	乳腺癌
JTE-522	Metastat	紫杉醇	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	他莫昔芬	乳腺癌
JTE-522	Metastat	托瑞米芬	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
JTE-522	Metastat	托泊替堪	肺癌
				JTE-522	Metastat	依托泊苷	肺癌
JTE-522	Metastat	氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	Metastat	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
JTE-522	Metastat	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	Metastat	DFMO	结肠癌
JTE-522	Metastat	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	Metastat	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	Metastat	硒	结肠癌
				JTE-522	Metastat	舒林酸砜	结肠癌
JTE-522	Metastat	卡铂	脑癌
				JTE-522	Metastat	乙酸戈舍瑞林	***癌
JTE-522	Metastat	酮康唑	***癌
				JTE-522	Metastat	顺铂
JTE-522	D-2163	阿纳托唑	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	Capecitabine	乳腺癌
JTE-522	D-2163	多西他奇	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
JTE-522	D-2163	来曲唑	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	甲地孕酮	乳腺癌
JTE-522	D-2163	紫杉醇	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	他莫昔芬	乳腺癌

JTE-522	D-2163	托瑞米芬	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
JTE-522	D-2163	托泊替堪	肺癌
				JTE-522	D-2163	依托泊苷	肺癌
JTE-522	D-2163	氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	D-2163	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
JTE-522	D-2163	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	D-2163	DFMO	结肠癌
JTE-522	D-2163	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	D-2163	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	D-2163	硒	结肠癌
				JTE-522	D-2163	舒林酸砜	结肠癌
JTE-522	D-2163	卡铂	脑癌
				JTE-522	D-2163	乙酸戈舍瑞林	***癌
JTE-522	D-2163	酮康唑	***癌
				JTE-522	D-2163	顺铂
JTE-522	D-1927	阿纳托唑	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	Capecitabine	乳腺癌
JTE-522	D-1927	多西他奇	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	吉西他滨	乳腺癌，胰腺癌
JTE-522	D-1927	来曲唑	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	甲地孕酮	乳腺癌
JTE-522	D-1927	紫杉醇	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	他莫昔芬	乳腺癌
JTE-522	D-1927	托瑞米芬	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	长春瑞宾	乳腺癌，肺癌
JTE-522	D-1927	托泊替堪	肺癌
				JTE-522	D-1927	依托泊苷	肺癌
JTE-522	D-1927	氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	D-1927	依立替康(CPT-11)	结肠癌，膀胱癌
JTE-522	D-1927	类视黄醇	结肠癌
				JTE-522	D-1927	DFMO	结肠癌
JTE-522	D-1927	熊去氧胆酸	结肠癌
				JTE-522	D-1927	碳酸钙	结肠癌
JTE-522	D-1927	硒	结肠癌

JTE-522	D-1927	舒林酸砜	结肠癌
				JTE-522	D-1927	卡铂	脑癌
JTE-522	D-1927	乙酸戈舍瑞林	***癌
				JTE-522	D-1927	酮康唑	***癌
JTE-522	D-1927	顺铂

在下面的表24中列出了其他联合治疗的实例。表24.其他联合治疗的实例

COX-2抑制剂	MMP抑制剂	抗肿瘤剂	适应征
				Celecoxib	化合物M1	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M1	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Celecoxib	化合物M1	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Celecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Celecoxib	化合物M1	依托泊苷，卡铂	肺癌
Celecoxib	化合物M1	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M1	紫杉醇，卡铂	肺癌
Celecoxib	化合物M1	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M1	紫杉醇，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M2	阿霉素和	乳腺癌

		环磷酰胺
				Celecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M2	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Celecoxib	化合物M2	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Celecoxib	化合物M2	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M2	依托泊苷，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M2	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M2	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M2	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M3	阿霉素，环磷酰胺，氨	乳腺癌

		甲蝶呤，氟尿嘧啶
				Celecoxib	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M3	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Celecoxib	化合物M3	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Celecoxib	化合物M3	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	依托泊苷，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M3	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M3	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M3	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M4	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M4	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Celecoxib	化合物M4	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Celecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Celecoxib	化合物M4	依托泊苷，卡铂	肺癌
Celecoxib	化合物M4	依托泊苷，顺铂	肺癌

Celecoxib	化合物M4	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M4	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M4	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M5	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Celecoxib	化合物M5	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Celecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	依托泊苷，卡铂	肺癌
Celecoxib	化合物M5	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	紫杉醇，卡铂	肺癌
Celecoxib	化合物M5	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M5	紫杉醇，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M7	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	长春花碱，阿霉素，	乳腺癌

