CN1313860A - 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供根据本发明的新的式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3和Z4如说明书中所定义,制备它们的方法,含有它们的制剂及其在治疗炎性疾病中的用途。

Description

2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇衍生物
本发明涉及新的化合物，它们的制备方法，含有它们的药用组合物及其在治疗中的用途。
炎症是对组织损伤或微生物侵入的主要应答，其特征为白细胞对内皮的粘着，血细胞渗出及组织内的激活。白细胞的激活可引起毒性氧类(如超氧化物阴离子)的产生及粒产物(如过氧化物酶和蛋白酶)的释放。循环中的白细胞包括中性白细胞。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。不同形式的炎症涉及不同类型的浸润白细胞。具体的模式(profile)受表达在组织中的粘着分子、细胞因子和趋化因子分布的调节。
白细胞的主要功能是保护宿主抵御微生物如细菌和寄生物的侵入。一旦组织受到损伤或感染，就会发生一系列的事件，引起白细胞由循环进入感染组织的局部募集。白细胞募集受控制以便有序地消灭和吞噬异物或死亡的细胞，随后组织修复和炎性浸润消退。然而，在慢性炎症状态，这种募集往往是不适宜的，消退不能充分地得到控制，而炎症反应引起组织的破坏。
体外和体内研究的证据均提示，对腺苷A2a受体有活性的化合物具有抗炎作用。Cronstein(1994)对该领域有过综述。对分离的中性白细胞的研究显示A2受体-介导的对超氧化物生成、脱粒、聚集和粘附的抑制作用(Cronstein等，1983和1985；Burkey和Webster,1993；Richter,1992；Skubitz等，1988)。当使用对A2a受体的选择性大于对A2b受体的选择性的药剂(如CGS21680)时，抑制的模式似乎与对A2a受体亚型的作用一致(Dianzani等，1994)。腺苷***也可以下行调节其它类型的白细胞(Elliot和Leonard,1989；Peachell等，1989)。对所有动物的研究显示甲氨蝶呤的抗炎效果通过腺苷和A2受体的活化调节(Asako等，1993；Cronstein等，1993和1994)。腺苷本身和能升高腺苷循环水平的化合物也在体内显示抗炎作用(Green等，1991；Rosengren等，1995)。此外，在人体内升高的腺苷循环水平(因腺苷脱氨酶缺乏所致)引起免疫抑制(Hirschorn,1993)。
国际专利申请号WO94/17090、WO96/02553、WO96/02543(Glaxo Group)公开一些取代的4’-甲酰胺基和4’-硫代酰胺基腺苷衍生物，它们可以用于治疗炎性疾病。AU 8771946(Hoechst Japan)描述了用于治疗痴呆症的取代的4’-甲酰胺基腺苷衍生物。EP-A-423776和EP-A-423777(Searle)描述了用于治疗胃肠道动力紊乱的取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。BE-768925(Takeda)描述了用作血小板聚集抑制剂的取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。US 4663313、EP 139358和US4767747(Warner Lambert),US 4985409(Nippon Zoki)和US5043325(Whitby Research)描述了用作抗高血压药物或具有其它心血管活性的4’-羟甲基腺苷衍生物及其4’-酯。US 5106837(ScrippsResearch Institute)描述了用于治疗自身免疫紊乱的4-羟甲基腺苷衍生物。US 4704381(Boehringer Mannheim)描述了用作抗过敏剂的4’-羟甲基腺苷衍生物。DT-A-2621470(Pharma-Waldhof)描述了用于治疗心脏及循环紊乱的其它4’-四唑烷基腺苷衍生物。US 5219840、GB2203149和GB 2199036(Sandoz)、WO94/02497(US Dept.Health)、US4968697和EP 277917(Ciba Geigy)、US 5424297(Univ.Virginia)和EP232813(Warner Lambert)描述了用于治疗心血管疾病的其它4’-甲酰胺基腺苷衍生物。DT 2317770、DT 2213180、US 4167565、US3864483和US 3966917(Abbott Labs)、DT 2034785(BoehringerMannheim)、JP 58174322和JP 58167599(Tanabe Seiyaku)、WO92/05177和US 5364862(Rhone Poulenc Rorer)、EP 66918(Procter和Gamble)、WO86/00310(Nelson)、EP 222330、US 4962194、WO88/03147和WO88/03148(Wamer Lambert)和US 5219839、WO95/18817和WO93/14102(Lab UPSA)描述了在嘌呤环2-位无取代的其它4’-甲酰胺基腺苷衍生物。WO95/11904(Univ.Florida)描述了在嘌呤环2-位无取代的4’-羟甲基腺苷衍生物。WO94/18215(Gensia)描述了用作腺苷激酶抑制剂的4’-取代的腺苷衍生物。EP 161128和EP181129(Warner Lambert)和US 3983104(Schering)描述了其它4’-卤代甲基、甲基、硫代烷基甲基或烷氧基甲基腺苷衍生物。US 7577528(NIH)、WO91/13082(Whitby Research)和WO95/02604(US Dept.Health)描述了其它的4’-甲酰胺基腺苷衍生物。
Baker等(1974)(Tetrahedron 30,2939-2942)描述了某些含有脱氧核苷酸的四唑，它们被发现缺乏抗感染活性。Mester和Mester(1972)(Pathologie-Biologie,20(Suppl)11-14)描述了其它含有腺苷衍生物的四唑，它们显示出作为血小板聚集抑制剂的活性。Schmidt等(1974)(Liebigs.Ann Chem.1856-1863)描述了含有核糖衍生物的某些腈类。
其它的出版物包括：WO 98/16539(Novo Nordisk A/S)，它描述了治疗心肌和大脑局部缺血以及癫痫的腺苷衍生物；WO 98/01426(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc.)，它涉及具有抗高血压、保护心脏、抗-局部缺血和抑制脂肪分解特性的腺苷衍生物；及WO 98/01459(Novo Nordisk A/S)，它描述了在4’位由未取代的噁唑基和异噁唑基取代的N,9-二取代的腺嘌呤衍生物以及此类化合物治疗与人的细胞因子有关的疾病的用途。WO 98/28319(Glaxo Group Limited)在该申请的最早优先权日后公开并描述了4’-取代的四唑2-(嘌呤-9-基)-四氢呋喃-3,4-二醇衍生物。
我们现在发现一组新的具有广谱抗炎特性的化合物，它们抑制白细胞的募集和激活，为腺苷2a受体的***。因而，该组化合物具有在与炎症部位白细胞有关的疾病中提供避免白细胞诱导的组织损伤的有效的治疗益处。本发明化合物在炎症疾病的治疗中也可作为皮质甾类的更安全的代用品，后者的用途可能受其副作用的严重限制。
更具体地说，本发明化合物可显示出较已知的A2a-选择性***(它们通常缺乏对人A3受体的兴奋活性)的改进模式。该模式可认为是有益的，因为在白细胞(如嗜酸性粒细胞)和其它炎性细胞(如肥大细胞)中也发现有A3受体，且这些受体的激活可能具有炎症前的作用(Kohno等，1996；Van Schaick等1996)。甚至认为腺苷在哮喘中的支气管收缩作用可能是通过腺苷A3受体介导的(Kohno等，1996)。
因此，根据本发明，我们提供式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂化物：其中R1和R2独立表示选自以下的基团：
(ⅰ)C3-8环烷基-；
(ⅱ)氢；
(ⅲ)(芳基)2CHCH2-；
(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-；
(ⅴ)C1-8烷基-；
(ⅵ)芳基C1-6烷基-；
(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；
(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(ⅹⅰ)由一个或多个(如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；
(ⅹⅲ)下式的基团或其中一个亚甲基碳原子与X相邻的此类基团，或者如果此两种情况存在时，该基团被甲基取代；
(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；
(ⅹⅴ)-C1-8卤代烷基；
(ⅹⅵ)下式的基团
Figure A9980986500171
(ⅹⅶ)芳基；和
(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g，其中f是2或3和g是0-2的整数；
Z2代表C或N；
Z1、Z3和Z4与Z2和碳原子一起形成5-元杂环芳环；
R3表示C1-3烷基或环丙基，只是当Z2代表C时，R3也可代表CH2OH；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基或NR4R5一起可以表示吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；
R6表示OH、NH2、NHCOCH3或卤素；
R7表示氢、C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；
X表示NR7、O、S、SO或SO2；
p表示0或1；
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b在3-5的范围内；
c、d和e独立表示0-3的整数，前提是c+d+e在2-3的范围内；
前提是下面的部分
Figure A9980986500172
不表示下列基团之一：
Figure A9980986500181
Z1、Z3和Z4独立表示C、N、O或S，并且在C和N的情况下，与足够数目的氢原子一起提供具有芳族特征的环。Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的至少一个表示杂原子。优选Z1、Z3和Z4中的至少一个表示氮原子。更优选Z1、Z3和Z4中的至少一个表示氮原子和剩余基团中的至少一个表示C或N。我们优选Z1、Z2、Z3和Z4中的2个或3个表示杂原子。
至于Cx-y烷基包括含有x-y个碳原子的脂肪烃基，该基团可以是直链的或支链的，可以是饱和的或不饱和的。至于烷氧基也可有类似的叙述。
至于芳基包括单-和双环碳环芳香环(如苯基、萘基)和例如含有1-3个选自N、O和S的杂原子的杂环芳香环(如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、喹啉基、呋喃基、吡咯基、噁唑基)，所有这些基团可以任选由例如，C1-6烷基、卤素、羟基、硝基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、SO2NH2或-CH2OH取代。
对R1和R2来说，C3-8环烷基的实例包括单环烷基(如环戊基、环己基)和双环烷基(例如降冰片基如外降冰片-2-基)。
对R1和R2来说，(芳基)2CHCH2-的实例包括Ph2CHCH2-或其中一个或两个苯基部分例如由卤素或C1-4烷基取代的此类基团。
对R1和R2来说，C3-8环烷基C1-6烷基的实例包括乙基环己基。
对R1和R2来说，C1-8烷基的实例包括-(CH2)2C(Me)3、-CH(Et)2和CH2=C(Me)CH2CH2-。
对R1和R2来说，芳基C1-6烷基的实例包括-(CH2)2Ph、-CH2Ph或其中之一的Ph由卤素(如碘)、氨基、甲氧基、羟基、-CH2OH或SO2NH2(一次或多次)取代；任选由氨基取代的-(CH2)2吡啶基(如-(CH2)2吡啶-2-基)；(CH2)2咪唑基(如1H-咪唑-4-基)或其中咪唑基由C1-6烷基(特别是甲基)N-取代的此类基团。
对R1和R2来说，R4R5N-C1-6烷基-的实例包括乙基-哌啶-1-基、乙基-吡咯烷-1-基、乙基-吗啉-1-基、-(CH2)2NH(吡啶-2-基)和-(CH2)2NH2。
对R1和R2来说，C1-6烷基-CH(CH2OH)-的实例包括Me2CHCH(CH2OH)-。
对R1和R2来说，芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-的实例包括PhCH2CH(CH2OH)-，尤其是
Figure A9980986500191
对R1和R2来说，芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-的实例包括PhCH2C(CH2OH)2-。
对R1和R2来说，由一个或多个-(CH2)pR6基团(如1、2或3个这样的基团)独立取代的C3-8环烷基的实例包括2-羟基-环戊基和4-氨基环己基(特别是反式-4-氨基-环己基)。
对R1和R2来说，H2NC(=NH)NHC1-6烷基的实例包括H2NC(=NH)NH(CH2)2-。
对R1和R2来说，下式基团的实例包括吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢-1,1-二氧(dioxide)噻吩-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢噻喃-4-基和1,1-二氧代-六氢-1.λ.6-噻喃-4-基，其中环氮由C1-6烷基(如甲基)、C1-6烷酰基(如乙酰基)、芳基C1-6烷基(如苄基)取代的衍生物。
对R1和R2来说，-C1-6烷基-OH基团的实例包括-CH2CH2OH和-CH(CH2OH)CH(CH3)2。
对R1和R2来说，C1-8卤代烷基的实例包括-CH2CH2Cl和(CH3)2ClC(CH2)3-。
对R1和R2来说，下式基团的实例包括2-氧代吡咯烷-4-基、2-氧代吡咯烷-3-基或其中环氮由C1-6烷基(如甲基)或苄基取代的衍生物。
对R1和R2来说，芳基的实例包括任选由卤素(如氟，特别是4-氟)取代的苯基。
对R1和R2来说，-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基)2-g基团的实例为-(CH2)2SO2NHMe，而对R1和R2来说，-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基)2 -g基团的实例为-(CH2)2SO2NHCH2Ph。
对R7来说，C1-6烷基的实例为甲基；对R7来说，C1-6烷基芳基的实例为苄基，对R7来说，-COC1-6烷基的实例为乙酰基。
我们优选R1和R2不都表示氢。
我们优选R1表示芳基2CHCH2-C1-8烷基-、氢或芳基C1-6烷基-。
我们优选R2表示-CH(CH2OH)C1-3烷基、4-氨基环己基、吡咯烷基或芳基CH2CH2-，尤其是当芳基表示(1-C1-3烷基-1H-咪唑-4-基)时。
我们优选R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或CH2OH(当Z2表示C时)，特别是甲基、乙基或环丙基，尤其是乙基。
