JP2002521450A - インテグリン受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明はインテグリン受容体アンタゴニストとしての化合物、それらの誘導体、それらの合成、及びそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物はインテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５及び／又はαｖβ６のアンタゴニストであり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、及び腫瘍の成長及び転移の阻止に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 関連出願への相互参照 本発明は１９９８年７月２９日出願の米国仮出願第６０／０９４，４７８号に
関連し、その内容は参照することによりここに組み込まれる。

【０００２】 発明の分野 本発明は化合物及びそれらの誘導体、それらの合成、並びにインテグリン受容
体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。特には、本発明の化合物はイ
ンテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５及び／又はαｖβ６のアンタゴニストであ
り、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍成長、及び転移の阻害に有用である。

【０００３】 発明の背景 広く様々な疾患状態及び状況にインテグリン受容体に対する作用が介在する可
能性があり、インテグリン受容体アンタゴニストが有用なクラスの薬物を代表す
るものと信じられている。インテグリン受容体はヘテロ二量体膜貫通受容体であ
り、それによって細胞が接着し、かつ細胞外マトリックス及び他の細胞と情報の
伝達を行う。（Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎ ａｎｄ Ｇ．Ａ．Ｒｏｄａｎ，“Ｉｎｔｅ
ｇｒｉｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｉｎ Ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔｓ，” Ｊｏｕｒｎ
ａｌ ｏｆ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．１５４， Ｓ４７−Ｓ５
６（１９９７）を参照。これは、参照することによりその全体がここに組み込ま
れる。） 本発明の一側面において、ここに記載の化合物は骨吸収の阻害に有用である。
骨吸収には破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動
物において石灰化組織、特には炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムを再吸収す
る、直径が約４００ｍｍまでの巨大多核細胞である。破骨細胞は骨の表面に沿っ
て移動する、活発に運動する細胞であり、骨に結合して必要な酸及びプロテアー
ゼを分泌し、それにより骨からの石灰化組織の実際の再吸収を生じる。より具体
的には、破骨細胞は少なくとも２つの生理学的状態、すなわち、分泌状態及び移
動もしくは運動状態で存在するものと信じられている。分泌状態においては、破
骨細胞は平坦であり、堅固な接着帯（封着帯）によって骨のマトリックスに接着
し、高度に分極し、波立った辺縁を形成し、かつリソソーム酵素及びプロトンを
分泌して骨を再吸収する。骨の表面への破骨細胞の接着は骨吸収における重要な
初期工程である。移動もしくは運動状態においては、破骨細胞は骨のマトリック
スを横切って移動し、それらが再度骨に接着するまで再吸収に関与することはな
い。

【０００４】 インテグリンは破骨細胞の接着、活性化及び移動に関与する。破骨細胞、例え
ば、ラット、ニワトリ、マウス及びヒト破骨細胞における最も大量のインテグリ
ンはαｖβ３として知られるインテグリン受容体であり、これは骨においてＲＧ
Ｄ配列を含むマトリックスタンパク質と相互作用するものと考えられている。α
ｖβ３に対する抗体はイン・ビトロで骨吸収を遮断し、これはこのインテグリン
が再吸収プロセスにおいて鍵となる役割を果たすことを示す。αｖβ３リガンド
を哺乳動物においてイン・ビボで破骨細胞介在骨吸収を有効に阻害するのに用い
ることができることを示唆する証拠が増加しつつある。

【０００５】 公衆が関心を寄せる現時点で主要の骨疾患は骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血
症、骨の転移による骨減少症、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチに
おける関節周囲の糜爛、パジェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コル
チコイド誘発性の骨減少症である。これらの状態の全ては、骨吸収、すなわち破
壊、と骨の形成との間の不均衡から生じる骨の損失を特徴とし、これは生涯を通
して平均で毎年約１４％の率で継続する。しかしながら、骨ターンオーバーの率
は部位毎に異なる；例えば、長骨の皮質よりも椎骨の小柱骨及び下顎の歯槽骨で
より高い。骨喪失の可能性はターンオーバーに直接関連し、閉経直後には椎骨に
おいて毎年５％超に達することがあり、その状態は骨折の危険性の増大につなが
る。

【０００６】 米国においては、骨粗鬆症による椎骨の検出可能な骨折を患う人々が現時点で
約２０００万人存在する。加えて、骨粗鬆症に起因して毎年約２５０，０００の
臀部骨折が存在する。この臨床的状況には最初の２年以内で１２％の死亡率が伴
い、患者の３０％は骨折後に看護ホームケアを必要とする。

【０００７】 上に列挙される全ての状態の患者は骨吸収を阻害する薬剤を用いる治療の恩恵
を受ける。

【０００８】 加えて、αｖβ３リガンドは、再狭窄（すなわち、心臓弁の是正手術後の狭窄
の再発）、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、及び血管形
成（すなわち、新たな血管の形成）の治療及び／又は阻止、並びにウイルス性疾
患の阻止において有用であることが見出されている。さらに、腫瘍の成長は適切
な血液供給に依存し、その供給は腫瘍内への新たな血管の成長に依存することが
推定されている；したがって、動物モデルにおいて血管形成の阻害は腫瘍の退行
を生じ得る（Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒ
ｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１２ｔｈ ｅｄ．，１９９１を参照。これは参照す
ることによりその全体がここに組み込まれる）。したがって、血管形成を阻害す
るαｖβ３アンタゴニストは、腫瘍の成長を阻害することにより、癌の治療にお
いて有用であり得る（例えば、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，７９：
１１５７−１１６４（１９９４）を参照。これは参照することにによりその全体
がここに組み込まれる）。

【０００９】 血管形成が関節炎疾患の開始及び持続における中心因子であり、血管インテグ
リンαｖβ３が炎症性関節炎における好ましい標的であり得ることを示唆する証
拠も提示されている。したがって、血管形成を阻害するαｖβ３アンタゴニスト
は、関節リューマチのような関節炎疾患の治療に対する新規治療アプローチを代
表するものであり得る（Ｃ．Ｍ．Ｓｔｏｒｇａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｃｒ
ｅａｓｅｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｄｉｓ
ｅａｓｅ ｉｎ ｒａｂｂｉｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ αｖβ３
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，” Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３：４７−
５４（１９９９）を参照。これは参照することによりその全体がここに組み込ま
れる）。

【００１０】 さらに、本発明の化合物はインテグリン受容体αｖβ５のアンタゴニストとし
て作用することにより新血管形成を阻害することも可能である。αｖβ５のモノ
クローナル抗体は、ウサギ角膜及び雛漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形
成を阻害することが示されている（Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ．ａ
ｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０：１５００−１５０２（１９９５）を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる）。したがって、αｖβ５
と拮抗する化合物は、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、腫瘍の成長、及び転移の治
療及び予防に有用である。

【００１１】 加えて、本発明の化合物はインテグリン受容体αｖβ６のアンタゴニストとし
て作用することにより血管形成及び炎症を阻害することが可能であり、これは創
傷治癒の後期段階期間に発現し、その創傷が閉じるまで発現したままになる（Ｃ
ｈｒｉｓｔｏｆｉｄｏｕ−Ｓｏｌｏｍｉｄｏｕら，“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ αｖ Ｉ
ｎｔｅｇｒｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ Ｗｏｕｎｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｈ
ｕｍａｎ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｓｋｉｎ／ＳＣＩＤ
Ｍｉｃｅ Ｃｈｉｍｅｒａｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐ
ａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１５１，Ｎｏ．４，ｐｐ．９７５−９８３（Ｏｃｔ
ｏｂｅｒ １９９７）を参照。これは参照することによりその全体がここに組み
込まれる）。αｖβ６は血管形成の後期段階期間での脈管構造の再構築において
役割を果たすものと推定されている。また、αｖβ６は上皮炎症の調節に関与し
、局所的な損傷又は炎症に応答して誘発される（Ｘｉａｏ−Ｚｈｕ Ｈｕａｎｇ
ら，“Ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｎ β６ Ｓ
ｕｂｕｎｉｔ Ｇｅｎｅ Ｒｅｖｅａｌｓ ａ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｅｐｉｔｈｅ
ｌｉａｌ Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ ｉｎ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｌｕｎｇｓ ａｎｄ Ｓｋｉｎ，”Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３３，Ｎｏ．４，ｐｐ．９２１
−９２８（Ｍａｙ １９９６）を参照。これは参照することによりその全体がこ
こに組み込まれる）。したがって、αｖβ６に拮抗する化合物は腫瘍の成長及び
転移を阻害することにより癌の治療又は予防において有用である。

【００１２】 加えて、本発明の特定の化合物はαｖβ３及びαｖβ５受容体の両者に拮抗す
る。「デュアルαｖβ３／αｖβ５アンタゴニスト」と呼ばれるこれらの化合物
は、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療及び予防、並びに血管再狭窄、糖尿病性網膜
症、黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、炎症性関節炎、ウイ
ルス性疾患、腫瘍の成長、及び転移の阻止に有用である。

【００１３】 加えて、本発明の特定の化合物は混合αｖβ３、αｖβ５、及びαｖβ６受容
体アンタゴニストとして有用である。

【００１４】 αｖβ３インテグリン受容体のペプチジル及びペプチド模倣アンタゴニストが
科学文献及び特許文献の両者に記載されている。例えば、Ｗ．Ｊ．Ｈｏｅｋｓｔ
ｒａ ａｎｄ Ｂ．Ｌ．Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ５：
１９５−２０４（１９９８）及びそこに引用される参考文献；ＷＯ９５／３２７
１０；ＷＯ９５／３７６５５；ＷＯ９７／０１５４０；ＷＯ９７／３７６５５；
ＷＯ９８／０８８４０；ＷＯ９８／１８４６０；ＷＯ９８／１８４６１；ＷＯ９
８／２５８９２；ＷＯ９８／３１３５９；ＷＯ９８／３０５４２；ＷＯ９９／１
５５０６；ＷＯ９９／１５５０７；ＥＰ８５３０８４；ＥＰ８５４１４０；ＥＰ
８５４１４５；並びに米国特許第５，７８０，４２６号が挙げられる。イン・ビ
トロ及びイン・ビボで骨吸収を阻害するαｖβ３インテグリン受容体アンタゴニ
ストの能力の証明が提示されている（Ｖ．Ｗ．Ｅｎｇｌｅｍａｎら，“Ａ Ｐｅ
ｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３
Ｉｎｔｅｇｒｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｉｎ
Ｖｉｖｏ，”Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ． ９９：２２８４−２２９２（１９
９７）；Ｓ．Ｂ．Ｒｏｄａｎら，“Ａ Ｈｉｇｈ Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｎｏｎ−
Ｐｅｐｔｉｄｅ αｖβ３ Ｌｉｇａｎｄ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｏｓｔｅｏｃｌ
ａｓｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ，”Ｊ
．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ． １１：Ｓ２８９（１９９６）；Ｊ．Ｆ．Ｇ
ｏｕｒｖｅｓｔら，“Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ＯＶＸ−Ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｂｏｎｅ Ｌｏｓｓ Ｗｉｔｈ ａ Ｎｏｎ−ｐｅｐｔｉｄｉｃ Ｌｉｇａｎｄ
ｏｆ ｔｈｅ αｖβ３ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，”Ｂ
ｏｎｅ ２３：Ｓ６１２（１９９８）；Ｍ．Ｗ．Ｌａｒｋら，“Ａｎ Ｏｒａｌ
ｌｙ Ａｃｔｉｖｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ αｖβ３
Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｂｏｎｅ Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ ａｎｄ Ｉｎ Ｖｉｖｏ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｖａｒｉｅｃｔ
ｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔ，”Ｂｏｎｅ ２３：Ｓ２１９（１９９８）を参照）。