		噻替派，和氟***
				Celecoxib	化合物M7	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	化合物M7	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Celecoxib	化合物M7	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Celecoxib	化合物M7	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Celecoxib	化合物M7	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M7	依托泊苷，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M7	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	化合物M7	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	化合物M7	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Celecoxib	Bay-12-9566	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌

Celecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	依托泊苷，卡铂	肺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	紫杉醇，卡铂	肺癌
Celecoxib	Bay-12-9566	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Celecoxib	Bay-12-9566	紫杉醇，顺铂	肺癌
Celecoxib	Metastat	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Celecoxib	Metastat	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Celecoxib	Metastat	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Celecoxib	Metastat	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Celecoxib	Metastat	依托泊苷，顺铂	肺癌
Celecoxib	Metastat	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	Metastat	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	Metastat	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	D-2163	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	环磷酰胺，氟尿嘧啶和	乳腺癌

		米托蒽醌
				Celecoxib	D-2163	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Celecoxib	D-2163	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Celecoxib	D-2163	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Celecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Celecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Celecoxib	D-2163	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Celecoxib	D-2163	依托泊苷，顺铂	肺癌
Celecoxib	D-2163	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Celecoxib	D-2163	吉西他滨，顺铂	肺癌
Celecoxib	D-2163	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Celecoxib	D-1927	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Celecoxib	D-1927	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Celecoxib	D-1927	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌

Celecoxib	D-1927	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Celecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Celecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Celecoxib	D-1927	依托泊苷，卡铂	肺癌
Celecoxib	D-1927	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Celecoxib	D-1927	紫杉醇，卡铂	肺癌
Celecoxib	D-1927	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Celecoxib	D-1927	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M1	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M1	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M1	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M1	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M1	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M1	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Rofecoxib	化合物M1	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Rofecoxib	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Rofecoxib	化合物M1	依托泊苷，卡铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M1	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M1	紫杉醇，卡铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M1	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M1	紫杉醇，顺铂	肺癌

Rofecoxib	化合物M2	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M2	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M2	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M2	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M2	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M2	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M2	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	化合物M2	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M2	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M2	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M2	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M2	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M3	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M3	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M3	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M3	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌

Rofecoxib	化合物M3	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M3	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M3	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	化合物M3	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M3	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M3	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M3	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M3	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M4	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M4	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M4	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M4	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M4	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M4	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Rofecoxib	化合物M4	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Rofecoxib	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Rofecoxib	化合物M4	依托泊苷，卡铂	肺癌

Rofecoxib	化合物M4	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M4	紫杉醇，卡铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M4	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M4	紫杉醇，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M5	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M5	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M5	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M5	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M5	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M5	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M5	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	化合物M5	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M5	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M5	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M5	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M5	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M7	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M7	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M7	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌

Rofecoxib	化合物M7	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M7	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M7	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	化合物M7	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Rofecoxib	化合物M7	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	化合物M7	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	化合物M7	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M7	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M7	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	化合物M7	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	化合物M7	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，依	肺癌

		托泊苷
				Rofecoxib	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	Bay-12-9566	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	Bay-12-9566	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	Metastat	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	Metastat	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
Rofecoxib	Metastat	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				Rofecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
Rofecoxib	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				Rofecoxib	Metastat	依托泊苷，卡铂	肺癌
Rofecoxib	Metastat	依托泊苷，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	Metastat	紫杉醇，卡铂	肺癌
Rofecoxib	Metastat	吉西他滨，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	Metastat	紫杉醇，顺铂	肺癌
Rofecoxib	D-2163	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				Rofecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌

Rofecoxib	D-2163	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				Rofecoxib	D-2163	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
Rofecoxib	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				Rofecoxib	D-2163	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	D-2163	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
Rofecoxib	D-2163	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	D-2163	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	D-2163	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	D-2163	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	D-2163	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	D-2163	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	D-2163	紫杉醇，顺铂	肺癌
				Rofecoxib	D-1927	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
Rofecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	D-1927	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
Rofecoxib	D-1927	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				Rofecoxib	D-1927	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
Rofecoxib	D-1927	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				Rofecoxib	D-1927	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
Rofecoxib	D-1927	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌

Rofecoxib	D-1927	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				Rofecoxib	D-1927	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
Rofecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				Rofecoxib	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
Rofecoxib	D-1927	依托泊苷，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	D-1927	依托泊苷，顺铂	肺癌
Rofecoxib	D-1927	紫杉醇，卡铂	肺癌
				Rofecoxib	D-1927	吉西他滨，顺铂	肺癌
Rofecoxib	D-1927	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M1	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M1	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	化合物M1	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
JTE-522	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M1	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M1	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M1	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
JTE-522	化合物M1	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				JTE-522	化合物M1	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
JTE-522	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				JTE-522	化合物M1	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
JTE-522	化合物M1	依托泊苷，卡铂	肺癌
				JTE-522	化合物M1	依托泊苷，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M1	紫杉醇，卡铂	肺癌
				JTE-522	化合物M1	吉西他滨，顺铂	肺癌