我们优选R4和R5独立表示氢或芳基，或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
我们优选p表示0。
我们优选R6表示Ｏ或NH2。
我们优选a表示2和b表示1或2。
我们优选X表示NR7(如NH)、O、S或SO2，特别是O、S或NH
我们优选c表示0，或者d表示1和e表示1，或者d表示0和e表示2。我们优选R7表示氢。
我们特别优选R1表示Ph2CHCH2-、氢或CH(Et)2，特别是Ph2CHCH2-。
我们特别优选R2表示乙基-哌啶-1-基、PhCH2CH(CH2OH)-、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、反式-4-氨基-环己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、乙基-吗啉-1-基、吡咯烷-3-基、乙基-吡啶-2-基、H2NC(=NH)NH(CH2)2-、环戊基或乙基环己基。
我们优选Z2表示C。我们优选Z4表示N。
我们优选下面的部分
Figure A9980986500211
表示以下基团之一：
Figure A9980986500221
上面的基团在下文中可以称为(ⅰ)=***基；(ⅱ)=4’-1,2,4-噁二唑基；(ⅲ)=4’-1,3,4-噁二唑基；(ⅳ)=1,3噁唑基；(ⅴ)=1,3,4噻二唑基和(ⅵ)=N-烷基***基。上文表示为(ⅰ)***基；(ⅱ)4’-1,2,4-噁二唑基；(ⅲ)4’-1,3,4-噁二唑基和(ⅵ)N-烷基***基的基团为优选。最优选上文表示为(ⅰ)***基的基团。
式(Ⅰ)的表象指明其绝对立体化学结构。当侧链含有手性中心时，本发明扩展到对映体的混合物(包括外消旋混合物)和非对映异构体以及单个对映体。一般来说，优选使用纯化的单一对映体形式的式(Ⅰ)化合物。
我们也提供制备式(Ⅰ)化合物的第一个方法，其包括使式Ⅱ化合物或其保护的衍生物其中L表示离去基团，例如卤素，特别是氯；与式R2NH2化合物或其保护的衍生物反应。所述反应一般涉及在惰性溶剂如DMSO存在下，将试剂加热至50-150℃温度下进行。可以以这样的形式使用式(Ⅱ)化合物，即用丙酮化合物或乙酰基将其两个羟基加以保护。式R2NH2化合物或者是已知的，或者可通过本领域已知的常规方法制备。
第一种方法特别适合制备本文的1,3噁唑基和N-取代的***基化合物。
通过使式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物
Figure A9980986500232
与式R1NH2化合物反应可以制备式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物。该反应优选在碱如胺碱(如二异丙基乙胺)存在下，在溶剂如醇(如异丙醇)中，在升高的温度(如50℃)下进行。
通过使式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物
Figure A9980986500233
其中L表示离去基团，与2,6，二氯嘌呤反应可以制备式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物。
当核糖2-和3-羟基被例如乙酰基保护时，我们优选使用式(Ⅳ)化合物。离去基团L可以表示OH，但优选表示C1-6烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、酯部分(如乙酰氧基或苯甲酰氧基)或卤素。优选基团L是乙酰氧基。该反应可以在Lewis酸(如TMSOTf)和DBU存在下，通过将反应物在惰性溶剂如MeCN中混合而进行。
通过用三氟乙酸在水中处理式(Ⅴ)化合物，接着通过与乙酸酐在溶剂如吡啶、DMAP、三乙胺、DCM或这些溶剂的组合中反应，可以由式(Ⅴ)化合物
Figure A9980986500241
制备式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物。
L表示卤素的式(Ⅳ)化合物可以制备为相应的1’-醇或1’-酯如乙酸酯。反应通常发生于用无水氯化氢或溴化氢的处理中。1’-碘化物可以用三甲基甲硅烷基碘处理直接制备，而1’-氟化物可以用DAST处理制备。惰性溶剂如***、DCM、THF或CCl4通常都是合适的。
采用类似于PCT申请号PCT/EP97/07197的流程1中所述方法的类似方法，可以由D-核糖制备式(Ⅴ)化合物，其中杂环形成可以通过本领域已知的常规方法制备。
我们也提供制备式(Ⅱ)化合物的第二个方法，该方法包括采用本领域已知的常规杂环形成方法，使式(Ⅵ)化合物与能够形成适合的杂环(含有Z1、Z2、Z3和Z4)的试剂反应的步骤。其中R1表示Ph2CHCH2和L表示氯的式(Ⅵ)化合物是已知的且在PCT专利申请号WO94/17090的制备4中有描述。其它的式(Ⅵ)化合物可通过类似的方法或常规方法制备。
第二种方法适合于在此制备***基、4’-1,2,4噁二唑基、4’-1,3,4噁二唑基和1,3,4噻二唑基化合物。
现在提供制备其中5-元杂环芳环为如上所述基团(ⅰ)-(ⅵ)之一的式(Ⅰ)化合物的优选途径。流程中所示的R1和R3侧链被举例说明。
(ⅰ)***基
提供下面的反应流程：
上面的反应流程特别适合于下列情况R3=异丙基    R3=乙基(ⅱ)4’-1,2,4噁二唑基提供下面的反应流程：上面的反应流程特别适合于下列情况
Figure A9980986500272
(ⅲ)4’-1,3,4噁二唑基提供下面的反应流程：
Figure A9980986500281
上面的反应流程特别适合于下列情况
R2NH2=
Figure A9980986500282
(ⅳ)1,3噁唑基提供下面的反应流程：上面的反应流程特别适合于制备：(ⅴ)1,3,4噻二唑基提供下面的反应流程：(ⅵ)N-取代的***基提供下面的反应流程：
Figure A9980986500311
我们也提供进一步的示例性流程，用于制备其中基团：
Figure A9980986500312
表示取代的反向异噁唑部分的化合物：
Figure A9980986500313
这些流程如下：
Figure A9980986500321
保护基团的实例和去除它们的方法可以在TW Greene“有机合成中的保护基”(J Wiley and Sons,1991)中发现。合适的羟基保护基团包括可以通过水解除去的烷基(如甲基)、缩醛(如丙酮化合物)和可通过水解除去的酰基(如乙酰基或苯甲酰基)，及可以通过催化氢解除去的芳基烷基(如苄基)。合适的胺保护基团包括磺酰基(如对甲苯磺酰基)、酰基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如苄基)，这些基团可以通过水解或氢解(适当时)除去。
式(Ⅰ)化合物的合适的盐包括生理学上可接受的盐，如衍生自无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、甲磺酸盐，如果合适，无机碱盐如碱金属盐，例如钠盐。式(Ⅰ)化合物的其它盐包括其生理上不可能接受的，但可以用于制备式(Ⅰ)化合物及生理上可接受的盐的盐。这些盐的实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐。
式(Ⅰ)化合物的合适的溶剂合物的实例包括水合物。用适当的酸处理式(Ⅰ)的游离碱可以获得式(Ⅰ)化合物的酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物抑制白细胞功能的效力可以，例如通过其抑制超氧化物(O2 -)产生的能力予以证实，而超氧化物是用化学吸引剂如N-甲酰基甲硫氨酰基-亮氨酰基-苯丙氨酸(fMLP)刺激而由中性白细胞产生的。因此，式(Ⅰ)化合物在与炎症部位的白细胞有关的疾病中提供避免白细胞诱导的组织损伤的有效的治疗益处。
本发明化合物对之具有有效抗炎作用的疾病的实例包括呼吸道疾病如成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、支气管炎(包括慢性支气管炎)、肺囊性纤维化、哮喘(包括过敏-引起的哮喘反应)、肺气肿、鼻炎和脓毒性休克。其它的相关疾病包括胃肠道疾病如肠炎疾病，包括炎性肠病(如Crohn氏病或溃疡性结肠炎)、幽门螺杆菌引起的胃病和因接触放射或接触过敏而继发的肠道炎性疾病，及非甾体抗炎药物引起的胃病。而且，本发明化合物也可以用于治疗皮肤病如牛皮癣、过敏性皮炎和过敏性反应，以及具有炎性成分的中枢神经***疾病如Alzheimer氏病和多发性硬化症。
本发明化合物具有有益疗效的其它疾病包括心血管疾病如外周血管疾病、缺血后再灌注损伤和自发性嗜酸细胞增多综合征。
抑制淋巴细胞功能的本发明化合物可以用作免疫抑制剂，因而用于治疗自身免疫性疾病如类风湿性关节炎和糖尿病。
本发明化合物也可以用于抑制肿瘤转移。
本领域技术熟练人员可以理解，本文涉及的治疗扩大到预防及治疗确诊疾病。
如上所述，式(Ⅰ)化合物用于人及兽医领域，特别是用作抗炎剂。
因此，本发明的另一方面提供式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物以用于人或兽医领域，特别是用于治疗对白细胞-引起的组织损伤易感的炎症疾病患者。
根据本发明的另一方面，提供式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物在生产用于治疗对白细胞-引起的组织损伤易感的炎症疾病患者的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供治疗对白细胞-引起的组织损伤易感的炎症疾病病人或动物的方法，该方法包括给予所述病人或动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物。
根据本发明的化合物可以以任何方便的给药方式进行制剂，因而本发明在其范围内也包括用于抗炎治疗的药用组合物，其包含式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，如果需要，及一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂。
也提供包括混合所述成分的制备这种药用制剂的方法。
根据本发明的化合物可以，例如制成口服、颊下、胃肠外、局部或直肠给药，优选胃肠外或局部(如气溶胶)给药的制剂。
用于口服给药的片剂和胶囊可以含有常规的赋形剂，例如粘合剂如糖浆、***胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、淀粉浆、纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、微晶纤维素、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙或山梨醇；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂如马铃薯淀粉、交联甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)或乙醇酸淀粉钠；或湿润剂如十二烷基硫酸钠。根据本领域熟知的方法可以对片剂进行包衣。口服液体制剂可以以例如水性或油性悬浮液、溶液、乳化液、糖浆或酏剂形式，或者可以为使用前用水或其它合适的溶媒配制的干产品形式。这样的液体制剂可以含有常规添加剂，例如悬浮剂如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆、明胶、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、单-油酸脱水山梨醇酯或***胶；非水溶媒(包括食用油)如杏仁油、分极椰子油、油脂、丙二醇或乙醇；或防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸。需要时，该制剂也可以含有缓冲盐、芳香剂、着色剂和/或甜味剂(如甘露醇)。
对于颊下给药，所述组合物可以采取片剂或以常规方法制成的糖锭剂形式。
所述化合物也可以制成如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。
根据本发明的化合物也可以制成通过大剂量注射或连续输注的非肠道给药的制剂并可以以单位剂量形式，例如为安瓿、管形瓶、小体积输液瓶或预-灌装注射器，或伴有添加的防腐剂的多剂量容器形式存在。该组合物可以采用如溶液、悬浮液或在含水或非水溶媒中的乳化液形式，且可以含有调配剂，例如抗氧化剂、缓冲剂、抗微生物剂和/或张力调节剂。或者活性成分可以为粉末形式，使用前用合适的溶媒如无菌的、无热原的水配制。干固体形成可以通过将无菌粉末在无菌条件下填充到单个的无菌容器中或将无菌溶液在无菌条件下灌充到每个无菌容器中并冻干。
用于本文的局部给药，包括经吹入和吸入给药。用于局部给药的各种类型的制剂的实例包括软膏剂、霜剂、洗剂、粉末剂、***栓剂、喷雾剂、气溶胶、胶囊或用于吸入或吹入的药筒、用于喷雾的溶液或滴剂(如滴眼剂或滴鼻剂)。
软膏剂和霜剂可以，例如用水性或油性基质，并加入合适的增稠剂和/或胶凝剂和/或溶剂制备。这些基质可以，例如包括水和/或油如液体石蜡或植物油如花生油或蓖麻油或溶剂如聚乙二醇。可以使用的增稠剂包括软石蜡、硬脂酸铝、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇、微晶石蜡和蜂蜡。
洗剂可以用水性或油性基质配制，且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂或增稠剂。
外用的粉末剂可以借助于任何合适的粉末基质，例如滑石粉、乳糖或淀粉形成。滴剂可以用含有一种或多种分散剂、助溶剂或悬浮剂的水性或非水性基质配制。
喷雾组合物可以配制为，例如水溶液或悬浮液或为以加压包装传递的气溶胶，并使用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷、1,1,1,2-四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。
鼻内喷雾剂可以用水性或非水性溶媒并加入诸如增稠剂、调节pH的缓冲盐或酸或碱、等渗调节剂或抗氧化剂的辅助剂配制。
用于吸入器或吹入器的，例如明胶的胶囊和药筒，或例如薄片铝箔的气泡眼制剂可以配制为含有本发明化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的混合粉末剂。
经喷雾吸入的溶液可以用含水溶媒并加入诸如酸或碱、缓冲盐、等渗调节剂或抗菌剂的辅助剂配制。它们可以通过过滤或在高压釜中加热灭菌，或作为非灭菌产品存在。
根据本发明的药用组合物也可以与其它治疗剂，例如抗炎剂(如皮质甾类(如丙酸氟替卡松、倍氯美松双丙酸酯、糠酸莫米松、曲安奈德或布***)或NSAIDs(如色甘酸钠))或β肾上腺素能剂(如沙美特罗、沙丁胺醇、福莫特罗、非诺特罗或特布他林及其盐)或抗感染剂(如抗生素、抗病毒剂)。
因而在另一方面，本发明提供包含式(Ⅰ)化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物与另一种治疗活性剂，例如抗炎剂(如皮质甾类或NSAID)的组合。
以上提及的组合可以方便地以药用制剂的形式出现，因而含有如上定义的组合与药学上可接受的载体一起的药用制剂代表本发明的又一方面。
这类组合的各单一成分可以以分开或结合的药用制剂按顺序或同时给予。已知治疗剂的适宜剂量很容易为该领域技术人员所理解。
本发明化合物可以以例如0.01-500mg/kg体重，优选0.01-100mg/kg体重的用量，一日1～4次方便地给予。当然，精确剂量应取决于患者的年龄和疾病以及所选的具体给药途径。