【００１５】 αｖβ３インテグリン受容体はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）トリペプチ
ド配列をその同族マトリックス及び細胞表面糖ペプチド中に認識する（Ｊ．Ｓａ
ｍａｎｅｎら，“Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｉｎｔ
ｅｇｒｉｎ αｖ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔ．Ｄｅｓｉｇｎ ３：５４５−５８４（１９９７）を参照）。とりわけベンザ
ゼピン核が、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ ａｎｄ ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈ
ａｍにより、Ｎ末端が複素環アルギニン模倣体で置換されている非ペプチドαｖ
β３インテグリン受容体アンタゴニストを同化するための立体配置的に拘束され
たＧｌｙ−Ａｓｐ模倣体として用いられている（Ｒ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎら，“Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ Ｐｏｔｅｎｔ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎ
ｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ． ４０：２２８９−２２９２（１９９７）；Ｒ．Ｍ．Ｋｅ
ｅｎａｎら，“Ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ Ａｓ
Ａｒｇｉｎｉｎｅ Ｍｉｍｅｔｉｃｓ ｉｎ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐ
ｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
（αｖβ３） Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
Ｌｅｔｔ． ８：３１６５−３１７０（１９９８）；及びＲ．Ｍ．Ｋｅｅｎａｎ
ら，“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａｎ Ｉｍｉｄａｚｏｐｙｒｉｄｉｎｅ−Ｃ
ｏｎｔａｉｎｉｎｇ １，４−Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ Ｎｏｎｐｅｐｔ
ｉｄｅ Ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ （αｖβ３） Ａｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔ Ｗｉｔｈ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ａ Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ
Ｍｏｄｅｌ，”Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ． ８：３１７１
−３１７６（１９９８）を参照）。そのようなベンザゼピン、それに加えて関連
ベンゾジアゼピン及びベンゾシクロヘプテン、αｖβ３インテグリン受容体アン
タゴニストを開示する、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍに譲渡されてい
る特許には、ＷＯ９６／００５７４、ＷＯ９６／００７３０、ＷＯ９６／０６０
８７、ＷＯ９６／２６１９０、ＷＯ９７／２４１１９、ＷＯ９７／２４１２２、
ＷＯ９７／２４１２４、ＷＯ９８／１５２７８、ＷＯ９９／０５１０７、ＷＯ９
９／０６０４９、ＷＯ９９／１５１７０、及びＷＯ９９／１５１７８が含まれ、
並びにＧｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡されているものにはＷＯ９７／３４８６５が含
まれる。ジベンゾシクロヘプテン核に加えてジベンゾキサゼピン核もαｖβ３ア
ンタゴニストを得るためのＧｌｙ−Ａｓｐ模倣体として用いられている（ＷＯ９
７／０１５４０、ＷＯ９８／３０５４２、ＷＯ９９／１１６２６、及びＷＯ９９
／１５５０８を参照。これらは全てＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍに譲
渡されている）。

【００１６】 しかしながら、既述の化合物を上回る改善された効力、薬力学的及び薬物動態
学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ及び作用持続期間を示す、小分
子、非ペプチド選択的インテグリン受容体アンタゴニストに対する需要が依然と
して残る。このような化合物は、インテグリン受容体の結合並びに細胞の接着及
び活性化が介在する上に列挙される様々な病理の治療、予防、又は抑制に有用で
ある。

【００１７】 したがって、本発明の目的はインテグリン受容体アンタゴニストとして有用で
ある化合物を提供することである。

【００１８】 本発明の別の目的は、αｖβ３受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。

【００１９】 本発明の別の目的は、αｖβ５受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。

【００２０】 本発明の別の目的は、αｖβ６受容体アンタゴニストとして有用である化合物
を提供することである。

【００２１】 本発明の別の目的は、αｖβ３／αｖβ５の両受容体アンタゴニストとして有
用である化合物を提供することである。

【００２２】 本発明の別の目的は、混合αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６受容体アンタゴニ
ストとして有用である化合物を提供することである。

【００２３】 本発明の別の目的は、インテグリン受容体アンタゴニストを含む医薬組成物を
提供することである。

【００２４】 本発明の別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することである。

【００２５】 本発明の別の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、
インテグリン受容体拮抗効果の誘発をそれらを必要とする哺乳動物において生じ
る誘発方法を提供することである。

【００２６】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移の阻止に有用である化合物及び医薬組成物を提供することである。

【００２７】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用である化合物及び医薬組成物を提
供することである。

【００２８】 本発明の別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症
性関節炎、ウイルス性疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、腫瘍の成
長及び転移を阻止するための方法を提供することである。

【００２９】 本発明の別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することである。

【００３０】 これらの、及び他の目的は以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろう
。

【００３１】 発明の要約 本発明は以下の化学式によって記述される化合物：

【００３２】

【化１１】 [ここで、Ｗは、 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原
子を有する５もしくは６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ^１置換基で置換されている環系、並
びに ９ないし１４員多環式環系であって、環の１つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
Ｒ^１置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され； Ｘは、 −（ＣＨ_２）_ｖ−、及び −（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｖ−（ここで、Ｒ^４におけるもの以外のあ
らゆるメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
Ｒ^３置換基で置換されている）、 からなる群より選択され； Ｙは５もしくは６員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、Ｎ、Ｏ、及び
Ｓからなる群より選択される０−６個のヘテロ原子を含み、非置換であるか１つ
以上のＲ^１置換基で置換されているビアリーレン環系であり； Ｚは、

【００３３】

【化１２】 −ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでいずれか
の炭素原子が１つもしくは２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく；

【００３４】 各々のＲ^１は、独立に、 水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８ シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シ
クロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、
アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミ
ノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐ アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６ア
ルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１ −３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_{１− ６} アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリ
フルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８アル
キル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８アルキ
ルオキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、
（アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１ −８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^１置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し；

【００３５】 各々のＲ^３は、独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^３置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、Ｒ^３置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし
３つのＲ^１置換基で置換されており、ただし、各々のＲ^３は、生じる化合物にお
いて、Ｒ^３が結合する炭素原子（１個もしくは複数個）それ自体が１個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され；

【００３６】 各々のＲ^４は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^４のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし３つの
Ｒ^１置換基で置換されており；

【００３７】 Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、Ｒ^５及びＲ^６が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、Ｒ^５及びＲ^６のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^５及びＲ^６は、生じる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され；

【００３８】 Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、及び Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^７及びＲ^８のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^７及びＲ^８は、生じる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され；

【００３９】 Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され； ここで、各々のｐは、独立に、０ないし２の整数であり； 各々のｒは、独立に、１ないし３の整数であり； 各々のｓは、独立に、０ないし３の整数であり； 各々のｔは、独立に、０ないし３の整数であり；かつ 各々のｖは、独立に、０ないし６の整数である。] 及びそれらの薬学的に許容し得る塩に関する。

【００４０】 また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成
物にも関する。

【００４１】 また、本発明は、本発明の医薬組成物の製造方法にも関する。

【００４２】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することにより、イン
テグリン受容体拮抗効果を、それらを必要とする哺乳動物において誘発するため
の方法にも関する。

【００４３】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、骨吸
収、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、
糖尿病性網膜症、黄斑変性症、血管形成、並びに腫瘍の成長及び転移を阻止する
ための方法にも関する。

【００４４】 また、本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、骨粗
鬆症を治療するための方法にも関する。

【００４５】 発明の詳細な説明 本発明はインテグリン受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。本
発明の化合物は以下の化学式：

【００４６】

【化１３】 [ここで、Ｗは、 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原
子を有する５もしくは６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ^１置換基で置換されている環系、並
びに ９ないし１４員多環式環系であって、環の１つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
Ｒ^１置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され； Ｘは、 −（ＣＨ_２）_ｖ−、及び −（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｖ−（ここで、Ｒ^４におけるもの以外のあ
らゆるメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
Ｒ^３置換基で置換されている）、 からなる群より選択され； Ｙは５もしくは６員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、Ｎ、Ｏ、及び
Ｓからなる群より選択される０−６個のヘテロ原子を含み、非置換であるか１つ
以上のＲ^１置換基で置換されているビアリーレン環系であり； Ｚは、

【００４７】

【化１４】 −ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでいずれか
の炭素原子が１つもしくは２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ^１は、独立に、 水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シ
クロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シク
ロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、ア
ミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノ
Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐア
ミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８アルキル
オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^１置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し； 各々のＲ^３は、独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^３置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、Ｒ^３置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし
３つのＲ^１置換基で置換されており、ただし、各々のＲ^３は、生じる化合物にお
いて、Ｒ^３が結合する炭素原子（１個もしくは複数個）それ自体が１個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され； 各々のＲ^４は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^４のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし３つの
Ｒ^１置換基で置換されており； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、Ｒ^５及びＲ^６が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、Ｒ^５及びＲ^６のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^５及びＲ^６は、生じる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され； Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、及び Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^７及びＲ^８のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^７及びＲ^８は、生じる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され； ここで、各々のｐは、独立に、０ないし２の整数であり； 各々のｒは、独立に、１ないし３の整数であり； 各々のｓは、独立に、０ないし３の整数であり； 各々のｔは、独立に、０ないし３の整数であり；かつ 各々のｖは、独立に、０ないし６の整数である。] 及びそれらの薬学的に許容し得る塩によって示される。

【００４８】 本発明の化合物において、Ｗは好ましくは以下のものからなる群より選択され
る。

【００４９】

【化１５】 より好ましくは、Ｗは以下のものからなる群より選択される。

【００５０】

【化１６】 最も好ましくは、Ｗは以下のものからなる群より選択される。

【００５１】

【化１７】 本発明の化合物において、Ｙは好ましくは以下のものからなる群より選択され
る。

【００５２】

【化１８】 より好ましくは、Ｙは

【００５３】

【化１９】 である。

【００５４】 最も好ましくは、Ｙは

【００５５】

【化２０】 であって、Ｘ部分が様々な位置に結合し、かつＺ部分がパラ位に結合する。換言
すると、Ｙについてのこれらの好ましい化合物において、Ｘ及びＺ置換基はビア
リーレン部分に対して以下の配向を有する。

【００５６】

【化２１】 本発明の化合物において、Ｚは、好ましくは、

【００５７】

【化２２】 からなる群より選択される。

【００５８】 より好ましくは、Ｚは

【００５９】

【化２３】 である。

【００６０】 本発明の化合物において、Ｒ^１は、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０ アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、ヒドロキ
シ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる
群より選択される。

【００６１】 より好ましくは、Ｒ^１は水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シク
ロアルキル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群より選
択される。

【００６２】 本発明の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは、 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、及び アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択される。

【００６３】 より好ましくは、Ｒ^３は、 フルオロ、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、及び アリールアミノカルボニル、 からなる群より選択される。

【００６４】 本発明の化合物において、Ｒ^４は、好ましくは、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、及び Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 からなる群より選択される。

【００６５】 より好ましくは、Ｒ^４は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、及び アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 からなる群より選択される。

【００６６】 本発明の一態様において、Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、及び ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される。

【００６７】 本発明のこの態様の一クラスにおいては、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^５は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、及び ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される。

【００６８】 本発明のこのクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８は各々
水素であり、かつＲ^５は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、及び ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される。

【００６９】 本発明の別の態様において、Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、及び Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。

【００７０】 本発明のこの態様の一クラスにおいては、Ｒ^８は水素であり、かつＲ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。

【００７１】 本発明のこのクラスの一サブクラスにおいては、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８は各々
水素であり、かつＲ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される。