JTE-522	化合物M1	紫杉醇，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M2	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
JTE-522	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M2	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
JTE-522	化合物M2	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				JTE-522	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
JTE-522	化合物M2	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M2	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M2	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M2	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	化合物M2	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	化合物M2	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	化合物M2	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M2	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M2	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M2	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M2	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M3	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M3	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	化合物M3	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
JTE-522	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M3	环磷酰胺，氨甲蝶呤，	乳腺癌

		氟尿嘧啶
				JTE-522	化合物M3	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M3	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M3	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	化合物M3	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	化合物M3	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	化合物M3	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M3	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M3	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M3	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M3	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M4	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M4	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	化合物M4	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
JTE-522	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M4	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M4	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M4	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
JTE-522	化合物M4	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				JTE-522	化合物M4	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
JTE-522	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				JTE-522	化合物M4	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌

JTE-522	化合物M4	依托泊苷，卡铂	肺癌
				JTE-522	化合物M4	依托泊苷，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M4	紫杉醇，卡铂	肺癌
				JTE-522	化合物M4	吉西他滨，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M4	紫杉醇，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M5	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
JTE-522	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M5	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
JTE-522	化合物M5	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				JTE-522	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
JTE-522	化合物M5	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M5	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M5	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M5	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	化合物M5	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	化合物M5	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	化合物M5	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M5	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M5	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M5	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M5	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	化合物M7	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M7	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	化合物M7	米托蒽醌，氟尿嘧啶和	乳腺癌

		甲酰四氢叶酸
				JTE-522	化合物M7	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
JTE-522	化合物M7	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	化合物M7	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	化合物M7	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	化合物M7	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	化合物M7	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	化合物M7	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	化合物M7	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M7	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M7	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	化合物M7	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	化合物M7	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	Bay-12-9566	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	Bay-12-9566	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
JTE-522	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	Bay-12-9566	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
JTE-522	Bay-12-9566	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
				JTE-522	Bay-12-9566	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌

JTE-522	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
JTE-522	Bay-12-9566	依托泊苷，卡铂	肺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	依托泊苷，顺铂	肺癌
JTE-522	Bay-12-9566	紫杉醇，卡铂	肺癌
				JTE-522	Bay-12-9566	吉西他滨，顺铂	肺癌
JTE-522	Bay-12-9566	紫杉醇，顺铂	肺癌
				JTE-522	Metastat	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
JTE-522	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
JTE-522	Metastat	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
JTE-522	Metastat	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	Metastat	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	Metastat	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	Metastat	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	Metastat	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	Metastat	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	Metastat	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	Metastat	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	Metastat	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	Metastat	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	D-2163	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，和氟	乳腺癌

		尿嘧啶
				JTE-522	D-2163	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
JTE-522	D-2163	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
JTE-522	D-2163	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	D-2163	长春花碱，阿霉素，噻替派，氟***	乳腺癌
				JTE-522	D-2163	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	D-2163	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	D-2163	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	D-2163	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	D-2163	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	D-2163	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	D-2163	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	D-2163	紫杉醇，顺铂	肺癌
JTE-522	D-1927	阿霉素和环磷酰胺	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，和氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	D-1927	环磷酰胺，氟尿嘧啶和米托蒽醌	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	米托蒽醌，氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸	乳腺癌
JTE-522	D-1927	长春花碱，阿霉素，噻替派，和氟***	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
JTE-522	D-1927	阿霉素，环磷酰胺，氨甲蝶呤，氟尿嘧啶	乳腺癌
				JTE-522	D-1927	长春花碱，阿霉素，	乳腺癌

		噻替派，氟***
				JTE-522	D-1927	氟尿嘧啶，左旋咪唑	结肠癌
JTE-522	D-1927	甲酰四氢叶酸，氟尿嘧啶	结肠癌
				JTE-522	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，依托泊苷	肺癌
JTE-522	D-1927	环磷酰胺，阿霉素，长春新碱	肺癌
				JTE-522	D-1927	依托泊苷，卡铂	肺癌
JTE-522	D-1927	依托泊苷，顺铂	肺癌
				JTE-522	D-1927	紫杉醇，卡铂	肺癌
JTE-522	D-1927	吉西他滨，顺铂	肺癌
				JTE-522	D-1927	紫杉醇，顺铂	肺癌