本文描述的某些中间体化合物是新的，这些中间体也作为本发明的一个方面被提供。
本发明化合物具有更有效，选择性更大，副作用更少，作用时间更长，经优选的给药途径后生物利用度更高，吸入给药时***活性更低的优点，或比类似的已知化合物具有更多的其它所需的特性。
特别是本发明化合物与现有的已知化合物比较，具有显示对腺苷2a受体亚型优于对其它腺苷受体亚型(尤其是A1和A3受体亚型)更大的选择性的优点。
根据下列筛选方法，对本发明化合物测定其体外和体内生物学活性：
(1)针对腺苷2a、腺苷1和腺苷3受体亚型的***活性。
根据基于Castanon和Spevak(1994)的方法，用有关的人腺苷受体基因转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞测定化合物针对人腺苷受体的***选择性。也使用环AMP效应元件启动分泌性胎盘碱性磷酸酶(SPAP)基因转染CHO细胞(Wood,1995)。试验化合物的作用通过其对cAMP(A2a)基础水平或对如SPAP水平改变反映的毛喉素-增强的cAMP(A1和A3)的影响来测定。化合物的EC50值确定为与非-选择性***N-乙基甲酰胺腺苷(NECA)值的比值。
参考文献：
Asako H,Wolf,RE,Granger,DN(1993)，胃肠病学104，第31-37页；
Bedford CD,Howd RA,Dailey OD,Miller A,Nolen HW Ⅲ,KenleyRA,Kem JR,Winterle JS,(1986)，医用化学杂志，29，第2174-2183页；
Burkey TH,Webster,RO,(1993),Biochem.Biophys Acta 1175，第312-318页；
Castanon MJ,Spevak W,(1994),Biochem.Biophys Res.Commun.198，第626-631页；
Cronstein BN,Kramer SB,Weissmann G,Hirschhorn R,(1983),Trans.Assoc.Am.Physicians 96，第384-91页；
Cronstein BN,Kramer SB,Rosenstein ED,Weissmann G,HirschhornR,(1985),Ann N.Y.Acad.Sci.451，第291-301页；
Cronstein BN,Naime D,Ostad E,(1993)，临床研究杂志92，第2675-82页；
Cronstein BN,Naime D,Ostad E,(1994),Adv.Exp.Med.Biol.,370，第411-6页；
Cronstein BN,(1994)，应用生理学杂志76，第5-13页；
Dianzani C,Brunelleschi S,Viano I,Fantozzi R,(1994)，欧洲药理学杂志，263，第223-226页；
Elliot KRF,Leonard EJ,(1989),FEBS Letters 254，第94-98页；
Flora KP,van’t Riet B,Wampler GL，(1978)，癌症研究，38，第1291-1295页；
Green PG,Basbaum AI,Helms C,Levine JD,(1991),Proc Natl.AcadSci.88，第4162-4165页；
Hirschorn R,(1993)，儿科学研究，33,S35-41页；
Kohno Y；Xiao-duo J；Mawhorter SD；Koshiba M；Jacobson KA.(1996).血液，88，第3569-3574页；
Peachell PT,Lichtenstein LM,Schleimer RP,(1989),BiochemPharmacol 38，第1717-1725页；
Richter J,(1992),J.Leukocyte Biol.51，第270-275页；
Rosengren S,Bong GW,Firestein GS,(1995)，免疫学杂志154，第5444-5451页；
Sanjar S,McCabe PJ,Fattah D,Humbles AA,Pole SM,(1992),Am.Rev.Respir.Dis.145,A40；
Skubitz KM,Wickman NW,Hammerschmidt DE,(1988)，血液72，第29-33页；
Van Schaick EA；Jacobson KA；Kim HO；Ijzerman AP；Danhof M.(1996)欧洲药理学杂志308第311-314页；
Wood KV.(1995)Curr Opinion Biotechnology 6第50-58页。
除非文中需要指出，否则以下说明书和权利要求书中的“包含”一词应理解为包括所述整体或整体步骤或整体基团，但并不排除任何其它整体或整体步骤或整体基团或步骤。
通过下列实施例说明本发明：
实施例
一般试验细节
产物经柱层析纯化时，“快速硅胶”指层析用硅胶，0.040-0.063mm目(如Merck Art 9385)，其中在施加高达5 p.s.i.氮气压力下加速柱洗脱。使用薄层层析(TLC)时，指用5×10cm硅胶60 F254板(如Merck Art5719)进行硅胶TLC，除另外指明用紫外光观察。产物经制备性HPLC纯化时，在C-18反相柱(1”Dynamax)上进行，用在水(含有0.1％三氟乙酸)中的乙腈(含有0.1％三氟乙酸)梯度洗脱，且除非另有所指，分离到为其三氟乙酸盐的化合物。
标准自动制备性HPLC柱，条件和洗脱剂
自动制备性高效液相层析(autoprep.HPLC)用Supelco ABZ+5μm100mm×22mm i.d.柱，用包括ⅰ)在水中的0.1％甲酸和ⅱ)在乙腈中的0.05％甲酸的溶剂的混合物洗脱以每分钟4ml的流速进行，洗脱液表示为在ⅱ)溶剂混合物中的百分数。除非另有所指，洗脱剂按20分钟5-95％的梯度使用。
LC/MS***
使用液相层析质谱(LC/MS)***：
LC/MS***A-A SupelcoABZ+,3.3cm×4.6mmi.d.柱，用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％w/v乙酸铵水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。使用下列梯度方案：100％A 0.7分钟；A+B混合物，梯度展开0-100％B 3.5分钟；维持100％B 3.5分钟；返回0％ B 0.3分钟。使用阳性和阴性电喷射离子化技术。
LC/MS***B-A Supelco ABZ+,5cm×2.1mm i.d.柱，用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+0.077％m/v乙酸铵水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。使用下列梯度方案：0-100％B 3.5分钟；维持100％B1.50分钟；返回0％B 0.50分钟。使用阳性和阴性电喷射离子化技术。
LC/MS***C-A Supelco ABZ+,3.3cm×4.6mm i.d.柱，用溶剂：A-0.1％v/v甲酸+10mmol乙酸铵水溶液，及B-95∶5乙腈∶水+0.05％v/v甲酸洗脱。使用下列梯度方案：100％A 0.7分钟；A+B混合物，梯度分布0-100％B 3.7分钟；维持100％B 0.9分钟；返回0％B 0.2分钟。使用阳性和阴性电喷射离子化技术。中间体1:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并(furo)[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2-羟基-丙基)-酰胺
于氮气及搅拌下，将三甲基乙酰氯(4.9ml,39.8mmol)滴加到在冰/水浴上的[PCT申请号PCT/EP97/07197的中间体1](8.69g,39.8mmol)和三乙胺(6.1ml,43.8mmol)的二氯甲烷(120ml)的冷却溶液中。45分钟后，加入异丙醇胺(3.7ml,77.8mmol)，使温热至20℃并搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用另外的二氯甲烷(3×100ml)提取该含水混合物。用盐水(60ml)洗涤合并的有机相，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，得到为淡黄色胶状物的标题化合物(11.8g)。TLC二氧化硅(纯乙酸乙酯)Rf=0.30。中间体2:(3aS,4S,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸(2-氧代-丙基)-酰胺
搅拌下，向冷却至0℃(冰/水浴)的中间体1(1.68g,6.1mmol)、乙酸(1.2ml)和4A分子筛(2.52g)在无水二氯甲烷(45ml)中的混合物中分批加入重铬酸吡啶鎓(3.68g,9.8mmol)。15分钟后，移去冷浴，于20℃搅拌该反应混合物2小时。加入额外的重铬酸吡啶鎓(0.46g,1.2mmol)，搅拌该反应混合物30分钟，加入异丙醇(15ml)并搅拌该反应混合物15分钟，然后通过过滤助剂Habourlite J2垫过滤并真空浓缩。产物经快速硅胶柱层析纯化，用环己烷、乙酸乙酯混合物(2∶1和1∶1)洗脱，提供为无色油状物的标题化合物(1.213g)TLC二氧化硅(纯乙酸乙酯)Rf=0.36。中间体3：2-(6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-基)-5-甲基-噁唑
在氮气下，使中间体2(1.213g,4.4mmol)溶于无水甲苯(15ml)中并向其中加入POCl3(2.48ml,26.6mmol)。将该反应混合物温热至回流2.5小时，然后使之冷却2小时，用冰浴进一步冷却，小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)。剧烈搅拌生成的混合物1小时，分离各相，用乙酸乙酯(3×50ml)进一步提取水相。干燥(硫酸镁)合并的有机相并真空除去溶剂。粗产物经快速硅胶柱层析纯化，用环己烷、乙酸乙酯混合物(3∶1)洗脱，提供为淡黄色油状物的标题化合物(0.616g)TLC二氧化硅(环己烷、乙酸乙酯混合物(1∶1))Rf=0.40。中间体4：乙酸4R,5-二乙酰氧基-2S-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
用三氟乙酸(32.4ml)和水(3.6ml)处理中间体3(6.307g,24.7mmol)，于20℃静置3小时，然后真空除去溶剂。在氮气下，使残留物溶于吡啶(40ml)中，加入乙酸酐(28ml)。搅拌反应混合物16小时，然后真空浓缩。使生成的油状物溶于乙酸乙酯(20ml)中，用乙酸水溶液(1M,20ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(3×20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。粗产物经快速硅胶柱层析纯化，用环己烷、乙酸乙酯混合物(1∶1)洗脱，提供为淡黄色油状物的标题化合物(7.640g)TLC二氧化硅(环己烷、乙酸乙酯混合物(1∶1))Rf=0.31。中间体5：乙酸，4S-乙酰氧基-2R-(2,6-二氯-嘌呤-9-基)-5S-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3R-基酯
于20℃及氮气下，使中间体4(2.25g,6.9mmol)溶于无水乙腈(35ml)，顺序加入2,6-二氯嘌呤(1.83g,9.7mmol)、DBU(1.24ml,8.3mmol)和TMSOTf(1.73ml,8.9mmol)，于20℃搅拌16.5小时。加入额外的DBU(0.62,4.2mmol)和TMSOTf(0.87ml,4.5mmol)，于20℃2小时后，将该反应混合物在90℃加热1.5小时。冷却该混合物，用乙酸乙酯(50ml)稀释，用水(2×50ml)洗涤。用乙酸乙酯(2×50ml)再提取合并的水相。干燥(硫酸钠)合并的有机相并真空除去溶剂。粗产物经快速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯，环己烷(1∶1)洗脱，提供为无色泡沫物的标题化合物(2.695g)TLC二氧化硅(环己烷、乙酸乙酯混合物(1∶1))Rf=0.24。中间体6：(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸N’-乙酰基酰肼
使(5.00g,9.33mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml)中并在氮气下冷却至0℃。然后加入三乙胺(1.43ml,10.26mmol)，接着加入新戊酰氯(1.26ml,10.26mmol)，于0℃搅拌该混合物2小时。再加入乙酰基肼(1.10g,14.85mmol)，搅拌下，使该混合物温热至20℃3小时。真空浓缩该反应混合物并在乙酸乙酯(150ml)和水(30ml)之间分配。用水(30ml)进一步洗涤有机层，然后经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到淡黄色固体。从热的二氯甲烷中重结晶，得到为白色固体的标题化合物(5.17g)。TLC二氧化硅(乙酸乙酯)Rf=0.26。中间体7:{2-氯代-9-[2,2-二甲基-6S-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基)-(2,2-二苯基-乙基)-胺
用Lawessons试剂(0.53g,1.31mmol)的乙腈(15ml)溶液处理中间体6(0.70g,1.18mmol)的乙腈(15ml)溶液，于20℃搅拌18小时。于50℃加热该混合物6小时，接着于20℃再搅拌66小时。减压蒸发除去乙腈，残留物经快速硅胶柱层析纯化，先用甲苯，然后用50％乙酸乙酯的环己烷溶液洗脱，提供为白色固体的标题化合物(0.43g)。TLC二氧化硅(乙酸乙酯)Rf=0.60。中间体8:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯-6-(2,2-二苯基乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于0℃，将中间体7(0.42g,0.71mmol)溶于80％TFA的水溶液(15ml)并在该温度下搅拌5小时。真空浓缩该混合物，残留物在乙酸乙酯(40ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)之间分配。用盐水(5ml)、然后用水(5ml)进一步洗涤有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并减压蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(0.34g)。TLC二氧化硅(乙酸乙酯)Rf=0.38。中间体9:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰肼
于室温、氮气下，用HBTU(152mg,0.4mmol)和二异丙基乙胺(129mg,0.18ml,1mmol)处理在无水二甲基甲酰胺(2ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸[来自PCT专利申请号WO94/17090的制备4](200mg,0.4mmol)，于室温、氮气下，搅拌该反应物15分钟。加入水合肼(20mg,0.019mmol)，于室温下再搅拌反应物20小时。使该反应混合物在乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵溶液(100ml)之间分配。用另一份饱和氯化铵溶液、2N柠檬酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠(2×100ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到浅色泡沫物的标题化合物(0.158g)。LC-MS体系ARt=4.73min.,m/z 550(MH+)。中间体10:{2-氯代-9-[2,2-二甲基-6R-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
用乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(275mg,2.1mmol)和三乙胺(1ml,7mmol)处理中间体9(780mg,1.4mmol)的乙醇(25ml)溶液，于回流下搅拌该反应混合物16小时，然后冷却。真空浓缩该反应混合物，残留物在乙酸乙酯(200ml)和2N HCl(200ml)之间分配。用盐水(2×200ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经夹速硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，提供为白色固体的标题化合物(0.410g)。LC-MS体系A Rt=3.40min.,m/z 573(MH+)中间体11:{2-氯代-9-[6R-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
向中间体9(0.696g,1.27mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入三乙胺(0.89ml,6.4mmol)和丙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.260g,1.9mmol)。于80℃、氮气下，搅拌该反应混合物17小时，使该溶液冷却，然后真空浓缩，残留物在乙酸乙酯(50ml)和盐酸溶液(2N,50ml)之间分配。用盐水(50ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经快速硅胶柱层析纯化，用DCM∶甲醇(25∶1)洗脱，提供乳白色固体的标题化合物(0.290g)。TLC二氧化硅(二氯甲烷，甲醇，25∶1)Rf=0.36。中间体12:{2-氯代-9-[6R-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
向中间体9(0.6g,1.09mmol)的乙醇(25ml)溶液中加入三乙胺(0.77ml,5.5mmol)和2-甲基丙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.230g,1.97mmol)。于80℃、氮气下，搅拌该溶液20小时，加入2-甲基丙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(0.063g,0.546mmol)，将该溶液再加热3小时。使溶液冷却，然后真空浓缩，残留物在乙酸乙酯(50ml)和盐酸溶液(2N,50ml)之间分配。用盐水(50ml)洗涤有机相，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经快速硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷∶甲醇(40∶1-25∶1)洗脱，提供橙色泡沫物的标题化合物(0.410g)。TLC二氧化硅(二氯甲烷，甲醇，25∶1)Rf=0.43。中间体13:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-氯代-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于100℃、氮气下，将中间体12(0.410g,0.683mmol)的冰醋酸/水溶液(4∶1,25ml)加热4.5小时。真空浓缩冷却的溶液，然后在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。用乙酸乙酯(50ml)回提水液。干燥(硫酸镁)有机物并真空浓缩，得到为浅橙色泡沫物的标题化合物(0.278g)。LC/MS体系B Rt=3.21min.,m/z 561 MH+中间体14:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸酰胺
于0℃，向冷却的(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸[PCT专利申请号WO94/17090的制备4](6.03g,11.3mmol)的二氯甲烷(48ml)溶液中加入三乙胺(1.73ml,12.4mmol)和新戊酰氯(1.53ml,12.4mmol)。于0℃搅拌生成的溶液1.5小时。向冷却的溶液中鼓泡通入氨气40分钟。真空浓缩白色的浆状物，使其溶于乙酸乙酯(50ml)中。用水(3×50ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取水液。干燥(硫酸镁)合并的有机物，然后真空浓缩。用二氯甲烷研磨乳白色固体，滤出产生的固体并干燥得到白色固体的标题化合物(3.82g)。TLC二氧化硅，(纯乙酸乙酯)Rf=0.75。中间体15:N-[2-氯代-9-(6R-氰基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基)-9H-嘌呤-6-基]-N-(2,2-二苯基-乙基)-甲酰胺
将三乙胺(0.69ml,4.96mmol)和4,4-二甲基氨基吡啶(0.023g,0.19mmol)加入冷却至0℃的中间体14(0.511g,0.953mmol)的无水乙腈(12ml)的搅拌悬浮溶液中。用10分钟将磷酰氯(0.45ml,4.77mmol)小心加入到冷却的混合物中。于室温下搅拌该溶液30分钟，然后冷却至0℃，加入二甲基甲酰胺(4ml)。在氮气及搅拌下，于95℃加热生成的棕色浆状物20小时。真空浓缩冷却的混合物，然后在乙酸乙酯(25ml)和水(30ml)之间分配。用乙酸乙酯(2×25ml)回提水层。干燥(硫酸镁)合并的有机物，然后真空浓缩。经快速硅胶柱层析纯化，用30-50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，提供为米色泡沫物的标题化合物(0.43g)。TLC二氧化硅，(40％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf=0.55。中间体16:(3aR,4R,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-N-羟基-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-甲脒
向中间体15(0.5g,0.965mmol)的乙醇(12ml)溶液中加入碳酸钾(0.267g,1.93mmol)和羟胺盐酸盐(0.246g,3.57mmol)。氮气下，将该反应混合物于80℃回流19小时。真空浓缩该溶液，然后溶解于二氯甲烷(50ml)中，用水(50ml)洗涤。用二氯甲烷(50ml)回提水液，干燥(硫酸镁)合并的有机物，然后真空浓缩，提供为米色泡沫物的标题化合物(0.458g)。TLC二氧化硅(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf=0.34。中间体17:{2-氯代-9-[6R-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
用丙酸酐(0.147ml,1.145mmol)处理在丙酸(7.5ml)中的中间体]6(0.525g,0.954mmol)，然后于室温、氮气下搅拌2小时。将该混合物于90℃加热7小时，然后真空浓缩，与甲苯(2×20ml)共沸。残留物经快速硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，提供白色固体的标题化合物(0.46g)。TLC二氧化硅(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf=0.44。中间体18:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-氯代-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于0℃，将在三氟乙酸/水(4∶1,8ml)中的中间体17(0.46g,0.784mmol)溶液搅拌4.5小时。真空浓缩该混合物，与甲苯(2×15ml)共沸。经固相萃取(SPE)柱(NH2氨基丙基Bondelute)(2ml柱)纯化，用二氯甲烷(20ml)、乙酸乙酯(20ml)、乙腈(20ml)和甲醇(20ml)洗脱。真空蒸发甲醇部分，提供乳白色固体的标题化合物(0.416g)。LC/MS体系A Rt=4.56min.,m/z 548 MH+中间体19:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸N’-丙酰基酰肼
于0℃，用二异丙基乙胺(2.44ml,14mmol)和新戊酰氯(0.493ml,4.0mmol)处理在无水四氢呋喃(40ml)中的(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸[得自PCT专利申请号W094/17090的制备4](2.15g,4.0mmol)。于0℃搅拌生成的溶液2.5小时，然后加入在四氢呋喃(8ml)中的丙酸酰肼三氟乙酸盐(0.840g,4.16mmol)。于室温下搅拌该溶液3天。真空浓缩该反应混合物，然后使残留物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤。用乙酸乙酯(50ml)回提水液，用盐水(80ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩，提供乳白色固体的标题化合物(2.189g)。LC/MS体系B Rt=3.33min.,m/z 606MH+。中间体20:{2-氯代-9-[6S-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
于0℃，向中间体19(0.250g,0.413mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入磷酰氯(0.06ml,0.661mmol)。于0℃搅拌该溶液4小时。真空浓缩该溶液，然后使残留物溶于乙酸乙酯(30ml)中，用饱和碳酸氢钠溶液(2×30ml)洗涤。用乙酸乙酯(30ml)回提水液，用盐水(50ml)洗涤合并的有机物，干燥(硫酸镁)，然后真空浓缩，得到黄色油状物。经快速硅胶柱层析纯化，用50％乙酸乙酯-环己烷洗脱，得到乳白色固体的标题化合物(0.119g)。TLC二氧化硅(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf=0.35。中间体21:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯代-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于0℃，将在三氟乙酸/水(10∶1,4ml)中的中间体20(0.35g,0.596mmol)溶液搅拌2小时，然后于25℃搅拌2小时。真空浓缩该混合物，与甲苯(3×10ml)共沸；得到白色固体的标题化合物(0.290g)。LC/MS体系B Rt=3.20min.,m/z 548 MH+中间体22:{2-氯代-9-[2,2-二甲基-6R-(2H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
将中间体9(2.500g)、甲酰亚胺酸酯(formimidate)盐酸盐(0.748g)和三乙胺(25.8ml)在乙醇(20ml)中加热至回流68小时。真空除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析纯化两次，先用乙酸乙酯-环己烷(1∶1至纯乙酸乙酯)洗脱，然后用环己烷-乙酸乙酯(10∶1,5∶1,2∶1,1∶1,1∶2，然后用纯乙酸乙酯)洗脱，得到为橙色的蓬松泡沫状标题化合物(0.185g)。
TLC二氧化硅，(纯乙酸乙酯)Rf=0.27中间体23:{2-氯代-9-[6R-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
于20℃，将中间体22(0.185mg,0.33mM)、碘代乙烷(0.057g)和碳酸钾(0.055g)在DMF中搅拌65小时。使反应混合物在乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)之间分配，用水(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析(乙酸乙酯-环己烷2∶1，然后纯乙酸乙酯)纯化，得到橙色玻璃状标题化合物(0.122g)。TLC二氧化硅(纯乙酸乙酯)Rf=0.34。中间体24:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-氯代-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于120℃，将在冰乙酸(2ml)和水(2ml)的混合物中的中间体23(0.117g,0.2mM)加热6小时。真空除去溶剂，使残留物与甲苯(3×10ml)共沸并置于高真空下16小时，得到乳白色固体的标题化合物(0.101g)。TLC二氧化硅，(纯乙酸乙酯)Rf=0.25中间体25:2-氯-N-(1-乙基丙基)-腺苷
于20℃，将2,6-二氯代-9-(2,3,5-三-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-9H-嘌呤(描述于M.J.Robins和B.Uznanski,Canad.J.Chem.,1981,59(17),2608)(10.1g,22.6mM)、异丙醇(300ml)、碳酸钾(5g)和1-乙基丙胺(2.17g,24.84mM)的混合物搅拌24小时。于54℃加热该反应混合物73小时。真空除去溶剂，加入水(50ml)，用乙酸乙酯(3×80ml)提取，干燥(硫酸镁)合并的提取物，提供浅棕色乳脂状标题化合物(9.44g)LC/MS体系A Rt=2.66 min,m/z=372MH+。中间体26:{6R-[2-氯代-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基}-甲醇
于20℃，将中间体25(9.3g,22.6mmol)、2.2-二甲氧基丙烷(35ml)、丙酮(250ml)和对甲苯磺酸(8.1g)的混合物搅拌22小时。真空除去溶剂，使残留物溶于乙酸乙酯(200ml)，用碳酸氢钠(饱和水溶液，3×70ml)洗涤。用乙酸乙酯(50ml)反萃取水洗液。干燥(硫酸镁)合并的有机层，真空除去溶剂。残留物经快速硅胶柱层析(50％、60％，然后70％乙酸乙酯-环己烷)纯化，得到白色泡沫状标题化合物(5.67g)。TLC二氧化硅(50％在环己烷中的乙酸乙酯)Rf=0.17。中间体27:(3aS,4S,6R,6aR)-6-[2-氯-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-羧酸