【００７２】 本発明の化合物において、Ｒ^９は、好ましくは、水素、メチル、及びエチルか
らなる群より選択される。

【００７３】 より好ましくは、Ｒ^９は水素である。

【００７４】 好ましくは、本発明の化合物において、各々のｖは独立に０ないし２の整数で
ある。

【００７５】 インテグリン受容体アンタゴニストとして有用である本発明の化合物の例示的
ではあるが非限定的な例は以下のものである： ３’−［Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
］ビフェニル−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン、 ３’−［Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２
−イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル
アミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（１，４，５，６−
テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ベン
ゾイルアミノ｝−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛５−［３−（１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミ
ノ）−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（１，４，５，６−
テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル］−ベンゾイ
ルアミノ｝−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛［４’−（１Ｈ−イミダゾル−
２−イルアミノ）−［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボニル］−アミノ｝
−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝
−アミノ）−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛５−［５−（１，４，５，６
−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−フ
ラン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、及び ３’−［Ｎ−ピリミジン−２−イル−アミノ］ビフェニル−４−カルボニル−
２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸； 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。

【００７６】 医薬において用いるには、本発明の化合物の塩は非毒性の「薬学的に許容し得
る塩」を指す。しかしながら、他の塩も本発明による化合物又はそれらの薬学的
に許容し得る塩の調製において有用であり得る。「薬学的に許容し得る塩」とい
う用語のうちに包含される塩は本発明の化合物の非毒性の塩を指し、これは、一
般には、遊離塩基を適切な有機もしくは無機酸と反応させることによって調製さ
れる。代表的な塩には以下のものが含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム
、カルシン酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エ
デト酸塩、エジシレート（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エストレート（ｅｓｔｏｌａ
ｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート、グルコ
ン酸塩、グルタミン酸塩、グリコールアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート
（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎ
ｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン
酸塩、乳酸塩、ラクトビオネート（ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリン酸塩
、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル臭化物、メチ
ル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝
酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ
酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸
塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢
酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリ
エトヨーダイド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）及び吉草酸塩。さらに、本発明の
化合物が酸性部分を担持する場合、それらの適切な薬学的に許容し得る塩にはア
ルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、
例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩；及び適切な有機配位子と共に形成
される塩、例えば、四級アンモニウム塩が含まれ得る。

【００７７】 本発明の化合物はキラル中心を有することが可能であり、したがって、ラセミ
化合物、ラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、及び個々
のジアステレオマーを生じることができ、全ての異性体形態が本発明に含まれる
。したがって、化合物がキラルである場合、実質的に他方を含まない別々の鏡像
異性体又はジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれる；さらに、２種類の鏡
像異性体の全ての混合物が含まれる。

【００７８】 ここに記載される化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、他に指示さ
れない限りＥ及びＺ幾何異性体の両者を含むものとする。

【００７９】 ここに記載される化合物の幾つかは異なる水素の結合点を伴って存在すること
があり、これは互変体と呼ばれる。ケト−エノール互変体として知られるケトン
及びそのエノール形態がそのような例であり得る。個々の互変体に加えてそれら
の混合物が本発明の化合物のうちに包含される。

【００８０】 本発明の化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノールもしくは酢酸エ
チル又はそれらの混合液からの分別結晶により、鏡像異性体のジアステレオ異性
体対に分離することができる。そのようにして得られた鏡像異性体の対は、通常
の手段、例えば、光学的に活性の酸を分離剤として用いることにより、又はキラ
ル固定相を用いるＨＰＬＣにより、個々の立体異性体に分離することができる。
その代わりに、既知立体配置の光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いる立体特
異的合成により、本発明の化合物のあらゆる鏡像異性体を得ることができる。

【００８１】 本発明の化合物の多形及び水和物も本発明の範囲内に含まれる。

【００８２】 本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般には、
そのようなプロドラッグは、必要とされる化合物にイン・ビボで容易に変換可能
な本発明の化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療方法におい
て、「投与する」という用語は、具体的に開示される化合物又は具体的には開示
されてはいないが患者に投与した後にイン・ビボで指定された化合物に変換され
る化合物を用いる、記載される様々な状況の治療を包含する。適切なプロドラッ
グ誘導体を選択及び調製するための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏ
ｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９
８５に記載されており、これは参照することによりその全体がここに組み込まれ
る。これらの化合物の代謝物には、本発明の化合物を生物学的環境に導入するこ
とで生じる活性種が含まれる。

【００８３】 「治療上有効な量」という用語は、研究者又は臨床医が求めている組織、系、
動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する、薬物又は医薬の量を意味す
る。

【００８４】 「インテグリン受容体アンタゴニスト」という用語は、ここで用いられる場合
、αｖβ３受容体、αｖβ５受容体、もしくはαｖβ６受容体のいずれかに結合
して拮抗する化合物、又はこれらの受容体の組み合わせに結合して拮抗する化合
物（例えば、デュアルαｖβ３／αｖβ５受容体アンタゴニスト）を指す。

【００８５】 「骨吸収」という用語は、ここで用いられる場合、破骨細胞が骨を分解するプ
ロセスを指す。

【００８６】 「アルキル」という用語は、合計で１ないし１０個の炭素原子、又はこの範囲
内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルカン（すなわち、メチル、エチル、１
−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等）を意味す
る。

【００８７】 「アルケニル」という用語は、合計で２ないし１０個の炭素原子、又はこの範
囲内のあらゆる数の直鎖もしくは分岐鎖アルキンを意味する。

【００８８】 「シクロアルキル」という用語は、合計で３ないし８個の炭素原子、又はこの
範囲内のあらゆる数のアルカンの環状環（すなわち、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチル）
を意味する。

【００８９】 「シクロヘテロアルキル」という用語は、ここで用いられる場合、Ｎ、Ｏ、又
はＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む３ないし８員の完全に飽
和の複素環を意味する。シクロヘテロアルキル基の例にはピペリジニル、ピロリ
ジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルが含まれるが、これらに限
定されるものではない。

【００９０】 「アルコキシ」という用語は、ここで用いられる場合、指定された数の炭素原
子（例えば、Ｃ_１−５アルコキシ）、又はこの範囲内のあらゆる数（すなわち、
メトキシ、エトキシ等）の直鎖もしくは分岐鎖アルコキシドを指す。

【００９１】 「アリール」という用語は、ここで用いられる場合、少なくとも１つの芳香族
環を含む単環式もしくは多環式系を指し、ここでその単環式もしくは多環式系は
、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される０、１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を
含み、かつその単環式もしくは多環式系は非置換であるか、又は水素、ハロゲン
、Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−３ア
ルキル、アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３ア
シルアミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミ
ノＣ_１−６アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキル
アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_{１ −４} アルキルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシ
Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アル
キル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６ アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はＣ_１−５アル
キルカルボニルオキシから独立に選択される１つ以上の基で置換されている。ア
リールの例には、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル
、ベンゾキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ジヒドロベンゾフリル、
ベンゾ（１，３）ジオキソラニル、ベンゾ（１，４）ジオキサニル、オキサゾリ
ル、イソキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれるがこれらに限
定されるものではなく、これらは非置換であるか、又は水素、ハロゲン、Ｃ_{１− ８} アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−３アルキル、
アミノ、アミノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミ
ノＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_{１− ６} アルキル、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６）アルキルアミノ−
Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_１−４アル
キルスルフィニル、Ｃ_１−４アルキルスルホニル、Ｃ_１−４アルコキシ Ｃ_{１− ６} アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、
Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ _１−６ アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、オキソ又はＣ_１−５アルキルカ
ルボニルオキシから独立に選択される１つ以上の基で置換されている。好ましく
は、アリール基は非置換であるか、１つないし３つの上で指定される置換基で一
、二、三置換されている；より好ましくは、アリール基は非置換であるか、１つ
ないし２つの上で指定される置換基で一又は二置換されている。

【００９２】 「ビアリーレン」という用語は、ここで用いられる場合、（縮合しているもの
とは対照的に）非縮合の二環式環系を指す。このビアリーレン系は２つの結合性
又は結合点によって本発明の分子内に組み込まれる。

【００９３】 このビアリーレン系は２つの芳香族環系を含み、これらの芳香族環系の各々は
５もしくは６員芳香族環系である。ビアリーレン系は、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる
群より選択される０−６個のヘテロ原子を含む。ビアリーレン系は非置換である
か、又は１つ以上のＲ^１置換基で置換されていてもよい。ビアリーレン系の２つ
の芳香族環系は同じであっても異なっていてもよい。ここで有用なビアリーレン
系の非限定的な例には以下のものからなる群より選択されるものが含まれる。

【００９４】

【化２４】 「アルキル」もしくは「アリール」又はそれらの接頭語根のいずれかが置換基
の名称に現れる（例えば、アリールＣ_０−８アルキル）場合には常に、「アルキ
ル」及び「アリール」について上に示される制限を含むものと解釈される。指定
された炭素原子の数（例えば、Ｃ_１−８）は、独立に、アルキルもしくは環状ア
ルキル部分、又はアルキルがその接頭語根に現れるより大きな置換基のアルキル
部分の炭素原子の数を指す。

【００９５】 「アリールアルキル」及び「アルキルアリール」という用語は、アルキルが上
に定義される通りであるアルキル部分及びアリールが上に定義される通りである
アリール部分を含む。アリールアルキルの例にはベンジル、フルオロベンジル、
クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フルオロフェニルエチル
、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、及びチエニルプロ
ピルが含まれるが、これらに限定されるものではない。アルキルアリールの例に
はトルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン、メチルピリジン、エチルピリ
ジン、プロピルピリジン及びブチルピリジンが含まれるが、これらに限定される
ものではない。

【００９６】 本発明の化合物において、２つのＲ^２置換基は、同じ炭素原子上にあるとき、
それらが結合する炭素原子と共にカルボニル基を形成することができる。

【００９７】 「ハロゲン」という用語には、ヨウ素、臭素、塩素、及びフッ素が含まれる。

【００９８】 「オキシ」という用語は酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語はイ
オウ（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は“＝Ｏ”を意味する。「カ
ルボニル」という用語は“Ｃ＝Ｏ”を意味する。

【００９９】 「置換された」という用語は、指定された置換基による様々な程度の置換を含
むものと考えられる。複数の置換基部分が開示又は請求される場合、置換された
化合物は、独立に、１つ以上の開示又は請求される置換基部分によって１つづつ
、又は複数毎に置換されたものであり得る。独立に置換するが意味するところは
、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいということである
。

【０１００】 本開示を通して用いられる標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部
分が最初に記載され、結合点に向かって隣接する官能性がそれに続く。例えば、
Ｃ_１−５アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は以下のものに等し
い。

【０１０１】

【化２５】 本発明の化合物の選択において、当該技術分野における通常の技術を有する者
は、様々な置換基、すなわち、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５ 、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９が公知の化学構造接続性の原理に従って選択され
るべきであることを認めるであろう。

【０１０２】 本発明の代表的な化合物は、典型的には、インテグリン受容体、特にはαｖβ
３、αｖβ５及び／又はαｖβ６受容体に対するマイクロモル以下の親和性を示
す。したがって、本発明の化合物は、骨吸収の増加によって生じ、又はそれが介
在する骨の状態を患い、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に有用であ
る。これらの化合物（それらの薬学的に許容し得る塩を含む）の薬理学的に有効
な量を哺乳動物に投与し、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。

【０１０３】 本発明の化合物は、αｖβ３受容体の拮抗に有効な投与量が、例えば骨粗鬆症
の予防又は治療のような、そのような治療が必要とされる場合に投与される。

【０１０４】 本発明の説明は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である方法
である。特には、このαｖβ３拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性
網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、腫瘍の成長、又は
転移の阻止から選択される。この方法の一態様においては、αｖβ３拮抗効果は
骨吸収の阻害である。

【０１０５】 本発明の別の例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方
法である。特には、このαｖβ５拮抗効果は再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
、黄斑変性症、炎症、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。

【０１０６】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体拮抗効果がデュアルαｖβ３／
αｖβ５拮抗効果である方法である。特には、このデュアルαｖβ３／αｖβ５
拮抗効果は骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、ウ
イルス性疾患、腫瘍の成長、又は転移の阻止から選択される。

【０１０７】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ６拮抗効果で
ある方法である。特には、このαｖβ６拮抗効果は血管形成、炎症応答、又は創
傷治癒の阻害から選択される。