生物学评价COX-2抑制剂1.Lewis肺模型：

在左爪给小鼠皮下注射悬浮在30％ Matrigel中的1×10⁶个肿瘤细胞，并用phlethysmometer每周两次评估肿瘤的体积，一共进行30-60天。在实验过程中，在24小时协议内抽血两次以测定血浆浓度，并通过AUC分析评价总体照射量。数据以平均值+/-SEM表示。通过t检验和Mann-Whitney检验，使用InStat软件包评价两种手段之间的差别。将Celecoxib以160-3200ppm的剂量在食物中提供给动物以使这些肿瘤的生长延迟。Celecoxib的抑制作用是剂量依赖的，与对照肿瘤相比，其抑制作用的范围在48％-85％。通过在立体显微镜下对转移计数并通过接连的肺切片组织化学分析，对所有动物进行肺转移的分析。在160ppm的低剂量下，celecoxib不影响肺转移，但是当给予480-3200ppm的高剂量时，表面转移减少了50％以上。此外，病理组织学分析表明celecoxib剂量依赖性地减少肺中转移损害的大小。2.HT-29模型：

在左爪给小鼠皮下注射悬浮在30％ Matrigel中的1×10⁶个肿瘤细胞，并用phlethysmometer每周两次评估肿瘤的体积，一共进行30-60天。在裸鼠中植入人结肠癌细胞(HT-29)以产生肿瘤，该肿瘤在30-50天达到0.6-2ml。在实验过程中，在24小时协议内抽血两次以测定血浆浓度，并通过AUC分析评价总体照射量。数据以平均值+/-SEM表示。通过t检验和Mann-Whitney检验，使用InStat软件包评价两种手段之间的差别。

A.在第5、7和9天，在有或无celecoxib存在于食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射细胞毒素，对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用涉及COX-2抑制剂的celecoxib(SC-58236)治疗使肿瘤体积减小了89％。以同样的分析，在饮用水中，以2mg/kg/天的几乎最大耐受剂量给予消炎痛，抑制77％肿瘤的形成。此外，COX-2选择性抑制剂完全抑制了肺转移的形成，而非选择性NSAID消炎痛则无效。这些研究的结果证明，当给患肿瘤的小鼠在食物中施用celecoxib作为唯一的治疗时，该治疗可以延迟肿瘤的生长和转移。再者，当celecoxib与细胞毒性药物例如环磷酰胺联合施用时，观察到积极的作用。

B.在第二项分析中，在第12-15天，用5-FU对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。在第12、13、14和15天，在有或无celecoxib存在于食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射5-FU，对注射有HT-29癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用celecoxib治疗使肿瘤体积减小了68％。以同样的分析，5-FU使肿瘤体积减小了61％。此外，celecoxib与5-FU联合使肿瘤体积减小了83％。

C.在第三项分析中，在第14-17天，在有或无celecoxib(1600ppm)和valdecoxib(160ppm)存在手食物中的情况下，以50mg/kg的剂量腹膜内注射5-FU，对注射有HT-29结肠癌细胞的小鼠进行治疗。通过测量肿瘤的体积测定两种药物的功效。用5-FU治疗使肿瘤体积减小了35％。用celecoxib和valdecoxib治疗使肿瘤体积分别减小了52％和69％。以同样的分析，5-FU与celecoxib联合使肿瘤体积减小了72％，而5-FU与valdecoxib联合使肿瘤体积减小了74b％(表21)。表25.单独施用Celecoxib和Valdecoxib以及与5-氟尿嘧啶联合对肿瘤体积的影响。

天数	赋形剂	5FU50mpk	celec-oxib160ppm	celec-oxib160ppm/5FU50mpk	valdec-oxib160ppm	valdec-oxib160ppm/5FU50mpk
							11	0.04	0.05	0.05	0.05	0.06	0.06
14	0.13	0.12	0.13	0.13	0.13	0.13
							18	0.19	0.16	0.17	0.14	0.17	0.16
21	0.23	0.21	0.2	0.17	0.2	0.19
							28	0.38	0.3	0.25	0.22	0.25	0.21
35	0.62	0.46	0.35	0.28	0.32	0.29
							42	1.01	0.68	0.52	0.32	0.36	0.31

                         体积(ml)

D.在第四项分析中，从第10天开始，用在食物中的celecoxib(10、40或160ppm)治疗注射有HT-29结肠癌细胞的小鼠。观察大概的剂量依赖作用。(表26)。表26.Celecoxib抑制HT-29人结肠癌