于0℃，将中间体26(5.431g,13.2mmol)、溴化钾(0.157g,1.32mmol)、TEMPO(0.010g,0.07mmol)在乙酸乙酯(205ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(138ml)中的混合物剧烈搅拌20分钟。用5分钟滴加由次氯酸钠(13％活性氯，7.3ml)、固体碳酸氢钠(0.420g)和水(2ml)组成的混合物。30分钟后，加入额外的试剂(与上述相同量的溴化钾、TEMPO、次氯酸钠、固体碳酸氢钠和水)。又过去30分钟后，重复这种加入。1小时后，将该反应混合物倾入亚硫酸钠(28g)的水(400ml)溶液中，用乙酸乙酯(100ml)稀释。剧烈振摇该混合物，用水(100ml)洗涤有机相。将合并的水层冷却至0℃，用2M盐酸酸化至pH3，用乙酸乙酯(3×200ml)提取，干燥(硫酸镁)并真空除去溶剂，留下白色泡沫状的标题化合物(5.03g)LC/MS体系B Rt=3.25 min,m/z=426 MH+。中间体28：环丙羧酸N’-{6R-[2-氯代-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-2,2-二甲基-四氢-(3aS,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4S-羰基}-酰肼
于0℃、氮气下，将三甲基乙酰氯(0.52ml,4.2mmol)加入到中间体27(1.5g,3.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.4ml,14mmol)的四氢呋喃(18ml)的搅拌溶液中并继续搅拌2小时。将再次冷却至0℃的混合物和环丙羧酸酰肼[参考：Roberts,J.Amer.Chem.Soc.,1951,73,2959](0.62g,4.5mmol)加入四氢呋喃(8ml)中，并搅拌该混合物16小时，使温热至室温。将该混合物倾入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)中，用乙酸乙酯(3×100ml)提取，合并有机物，用盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到黄色油状的粗产物。经固相萃取(SPE)柱(Varian NH2氨基丙基Bondelute,10ml柱)纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶9-1∶1洗脱，真空浓缩后得到白色固体的标题化合物(1.567g)。LC/MS体系B Rt=3.07 mins,m/z=508MH+。中间体29:{2-氯代-9-[6S-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(1-乙基-丙基)-胺
于室温、氮气下，将磷酰氯(0.46ml,4.92mmol)加入到中间体28(1.567g,3.08mmol)的乙腈(15ml，无水)的搅拌悬浮液中。搅拌下，将该混合物加热至回流(90℃)3小时。冷却反应物，加入磷酰氯(0.3ml,3.2mmol)，将反应物再加热至回流2.5小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)小心地猝灭反应，用二氯甲烷(3×50ml)提取，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。经快速硅胶柱层析纯化，用1∶1乙酸乙酯/环己烷洗脱，得到淡黄色油状标题化合物(0.77g)。LCMS体系B Rt=3.41 mins,m/z=490MH+。中间体30:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-氯代-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇
于0℃、氮气下，使中间体29(0.65g,1.32mmol)溶于三氟乙酸/水(10∶1,5.5ml)中，搅拌4小时，置于冰箱(4℃)中16小时。真空浓缩该混合物并缓慢倾入到饱和碳酸氢钠溶液(100ml)中，用二氯甲烷(3×50ml)提取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到灰白色固体的标题化合物(0.65g)。LCMS体系B Rt=3.04 mins,m/z=450MH+。中间体31:{2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基-9-[2,2-二甲基-6S-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-(3aR,6aS)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4R-基]-9H-嘌呤-6-基}-(2,2-二苯基-乙基)-胺
用2-哌啶基乙胺(0.04ml,0.30mmol)处理中间体7(0.04g,0.06mmol)的DMSO(0.05ml)溶液并在密封的管形瓶(如Reacti-vialTM)中于80℃加热72小时。冷却后，经固相萃取(SPE)柱(Varian NH2氨基丙基Bondelute,2ml柱)纯化，用二氯甲烷洗脱。真空浓缩后得到棕色固体的标题化合物(0.04g)。LC/MS体系B Rt=2.74 min；m/z=682(MH+)。中间体32:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(2-氨基-乙基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
使中间体18(0.038g,0.069mmol)和乙二胺(0.023ml,0.345mmol)溶于DMSO(0.03ml)并在密封的管形瓶(如Reacti-vialTM)中于80℃加热18小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.02g)。LC/MS体系B Rt=2.56min；m/z=572MH+。中间体33:1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-醇
在氮气下，将4R-乙炔基-6R-甲氧基-2,2-二甲基-四氢-(3aR,6aR)-呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷[lit.化合物；参考文献：Helv.ChimActa 1980,63,1181-1189](1.5g)的四氢呋喃(20ml)溶液冷却至-78℃]5分钟。通过注射器加入丙醛(1.09ml)的四氢呋喃(0.5ml)溶液并连续搅拌5小时。使该混合物温热至22℃并再搅拌16小时。真空除去溶剂，使生成的橙色油在***和氯化铵水溶液之间分配。用另外的氯化铵水溶液洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到黄色油状物。经硅胶层析纯化(Varian Bondelut柱)，用(ⅰ)环己烷，(ⅱ)二氯甲烷，(ⅲ)***，(ⅳ)乙酸乙酯洗脱，得到无色油状的标题化合物(1.33g)。TLC二氧化硅(***∶环己烷1∶1)Rf0.39中间体34:1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊-1-炔-3-酮
于0℃，将中间体33(1.3g)的二氯甲烷(100ml)溶液加入到二氧化锰(60g)的二氯甲烷的搅拌悬浮液中。于0℃搅拌该混合物3小时，通过硫酸镁(50g)过滤，真空除去溶剂，得到无色油状的标题化合物(550mg)。TLC二氧化硅(***∶环己烷1∶1)Rf0.68中间体35：1-[(3aR,4R,6R,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊-4-基]戊烷-1,3-二酮1-肟
于22℃，将中间体34(550mg)和羟胺(50％的水溶液)(0.2ml)在乙醇(10ml)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩该混合物，得到黄色油状的标题化合物(554mg,89％)。TLC二氧化硅(***∶环己烷1∶1)Rf 0.36中间体36：(3R,4S,5R)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃2,3,4-三醇异构体1
将中间体35(0.5g)溶于乙酸(18mg)水溶液中，于100℃加热该混合物2小时。冷却该溶液并真空浓缩，得到棕色油状物，将其与甲苯共沸。经硅胶层析纯化(Varian Bondelut硅胶柱)，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)***，(ⅲ)乙酸乙酯、(ⅳ)甲醇洗脱，得到标题化合物(150mg)。TLC二氧化硅(***)Rf0.17中间体37:(2R,3R,4R)-4,5-双(乙酰氧基)-2-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯异构体1
使中间体36(150mg)溶于吡啶(4ml)中，用乙酸酐(0.983ml)处理该混合物。于22℃搅拌生成的溶液过夜。真空浓缩该混合物，得到棕色油状物。经硅胶层析纯化(Varian Bondelut二氧化硅柱)，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)***，(ⅲ)乙酸乙酯洗脱，得到淡黄色固体的标题化合物。TLC二氧化硅(***)Rf0.53中间体38:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-(2,6-二氯-9H-嘌呤-9-基)-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
使中间体37(193mg)溶于乙腈(5ml)中，经注射器加入2,6-二氯嘌呤(213mg)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(0.186ml)和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)(0.225ml)来顺序处理5分钟。于22℃搅拌澄清的黄色溶液40小时，于60℃搅拌21小时，于80℃搅拌6小时。将该混合物冷却至室温，加入额外的DBU(0.186ml)和TMSOTf(0.225ml)。于22℃搅拌36小时后，将黄色的混合物于60℃加热过夜，于80℃加热6小时。真空除去溶剂，使生成的棕色油性固体溶于乙酸乙酯中并用水(20ml,3∶1)洗涤。用乙酸乙酯提取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层并真空蒸发，得到棕色油性固体。用二氯甲烷研磨残留物，通过过滤除去白色固体。蒸发滤液得到黄褐色固体。经硅胶快速层析纯化，用***∶环己烷(1∶1)洗脱，得到白色固体的标题化合物(161mg)。LC/MS(体系C)Rt 3.34min。质谱m/z 470/2[MH+]中间体39:(2R,3R,4R,5R)-4-(乙酰氧基)-2-{2-氯-6-[(1-乙基丙基)氨基]-9H-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3-基乙酸酯
使中间体38(125mg)溶于异丙醇(5ml)中，用二异丙基乙胺(0.06ml)，接着用1-乙基丙胺(0.044ml)处理该溶液。在氮气及搅拌下，将该混合物于50℃加热16小时。真空除去溶剂，使混合物在乙酸乙酯和1M盐酸(3∶1)之间分配。用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并真空蒸发。经硅胶层析纯化(Varian Bondelut柱)，用(ⅰ)二氯甲烷，(ⅱ)***和(ⅲ)乙酸乙酯洗脱，得到无色油状的标题化合物(108mg)。TLC二氧化硅(***)Rf0.26。实施例1：(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
用2-N-氨基乙基吡咯烷(0.33mmol)的DMSO(5滴)溶液在密封的管形瓶中(如ReactivialTM)处理中间体10(0.035g,0.07mmol)并于100℃加热48小时。冷却反应混合物并将其直接填充到固相萃取(SPE)柱(NH2氨基丙基Bondelute)(2ml柱)上。用柱体积的环己烷、二氯甲烷和乙腈冲洗柱。合并在两个柱体积甲醇中的物质，真空除去溶剂并用三氟乙酸∶水(9∶1,1ml)的混合物处理，于20℃搅拌1小时，然后真空浓缩。使残留物与甲醇共蒸发，然后经Autoprep.HPLC纯化，得到固体产物的标题化合物(0.011g)。LC-MS***A Rt.=3.83min.,m/z 611(MH+)实施例2:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
以类似于实施例1的方法，使用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.33mmol)制备实施例2。得到固体的标题化合物(0.011g)。LC-MS***A Rt.=3.02min.,m/z 648(MH+)实施例3:(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基)-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
以类似于实施例1的方法，使用1-甲基组胺(0.33mmol)制备实施例3。得到固体的标题化合物(0.002g)。LC-MS***A Rt.=3.79min.,m/z 622(MH+)实施例4:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