【０１０８】 特には、本発明の説明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容し得る担体
を含む医薬組成物である。本発明の別の例は、上記化合物のいずれか及び薬学的
に許容し得る担体を組み合わせることによって製造される医薬組成物である。本
発明の別の説明は、上記化合物のいずれか及び薬学的に許容し得る担体を組み合
わせることを包含する医薬組成物の製造方法である。

【０１０９】 本発明のさらなる説明は、インテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療及
び／又は予防を、それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺
乳動物に治療上有効な量の上記化合物のいずれかを投与することを包含する方法
である。好ましくは、この状態は骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、
黄斑変性症、血管形成、アテローム性動脈硬化症、炎症、炎症性関節炎、ウイル
ス性疾患、癌、腫瘍の成長、及び転移から選択される。より好ましくは、この状
態は骨粗鬆症及び癌から選択される。最も好ましくは、この状態は骨粗鬆症であ
る。

【０１１０】 本発明のより具体的な例示は、インテグリン拮抗効果の誘発をそれらを必要と
する哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化
合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方法である
。好ましくは、このインテグリン拮抗効果はαｖβ３拮抗効果である；より具体
的には、このαｖβ３拮抗効果は、骨吸収の阻害、再狭窄の阻害、アテローム性
動脈硬化症の阻害、血管形成の阻害、糖尿病性網膜症の阻害、黄斑変性症の阻害
、炎症の阻害、炎症性関節炎の阻害、ウイルス性疾患の阻害、又は腫瘍の成長も
しくは転移の阻害から選択される。最も好ましくは、このαｖβ３拮抗効果は骨
吸収の阻害である。その代わりに、インテグリン拮抗効果はαｖβ５拮抗効果、
αｖβ６拮抗効果、又は混合αｖβ３、αｖβ５、及びαｖβ６拮抗効果である
。αｖβ５拮抗効果の例は再狭窄、アテローム性動脈硬化症、血管形成、糖尿病
性網膜症、黄斑変性症、炎症、又は腫瘍の成長の阻害である。αｖβ６拮抗効果
の例は血管形成、炎症応答、及び創傷治癒の阻害である。

【０１１１】 本発明のさらなる例は、骨吸収の阻害並びに骨粗鬆症の治療及び／又は予防を
それらを必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有
効な量の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含
する方法である。

【０１１２】 本発明のさらなる説明は、悪性の高カルシウム血症、骨の転移による骨減少症
、歯周病、副甲状腺機能亢進症、関節リューマチにおける関節周囲の糜爛、パジ
ェット病、固定化誘発性の骨減少症、及び糖質コルチコイド処置の治療をそれら
を必要とする哺乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量
の上記化合物のいずれか又は医薬組成物のいずれかを投与することを包含する方
法である。

【０１１３】 特には、本発明の説明は、骨粗鬆症の治療及び／又は予防をそれらを必要とす
る哺乳動物において行うための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用
である。本発明のさらなる例示は、骨吸収、腫瘍の成長、癌、再狭窄、アテロー
ム性動脈硬化症、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス
性疾患、及び／又は血管形成を治療及び／又は予防するための医薬の調製におけ
る上記化合物のいずれかの使用である。

【０１１４】 さらに、本発明の例示は、以下のものからなる群より選択される活性成分をさ
らに含むインテグリンアンタゴニストの組成物である： ａ）有機ビスホスホネート又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ル、 ｂ）エストロゲン受容体修飾因子、 ｃ）細胞毒性／抗増殖剤、 ｄ）マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、 ｅ）上皮起源、繊維芽細胞起源、又は血小板起源の成長因子の阻害剤、 ｆ）ＶＥＧＦの阻害剤、 ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、又はＴｉｅ−１
の阻害剤、 ｈ）カテプシンＫ阻害剤、 ｉ）破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、及び ｊ）プレニル化阻害剤、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤も
しくはゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤又はデュアル・ファルネシ
ル／ゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤； 並びにそれらの混合物。

【０１１５】 （Ｂ．Ｍｉｌｌａｕｅｒら，“Ｄｏｍｉｎａｎｔ−Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｉｎｈ
ｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｆｌｋ−１ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｈｅ Ｇｒｏｗ
ｔｈ ｏｆ Ｍａｎｙ Ｔｕｍｏｒ Ｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｖｉｖｏ”，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５６，１６１５−１６２０（１９９６）を参照。これ
は参照することによりその全体がここに組み込まれる）。

【０１１６】 好ましくは、活性成分は以下のものからなる群より選択される： ａ）有機ビスホスホネート又はそれらの薬学的に許容し得る塩もしくはエステ
ル、 ｂ）エストロゲン受容体修飾因子、 ｃ）破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、及び ｄ）カテプシンＫ阻害剤；並びにそれらの混合物。

【０１１７】 このようなビスホスホネートの非限定的な例には、アレンドロネート、エチド
ロネート、パミドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、並びにそれら
の薬学的に許容し得る塩及びエステルが含まれる。特に好ましいビスホスホネー
トはアレンドロネートであり、特にはアレンドロネート一ナトリウム三水和物で
ある。

【０１１８】 エストロゲン受容体修飾因子の非限定的な例には、エストロゲン、プロゲステ
リン、エストラジオール、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、及びタモキシフ
ェンが含まれる。

【０１１９】 細胞毒性／抗増殖剤の非限定的な例は、タキソール、ビンクリスチン、ビンブ
ラスチン、及びドキソルビシンである。

【０１２０】 以前はカテプシンＯ２として知られていたカテプシンＫはシステインプロテア
ーゼであり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９６／１３５２
３；１９９６年３月３日発行の米国特許第５，５０１，９６９号；及び１９９８
年４月７日発行の米国特許第５，７３６，３５７号（これらは全て参照すること
によりそれらの全体がここに組み込まれる）に記載されている。システイン・プ
ロテアーゼ、具体的にはカテプシンは、幾つかの疾患状態、例えば、腫瘍の転移
、炎症、関節炎、及び骨の再構築に結び付けられている。酸性ｐＨでカテプシン
はＩ型コラーゲンを分解する。カテプシン・プロテアーゼ阻害剤は、コラーゲン
線維の分解を阻害することによって破骨細胞性の骨吸収を阻害することが可能で
あり、したがって、骨吸収疾患、例えば、骨粗鬆症の治療において有用である。

【０１２１】 破骨細胞の頂端膜上に見出されるプロトンＡＴＰアーゼは骨吸収プロセスにお
いて重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、このプロトンポン
プは、骨粗鬆症及び関連代謝性疾患の治療及び予防に潜在的に有用である骨吸収
の阻害剤の設計にとって魅力的な標的を表す（Ｃ．Ｆａｒｉｎａら，“Ｓｅｌｅ
ｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ ｖ
ａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｏｎ ＡＴＰａｓｅ ａｓ ｎｏｖｅｌ ｂｏｎｅ
ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ ａｇｅｎｔｓ，”ＤＤＴ，４：１６３−１７２
（１９９９）を参照）。

【０１２２】 本発明は、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防又は治療において有用な１種類以
上の薬剤との組み合わせにも向けられている。例えば、本発明の化合物は有効量
の他の薬剤、例えば、有機ビスホスホネート、エストロゲン受容体修飾因子、カ
テプシンＫ阻害剤、又は破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼと組み合わせて有効に投
与することができる。

【０１２３】 本発明のさらなる説明は、腫瘍の成長又は転移の治療をそれらを必要とする哺
乳動物において行う方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の上記化合物及
び細胞毒性／抗増殖性であることが知られる１種類以上の薬剤を投与することを
包含する方法である。さらに、本発明の化合物は、腫瘍の成長及び転移を治療す
るための放射線療法と組み合わせて投与することができる。

【０１２４】 加えて、本発明のインテグリンαｖβ３アンタゴニスト化合物は、カルシウム
もしくはリン酸塩代謝の障害及び関連疾患の治療もしくは予防処置において成長
ホルモン分泌促進物質と組み合わせて有効に投与することができる。これらの疾
患には骨吸収の減少から恩恵を受けることが可能な状態が含まれる。骨吸収の減
少は吸収と形成とのバランスを改善し、骨の損失を減少させ、又は骨の増強を生
じるはずである。骨吸収の減少は溶骨性病変に関連する痛みを軽減し、それらの
病変の発生及び／又は成長を減少させることが可能である。これらの疾患には骨
粗鬆症（エストロゲン欠乏、固定化、糖質コルチコイド誘発性及び老年性を含む
）、骨形成異常、パジェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム
血症、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎結石症、尿路結石症、尿結石、動脈の
硬化（硬化症）、関節炎、滑液包炎、神経炎及び強直が含まれる。骨吸収の増加
には病理学的に高い血漿中カルシウム及びリン酸塩濃度が伴うことがあり、これ
はこの治療によって緩和される。同様に、本発明は、成長ホルモンが欠乏する患
者において骨質量を増加させる上で有用である。したがって、好ましい組み合わ
せは本発明のαｖβ３受容体アンタゴニストと成長ホルモン分泌促進物質との同
時又は交互処置であり、これは任意に有機ビスホスホネート、好ましくはアレン
ドロネート一ナトリウム三水和物を含む第３成分を含む。

【０１２５】 本発明の方法によると、この組み合わせの個々の成分を治療の過程の異なる時
間に別々に、又は分割もしくは単一の組み合わせ形態で同時に投与することがで
きる。したがって、本発明は、そのような同時もしくは交互処置計画の全てを包
含するものと理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解
釈されるべきである。本発明の化合物とインテグリン介在状態の治療に有用な他
の薬剤との組み合わせの範囲には、原理上、骨粗鬆症の治療に有用なあらゆる医
薬組成物とのあらゆる組み合わせが含まれる。

【０１２６】 ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定され
た量で含む生成物に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直
接又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含することが意図されている。

【０１２７】 本発明の化合物は錠剤、カプセル（これらの各々は徐放又は時限放出処方を含
む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及びエマルジ
ョンのような経口投与形態で投与することができる。同様に、これらは静脈（ボ
ーラス又は注入）、腹腔内、局所（例えば、点眼剤）、皮下、筋肉内又は経皮（
例えば、パッチ）形態で投与することもでき、これらは全て医薬技術分野におけ
る通常の技術を有する者に公知の形態を用いる。望ましい化合物の有効ではある
が非毒性の量をαｖβ３アンタゴニストとして用いることができる。

【０１２８】 本発明の化合物を用いる投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及
び医学的状態；治療しようとする状態の重篤性；投与経路；患者の腎及び肝機能
；並びに用いられる特定の化合物又はそれらの塩を含む様々な因子に従って選択
される。通常の熟練度の医師、獣医師又は臨床医は、その状態の進行を妨げ、阻
止し、又は軽減するのに必要な薬物の有効量を容易に決定して処方することがで
きる。

【０１２９】 本発明の経口投与量は、指示される効果のために用いられる場合、毎日体重ｋ
ｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好
ましくは０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１ないし５．
０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲をとる。経口投与については、組成物は、好ましくは、
治療しようとする患者に対する対症調節のため、０．０１、０．０５、０．１、
０．５、１．０、２．５、５．０，１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、
１００及び５００ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。医薬は
、典型的には約０．０１ｍｇないし約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍ
ｇないし約１００ｍｇの活性成分を含む。静脈内には、最も好ましい用量は、一
定速度の注入の間、約０．１ないし約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲をとる。有利に
は、本発明の化合物は単一の１日用量で投与することができ、又は合計１日投与
量を毎日２、３もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発
明に好ましい化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所使用により鼻腔内形態で、
又は当該技術分野における通常の技術を有する者に公知の経皮皮膚パッチの形態
を用いて経皮経路により投与することができる。経皮送達系の形態で投与するこ
とで、投与はもちろんその投与計画を通して断続的ではなくむしろ継続的である
。