天数	赋形剂	10ppm	40ppm	160ppm
					14	0.114	0.124	0.125	0.120
22	0.25	0.25	0.19	0.14
					28	0.45	0.36	0.27	0.21
35	0.79	0.57	0.4	0.3
					42	1.38	0.89	0.68	0.49
50	1.9	1.49	1.04	0.8

                  体积(ml)MMP抑制剂1.胰细胞(PC-3)模型：

在该研究中，试验组为赋形剂对照、化合物M14、化合物M14与顺铂和仅使用顺铂的组，每组n＝10。用测径规测量肿瘤，并用椭圆体(elipsoid)体积公式计算肿瘤体积。在注射肿瘤细胞后第8天经腹膜注射10mpk剂量的顺铂。在同一天，早晨注射肿瘤细胞，下午约6：00首次施用50mpk化合物M14。随后每天两次施用化合物M14。在第25天测量肿瘤体积(mm3)。下列数据清楚地表明MMP抑制剂与顺铂的联合改善了应答。

PC3模型PCP抑制剂联合研究结果
		给药PC3模型	第25天的肿瘤体积(mm3)
赋形剂	860
		顺铂	630
化合物M14	480
		化合物M14与顺铂	110

2.乳腺肿瘤模型：

该研究基本上如PC-3模型一样进行。将MX-1乳腺肿瘤切片植入(用套针)裸鼠中，每组n＝10。在肿瘤达到60-120mg大小时，开始施用化合物M14(10mpk或50mpk，每天两次口服)。连续给药26天。前5天以9mpk的剂量施用紫杉酚，然后开始经腹膜内(interperitonal)途径给药。用测径规测量肿瘤，并用椭圆体(elipsoid)体积公式计算肿瘤体积。下表所列结果清楚地表明联合治疗改善了应答。用低剂量化合物M14获得了改善的应答。

MX-1模型MMP抑制剂联合研究结果
		给药PC3模型	第25天的肿瘤体积(mm3)
赋形剂	1920
		紫杉酚	1280
化合物M14@10mpk	960
		化合物M14@50mpk	1260
化合物M14@50mpk+紫杉酚@9mpk	480
		化合物M14@10mpk+紫杉酚@9mpk	240

3.MX-1佐剂模型：

给小鼠植入MX-1肿瘤，并使其生长至50-100mm³。对动物施用环磷酰胺(100或80mpk)。给药这天为第1天。两周后，在肿瘤消退后将动物配对，并开始每天两次施用MMPI，直至实验结束。每周测量肿瘤体积。研究的终点为最终肿瘤大小1.5g。

	环磷酰胺剂量(mpk)	MMPI	MMPI剂量(mpk)	MDS	sem
						盐水				23.9	1.3
环磷酰胺	100			39.5	1.2
						环磷酰胺	80			37.2	1.5
环磷酰胺	100	化合物M14	200	52.7	2.9
						环磷酰胺	100	化合物M14	50	43.7	1.6
环磷酰胺	80	化合物M14	200	53.9	2.9
						环磷酰胺	80	化合物M14	50	44.2	1.8

MDS＝肿瘤重量达1.5g的平均天数4.用紫杉酚治疗的MX-1乳腺肿瘤：

给小鼠植入MX-1肿瘤，并使其生长至50-100mg。将动物配对，并将这天定为第1天。从第1天开始，每天两次用MMPI治疗，直至实验结束。每天4次(QD)经腹膜注射紫杉酚(15或9mpk)，连续治疗5天(第1-5天)。每周测量肿瘤体积，直至肿瘤大小1.5g大小的终点。

	紫杉酚剂量(mpk)	MMPI	MMPI剂量(mpk)	MDS	sem
						赋形剂				25.3	0.8
mmpi		化合物M14	100	32.2	2.8
						mmpi		化合物M14	20	34.7	3
紫杉酚+mmpi	18	化合物M14		56	11
						紫杉酚+mmpi	9	化合物M14		30.1	1.8
紫杉酚+mmpi	18	化合物M14	100	61
						紫杉酚+mmpi	9	化合物M14	100	46.7	3.7
紫杉酚+mmpi	18	化合物M14	20	59.3	7
						紫杉酚+mmpi	9	化合物M14	20	39.3	1.9

MDS＝1.5g5.用紫杉酚治疗的SK-mes肿瘤

给小鼠植入SK-mes肿瘤，并使其生长至50-100mg。将动物配对，并将这天定为第1天。从第1天开始，每天两次用MMPI治疗，直至实验结束。每天4次(QD)经腹膜注射紫杉酚(18或9mpk)，连续治疗5天(第1-5天)。每周测量肿瘤体积，直至肿瘤大小1.0g大小的终点。