以类似于实施例1的方法，使用反式-1,4-二氨基环己烷(0.33mmol)制备实施例4。得到固体的标题化合物(0.009g)。LC-MS***A Rt=3.83min.,m/z 611(MH+)实施例5:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90-120℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.045g,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热5天。使棕色的残留物溶于三氟乙酸/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供乳白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=4.36min,m/z 662 MH+实施例6：(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90-100℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.034g,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热4天。使残留物溶于三氟乙酸/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供米色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=3.60min,m/z 625 MH+实施例7：(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90-120℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)和L-2-氨基-3-甲基丁醇(0.031g,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热5天。使残留物溶于三氟乙酸/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS***A Rt=4.26min,m/z 614 MH+实施例8：(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.039ml,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热48小时。使残留物溶于三氟乙酸/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供浅棕色胶状的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=3.63min,m/z 642 MH+实施例9:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.029ml,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热48小时。使残留物溶于三氟乙酸/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep HPLC纯化，冷冻干燥后提供棕色胶状的标题化合物(0.003g)。LC-MS***B Rt=2.44min,m/z 598 MH+实施例10:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体13(0.028g,0.05mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.028g,0.248mmol)溶于DMSO(0.05ml)中并于90℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热2天。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供米色固体的标题化合物(0.017g)。LC/MS***B Rt=2.48min,m/z 639MH+实施例11:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体13(0.028g,0.05mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.037g,0.248mmol)溶于DMSO(0.05ml)中并于90-120℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热3天。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供乳白色固体的标题化合物(0.014g)。LC/MS***B Rt=3.17min,m/z 676 MH+实施例12:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
使中间体18(0.038g,0.069mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.039g,0.345mmol)溶于DMSO(0.03ml)中并于80℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热3.5天。经Autoprep HPLC纯化，接着冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS***A Rt=3.71min,m/z 626 MH+实施例13:(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体18(0.038g,0.069mmol)和1-甲基组胺(0.043g,0.345mmol)溶于DMSO(0.03ml)中并于80-120℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热4.5天。经Autoprep HPLC纯化，接着冷冻干燥，得到乳白色固体的标题化合物(0.006g)。LC/MS***B Rt=2.59min,m/z=637MH+实施例14:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体18(0.025g,0.046mmol)和2-哌啶基乙胺(0.032ml,0.23mmol)溶于DMSO(0.1ml)中并于85℃、氮气下加热44小时。经Autoprep HPLC纯化，冷冻干燥后，得到白色固体的标题化合物(0.014g)。LC/MS***B Rt=2.64min,m/z=640 MH+实施例15:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体18(0.038g,0.069mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.045ml,0.345mmol)溶于DMSO(0.03ml)中并于80℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热18小时。经Autoprep HPLC纯化，接着冷冻干燥，得到白色固体的标题化合物(0.017g)。LC/MS***B Rt=2.56min,m/z=642 MH+。实施例16:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体18(0.038g,0.069mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.052g,0.345mmol)溶于DMSO(0.03ml)中并于80-100℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热3.5天。经Autoprep.HPLC纯化，接着冷冻干燥提供白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=4.43min,m/z=663 MH+实施例17:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-环己基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于室温下，将在异丙醇(0.75ml)中的中间体5(0.012g)、N,N-二异丙基乙胺(0.004g)、2-环己基乙胺(0.003g)静置16小时。除去溶剂，加入(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.030g)和DMSO(0.03ml)，于90℃，将该混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热32小时，然后于120℃加热16小时。加入(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.025g)和DMSO(0.1ml)，于120℃加热该管形瓶16小时。经Autoprep纯化，接着冷冻干燥得到黄色固体的标题化合物(0.002g)。LC-MS***A Rt=4.46min,m/z 578(MH+)实施例18:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于室温下，将在异丙醇(0.75ml)中的中间体5(0.012g)、N,N-二异丙基乙胺(0.025mmol)、2,2-二苯基乙胺(0.018g)静置16小时。除去溶剂，加入(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.1ml)和DMSO(0.05ml)，于90℃，将该混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热27小时。经AutoprepHPLC纯化，接着冷冻干燥得到乳白色固体的标题化合物(0.002g)。LC-MS***A Rt=4.27min；m/z 583(MH+)实施例19:(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
用氢氧化钠(0.02g,0.54mmol)处理1-甲基组胺二盐酸盐(0.06g,0.30mmol)的甲醇(1ml)溶液，并于20℃搅拌1小时。将生成的混合物的上清液加入中间体8(0.04g,0.06mmol)的DMSO(0.5ml)溶液中，通过氮气流除去甲醇。于85℃，将该溶液在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热216小时，然后冷却。粗品反应产物经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到黄色固体的标题化合物(0.024g)。LC/MS***B Rt=2.53min；m/z 639(MH+)实施例20:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(0.05g,0.30mmol)处理中间体8(0.04g 0.06mmol)的DMSO(0.5ml)溶液，于85℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热96小时，然后冷却。粗品反应产物经AutoprepHPLC纯化，冷冻干燥后得到黄色固体的标题化合物(0.010g)。LC/MS***B Rt=3.13min；m/z 665(MH+)实施例21:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.057g,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于110℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热2天。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.009g)。LC/MS***A Rt=4.58min,m/z=663 MH+。R2421/122/4实施例22:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和2-哌啶基乙胺(0.053ml,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于80-85℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热29小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=3.75min,m/z=640 MH+。实施例23:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和4-(2-氨基乙基)吗啉(0.049ml,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于80-85℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热9小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.008g)。LC/MS***A Rt=3.64min,m/z=642 MH+。实施例24:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和2-(2-氨基乙基)吡啶(0.045ml,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于80-85℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热29小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.003g) LC/MS***A Rt=3.97min,m/z=634 MH+。实施例25:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.043g,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于80-85℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热29小时。加入另一份反式-1,4-二氨基环己烷(0.043g,0.375mmol)，然后再将该混合物加热5小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供粉红色固体的标题化合物(0.011g)。LC/MS***B Rt=2.51min,m/z=626 MH+。实施例26:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
使中间体21(0.041g,0.075mmol)和(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.036ml,0.375mmol)溶于DMSO(0.03ml)和二异丙基乙胺(0.03ml)中，然后于80℃在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热5小时。经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后提供白色固体的标题化合物(0.006g)。LC/MS***ARt=3.65min,m/z=598 MH+。实施例27:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
于90℃，将在DMSO(0.04ml)中的中间体11(0.035g,0.06mmol)、2-(2-氨基乙基)吡啶(0.036ml,0.3mmol)的混合物在密封管形瓶(如ReactivialTM)中加热48小时。使生成的化合物溶于TFA/水溶液(9∶1,1ml)中。于室温下搅拌该溶液1.5小时，然后用氮气吹洗除去TFA。经Autoprep HPLC纯化，冷冻干燥后得到乳白色固体的标题化合物(0.003g)。LC/MS***A Rt=3.99min,m/z=633 MH+实施例28:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于0℃，使中间体31(0.04g,0.06mmol)溶于TFA(0.9ml)和水(0.2ml)中并于该温度下搅拌2小时。真空浓缩该混合物，残留物经AutoprepHPLC纯化，冷冻干燥后得到灰白色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***B Rt=2.56min；m/z=686(MH+)实施例29:N-(2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[5R-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍二甲酸酯