【０１３０】 本発明の方法において、ここで詳細に説明される化合物は活性成分を形成する
ことが可能であり、典型的には、目的とする投与形態、すなわち、経口錠剤、カ
プセル、エリキシル、シロップ等に関して適切に選択され、かつ通常の医薬の実
務に合致する適切な医薬希釈剤、賦形剤又は担体（ここでは集合的に‘担体’材
料と呼ぶ）との混合物として投与される。

【０１３１】 例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与については、活性薬物成分を経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、ラクトース、デンプン
、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸
二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等と組み合わせる
ことができる；液体形態での経口投与については、経口用薬物成分をあらゆる経
口用の非毒性で薬学的に許容し得る不活性担体、例えば、エタノール、グリセロ
ール、水等と組み合わせることができる。さらに、所望であるか必要である場合
、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤をその混合物に組み込むこともでき
る。適切な結合剤にはデンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース又はベ
ータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アラビア
ゴム、トラガカントゴム又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの投与形態に用い
られる潤滑剤にはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン
酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含
まれる。崩壊剤には、限定することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、
ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。

【０１３２】 本発明の化合物は、リポソーム送達系、例えば、小単層小胞、大単層小胞及び
多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは様々なリン脂質、例えば
、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンから形成するこ
とができる。

【０１３３】 本発明の化合物は、その化合物分子をカップリングさせる個々の担体としてモ
ノクローナル抗体を用いることによって送達することもできる。本発明の化合物
は、標的設定可能な薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングさせること
もできる。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、
ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチ
ルアスパルタミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換したポリエチレン
オキシド−ポリリジンが含まれ得る。さらに、本発明の化合物は、薬物の徐放を
達成する上で有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコ
ール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリエプシロンカプロラク
トン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒド
ロピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロ
ック共重合体にカップリングさせることもできる。

【０１３４】 以下のスキーム及び実施例において、様々な試薬の記号及び略語は以下の意味
を有する： ＡｃＯＨ： 酢酸。 ＢＨ_３・ＤＭＳ： ボラン・ジメチルスルフィド。 ＢＯＣ（Ｂｏｃ）： ｔ−ブチルオキシカルボニル。 ＢＯＰ： ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルア ミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。 ＣＢＺ（Ｃｂｚ）： カルボベンジルオキシ又はベンジルオキシカルボニル。 ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール。 ＣＨ_２Ｃｌ_２： 塩化メチレン。 ＣＨ_３ＣＮ： アセトニトリル。 ＣＨＣｌ_３： クロロホルム。 ＤＥＡＤ： ジエチルアゾジカルボキシレート。 ＤＩＡＤ： ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。 ＤＩＢＡＨ又は ＤＩＢＡＬ−Ｈ： ジイソブチルアルミニウム水和物。 ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン。 ＤＭＡＰ： ４−ジメチルアミノピリジン。 ＤＭＥ： １，２−ジメトキシエタン。 ＤＭＦ： ジメチルホルムアミド。 ＤＭＳＯ： ジメチルスルホキシド。 ＤＰＦＮ： ３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミドニトレ ート。 ＥＤＣ： １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド・ＨＣｌ ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル。 ＥｔＯＨ： エタノール。 ＨＯＡｃ： 酢酸。 ＨＯＡＴ： １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール。 ＨＯＢＴ： １−ヒドロキシベンゾトリアゾール。 ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィー。 ＩＢＣＦ： イソブチルクロロホルメート。 ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド。 ＭｅＯＨ： メタノール。 ＭＮＮＧ： １，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン
。 ＮＥｔ_３： トリエチルアミン。 ＮＭＭ： Ｎ−メチルモルホリン。 ＰＣＡ・ＨＣｌ： ピラゾールカルボキサミドヒドロクロリド。 Ｐｄ／Ｃ： パラジウム活性炭触媒。 Ｐｈ： フェニル。 ＰｙＣＬＵ： クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−（テトラメチレン）−ホ ルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート。 ｐＴＳＡ： ｐ−トルエンスルホン酸。 ＴＥＡ： トリエチルアミン。 ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸。 ＴＨＦ： テトラヒドロフラン。 ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィー。 ＴＭＥＤＡ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン。 ＴＭＳ： トリメチルシリル。

【０１３５】 本発明の新規化合物は以下のスキーム及び実施例の手順に従い、適切な物質を
用いて調製することができ、以下の具体例によってさらに例証される。しかしな
がら、これらの例において説明される化合物は、本発明とみなされる唯一の属を
形成するものと解釈されるべきではない。以下の例は本発明の化合物の調製の詳
細をさらに説明する。当該技術分野における熟練者は、以下の調製手順の条件及
びプロセスの公知の変形をこれらの化合物の調製に用いることが可能であること
を容易に理解するであろう。全ての温度は他に注記されない限り摂氏である。

【０１３６】 以下のスキーム及び実施例には本発明の代表的な化合物を製造するための手順
が記載される。さらに、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開ＷＯ９
５／３２７１０、及び１９９５年６月２９日公開のＷＯ９５／１７３９７（これ
らの両者は参照することによりそれらの全体がここに組み込まれる）に詳細に記
載される手順をここに収載される開示と共に利用することにより、当該技術分野
における熟練者はここで請求される本発明のさらなる化合物を容易に調製するこ
とができる。加えて、本発明の化合物のＣ末端として用いることができるβ−ア
ラニンの合成を記述する一般的な総説については、Ｃｏｌｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｒｅｃ
ｅｎｔ Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｒｏａ
ｃｅｓ ｔｏ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９
４，５０，９５１７−９５８２；Ｊｕａｒｉｓｔｉ，Ｅら，Ｅｎａｎｔｉｏｓｅ
ｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ β−Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ａ
ｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，１９９４，２７，３を参照のこと。特には
、３−メチル−β−アラニンの合成はＤｕｇｇａｎ，Ｍ．Ｆ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３３３２−３３４１に教示されており；３−エチ
ニル−β−アラニンはＺａｂｌｏｃｋｉ，Ｊ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
，１９９５，３８，２３７８−２３９４に教示されており；３−（ピリジン−３
−イル）−β−アラニンはＲｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．ら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１
９９３，５８，７９４８−７９５１に教示されており；並びに２−アミノ−及び
２−トシルアミノ−β−アラニンはＸｕｅ，Ｃ−Ｂら，Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ．，１９９６，６，３３９−３４４に教示されている。この
段落に記載される参考文献も全て参照することによりそれらの全体がここに組み
込まれる。

【０１３７】

【化２６】

【０１３８】 ３’−ニトロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１−３） １気圧のアルゴン下のトルエン（２５ｍＬ）中の１−２（２．５８ｇ、１２．
０ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４１６ｍｇ、４．３２ミリモル）の攪拌
溶液に２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（１２．５ｍＬ、２５ミリモル）、次いでＣＨ_３ＯＨ
（５ｍＬ）に溶解した１−１（２．４ｇ、１４．４ミリモル）を添加した。この
混合物を８０℃に３．０時間加熱した。この反応物を周囲温度に冷却した後、２
Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（６０ｍＬ、１２０ミリモル）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ
）を添加した。有機部分を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ_３）により１−３を白色固体と
して得た。

【０１３９】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．７１（シリカゲル、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．
２７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ
、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、３
９．８（ｓ、３Ｈ）。

【０１４１】 ３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（１−４） ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１−３（１．６ｇ、６．２ミリモル）及び１０％
Ｐｄ／炭素（１．０ｇ）の混合物を水素バルーンの下で１．０時間攪拌した。濾
過し、溶媒を蒸発除去することで１−４を白色固体として得た。

【０１４２】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１３（シリカゲル、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１４３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝１．０、７．８
Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。

【０１４４】 ３’−アミノ−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（１−５） １−４（５００ｍｇ、２．２０ミリモル）及び６Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）の混
合物を６０℃で２０時間加熱した。溶媒を蒸発除去することで１−５（５３０ｍ
ｇ、９６％）を白色固体として得た。

【０１４５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、
７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１４６】 ３’（ピリミジン−２−イル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボン酸トリフ
ルオロアセテート（１−７） １−メチル−２−ピロリジノン（６ｍＬ）中の１−５（７００ｍｇ、２．８０
ミリモル）及び臭化物１−６（４４６ｍｇ、２．８０ミリモル）の溶液を密封管
内、１８０℃で０．５時間加熱した。冷却した反応混合物を分離用ＨＰＬＣ（９
５：５：０．１、次いで３０：７０：０．１のＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ／ＴＦＡ）で
精製して１−７を褐色固体として得た。

【０１４７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｍ、１Ｈ）、
７．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ
、２Ｈ）、６．８５（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１４８】 ３’（ピリミジン−２−イル−アミノ）−ビフェニル−４−カルボニル−２（
Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（１
−９） ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−７（１５０ｍｇ、０．３７０ミリモル）、１−８（
１２５ｍｇ、０．３７０ミリモル）（調製のためには、１９９５年１２月７日公
開の特許出願ＷＯ９５／３２７１０を参照）、ＢＯＰ（１６４ｍｇ、０．３７０
ミリモル）、及びＮＭＭ（０．２０４ｍＬ、１．８５ミリモル）の混合物を７２
時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３、
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発除去した後、その残滓を
クロマトグラフィー処理（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して１−
９を褐色固体として得た。

【０１４９】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３２（シリカゲル、７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【０１５０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、
７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．５５（ｍ、５Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５４
（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、９Ｈ）。

【０１５１】 ３’−［Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
］ビフェニル−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
ラニン（１−１０） １−９（１７５ｍｇ、０．３０５ミリモル）、ＴＦＡ（３ｍＬ）及びＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（３ｍＬ）の溶液を周囲温度で３．０時間攪拌した。反応物を濃縮した後、
トルエン（３×１０ｍＬ）と共沸させた。その残滓を５：１ ＡｃＯＨ／ ＨＣ
ｌ（３６ｍＬ）に溶解した。１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を添加し、その混合
物を６２ｐｓｉの水素ガスの下で２．０時間振盪した。濾過して溶媒を蒸発除去
した後、その残滓をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１０：１：１ Ｅｔ
ＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）することで１−１０を無色の油として得た。

【０１５２】 ＴＬＣ Ｒ＝０．１７（シリカゲル、１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／
Ｈ_２Ｏ）^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．８６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ
、４Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７
．４２−７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．
２３（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝１Ｈ）、２．０
２（ｍ、２Ｈ）。

【０１５３】

【化２７】

【０１５４】 Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２
） ０℃の酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ミリモル）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、
３７．２ミリモル）、ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の攪拌溶
液に塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ミリモル）を添加した。〜５分後、
１５ｍｌのＨ_２Ｏに溶解したＮａＯＨ（１．４９、３７．２ミリモル）を添加し
、次いで冷却浴を除去した。２．０時間後、反応混合物を濃縮した。その残滓を
Ｈ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃで洗浄した。その水性部分を０
℃に冷却した後、濃ＨＣｌで酸性化した。固体を集めた後、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して
酸Ａ−２を白色固体として得た。

【０１５５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（
ｍ、２Ｈ）。

【０１５６】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−
３） ０℃のＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ミリモル）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）
の攪拌溶液にＢｒ_２（１．３０ｍｌ、２４．９ミリモル）を滴下により１０分間
にわたって添加した。〜５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ミリモル）、Ｎ
ａＯＨ（２．００ｇ、４９．８ミリモル）及びＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、０
℃に冷却した後、反応物に一度に添加した。０℃で２０分間攪拌した後、反応物
を９０℃に３０分間加熱し、次いで０℃に再冷却した。濃ＨＣｌを滴下により添
加することでｐＨを〜７に調節した。固体を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した後、真
空中で乾燥させて酸Ａ−３を白色固体として得た。