	紫杉酚剂量(mpk)	MMPI	MMPI剂量(mpk)	MDS	sem
						赋形剂				21.2	2.1
mmpi		化合物M14	100	24.7	1.6
						mmpi		化合物M14	20	18	1.1
紫杉酚	18			31.5	2.4
						紫杉酚	9			26.1	2.3
紫杉酚+mmpi	18	化合物M14	100	43	4
						紫杉酚+mmpi	9	化合物M14	100	34.8	1.9
紫杉酚+mmpi	18	化合物M14	20	39.5	3.6
						紫杉酚+mmpi	9	化合物M14	20	34.1	5.7

MDS＝1.0g6.用依立替康治疗的HT-29肿瘤

给小鼠植入HT-29肿瘤，并使其生长至50-100mg。将动物配对，并将这天定为第1天。从第1天开始，每天两次用MMPI治疗，直至实验结束。每天4次(QD)经腹膜注射依立替康(100或50mpk)，连续治疗5天(第1-5天)。每周测量肿瘤体积，直至肿瘤大小1.0g大小的终点。

	依立替康剂量(mpk)	MMPI	MMPI剂量(mpk)	MDS	sem
						赋形剂				36.4	4.3
mmpi		化合物M14	100	37.9	5.0
						mmpi		化合物M14	20	36	4.2
依立替康	100			36.7	2.6
						依立替康	50			38.1	3.0
依立替康+mmpi	100	化合物M14	100	51.4	4.4
						依立替康+mmpi	50	化合物M14	100	44.4	4.0
依立替康+mmpi	100	化合物M14	20	40.6	4.7
						依立替康+mmpi	50	化合物M14	20	36.1	3.0

MDS＝1.0g

Claims (149)

1.在需要肿瘤治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的联合环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。

2.权利要求1的方法，其中所述联合是顺序给药。

3.权利要求1的方法，其中所述联合是基本上同时给药。

4.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是capecitabine。

5.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是卡铂。

6.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是顺铂。

7.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是CP-461。

8.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是多西他奇。

9.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是阿霉素。

10.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依托泊苷。

11.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是fluoxymestrine。

12.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是吉西他滨。

13.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是戈舍瑞林。

14.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依立替康。

15.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是酮康唑。

16.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是来曲唑。

17.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是甲酰四氢叶酸。

18.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是左旋咪唑。

19.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是甲地孕酮。

20.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是米托蒽醌。

21.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。

22.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是雷洛昔芬。

23.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是视黄酸。

24.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是他莫昔芬。

25.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是噻替派。

26.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是托泊替堪。

27.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是托瑞米芬。

28.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春瑞宾。

29.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春花碱。

30.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是长春新碱。

31.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是硒(硒代蛋氨酸)。

32.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是舒林酸砜。

33.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依氟鸟氨酸(DFMO)。

34.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐：

JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)

5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)

2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，

rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，

4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，

N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，

3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，

4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，

3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，

4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，

4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，

4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，25)

N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，26)

N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰

胺，

3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，

4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，

4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，

4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，

[1，1’：2’，1″-三联苯]-4-磺酰胺，

4-(甲基磺酰基)-1，1’，2′，1″-三联苯，42)

4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，43)N-(2，3-二氢-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和

N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，

35.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。

36.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。

37.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。

38.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。

39.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。

40.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。

41.权利要求1的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。

42.权利要求1的方法，其中肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子***。

43.权利要求1的方法，其中肿瘤选自肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛***状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、***状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。

44.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂选自下列化合物及其可药用盐：

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；3)

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；

N-羟基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。

45.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

46.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

47.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

48.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

49.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺。

50.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

51.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

52.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

53.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。

54.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。

55.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺。

56.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素。

57.权利要求1的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑。

58.在需要肿瘤治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的联合放疗、环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。

59.权利要求58的方法，其中所述联合是顺序给药。

60.权利要求58的方法，其中所述联合是基本上同时给药。

61.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是capecitabine。

62.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是卡铂。

63.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是顺铂。

64.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是CP-461。

65.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是多西他奇。

66.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是阿霉素。

67.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是依托泊苷。

68.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是fluoxymestrine。

69.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是吉西他滨。

70.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是戈舍瑞林。

71.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是依立替康。

72.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是酮康唑。

73.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是来曲唑。

74.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是甲酰四氢叶酸。

75.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是左旋咪唑。

76.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是甲地孕酮。

77.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是米托蒽醌。

78.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是紫杉醇。

79.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是雷洛昔芬。

80.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是视黄酸。

81.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是他莫昔芬。

82.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是噻替派。

83.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是托泊替堪。

84.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是托瑞米芬。

85.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是长春瑞宾。

86.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是长春花碱。

87.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是长春新碱。

88.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是硒(硒代蛋氨酸)。

89.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是舒林酸砜。

90.权利要求58的方法，其中抗肿瘤剂是依氟鸟氨酸(DFMO)。

91.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐：

JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)