用咪唑(0.05g,0.07mmol)和1N-吡唑-1-甲脒一盐酸盐(0.01g,0.07mmol)处理中间体32(0.02g,0.035mmol)的乙醇/水(1∶1)溶液(0.5ml)，于60℃加热4天。蒸发除去溶剂。产物经Autoprep HPLC纯化，冷冻干燥后得到白色固体的标题化合物(0.005g)。LC/MS***BRt=2.61min；m/z 614 MH+。实施例30:(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于90℃，将在无水DMSO(0.5ml)中的中间体24(0.017g,0.03mM)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.032g,0.28mM)在密封管形瓶(如Reacti-vialTM)中加热225小时，然后于100℃加热91小时。用含有0.1％甲酸的乙腈和水(4ml,1∶1)稀释该反应混合物，采用Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到棕色固体的标题化合物(0.005g)。LC-MS***A Rt=3.52min,m/z 625 MH+实施例31:(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
按照与实施例30相似的方法，用在无水DMSO(0.5ml)中的1-甲基组胺(0.038g,0.3mmol)，经在密封管形瓶(如Reacti-vialTM)中于90℃加热225小时，形成实施例31。加入额外的1-甲基组胺(0.038g,0.3mM)，于100℃加热203小时。用4ml含有0.1％甲酸的乙腈和水的1∶1混合物稀释该反应混合物，采用Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到黄色固体的标题化合物(0.004g)。LC/MS***A Rt=3.58min,m/z=636MH+实施例32:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于90℃，将在无水DMSO(0.5ml)中的中间体24(0.017g,0.03mM)和2-哌啶基乙胺(0.038g,0.30mM)在密封管形瓶(如Reacti-vialTM)中加热110小时。用4ml含有0.1％甲酸的乙腈和水的1∶1混合物稀释该反应混合物，采用Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到灰白色固体的标题化合物(0.009g)。LC/MS***A Rt=3.63min,m/z=639 MH+实施例33:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例32的方法，用2-(2-氨基乙基)吡啶(0.037g,0.3mmol)形成实施例33，冻干后提供为灰白色固体的标题化合物(0.011g)。LC/MS***A Rt=3.81mins；m/z=633 MH+实施例34:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例33的方法，用(3R)-(+)-3-氨基吡咯烷(0.038g,0.3mmol)形成实施例34，冻干后提供为灰白色固体的标题化合物(0.012g)。LC/MS***A Rt=3.58mins；m/z=597 MH+实施例35:(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1R-羟基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
以类似于实施例30的方法，用3-(S)-(-)-2-氨基-3-苯基丙醇(0.045g,0.3mmol)形成实施例35，冻干后提供为灰白色固体的标题化合物(0.007g)。LC/MS***A Rt=4.37mins；m/z=662 MH+实施例36:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于90℃，搅拌下，将在DMSO(0.3ml)中的中间体30(0.05g,0.11mmol)和反式-1,4-二氨基环己烷(0.063g,0.5mmol)在密封管形瓶(如Reacti-vialTM)中加热4天。得到的粗产物经Autoprep.HPLC纯化，冷冻干燥后得到棕色固体的标题化合物(0.005g)。LC/MS***C Rt=2.12mins,m/z=528 MH+实施例37:(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例36的方法，用1-甲基组胺(0.07g,0.55mmol；通过用稍微不足的固体氢氧化钠在甲醇中的溶液中和相应的二盐酸盐并在氮气流下蒸发任何挥发物质而生成)于90℃加热4天制备实施例37。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.012g)。LCMS***C Rt=2.16mins；m/z=539 MH+实施例38:(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例36的方法，使用2-哌啶基乙胺(0.078ml,0.55mmol)并于90℃加热4天制备实施例38。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.007g)。LCMS***C Rt=2.25mins；m/z=542 MH+实施例39:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例36的方法，使用环戊基胺(0.055ml,0.55mmol)并于90℃加热4天制备实施例39。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.015g)。LCMS***C Rt=2.94mins,m/z 499 MH+实施例40:(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例36的方法，使用吡咯烷-3R-基胺(0.060ml,0.55mmol)并于90℃加热4天制备实施例40。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.009g)。LCMS***A Rt=3.24mins,m/z=500 MH+实施例41:(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-环己基-乙基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
以类似于实施例36的方法，使用环己基-乙胺(0.082ml,0.55mmol)并于90℃加热4天制备实施例41。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.02g)。LCMS***C Rt=4.88mins,m/z=541 MH+实施例42:(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇甲酸酯
以类似于实施例36的方法，使用L-2-氨基-3-甲基丁醇(0.062ml,0.55mmol)并于90℃加热4天制备实施例42。冻干后得到浅棕色固体的标题化合物(0.007g)。LCMS***C Rt=2.41mins,m/z=517 MH+实施例43：(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇二甲酸酯
于90℃，将在二甲亚砜(0.5ml)中的中间体39(30mg)和2-哌啶基乙胺(0.043ml)的混合物加热24小时。于90℃继续加热96小时。经制备性HPLC(梯度分布5-95％(ⅱ)经18.25min)纯化，得到棕色胶状的标题化合物(4mg)。LC/MS***C Rt=2.50mins,m/z=529 MH+
在筛选(1)(对受体亚型的***活性)中对实施例的化合物进行了测定，所得结果如下：
实施例编号     A2a     A3     A1
    1     14.6     ＞1088     ＞8325
    2     2.46     ＞1087     ＞=7728
    3     3.54     ＞698     ＞9058
    4     5.1     ＞1052     4686
    5     1     ＞319     ＞=5194
    6     12.3     ＞183     6739
    7     2.94     ＞183     5327
    8     19.4     ＞183     ＞10735
    9     3.25     ＞147     ＞6032
    10     16.85     ＞326     1453.5
    11     17.97     ＞257     2202
    12     4.77     ＞194     ＞8841
    13     1.29     ＞194     6620
    14     12.86     ＞190     ＞=4762
    15     13.62     ＞190     ＞=8649
    16     5.75     ＞257     4514.96
    17     5.45     ＞518     538
    18     18.9     ＞223     5515
    19     4.05     ＞293     3172
    20     17.7     ＞470     2625
    21     3.04     ＞173     568.06
    22     12.28     ＞180     101.96
    23     6.16     ＞180     101.96
    24     6.04     ＞175     390.97
    25     4.81     ＞136     398.28
    26     5.57     ＞162     432
    27     21.8     ＞183     135.9
    28     37.3     ＞245     3371
    29     30.7     ＞284     ＞2147
    30     13.27     ＞206     2948.1
    31     8.79     ＞206     1753.5
    32     11.85     ＞206     1217.4
    33     34.25     ＞206     4999.7
    34     10.97     ＞231     1980.8
    35     6.33     ＞240     5261.1
    36     26.3     ＞173     1105.6
    37     6.39     ＞173     581.9
    38     45.64     ＞173     365.6
    39     129.5     ＞173     ＞=1067
    40     56.86     ＞173     5084.2
    41     74.29     ＞249     1921.5
    42     41.04     ＞87     306.9
    43     3.25     ＞1124     21.82
表中给出的值为与NECA值的比的EC50值。
          缩略语TMS      三甲基甲硅烷基TFA      三氟乙酸DMF      N,N-二甲基甲酰胺NECA     N-乙基甲酰胺腺苷DMAP     4-二甲基氨基吡啶TEMPO    2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基，游离基TMSOTf   三甲基甲硅烷基三氟甲基磺酸酯DBU      1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯BSA      双三甲基甲硅烷基乙酰胺DCM      二氯甲烷DAST     二乙基氨基三氟化硫Ph       苯基CDI      羰基二咪唑EEDQ    2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢醌NSAID   非甾体抗炎药HBTU    2-(1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐DMSO    二甲亚砜DEAD    偶氮羧酸二乙酯

Claims (29)

1．式Ⅰ化合物及其盐和溶剂化物：
Figure A9980986500021
其中R1和R2独立表示选自以下的基团：
(ⅰ)C3-8环烷基-；
(ⅱ)氢；
(ⅲ)(芳基)2CHCH2-；
(ⅳ)C3-8环烷基C1-6烷基-；
(ⅴ)C1-8烷基-；
(ⅵ)芳基C1-6烷基-；
(ⅶ)R4R5N-C1-6烷基-；
(ⅷ)C1-6烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅸ)芳基C1-5烷基-CH(CH2OH)-；
(ⅹ)芳基C1-5烷基-C(CH2OH)2-；
(ⅹⅰ)由一个或多个(如1、2或3个)-(CH2)pR6基团独立取代的C3-8环烷基；
(ⅹⅱ)H2NC(=NH)NHC1-6烷基-；
(ⅹⅲ)下式的基团或其中一个亚甲基碳原子与X相邻的此类基团，或者如果此两种情况存在时，该基团被甲基取代；
(ⅹⅳ)-C1-6烷基-OH；
(ⅹⅴ)-C1-8卤代烷基；
(ⅹⅵ)下式的基团
Figure A9980986500031
(ⅹⅶ)芳基；和
(ⅹⅷ)-(CH2)fSO2NHg(C1-4烷基-)2-g或-(CH2)fSO2NHg(芳基C1-4烷基-)2-g，其中f是2或3和g是0-2的整数；
Z2代表C或N；
Z1、Z3和Z4与Z2和碳原子一起形成5-元杂环芳环；
R3表示C1-3烷基或环丙基，只是当Z2代表C时，R3也可代表CH2OH；
R4和R5独立表示氢、C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基-或NR4R5一起可以表示吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-C1-6烷基哌嗪基；
R6表示OH、NH2、NHCOCH3或卤素；
R7表示氢、C1-6烷基、-C1-6烷基芳基或-COC1-6烷基；
X表示NR7、O、S、SO或SO2；
p表示0或1；
a和b独立表示0-4的整数，前提是a+b在3-5的范围内；
c、d和e独立表示0-3的整数，前提是c+d+e在2-3的范围内；
前提是下面的部分
Figure A9980986500032
不表示下列基团之一：
Figure A9980986500041
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R1和R2不都表示氢。
3．权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1表示芳基2CHCH2-C1-8烷基-、氢或芳基C1-6烷基-。