【０１５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）。

【０１５８】 エチル２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン
−塩酸塩（Ａ−４） ＨＣｌをＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ミリモル
）の懸濁液を通して０℃で１０分間急速に泡立てた。冷却浴を取り除き、反応物
を６０℃に加熱した。１８時間後、反応物を濃縮してエステルＡ−４を白色固体
として得た。

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１
．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６０】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ−
５ａ） エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ミリモル）、（調製のためには、１９
９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際特許公開ＷＯ９５／３２７１０のスキーム２
９を参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）及びＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ_２ の下で攪拌した。２０時間後、セライトパッドを通して反応物を濾過し、次いで
濃縮してエステルＡ−５ａを褐色油として得た。

【０１６１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．
９１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６２】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ−
６） ６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍｌ）中のエステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ミリ
モル）の懸濁液を６０℃に加熱した。〜２０時間後、反応物を濃縮して酸Ａ−６
を黄褐色固体として得た。

【０１６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ
、４Ｈ）。

【０１６４】 エチル４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２
（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−７）
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の１５−６（４００ｍｇ、１．４３ミリモル）、アミン Ａ−４ （６８６ｍｇ、１．５７ミリモル）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ミリ
モル）、ＨＯＢＴ（２５２ｍｇ、１．８６ミリモル）、ＮＭＭ（６３２μｌ、５
．７２ミリモル）の溶液を〜２０時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈
した後、飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ、次いで５％イソプロ
パノール／ＥｔＯＡｃ）によりアミドＡ−７を白色固体として得た。

【０１６５】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ）^１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、
１Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ、１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ、１３Ｈｚ）、３．０１（
ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０１６６】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）
−（４−ヨードフェニル−スルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８） エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ミリモル）及び６Ｎ ＨＣｌ（３
０ｍＬ）の溶液を６０℃に加熱した。〜２０時間後、この反応混合物を濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）により酸Ａ−８を白色固体として得た。

【０１６７】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯ
Ｈ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１４
（Ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．
３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８５
（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７（
ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）。

【０１６８】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル）ベンゾイル−２（Ｓ）
−（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−
９） ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ミリモル）、［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］ _２ （４９μｌ、０．２３５６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）及びジ
オキサン（７ｍＬ）の溶液を９０℃に加熱した。２時間後、その反応物を濃縮し
、次いで分離用ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ−Ｐａｋ Ｃ_１８ １５μＭ １００Ａ、
４０×１００ｍｍ；９５：５、次いで５：９５ Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）によって
精製することでリフルオロ酢酸塩を得た。この塩をＨ_２Ｏ（１０ｍｌ）に懸濁さ
せ、ＮＨ_４ＯＨ（５滴）で処理した後、凍結乾燥してアミドＡ−９を白色固体と
して得た。

【０１６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５−７．５２（ｍ、２
Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）
、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）。

【０１７０】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ）
−４−^１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０）
ヨードビーズ（Ｐｉｅｒｃｅ）を５ｍＣｉのＮａ^１２５Ｉ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
、ＩＭＳ３０）の輸送用バイアルに加え、室温で５分間攪拌した。１０％Ｈ_２Ｓ
Ｏ_４／ＭｅＯＨ ０．０５ｍＬ中に０．１ｍｇのＡ−９の溶液を作製し、直ちに
Ｎａ^１２５Ｉ／ヨードビーズ・バイアルに添加した。室温で３分間攪拌した後、
約０．０４−０．０５ｍＬのＮＨ_４ＯＨを添加したところ、反応混合物はｐＨ６
−７であった。全反応混合物を精製のためにＨＰＬＣ［Ｖｙｄａｃペプチド−タ
ンパク質Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分にわたる１０％アセトニ
トリル（０．１％（ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０％アセトニト
リル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）までの直線勾配、１ｍＬ／
分］に注入した。Ａ−１０の保持時間はこれらの条件下で１７分であった。放射
能の大部分を含む分画をプールして凍結乾燥し、エタノールで希釈して約１ｍＣ
ｉのＡ−１０を得、それをＨＰＬＣ分析でＡ−８の真の試料と同時溶出した。

【０１７１】 使用機器：分析用及び分離用ＨＰＬＣは、Ｒｈｅｏｄｙｎｅ ７１２５インジ
ェクタを備える０．１ｍＬヘッドを有するＷａｔｅｒｓ ６００Ｅ Ｐｏｗｅｒ
ｌｉｎｅ Ｍｕｌｔｉ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ及び
Ｇｉｌｓｏｎ ＦＣ２０３ Ｍｉｃｒｏｆｒａｃｔｉｏｎコレクタを備えるＷａ
ｔｅｒｓ ９９０ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒを用
いて行った。分析用及び分離用ＨＰＬＣには、Ｖｙｄａｃペプチド−タンパク質
Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍをＣ−１８ Ｂｒｏｗｎｌｅｅモジュラ・
ガード・カラムと共に用いた。ＨＰＬＣ分析に用いられるアセトニトリルはＦｉ
ｓｈｅｒ Ｏｐｔｉｍａグレードであった。用いたＨＰＬＣ放射線検出器はＢｅ
ｃｋｍａｎ １７０ Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅ検出器であった。Ｖｙｄａｃ
Ｃ−１８タンパク質及びペプチドカラム、３．９×２５０ｍｍを分析用及び分離
用ＨＰＬＣに用いた。放射能溶液はＳｐｅｅｄｖａｃ真空遠心機を用いて濃縮し
た。検量線及び化学濃度はＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ Ｍｏｄｅｌ ８４
５２Ａ ＵＶ／Ｖｉｓ Ｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍ
ｅｔｅｒを用いて決定した。試料の放射能はＰａｃｋａｒｄ Ａ５５３０ガンマ
・カウンタで決定した。

【０１７２】 本発明の化合物のαｖβ３及びαｖβ５結合性並びに骨吸収阻害活性の測定に
用いられる試験手順を以下に説明する。

【０１７３】 骨吸収−ピット・アッセイ 破骨細胞が骨吸収に関わる場合、それらが作用する骨の表面にピットを形成す
ることがある。したがって、破骨細胞を阻害する能力について化合物を試験する
場合、阻害性化合物が存在するときにこれらの再吸収ピットを掘削する能力を測
定することが有用である。

【０１７４】 連続的な２００ミクロン厚断面をウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱から低速ダイアモ
ンドソー（Ｉｓｏｍｅｔ、Ｂｅｕｌｅｒ、Ｌｔｄ．、Ｌａｋｅ Ｂｌｕｆｆ、Ｉ
ｌ）を用いて切断する。骨切片をプールして１０％エタノール溶液に入れ、さら
に使用するまで冷蔵する。

【０１７５】 実験に先立ち、ウシの骨切片をＨ_２Ｏ中で２０分づつ２回超音波処理する。洗
浄した切片を、２つの対照レーン及び各々の薬物投与に１つのレーンが利用可能
となるように９６ウェルプレートに配置する。各々のレーンは３回づつ又は４回
づつのいずれかの培養を表す。９６ウェルプレート内の骨切片をＵＶ照射によっ
て滅菌する。破骨細胞と共にインキュベーションする前に、５％ウシ胎児血清及
び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む０．１ｍｌαＭＥＭ、ｐＨ６．９
を添加することによって骨切片を水和する。

【０１７６】 ７−１４日齢のウサギ（Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ Ｗｈｉｔｅ Ｈａｒｅ）か
ら長骨を切り取り、軟組織を洗浄して２０ｍＭ ＨＥＰＥＳを含むαＭＥＭ中に
入れる。これらの骨をハサミを用いて断片が＜１ｍｍになるまで刻み、５０ｍｌ
チューブに２５ｍｌの容積で移す。このチューブを手で穏やかに６０サイクル振
盪し、組織を１分間沈降させて上清を除去する。別の培地２５ｍｌをチューブに
添加し、再度振盪する。第２の上清を第１のものと合わせる。赤血球を除いて細
胞の数をカウントする（典型的には、〜２×１０^７細胞／ｍｌ）。５％ウシ胎児
血清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３、及びペニシリン−ストレプトマイシ
ンを含むαＭＥＭ中に５×１０^６個／ｍｌからなる細胞懸濁液を調製する。２０
０ｍｌのアリコートをウシ骨切片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に添加し、３７℃、加
湿５％ＣＯ_２雰囲気中で２時間インキュベートする。培地をマイクロピペッタで
穏やかに除去し、試験化合物を含む新鮮な培地を添加する。それらの培養物を４
８時間インキュベートし、培養培地用Ｃｒｏｓｓｌａｐｓ（Ｈｅｒｌｅｖ、デン
マーク）によりｃ−テロペプチド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）についてア
ッセイする。

【０１７７】 ウシ骨切片を破骨細胞に２０−２４時間晒し、染色処理をする。組織培養培地
を各々の骨切片から除去する。各々のウェルを２００ｍｌのＨ_２Ｏで洗浄した後
、骨切片を２．５％グルタルアルデヒド、０．１Ｍカコジレート、ｐＨ７．４で
２０分間固定する。固定後、あらゆる残留細胞残滓を、０．２５Ｍ ＮＨ_４ＯＨ
の存在下での２分の超音波処理、次いでＨ_２Ｏ中での２×１５分の超音波処理に
より除去する。それらの骨切片を、直ちに、濾過済み１％トルイジンブルー及び
１％ボラックスで６−８分間染色する。

【０１７８】 骨切片が乾燥した後、試験及び対照切片において再吸収ピットをカウントする
。再吸収ピットを、偏光Ｎｉｋｏｎ ＩＧＳフィルターキューブを用いてＭｉｃ
ｒｏｐｈｏｔ Ｆｘ（Ｎｉｋｏｎ）蛍光顕微鏡で観察する。試験投与の結果を対
照と比較し、生じるＩＣ_５０値を試験した化合物の各々について決定する。

【０１７９】 このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）の疾患状態に外挿するこ
との妥当性は、Ｓａｔｏ，Ｍ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ
Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．１，ｐｐ．３１−４０
，１９９０（これは参照することによりここに組み込まれる）に見出される教示
によって支持される。この論文は、特定のビスホスホネートが臨床的に用いられ
ており、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、骨の転移によって生じる溶骨
性病変、及び固定化又は性ホルモンの欠乏による骨喪失の治療に有効であるよう
に思われることを教示する。これらと同じビスホスホネートを次に上記再吸収ピ
ットアッセイにおいて試験し、それらの公知有用性とこのアッセイにおける陽性
結果との間の相関を確認する。

【０１８０】 ＥＩＢアッセイ Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８（１９９
３）には、ヒトインテグリンαｖβ３を発現させるための系が記述されている。
インテグリンに対する抗体、すなわちＲＧＤ含有分子、例えば、エキスタチン（
欧州公開第３８２ ４５１号）が骨吸収を有効に遮断し得るため、インテグリン
が骨マトリックスへの破骨細胞の接着を刺激することが示唆されている。

【０１８１】 反応混合物： １．１７５μｌ ＴＢＳバッファ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１
５０ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２）
。

【０１８２】 ２．２５μｌ細胞抽出物（１００ｍＭオクチルグルコシドで希釈して２０００
ｃｐｍ／２５μｌを得る）。

【０１８３】 ３．^１２５Ｉ−エキスタチン（２５μｌ／５０，０００ｃｐｍ）（ＥＰ３８２ ４５１を参照）。

【０１８４】 ４．２５μｌバッファ（全結合）又は非標識エキスタチン（非特異的結合）。

【０１８５】 次に、この反応混合物を室温で１時間インキュベートした。Ｓｋａｔｒｏｎ
Ｃｅｌｌ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて濾過することにより、未結合及び結合α
ｖβ３を分離した。次いで、フィルター（１．５％ポリ−エチレンイミンで１０
分間予備湿潤）を洗浄バッファ（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２／
ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．２）で洗浄した。その後、濾液をガンマ・カウンタでカウ
ントした。