5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)

2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，

N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，

3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-2-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，

4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，

3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，

4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，

4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，

4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，

N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，

3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

3-[4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，

4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，

4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，

4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，

[1，1’：2’，1″-三联苯]-4-磺酰胺，

4-(甲基磺酰基)-1，1’，2′，1″-三联苯，

4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，

N-(2，3-二氢-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和

N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，

92.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。

93.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。

94.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。

95.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。

96.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。

97.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。

98.权利要求58的方法，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。

99.权利要求58的方法，其中肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子***。

100.权利要求58的方法，其中肿瘤选自肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛***状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、***状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。

101.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂选自下列化合物及其可药用盐：

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；N-羟基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。

102.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

103.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

104.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

105.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

106.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺。

107.权利要求581的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

108.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

109.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

110.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。

111.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。

112.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺。

113.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素。

114.权利要求58的方法，其中基质金属蛋白酶抑制剂是ChiroscienceD-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑。

115.联合制剂，包括环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、CellPathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。

116.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂选自下列一组化合物及其可药用盐：

JTE-522，4-(4-环己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，2)

5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶，3)

2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮，

4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺，

rofecoxib，4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，

4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺，7)N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

6-[[5-(4-氯苯甲酰基)-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-哒嗪酮，

N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，

3-(3，4-二氟苯氧基)-5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(2，4-二氟苯基)硫]-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

4-[3-(4-氟苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-2-环戊烯-1-酮，

4-(2-甲基-4-苯基-5-噁唑基)苯磺酰胺，

3-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2(3H)-噁唑酮，

5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑，

4-[5-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，

4-[1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]苯磺酰胺，

4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

N-[2-(环己氧基)-4-硝基苯基]甲磺酰胺，

N-[6-(2，4-二氟苯氧基)-2，3-二氢-1-氧代-1H-茚-5-基]甲磺酰胺，

3-(4-氯苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-(4-氟苯氧基)-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

3-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

5，5-二甲基-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯氧基-2(5H)-呋喃酮，

N-[6-[(4-乙基-2-噻唑基)硫]-1，3-二氢-1-氧代-5-异苯并呋喃基]甲磺酰胺，

3-[(2，4-二氯苯基)硫]-4-[(甲基磺酰基)氨基]苯磺酰胺，

1-氟-4-[2-[4-(甲基磺酰基)苯基]环戊烯-1-基]苯，

4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，

3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶，

4-[2-(3-吡啶基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺，

4-[5-(羟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，

4-[3-(4-氯苯基)-2，3-二氢-2-氧代-4-噁唑基]苯磺酰胺，

4-[5-(二氟甲基)-3-苯基异噁唑-4-基]苯磺酰胺，40)

[1，1’：2’，1″-三联苯]-4-磺酰胺，41)

4-(甲基磺酰基)-1，1’，2′，1″-三联苯，

4-(2-苯基-3-吡啶基)苯磺酰胺，

N-(2，3-二氢-1，1-二氧代(dioxido)-6-苯氧基-1，2-苯并异噻唑-5-基)甲磺酰胺，和

N-[3-(甲酰氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲磺酰胺，

117.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是5-氯-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(甲基-5-吡啶基)吡啶。

118.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是2-(3，5-二氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-环戊烯-1-酮。

119.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]-苯磺酰胺。

120.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是

   rofecoxib，4-(4-(甲基磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。

121.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)苯磺酰胺。

122.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是N-[[4-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基]苯基]磺酰基]丙酰胺。