4．权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1表示Ph2CHCH2-。
5．权利要求1-4中任一项的化合物，其中R2表示乙基-哌啶-1-基、PhCH2CH(CH2OH)-、-CH(CH2OH)CH(CH3)2、反式-4-氨基-环己基、2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-、乙基-吗啉-1-基、吡咯烷-3-基、乙基-吡啶-2-基、H2NC(=NH)NH(CH2)2-、环戊基或乙基环己基。
6．权利要求1-5中任一项的化合物，其中R2表示2-(1-C1-3烷基-1H-咪唑-4-基)CH2CH2-。
7．权利要求1-6中任一项的化合物，其中Z2表示C。
8．权利要求1-7中任一项的化合物，其中Z4表示N。
9．权利要求1-8中任一项的化合物，其中R3表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基或CH2OH(当Z2表示C时)。
10．权利要求1-9中任一项的化合物，其中R3表示甲基、乙基或环丙基。
11．权利要求1-10中任一项的化合物，其中R3表示乙基。
12．权利要求1-11中任一项的化合物，其中R4和R5独立表示氢或芳基，或NR4R5一起可以表示吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基、氮杂基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。
13．权利要求1-12中任一项的化合物，其中R6表示OH或NH2。
14．权利要求1-13中任一项的化合物，其中X表示NR7、O、S或SO2。
15．权利要求1-14中任一项的化合物，其中部分表示下列基团之一：
16．权利要求1-15中任一项的化合物，其中部分表示如权利要求19中定义的(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)和(ⅵ)。
17．权利要求1-16中任一项的化合物，其中部分
Figure A9980986500054
表示如权利要求15中定义的(ⅰ)。
18．式(Ⅰ)的化合物为(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-异丙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2-环己基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-噁唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基-4H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-甲基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；N-(2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-9-[5R-(5-乙基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-3R,4S-二羟基-四氢-呋喃-2R-基]-9H-嘌呤-2-基氨基}-乙基)-胍；(2R,3R,4S,5R)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-{6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(2-吡啶-2-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(2,2-二苯基-乙基氨基)-2-(1R-羟基-2-苯基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(1-乙基-1H-[1,2,4]***-3-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(反式-4-氨基-环己基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-{6-(1-乙基-丙基氨基)-2-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基氨基]-嘌呤-9-基}-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-环戊基氨基-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2S,3S,4R,5R)-2-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-5-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(吡咯烷-3R-基氨基)-嘌呤-9-基]-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[2-(2-环己基-乙基氨基)-6-(1-乙基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；(2R,3R,4S,5S)-2-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(1S-羟甲基-2-甲基-丙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-环丙基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-四氢-呋喃-3,4-二醇；或其任何一种的盐或溶剂化物。
19．式(Ⅰ)的化合物为(2R,3R,4S,5R)-2-[6-(1-乙基-丙基氨基)-2-(2-哌啶-1-基-乙基氨基)-嘌呤-9-基]-5-(5-乙基异噁唑-3-基)四氢呋喃-3,4-二醇或其盐或溶剂化物。
20．药用组合物，含有与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-19中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
21．权利要求1-19中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用作药物。
22．权利要求1-19中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在用于制备治疗炎性疾病如哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。
23．治疗或预防炎性疾病如哮喘或COPD的方法，该方法包括给予病人有效量的权利要求1-19中任一项定义的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
24．制备权利要求1-19中任一项定义的式Ⅰ化合物的方法，其包括使式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物
Figure A9980986500101
其中L表示离去基团，与式R2NH2或其保护的衍生物反应，其中R1、R2、R3、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1-19中任一项所定义。
25．式(Ⅱ)化合物或其保护的衍生物其中L表示离去基团及R1、R3、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1-19中任一项所定义。
26．式(Ⅲ)化合物或其保护的衍生物其中L表示离去基团及R3、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1-19中任一项所定义。
27．式(Ⅳ)化合物或其保护的衍生物
Figure A9980986500112
其中L表示离去基团及R3、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1-19中任一项所定义。
28．式(Ⅴ)化合物其中R3、Z1、Z2、Z3和Z4如权利要求1-19中任一项所定义。
29．式(Ⅵ)化合物或其保护的衍生物
Figure A9980986500121
其中L表示离去基团及R1如权利要求1-19中任一项所定义，前提是当R1表示Ph2CHCH2时，L不表示氯。
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514949B1 (en) 1994-07-11 2003-02-04 University Of Virginia Patent Foundation Method compositions for treating the inflammatory response
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
US6670334B2 (en) 2001-01-05 2003-12-30 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
GB0104555D0 (en) * 2001-02-23 2001-04-11 Glaxo Group Ltd New Therapeutic method
JP4514452B2 (ja) 2001-10-01 2010-07-28 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
TWI346109B (en) 2004-04-30 2011-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd 4-amino-5-cyanopyrimidine derivatives
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
AR049384A1 (es) 2004-05-24 2006-07-26 Glaxo Group Ltd Derivados de purina
US7576069B2 (en) 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
CN101068825B (zh) 2004-08-02 2013-05-08 弗吉尼亚大学专利基金会 具有a2a激动剂活性的具有修饰的5＇-核糖基团的2-丙炔基腺苷类似物
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0500785D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0514809D0 (en) 2005-07-19 2005-08-24 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2532678A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ATE502943T1 (de) 2006-09-29 2011-04-15 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
CN101522682A (zh) 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物
PL2231642T3 (pl) 2008-01-11 2014-04-30 Novartis Ag Pirymidyny jako inhibitory kinazy
US20110281917A1 (en) 2009-01-29 2011-11-17 Darrin Stuart Substituted Benzimidazoles for the Treatment of Astrocytomas
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EA201200260A1 (ru) 2009-08-12 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EA201200318A1 (ru) 2009-08-20 2012-09-28 Новартис Аг Гетероциклические оксимы
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
MX339302B (es) 2011-09-15 2016-05-19 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como cinasas de tirosina.
WO2013078440A2 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors
WO2013149581A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Novartis Ag Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
RU2695230C2 (ru) 2014-07-31 2019-07-22 Новартис Аг Сочетанная терапия
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9301000D0 (en) * 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU3255097A (en) * 1996-07-05 1998-02-02 Novo Nordisk A/S Novel (n)-alkoxyadenine derivatives acting as cytokine inhibitors
TW528755B (en) * 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
YU44900A (sh) * 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) * 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol

Also Published As

Publication number Publication date
ATE249474T1 (de) 2003-09-15
HRP20000895A2 (en) 2001-10-31
DE69911207D1 (de) 2003-10-16
PL345097A1 (en) 2001-12-03
NO20006521D0 (no) 2000-12-20
ZA200007515B (en) 2001-12-14
CA2335758A1 (en) 1999-12-29
NO20006521L (no) 2001-02-22
KR20010071570A (ko) 2001-07-28
NZ508918A (en) 2003-03-28
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