【０１８６】 ＳＰＡアッセイ 材料： １．コムギ胚芽アグルチニンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔ
ｙ Ｂｅａｄｓ（ＳＰＡ）：Ａｍｅｒｓｈａｍ ２．オクチルグルコピラノシド：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ３．ＨＥＰＥＳ：Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ４．ＮａＣｌ：Ｆｉｓｈｅｒ ５．ＣａＣｌ_２：Ｆｉｓｈｅｒ ６．ＭｇＣｌ_２：ＳＩＧＭＡ ７．フッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）：ＳＩＧＭＡ ８．Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ：ＰＡＣＫＡＲＤ ９．化合物Ａ−１０（比活性５００−１０００Ｃｉ／ミリモル） １０．試験化合物 １１．精製インテグリン受容体：Ｐｙｔｅｌａ（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎ
ｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５，１９８７）に従い、αｖβ３を過剰発現す
る２９３細胞からαｖβ３を精製した（Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎ．
Ｒｅｓ．，８：Ｓ３７８，１９９３） １２．結合バッファ：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．８、１００ｍＭ Ｎ
ａＣｌ、１ｍＭ Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ １３．結合バッファ中の５０ｍＭ オクチルグルコシド：５０−ＯＧバッファ
手順： １．ＳＰＡビーズの予備処理： まず、５００ｍｇの凍結乾燥ＳＰＡビーズを２００ｍｌの５０−ＯＧバッ
ファで４回、１００ｍｌの結合バッファで１回洗浄した後、１２．５ｍｌの結合
バッファに懸濁させた。

【０１８７】 ２．ＳＰＡビーズ及び受容体混合物の調製 各々のアッセイチューブにおいて、２．５μｌ（４０ｍｇ／ｍｌ）の予備処理
ビーズを９７．５μｌの結合バッファ及び２０μｌの５０−ＯＧバッファに懸濁
させた。５μｌ（〜３０ｎｇ／μｌ）の精製受容体を、懸濁液中のビーズに、攪
拌しながら室温で３０分間添加した。次に、その混合物を、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｇ
ＰＲ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ遠心機において４℃で１０分間、２，５００ｒｐｍで遠
心した。その後、ペレットを５０μｌの結合バッファ及び２５μｌの５０−ＯＧ
バッファに再懸濁させた。

【０１８８】 ３．反応 以下のものをＯｐｔｉｐｌａｔｅの対応するウェルに連続的に添加した： （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５ｍＬ） （ｉｉ）以下のものを各々２５μｌ：試験しようとする化合物、全結合用の結
合バッファ又は非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ） （ｉｉｉ）結合バッファ中のＡ−１０（２５μｌ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合バッファ（１２５μｌ） （ｖ）各々のプレートをＰＡＣＫＡＲＤ製のプレート・シーラーで密封し、振
盪しながら４℃で一晩インキュベートした。

【０１８９】 ４．ＰＡＣＫＡＲＤ ＴＯＰＣＯＵＮＴを用いてプレートをカウントした。

【０１９０】 ５．阻害％を以下のように算出した： Ａ＝全カウント Ｂ＝非特異的カウント Ｃ＝試料のカウント 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１０
０ ＯＣＦＯＲＭアッセイ 元はマウスの頭頂骨から誘導された骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲ
ＮＩＮＧ ２４ウェル組織培養プレートの、リボ−及びデオキシリボヌクレオシ
ド、１０％ウシ胎児血清及びペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ培
地中に入れた。午前中に細胞を４０，０００／ウェルで播種した。午後に、６週
齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を以下のように調製した： マウスを犠牲にし、脛骨を取り出して上記培地に入れた。末端を切断し、２７
．５ゲージ針を備える１ｍＬシリンジを用いて骨髄を腔からチューブに流し出し
た。骨髄を上下にピペッティングすることによって懸濁させた。この懸濁液を＞
１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、試料を２％酢酸で希釈して赤血球を溶解した
。残留する細胞を血球計でカウントした。細胞をペレット化し、１×１０^６細胞
／ｍＬで再懸濁させた。５０μＬを１．８細胞の各々のウェルに添加して５０，
０００細胞／ウェルを得、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３（Ｄ_３）を各
ウェルに添加して最終濃度１０ｎＭとした。これらの培養物を加湿５％ＣＯ_２雰
囲気下、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄添加
の７２時間後、試験化合物を、Ｄ_３を含む新鮮な培地と共にウェル４つづつに添
加した。４８時間後に再度化合物を、Ｄ_３を含む新鮮な培地と共に添加した。さ
らに４８時間後、培地を除去し、リン酸緩衝生理食塩水中１０％のホルムアルデ
ヒドを用いて室温で１０分間細胞を固定し、次いでエタノール：アセトン（１：
１）で１−２分処理して風乾した。その後、これらの細胞を、酒石酸耐性酸性ホ
スファターゼについて以下のように染色した： これらの細胞を、室温で１０−１５分間、３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３
ｍｇ／ｍＬ Ｆａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ ＬＢ Ｓａｌｔ及び０．１ｍｇ
／ｍＬ Ｎａｐｈｔｈｏｌ ＡＳ −ＭＸホスフェートを含む５０ｍＭ酢酸バッ
ファ、ｐＨ５．０で染色した。染色後、プレートを脱イオン水で徹底的に洗浄し
、風乾した。各ウェルにおいて多核陽性染色細胞の数をカウントした。

【０１９１】 αｖβ５結合アッセイ Ｄｕｏｎｇら，Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．，１１：Ｓ２９０（１９
９６）には、ヒトαｖβ５インテグリン受容体を発現させるための系が記載され
ている。

【０１９２】 材料： １．このアッセイにおいて用いられる培地及び溶液は、ＢＳＡ及び化学薬品が
Ｓｉｇｍａからであることを除いて、ＢＲＬ／Ｇｉｂｃｏから購入する。

【０１９３】 ２．結合培地：１ｍｇ／ｍｌ熱失活脂肪酸非含有ＢＳＡ及び２ｍＭ ＣａＣｌ _２ を含むＨＢＳＳ。

【０１９４】 ３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭ ｐ−ニトロフェニルＮ−ア
セチル−ベータ−Ｄ−グルコサミニド、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２５
％Ｔｒｉｔｏｎ、ｐＨ５．０。

【０１９５】 ４．グリシン−ＥＤＴＡ現像液：５０ｍＭグリシン、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ
１０．５。 方法： １．プレート（９６ウェル、Ｎｕｎｃ Ｍａｘｉ Ｓｏｒｐ）を、４℃で一晩
、５０ｍＭ炭酸バッファ（ｐＨ９．６）中のヒト・ビトロネクチン（３μｇ／ｍ
ｌ）を１００μｌ／ウェルで用いてコートした。次に、プレートをＤＰＢＳで２
×洗浄し、ＤＰＢＳ中２％のＢＳＡを用いて室温で２時間ブロックした。ＤＰＢ
Ｓでさらに洗浄（２×）した後、プレートを細胞接着アッセイに用いた。

【０１９６】 ２．２９３（αｖβ５）細胞をＭＥＭ培地中、１０％ウシ胎児血清の存在下で
９０％集密まで成長させた。次に、細胞を１×トリプシン／ＥＤＴＡで皿から持
ち上げ、血清非含有ＭＥＭで３×洗浄した。細胞を接着培地中に再懸濁させた（
３×１０^５細胞／ｍｌ）。

【０１９７】 ３．試験化合物を２×濃度の希釈系列として調製し、５０μｌ／ウェルで添加
した。次に、細胞懸濁液を５０μｌ／ウェルで添加した。プレートを３７℃、５
５ＣＯ_２で１時間インキュベートし、接着させた。

【０１９８】 ４．ＤＰＢＳでプレートを穏やかに洗浄（３×）することによって非接着細胞
を除去した後、グルコサミニダーゼ基質溶液（１００μｌ／ウェル）と共に室温
で一晩、暗所でインキュベートした。細胞数を定量するため、酵素基質溶液を収
容するウェルに細胞懸濁液の試料を直接添加することによりグルコサミニダーゼ
活性の検量線を各々の実験について決定した。

【０１９９】 ５．翌日、１８５μｌ／ウェルのグリシン／ＥＤＴＡ溶液を添加し、Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｖ−Ｍａｘプレート・リーダーを用いて４０５ｎ
ｍの吸光度を読み取ることにより、反応を現像した。平均試験吸光度値（試験試
料当たり４ウェル）を算出した。その後、各々の薬物濃度での接着細胞数を、Ｓ
ｏｆｔｍａｘプログラムを用いて細胞の検量線に対して定量した。

【０２００】 医薬処方の例 経口組成物の具体的な態様として、本発明の化合物１００ｍｇを十分な量の細
粒化したラクトースと配合し、サイズＯハードゲルカプセルに充填するための総
量５８０ないし５９０ｍｇを得る。

【０２０１】 本発明の代表的な化合物を試験したところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結合
することが見出された。これらの化合物は、一般には、ＳＰＡアッセイにおいて
約１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を有することが見出される。

【０２０２】 本発明の代表的な化合物を試験したところ、一般には、約１μＭの濃度で、ビ
トロネクチンでコートしたプレートへのαｖβ５発現細胞の接着を≧５０％阻害
することが見出された。

【０２０３】 本発明をそれらの特定の好ましい態様を参照して記載し、かつ説明したが、当
業者は、それらのうちで様々な変更、変形及び置き換えを本発明の精神及び範囲
から逸脱することなくなし得ることを認めるであろう。例えば、上述の好ましい
用量以外の有効投与量を、再吸収によって生じる骨の障害の重篤性、又は他の徴
候を治療する哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本発明の化合物
に適用することができる。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択され
る特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうかに加えて、用いられる処
方のタイプ及び投与様式に従い、かつそれらに依存して変化することがあり、そ
れらの結果におけるそのような予想される変動又は相違は本発明の目的及び実施
に従って考慮される。したがって、本発明は以下の請求の範囲によってのみ限定
され、そのような請求の範囲が合理的であるように広範に解釈されることが意図
されている。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年９月１１日（２０００．９．１１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 [式中、Ｗは、 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原
子を有する５もしくは６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
が非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ^１置換基で置換されている環系、並
びに ９ないし１４員多環式環系であって、環の１つ以上が芳香族であり、かつ該多
環式環系がＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個の
ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基
で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
Ｒ^１置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され； Ｘは、 −（ＣＨ_２）_ｖ−、及び −（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｖ−（ここで、Ｒ^４におけるもの以外のあら
ゆるメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ ^３ 置換基で置換されている）、 からなる群より選択され； Ｙは５もしくは６員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、Ｎ、Ｏ、及び
Ｓからなる群より選択される０−２個のヘテロ原子を含み、非置換であるか１つ
以上のＲ^１置換基で置換されているビアリーレン環系であり； Ｚは、

【化２】 −ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでいずれ
かの炭素原子が１つもしくは２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ^１は、独立に、 水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シ
クロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シク
ロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、ア
ミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノ
Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐア
ミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アル
キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒ
ドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８アルキ
ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８アルキル
オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^１置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基を形成し； 各々のＲ^３は、独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^３置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、Ｒ^３置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし
３つのＲ^１置換基で置換されており、ただし、各々のＲ^３は、生じる化合物にお
いて、Ｒ^３が結合する炭素原子（１個もしくは複数個）それ自体が１個を上回る
ヘテロ原子に結合することがないように選択され； 各々のＲ^４は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^４のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし３つの
Ｒ^１置換基で置換されており； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、Ｒ^５及びＲ^６が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
成し、 ここで、Ｒ^５及びＲ^６のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^５及びＲ^６は、生じる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され； Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、及び Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^７及びＲ^８のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^７及びＲ^８は、生じる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合
する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
択され； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され； ここで、各々のｐは、独立に、０ないし２の整数であり； 各々のｒは、独立に、１ないし３の整数であり； 各々のｓは、独立に、０ないし３の整数であり； 各々のｔは、独立に、０ないし３の整数であり；かつ 各々のｖは、独立に、０ないし６の整数である。]

【化３】 Ｙが以下のものからなる群より選択され、

【化４】 Ｚが以下のものからなる群より選択され、

【化５】 かつＲ^１及びＲ^４が請求項１に定義される通りである、請求項１の化合物。

【化６】 かつ、Ｙが

【化７】 である、請求項２の化合物。

【化８】 Ｙが

【化９】 であって、Ｘ部分が様々な位置に結合し、かつＺ部分がパラ位に結合し； Ｚが

【化１０】 であり；かつ 各々のｖが独立に０ないし２の整数である、請求項３の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 401/12 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 409/14 409/14 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ， ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ハートマン，ジヨージ・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC26 CC75 CC92 DD06 DD25 DD26 DD29 EE01 4C065 AA04 BB09 CC01 DD02 EE02 HH01 JJ07 KK01 LL01 PP03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC39 BC42 CB09 GA02 GA04 GA07 GA08 ZA33 ZA36 ZA45 ZA67 ZA75 ZA81 ZA96 ZA97 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 ZC02 ZC42

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物及びそれらの薬学的に許容し得る塩： 【化１】 [式中、Ｗは、 Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原
   子を有する５もしくは６員単環式芳香族又は非芳香族環系であって、環窒素原子
   が非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基で置換されており、かつ環炭素原子が
   非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ^１置換基で置換されている環系、並
   びに ９ないし１４員多環式環系であって、環の１つ以上が芳香族であり、かつ該多
   環式環系がＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１、２、３もしくは４個の
   ヘテロ原子を有し、ここで環窒素原子は非置換であるか、又は１つのＲ^１置換基
   で置換されており、かつ環炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つの
   Ｒ^１置換基で置換されている環系、 からなる群より選択され； Ｘは、 −（ＣＨ_２）_ｖ−、及び −（ＣＨ_２）_ｖＮＲ^４（ＣＨ_２）_ｖ−（ここで、Ｒ^４におけるもの以外のあら
   ゆるメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は非置換であるか、又は１つもしくは２つのＲ ^３ 置換基で置換されている）、 からなる群より選択され； Ｙは５もしくは６員芳香族環を含むビアリーレン環系であって、Ｎ、Ｏ、及び
   Ｓからなる群より選択される０−６個のヘテロ原子を含み、非置換であるか１つ
   以上のＲ^１置換基で置換されているビアリーレン環系であり； Ｚは、 【化２】 −ＣＨ_２ＣＨ_２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択され、ここでいずれ
   かの炭素原子が１つもしくは２つのＲ^３置換基で置換されていてもよく； 各々のＲ^１は、独立に、 水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シ
   クロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シク
   ロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、ア
   ミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノ
   Ｃ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐア
   ミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アル
   キル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_{１− ３} アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒ
   ドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６ アルキル、Ｃ_１−６アルキルオキシＣ_１−６アルキル、ニトロ、シアノ、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、Ｃ_１−８アルキ
   ル−Ｓ（Ｏ）_ｐ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、Ｃ_１−８アルキル
   オキシカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、（
   アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐアミノ、アリールＣ_{１− ８} アルキルスルホニルアミノ、及びＣ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^１置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
   素原子と共にカルボニル基を形成し； 各々のＲ^３は、独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、２つのＲ^３置換基が、同じ炭素原子上にあるとき、それらが結合する炭
   素原子と共にカルボニル基もしくはシクロプロピル基を形成し、 ここで、Ｒ^３置換基のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし
   ３つのＲ^１置換基で置換されており、ただし、各々のＲ^３は、生じる化合物にお
   いて、Ｒ^３が結合する炭素原子（１個もしくは複数個）それ自体が１個を上回る
   ヘテロ原子に結合することがないように選択され； 各々のＲ^４は、独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、及び アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^４のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つないし３つの
   Ｒ^１置換基で置換されており； Ｒ^５及びＲ^６は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択されるか； 又は、Ｒ^５及びＲ^６が、それらが結合する炭素原子と共に、カルボニル基を形
   成し、 ここで、Ｒ^５及びＲ^６のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
   し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^５及びＲ^６は、生じる化合物において、Ｒ^５及びＲ^６が結合
   する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
   択され； Ｒ^７及びＲ^８は、各々独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 ヒドロキシル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、及び Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ、 からなる群より選択され、 ここで、Ｒ^７及びＲ^８のいずれのアルキル基も非置換であるか、又は１つない
   し３つのＲ^１置換基で置換されており、 ただし、各々のＲ^７及びＲ^８は、生じる化合物において、Ｒ^７及びＲ^８が結合
   する炭素原子それ自体が１個を上回るヘテロ原子に結合することがないように選
   択され； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレン、及び Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン、 からなる群より選択され； ここで、各々のｐは、独立に、０ないし２の整数であり； 各々のｒは、独立に、１ないし３の整数であり； 各々のｓは、独立に、０ないし３の整数であり； 各々のｔは、独立に、０ないし３の整数であり；かつ 各々のｖは、独立に、０ないし６の整数である。]
2. 【請求項２】 Ｗが以下のものからなる群より選択され、 【化３】 Ｙが以下のものからなる群より選択され、 【化４】 Ｚが以下のものからなる群より選択され、 【化５】 かつＲ^１及びＲ^４が請求項１に定義される通りである、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】 Ｗが以下のものからなる群より選択され、 【化６】 かつ、Ｙが 【化７】 である、請求項２の化合物。
4. 【請求項４】 Ｗが以下のものからなる群より選択され、 【化８】 Ｙが 【化９】 であって、Ｘ部分が様々な位置に結合し、かつＺ部分がパラ位に結合し； Ｚが 【化１０】 であり；かつ 各々のｖが独立に０ないし２の整数である、請求項３の化合物。
5. 【請求項５】 各々のＲ^３が、 水素、 フルオロ、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシル、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、及び アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 からなる群より独立に選択され； かつ各々のＲ^４が、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、及び Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 からなる群より独立に選択される、請求項４の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^６、Ｒ^７、及びＲ^８が各々水素であり、かつＲ^５が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、及び ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 からなる群より選択される、請求項５の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^９が水素、メチル、及びエチルからなる群より選択される
   、請求項６の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^９が水素である請求項７の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^８が各々水素であり、かつＲ^７が 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル
   、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、及び アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 からなる群より選択される、請求項５の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^７が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、及び （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 からなる群より選択される、請求項９の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^９が水素、メチル、及びエチルからなる群より選択され
    る、請求項１０の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^９が水素である請求項１１の化合物。
13. 【請求項１３】 以下のものからなる群より選択される化合物： ３’−［Ｎ−（３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−２−イル）アミノ
    ］ビフェニル−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−β−ア
    ラニン、 ３’−［Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２
    −イル）アミノ］ビフェニル−４−カルボニル−２（Ｓ）−フェニルスルホニル
    アミノ−β−アラニン、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（１，４，５，６−
    テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ベン
    ゾイルアミノ｝−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛５−［３−（１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−ピリジン−２−カルボニル｝−アミ
    ノ）−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛４−［４−（１，４，５，６−
    テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−フラン−２−イル］−ベンゾイ
    ルアミノ｝−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−｛［４’−（１Ｈ−イミダゾル−
    ２−イルアミノ）−［２，２’］ビチオフェニル−５−カルボニル］−アミノ｝
    −プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛４−［３−（１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾル−２−イルアミノ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾル−３−カルボニル｝
    −アミノ）−プロピオン酸、 ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−３−（｛５−［５−（１，４，５，６
    −テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルアミノ）−チオフェン−２−イル］−フ
    ラン−２−カルボニル｝−アミノ）−プロピオン酸、及び ３’−［Ｎ−ピリミジン−２−イル−アミノ］ビフェニル−４−カルボニル−
    ２（Ｓ）−フェニルスルホニルアミノ−プロピオン酸； 及びそれらの薬学的に許容し得る塩。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含
    む医薬組成物。
15. 【請求項１５】 ａ）有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩
    もしくはエステル、 ｂ）エストロゲン受容体修飾因子、 ｃ）細胞毒性／抗増殖剤、 ｄ）マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、 ｅ）上皮起源、繊維芽細胞起源、又は血小板起源の成長因子の阻害剤、 ｆ）ＶＥＧＦの阻害剤、 ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２、又はＴｉｅ−１
    の阻害剤、 ｈ）カテプシンＫ阻害剤、 ｉ）破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、及び ｊ）プレニル化阻害剤、例えば、ファルネシル・トランスフェラーゼ阻害剤も
    しくはゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤又はデュアル・ファルネシ
    ル／ゲラニルゲラニル・トランスフェラーゼ阻害剤； 並びにそれらの混合物、 からなる群より選択される活性成分をさらに含む、請求項１４の組成物。
16. 【請求項１６】 前記活性成分が、 ａ）有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩もしくはエステル、 ｂ）エストロゲン受容体修飾因子、 ｃ）カテプシンＫ阻害剤；及び ｃ）破骨細胞プロトンＡＴＰアーゼの阻害剤、 並びにそれらの混合物、 からなる群より選択される、請求項１５の組成物。
17. 【請求項１７】 前記有機ビスホスホネート又はその薬学的に許容し得る塩
    もしくはエステルがアレンドロネート一ナトリウム三水和物である、請求項１６
    の組成物。
18. 【請求項１８】 インテグリン受容体拮抗効果の誘発を必要とする哺乳動物
    においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治
    療上有効な量の請求項１の化合物を投与することを包含する方法。
19. 【請求項１９】 インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果である請
    求項１８の方法。
20. 【請求項２０】 αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、血管形
    成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、炎症性関節炎、ウイルス性疾患、腫瘍
    の成長及び転移の阻害からなる群より選択される、請求項１９の方法。
21. 【請求項２１】 αｖβ３拮抗効果が骨吸収の阻害である請求項２０の方法
    。
22. 【請求項２２】 インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である請
    求項１８の方法。
23. 【請求項２３】 αｖβ５拮抗効果が、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
    、黄斑変性症、炎症、腫瘍の成長及び転移の阻害からなる群より選択される、請
    求項２２の方法。
24. 【請求項２４】 インテグリン受容体拮抗効果がデュアルαｖβ３／αｖβ
    ５拮抗効果である請求項１８の方法。
25. 【請求項２５】 αｖβ３／αｖβ５拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管形
    成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、炎症、ウイルス性疾患、腫瘍の成長及び転移
    の阻害からなる群より選択される、請求項２４の方法。
26. 【請求項２６】 インテグリン拮抗効果がαｖβ６拮抗効果である請求項１
    ８の方法。
27. 【請求項２７】 αｖβ６拮抗効果が、血管形成、炎症反応、及び創傷治癒
    の阻害からなる群より選択される、請求項２６の方法。
28. 【請求項２８】 インテグリン受容体拮抗効果の誘発を必要とする哺乳動物
    においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治
    療上有効な量の請求項１４の組成物を投与することを包含する方法。
29. 【請求項２９】 インテグリン受容体の拮抗が介在する状態の治療又は予防
    を必要とする哺乳動物において該状態を治療又は予防する方法であって、該哺乳
    動物に治療上有効な量の請求項１４の組成物を投与することを包含する方法。
30. 【請求項３０】 骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物において骨吸収を阻害
    する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１４の組成物を投与す
    ることを包含する方法。
31. 【請求項３１】 骨吸収の阻害を必要とする哺乳動物において骨吸収を阻害
    する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１６の組成物を投与す
    ることを包含する方法。
32. 【請求項３２】 骨粗鬆症の治療又は予防を必要とする哺乳動物において骨
    粗鬆症を治療又は予防する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項
    １４の組成物を投与することを包含する方法。
33. 【請求項３３】 腫瘍成長の治療を必要とする哺乳動物において腫瘍成長を
    治療する方法であって、該哺乳動物に治療上有効な量の請求項１４の組成物を投
    与することを包含する方法。