123.权利要求115的联合制剂，其中环加氧酶-2抑制剂是

   4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺。

124.权利要求115的联合制剂，其中肿瘤选自肺癌、乳腺癌、胃肠癌、膀胱癌、头颈癌和子***。

125.权利要求115的联合制剂，其中肿瘤选自肢端斑点黑素瘤、光化性角化病、腺癌、肢端囊性癌、腺瘤、腺肉瘤、腺鳞癌、星形细胞瘤、巴托兰腺癌、基底细胞癌、支气管腺癌、毛细血管类瘤癌、癌肉瘤、空洞性胆管癌、软骨肉瘤、绒毛膜丛***状瘤/癌、清除细胞癌、囊腺瘤、内胚层窦肿瘤、子宫内膜增生、子宫内膜基质肉瘤、子宫内膜样腺癌、室管膜上皮尤因肉瘤、层状纤维病灶结节性增生、胃泌素瘤、胚细胞肿瘤、成胶质细胞瘤、高血糖素瘤、成血管细胞瘤、血管内皮瘤、血管瘤、肝腺瘤、肝腺瘤病、肝细胞癌、胰岛瘤、内皮肿瘤、内皮鳞状细胞瘤、侵入性鳞状细胞癌、大细胞癌、平滑肌肉瘤、恶性痣黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性间皮肿瘤、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、脑膜、间皮转移性癌、粘液表皮样癌、成神经细胞瘤、神经上皮腺癌、结节状黑素瘤、燕麦细胞癌、少突神经胶质细胞、骨肉瘤、胰腺多肽、***状浆液腺癌、松果体细胞、垂体肿瘤、浆细胞瘤、假肉瘤、肺胚细胞瘤、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、浆液癌、小细胞癌、软组织癌、生长抑素-分泌肿瘤、鳞状癌、鳞状细胞癌、间皮下浅表蔓延性黑素瘤、未分化癌、眼色素层黑素瘤、疣癌、胰腺瘤、分化良好的癌和肾母细胞瘤。

126.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂选自下列化合物及其可药用盐：1)

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；

N-羟基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。

127.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

128.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

129.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

130.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

131.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺。

132.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

133.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐。

134.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐。

135.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)。

136.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸。

137.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺。

138.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是CollaGenexPharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素。

139.权利要求115的联合制剂，其中基质金属蛋白酶抑制剂是ChiroscienceD-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑。

140.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是阿纳托唑。

141.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是碳酸钙。

142.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依西美坦。

143.权利要求58的方法，其中所述联合是顺序给药。

144.权利要求58的方法，其中所述联合是基本上同时给药。

145.权利要求1的方法，其中抗肿瘤剂是依西美坦。

146.在需要肿瘤治疗或预防的哺乳动物中治疗或预防肿瘤的方法，该方法包括给哺乳动物施用治疗有效量的联合环加氧酶-2抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂选自下列化合物及其可药用盐：

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；

N-羟基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。

147.权利要求146的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的联合环加氧酶-2抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂和抗肿瘤剂，其中所述抗肿瘤剂选自阿纳托唑、碳酸钙、capecitabine、卡铂、顺铂、Cell Pathways CP-461、多西他奇、阿霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶(5-FU)、fluoxymestrine、吉西他滨、戈舍瑞林、依立替康、酮康唑、来曲唑、甲酰四氢叶酸、左旋咪唑、甲地孕酮、米托蒽醌、紫杉醇、雷洛昔芬、视黄酸、他莫昔芬、噻替派、托泊替堪、托瑞米芬、长春瑞宾、长春花碱、长春新碱、硒(硒代蛋氨酸)、熊去氧胆酸、舒林酸砜、依西美坦和依氟鸟氨酸(DFMO)。

148.权利要求146的方法，包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的联合放疗、环加氧酶-2抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂。

149.联合制剂，包括环加氧酶-2抑制剂和基质金属蛋白酶抑制剂，其中所述基质金属蛋白酶抑制剂选自下列化合物及其可药用盐：

N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-2，3-二甲氧基-6-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]苯甲酰胺；

N-羟基-1-(4-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(3-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺二盐酸盐；

N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

英国Biotech BB-2516(Marimastat)，N4-[2，2-二甲基]-1-[(甲基氨基)羰基]丙基]-N1，2-二羟基-3(2-甲基丙基)-，[2S-[N4(R*)，2R*，3S*]]-)；

Bayer Ag Bay-12-9566，4-[(4’-氯[1，1’-iphenyl]-4-基)氧]-2-[(苯基硫代)甲基]丁酸；

Agouron Pharmaceuticals AG-3340，N-羟基-2，2-二甲基-4-[[4-(4-吡啶氧基)苯基]磺酰基]-3-硫代吗啉甲酰胺；12)CollaGenex Pharmaceuticals CMT-3(Metastat)，6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；13)Chiroscience D-2163，2-[1S-([(2R，S)-乙酰基巯基-5-苯二酰亚氨基]戊酰基-L-亮氨酰基)氨基-3-甲基丁基]咪唑；

N-羟基-4-[[4(苯基硫代)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐：

N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(环己基硫代)苯基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺一盐酸盐；

4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-4-吡喃-4-甲酰胺；

N-羟基-4-[[4-(4-甲氧基苯氧基)苯基]磺酰基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-4-[[4-[(4-氟苯基)硫代]苯基]磺酰基]-N-羟基-4-哌啶甲酰胺；

1-环丙基-N-羟基-4-[[4-(苯基硫代)苯基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-(4-吡啶基硫代)苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；

四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺。